Los meningiomas son en su mayoría tumores benignos que se originan en las células de la tapa

aracnoidea, que representan entre el 13 y el 26 % de todos los tumores intracraneales. Son más
comunes en las personas mayores y en las mujeres. La deleción en el gen NF2 y la exposición a la
radiación ionizante son factores de riesgo establecidos, mientras que el papel de las hormonas
sexuales aún no se ha aclarado. La supervivencia a cinco años para los meningiomas típicos supera
el 80 %, pero es más pobre (supervivencia a 5 años < 60 %) en los meningiomas malignos y
atípicos. La morfología papilar y hemangiopericitica, el gran tamaño del tumor, el alto índice
mitótico, la ausencia de receptores de progesterona, las deleciones y la pérdida de heterocigosidad
son factores pronósticos deficientes. La

escisión quirúrgica completa es el tratamiento estándar. La radioterapia se utiliza actualmente en la

práctica clínica en el meningioma atípico, maligno o recurrente a una dosis total de 45-60 Gy.
Sin embargo, el papel de la irradiación adyuvante sigue siendo controvertido y debe compararse en
un entorno prospectivo aleatorio con una política de espera vigilante. La radiocirugía ha ganado
cada vez más importancia en el manejo de los meningiomas, especialmente en los meningiomas que
no se pueden reseccionar por completo como en muchos meningiomas de la base del cráneo.
La terapia médica para pacientes con enfermedad recurrente, progresiva y sintomática después de
cirugía repetida,

radiocirugía y radioterapia es en investigación. La terapia hormonal con antagonistas de la

progesterona ha mostrado resultados modestos, mientras que la quimioterapia con hidroxiurea
parece moderadamente activa.
Fragmentos de sección
Datos generales
Los meningiomas son en su mayoría tumores benignos que se originan en las células progenitoras
no neuroepiteliales, las células de la tapa aracnoidea. Las células de la tapa aracnoidea forman un
subgrupo activo morfológicamente distinto y altamente metabólico de células aracnoideas, están
involucradas en la resorción del líquido cefalorraquídeo.

Están situados en el vértice de los cuerpos pacchiónicos y expuestos al flujo sanguíneo venoso, a
menudo dentro de un seno dural. Incidencia: se estima que los meningiomas constituyen entre el 13
y el 26 % de todos los tumores intracraneales.
Subtipos histológicos de meningiomas
La mayoría de los meningiomas son neoplasias benignas de crecimiento lento, derivadas de las
células de la tapa aracnoidea, que se agruparon como meningiomas de grado I de la OMS en la
escala de clasificación de la OMS. Ciertos subtipos histológicos están asociados con un mayor
potencial de proliferación y corresponden a los grados II y III de la OMS
[1], [49]. La definición de meningioma atípico incluye un aumento de la actividad

Síntomas
Interpretar la sintomatología de los meningiomas de acuerdo con su ubicación fue uno de los temas
más fascinantes que ha explotado todo el potencial del examen neurológico clínico. Sin embargo, la
disponibilidad de técnicas modernas de imágenes ha facilitado el diagnóstico de meningiomas en
una etapa más temprana, por lo que rara vez se ve la carga total de los síntomas asociados con las
diferentes ubicaciones [84].
Como la distribución anatómica de los meningiomas es paralela a la ubicación de los aracnoides
Puesta en escena

Como la mayoría de los meningiomas son benignos y las metástasis en otros órganos ocurren solo
en una pequeña minoría de casos, no es necesario un mayor trabajo para la estadificación en la
mayoría de los pacientes cuando el diagnóstico se ha establecido mediante resonancia magnética
craneal o espinal. La arteriografía permite la visualización del suministro arterial a los
meningiomas, la permeabilidad y el estado de los senos durales y la delineación del sitio de unión
del meningioma. El chequeo de rutina antes de la cirugía generalmente incluye una radiografía de
tórax que detectaría el
Pronóstico
La gran mayoría, aproximadamente el 80 %, de los meningiomas se pueden curar

mediante cirugía [107]. McCarthy et al.

publicaron una encuesta de más de 9000 pacientes con meningiomas, diagnosticados y tratados en
1000 hospitales de EE. UU. e incluidos en la Base Nacional de Datos sobre el Cáncer. La
supervivencia total a 5 años fue del 69 %; del 81 % para los pacientes menores de 65
años y del 56 % para los pacientes de 65 años o más. Según el grado histológico, la supervivencia
estimada a 5 años fue solo del 70 % en pacientes con tumores benignos, el 75 % para
Operación
La cirugía es la opción terapéutica estándar sobre una base de tipo C. Solo la escisión quirúrgica
cura a la gran mayoría de los pacientes con meningioma. El progreso en el tratamiento del
meningioma es un reflejo de los avances en la neurocirugía que se utilizan al máximo para mejorar
el tratamiento [111]. Cuanto más completa sea la extirpación del tumor, menos posibilidades de
recurrencia y mayores serán las posibilidades de curación. Después del diagnóstico inicial, la
mayoría de los pacientes optan por la extirpación quirúrgica del tumor, esperando la desaparición de
Secuelas a largo plazo
Los déficits neurológicos cognitivos y focales pueden tener un gran impacto en los sobrevivientes a
largo plazo de tumores cerebrales, independientemente de la histología y el grado de los tumores.
La pérdida de memoria, la apatía, las

La pérdida de memoria, la apatía, las dificultades de concentración y los cambios de personalidad

pueden tener un efecto profundo incluso en aquellos pacientes que parecen tener un estado de
rendimiento de Karnofsky de 100. La cirugía en las llamadas áreas silenciosas puede contribuir a
los déficits cognitivos.
Menos claros son los efectos tardíos de la radioterapia en la función cognitiva.
Continuación
No se pueden dar pautas generales para el seguimiento, estas deben adaptarse al paciente individual
teniendo en cuenta el grado del tumor, los tratamientos anteriores y las opciones de tratamiento
restantes.

Abstracto
Los meningiomas son los tumores intracraneales primarios más comunes. La mayoría de los
meningiomas son benignos, pero pueden presentar diferentes grados de desdiferenciación desde el
grado I al grado III (anaplásico/maligno) que se asocian con diferentes desenlaces. La vigilancia
radiológica es una opción válida para los meningiomas asintomáticos de bajo grado. En otros casos,
el tratamiento suele ser quirúrgico, encaminado a conseguir una resección completa. El uso de
radioterapia adyuvante es el estándar de oro para el grado III, se debate para el grado II y
generalmente no está indicado para los meningiomas de grado I resecados radicalmente. El uso de
tratamientos sistémicos no está estandarizado. Aquí presentamos una revisión de la literatura sobre
las características clínicas, radiológicas y moleculares de los meningiomas, las estrategias de
tratamiento disponibles y los ensayos clínicos en curso.

Palabras clave: anaplásico, atípico, benigno, ensayos clínicos, maligno, meningioma, radioterapia,
radiación estereotáctica, cirugía, tratamiento

Tabla 1.
Frecuencia de meningioma y criterios de clasificación de la OMS.
Grado de la OMS Frecuencia (%) Descripción
Grado I 80–85 Tasa mitótica <4 por 10 HPF
Sin invasión cerebral
Grado II
atípico 15–20 Tasa mitótica 4–19 por 10 HPF
o
invasión cerebral
o
≥3 de 5 características histológicas específicas:
- necrosis espontánea o geográfica
- crecimiento en forma de lámina sin patrón
- nucléolos prominentes
- alta celularidad
- células pequeñas con alta proporción nuclear:citoplasmática

Anaplásico
maligno de grado III 1–2 Tasa mitótica >20 por 10 HPF
o histología papilar o rabdoide

Alteraciones moleculares
El análisis genómico ha identificado cuatro vías mutuamente excluyentes que podrían impulsar el
desarrollo de meningiomas [ 50 , 51 ]:

Aumento de la señalización de hedgehog (a través de la mutación de SMO, SUFU o PRKAR1A )

TRAF7 (mediante mutación KLF4 o activación de la vía PI3K)
mutaciones POLR2A
Otras mutaciones más raras
Las principales alteraciones moleculares y sus características se resumen enTabla 2 [52–71].
Se han realizado esfuerzos de investigación recientes para identificar marcadores pronósticos de
recurrencia. Entre estos, nunca se han observado mutaciones del promotor TERT en meningiomas
atípicos de novo , pero se han identificado en meningiomas atípicos secundarios que han progresado
desde tumores primarios de grado I [ 72 , 73 ]. Además, las aberraciones generales del número de
copias (p. ej., monosomía 22, pérdida de 1p, pérdida de 6q, pérdida de 18q y monosomía 14) se han
asociado con el riesgo de recurrencia en pacientes con meningiomas atípicos resecados, lo que
representa una herramienta para guiar el uso de radioterapia adyuvante. [ 54 ].

Sahm et al . identificaron seis subclases de meningiomas basándose en el perfil de metilación del

ADN, con distintos patrones mutacionales, citogenéticos, histológicos y de expresión génica y
diferentes riesgos de recurrencia. El grupo A estaba compuesto por cuatro clases de metilación
(MC): MC benigno-1 (n = 113), MC benigno-2 (n = 118), MC benigno-3 (n = 73) y MC
intermedio-A (n = 105 ) – mientras que el grupo B se dividió en MC intermedio-B (n = 47) y MC
maligno (n = 41) [ 74]. La clasificación en estas subclases de metilación demostró ser superior a la
clasificación de la OMS en el pronóstico de supervivencia libre de progresión (PFS). Los pacientes
en el grupo intermedio de MC de grado I de la OMS tuvieron un peor pronóstico que los pacientes
clasificados en grado I solo por histología y un pronóstico similar a aquellos con enfermedad de
grado II de la OMS. Los pacientes benignos con MC grado II tuvieron mejor pronóstico que los
pacientes clasificados en grado II de la OMS.

De manera similar, Olar et al . identificaron un predictor de metilación de 64 loci CpG asociado con
diferentes riesgos de recurrencia y, en particular, los pacientes se dividieron en dos subgrupos de
metilación: un subgrupo clínicamente favorable con 98 loci CpG hipermetilados y una mediana de
supervivencia libre de recurrencia (SLR) no alcanzada (rango 0,27). –16,6 años) y un subgrupo
clínicamente desfavorable con 185 loci CpG hipermetilados y una mediana de RFS de 12,07 años
(rango 0,31-17,61) [ 75 ].

En un estudio reciente, Nassiri et al. desarrolló un nomograma que combinaba perfiles de

metilación del ADN con factores clínicos para predecir la recurrencia del tumor y la consiguiente
selección de pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia adyuvante [ 76 ]. El nomograma
utilizó factores clínicos como el grado histopatológico, la extensión de la resección y la carga de
alteraciones del número de copias. Los pacientes se dividieron en grupos de menor y mayor riesgo
de acuerdo con el perfil predictor de metiloma a 5 años en las tres cohortes de validación: los
grupos de mayor riesgo tenían una mediana de SLR de 2,1, 8,1 y 4,2 años, mientras que los
pacientes de menor riesgo tenían una mediana de SLP no alcanzada , no alcanzado y 7,2 años en las
tres cohortes de validación, respectivamente.

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Cirugía
Mientras que para los meningiomas asintomáticos incidentales, la vigilancia radiológica puede ser
una estrategia adecuada [ 77 , 78 ], para los tumores en crecimiento y sintomáticos, el estándar de
atención sigue siendo un enfoque quirúrgico. La localización del tumor influye en la radicalidad
quirúrgica, que puede verse limitada en caso de invasión del tejido cerebral o afectación vascular.
Cuando se reseca el tumor, se usa un parche para reemplazar la duramadre. En el caso de
compromiso óseo, que puede representar un sitio de recurrencia, estas partes deben extirparse [ 79 ].
La extensión de la resección se mide con el grado de Simpson [ 80 ] y se clasifica en cinco grados:

Resección completa, con resección dural y ósea

Resección total macroscópica con coagulación dural
Resección macroscópica, sin escisión dural ni coagulación
Resección subtotal
Biopsia
Las tasas de recurrencia a los cinco años después de la resección total macroscópica son del 7 al 23
% en los meningiomas de grado I, del 50 al 55 % en los de grado II y del 72 al 78 % en los
meningiomas de grado III [ 2 , 7 , 24 ]. Cuando hay enfermedad residual, el riesgo de recurrencia es
mayor, y esto a menudo puede ocurrir cuando la localización del meningioma limita un abordaje
quirúrgico radical.

Desafortunadamente, la cirugía cerebral podría causar consecuencias neurológicas, neurocognitivas

y funcionales que limitan la calidad de vida de estos pacientes [ 81 ]. Otro factor a tener en cuenta
es la localización del tumor, ya que la resección se basa en la extirpación del hueso para exponer el
tumor [ 82 ]. Las técnicas quirúrgicas novedosas incluyen abordajes endoscópicos, cirugía guiada
por imágenes, neuromonitorización o el uso de navegación intraoperatoria y sistemas ópticos que
permiten una visualización intraoperatoria más amplia. Los abordajes endoscópicos a través de la
cavidad nasal se han utilizado para tratar los meningiomas localizados en el surco olfativo, el plano
esfenoidal y el tubérculo [ 83 ].

La visualización de las relaciones tumor-vaso se ha mejorado con nuevas técnicas de imagen, como
la tecnología infrarroja, con la administración de videoangiografía con verde de indocianina
intraoperatoria [ 84 , 85 ]. Los sistemas de exoscopios de alta definición también se destacan entre
los avances tecnológicos en neurocirugía. Consisten en herramientas de visualización basadas en
telescopios que permiten a los médicos obtener imágenes de video de alta calidad con una gran
distancia focal y un amplio campo de visión y podrían ser útiles en el tratamiento de los
meningiomas espinales [ 86 ] .

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Radioterapia
Para los meningiomas intratables quirúrgicamente, la irradiación representa una alternativa válida
para controlar el crecimiento local, pero no es tan efectiva como la cirugía para el alivio de los
síntomas y no proporciona un diagnóstico histológico. Se pueden usar diferentes enfoques de
radioterapia en el entorno adyuvante después de la resección quirúrgica o para tratar la recurrencia
de la enfermedad: radioterapia de haz externo (EBRT) y radiocirugía estereotáctica de fracción
única (SRS).

La SRS de una sola fracción se usa típicamente en meningiomas de <30 mm de diámetro que no
están adyacentes a estructuras sensibles a la radiación. El uso de técnicas de SRS de múltiples
fracciones en tumores de >10 mm 3 , con hasta cinco fracciones, se asocia con una disminución de
las tasas de complicaciones (especialmente edema y necrosis) [ 24 ], probablemente debido a la
posibilidad de reparación del tejido normal entre tratamientos [ 87 ]. La SRS se ha asociado con una
SLP a los 5 años del 58% al 83% en el contexto recurrente o adyuvante para los meningiomas de
grado II [ 24 ]. Para los meningiomas de grado III recurrentes o en el entorno adyuvante, se informó
que el uso de SRS a una dosis mediana de 14 Gy confiere una SLP a 5 años del 57 % [ 88 ] .

Para los meningiomas que invaden el cerebro, la EBRT es beneficiosa para mantener un campo de
radiación más grande para prevenir la recurrencia local.

Actualmente, no hay consenso sobre las dosis, el fraccionamiento y el momento de la radioterapia

en los meningiomas debido a la falta de ensayos controlados aleatorios de fase III.

Después de la cirugía, la radioterapia adyuvante tiene como objetivo disminuir el riesgo de

recurrencia y mejorar el control local [ 4 ]. La radioterapia adyuvante puede evitarse en los
meningiomas grado I de la OMS resecados radicalmente, pero puede proponerse en casos de
resección incompleta, por ejemplo en áreas de alto riesgo como el seno cavernoso, o si no es posible
la resección total de rescate posterior, con una dosis de aproximadamente 50 Gy [ 24 ]. En los
meningiomas de grado II el papel de la radioterapia adyuvante aún es controvertido, pero se puede
considerar en casos de resección incompleta. Los meningiomas de grado III se asocian con un
mayor riesgo de recurrencia después de la resección, por lo que la radioterapia posoperatoria en
dosis altas es el estándar de atención y se correlaciona con un mejor control local [ 89]. En los
meningiomas de grado III, la EBRT se asocia con un beneficio de SLP a 5 años de 15 a 80 % en el
entorno adyuvante, pero no se ha informado ningún beneficio en la enfermedad recurrente [ 90 ,
91 ]. En los meningiomas de grado II-III, la dosis de radioterapia debe ser de 54 a 60 Gy con
fracciones diarias durante 5 a 6 semanas [ 92 ].

El ensayo de grupo cooperativo NRG/RTOG 0539 ( NCT00895622 ) probó prospectivamente el

papel de la EBRT adyuvante con el criterio principal de valoración de SLP a los 3 años [ 92–94 ].
Los pacientes inscritos se dividieron en tres clases de riesgo según la clasificación tumoral de la
OMS y la enfermedad residual. Los pacientes de bajo riesgo, incluido el meningioma de grado I con
resección total macroscópica (Simpson 1–3) o resección subtotal (grado 4–5), se han seguido solo
con observación, con una RFS preliminar de 86 %. La recurrencia fue mayor en pacientes con
resección subtotal (40 %) en comparación con resección total (8,6 % a los 5 años) [ 93]. Estos datos
confirman que se puede evitar la radioterapia para los meningiomas de grado I totalmente resecados
macroscópicamente. Los pacientes de riesgo intermedio incluyeron aquellos con meningiomas de
grado I recidivantes o recién diagnosticados de resección total macroscópica de grado II. Estos
pacientes fueron tratados con radioterapia de rescate o EBRT adyuvante a la dosis de 54 Gy,
respectivamente. El tratamiento de radiación se asoció con una tasa de fracaso local actuarial a los 3
años del 4,1 % y una tasa de supervivencia general a los 3 años del 96 %, sin toxicidades de grado 3
[ 94]. Con base en este beneficio, se recomienda el uso de EBRT en meningiomas recurrentes de
grado I. La categoría de pacientes de alto riesgo incluía aquellos con meningioma de grado III
recién diagnosticado o recurrente de cualquier extensión de resección, tumor de grado II recurrente
de cualquier extensión de resección o meningioma de grado II resecado subtotalmente recién
diagnosticado. El tratamiento consistió en radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con técnica
de refuerzo integrado simultáneo (dosis alta de 60 Gy y dosis baja de 54 Gy en 30 fracciones). El
tratamiento con IMRT (60 Gy/30) se asoció con una SLP a los 3 años del 58,8 %, con eventos
adversos agudos y tardíos limitados a grados 1–3, pero con un solo evento de grado 5 (evento
relacionado con necrosis) [ 92]. Estos resultados respaldan el uso de la IMRT posoperatoria para el
meningioma de alto riesgo. En los meningiomas de grado II resecados, el ensayo aleatorizado
prospectivo (ROAM/EORTC-1308; ISRCTN71502099) está comparando el uso de radioterapia
versus monitorización activa después de la resección [ 95 ].

La braquiterapia con semillas radiactivas de 125 I ya no se utiliza en los meningiomas [ 96 ].

En resumen, para meningiomas de grado I resecados radicalmente recién diagnosticados, la
radioterapia adyuvante no está indicada, mientras que puede considerarse en casos de resección
subtotal o parcial, en particular en el caso de lesiones adyacentes a estructuras importantes [ 4 ] .
SRS y EBRT se han asociado con un control local mejorado y duradero. Se prefiere SRS en el caso
de meningiomas pequeños (<3 cm de diámetro o <10 cm 3 de volumen) con márgenes distintos y
suficientemente distantes de estructuras importantes del SNC [ 24 ].

Para los meningiomas de grado II, la radioterapia adyuvante aún tiene un papel poco claro, pero la
SRS podría emplearse después de la resección total macroscópica como alternativa a la
observación, en particular para lesiones en áreas elocuentes, después de la resección subtotal o
parcial, o para la enfermedad recurrente para lograr el control local. mientras que el papel de la
EBRT es más controvertido [ 4 ]. Algunos estudios recomiendan la EBRT independientemente de la
extensión de la resección, especialmente cuando la cirugía no puede ser radical [ 89 , 97 ]. Por el
contrario, otros estudios no revelaron un beneficio de supervivencia para la EBRT adyuvante [ 98 ,
99 ].

Para los meningiomas de grado III, tanto la EBRT como la SRS se recomiendan después de la
cirugía, independientemente de la extensión de la resección [ 24 ].

La radioterapia de rescate sola o después de la escisión quirúrgica es una opción factible para la
enfermedad recurrente.

El NRG BN003 ( NCT03180268 ) está probando el uso de radioterapia adyuvante con 54 Gy en

meningiomas de grado III recién diagnosticados.

Los ensayos clínicos en curso de enfoques de radioterapia en meningiomas se enumeran enTabla 3.

tratamientos sistémicos
El uso de tratamientos sistémicos en meningiomas sigue siendo en gran parte experimental
considerando los limitados resultados en términos de respuesta, y se reserva para casos de
enfermedad recurrente/progresiva no susceptibles de cirugía o radioterapia. En la actualidad no hay
evidencia clara sobre el estándar de atención, y se recomienda participar en ensayos clínicos en caso
de progresión de la enfermedad, definida como un aumento del 15 % en la suma de los productos de
los diámetros perpendiculares de la lesión dentro de los 6 meses con estabilidad o aumento de la
terapia con esteroides, o cuando hay el desarrollo de una nueva lesión [ 100 ].

Ha habido un gran debate sobre el mejor criterio de valoración de la eficacia del tratamiento a
utilizar. Un metanálisis de 47 publicaciones que incluye varias opciones de tratamiento en
meningiomas refractarios a la cirugía y la radiación identificó el punto final para los ensayos de
terapia médica como SLP a los 6 meses [ 101 ]. Otro punto final apropiado podría ser una
combinación de SLP a los 6 meses y respuesta radiográfica [ 100 ].

Se han investigado varios compuestos en series retrospectivas y pequeños estudios prospectivos

(resumidos enTabla 4), como IFN-α [ 102–104 ], análogos de somatostatina (pasireotide [ 105 ] y
octreotide [ 106 , 107 ]), inhibidores de VEGF/VEGFR [ 106–111 ], inhibidores de EGFR (erlotinib
y gefitinib) [ 112 ], imatinib [ 113 ], mifepristona [ 114 ] y quimioterapia (hidroxiurea [ 115–117 ],
temozolomida [ 118 ], irinotecán [ 119 ] y trabectedina [ 120 , 121 ]). El uso de quimioterapia
citotóxica ha demostrado una eficacia limitada y no se recomienda. El meningioma es un tumor
muy vascularizado con una expresión aumentada de VEGF [ 122], lo que ha llevado a la
investigación de agentes antiangiogénicos [ 123 ] como bevacizumab (un anticuerpo monoclonal
contra VEGF) [ 109–111 , 124–126 ], sunitinib (un inhibidor de la tirosina quinasa contra VEGFR)
[ 108 ] y vatalanib [ 127 ], que han sido probados en ensayos de fase II (Tabla 4).
Teniendo en cuenta las alteraciones moleculares que presentan los meningiomas, se han probado
varios agentes dirigidos. La inactivación de NF2 se puede encontrar en el 50 % de los meningiomas
esporádicos [ 128 , 129 ]; este gen interactúa con la vía mTOR a través de una regulación negativa
de mTORC1 y una regulación positiva de mTORC2 . En consecuencia, la inactivación de NF2
hace que mTORC1 se sobreexprese [ 130 ]; por lo tanto, los inhibidores de mTOR, como
everolimus en combinación con octreotide [ 131 ] o bevacizumab [ 109], se han investigado en el
tratamiento del meningioma. Además, vistusertib (AZD2014), un inhibidor dual de mTORC1 y
mTORC2, mostró resultados prometedores en estudios preclínicos en meningiomas recurrentes y
progresivos [ 132 ].

La identificación del receptor de somatostatina en los meningiomas ha llevado a la evaluación de

análogos de somatostatina en estos tumores. A pesar de la prometedora evidencia preliminar de la
actividad antitumoral de estos compuestos en pacientes con meningiomas irresecables recurrentes,
los ensayos posteriores no confirmaron un beneficio clínico claro. La octreotida tiene un efecto
antiproliferativo y no induce la apoptosis de las células del meningioma, por lo que su actividad
produce principalmente una reducción del crecimiento del tumor y no una disminución del tamaño
del tumor [ 133 ].

La terapia con radionúclidos de receptores peptídicos, que vincula isótopos radiactivos (como 90 Y-
y 177 Lu-DOTATOC) con análogos del receptor de somatostatina, se probó en el meningioma
progresivo en un ensayo de fase II, con estabilización de la enfermedad en la mayoría de los
pacientes [ 134 ] .
Conclusión
El meningioma es un tumor difícil de diagnosticar en una etapa temprana y que se puede encontrar
de manera incidental, pero no siempre es una enfermedad benigna. Hay varios tipos de tratamientos
disponibles, que incluyen cirugía y diferentes enfoques de radioterapia, según el grado y la
extensión de la resección primaria sin un estándar de atención definido.

Abstracto
Los meningiomas son los tumores intracraneales primarios más frecuentes. Se están produciendo
importantes avances en la investigación de los meningiomas. Se espera que estos se aceleren, lo que
podría conducir a cambios impactantes en el manejo de los meningiomas a corto y mediano plazo.
Esta revisión cubrirá la histopatología y la patología molecular de los meningiomas, incluidas las
actualizaciones recientes de 2016 de la clasificación de la OMS de tumores del SNC. Discutiremos
la presentación clínica y radiográfica y el manejo terapéutico. La cirugía y la radioterapia, las dos
modalidades terapéuticas primarias de larga data, se discutirán extensamente. Además, se cubrirán
los datos de investigaciones previas y en curso de otras modalidades de tratamiento, incluidas las
terapias sistémicas y dirigidas. Esta revisión actualizará rápidamente al lector sobre el manejo
contemporáneo y las direcciones futuras de los meningiomas.

Palabras clave: quimioterapia, imagenología, meningioma, patología molecular, mutaciones,

radioterapia, radiocirugía estereotáctica, cirugía, terapia dirigida, campos de tratamiento de tumores
Los meningiomas son el tumor primario más común del SNC y fueron bien descritos en los siglos
anteriores a que Harvey Cushing acuñara el término en 1922 [ 1 ]. Estos tumores de base dural se
encuentran de forma rutinaria no solo por neurólogos y neurocirujanos, sino también por médicos
generales. A pesar de su reputación como una enfermedad puramente benigna, los meningiomas se
asocian con frecuencia con morbilidad como déficits neurológicos focales, convulsiones y
disminución de la calidad de vida. En esta revisión, analizaremos las características clínicas y
moleculares del meningioma, el tratamiento estándar actual y los ensayos clínicos clave que
informan la toma de decisiones actual, así como los ensayos en curso para los subtipos de
meningioma definidos molecularmente.

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Epidemiología
Los meningiomas comprenden el 36,6% de todos los tumores primarios del SNC, según lo
informado por histología, y el 53,2% de los tumores primarios del SNC no malignos en los EE. UU.
[ 2 ]. El meningioma tiene una incidencia general de 8,3 por 100 000 personas durante el período
2010-2014, que ha aumentado durante la última década desde una tasa de 4,52 durante el período
1998-2002 [2 , 3 ] . La incidencia de meningioma depende bastante de la edad, aumentando de 0,14
por 100 000 en niños de 0 a 19 años a 37,75 por 100 000 en el grupo de edad de 75 a 84 años [ 2].
No está claro si el aumento de la incidencia general de estos tumores es cierto o se debe a una
detección incidental más frecuente de estos tumores mediante neuroimágenes o una mayor precisión
en el informe de la enfermedad. Los datos también revelan una incidencia creciente con la edad y
una mayor prevalencia en los afroamericanos en comparación con los caucásicos y un predominio
femenino de 2,27:1 [ 2 ]. Se cree que esta predilección por las mujeres se correlaciona, al menos en
parte, con los niveles de hormonas sexuales endógenas y es aún mayor (∼3:1) durante los años
fértiles [4 ] . De los meningiomas con grado documentado de la OMS, el 81,1 % son de grado I
(típicos), el 16,9 % son de grado II (atípicos) y el 1,7 % son de grado III (anaplásicos) [ 2 ] .

La radiación ionizante en el cráneo se considera un factor de riesgo para el desarrollo de

meningioma, con un riesgo relativo de seis a diez veces después de un período de latencia variable y
sin una clara relación dosis-respuesta [5 ] . Además, las asociaciones epidemiológicas, como
antecedentes de traumatismo craneoencefálico, tabaquismo y uso de teléfonos celulares, no se han
demostrado consistentemente como asociadas con un riesgo significativamente mayor de
meningioma, aunque dichos estudios a menudo se confunden por sesgos de recuerdo y con
frecuencia carecen de confirmación patológica.

Hay varios síndromes familiares que predisponen al desarrollo de meningiomas, siendo la causa
hereditaria más común la neurofibromatosis tipo 2 (NF2), una afección autosómica dominante. En
la población general, la NF2 fenotípica es rara y se observa en <1 % de los casos de meningioma [ 6
]. Otros síndromes notables asociados a meningiomas incluyen Li-Fraumeni, Gorlin, von Hippel-
Lindau, enfermedad de Cowden y neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 1 [1 ] .

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Presentación clínica
La presentación de los meningiomas, al igual que otros tumores del SNC, depende de su ubicación.
Los meningiomas se pueden encontrar a partir de cualquier superficie dural intracraneal o espinal.
En raras ocasiones, se identifican meningiomas intraventriculares. Los meningiomas por lo general
no son lesiones infiltrantes o de crecimiento rápido, y tienen un inicio de síntomas insidioso.
Muchos se descubren incidentalmente en imágenes cerebrales. Si bien no existe una presentación
patognomónica de meningioma, los síntomas clínicos de dolor de cabeza debido al aumento de la
presión intracraneal, déficits neurológicos focales (incluidos los nervios craneales) o convulsiones
generalizadas y parciales causadas por el efecto de masa focal son típicos. Se pueden observar
cambios de personalidad, confusión y alteración del nivel de conciencia, especialmente en los
meningiomas anteriores (frontales) o parasagital, y pueden ser mal diagnosticados inicialmente
como demencia o depresión.

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Historia natural y pronóstico
Una preocupación importante para los pacientes y los médicos es el curso natural de los tumores,
especialmente cuando se detectan de manera incidental. Si bien la biopsia o la resección es el único
método para confirmar definitivamente el diagnóstico, a través del análisis histopatológico, una
apariencia radiológica típica suele ser suficiente y sigue siendo la técnica más común para
diagnosticar el meningioma (consulte la sección "Diagnóstico radiológico y características de
imagen del meningioma y el papel de imágenes'). Varios estudios observacionales han mostrado una
tasa de crecimiento lineal de 2 a 4 mm/año para el meningioma asintomático [ 1 ]. Sin embargo,
algunos tumores muestran patrones de crecimiento exponenciales no lineales o no crecen en
absoluto, lo que subraya la importancia de la vigilancia por imágenes en pacientes no tratados [ 7].
Además, se cree que los meningiomas sintomáticos más grandes tienen una historia natural
diferente y un patrón de crecimiento más agresivo, pero dado que estos tumores rara vez se dejan
sin tratar, su verdadera historia natural no se comprende bien [ 6 ] .

La supervivencia global estimada a 10 años para el meningioma es del 57,1 % y del 77,7 % para los
pacientes a una edad más temprana en el momento del diagnóstico (20 a 44 años) [ 2 ]. La
evolución natural de los tumores de grado II y grado III es mucho más agresiva, con tasas de
recurrencia a los 5 años que se aproximan al 50 % para los tumores de grado II y al 90 % para los
tumores de grado III. Estas recurrencias se traducen en una mortalidad específica del meningioma
en estos pacientes, con tasas de supervivencia general a 10 años de 53 % para los pacientes de grado
II y de 0 % para los pacientes de grado III, a pesar de los esfuerzos terapéuticos agresivos.

La definición de recurrencia o progresión tumoral es complicada para el meningioma. El término

progresión cuando se habla de meningiomas se utiliza para describir el crecimiento del tumor
residual. También se puede utilizar para describir la transformación de un tumor de grado inferior a
uno superior (p. ej., de grado I a grado II de la OMS). Aunque a menudo hay estabilidad (falta de
crecimiento) después del tratamiento no quirúrgico con radioterapia, los meningiomas rara vez
muestran disminución de tamaño (respuesta radiográfica). No ha habido una definición consensuada
de respuesta al tratamiento o progresión para el meningioma, pero un grupo de trabajo de
evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) actualmente busca establecer una para uso
clínico y de ensayos clínicos [ 6]. Se han evaluado varias estrategias para evaluar el crecimiento
tumoral, como el crecimiento lineal 2D frente al crecimiento volumétrico 3D frente a la tasa de
crecimiento, pero ninguna es un estándar [ 7–9 ]. Existe un precedente para ambos tipos de
enfoques en neurooncología. El uso del cambio en el área transversal se utiliza de forma rutinaria en
gliomas de alto grado [ 10 ] y la reducción volumétrica se ha utilizado con éxito en ensayos de
terapias sistémicas para astrocitomas subependimales de células gigantes [ 11]. Además, dado que la
mayoría de los estudios publicados sobre el tratamiento del meningioma han aplicado puntos finales
basados en imágenes (tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la
recurrencia del tumor) como medidas de resultado primarias, el impacto potencial en la
supervivencia es difícil de discernir porque los meningiomas a menudo permanecen
radiográficamente estables. en respuesta a tratamientos no quirúrgicos.

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Diagnóstico radiológico y características de imagen del meningioma y el papel de la imagen
avanzada
La resonancia magnética nuclear (RMN) es la modalidad estándar para el diagnóstico radiológico y
la vigilancia del meningioma.Figura 1). En pacientes que no pueden someterse a una resonancia
magnética, se puede utilizar una tomografía computarizada (TC) con contraste. La RM típicamente
revela una lesión de base dural, con realce homogéneo y bien delimitada. El meningioma benigno
tendrá característicamente una cola dural engrosada que realza el contraste y los tumores son
isointensos a la materia gris en las secuencias sin contraste. Los meningiomas son lesiones
extraaxiales y, en ocasiones, se puede observar la presencia de una hendidura de LCR adyacente al
tumor. En la TC, la calcificación intralesional es común, y los cambios óseos, como hiperostosis y
una apariencia de "latón golpeado" del cráneo remodelado, también pueden verse en tumores
ubicados a lo largo de la convexidad. Si bien los pacientes generalmente se presentan con un tumor
solitario, se pueden observar múltiples meningiomas ("meningiomatosis"), particularmente en
pacientes sindrómicos (p. ej., NF-2), pero el hallazgo de múltiples lesiones extraaxiales debe hacer
sospechar metástasis. Es de destacar que la cola dural no es patognomónica de meningioma y
también puede verse en metástasis o hemangiopericitomas, pero con frecuencia es útil para
distinguir el meningioma de otras lesiones (como el schwannoma) donde está ausente.12 ]. Aunque
es menos común, también se puede observar edema peritumoral en las imágenes T2 y T2-FLAIR,
particularmente en el subtipo de meningioma secretor y en los meningiomas más agresivos que
invaden el cerebro. La necrosis central (T1 hipointensa, sin realce) no es específica de los
meningiomas malignos (de mayor grado), ya que este hallazgo también se observa en los tumores
benignos. La calcificación, aunque se resuelve mejor en la TC, se puede ver en las secuencias de
RM ponderadas por susceptibilidad. La afectación de los vasos cerebrales es una característica
común, en particular en los meningiomas de la base del cráneo, que pueden colindar con las arterias
carótida y basilar, o sus ramas, o encerrarlas. Las características quísticas rara vez se ven [ 12]. Las
imágenes vasculares, como un venograma por RM, pueden ser útiles para los tumores de
parafalcina que pueden afectar el seno sagital superior ya sea por invasión tumoral directa o
secundariamente como resultado de compresión sinusal o trombosis.

Resonancia magnética de meningioma de convexidad.

Imágenes coronales de resonancia magnética T1 poscontraste que muestran un meningioma de gran
convexidad que comprime el cerebro subyacente. El tumor surge de la duramadre, se realza
homogéneamente y es distinto del cerebro subyacente. (A) Imágenes posteriores al contraste que
muestran la resección posterior del tumor y (B) el realce posterior al contraste de la duramadre
probablemente representa cambios posoperatorios; sin embargo, no se puede descartar un tumor
residual.

Aunque estas características del meningioma son ayudantes confiables en el diagnóstico, la RM

convencional no puede determinar de manera predecible el grado patológico del meningioma o su
potencial de crecimiento. Existe una relación inversa entre la disminución del coeficiente de
difusión aparente y el grado más alto para algunos tumores, pero esto no está bien validado.
Además, la RM convencional puede no ser confiable para discernir la recurrencia temprana frente a
los cambios radiográficos relacionados con el tratamiento, como el engrosamiento dural leve. Por lo
tanto, existe una necesidad creciente de aplicar técnicas avanzadas de imágenes por RM y estudios
de medicina nuclear en la vigilancia de los meningiomas.

Aunque aún no es una práctica clínica estándar, la tomografía por emisión de positrones (PET) que
usa, por ejemplo, un análogo del receptor de somatostatina marcado con 68-galio (68-Ga-DOTATE)
puede desempeñar un papel en el control de la recurrencia en meningiomas previamente irradiados,
así como en para ayudar al diagnóstico cuando la biopsia quirúrgica no es factible [ 13 , 14 ]. De
manera similar, el uso de PET con 18-fluoro-etil-tirosina (18-FET) puede ayudar en la visualización
del meningioma de la base del cráneo en comparación con la resonancia magnética [ 15 ]. La
utilización del metabolismo del triptófano a través de α-[(11)C]-metil-L-triptófano PET (AMT-PET)
puede proporcionar información sobre el grado tumoral entre los meningiomas [ 16 ].

Del mismo modo, los estudios de espectroscopia por RM (MRS) del meningioma revelan
características de aumento de los picos de colina y alanina combinados con una disminución de los
picos de N-acetil aspartato y creatinina en comparación con el cerebro normal [17 ] . La aplicación
de MRS al grado del tumor no está bien establecida, pero en el meningioma atípico se puede
observar un pico de lactato elevado característico del tejido tumoral necrótico [ 18 ]. Sin embargo,
esto tampoco es específico para distinguir el meningioma de otras lesiones necróticas, como los
abscesos bacterianos. La elevación del pico de lípidos en la MRS es un marcador de micronecrosis
que se observa en tumores atípicos y malignos, pero también se observa en tumores variantes
microquísticas de bajo grado [ 12 ].

Histopatología
La característica histológica patognomónica de un meningioma son formaciones esféricas de células
meningoteliales, llamadas verticilos, que eventualmente se mineralizan en cuerpos de
psammoma.Figura 2). El aclaramiento de la cromatina central también es común en los núcleos
tumorales, al igual que las invaginaciones citoplasmáticas en los núcleos, conocidas como
pseudoinclusiones citoplasmáticas intranucleares. Sin embargo, estas características a menudo
pasan desapercibidas o están ausentes en muchos meningiomas. Se puede observar una variedad de
patrones y hallazgos histológicos que a menudo simulan otros tumores de tejidos blandos, como lo
indican las numerosas variantes solo entre los tumores benignos de grado I: meningotelial, fibroso,
de transición, psamomatoso, angiomatoso, microquístico, secretorio, rico en linfoplasmacito y
metaplásico. . El marcador inmunohistoquímico más utilizado para identificar un meningioma es el
antígeno de membrana epitelial, aunque estudios más recientes han demostrado claramente que el
receptor de somatostatina 2A (SST2A) es un objetivo de inmunotinción superior [ 19] .].
Aproximadamente entre el 70% y el 80% de los meningiomas son positivos para el receptor de
progesterona y, en un grado mucho menor, para el receptor de estrógeno [ 20 , 21 ], de acuerdo con
la preponderancia epidemiológica de los meningiomas en las mujeres y lo que sugiere fuertemente
un componente hormonal en el crecimiento tumoral.
Características histológicas de los meningiomas de grado I-III de la OMS.
(A) Los tumores de grado I típicamente contienen numerosos verticilos de células meningoteliales
(flecha negra), con diferentes etapas de maduración en cuerpos de psammoma mineralizados (flecha
blanca). (B) El aclaramiento nuclear (flechas negras) y las seudoinclusiones citoplásmicas
intranucleares (flecha blanca) son comunes en los tumores de grado I, pero no las mitosis ni los
nucléolos grandes. (C) La invasión del cerebro subyacente (flecha negra) es una característica de
muchos meningiomas de grado II. (D) En los tumores de grado II también se observan de cuatro a
19 mitosis por cada diez campos de gran aumento (flecha negra) y nucleolos prominentes (flecha
blanca). (E) Los meningiomas de grado III suelen mostrar un aumento de la celularidad y focos
micronecróticos (flechas negras) y (F)dichos tumores tienen 20 o más mitosis por cada diez
campos de gran aumento (flechas negras). Barra de escala en F = 120 μm en (A) y (C) , 300 μm en
(E) y 30 μm en (B) , (D) y (F) .

Desde la publicación de las directrices revisadas de la OMS de 2016 (tabla 1), los meningiomas se
clasifican como tumores 'atípicos' de grado II si tienen 4 o más mitosis por diez campos
consecutivos de gran aumento (usando un objetivo de 40x) o invasión cerebral, definida como
meningioma que empuja hacia la corteza subyacente sin una capa intermedia de tejido conectivo
[ 22]. En otras palabras, un meningioma que se adhiere al cerebro subyacente no es necesariamente
de grado II, ya que debe haber una invasión inequívoca del tumor en la sustancia gris. Si ninguna
característica está presente, al menos tres de los siguientes cinco criterios histológicos deben ser
evidentes para llegar a un diagnóstico de grado II: micronecrosis intratumoral no causada por
terapia de trombosis prequirúrgica; láminas sin patrón de células tumorales; nucléolos prominentes
(es decir, fácilmente visibles con un objetivo de 10x); alta celularidad; y células tumorales con
citoplasma escaso en relación con el tamaño nuclear (cambios de células pequeñas) [ 22 ]. La
invasión cerebral, que ha demostrado ser un marcador adverso independiente de recurrencia
tumoral, ahora se usa como un criterio independiente para un diagnóstico de grado II [ 22] .]. Un
índice de proliferación de Ki67 superior al 4% también se ha correlacionado con un mayor riesgo de
recurrencia [ 23 ], pero se usa más comúnmente como complemento de la clasificación estándar de
la OMS, en lugar de como un indicador independiente del grado.
Aunque las mitosis elevadas y la invasión se consideran suficientes para una clasificación de grado
II, por lo general se presentan múltiples características de grado II dentro del mismo tumor atípico,
por ejemplo, invasión más mitosis aumentadas, patrón de crecimiento en forma de lámina y áreas de
alta celularidad con pequeños cambios celulares. . Asimismo, los otros dos subtipos de
meningiomas grado II, de células claras y cordoides, casi siempre muestran hallazgos adicionales
como actividad mitótica elevada, micronecrosis e invasión. De hecho, la evaluación microscópica
más eficiente de un meningioma, que generalmente involucra múltiples bloques de grandes
fragmentos de tejido, es escanear todos los portaobjetos a menor aumento (objetivo de 2x o 4x)
mientras se buscan focos con micronecrosis, láminas de células sin patrón. y alta celularidad, ya que
es más probable que esas áreas muestren una actividad mitótica elevada. La invasión cerebral
también se identifica con mayor facilidad a menor aumento escaneando la periferia del tumor; en
casos con afectación equívoca del tejido cerebral, una inmunotinción para la proteína ácida fibrilar
glial generalmente resaltará la astrocitosis reactiva si el tumor está invadiendo el cerebro.

Los meningiomas anaplásicos de grado III a menudo se parecen a los sarcomas de alto grado y
mostrarán la mayoría o todas las características de los tumores atípicos de grado II, pero el único
hallazgo requerido es de más de 20 mitosis por diez campos de gran aumento consecutivos. Esto
significa que los meningiomas con 4 a 19 mitosis, un rango muy amplio, aún se encuentran dentro
del espectro de grado II. Las variantes morfológicas rabdoides y papilares son automáticamente
grado III. Mientras que la radioterapia adyuvante generalmente se retiene en los tumores de grado I
y casi siempre se administra en los tumores de grado III, una designación de grado II ofrece al
médico mucha menos orientación en la decisión de administrar o abstenerse de la radiación, una
fuente continua de controversia y frustración entre los médicos. (se discute más adelante).

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Biología Molecular
La primera alteración genética observada en los meningiomas fue la deleción del cromosoma 22q;
estudios posteriores descubrieron que el gen clave involucrado, NF2 , está en 22q12, codificando el
supresor de tumores merlin [ 24 , 25 ]. Pero aunque se produce algún tipo de inactivación de merlin
en aproximadamente la mitad de todos los meningiomas [ 26 , 27 ], su valor pronóstico es bastante
débil. De hecho, durante muchos años no se había demostrado de manera consistente que los
marcadores moleculares predijeran la recurrencia, y mucho menos mejoraran la clasificación
tradicional de la OMS y se sabía muy poco sobre los impulsores moleculares además de NF2 . Los
análisis genómicos completos más recientes han ampliado en gran medida nuestra comprensión de
la biología del meningioma, lo que sugiere que los no NF2los meningiomas son impulsados por
cuatro vías que se excluyen mutuamente: aumento de la señalización de hedgehog (a través de
mutaciones en SMO , SUFU o PRKAR1A ); TRAF7 (con mutación KLF4 o activación de la vía
PI3K); mutaciones POLR2A ; y otras mutaciones más raras [ 28 , 29 ]. Casi el 10% de los
meningiomas no NF2 tienen mutaciones en KDM5C , KDM6A o SMARCB1 , todos los cuales
codifican modificadores epigenéticos [ 26 ]. Las mutaciones SMO y AKT1-MTOR son
relativamente comunes en pacientes no NF2., meningiomas genómicamente estables que surgen en
la base del cráneo [ 26 ]. Por el contrario, los meningiomas con inactivación de NF2 tienden a ser
genómicamente inestables y localizados en los hemisferios [ 30 ]. Es más probable que algunas de
las mutaciones estén asociadas con variantes histopatológicas específicas del meningioma, como
NF2 en meningiomas fibroblásticos/de transición [ 26 , 31 ] KLF4 y TRAF7 en meningiomas
secretores [ 32 ], y mutaciones de AKT1 en meningiomas meningoteliales de grado I del base del
cráneo y columna [ 26 , 34 ].

A pesar de estos impresionantes estudios, los diagnósticos moleculares avanzados aún no han
revolucionado el estudio y la clasificación de los meningiomas, como ha sido el caso de los
gliomas. Con las posibles excepciones de las mutaciones del promotor TERT y la inestabilidad
general del número de copias, que parecen conferir un riesgo de recurrencia mucho más temprana
[ 34–36 ], la mayoría de las correlaciones no son lo suficientemente sólidas para identificar a los
pacientes que necesitan radiación posquirúrgica y un seguimiento más estrecho. Es importante
enfatizar que ninguno de estos marcadores moleculares puede reemplazar la clasificación
tradicional de la OMS.

Curiosamente, y en contraste, el perfil de metilación de los meningiomas se ha mostrado

consistentemente muy prometedor para identificar a los pacientes cuyos tumores tienen el mayor
riesgo de recurrencia y progresión. En cohortes de descubrimiento y validación con un total de 637
casos, Sahm y sus colegas demostraron que los meningiomas se pueden clasificar en dos
supergrupos de metilación de CpG distintos y luego dividirse en seis subclases [ 37]. Si bien cada
grado de la OMS mostró asociaciones de subclases no aleatorias, el grado histológico y la clase de
metilación no siempre se correspondían entre sí. En tales casos, los datos de resultados mostraron
inequívocamente que la clase de metilación era un predictor superior de recurrencia final que el
grado histológico y, en particular, podía asignar con mayor precisión el riesgo de recurrencia entre
los meningiomas de grado II. Algunos tumores de grado I tenían un patrón de metilación asociado
con un meningioma de mayor grado y estos tumores de grado I tenían tasas de recurrencia más altas
que los tumores de grado I que carecían de este patrón de metilación. De manera similar, Olar y sus
colegas desarrollaron un conjunto de 64 loci CpG cuyo estado de metilación podría predecir la
recurrencia del tumor, independientemente del grado de la OMS [ 38] .]. Además, la metilación de
CpG discriminó con precisión los meningiomas de otros imitadores radiológicos e histológicos
como tumores fibrosos solitarios, sarcomas y Schwannomas. Juntos, estos estudios fundamentales
sugieren que el perfil epigenómico puede eventualmente suplantar el diagnóstico tradicional basado
en microscopía óptica y la clasificación de tumores de base dural como el meningioma. La
identificación de genes específicos que están más metilados y expresados diferencialmente entre los
supergrupos y subclases de meningioma probablemente revelará los factores clave del
comportamiento tumoral agresivo y posiblemente indicará objetivos terapéuticos innovadores.

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Tratamiento quirúrgico
Para muchos pacientes que presentan meningioma, en particular tumores asintomáticos, la
observación con imágenes de vigilancia de rutina solas es una estrategia aceptable. Para los tumores
que crecen o causan sintomatología, la resección quirúrgica máxima segura sigue siendo el estándar
de atención para el manejo terapéutico del meningioma. Sin embargo, la capacidad de lograr una
resección completa puede estar limitada por varios factores, incluida la ubicación del tumor;
compromiso de los senos venosos durales cercanos, arterias, nervios craneales e invasión del
cerebro en tejido elocuente; y otros factores del paciente que afectan la seguridad de la cirugía y la
anestesia en general. Todo esto influye en última instancia en la decisión de ofrecer cirugía, así
como el abordaje quirúrgico y la extensión de la resección planificada.

La ubicación neuroanatómica dicta el abordaje quirúrgico de los meningiomas. Los meningiomas

de convexidad son relativamente fáciles de abordar y extirpar, pero representan solo alrededor de
una sexta parte de los meningiomas. Los tumores parasagitales, aunque aún son superficiales, son
más complejos de resecar porque a menudo involucran o invaden el seno sagital. A menudo, en los
casos en que el tumor invade pero no ocluye por completo el seno, la porción del tumor dentro del
seno no se reseca debido al alto riesgo de embolia gaseosa, pérdida de gran volumen de sangre o
trombosis sinusal postoperatoria aguda. Los tumores en la base del cráneo (ala del esfenoides, surco
olfatorio, tubérculo de la silla turca, ángulo pontocerebeloso o región petroclival) requieren técnicas
y enfoques quirúrgicos más avanzados para acceder al tumor de manera segura sin una retracción y
una lesión cerebrales extensas. Recientemente,39 ]. Alternativamente, la radioterapia debe
considerarse como un enfoque de tratamiento inicial si los resultados probables son la resección
subtotal o la morbilidad operatoria.

Varios principios de la cirugía de los meningiomas son universalmente aplicables. En primer lugar,
si es posible, el suministro de sangre al tumor se trata mediante la coagulación, ya que, de lo
contrario, los meningiomas pueden tener una vascularización relativamente alta. A continuación, los
tumores firmes ya menudo calcificados se reducen centralmente para permitir que el tumor se
manipule con mayor seguridad y facilidad en su interfaz periférica con el cerebro. Las cápsulas
tumorales se diseccionan cuidadosamente del cerebro suprayacente, nervio(s) craneal(es) y
neurovasculatura. En la mayoría de los casos, se puede identificar un plano aracnoideo sobre la
superficie del tumor, que se puede disecar del tumor para proteger la piamadre y la
neurovasculatura de lesiones. A diferencia de los senos venosos durales, los nervios craneales y las
arterias a menudo pueden estar envueltos o incluso encerrados por un meningioma, pero rara vez
son invadidos por un tumor. y la identificación del plano aracnoideo puede permitir la disección
segura del tumor de las estructuras normales. El proceso de citorreducción central y disección
periférica se repite hasta lograr la resección completa. Después de la reconstrucción de la
duramadre con un sustituto de parche dural, se extirpa cualquier hueso gravemente afectado cuando
sea posible, ya que pueden surgir recurrencias por la invasión del hueso.

Numerosos factores, que incluyen la afectación del seno venoso, el envolvimiento de los nervios
arteriales o craneales y la amplia afectación de la base del cráneo, pueden impedir la resección total
macroscópica. Esto explica, al menos en parte, la mejora de la supervivencia de los pacientes con
meningiomas de la convexidad en comparación con los meningiomas parasagitales y de la base del
cráneo [ 40 ].

Las tasas de recurrencia de los meningiomas tratados quirúrgicamente se ven muy afectadas por la
extensión de la resección. La medida tradicional de la extensión de la resección ha sido el grado de
Simpson (Tabla 2), definido tanto por imágenes postoperatorias como por la evaluación del
neurocirujano [ 41 ]. El grado 5 de Simpson es una biopsia, el grado 4 es una resección subtotal, el
grado 3 es una resección macroscópica sin escisión ni coagulación de la duramadre, el grado 2 es
una resección total macroscópica con coagulación de la duramadre, mientras que el grado 1 es una
resección completa que incluye la resección de la duramadre y del hueso adyacente [41 ] . Si bien
las tasas de recurrencia después de la resección total macroscópica en los meningiomas de grado I
son bastante bajas, aumentan sustancialmente con un aumento en el grado patológico. Las tasas de
recurrencia a los cinco años después de la resección total bruta en los meningiomas de grado I se
informan como del 7 al 23 %, en el grado II son del 50 al 55 % y en el grado III del 72 al 78 % [ 2 ,
6]. Con la resección subtotal, la probabilidad de progresión de la enfermedad aumenta
sustancialmente [ 6 , 42 ]. Específicamente, hay una mayor supervivencia libre de recurrencia a los
5 años en tumores de grado I después de la resección de grado 4 de Simpson en comparación con la
resección de grado 1-3 de Simpson [ 43 ]. El beneficio de la resección total macroscópica (grado 1-
3 de Simpson) fue más pronunciado para los tumores de la convexidad que para los tumores
parasagitales, parafalcinos o de la base del cráneo y más claro para aquellos tumores con altos
niveles de proliferación (índice de marcaje MIB-1 >3% ) [ 43]. Por lo tanto, para los meningiomas
de grado I de la OMS completamente resecados, es razonable continuar con vigilancia por imágenes
de rutina. Para los tumores de grado I de la OMS que se extirpan de forma incompleta (grado 4 o 5
de Simpson) y para los tumores de grado patológico superior (grado II o III), es necesario un
tratamiento adyuvante para evitar, o al menos retrasar, la recurrencia.

Radioterapia
Durante décadas, la radioterapia (RT) ha sido el tratamiento principal para los tumores en
crecimiento resecables no quirúrgicamente. También se usa como terapia adyuvante (posresección)
y en caso de recurrencia de meningiomas previamente resecados. Se emplean tanto la RT
fraccionada de haz externo (EBRT) como la radiación estereotáctica de una sola fracción (SRS).
Desafortunadamente, hay escasez de datos sólidos de ensayos clínicos controlados aleatorios para la
radioterapia de los meningiomas, aunque varios ensayos están actualmente en curso. Gran parte de
los datos sobre el papel de la RT y la resección quirúrgica provienen de series retrospectivas o de
una sola institución. También es importante enfatizar que pocos estudios de alta calidad no han
comparado directamente la cirugía con la RT para tumores resecables, ni los estudios compararon
directamente diferentes técnicas o dosis de administración de radioterapia entre sí. La terapia de
protones, en particular, no se ha estudiado ampliamente para el meningioma y su función es
incierta. Finalmente, evaluar las modalidades de tratamiento basadas únicamente en las tasas de
recurrencia puede pasar por alto la naturaleza compleja de la discapacidad, los síntomas y la
toxicidad relacionados con el tumor y el tratamiento.

En general, los tumores de grado I de la OMS se irradian con una dosis de aproximadamente 50 Gy,
mientras que los tumores de grado II-III de la OMS se tratan con aproximadamente 60 Gy con
fracciones diarias durante 5 a 6 semanas usando EBRT. Si bien estas dosis son las empleadas por la
mayoría de los ensayos clínicos de RT en meningioma, no se ha establecido rigurosamente la dosis
óptima, especialmente para tumores de grado II. La SRS de una sola fracción generalmente se
limita a tumores <30 mm de diámetro y para tumores que no están directamente adyacentes (o que
comprimen) estructuras sensibles a la radiación, como el quiasma óptico. La SRS multifracción se
puede utilizar para tumores de mayor tamaño. La braquiterapia con semillas radiactivas de 125-
yodo se ha utilizado con poca frecuencia para el meningioma [ 44 ].

Las principales toxicidades agudas de la EBRT dependen de la ubicación, pero comúnmente

incluyen alopecia focal y fatiga (CTC AE grado 1-2). El SRS tiene toxicidades agudas poco
frecuentes, aunque se ha observado un aumento transitorio del edema focal y un aumento de los
requisitos de esteroides [ 45–47 ], a menudo para tumores parasagital, parafalcino o de fosa
posterior. Las toxicidades a largo plazo de la radioterapia craneal también dependen del tamaño y la
ubicación del campo y pueden incluir endocrinopatías, efectos cognitivos, aumento de eventos
cerebrovasculares y/o riesgos de malignidad secundaria. Si bien las tasas absolutas de cualquiera de
estos eventos en pacientes con meningioma son bajas, merecen consideración y discusión en la
consulta dada la expectativa de vida normal para pacientes con enfermedad benigna.

Al considerar la RT como la modalidad de tratamiento primario, se debe tener en cuenta que la RT

no es tan exitosa como la cirugía en el alivio de los síntomas neurológicos relacionados con el
tumor. Sin embargo, para los pacientes que no son buenos candidatos para la cirugía, incluidos
aquellos cuyos tumores son quirúrgicamente inaccesibles, la RT suele emplearse con éxito para
controlar el crecimiento tumoral local. Es importante señalar que muchos meningiomas tratados
como tales con RT no se biopsian, lo que impide la confirmación histológica del grado o las
características moleculares. Por lo tanto, la extrapolación sobre los resultados basada en esta
información limitada crea un sesgo a favor de los resultados quirúrgicos de los meningiomas
patológicos de grado I de la OMS en comparación con los resultados de los presuntos meningiomas
de grado I de la OMS 'radiográficos', que probablemente incluyen algunas lesiones de mayor grado.

A pesar de estos factores, los resultados de los presuntos tumores de grado I de la OMS tratados con
RT sola muestran altas tasas de control local. Una reciente revisión sistemática de la literatura del
grupo de trabajo RANO informa tasas de control generales en el intervalo de 5 o 10 años de 68 a
100%. Para EBRT, los meningiomas cuando se trataron con 50–54 Gy en 27–30 fracciones, y según
la ubicación, se informaron tasas de control de 87–100 % para SRS, cuando se trataron con 12–16
Gy, los meningiomas de grado I de la OMS tuvieron 10 Tasas de control al año superiores al 90 %,
pero algo inferiores (69-90 %) en estudios de tumores paraselares y de la base del cráneo [ 6]. En un
estudio observacional retrospectivo de una sola institución que comparó la SRS (dosis media: 17,7
Gy) con la resección quirúrgica para tumores <35 mm de diámetro, la supervivencia libre de
progresión fue mejor con la RT en comparación con la resección de grado 2 a 5 de Simpson, aunque
no para el grado 1 de Simpson [ 48 ]. Todos los tumores eran de grado I de la OMS o se presumía
que no tenían confirmación histológica. Los resultados de este estudio también revelaron una menor
tasa de complicaciones con SRS (10 frente a 22%), aunque el resultado fue de significación
estadística marginal.

El tamaño y el volumen del tumor más grandes también se asociaron con una disminución del
control local cuando se trataron con SRS de una sola fracción. Las tasas de complicaciones
relacionadas con la radiación aumentan del 5 al 23 % a medida que aumenta el tamaño del volumen
de tratamiento para SRS de meningiomas de grado superior [ 49]. En general, los pacientes tratados
con EBRT tienen menos complicaciones relacionadas con el edema a corto plazo, pero más
posibilidades de toxicidad neurocognitiva y de la sustancia blanca a largo plazo. Por supuesto, para
los tumores que invaden el cerebro o se comportan de manera más agresiva, los márgenes de campo
de RT más grandes alrededor del tumor pueden ser una estrategia eficaz para evitar la recurrencia
local. Recientemente, las técnicas de SRS de fracciones múltiples que utilizan hasta cinco
fracciones (a menudo denominadas SRS hipofraccionadas) han demostrado una disminución de las
tasas de complicaciones (particularmente por edema y necrosis por radiación) en el tratamiento de
tumores de mayor volumen, típicamente para aquellos tumores >10 mm 3 [ 6]. Además, existe una
justificación radiobiológica sólida para el hipofraccionamiento de SRS, para permitir la reparación
de tejidos normales entre tratamientos y, por lo tanto, mitigar el desarrollo de toxicidad [ 50 ]. En un
estudio retrospectivo de una sola institución de SRS hipofraccionado para la mayoría de los
meningiomas de grado I y II, se informó que el control local a 1 año fue del 95 y el 71 %,
respectivamente, sin toxicidades agudas [ 51 ] . Otro estudio retrospectivo de una sola institución
encontró que el 100 % de supervivencia libre de progresión y control local para tumores de menos
de 9,1 mm 3 de volumen [ 52]. Queda por demostrar si la SRS hipofraccionada tiene un papel más
que específico en el tratamiento del meningioma o cómo se compara con las técnicas tradicionales
de EBRT para lesiones de tamaño y grado patológico similares.

Para la RT adyuvante, el objetivo del tratamiento es prevenir la progresión a malignidad de mayor

grado y disminuir la tasa de recurrencia. En los casos de meningiomas de grado II (atípico) y grado
III (anaplásico/maligno), existe un riesgo sustancialmente mayor de recurrencia y un papel más
claro para la RT adyuvante incluso después de una resección total macroscópica. Por ejemplo,
incluso para los meningiomas de grado II con resecciones quirúrgicas de grado 1 o grado 1-2 de
Simpson, se ha encontrado que las tasas de recurrencia a los 5 años son del 50 y el 71%,
respectivamente [ 53 , 54 ] . La supervivencia libre de progresión a los 5 años para los pacientes con
tumores de grado III que no reciben RT es peor: 28 % después de la resección total macroscópica y
0 % para la resección subtotal [ 55]. En series de observación, los resultados de la adición de RT son
prometedores: en comparación con la cirugía sola, la EBRT (hasta 59,4 Gy) demostró solo una tasa
de recurrencia del 20 % a los 6 años frente al 65 % sin RT [ 54 ], pero hay hallazgos contradictorios
de otros equipos [ 6 ]. Es importante destacar que no hay consenso sobre la dosis y el momento de
la RT adyuvante para estos meningiomas más agresivos.

El uso de EBRT adyuvante se evaluó recientemente de forma prospectiva, de forma no aleatoria, en

el ensayo de grupo cooperativo NRG/RTOG 0539 ( NCT00895622 ). El diseño del ensayo dividió a
los pacientes en tres categorías de riesgo según el grado del tumor y el estado de resección. Los
pacientes de bajo riesgo se definieron como aquellos con tumores de grado I recién diagnosticados
después de una resección macroscópica total (grado 1-3 de Simpson) o resección subtotal (grado 4-
5 de Simpson). Después de la cirugía, estos pacientes de bajo riesgo fueron seguidos únicamente
con observación; los datos preliminares informaron una supervivencia sin recurrencia del 86% en el
grupo de bajo riesgo. La recurrencia fue mayor (40 %) para las resecciones subtotales (Simpson 4 o
5) en comparación con las resecciones totales macroscópicas (Simpson grado 1–3), mientras que la
tasa de recurrencia a los 5 años fue solo del 8,6 % [56] .]. Estos resultados respaldarían la
suspensión de la radiación adyuvante para los tumores de grado I totalmente resecados
macroscópicamente.
Los pacientes de riesgo intermedio para NRG/RTOG 0539 se definieron como cualquier tumor de
grado I recurrente, o cualquier paciente con tumor de grado II totalmente resecado macroscópico
recién diagnosticado. Estos pacientes fueron tratados con EBRT de rescate (para grado I recurrente)
o adyuvante (grado II resecado) a una dosis uniforme de 54 Gy. De los 52 pacientes notificados, 36
(69 %) eran de grado II, mientras que 16 (31 %) eran pacientes de grado I recurrentes. La tasa
actuarial de fracaso local a los 3 años fue del 4,1 %, sin que se informaran toxicidades de grado 3
[ 57 ]. Estos resultados respaldan el uso de EBRT para tumores recurrentes de grado I. Para los
tumores macroscópicos totalmente resecados, el uso adyuvante de 54 Gy ahora se está probando
prospectivamente de forma aleatoria (frente a la observación después de la resección macroscópica
total) para los meningiomas de grado II recién diagnosticados en NRG BN003 ( NCT03180268).
También se está realizando un ensayo aleatorizado prospectivo similar (ROAM/EORTC-1308;
ISRCTN71502099) para comparar directamente la RT con la observación en los meningiomas de
grado II de la OMS posteriores a la resección [ 58 ]. Se cerró otro ensayo prospectivo EORTC
22042-26042 ( NCT00626730 ) que comparaba 60 Gy en fracciones estándar de EBRT después de
GTR con 60 Gy + 10 Gy de refuerzo en la cavidad de resección, pero hasta la fecha no se han
informado resultados.

El meningioma de alto riesgo se definió (según NRG/RTOG 0539) como cualquier tumor de grado
II recurrente, tumor de grado II con resección subtotal o cualquier tumor de grado III. Estos
pacientes fueron tratados con rescate (para tumores recurrentes de grado II) o adyuvante (para
tumores de grado II con resección subtotal o de grado III con resección total macroscópica) con
EBRT a una dosis uniforme de 60 Gy en 30 fracciones. Los resultados se informaron recientemente,
con una supervivencia sin progresión a los 3 años del 59,2 %, un control local a los 3 años del 68,9
% y una supervivencia global a los 3 años del 78,6 % [ 59]. Este estrato de tratamiento también fue
diseñado para evaluar la RT de protones (también a una dosis de 60 CGE en 30 fracciones) para
pacientes en el grupo de alto riesgo; sin embargo, no se han informado datos. Estudios previos que
examinaron la EBRT en tumores de grado III sugirieron que el beneficio (sin progresión) para los
pacientes tratados con EBRT a los 5 años solo se demostró en el entorno adyuvante (15-80 %), pero
no cuando se usó RT en la recurrencia [ 55 ] . Los rangos de dosis de 50–60 Gy han mostrado
mejores resultados en comparación con menos de 50 Gy en varios estudios [ 6 ]. No obstante, estos
resultados sugieren que se necesitan más investigaciones para optimizar el control del meningioma
de alto riesgo.

Se han demostrado tasas de supervivencia sin progresión y sin recurrencia del 58% al 83% a los 5
años para la SRS utilizada en entornos recurrentes o adyuvantes para el meningioma de grado II,
con un tratamiento más temprano, dosis más altas y un mayor volumen de tratamiento asociado con
mejores resultados [ 6 ] . Para los tumores de grado III, la SRS a 14 Gy (dosis mediana) dio como
resultado una supervivencia libre de progresión a 5 años del 57 % en una cohorte combinada de
meningioma maligno adyuvante y recurrente [ 60 ] . Sin embargo, faltan comparaciones directas de
SRS y EBRT para el meningioma atípico y anaplásico y el papel de SRS en este grupo de alto
riesgo es menos claro [ 44] .]. Existe cierta preocupación, en particular para los tumores
intrínsecamente invasivos del cerebro, de que los planes de tratamiento estrechamente conformados
utilizados en la SRS pueden disminuir el control del tumor en comparación con las técnicas de
EBRT, lo que resulta en una recurrencia indebida, aunque para los meningiomas de la base del
cráneo, la toxicidad relacionada con la radiación para las estructuras normales puede favorecer la
SRS. . Esta implicación aún debe probarse de manera prospectiva y los patrones de práctica
difieren.

Directrices actuales de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para tumores del SNC [ 61]
recomiendan RT en varios escenarios de atención de meningiomas con nivel de evidencia 2A. Se
debe considerar la RT para meningiomas asintomáticos pequeños (<30 mm) en la presentación, si
son de grado II y se resecaron subtotalmente o de grado III independientemente del volumen de
resección, y en tumores de grado I cuando se resecaron subtotalmente si hay un síntoma 'potencial';
buscar RT para tumores asintomáticos grandes (>30 mm) si son de grado III; y considere la RT si el
grado II de la OMS o el grado I resecado de manera incompleta. Para todos los meningiomas
asintomáticos, se debe tener en cuenta que también se recomienda la observación sola (con
imágenes en serie). Para los meningiomas sintomáticos en la presentación inicial, se recomienda la
RT después de la cirugía para cualquier grado III y debe considerarse para cualquier tumor de grado
II o tumores grandes (>30 mm) de grado I resecados de forma incompleta. Para tumores
quirúrgicamente inaccesibles o pacientes quirúrgicamente contraindicados, también se recomienda
RT sola. En caso de recurrencia, se recomienda cirugía (si es accesible) seguida de RT o re-RT, o RT
sola (si no es accesible). Cabe destacar que las pautas de la NCCN no tienen en cuenta la edad del
paciente, la ubicación del tumor ni ningún marcador patológico molecular. No se hace ninguna
recomendación para EBRT versus SRS o fuentes de protones versus fotones. Directrices europeas
publicadas recientemente (de EANO, la Asociación Europea de Neuro-Oncología [ No se hace
ninguna recomendación para EBRT versus SRS o fuentes de protones versus fotones. Directrices
europeas publicadas recientemente (de EANO, la Asociación Europea de Neuro-Oncología [ No se
hace ninguna recomendación para EBRT versus SRS o fuentes de protones versus fotones.
Directrices europeas publicadas recientemente (de EANO, la Asociación Europea de Neuro-
Oncología [62 ]) también recomiendan RT para tumores de grado I resecados subtotalmente, ya sea
EBRT o SRS. Para los meningiomas de grado II resecados subtotalmente, se recomienda la EBRT
con evidencia de nivel C y EBRT u observación en el contexto de una resección total macroscópica.
Se recomienda la EBRT para los meningiomas anaplásicos de grado III independientemente de la
extensión de la resección con evidencia de nivel B. Al igual que con las pautas patrocinadas por el
Instituto Nacional del Cáncer (NCI), la ubicación del tumor y los marcadores moleculares no
afectan la estrategia de tratamiento recomendada.

También es importante considerar tanto los resultados del estudio como las pautas de consenso
publicadas antes de la clasificación revisada de la OMS de 2016 para el meningioma en contexto,
ya que los nuevos criterios pueden dar lugar a que se designen más tumores de grado II que se
habrían considerado de grado I según los criterios anteriores.

figura 3de la EANO [ 62 ] diagrama de flujo de las guías de tratamiento.

Directrices de la Asociación Europea de Neurooncología para la evaluación y el tratamiento del

meningioma.
tratamientos sistémicos
Faltan tratamientos médicos efectivos para los meningiomas. En la actualidad, no existe una
función establecida para la quimioterapia u otras terapias sistémicas después de la resección o la
biopsia para el meningioma recién diagnosticado. Las pautas actuales de NCCN para el
meningioma recomiendan la quimioterapia solo en el contexto de la enfermedad recurrente
(progresiva) cuando la RT o la resección quirúrgica adicional no son factibles [ 61 ]. Dada la
eficacia y seguridad establecidas de la EBRT, incluso en áreas elocuentes y radiosensibles del
cerebro (como cerca de las estructuras ópticas), esta determinación debe hacerse en consulta con un
oncólogo radioterápico, y la terapia sistémica se reserva en gran medida para la progresión posterior
a la radioterapia.

Al igual que con los estudios clínicos que involucran radioterapia para el meningioma, estos son
una escasez sustancial de estudios grandes y de alta calidad para tratamientos médicos sistémicos.
En general, han sido observacionales o retrospectivos en lugar de prospectivos en diseño y, a
menudo, pequeñas cohortes de una sola institución. No obstante, a pesar de las investigaciones de
una amplia variedad de quimioterapéuticos durante varias décadas, las únicas tres clases de terapia
médica recomendadas por la NCCN para el meningioma son α-IFN, agonistas del receptor de
somatostatina e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 63 ] . Por el
contrario, las guías de la EANO consideran que la farmacoterapia sistémica es experimental, con
evidencia de nivel C para el meningioma de grado III o progresivo de grado II y no recomiendan
agentes específicos o clases de tratamientos [ 62].

Un metanálisis reciente destaca las limitaciones de estos ensayos médicos previos en meningioma,
incluidos los tamaños de estudio pequeños, la falta de aleatorización y los criterios de inclusión
heterogéneos [ 64 ]. Muchos estudios se ven entorpecidos aún más por el uso exclusivo del
diagnóstico radiográfico y la falta de concordancia histopatológica del grado de la OMS. No
obstante, los autores han podido extrapolar la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-
6) entre los estudios de varios agentes para el meningioma combinado recurrente de grado I y
recurrente de grado II/III. Kaley y sus colegas encontraron una SLP-6 del 29 % (IC del 95 %: 20,3–
37,7 %) para todos los estudios prospectivos de meningioma refractario de grado I de la OMS
tratados con temozolomida, irinotecán, interferón-α, análogos de la somatostatina pasireotida o
sandostatina y RTK inhibidores imatinib, erlotinib o gefitinib [64 ]. Los datos de PFS-6 de pacientes
con meningioma de grado superior (grado II/III) en el entorno recurrente (que han fracasado con la
RT y la cirugía previas) han demostrado un beneficio mínimo, en el mejor de los casos, una PFS-6
del 26 %, según la rigurosidad de los criterios de inclusión empleados. [ 64 ]. Sin embargo, incluso
el uso de PFS-6 como resultado de respuesta requiere consenso sobre cómo se define la progresión
o respuesta clínica o radiográfica. Como se discutió anteriormente, la supervivencia sin
discapacidad o sin síntomas también puede volverse útil como una métrica de resultado clínico
centrada en el paciente.

Los agentes quimioterapéuticos citotóxicos investigados han tenido una eficacia limitada y no están
recomendados por las guías de consenso. La hidroxiurea, aunque bien tolerada, no demostró
respuestas duraderas en el meningioma progresivo de grado I [ 65 ] o grado II/III [ 66 ], con una
PFS-6 de 10 y 3 % respectivamente en dos series retrospectivas. El agente alquilante temozolomida
mostró poca actividad en el meningioma recurrente de grado I con una PFS-6 de 0 % en una
pequeña serie de 16 pacientes, con un perfil de eventos adversos que incluía mielosupresión de
grado III de CTC en el rango de 18 a 38 % [ 67 ] . Se observaron hallazgos similares con una serie
de 16 pacientes de meningiomas recurrentes de grado I que usaban irinotecán, con una SLP-6 del 6
% y con efectos secundarios mielosupresores en el rango del 10 al 20 % [ 68].

Los primeros estudios determinaron que el interferón-α inhibe el crecimiento de las células del
meningioma in vitro [ 69 ], y el IFN-α ha mostrado cierta actividad en pacientes con meningioma
recurrente de grado I [ 70 ] y grado superior [ 71 ], al demostrar la SLP-6 de 54 y 17% en estudios
pequeños. Se han visto resultados más prometedores con agentes antiangiogénicos dirigidos a
VEGF. Los meningiomas son tumores muy vascularizados y aumentan la expresión de VEGF [ 72 ].
Se demostró que sunitinib, una molécula pequeña inhibidora de la señalización de VEGF (y muchas
otras vías), tiene una SLP-6 impresionante del 42 % en un ensayo de fase II de 36 pacientes con
meningioma refractario de grado II/III, aunque se demostró que la toxicidad del fármaco común
(60% con eventos adversos graves) [73 ]. La expresión tumoral del receptor 2 de VEGF predijo la
respuesta a sunitinib en este ensayo. El tratamiento con otro inhibidor molecular pequeño de la
señalización de VEGF, valatinib, dio como resultado una PFS-6 del 37,5 % en un estudio de fase de
22 pacientes con meningioma de alto grado recurrente [ 74 ] . El anticuerpo monoclonal anti-VEGF
bevacizumab ha demostrado eficacia contra el meningioma recurrente en un ensayo clínico de fase
II con SLP-6 del 87, 77 y 46 % en tumores de grado I, II y III, respectivamente [ 75 ] . El
bevacizumab también tiene una función para el control del edema peritumoral o para disminuir la
necesidad de corticosteroides en los meningiomas en una serie retrospectiva reciente [ 76 ]. Está en
curso un ensayo prospectivo de fase II de bevacizumab ( NCT01125046 ).

Se han estudiado otras clases de inhibidores de molécula pequeña para el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR), los cuales se expresan en el meningioma. Los ensayos de fase II de un solo brazo del
inhibidor de EGFR, erlotinib y gefitinib, demostraron una PFS-6 del 25 % para los tumores
recurrentes de grado I y del 29 % para los tumores recurrentes de grado II/III [ 77 ] . Un ensayo de
fase II del inhibidor de PDGFR imatinib reveló una PFS-6 del 45 % para el meningioma recurrente
de grado I, pero del 0 % para los tumores de mayor grado [ 78 ].

Se ha identificado que los receptores hormonales se expresan ampliamente en los meningiomas,

incluidos los receptores de somatostatina (en particular, el subtipo SST2A [ 19 ]), la hormona del
crecimiento y las hormonas sexuales: estrógeno, progesterona y andrógenos [ 72 ]. Las
investigaciones de inhibidores y análogos de los receptores hormonales utilizados con fines
terapéuticos no han logrado demostrar actividad clínica en el meningioma. En el ensayo más grande
que involucró esta clase de tratamiento, un ensayo aleatorizado prospectivo de Fase III de
mifepristona (SWOG-S9005) en meningiomas primarios o recurrentes considerados irresecables, no
hubo diferencias en la supervivencia sin fracaso ni en la supervivencia general [ 79]. Un ensayo de
fase II del receptor de somatostatina pasireotida de liberación prolongada (LAR) en meningioma
recurrente que fracasó con cirugía previa o RT reveló una PFS-6 del 17 % en la cohorte de alto
grado (grado II/III) y del 50 % en la cohorte de bajo grado. grado, cohorte de grado I y fue bien
tolerado [ 80 ]. No hubo respuestas radiográficas; sin embargo, en otro pequeño estudio de fase II
de nueve pacientes clínicos con meningioma de alto grado recurrente (grado II/III de la OMS), la
octreótida intramuscular no logró demostrar una respuesta clínica o una estabilidad duradera, pero
se notificó una SLP-6 del 44 % [ 81 ] . Se mostró un resultado similar de PFS-6 del 44 % en un
estudio piloto de una formulación LAR de octreótido de acción prolongada en meningioma
recurrente utilizando la expresión de SSTR como criterio de inclusión y en el que se observaron
respuestas radiográficas [82 ]. Por último, dos análogos del receptor de somatostatina ligados a
isótopos radiactivos, 90-Y- y 177-Lu-DOTATOC, se exploraron en el meningioma progresivo en un
solo ensayo de fase II con varios casos de estabilidad a largo plazo informados, pero también con
múltiples eventos adversos [ 83 ].

Existen numerosos ensayos clínicos en curso que buscan tratamientos médicos mejorados para el
meningioma. Un agente antineoplásico aprobado recientemente por la FDA de EE. UU., la
trabectedina (ET-743), que inhibe la transcripción y la progresión del ciclo celular, se investigó
recientemente en meningiomas recurrentes de grado superior (II/III), sin resultados publicados hasta
la fecha (EORTC-1320, NCT02234050 ) . La nueva clase terapéutica de inhibidores de histona
desacetilasa también se está evaluando para determinar la respuesta en el meningioma con ensayos
clínicos de panobinostat (en combinación con RT, NCT01324635 ) y AR-42 ( NCT02282917 ).

Una serie de otros ensayos están investigando agentes de inmunoterapia en el meningioma, como
los inhibidores de puntos de control nivolumab ( NCT02648997 y NCT033950), pembrolizumab
( NCT03279692 y NCT03016091 ) o avelumab (en combinación con radioterapia de protones,
NCT03267836 ). Aún no hay resultados disponibles para estos estudios. La aplicación de agentes
dirigidos a la vía mTOR, que ha tenido éxito en líneas celulares de meningioma humano in vitro
[ 84 , 85 ], se está examinando actualmente en ensayos con everolimus ( NCT01880749 y
NCT01419639 ) y vistusertib (AZD2014, NCT03071874 y NCT02831257). Everolimus también se
está estudiando en combinación con el octreótido análogo del receptor de somatostatina
(CAVOREM, NCT02333565 ) en el meningioma recurrente.

El trabajo sobre la caracterización molecular del meningioma (discutido en otra parte de este
artículo) también ha resultado en la identificación de mutaciones específicas que son objetivos
terapéuticos potenciales o ayudan a estratificar el riesgo de recurrencia del meningioma de los
pacientes. También hay un ensayo clínico en curso para meningiomas que albergan mutaciones en
el gen SMO (suavizado) y el gen NF2 utilizando los agentes dirigidos vismodegib y GSK2256098,
un inhibidor de FAK, respectivamente ( NCT02523014 ). Se está aplicando una terapia dirigida por
vía similar a muchos tumores asociados con NF2 (incluido el meningioma) con ensayos que
investigan la inhibición de la vía MEK con selumetinib (SEL-TH-1601, NCT03095248) o la vía
CDK-p16- Rb con ribociclib (LEE -011, NCT02933736 ).

También se están investigando modalidades no quimioterapéuticas para el tratamiento del

meningioma. Por ejemplo, un estudio piloto que utilizó NovoTTF-100A (campos de tratamiento de
tumores electromagnéticos, actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento de glioblastomas
recurrentes y recién diagnosticados) en meningioma atípico y anaplásico recurrente informó
enfermedad estable en cuatro de seis pacientes sin ningún evento adverso grave informado [ 86 ].
Está activo un ensayo clínico que usa el dispositivo de campos de tratamiento de tumores para el
meningioma progresivo de grados II y III de la OMS, aunque este dispositivo se limita a los
tumores supratentoriales ( NCT02847559 ).

Ir a:
Conclusión y perspectiva futura
Estos estudios para el tratamiento médico del meningioma tienen como objetivo ampliar los pocos
tratamientos disponibles para los casos de meningioma recurrentes o no quirúrgicos. En general, el
enfoque para los estudios más nuevos es tener un diseño prospectivo, usar criterios de inclusión
claramente definidos, seleccionar pacientes con confirmación histológica o tumores molecularmente
definidos, y aplicar medidas de resultado validadas (como PFS-6) y métricas de evaluación de
respuesta comparables. como las directrices RANO sobre meningioma que se están creando
actualmente [ 87]. Además, el uso de resultados centrados en el paciente para tratamientos y
ensayos clínicos puede ser aplicable al meningioma tanto para tumores más agresivos y de mayor
grado como para tumores benignos para los cuales el alivio sintomático y la calidad de vida en lugar
del crecimiento (o reducción) durante un período de 6 El marco de tiempo de un mes es valioso.
Además, la aplicación de nuevas clases de quimioterapéuticos, así como de fármacos dirigidos
molecularmente y de vía, así como enfoques no estándar, como los campos de tratamiento de
tumores para el meningioma, significa un interés vigorizado en estos tumores cerebrales comunes
que a menudo son refractarios a los tratamientos actuales.

Los avances recientes en las mutaciones y los perfiles de metilación asociados con los meningiomas
pueden influir en nuestro manejo de estos tumores en los próximos años. Es posible que un
subconjunto de pacientes responda a las terapias dirigidas. Es probable que un cambio sustancial en
el estándar de atención para incorporar terapias sistémicas sea factible en un período de 5 a 10 años.
Este tipo de cambio podría tener un gran impacto tanto para el paciente como para el médico, ya
que los meningiomas comprenden el mayor porcentaje de tumores intracraneales primarios. A
medida que la población de muchos países envejece, la incidencia de estos tumores probablemente
aumentará, lo que hace que las terapias eficaces bien toleradas sean aún más importantes.

Resumen ejecutivo
Epidemiología
Los meningiomas comprenden más de un tercio de los tumores primarios del SNC.
La incidencia de meningiomas aumenta con la edad.
Presentación clínica
Los meningiomas pueden diagnosticarse de manera incidental.
Cuando es sintomático, la presentación de los síntomas suele ser crónica o subaguda.
Historia natural y pronóstico
Los meningiomas a menudo crecerán lentamente con el tiempo.
Existe un mayor riesgo de mortalidad específica de la enfermedad con el aumento del grado.
Imágenes
La resonancia magnética a menudo demuestra una lesión extraaxial con realce homogéneo.
Histología
Una actualización reciente del sistema de clasificación de la OMS señala que la invasión cerebral
califica al meningioma como mínimo de grado II.
patología molecular
Se ha encontrado que mutaciones específicas tienen una correlación neuroanatómica específica.
El perfil epigenómico a través de perfiles de metilación revela patrones que se correlacionan con el
riesgo de recurrencia.
Cirugía
La extensión de la resección influye en el riesgo de recurrencia.
Radioterapia
Se está estudiando activamente el papel de la radioterapia en los meningiomas de riesgo intermedio.
terapias sistémicas
Se han investigado numerosas terapias sistémicas para los meningiomas y ninguna ha demostrado
un beneficio definitivo.
Las terapias sistémicas que abordan dianas moleculares específicas se están investigando en
ensayos clínicos.