TFM - Sonia Pérez Fernández

Estimación de la curva ROC
acumulativa/dinámica
Sonia Pérez Fernández
Julio de 2015
Sonia Pérez Fernández
Facultad de Ciencias
Máster Universitario en Modelización e Investigación Matemática,
Estadística y Computación
Trabajo Fin de Máster, Oviedo, Julio de 2015

Índice general
Índice de guras iv
Introducción v
1. Preliminares 1
1.1. Nociones básicas de la curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1.1. Un poco de historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1.2. Sensibilidad y especicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.1.3. La curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.1.4. Medidas del comportamiento del biomarcador . . . . . . . . . . . . 8
1.2. Nociones básicas del análisis de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2.1. Introducción al análisis de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2.2. La función de supervivencia y la función de riesgo . . . . . . . . . . 11
1.2.3. Datos censurados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.2.4. El estimador de Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.2.5. Regresión de Cox o modelo de riesgos proporcionales . . . . . . . . 24
2. Curva ROC tiempo-dependiente 29

2.1. Extensiones de la sensibilidad y la especicidad . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.1.1. Incidente/estática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.1.2. Incidente/dinámica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.1.3. Acumulativa/dinámica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
i
ii
3. Estimación de la curva ROC acumulativa/dinámica 37

3.1. Primer intento: Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.2. Segundo intento: Basado en el estimador de vecinos próximos (KNN) . . . 41
3.3. Tercer intento: Basado en el estimador de Nelson-Aalen . . . . . . . . . . . 43
3.4. Nueva propuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4. Estudio de simulación 51
5. Aplicación a datos reales 63
Conclusiones 67
Anexos 69
Bibliografía 97
Índice de guras
1.1. Ejemplo Curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2. Curvas ROC para distintos biomarcadores cuya distribución en ambos sub-
grupos se solapa cada vez más . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.3. Estimación de la curva de supervivencia para los datos del ejemplo . . . . . 18
1.4. Ejemplo del seguimiento de cuatro pacientes (los círculos son datos censu-
rados y las cruces señalan el tiempo en el que ocurrió el evento) . . . . . . 19
1.5. Estimación de la curva de supervivencia para los datos del ejemplo . . . . . 22
1.6. Estimación de las curvas de supervivencia para los datos de los ejemplos
anteriores junto con sus intervalos de conanza . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.7. Ejemplo de estimación de la curva de supervivencia a través del estimador
de Kaplan-Meier y del modelo de Cox, ajustando por dos covariables (edad,
consumo de drogas) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.1. Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/estático . . . . . 31
2.2. Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/dinámico . . . . . 33
2.3. Clasicación de casos y controles en el enfoque acumulativo/dinámico . . . 34
3.1. Situación esquemática: los círculos representan datos censurados y las cru-
ces indican el tiempo en el que ocurrió el evento . . . . . . . . . . . . . . . 38
3.2. Situación esquemática: el círculo representa el tiempo de censura y las
cruces indican el tiempo en el que ocurrió el evento . . . . . . . . . . . . . 40
iii
iv
3.3. Varias estimaciones de la curva ROC: DI = usual curva ROC sin los datos
censurados; KM = basado en el estimador de Kaplan-Meier; AK = basado
en el método KN N con λN = 0.01 · N −1/5 ; NC = nueva propuesta basada
en la regresión de Cox; NK = nueva propuesta basada en el estimador de
Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4.1. Curvas ROC reales R(p). En el gráco de la izquierda, se ha considerado
que el coeciente de correlación ρ entre log(T ) y X es −1/4. En el gráco
de la izquierda, se ha considerado ρ = −3/4 . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
5.1. Estimación de la función de supervivencia para la base de datos de COCO-
MICS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
5.2. Estimación de Rt para diversos tiempos t (4, 7, 10, 13) según las diversas
metodologías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
5.3. Evolución del área bajo la curva ROC utilizando NK junto con un intervalo
de conanza al 95 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Introducción
La calidad de una prueba diagnóstica realizada a pacientes no se juzga sólo por sus
características analíticas, sino fundamentalmente por su capacidad para distinguir entre
diferentes estados de salud. El médico solicita una prueba para decidir, teniendo en cuenta
también otros datos disponibles, si el paciente presenta o no una determinada condición
clínica. Por lo tanto, para que una prueba se incluya en la práctica clínica habitual, es
necesario que ésta sea capaz de reducir la incertidumbre asociada con un cierto estado
clínico. La principal cualidad clínica de una prueba diagnóstica es su exactitud, denida
como la capacidad para clasicar de manera correcta a los individuos en grupos clínica-
mente relevantes, como pueden ser dos estados de salud contrarios.
Una forma útil y muy extendida de conocer la calidad de una prueba diagnóstica
o de un biomarcador concreto, a lo largo de los posibles puntos de corte elegidos para
separar la población sana (casos) de la enferma (controles), es mediante el uso de las
denominadas curvas ROC. Pero si el biomarcador que construimos pretende no sólo pre-
decir la aparición o no de una enfermedad o evento (como la muerte), sino también saber
cuándo se produce éste, recurrimos a las llamadas curvas ROC tiempo-dependientes, con
el n de analizar su capacidad diagnóstica. En otras palabras, cuando el biomarcador
considerado es una variable dependiente del tiempo, la generalización directa es la curva
ROC tiempo-dependiente, y particularmente en este trabajo, la curva ROC acumulati-
va/dinámica. Para un determinado tiempo t, un sujeto se clasica en el grupo positivo

(caso) si el evento sucede antes de t, o en el grupo negativo (control) si el evento no ocurre
hasta después de t.
Ahora bien, en los ensayos clínicos es muy frecuente la aparición de datos censurados,
v
vi Introducción
esto es, por ejemplo, pacientes que han abandonado el estudio por causas desconocidas
antes de su n. La presencia de sujetos censurados, que no pueden ser asignados directa-
mente a uno de los grupos (caso/control) por desconocimiento de cuál ha sido el tiempo
real transcurrido entre la inclusión de éstos en el estudio y la ocurrencia del evento, es el
principal problema a la hora de estimar este tipo de curvas.
Por ello, el objetivo principal de este trabajo es mostrar una nueva propuesta para la
estimación de la curva ROC acumulativa/dinámica, asignando a los sujetos censurados
antes del tiempo t una probabilidad de pertenecer al grupo positivo y negativo, respecti-
vamente, en vez de recurrir a alternativas más drásticas como pueden ser la clasicación
íntegra en uno de los grupos o la eliminación directa de estos individuos del estudio.
Para facilitar la comprensión del nuevo concepto de curva ROC tiempo-dependiente,
y en especial de la curva ROC acumulativa/dinámica, en el primer capítulo se introducen
algunas nociones básicas referentes a las curvas ROC y al análisis de supervivencia (ya
que incorporamos el parámetro tiempo ).

Es en el segundo capítulo donde se dene la curva ROC tiempo-dependiente y se
presentan tres extensiones de ésta según las diferentes deniciones de casos y controles
en el tiempo: incidente/estática, incidente/dinámica y acumulativa/dinámica, siendo esta
última la que nos concierne.
El tercer capítulo está dedicado íntegramente a la curva ROC acumulativa/dinámica,
mostrando tres posibles estimaciones de ésta junto con las desventajas de cada una de ellas:
la primera propuesta está basada en la tradicional función de supervivencia de Kaplan-
Meier, la segunda en el estimador de vecinos próximos (KNN) para una distribución
bivariada bajo censura aleatoria y el tercer estimador se basa en la curva de incidencia
acumulativa (CIC) propuesta por Nelson-Aalen. La parte principal de este capítulo, y en
general de este trabajo, es la inclusión de una cuarta propuesta, la cual pretende servir
como solución a los problemas que presentan las anteriores.
Finalmente, en los capítulos cuarto y quinto, se muestra el comportamiento de todos
los posibles estimadores mencionados en el capítulo anterior, tanto con el uso de datos
simulados, como utilizando una base de datos real.

Capítulo 1
Preliminares
En este capítulo se presentarán algunas nociones básicas necesarias para la posterior
comprensión del concepto de curva ROC tiempo-dependiente. Así, en primer lugar se
introducirá el concepto de curva ROC, junto con otras deniciones que la acompañan
por naturaleza, como son la noción de especicidad y de sensibilidad. En segundo lugar,
se expondrán asimismo algunas nociones propias del Análisis de Supervivencia, hacien-
do especial hincapié en el tratamiento de datos censurados. Además, para facilitar la
comprensión del método de estimación propuesto como objetivo nal de este trabajo, se
introducen algunas pinceladas acerca del estimador de Kaplan-Meier y de la regresión de
Cox.
1.1. Nociones básicas de la curva ROC
1.1.1. Un poco de historia
La curva ROC (del inglés Receiver Operating Characteristics ) es una técnica para
visualizar, organizar y seleccionar clasicadores según su comportamiento. Las curvas
ROC fueron utilizadas en sus inicios, a mediados de los años cincuenta, en teoría de
detección de señales [9], y posteriormente fueron extendidas para visualizar y analizar
el comportamiento de sistemas diagnósticos. A día de hoy, existe una amplia literatura
1
2 Capítulo 1. Preliminares
acerca del uso de este tipo de grácos para los test diagnósticos. En el año 2000, el artículo
de Swets et al. [32] captó la atención de muchas personas, animando a la utilización de
esta potente herramienta.
Uno de los primeros en utilizar las curvas ROC en Aprendizaje Automático (en inglés
Machine Learning ) fue Spackman en 1989 [31], el cual demostró el poder de estas curvas
para evaluar y comparar algoritmos. Es notorio el gran incremento en el uso de curvas
ROC en este campo durante los últimos años, debido en parte a que el cálculo de una
simple medida de precisión de un clasicador es, normalmente, una evaluación pobre para
medir su comportamiento. Además de ser un método gráco de uso muy generalizado y
útil, es conceptualmente simple, lo cual facilita su manejo.
En medicina, una de las primeras aplicaciones de la curva ROC fue publicada en los
años sesenta por Lusted [17], aunque ésta ganó más popularidad en la década de los setenta
( Martinez et al., 2003 [19]; Zhou et al., 2011 [39]). A día de hoy, las nuevas tecnologías
en el ámbito clínico ofrecen un amplio abanico de posibilidades para diagnosticar una
enfermedad, o predecir la progresión de ésta, y por ello los test/pruebas diagnósticas y
los biomarcadores están en continuo estudio. El análisis de la curva ROC se suele utilizar
para evaluar el poder discriminatorio (de clasicar en clases contrarias) de una variable
continua que representa un test diagnóstico, un biomarcador o un clasicador.
Este tipo de grácos son útiles para la consecución de diversos objetivos:
Evaluar la capacidad de discriminación de un marcador continuo para asignar co-
rrectamente los individuos a dos grupos distintos.
Buscar el punto de corte óptimo para minimizar la mala clasicación de estos sujetos.
Comparar la ecacia de dos o más marcadores o pruebas diagnósticas.
Estudiar la variabilidad entre observadores cuando dos o más miembros de la comu-
nidad cientíca miden la misma variable continua.

Nociones básicas de la curva ROC 3
1.1.2. Sensibilidad y especicidad
Tomamos X una variable aleatoria continua (aunque en el caso discreto sería similar) que
recoge la medición resultante de una prueba diagnóstica, o más comúnmente, biomarcador,
medida tanto en individuos sanos (D = 0 si denotamos por D el verdadero estado de salud

del sujeto) como enfermos (D = 1). Vamos a suponer, sin pérdida de generalidad, que
para un determinado punto de corte x0 , el resultado del test es positivo (se considera
que el individuo está enfermo) si X es mayor que x0 , y negativo en caso contrario.
Al comparar los resultados de la prueba a evaluar (X ) y el diagnóstico de referencia
(D ), existen cuatro posibilidades que pueden resumirse en una tabla de contingencia 2×2
como la que se muestra a continuación:
Diagnóstico verdadero
Caso (D = 1) Control (D = 0)
Positivo TP FP TP + FP
Test (X > x 0 ) (no de verdaderos positivos) (no de falsos positivos) (no de resultados positivos)
diagnóstico Negativo FN TN FN + TN
( X ≤ x0 ) (no de falsos negativos) (no de verdaderos negativos) (no de resultados negativos)
TP + FN FP + TN
(no de casos) (no de controles)
la cual da lugar a la siguiente tabla:
Diagnóstico verdadero
Caso (D = 1) Control (D = 0)
T P R = P (X > x0 | D = 1) F P R = P (X > x0 | D = 0)
Positivo TP FP
' '
(X > x 0 ) TP + FN FP + TN
Test (proporción de verdaderos positivos) (proporción de falsos positivos)
diagnóstico F N R = P (X ≤ x0 | D = 1) T N R = P (X ≤ x0 | D = 0)
Negativo FN TN
' '
( X ≤ x0 ) TP + FN FP + TN
(proporción de falsos negativos) (proporción de verdaderos negativos)
Utilizando esta notación, se denen de forma natural los conceptos de sensibilidad

y especicidad como sigue:
Denición 1.1.1. La sensibilidad de un biomarcador continuo X se dene como la

probabilidad de obtener un resultado positivo cuando el individuo tiene la enfermedad. Es
decir, mide su capacidad para detectar la enfermedad cuando ésta está presente. Se denota
por SE y es igual a
SE (x0 ) = T P R = P (X > x0 | D = 1) .
Si X es nominal y toma más de dos categorías, se puede denir la sensibilidad de

manera equivalente como
SE = P (X ∈ C1 | D = 1)
donde C1 son las clases asociadas a un diagnóstico positivo (caso).
Denición 1.1.2. La especicidad de un biomarcador continuo X se dene como la

probabilidad de obtener un resultado negativo cuando el individuo no tiene la enfermedad.
Es decir, mide su capacidad para descartar la enfermedad cuando ésta no está presente.
Se denota por SP y es igual a
SP (x0 ) = T N R = P (X ≤ x0 | D = 0) .
Si X es nominal y toma más de dos categorías, se puede denir la especicidad de

manera equivalente como
SP = P (X ∈ C0 | D = 0)
donde C0 son las clases asociadas a un diagnóstico negativo (control).
Cabe notar que la sensibilidad se obtiene en el subgrupo de enfermos (D = 1) y la
especicidad en el de sanos (D = 0), por lo que ambos valores son independientes de la
prevalencia de la enfermedad en la muestra estudiada.
La prueba diagnóstica ideal sería aquella con una sensibilidad y especicidad próximas
a 1, esto es, aquella cuya probabilidad para clasicar correctamente a los individuos, en
sanos o enfermos según corresponda, sea muy alta.

1.1.3. La curva ROC
Una curva ROC es un gráco bidimensional que representa la proporción de verdaderos
positivos frente a la proporción de falsos positivos asociados a un biomarcador a lo largo
de los distintos puntos de corte que puede tomar éste.
Por tanto, en el eje de ordenadas se muestran los distintos valores de la sensibilidad,

o lo que es lo mismo T P R, mientras que en el eje de abscisas se presentan los distintos
valores de 1 - especicidad , o lo que es lo mismo F P R.
Formalmente, la curva ROC se deniría como sigue:
Dada una determinada medida proporcionada por un biomarcador X realizada sobre
una población de positivos XP , y otra de negativos XN , con función de distribución FP

y FN respectivamente. Suponiendo que E(XN ) ≤ E(XP ), para clasicar a los individuos
en uno u otro grupo se debe jar un criterio, punto de corte, a partir del cual será
considerado positivo. Por tanto, jado un punto de corte x0 , la sensibilidad de la prueba
vendrá determinada por 1 − FP (x0 ) (= 1 − P (XP > x0 )), siendo FN (x0 ) (= P (XN ≤ x0 ))
su especicidad y quedando por tanto determinada la curva ROC por las coordenadas del
vector (1 − FN (x0 ), 1 − FP (x0 )) para x0 ∈ R , o, equivalentemente, por la función que a
cada p ∈ [0, 1] le asocia
R(p) = 1 − FP (1 − FN )−1 (p) = 1 − P (XP ≤ (1 − FN )−1 (p)) = P (XP > (1 − FN )−1 (p))

y por las propiedades de la función de distribución empírica,
R(p) = P (XP > FN−1 (1−p)) = P (FN (XP ) ≥ 1−p) = P (1−FN (XP ) ≤ p) = F1−FN (XP ) (p)
donde F1−FN (XP ) denota la función de distribución de la variable aleatoria 1 − FN (XP ).
Como siempre, el problema surge cuando no se conocen las distribuciones reales de
la variable X en las poblaciones de positivos y negativos y, a partir de sendas muestras
aleatorias, deben estimarse. Una de las posibilidades es suponer que las poblaciones siguen
algun modelo paramétrico, el gaussiano usualmente, o bien, aplicar algun método no

paramétrico, siendo los más frecuentes sustituir las funciones de distribución desconocidas
por sus Funciones de Distribución Empíricas (FDE) o por las Funciones de Distribución
Empíricas Suavizadas (FDES).
Si no se hace ninguna suposición sobre la distribución de las variables, el método más
frecuente de estimación consiste en sustituir las funciones de distribución desconocidas
por sus correspondientes funciones de distribución empíricas. Se tiene que, dadas mues-
tras de positivos XP y de negativos XN de tamaños m y n y distribuciones F y G

respectivamente, la estimación empírica para la curva ROC viene dada por,
h i
R(p)
b = 1 − F̂m (1 − Ĝn )−1 (p)
donde F̂m es la funcion de distribución empírica asociada a la muestra XP y (1 −

Ĝn )−1 (p) = inf {x : (1 − Ĝn )(x) ≤ p} siendo Ĝn la función de distribución empírica
asociada a la muestra XN .
Para ilustrar esta denición se muestra un ejemplo en el que se asume que XP y
XN siguen ambas distribuciones normales, con E(XP ) > E(XN ). Se ha considerado que
XN ≡ N (−1, 3) y XP ≡ N (3, 4).
Valores del biomarcador en ambos grupos Curva ROC
−5
1.0
Controles (D=0)
0.12
Casos (D=1)
0.8
0.10
1.52
Función de densidad
●
0.08
0.6
Sensibilidad
0.06
0.4
0.04
0.2
7
0.02
●
0.00
0.0
−10 −5 0 5 10 15 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Puntos de corte 1−Especificidad
Figura 1.1: Ejemplo Curva ROC

En la gura anterior se muestran los valores de un biomarcador medido tanto en
individuos sanos (curva roja) como enfermos (curva verde). En el gráco de la izquierda
se observa que ambas distribuciones se solapan, por lo que sea cual sea el punto de corte
que tomemos, no todos los individuos estarán bien clasicados, como es habitual en la
práctica. Se han tomado tres puntos de corte diferentes (−5, −1.52 por ser el punto en
el que se cortan ambas funciones de densidad y 7). En la gráca de la derecha se observa
la curva ROC resultante de este marcador, en la que aparecen señalados los valores que
toma ésta para los puntos de corte anteriores.
Se observa que la sensibilidad, tomando como punto de corte 7, es muy pequeña (cerca
del 20 %), mientras que tomando el punto −5 es muy grande (cerca del 95 %). Esto es
debido a que al tomar el −5 (línea azul en la gura de la izquierda), el área que queda a
la izquierda de éste por debajo de la curva verde es muy pequeña, esto es, la proporción
de casos mal clasicados (F N R = 1 − sensibilidad).

Asimismo, se observa que la especicidad, tomando como punto de corte 7, es muy
grande (cerca del 100 %), mientras que tomando el punto −5 es muy pequeña (cerca del
0.05 %). Esto es debido a que al tomar el 7 (línea amarilla en la gura de la izquierda), el
área que queda a la derecha de éste por debajo de la curva roja es muy pequeña, esto es,
la proporción de controles mal clasicados (F P R = 1 − especif icidad).

El punto de corte que separa ambas funciones de densidad, por su parte, parece que
equilibra en gran medida la sensibilidad y la especicidad, siendo la primera de 0.63 y la
segunda de 0.78, aproximadamente. Efectivamente, en el gráco de la izquierda se puede
comprobar que la proporción de casos mal clasicados (área encerrada a la izquierda de
la línea violeta y por debajo de la función de densidad verde) y la proporción de controles
mal clasicados (área encerrada a la derecha de la línea violeta y por debajo de la función
de densidad roja) son similares.
Se concluye por tanto que:
Tomando como punto de corte −5, la prueba es muy sensible, por lo que daría
más importancia al hecho de clasicar correctamente a los individuos enfermos,
permitiendo sin embargo que muchos sujetos que no tengan la enfermedad sean
clasicados igualmente como enfermos (baja especicidad).
Tomando como punto de corte 7, la prueba es muy especíca, por lo que daría más
importancia al hecho de clasicar correctamente a los individuos sanos, permitiendo
sin embargo que muchos sujetos que realmente tienen la enfermedad sean clasicados
igualmente como sanos (baja sensibilidad).
Tomando como punto de corte 1.52, la prueba es equilibrada, dando casi la misma
importancia al hecho de clasicar correctamente a los individuos enfermos como a
los sanos, aun a sabiendas de que estas probabilidades de buena clasicación no son
tan altas como las alcanzadas en los casos anteriores.
1.1.4. Medidas del comportamiento del biomarcador
Tras estudiar algunos de los resultados grácamente visibles, una pregunta evidente
queda en el aire: ¾Cómo saber cuán bueno es este biomarcador para clasicar correcta-
mente a la población?
Las curvas ROC no sólo aportan información cualitativa, sino que también permiten
la realización de análisis estadísticos para evaluar cuantitativamente las pruebas diagnós-
ticas, teniendo en cuenta que la variabilidad del muestreo puede dar lugar a distintos
valores de sensibilidad y especicidad para un mismo punto de corte. Esta variabilidad se
mide calculando los intervalos de conanza de la curva ROC en todos los puntos.
Una herramienta muy utilizada para medir la exactitud de un biomarcador es el área
bajo la curva ROC, AU C (del inglés Area Under Curve ), que se dene como la probabili-
dad de clasicar correctamente un par de individuos sano y enfermo, seleccionados al azar
de la población, mediante el biomarcador considerado. El AUC toma un valor entre 0 y 1,

siendo mejor el comportamiento del biomarcador cuanto más cercano a 1 sea este valor.
En la práctica, el límite inferior para el área bajo la curva ROC es 0.5, el cual corresponde
al área encerrada bajo el segmento diagonal representado en la Figura 1.1, que sería la
curva ROC resultante de un biomarcador basado en el puro azar, sin ninguna habilidad
intrínseca para discriminar entre sujetos con y sin determinada enfermedad. Cabe notar
que como mencionábamos anteriormente, los valores de sensibilidad y especicidad no de-
penden de la prevalencia de la enfermedad (diferencias de tamaño muestral entre ambos
grupos), por lo que el AUC también es independiente de ésta.
Veamos a continuación varias curvas ROC con sus correspondientes áreas, para ob-
servar cómo se pueden comparar varios biomarcadores entre sí, y cuál es el motivo de la
forma que toman estas curvas.
Distribución del biomarcador en ambos grupos Curva ROC

0.35
1.0
0.30
Controles (D=0) 0.8

Casos (D=1)
0.25
0.6
0.20
Sensibilidad
0.15
0.4
0.10
0.2
0.05
AUC = 0.99998
0.00
0.0
−10 −5 0 5 10 15 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Valores del biomarcador X 1−Especificidad

1.0
Controles (D=0)
0.12
Casos (D=1)
0.8
0.10
0.08
0.6
Sensibilidad
0.06
0.4
0.04
0.2
0.02
AUC = 0.91942
0.00
0.0
−10 0 10 20 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.14
1.0
Controles (D=0)
0.12
Casos (D=1)
0.8
0.10
0.6
0.08
Sensibilidad
0.06
0.4
0.04
0.2
0.02
AUC = 0.72318
0.00
0.0
−10 0 10 20 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Figura 1.2: Curvas ROC para distintos biomarcadores cuya distribución en ambos sub-
grupos se solapa cada vez más
Como se puede observar en la Figura 1.2, cuanto menos se solapan los valores del
biomarcador en los subgrupos de casos y controles (primera gráca), mayor es el área
bajo la curva ROC y, por tanto, mayor es la capacidad clasicatoria del biomarcador.
Sin embargo, cuanto más se solapan estos valores (última gráca), más próxima está la
curva ROC a la diagonal, por lo que menor es el AUC, lo que signica que la capacidad
clasicatoria del biomarcador es más baja.
Cabe mencionar que una curva ROC por debajo de la diagonal sería consecuencia
de la clasicación inversa del biomarcador, por lo que bastaría con reformular éste para
tener la representación gráca correcta. Esto es, si el biomarcador correspondiente toma
valores más pequeños en los individuos enfermos que en los sanos (al contrario de como
estamos considerando), se debe clasicar el resultado del test diagnóstico, teniendo en
cuenta este hecho, de la siguiente manera: si X > x0 el test es negativo (clasica el
individuo correspondiente como sano), mientras que si X ≤ x0 lo clasica como enfermo.

Nociones básicas del análisis de supervivencia 11
1.2. Nociones básicas del análisis de supervivencia

1.2.1. Introducción al análisis de supervivencia
El objetivo del Análisis de Supervivencia es estudiar el tiempo que transcurre desde
la ocurrencia de un determinado suceso (el comienzo de un tratamiento, diagnóstico de
un cáncer, un transplante, etc.) hasta la ocurrencia de otro (curación de la enfermedad,
muerte, etc.).
El seguimiento viene denido por una fecha de inicio y una fecha de n (ocurrencia
del evento o censura, de la cual hablaremos posteriormente), que determinan el tiempo

de seguimiento, el cual será denotado de aquí en adelante por la variable aleatoria
T. Ambas fechas son diferentes para cada individuo, pues los pacientes se incorporan y
nalizan en momentos diferentes.
En las enfermedades crónicas, tales como el cáncer, la supervivencia se mide como

una probabilidad de permanecer vivo durante una determinada cantidad de tiempo. Por
ejemplo, el pronóstico del cáncer se valora en función del porcentaje de pacientes que
sobreviven al menos cinco años después del diagnóstico.
Con las técnicas del análisis de supervivencia podemos:
Conocer la probabilidad de sobrevivir a lo largo del tiempo ante la presencia de una
enfermedad, transplante, etc.
Estimar las tasas de supervivencia en una población en función de ciertos factores.
Comparar estadísticamente la ecacia de distintos tratamientos sobre dicha super-
vivencia.
1.2.2. La función de supervivencia y la función de riesgo

Denición 1.2.1. Sea T el tiempo en que ocurre el suceso de interés en el estudio, se
dene la función de supervivencia como la probabilidad de que el suceso suceda después
del tiempo t, o lo que es lo mismo, de sobrevivir al menos un tiempo t. Se denota por S(t)
y se calcula como
S(t) = P (T > t) = 1 − FT (t) .
Por cómo está denida la función de supervivencia y teniendo en cuenta que, por
naturaleza, el tiempo de supervivencia T es no negativo, sabemos que S(t) es una función

decreciente tal que S(0) = 1 y lı́m S(t) = 0, esto es, la probabilidad de sobrevivir al
t→∞
menos al tiempo cero es 1, mientras que la de sobrevivir un tiempo innito es 0. Además,
como consecuencia inmediata de la denición, se tiene que
Z ∞
S(t) = P (T > t) = fT (u)du ,
t
donde fT denota la función de densidad de la variable T, y además,
S 0 (t) = −FT0 (t) = −fT (t) .
La tasa de decrecimiento de una curva de supervivencia varía según el riesgo que tenga
el evento de suceder en el tiempo t. De aquí surge la denición de función de riesgo:
Denición 1.2.2. La función de riesgo se dene como la probabilidad de ocurrencia del

evento durante un intervalo de tiempo muy pequeño, suponiendo que el sujeto en estudio
ha sobrevivido hasta el tiempo t. Es decir, es el límite de la probabilidad de que un sujeto
presente el suceso en el siguiente instante de tiempo, esto es, en un intervalo muy corto,
de t a t + ∆t, dado que el individuo ha sobrevivido hasta el inicio del intervalo (tiempo
t). Se denota por h(t) y queda denida por la siguiente expresión
P (t < T ≤ t + ∆t | T > t)
h(t) = lı́m+ .
∆t→0 ∆t
En caso de que T sea una variable aleatoria continua, se cumple que
f (t) −S 0 (t) ∂
h(t) = = = − logS(t) .
S(t) S(t) ∂t
Demostración.
P (t<T ≤t+∆t)
P (t < T ≤ t + ∆t | T > t) P (T >t)
h(t) = lı́m+ = lı́m+
∆t→0 ∆t ∆t→0 ∆t
P (t < T ≤ t + ∆t) 1 1 P (t < T ≤ t + ∆t)

= lı́m+ · = · lı́m+
∆t→0 ∆t P (T > t) P (T > t) ∆t→0 ∆t
1 f (t)
= · f (t) = .
S(t) S(t)
Cabe destacar que si la función de riesgo es constante, como sucede en el modelo
exponencial (en el que la función de supervivencia S(t) es igual a e−λt ), la probabilidad
de que se presente el evento en el siguiente instante es independiente del tiempo. Sin
embargo, en muchos problemas reales esta probabilidad varía con el tiempo.
Estrechamente ligado a esta denición surge el concepto de riesgo acumulado, que

se dene como sigue:
Denición 1.2.3. La función de riesgo acumulado se dene como la acumulación

del riesgo al paso del tiempo. Se denota por H(t) y, en el caso de que T sea una variable
aleatoria continua, viene dada por la siguiente expresión
Z t
H(t) = h(u)du = −log(S(t)) .
0
Una consecuencia inmediata de la denición es
S(t) = e−H(t) ,
por lo que si se conoce la función de riesgo o función de riesgo acumulado, se conoce la
función de supervivencia, y viceversa.
Cabe notar además que se trata de una función no decreciente, y según cuál sea su
incremento, se puede tener información acerca del comportamiento del riesgo a lo largo
del tiempo, lo cual es una ventaja en el análisis de supervivencia.

Las curvas de supervivencia representan la tasa o proporción de supervivencia en

función del tiempo. Pueden ser estimadas tanto por métodos paramétricos, si se conoce la
familia de funciones a la que pertenece la función de supervivencia, o mediante métodos
no paramétricos, a través de funciones escalonadas con saltos en los tiempos de muerte
de los pacientes observados.
Modelos paramétricos comunes

Algunas funciones de supervivencia pueden ser caracterizadas por familias de distribu-
ciones especícas que sólo dependen de uno o varios parámetros desconocidos, los cuales
proporcionan las características especícas del modelo en estudio. La selección de un mo-
delo paramétrico se hace usualmente mediante la función de riesgo, ya que de acuerdo
a la información que el investigador tenga del fenómeno que causa el evento, puede de-
terminar las características que el modelo debe seguir en cuanto a la forma de la tasa
de riesgo conforme avanza el tiempo. Por ejemplo, puede que el riesgo de muerte de un
paciente después de someterse a una cirugía sea creciente las primeras horas y después, si
sobrevive, su salud se estabilice hasta lograr su recuperación. En este caso, una función
de riesgo creciente en valores pequeños de tiempo, que alcance un máximo y luego sea
decreciente, puede ser conveniente para modelar este fenómeno.
Utilizar un modelo paramétrico es restrictivo en el sentido de que se pueden exigir
formas especícas del riesgo en el tiempo. Por ejemplo, el modelo exponencial, que presenta
riesgo constante, resultaría inadecuado para modelar el tiempo que tarda un individuo en
morir cuando se le ha detectado una enfermedad terminal, ya que en este caso, el riesgo
debe ser claramente creciente.
A continuación se presentan las distribuciones más comunes en modelos de supervi-
vencia y una explicación detallada de la forma de su función de riesgo, ya que ésta es
muy importante a la hora de seleccionar el modelo. Además de las tratados en las líneas
sucesivas, existen muchos otros modelos, como el modelo Erlang, el modelo Log-logístico
y el modelo Pareto.
Modelo Exponencial
Su función de supervivencia está dada por S(t) = e−λt con λ > 0.

Su función de densidad es f (t) = λe−λt y está caracterizada por su función de riesgo
constante, h(t) = λ.
La distribución exponencial tiene la propiedad de pérdida de memoria, esto es
P (T ≥ t + z | T ≥ t) = P (T ≥ z) ,
de la cual se sigue que la vida media residual en el tiempo t, E(T − t | T > t) es igual a
E(T ) = 1/λ.
Así, el tiempo de ocurrencia de un evento no depende de lo que haya sucedido en el
pasado. La propiedad de pérdida de memoria también es reejada en la interpretación de
riesgo constante, donde la probabilidad de ocurrencia del evento en un instante t, dado
que éste no ha ocurrido antes, es independiente de t.

Puesto que la distribución exponencial es un caso particular de las distribuciones
Weibull y Gamma, hereda propiedades de éstas.
Modelo Weibull
α
Su función de supervivencia está dada por S(t) = e−λt con λ > 0 (parámetro de
escala) y α>0 (parámetro de forma).

α
Su función de densidad es f (t) = αλtα−1 e−λt y su función de riesgo está dada por
h(t) = αλtα−1 .
Esta función de riesgo es creciente si α > 1, decreciente si α<1 y constante si α=1
(modelo exponencial), lo cual permite modelar el tiempo de ocurrencia del evento para
distintas tasas de riesgo a través del tiempo.
Modelo Log-normal
Se dice que la distribución de una variable aleatoria T es log-normal, cuando su loga-
ritmo neperiano, Y = log(T ), sigue una distribución normal.

Su función de densidad queda completamente especicada por los parámetros µ y σ,

los cuales corresponden a la media y varianza de Y , y viene dada por la siguiente expresión
2
exp − 21 log(t)−µ
σ

1 log(t) − µ
f (t) = √ = ·φ
t 2πσ t σ
donde φ denota la función de densidad de una normal estándar, µ∈R y σ ∈ (0, ∞).
La función de supervivencia está dada por

log(t) − µ
S(t) = 1 − Φ ,
σ
donde Φ denota la función de distribución de una normal estándar.
La función de riesgo de la distribución log-normal h(t) = f (t)/S(t) con f (t) y S(t)

anteriores tiene una forma de joroba, ya que toma el valor cero en el tiempo cero,
después crece a un máximo y decrece a cero en el límite (cuando t → ∞). La crítica
usual hacia esta distribución viene infundada por el hecho de ser decreciente para valores
grandes de t, lo cual no tiene sentido en muchas ocasiones. Sin embargo, este modelo
puede ser útil cuando no interesan valores grandes del tiempo.
Modelo Gamma
La distribución Gamma tiene propiedades muy parecidas a las de la distribución Wei-

bull, pero ésta es más difícil de tratar matemáticamente. Su función de densidad viene
dada por
λβ tβ−1 e−λt
f (t) =
Γ(β)
donde λ > 0
(parámetro de escala),
Z ∞ β > 0 (parámetro de forma) y Γ(β) es la función
gamma, esto es, Γ(β) = xβ−1 e−x dx.

0
Esta distribución se corresponde con el modelo exponencial cuando β = 1, mientras
que cuando β→∞ se aproxima a una distribución normal.
La función de supervivencia está dada por
R∞ R λt
λ(λx)β−1 e−λx dx xβ−1 e−x dx
S(t) = t
=1− 0
= 1 − Γ∗ (λt, β)
Γ(β) Γ(β)
1 Rt
donde Γ∗ es la función gamma incompleta Γ∗ (t, β) = · 0 xβ−1 e−x dx.
Γ(β)
Su función de riesgo es
λβ tβ−1 e−λt
h(t) = ,
Γ(β) 1 − Γ∗ (λt, β)
la cual para β >1 es monótona creciente, h(0) = 0 y lı́m h(t) = λ, mientras que para
t→∞
β<1 es monótona decreciente, lı́m h(t) = ∞ y lı́m h(t) = λ.
t→0 t→∞
Estimación no paramétrica
La estimación no paramétrica, por otra parte, consiste en dar, para cada uno de los
tiempos de vida observados (no censurados), el valor estimado de la tasa de supervi-

vencia, esto es, el número de supervivientes entre el total de individuos.
Veamos un ejemplo sencillo de estimación de la curva de supervivencia en una base
de datos pequeña, en la que se proporciona el tiempo de seguimiento (en meses) de cada
paciente tras la aparición de una enfermedad, teniendo en cuenta que ningún dato es
censurado y los tiempos de seguimiento, por tanto, se corresponden con los verdaderos
tiempos de vida tras dicha aparición.
Así, los datos serían los siguientes (ti ), ordenados de manera ascendente para facilitar
los cálculos, junto con la estimación de la tasa de supervivencia (Ŝ(ti )):
ti 13 17 20 20 24 32 36 45
Ŝ(ti ) 7/8 6/8 4/8 3/8 2/8 1/8 0
La estimación de la curva de supervivencia sería, por tanto, la representada en la
siguiente gráca:
Curva de supervivencia
1.0
0.8
0.6
S(t)
0.4
0.2
0.0
0 10 20 30 40
Meses
Figura 1.3: Estimación de la curva de supervivencia para los datos del ejemplo
1.2.3. Datos censurados
No siempre es posible tener el tiempo de vida completo de un paciente, ya que usual-
mente ocurre un suceso previo, llamado censura, que se presenta antes del suceso de
interés. Éste puede deberse a varios motivos, como puede ser el n del estudio (ya que un
estudio no dura indenidamente, por lo que no siempre da tiempo a que todos los pacientes
experimenten el suceso de interés), un fallo diferente al que interesa (lo cual se denomina
presencia de riesgos competitivos ) o una pérdida de seguimiento como consecuencia de
diversas posibles causas.
En estos casos, el tiempo de vida se observa, pero parcialmente, ya que sólamente se
sabe que el tiempo de vida completo de este paciente sería superior al tiempo observado.
Es decir, en los datos censurados lo que tenemos es simplemente una cota inferior del
verdadero (y desconocido) tiempo de vida.

A ●
B ●
D ●
Inicio del estudio Fin del estudio
Figura 1.4: Ejemplo del seguimiento de cuatro pacientes (los círculos son datos censurados
y las cruces señalan el tiempo en el que ocurrió el evento)
Hay diversos tipos de censura: censura por la derecha, censura por la izquierda y
censura por intervalo. La que nos concierne en este trabajo es la primera, por lo que
detallaremos a continuación en qué consiste esta censura.
En la censura por la derecha, el evento es observado solamente si éste ocurre antes

de un tiempo predeterminado (llamado n del estudio ), que viene jado al comienzo de
éste, de manera independiente ( censura de tipo I ) o no (censura de tipo II ) del tamaño de

la muestra. Un ejemplo de este tipo de censura ocurre cuando se aplica un tratamiento a
determinados pacientes y se desea conocer cuál es el tiempo transcurrido hasta la muerte
de éstos. Debido al tiempo disponible y a los costes que el estudio supone, el investigador
decide terminar el estudio a los 5 años del comienzo (sería pues censura de tipo I). Los
tiempos de supervivencia registrados para los pacientes que fallecieron durante el periodo
de estudio son los tiempos desde la aplicación del tratamiento hasta su muerte (indivi-
duo C ); éstas son llamadas observaciones exactas o no censuradas. Los tiempos de

supervivencia de los pacientes que continúan vivos al nal del estudio no son conocidos
exactamente, pero son registrados al menos con la longitud del estudio (individuos A y B );
éstas son llamadas observaciones censuradas. Algunos pacientes podrían perderse o
morir accidentalmente (individuo D); en este caso se denominan también observaciones

censuradas.
En el caso de censura por la derecha, es frecuente utilizar la siguiente notación: para
un individuo especíco i estudiado, se supone que tiene un tiempo de vida ti y un tiempo
de censura ci . Se dene entonces el tiempo observado y se denota por zi al mínimo entre
estos dos tiempos, esto es zi = mı́n{ti , ci }. Así, el tiempo de vida exacto del individuo
es conocido si y sólo si ti ≤ ci , mientras que si ti > ci , sabemos que el sujeto es un
superviviente y su tiempo de vida es censurado al nal del estudio.
Los datos del estudio pueden estar representados por la pareja de variables {Z, δ},
donde Z es la variable aleatoria considerada en el párrafo anterior y δ = I(Z = T ), es
decir, toma el valor 1 si el tiempo de vida observado es el real ( dato no censurado ) y 0

en caso contrario, esto es, que se haya producido una censura antes de la ocurrencia del
evento (Z = C , dato censurado ).
1.2.4. El estimador de Kaplan-Meier
La pregunta que cabe hacerse llegados a este punto es: ¾Cómo podemos estimar la
función de supervivencia? Pues bien, hay dos alternativas para ello: la alternativa pa-
ramétrica, por la cual podemos optar si conocemos a qué familia de distribuciones se
ajusta nuestra función de supervivencia (entre las más conocidas se encuentran los mo-
delos mencionados anteriormente), ajustando los parámetros correspondientes mediante
estimadores máximo verosímiles; o la alternativa no paramétrica, entre las que destacan
el estimador de Kaplan-Meier y el estimador de Fleming-Harrington.
Dado que el método de estimación de la curva ROC tiempo-dependiente propuesto
como objetivo último de este trabajo requiere de la utilización de la estimación de Kaplan-
Meier, a continuación daremos una nociones básicas acerca de ésta.
Si estamos ante una muestra en la que ninguna de las observaciones está censurada,
lo cual es muy poco común en la práctica, la función de supervivencia puede ser estimada
por la función de supervivencia empírica, dada por
o
N total de sujetos que sobreviven más allá del tiempo t
Ŝ(t) = o ,
N total de sujetos
o equivalentemente
Ŝ(t) = 1 − F̂ (t)
donde F̂ (t) es la función de distribución empírica, esto es
o
N total de individuos que han fallado antes del tiempo t
F̂ (t) = o .
N total de individuos
Un ejemplo de estimación de la función de supervivencia para datos no censurados es
el propuesto en la Figura 1.3. Éste es un caso particular de la estimación de Kaplan-Meier

cuando el conjunto de datos no posee censuras.
El estimador de Kaplan y Meier (1958) [13] es el estimador de la función de superviven-
cia más utilizado y se dene, para el caso en el que la muestra contenga datos censurados
por la derecha, como
Y r(ti ) − d(ti ) Y d(ti )

ŜKM (t) = = 1− ,
i : t ≤t
r(ti ) i : t ≤t
r(t i )
i i
donde r(ti ) es el número de individuos en riesgo y d(ti ) es el número de muertes u ocu-
rrencias del evento de interés correspondiente en el momento ti . Cabe destacar que éste
es el estimador máximo verosímil de S(t).

Veamos a continuación un ejemplo sencillo de estimación de la curva de supervivencia
en una base de datos pequeña que posee sujetos censurados. Los datos son los recogidos en
la siguiente tabla, donde zi denota el tiempo de seguimiento (en meses) de cada paciente
tras la aparición de una enfermedad, ordenados de forma ascendente para facilitar los
+
cálculos. Además, el signo es la forma habitual de indicar que se trata de un dato
censurado, por lo que en esos casos zi = ci , mientras que en el resto los zi se corresponden
con los tiempos reales de supervivencia ti .

zi 13 14+ 15+ 16 20 24+ 28 34

di 1 0 0 1 1 0 1 1
ri 8 7 6 5 4 3 2 1
di /ri 1/8 0 0 1/5 1/4 0 1/2 1
1 − di /ri 7/8 1 1 4/5 3/4 1 1/2 0
Ŝ(ti ) 7/8 7/8 7/8 7/10 21/40 21/40 21/80 0
La estimación de la curva de supervivencia sería, por tanto, la representada en la
siguiente gráca, teniendo en cuenta que los puntos + indican los datos censurados:
Curva de supervivencia
1.0
0.8
0.6
S(t)
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35
Meses
Figura 1.5: Estimación de la curva de supervivencia para los datos del ejemplo
Volviendo al marco teórico, componiendo el estimador de Kaplan-Meier con la función
logaritmo,
k
X d(ti )
log(Ŝ(t)) = log 1 − .
i : t ≤t
r(ti )
i
Puesto que la probabilidad de ocurrencia del evento es independiente entre los distintos
intervalos de tiempo, la varianza de esta expresión viene dada por
k
X d(ti )
V ar log(Ŝ(t)) = V ar log 1 − .
i : t ≤t
r(ti )
i
A través de la fórmula de Greenwood se concluye que la varianza del estimador de
Kaplan-Meier es igual a
X d(ti )
V ar ŜKM (t) = ŜKM (t) ,
i : t ≤t
r(ti )(r(ti ) − d(t i ))
i
por lo que un intervalo de conanza al 1 − α% para S(t), para un valor concreto de t,

está dado por

ŜKM (t) − z1−α/2 EE ŜKM (t) , ŜKM (t) + z1−α/2 EE ŜKM (t)
p
donde EE denota el error estándar, esto es, V ar/n, siendo V ar la varianza calculada
anteriormente.
Se muestran a continuación las dos curvas de supervivencia estimadas anteriormente
junto con sus intervalos de conanza al 95 %:
Curva de supervivencia Curva de supervivencia

1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
S(t)
S(t)
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0 10 20 30 40 0 5 10 15 20 25 30 35
Meses Meses
Figura 1.6: Estimación de las curvas de supervivencia para los datos de los ejemplos
anteriores junto con sus intervalos de conanza

Cabe citar también que una parte importante del análisis de supervivencia es la crea-
ción de grácos de curvas de supervivencia para cada grupo de interés. Sin embargo, la
comparación de curvas de supervivencia entre dos grupos debe estar basada en tests es-
tadísticos no paramétricos, entre los que destaca el test logrank, y no basarse únicamente
en impresiones grácas.
1.2.5. Regresión de Cox o modelo de riesgos proporcionales
El modelo de Cox es una técnica estadística cuyo objetivo principal es estudiar la

relación entre la supervivencia de los pacientes y varias variables explicativas. Cuando se
utiliza este modelo para analizar la supervivencia de los individuos en un ensayo clínico,
éste nos permite separar los efectos del tratamiento de los efectos de otras variables. El
modelo puede utilizarse también si se conoce de antemano que hay otras variables, aparte
del tratamiento, que están inuyendo en la supervivencia y que no pueden ser controladas
fácilmente en el ensayo clínico. Por tanto, utilizando este modelo se puede mejorar la
estimación del efecto del tratamiento. Los tiempos de supervivencia no están dirigidos
tanto al desarrollo de un síntoma particular o la reincidencia de una enfermedad, sino al
tiempo hasta la muerte u ocurrencia de un determinado evento.
El test logrank que mencionábamos en el apartado anterior no puede utilizarse para
explorar y ajustar por los efectos de varias variables, como pueden ser la edad o la duración
de la enfermedad, las cuales es sabido que suelen afectar en gran medida a la supervivencia.
El ajuste por otras variables que se conoce que afectan al tiempo de supervivencia puede
mejorar la precisión con la cual estamos estimando el efecto del tratamiento, si es el caso.
El método de regresión introducido por Cox se utiliza para estudiar varias variables a
la vez. Es conocido también como modelo de riesgos proporcionales. En resumidas

cuentas, este procedimiento modela los tiempos de supervivencia, o siendo más especícos,
la función de riesgos, según las variables explicativas.

1.0
Ajuste por Cox
Estimador Kaplan−Meier
0.8
0.6
S(t)
0.4
0.2
0.0
0 10 20 30 40 50 60
Meses
Figura 1.7: Ejemplo de estimación de la curva de supervivencia a través del estimador
de Kaplan-Meier y del modelo de Cox, ajustando por dos covariables (edad, consumo de
drogas)
Recordemos que la función de riesgo h(t), denida en las subsecciones anteriores, es
la probabilidad de que un individuo experimente un evento, como puede ser la muerte,
en un intervalo de tiempo muy pequeño, dado que el individuo ha sobrevivido al menos
hasta el comienzo de ese intervalo. Puede interpretarse asimismo como el riesgo de morir
en el instante t.
El modelo de regresión de Cox es similar al modelo de regresión múltiple (en el que
recordemos que se pretende describir la relación entre los valores de una variable, llamada
dependiente, y los de otras, llamadas independientes), excepto porque ahora la variable
dependiente es la función de riesgo en un tiempo dado.
Si tenemos varias variables explicativas (vector y ), podemos expresar el riesgo de morir

en el instante t como
ty
h(t) = h0 (t) · eβ
donde h0 (t) se denomina función de riesgo basal y β es el vector de parámetros de
la regresión. La función de riesgo basal se corresponde con la probabilidad de muerte u
ocurrencia del evento cuando todas las variables explicativas son cero. Los parámetros
de la regresión, por su parte, explican el cambio proporcional esperado en el riesgo, en
relación a los cambios en las variables explicativas. Estos parámetros suelen estimarse
utilizando el método de máxima verosimilitud.
Tomando logaritmos, el modelo de regresión de Cox se puede expresar como
log(h(t)) = log(h0 (t)) + β t y .
La hipótesis de que la relación entre la variable dependiente (h(t)) y las variables
explicativas (y ) es constante se denomina riesgos proporcionales (en inglés proportional

hazards ). Esto signica que las funciones de riesgo de dos individuos en cualquier instante
de tiempo son proporcionales; en otras palabras, que si un individuo tiene un riesgo doble
de muerte en un tiempo inicial que otro individuo, se sabe que a lo largo todos los tiempos
venideros, el riesgo de muerte del primero seguirá siendo el doble que el del segundo. Esta
hipótesis de riesgos proporcionales debe ser probada mediante tests estadísticos. Lo más
sencillo es representar grácamente los estimadores de Kaplan-Meier de las curvas en la
misma gráca, y ver si se cruzan o no. Si se cruzan es porque no se cumple la hipótesis
inicial de riesgos proporcionales. Sin embargo, este modelo gráco es muy subjetivo, y
puede venir muy determinado por el tamaño muestral, por lo que para mejorar un poco
esta representación, se suele representar el logaritmo del opuesto del logaritmo de la
estimación de la función de supervivencia (log(−log(ŜKM (t)))) frente al logaritmo del
tiempo de supervivencia (log(t)), que proporcionará curvas paralelas si los riesgos son
proporcionales en los grupos.
Era sabido, por lo visto en secciones anteriores. que el conocer la función de supervi-
vencia y la función de riesgos o función de riesgos acumulada es equivalente, gracias a la
siguiente relación:
H(t) = −log(S(t)) ⇒ S(t) = e−H(t) .
En el caso del modelo de Cox, conocemos la expresión de la función de riesgo, por lo

tanto
Z t Z t Z t
βty βty ty
H(t) = h(u)du = h0 (u)e =e h0 (u)du = H0 (t)eβ
0 0 0
βt y
⇒ S(t | y) = e−H0 (t)e .
Una propiedad importante de este modelo es la siguiente:
Al hacer el cociente entre h(t | Yi = 0) y h(t | Yi = 1), considerando que el resto de
componentes de Y son iguales a cero, se obtiene que
h(t | Yi = 1) h0 (t)eβi
= = eβi ,
h(t | Yi = 0) h0 (t)
por lo que el vector eβ indica cuánto varía la función de riesgo en un mismo tiempo t al
hacer variar en una unidad alguna de las covariables, cuando el resto toman el valor cero.
El modelo de regresión de Cox se considera un procedimiento semi-paramétrico, ya
que la función de riesgo basal h0 (t) no tiene por qué estar especicada. Debido a este
hecho, se utiliza un parámetro diferente para cada tiempo de supervivencia t. Como la
función de riesgo no está restringida a una forma especíca, el modelo semi-paramétrico
admite gran exibilidad y, por esta razón, es muy utilizado. Sin embargo, si se asume que
los datos siguen una determinada distribución de probabilidad, las inferencias basadas
en esta suposición serán mucho más precisas, esto es, los estimadores de las funciones
de riesgo tendrán errores estándar mucho más pequeños y, por tanto, unos intervalos de
conanza más estrechos.
Un modelo de riesgos proporcionales paramétrico se basa en las mismas suposiciones
que el modelo de Cox, pero asumiendo, además, que la función de riesgo basal, h0 (t), puede
ser parametrizada de acuerdo a un determinado modelo de distribución de los tiempos de
supervivencia. Algunas de las distribuciones de la función de supervivencia más utilizadas
en estos casos son: la distribución exponencial, la de Weibull y la de Gompertz, ya que
éstas cumplen la propiedad de riesgos proporcionales.

Capítulo 2
Curva ROC tiempo-dependiente

Cuando la variable que estamos midiendo es binaria, en nuestro caso D (que denota
la verdadera prevalencia o no de una enfermedad, el fallecimiento o no de un individuo,
etc.), es decir, el diagnóstico verdadero, la exactitud de un biomarcador X se suele resumir
a través de las proporciones de buena clasicación, denidas como sensibilidad, P (X >

x | D = 1), y especicidad, P (X ≤ x | D = 0), asociadas a cada punto de corte x del
biomarcador. Es este punto de corte el que marca un criterio para clasicar a los sujetos
como positivos (X > x) o negativos (X ≤ x). Cuando el valor de x no está indicado
a priori, puede caracterizarse el espectro completo de sensibilidades y especicidades a
través de la curva ROC, la cual, como hemos indicado en el capítulo anterior, representa la
proporción de verdaderos positivos (sensibilidad ) frente a la proporción de falsos positivos

( 1 - especicidad ) para todo x ∈ R.
En este capítulo veremos, en primer lugar, las propuestas existentes para la generali-
zación de los conceptos de sensibilidad y especicidad cuando aplicamos éstas a tiempos
de supervivencia. Se darán deniciones de sensibilidad y especicidad en términos del
verdadero tiempo de supervivencia T, tratando los datos censurados de una forma ade-
cuada para conseguir estimaciones válidas. Posteriormente mostraremos que una elección
determinada de las deniciones de verdaderos positivos y falsos positivos en función del
tiempo, da lugar a los diferentes modelos de curvas ROC tiempo-dependientes.
29
30 Capítulo 2. Curva ROC tiempo-dependiente
2.1. Extensiones de la sensibilidad y la especicidad

Existen varias extensiones de la sensibilidad y la especicidad para datos de supervi-
vencia. Ahora, en vez de tener una salida binaria D =0 ó D = 1, el tiempo de super-
vivencia puede interpretarse como una salida binaria que varía con el tiempo, esto es, la
pertenencia de los individuos a uno u otro grupo varía en función de tiempo. Por ejemplo,
alguien que está vivo en un estudio realizado durante un año, puede no pertenecer al
grupo control si se realiza el mismo estudio considerando cinco años. La notación utiliza-
da a continuación es la siguiente: ti denota el tiempo real de supervivencia del individuo
i-ésimo, independientemente de si en la muestra ha sido o no censurado con anterioridad.

Las extensiones mostradas a continuación son clasicadas de acuerdo a cómo se denen
los casos y los controles en un instante t. Así,
Casos incidentes (I): un sujeto es considerado caso incidente para el instante t

cuando su tiempo real de ocurrencia del evento es exactamente ese instante, esto es,
ti = t.
Casos acumulativos (A): un sujeto es considerado caso acumulativo para el ins-
tante t cuando la ocurrencia del evento es previa a este instante, o exactamente éste,
es decir, ti ≤ t.
Controles estáticos (E): un sujeto es considerado control estático cuando su tiem-

po real de supervivencia es mayor que un tiempo t0 jado previamente, esto es,
ti > t0 . Suele considerarse t0 un valor jo alto, en cuyo caso la interpretación de
estos individuos sería como supervivientes a largo plazo. Cabe notar que esta de-
nición es independiente del instante t, por lo que independientemente del t que
estemos considerando, los controles estáticos serán siempre los mismos.
Controles dinámicos (D): un sujeto es considerado control dinámico cuando su
tiempo de supervivencia es mayor que el tiempo t, esto es, ti > t. Estos individuos
no presentan el evento antes del tiempo t, aunque podrían presentarlo más adelante,
en cuyo caso el individuo pasaría a ser considerado un caso acumulativo.

Extensiones de la sensibilidad y la especificidad 31
Teniendo en cuenta estas nociones, las deniciones de sensibilidad y especicidad en
cada uno de estos casos serían las siguientes:
Sensibilidad incidente (I): SEI (x0 , t) = P (X > x0 | T = t).
Sensibilidad acumulativa (A): SEA (x0 , t) = P (X > x0 | T ≤ t).
Especicidad estática (E): SPE (x0 ) = P (X ≤ x0 | T > t0 ).
Especicidad dinámica (D): SPD (x0 , t) = P (X ≤ x0 | T > t).
En este trabajo se considerará únicamente el caso en el que tenemos un único valor
del biomarcador X para cada individuo, pero en el enfoque incidente/dinámico veremos
que estos conceptos se pueden generalizar para el caso longitudinal, en el que se tiene el
valor del biomarcador en distintos instantes de tiempo, esto es, X(t).
2.1.1. Incidente/estática
Etzioni et al. (1999) [4] y Slate y Turnbull (2000) [29] adoptaron conceptos alternativos
de la sensibilidad y la especicidad tiempo-dependientes usando las siguientes deniciones:
SEI (x0 , t) = P (X > x0 | T = t) ,
SPE (x0 ) = P (X ≤ x0 | T > t0 ) .
No se
considera
Control
Caso
No se
considera
Inicio seguimiento
de cada sujeto t t*
Figura 2.1: Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/estático

En base a estas expresiones, los controles son siempre los mismos, pero los casos están
estrechamente ligados con el instante t considerado, es más, los individuos son clasicados
como casos sólamente para un único instante t concreto. Los casos se clasican conforme
el tiempo en el que ocurre el evento, mientras que los controles están denidos como
aquellos sujetos en los que no ocurre el evento durante un periodo de seguimiento jado
(0, t0 ).
Estas deniciones facilitan el uso de los métodos de regresión estándar para caracterizar
la sensibilidad y la especicidad, ya que el tiempo del evento T puede utilizarse como una
covariable. Para estimar los cuantiles de la distribución condicional del marcador X , dado
un tiempo de ocurrencia del suceso T = t, los autores arriba referenciados consideraron la
utilización de métodos paramétricos asumiendo una distribución normal, pero permitiendo
que la media y la varianza fuesen funciones del tiempo medido, del estado real de la
enfermedad y del tiempo de evento para los casos.
Las curvas ROC de este tipo se denen como
I/E −1
Rt (p) = SEI 1 − SPE (p, t0 ), t (0 ≤ p ≤ 1)
−1
donde 1 − SPE (p, t0 ) = ı́nf{x : 1 − SPE (x, t0 ) ≤ p}.
La expresión anterior dene la curva ROC incidente/estática como una función de p,

donde p es la probabilidad de falsos positivos, esto es, la probabilidad de que un control
(sujeto que no presenta el evento hasta pasado el tiempo jo t0 ) sea clasicado como
caso. Para calcular el valor de esta función (Rt ) en cada punto p, lo que se hace es hallar
el ínmo de los puntos de corte del biomarcador que hacen que la probabilidad de falsos
positivos sea a lo sumo p, y posteriormente calcula la sensibilidad incidente para ese punto
de corte en el instante t, es decir, la probabilidad de que un caso (sujeto al que le ocurre
el evento en el preciso instante t) sea correctamente clasicado como tal.
En el año 2006, Cai et al. [3] propuso métodos para estimar la sensibilidad y la es-
pecicidad tiempo-dependientes cuando el tiempo de seguimiento está censurado. Más
recientemente, Zheng y Heagerty [10] han propuesto métodos de regresión de cuantiles,

los cuales minimizan las hipótesis de distribuciones paramétricas de los métodos anterio-
res.
2.1.2. Incidente/dinámica
Según este enfoque, los conceptos de sensibilidad y especicidad tiempo-dependientes
vienen dados por las siguientes deniciones:
SEI (x0 , t) = P (X > x0 | T = t) ,
SPD (x0 , t) = P (X ≤ x0 | T > t) .
No se
considera
Control
Caso
No se
considera
Inicio seguimiento
de cada sujeto t
Figura 2.2: Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/dinámico
En este enfoque, según el tiempo t considerado va variando de forma creciente, un
sujeto que en un primer momento (t pequeño) es un control, pasa a jugar el papel de caso
cuando el instante t considerado coincide con el instante de ocurrencia del evento en este
sujeto, es decir, ti = t, y en cuanto t es mayor que ti , ese individuo ya no se considera en
el cálculo de la sensibilidad ni la especicidad.
Aquí, la sensibilidad mide la proporción esperada de sujetos con un valor del biomar-
cador X mayor que x0 , entre la subpoblación de individuos que fallecen en el instante t,

mientras que la especicidad mide la proporción de sujetos con un valor del biomarcador
X menor o igual que x0 , entre aquellos que sobreviven más allá del tiempo t.
I/D −1
Rt (p) = SEI 1 − SPD (p, t), t (0 ≤ p ≤ 1)
−1
donde 1 − SPD (p, t) = ı́nf{x0 : 1 − SPD (x0 , t) ≤ p}.
Hay una característica particular de esta alternativa que cabe destacar, y es que la
sensibilidad incidente y la especicidad dinámica están basadas en el conjunto de sujetos
que están en riesgo en el tiempo t. Además, estas deniciones permiten la extensión a
covariables tiempo-dependientes, deniendo la sensibilidad como SEI (x0 , t) = P (X(t) >

x0 | T = t) y la especicidad como SPD (x0 , t) = P (X(t) ≤ x0 | T > t), donde X(t) es un
biomarcador longitudinal.
2.1.3. Acumulativa/dinámica
En el año 2000, Heagerty et al. [11] propusieron versiones de la sensibilidad y la espe-
cicidad tiempo-dependientes usando las siguientes deniciones:
SEA (x0 , t) = P (X > x0 | T ≤ t) ,
SPD (x0 , t) = P (X ≤ x0 | T > t) .
Caso
Control
Caso
Caso
Inicio seguimiento
de cada sujeto t
Figura 2.3: Clasicación de casos y controles en el enfoque acumulativo/dinámico

Utilizando este enfoque, para cualquier tiempo jo t, toda la población será clasicada
como caso o como control en base al estado de vida en ese instante. Además, a medida que
hacemos variar t, cada individuo toma el papel de control para los tiempos tempranos,
mientras t es menor que el tiempo de ocurrencia del evento (t < ti ), y seguidamente, en
cuanto t ≥ ti , pasa a ser considerado como caso.
El enfoque acumulativo/dinámico es apropiado cuando el interés principal del inves-
tigador es discriminar entre los sujetos que mueren antes o en el instante t, y los que
sobreviven más allá de t.
A/D −1
Rt (p) = SEA 1 − SPD (p, t), t (0 ≤ p ≤ 1)
−1
donde 1 − SPD (p, t) = ı́nf{x0 : 1 − SPD (x0 , t) ≤ p}.
A/D
Si no hay datos censurados, Rt (p) puede estimarse usando la función de distribución
empírica del marcador F̂X en cada uno de los grupos caso y control.
En caso de existencia de datos censurados en la base de datos, las propuestas existentes,
junto con una novedosa, son presentadas en el siguiente capítulo.

Capítulo 3

En el enfoque acumulativo/dinámico de la curva ROC se utilizarán todos los sujetos
en cualquier tiempo jo t, lo cual no ocurría con los otros dos enfoques, como se puede
observar en la Figura 2.1 y Figura 2.2 anteriores (a los cuales nos hemos referido como
sujetos no especicados ).
Cuando la información es completa, esto es, no existen datos censurados en nuestra
base de datos, se pueden denir directamente los estimadores empíricos de la sensibilidad
acumulativa y la especicidad dinámica como sigue
#{xi > x0 ∧ ti ≤ t}
ŜEA (x0 , t) = ,
#{ti ≤ t}
#{xi ≤ x0 ∧ ti > t}
ŜPD (x0 , t) =
#{ti > t}
donde # denota el cardinal del conjunto.
A/D
El problema principal para la estimación de la curva ROC acumulativa/dinámica Rt
es la presencia de datos censurados. Los individuos a los que les ocurre el evento antes de
t, y los que tienen un tiempo de seguimiento mayor que t, se clasican directamente en el
grupo positivo (casos) y en el grupo negativo (controles), respectivamente. Sin embargo,
no es tan evidente cómo debemos tratar a los individuos censurados antes de t, como es
el caso del sujeto D en la siguiente gura.
37
38 Capítulo 3. Estimación de la curva ROC acumulativa/dinámica
A
B ●
C
D ●
Inicio seguimiento
de cada sujeto t
Figura 3.1: Situación esquemática: los círculos representan datos censurados y las cruces
indican el tiempo en el que ocurrió el evento
Quizás, en este caso, la primer tentación es denir un estimador basado en la tradicio-
nal función de supervivencia de Kaplan-Meier. Ésta es la propuesta que viene detallada
en la siguiente sección.
Antes de dar comienzo a la explicación de la siguiente serie de propuestas que han ido
surgiendo a lo largo del tiempo para resolver esta situación, se formaliza la notación a
utilizar:
Partimos de un muestra aleatoria simple de tamaño N compuesta por sujetos que
pueden ser descritos a través de la siguiente terna:
yi = {zi , δi , xi } ∀i = 1, ..., N
donde
zi denota el tiempo observado, es decir, zi = mı́n{ti , ci }, siendo ti el tiempo de
ocurrencia del evento y ci el tiempo de censura;
δi es el estado, que toma el valor 1 si zi = ti (dato no censurado) y 0 si zi = ci (dato
censurado); y
xi denota el valor del biomarcador.

Primer intento: Basado en el estimador de Kaplan-Meier 39
3.1. Primer intento: Basado en el estimador de Kaplan-

Meier
Podemos utilizar el teorema de Bayes para reescribir la sensibilidad y la especicidad
como
[1 − S(t | X > x0 )]P (X > x0 )
SEA (x0 , t) = P (X > x0 | T ≤ t) = ,
1 − S(t)
S(t | X ≤ x0 )P (X ≤ x0 )
SPD (x0 , t) = P (X ≤ x0 | T > t) =
S(t)
donde S(t) es la función de supervivencia, S(t) = P (T > t), y S(t | X > x0 ) es la función
de supervivencia condicionada a que X > x0 .

Un estimador no paramétrico de la función S(t), enormemente conocido, es el dado
por Kaplan y Meier en 1958 (denido en el capítulo 1). Recordemos que el estimador de
Kaplan-Meier hace uso de toda la información de los datos, incluyendo las observaciones
censuradas, para estimar la función de supervivencia.
Un estimador sencillo para la sensibilidad y la especicidad en el tiempo t es el dado
por la combinación del estimador de Kaplan-Meier y la función de distribución empírica
del biomarcador X, esto es
[1 − ŜKM (t | X > x0 )] · [1 − F̂X (x0 )]

ŜEA (x0 , t) = P̂KM (X > x0 | T ≤ t) = ,
1 − ŜKM (t)
ŜKM (t | X ≤ x0 ) · F̂X (x0 )

ŜPD (x0 , t) = P̂KM (X ≤ x0 | T > t) =
ŜKM (t)
N
1 X
siendo F̂X (x0 ) = I(X ≤ x0 ).
N i=1
Uno de los problemas de este estimador es que no garantiza que la sensibilidad y la
especicidad sean monótonas. Por denición, tenemos que si x00 > x0 entonces P (X >
x0 | T ≤ t) ≥ P (X > x00 | T ≤ t). Sin embargo, los estimadores resultantes del teorema de
Bayes y el estimador de Kaplan-Meier podrían violar esta monotonía, ya que el estimador
de la probabilidad P (X > x0 ∧ T > t) dado por ŜKM (t | X > x0 ) · [1 − F̂X (x0 )] puede
no dar lugar a una distribución bivariada válida.

Un ejemplo en el que se puede ver este hecho es el siguiente:
Valores del biomarcador
x=1
x=2.1
x=3.6
x=4 ●
Inicio seguimiento
de cada sujeto t=1 t=2 t=3 t=4
Figura 3.2: Situación esquemática: el círculo representa el tiempo de censura y las cruces
indican el tiempo en el que ocurrió el evento
Vamos a calcular los estimadores ŜKM (t | X > 0) y ŜKM (t | X > 1) siguiendo el
esquema de la tabla correspondiente a la Figura 1.5 :
ŜKM (t | X > 0) ŜKM (t | X > 1)
zi 1 1.5+ 2 4 zi 1 1.5+ 4
di 1 0 1 1 di 1 0 1
ri 4 3 2 1 ri 3 2 1
di /ri 1/4 0 1/2 1 di /ri 1/3 0 1
1 − di /ri 3/8 1 1/2 0 1 − di /ri 2/3 1 0
Ŝ(ti ) 3/4 3/4 3/8 0 Ŝ(ti ) 2/3 2/3 0
Así,
3 3
P̂ (X > 0 ∧ T > 3) = ŜKM (3 | X > 0) · [1 − F̂X (0)] = · (1 − 0) = ,
8 8

2 1 1
P̂ (X > 1 ∧ T > 3) = ŜKM (3 | X > 1) · [1 − F̂X (1)] = · 1 − = .
3 4 2
Segundo intento: Basado en el estimador de vecinos próximos (KNN) 41
Por tanto, se tiene que la probabilidad estimada siguiente es negativa, lo cual es una
incongruencia
3 1 1
P̂ (X ∈ (0, 1] ∧ T > 3) = P̂ (X > 0 ∧ T > 3) − P̂ (X > 1 ∧ T > 3) = − =− .
8 2 8
Este problema puede ser atribuido al hecho de que, dado que el conjunto por el que
se condiciona, X > x0 , cambia, la redistribución a la derecha de la función masa de
probabilidad asociada a las observaciones censuradas también varía.
En este caso, el estimador de Kaplan-Meier distribuye la probabilidad de la observación
censurada (x4 =4 con t4 > 1.5) entre aquellos individuos cuyos tiempos de observación
son mayores que el tiempo de censura c4 . Cuando se tiene en cuenta el subconjunto
X > 0, esta probabilidad se distribuye entre t=2 y t = 4, mientras que si se considera el
subconjunto X > 1, ésta se asigna completamente al tiempo t = 4.

Este cambio en la redistribución puede provocar inconsistencias que dan lugar a esti-
maciones de probabilidades negativas, produciendo por tanto curvas ROC no monótonas.
El segundo gran problema que presenta este método de estimación de la curva ROC
acumulativa/dinámica es que el estimador de Kaplan-Meier condicionado, ŜKM (t | X >

x0 ), asume que el proceso de censura es independiente del biomarcador X. Esta hipótesis
puede no cumplirse en la práctica, como ocurre cuando la intensidad de las medidas de
seguimiento se ven inuenciadas por las medidas del biomarcador.
3.2. Segundo intento: Basado en el estimador de veci-

nos próximos (KNN)
A/D
Otra propuesta para el estimador de Rt es el basado en el estimador de la función de
distribución bivariada F (x0 , t) = P (X ≤ x0 ∧ T ≤ t), o equivalentemente de S(x0 , t) =

P (X > x0 ∧ T > t), propuesto por Akritas en el año 1994 [1].
Este estimador se basa en la representación de S(x0 , t) de la siguiente forma

Z ∞
S(x0 , t) = S(t | X = u) dFX (u)
x0
donde FX denota la función de distribución del biomarcador.
Como muestra Akritas en su artículo, un estimador de la función anterior vendría
dado por
N
1 X
ŜλN (x0 , t) = Ŝλ (t | X = xi ) · I(xi > x0 )
N i=1 N
donde ŜλN (x0 , t) es un estimador adecuado de la función de supervivencia condicionada,
caracterizado por un parámetro λN .

Con esta propuesta, se dene el estimador ponderado de Kaplan-Meier como
PN !
j=1 KλN (xj , xi ) · I(zj = tk ) · δj
X
ŜλN (t | X = xi ) = 1− PN
k : tk ≤t j=1 KλN (xj , xi ) · I(zj ≤ tk )
donde KλN (Xj , Xi ) es una función núcleo que depende de un parámetro de suavizado λN .
En su artículo, Akritas [1] propone la siguiente función núcleo

KλN (Xj , Xi ) = I −λN < F̂X (Xi ) − F̂X (Xj ) < λN
donde 2λN ∈ (0, 1) representa el porcentaje de observaciones que son incluidas en cada
entorno.
Hay otras opciones para la función núcleo, sin embargo utilizando los vecinos más
próximos se tiene que las estimaciones de la curva ROC resultantes son invariantes frente
a transformaciones monótonas del biomarcador X. Utilizando como K λN el núcleo del
vecino más próximo, el citado autor presenta cotas para el parámetro λN , sucientes para
alcanzar la convergencia débil del estimador de la función de distribución bivariada. Cabe
destacar que el estimador del vecino más próximo (N N E ) es un estimador semiparamé-
trico eciente.
Los estimadores de la sensibilidad y la especicidad resultantes son los siguientes

1 − F̂X (x0 ) − ŜλN (x0 , t)
ŜEA (x0 , t) = P̂λN (X > x0 | T ≤ t) = ,
1 − ŜλN (t)
ŜλN (x0 , t)
ŜPD (x0 , t) = P̂λN (X ≤ x0 | T > t) = 1 −
ŜλN (t)
donde ŜλN (t) = ŜλN (x0 , t) con x0 = −∞.
Tercer intento: Basado en el estimador de Nelson-Aalen 43
N
1 X
Cabe notar que el numerador de ŜE (x0 , t) es igual a
A
I(Xi > x0 )·(1 − SλN (t | X = Xi )),
N i=1
el cual es una función monótona creciente respecto de x0 , en comparación a lo que sucedía
con el estimador basado en la estimación de Kaplan-Meier visto en la subsección anterior.
Otra ventaja importante del estimador NNE es que no supone que el proceso de
censura es independiente de los valores del biomarcador X , al contrario nuevamente de lo

que sucedía con el estimador de la propuesta anterior. Esta característica es muy relevante,
sobre todo en la práctica, ya que estas variables suelen estar relacionadas.
Sin embargo, esta propuesta posee una gran desventaja: la elección del parámetro
de suavizado del estimador, λN , queda en manos del investigador, por lo que no hay
objetividad.
3.3. Tercer intento: Basado en el estimador de Nelson-

Aalen
Más recientemente, Wolf, Schmidt y Ulm [37] propusieron un estimador basado en la
curva de incidencia acumulativa (CIC ) de Aalen.
Al igual que en la propuesta basada en el estimador de Kaplan-Meier, en ésta se
parte también de la utilización del teorema de Bayes para representar la sensibilidad y la
especicidad como sigue:
P (T ≤ t | X > x0 ) · P (X > x0 )
SEA (x0 , t) = P (X > x0 | T ≤ t) = ,
P (T ≤ t)
P (T > t | X ≤ x0 ) · P (X ≤ x0 )
SPD (x0 , t) = P (X ≤ x0 | T > t) = .
P (T > t)
Como se ha visto en la primera propuesta, no se pueden estimar estas probabilida-
des utilizando el estimador de Kaplan-Meier para toda la muestra. Para observaciones
censuradas no se cumple que
P (T ≤ t) = P (T ≤ t | X ≤ x0 ) · P (X ≤ x0 ) + P (T ≤ t | X > x0 ) · P (X > x0 )
con proporciones jas P (X ≤ x0 ) (respectivamente P (X > x0 )), es decir, no verican el
teorema de la probabilidad total.
Para obtener la curva ROC en el tiempo t podemos estimar el número de eventos
esperados antes de t para cada subconjunto X ≤ x0 y X > x0 , que denotaremos e0 (x0 , t)

y e1 (x0 , t), respectivamente, de la siguiente forma
Si X ≤ x0 : e0 (x0 , t) = P (T ≤ t | X ≤ x0 ) · N0 (x0 ) ,
Si X > x0 : e1 (x0 , t) = P (T ≤ t | X > x0 ) · N1 (x0 ) ,
donde N0 (x0 ) y N1 (x0 ) son los tamaños muestrales de los conjuntos {X ≤ x0 } y {X > x0 },
respectivamente.
La sensibilidad y la especicidad podrían estimarse, por tanto, a través de las siguientes
expresiones:
e1 (x0 , t)
ŜEA (x0 , t) = ,
e0 (x0 , t) + e1 (x0 , t)
N0 (x0 ) − e0 (x0 , t)
ŜPD (x0 , t) = .
N − e0 (x0 , t) − e1 (x0 , t)
La otra posibilidad es estimar el número esperado de eventos en el tiempo t usando
todas las observaciones de eventos hasta el tiempo t y calculando el número adicional de
eventos que se tendrían teniendo en cuenta aquellos que fueron censurados antes de t.
Para observaciones censuradas, se tiene que estimar la probabilidad de ocurrencia del
evento entre el tiempo de censura c y el tiempo t (t > c). Esta probabilidad P (T ≤ t | T >
c) puede estimarse utilizando la función de riesgo h(t) entre c y t.
Si ocurre la censura entre tk−1 y tk , la probabilidad de ocurrencia del evento antes del
tiempo t viene dada por
P (T ≤ t | T > c) = P (c < T ≤ tk | T > c) + P (tk < T ≤ t | T > c) .
Para estimar el segundo sumando se utiliza la siguiente expresión
P (T > tk ) − P (T > t) S(tk ) − S(t)

= ,
P (T > c) S(c)
Tercer intento: Basado en el estimador de Nelson-Aalen 45
mientras que para estimar el primer sumando, P (c < T ≤ tk | T > c) hay varias
posibilidades. El cálculo exacto sería utilizando la denición de un proceso de Poisson
P (c < T ≤ tk | T > c) ≈ λk−1 (tk − c) donde λk−1 es la tasa del proceso.
Haciendo uso de esta denición, un sujeto censurado poco después de tk−1 tiene una
probabilidad más alta de ocurrencia del evento que un individuo cuyo tiempo de censura
es inmediatamente anterior a tk . Para facilitar los cálculos, asumimos que el tiempo de
censura es el punto medio del intervalo (tk−1 , tk ), obteniendo por tanto que una posible
tk − tk−1
estimación de la probabilidad P (c < T ≤ tk | T > c) sería λk−1 .
2
Bajo la hipótesis de que la probabilidad anterior es la misma si la censura se produce
al inicio o al nal del intervalo (tk−1 , tk ], ésta se reduce a la siguiente expresión:
P (T ≤ t | T > c) = P (c < T ≤ tk | T > c) + P (tk < T ≤ t | T > c)
S(c) − S(tk ) S(tk ) − S(t) S(t) e−H(t)

= + =1− = 1 − −H(c) = 1 − e−(H(t)−H(c)) .
S(c) S(c) S(c) e
Utilizando la aproximación de Taylor de primer orden, se tiene que bajo la hipótesis
de que H(t) − H(c) << 1, la probabilidad anterior se puede aproximar del siguiente modo
P (T ≤ t | T > c) ≈ H(t) − H(c) .
Para calcular esta diferencia, en vez de utilizar el estimador de Kaplan-Meier para estimar
el valor de la función de riesgo acumulada en un instante t, H(t), se puede recurrir al
estimador de Nelson-Aalen, que es el siguiente
X X X d(ti )
H(t) = h(ti ) hi =
i : ti ≤t i : ti ≤t i : t ≤t
r(ti )
i
donde d(ti ) es el número de ocurrencias del evento en el momento ti y r(ti ) es el número
de individuos en riesgo en este mismo momento.
Este cálculo debe hacerse para todas las observaciones censuradas antes de t y teniendo
en cuenta que se hará en cada grupo por separado, esto es, considerando los sujetos con
X > x0 por un lado, y los sujetos con X ≤ x0 por otro.

Teniendo en cuenta estas probabilidades y el número de eventos observados, se puede
calcular el número esperado de eventos antes del tiempo t. A partir de todos estos valores,
se puede obtener la sensibilidad y la especicidad para los distintos valores de x0 , y así
construir la curva ROC para un tiempo t determinado, como sigue
E1 (x0 , t)
ŜEA (x0 , t) = ,
E0 (x0 , t) + E1 (x0 , t)
N0 (x0 ) − E0 (x0 , t)
ŜPD (x0 , t) = ,
N − E0 (x0 , t) − E1 (x0 , t)
X X
donde E0 (x0 , t) = d0 (x0 , ti ) + e0 (x0 , ti ) y E1 (x0 , t) = d1 (x0 , ti ) + e1 (x0 , ti ) ,
i : ti ≤t i : ti ≤t
siendo e0 (x0 , t) y e1 (x0 , t) los valores denidos anteriormente, es decir, el número de eventos
observados antes de t para los conjuntos {X ≤ x0 } y {X > x0 }, respectivamente; y
d0 (x0 , t) y d1 (x0 , t) el número de eventos esperados antes de t para los conjuntos {X ≤ x0 }

y {X > x0 }, respectivamente.
El principal problema de esta propuesta es el mismo que uno de los que poseía la
basada en el estimador de Kaplan-Meier, y es que la sensibilidad y la especicidad no
siempre resultan funciones monótonas respecto a x0 . Sin embargo, un método propues-
to por los autores para solventar esta situación es por medio de la regresión isotónica
(Salanti y Ulm, 2005 [28]). Si falla la monotonía, se puede aplicar el algoritmo P AV A

(del inglés Pooling Adjacent Violator Algorithm ), deniendo los pares de puntos contiguos
(ŜEA (x0 , t), ŜPD (x0 , t)) y (ŜEA (x0 + 1, t), ŜPD (x0 + 1, t)) de la siguiente manera:
(ŜEA (x0 , t), ŜPD (x0 , t)) = (ŜEA (x0 + 1, t), ŜPD (x0 + 1, t))

SEA (x0 , t) + SEA (x0 + 1, t) SPD (x0 , t) + SPD (x0 + 1, t)
= , ,
2 2
resolviendo así este problema.

Nueva propuesta 47
3.4. Nueva propuesta

Esta nueva propuesta pretende acabar con todos los problemas que presentaba la
primera. Para ello, se tendrá en cuenta toda la muestra, incluyendo los sujetos censurados,
pero tratando a éstos de una forma diferente: en vez de asignarlos de forma íntegra a uno
de los grupos (caso/control) para un determinado tiempo t, se considerará la probabilidad
de que pertenezcan a cada uno de los grupos. Es para esta probabilidad para la cual se
dan dos posibles estimadores.
Partiendo nuevamente del teorema de Bayes, podemos reescribir la especicidad y la
sensibilidad de la curva acumulativa/dinámica del siguiente modo
R1
P (X > x0 ∧ T ≤ t) 0
P (X > x0 ∧ T ≤ t | y) dFY
SEA (x0 , t) = = R1
P (T ≤ t) P (T ≤ t | y) dFY
0
R1
P (X ≤ x0 ∧ T > t) 0
P (X ≤ x0 ∧ T > t | y) dFY
SPD (x0 , t) = = R1
P (T > t) P (T > t | y) dFY
0
donde y es el valor observado ({z, δ, x}) y FY es su función de distribución.
Una posible estimación del contenido de la integral del numerador de las expresiones
anteriores de sensibilidad y especicidad, para una muestra dada, es la siguiente
P (X > x0 ∧ T ≤ t | yi ) = P (T ≤ t | yi ) · I(x0 ,∞) (xi )

= 1 − P (T > t | yi ) · I(x0 ,∞) (xi ) ∀i = 1, ..., N
P (X ≤ x0 ∧ T > t | yi ) = P (T > t | yi ) · I(−∞,x0 ] (xi ) ∀i = 1, ..., N
siendo IA (x) la función indicador, que vale 1 si x∈A y 0 en caso contrario.
Por tanto, si denotamos por P̂i (en verdad sería P̂i (N ), ya que dependerá del tamaño
muestral) el estimador de la probabilidad P (T > t | yi ), los estimadores empíricos de la
sensibilidad y la especicidad pueden expresarse como

PN
i=1 (1 − P̂i ) · I(x0 ,∞) (xi )
ŜEA (x0 , t) = PN ,
i=1 (1 − P̂i )
PN
i=1 P̂i · I(−∞,x0 ] (xi )
ŜPD (x0 , t) = PN .
i=1 P̂i
Naturalmente, si zi > t, esto es, el tiempo observado (ya sea el tiempo real de ocurren-
cia del evento o el tiempo de censura) es posterior a t, se tiene que P̂i = 1; y si ti < t, es
decir, el tiempo de ocurrencia del evento, para aquellos sujetos no censurados, se concluye
que P̂i = 0.
Cuando la información es completa, es decir, no hay datos censurados, estos estima-
dores son los usuales. Además, la consistencia de los estimadores anteriores es directa si el
estimador de P (T > t | yi ) tiene buenas condiciones, particularme, si |P̂i − P (T > t | yi )|

converge a 0 en probabilidad. Por otra parte, es obvio que la curva ROC resultante sub-
sana los problemas comentados de la estimación basada en el estimador de Kaplan-Meier,
es decir, para un tiempo determinado t, la curva es monótona y siempre toma valores
menores o iguales que 1.

Esta propuesta proporciona dos procedimientos distintos para estimar la probabilidad
anterior en aquellos individuos que no están completamente denidos, es decir, aquellos
individuos censurados antes del tiempo t considerado. Las propuestas son las siguientes:
Propuesta semiparamétrica, utilizando la regresión de Cox:
Mediante el modelo de regresión de Cox de riesgos proporcionales, podemos estimar
la función de riesgo como
h(t) = h0 (t) · eβX
donde X es el valor del biomarcador, esto es, se toma como única covariable en el
modelo el valor de X . Utilizando esta estimación de la función de riesgo, calculamos

P̂i de la siguiente manera
Ŝ(t | X = xi )
P̂i =
Ŝ(zi | X = xi )
donde Ŝ es la función de supervivencia estimada por el modelo de regresión de Cox.
Nueva propuesta 49
Propuesta no paramétrica, usando directamente el estimador de Kaplan-Meier:
Puesto que estamos asumiendo que el biomarcador X es una variable aleatoria con-
tinua, no se puede utilizar el estimador de Kaplan-Meier directamente para estimar
la supervivencia de la expresión anterior, ya que está condicionada por el conjunto
X = xi . En este caso, se reemplaza por X ≤ xi , y lo que se propone es seleccionar los

individuos que satisfagan X ≤ xi y utilizar, ahora sí, el estimador de Kaplan-Meier
para obtener P̂i como sigue

ŜKM (t)
P̂i =
ŜKM (zi )
donde ŜKM es la función de supervivencia estimada por Kaplan-Meier, referida
únicamente a aquellos sujetos que cumplen X ≤ xi .
Los individuos censurados juegan un papel fundamental en esta propuesta. Cabe notar
que la incertidumbre completa acerca de a qué grupo (caso/control) pertenece el sujeto
i-ésimo en el tiempo t (la cual ocurre cuando P̂i = 1/2) implica, con independencia
del grupo al cual sea asignado, un error de 1/2. Por tanto, en estos casos, la capacidad
diagnóstica del biomarcador será limitada.
Este hecho aparece reejado en la siguiente gura, para la cual se ha considerado la
base de datos utilizada por Wolf, Schmidt y Ulm (2001) [37] con el mismo propósito.
Esta base de libre acceso dentro del paquete KMsurv del software estadístico R contiene el
tiempo hasta la muerte y la edad (utilizada como un biomarcador de mortalidad en este
caso) de un total de 863 pacientes a los que se les ha transplantado un riñón.
En el gráco de la izquierda se representan las siguientes estimaciones de la curva ROC
acumulativa/dinámica para el tiempo t igual a 9 años:
DI : Curva ROC usual teniendo en cuenta solamente los datos no censurados, que
constituyen un total de 157 pacientes, entre los cuales sólo 17 son controles (diag-
nóstico verdadero),
KM : Estimación basada en el método de Kaplan-Meier, y

AK : Estimación basada en el método del vecino más próximo (KN N ).
Las diferencias observadas entre las estimaciones basadas en KN N y las basadas en el
método de estimación de la función de riesgos acumulada propuesto por Nelson-Aalen son
prácticamente despreciables cuando se toma como parámetro de suavizado del KN N , λN ,

uno muy próximo a cero.
En el gráco de la derecha, por su parte, aparecen representadas:
DI : Nuevamente la curva ROC usual teniendo en cuenta solamente los datos no
censurados,
A/D
NC : Estimación de R9 mediante el nuevo método propuesto basado en la regresión
de Cox, y
A/D
NK : Estimación de R9 mediante el nuevo método propuesto basado en el estimador
de Kaplan-Meier.
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
Sensibilidad
Sensibilidad
DI DI
0.4
0.4
KM NC
AK NK
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
1 − Especificidad 1 − Especificidad
Figura 3.3: Varias estimaciones de la curva ROC: DI = usual curva ROC sin los datos
censurados; KM = basado en el estimador de Kaplan-Meier; AK = basado en el método
KN N con λN = 0.01·N −1/5 ; NC = nueva propuesta basada en la regresión de Cox; NK =

nueva propuesta basada en el estimador de Kaplan-Meier
Capítulo 4
Estudio de simulación
Con el objetivo de estudiar el comportamiento práctico de la metodología propuesta, se
ha llevado a cabo un estudio de simulación mediante el conocido método de Monte Carlo.
De forma similar a lo realizado por Heatherty y Zheng en su artículo [10], y siguiendo con
la notación que se ha venido utilizando hasta el momento, se consideran las siguientes
distribuciones y parámetros:
La distribución conjunta del tiempo de supervivencia real y el valor del biomarca-
dor, (log(T ), X), se corresponde con la distribución Normal bivariada estándar, con
coeciente de correlación ρ. Esto es,
     
log(T ) 0 1 ρ
  ≡ N  ,  .
X 0 ρ 1
Se han considerado dos casos para el coeciente de correlación: ρ = −1/4 y ρ =

−3/4. Ambos negativos, para indicar que están relacionados de forma inversa, es
decir, tiempos de vida altos están asociados a valores pequeños del biomarcador,
como suele ocurrir en la práctica (y así lo venimos considerando desde el primer
capítulo). Además, por ser el segundo valor de ρ más próximo a 1 en valor absoluto,
se tiene una mayor correlación entre ambas variables en ese segundo caso.
Se han tomado dos tamaños muestrales diferentes: N = 100 y N = 200.
51
52 Capítulo 4. Estudio de simulación
La distribución del tiempo de censura, log(C), se ha considerado también Normal
con desviación típica σ = 1. En cuanto a la media, se han tomado dos valores
distintos, dando lugar así a dos porcentajes de datos censurados diferentes en la
muestra, teniendo en cuenta que se han considerado independientes el tiempo de
censura y el tiempo real de supervivencia.
• µ = 0, así
P (C < T ) = P (C − T < 0) = P (log(C) − log(T ) < 0)

√
= P (N (0, 1) − N (0, 1) < 0) = P (N (0, 2) < 0) = 0.5 .
Es decir, la mitad de los datos son censurados antes de la ocurrencia del evento.
• µ = 1.19, así
P (C < T ) = P (C − T < 0) = P (log(C) − log(T ) < 0)

√
= P (N (1.19, 1) − N (0, 1) < 0) = P (N (1.19, 2) < 0) = 0.2 .
Es decir, un 20 % de los datos son censurados antes de la ocurrencia del evento.
La relación entre el tiempo de censura y el valor del biomarcador se impone mediante
dos valores de la covarianza entre log(C) y X diferentes: τ =0 (no hay relación) y
τ = 1/4.
A/D
Se han realizado estimaciones de la curva ROC acumulativa/dinámica, Rt , para los
siguientes tiempos: t tal que log(t) = −1 (⇒ t = 1/e), log(t) = 0 (⇒ t = 1) y log(t) = 1

(⇒ t = e). Estas estimaciones se han llevado a cabo a través de los distintos métodos
presentados en el capítulo anterior:
DI : Curva ROC usual teniendo en cuenta solamente los datos no censurados,
KM : Estimación basada en el método de Kaplan-Meier (primera sección),
AK : Estimación basada en el método del vecino más próximo (KN N ) con parámetro
de suavizado λN = 0.1 · N −1/5 (segunda sección),
Capítulo 4. Estudio de simulación 53
NC : Estimación mediante el nuevo método propuesto basado en la regresión de Cox,
NK : Estimación mediante el nuevo método propuesto basado en el estimador de
Kaplan-Meier.
En la siguiente gura se muestran las curvas ROC teóricas sin censuras de las cuales
han sido extraídas las muestras.

1.0
1.0
ρ = −1/4 ρ = −3/4
0.8
0.8
Sensibilidad
Sensibilidad
0.6
0.6
0.4
0.4
log(t) = −1 log(t) = −1
log(t) = 0 log(t) = 0
log(t) = 1 log(t) = 1
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Figura 4.1: Curvas ROC reales R(p). En el gráco de la izquierda, se ha considerado que
el coeciente de correlación ρ entre log(T ) y X es −1/4. En el gráco de la izquierda, se
ha considerado ρ = −3/4
Se observa que el biomarcador X en la gráca situada a la derecha tiene mejor capa-
cidad diagnóstica para clasicar correctamente a los sujetos en casos y controles, en cada
uno de los tres tiempos t considerados. Esto es lógico, puesto que en el segundo caso, la
correlación entre el tiempo de supervivencia y el valor del biomarcador es más estrecha
(ρ = −3/4).
A/D A/D A/D
Además, la diferencias entre las curvas Rt=1/e (p), Rt=1 (p) y Rt=e (p) son pequeñas en
ambas grácas, siendo aparentemente aún menores en la gura de la izquierda, lo cual
vendría justicado por la misma razón que el párrafo anterior.

En las siguientes tablas se recogen los resultados obtenidos de la media y la desviación
típica (expresados como media ± desv. típ.) de los cálculos de la siguiente integral a lo
largo de las distintas muestras:
√ Z 1
N |R̂(p) − R(p)| dp
0
donde R es la curva ROC acumulativa/dinámica real y R̂ su estimación por medio de
cada uno de los cinco métodos enumerados anteriormente, considerando las distintas com-
binaciones de los parámetros comentados.
La primera tabla (Tabla 4.1) se corresponde con los valores resultantes cuando se
considera que los tiempos de censura y los valores del biomarcador son independientes
entre sí, esto es, τ =0 ; mientras que la segunda tabla (Tabla 4.2) recoge los resultados
cuando se considera que la covarianza entre el logaritmo de los tiempos de censura, log(C),
y los valores del biomarcador, X, es τ = 1/4.
Para remarcar visualmente los resultados de la simulación, se han señalado en color
azul y verde las mejores aproximaciones, consideradas como aquellas cuya media de la
distancia entre R y R̂ en la métrica L1 es menor. Se observa que los cinco métodos
estudiados se comportan de manera similar en la mayoría de los casos. Sin embargo,
en casi todos ellos, las mejores estimaciones (en el sentido que estamos estudiando) se
obtienen a partir del nuevo método propuesto y, además, entre ellos, parece que el basado
en la regresión de Cox obtiene mejores resultados. Las mayores diferencias entre unos
métodos y otros se obtienen, como cabía esperar, cuando los porcentajes de censura son
altos (mitad de los datos censurados antes de t), sobre todo al estimar Rlog(t)=1 . En estos
casos, los mejores resultados provienen de las dos metodologías propuestas.
En la segunda tabla, en la cual se ha considerado que hay relación entre los tiempos de
censura y los valores del biomarcador, los resultados son similares a los mostrados en la
tabla anterior. Sin embargo, en algunos casos, la primera propuesta basada en el método
de estimación de Kaplan-Meier (KM ) funciona mejor que la nueva obtenida a partir del
mismo método de estimación (NK ). Por otra parte, cabe destacar que el método propuesto
utilizando la regresión de Cox (NC ) siempre se encuentra entre los dos mejores.
N ρ %C log(t) KM AK DI NC NK
100 -1/4 20% -1 0.834 ± 0.376 0.833 ± 0.399 0.827 ± 0.365 0.828 ± 0.373 0.830 ± 0.375
0 0.613 ± 0.271 0.614 ± 0.289 0.625 ± 0.294 0.587 ± 0.266 0.591 ± 0.267
1 0.934 ± 0.463 0.920 ± 0.460 0.887 ± 0.443 0.767 ± 0.392 0.767 ± 0.415
100 -3/4 20% -1 0.476 ± 0.214 0.474 ± 0.248 0.471 ± 0.214 0.468 ± 0.214 0.471 ± 0.214
0 0.424 ± 0.182 0.429 ± 0.212 0.410 ± 0.179 0.390 ± 0.173 0.399 ± 0.181
1 0.591 ± 0.320 0.623 ± 0.362 0.486 ± 0.283 0.411 ± 0.182 0.476 ± 0.176
100 -1/4 50% -1 0.868 ± 0.391 0.866 ± 0.420 0.853 ± 0.374 0.801 ± 0.368 0.835 ± 0.385
0 0.744 ± 0.338 0.745 ± 0.358 0.750 ± 0.350 0.585 ± 0.299 0.614 ± 0.310
1 1.519 ± 0.866 1.092 ± 0.542 1.123 ± 0.453 0.813 ± 0.483 0.956 ± 0.646
100 -3/4 50% -1 0.532 ± 0.231 0.492 ± 0.250 0.489 ± 0.216 0.448 ± 0.211 0.481 ± 0.221
0 0.570 ± 0.243 0.533 ± 0.264 0.487 ± 0.215 0.365 ± 0.171 0.466 ± 0.243
1 1.511 ± 1.065 1.051 ± 0.667 1.118 ± 1.009 0.391 ± 0.181 0.761 ± 0.490
200 -1/4 20% -1 0.821 ± 0.356 0.807 ± 0.381 0.831 ± 0.387 0.816 ± 0.354 0.818 ± 0.356
0 0.618 ± 0.267 0.612 ± 0.286 0.630 ± 0.297 0.591 ± 0.260 0.595 ± 0.261
1 0.950 ± 0.442 0.952 ± 0.472 0.997 ± 0.496 0.784 ± 0.371 0.784 ± 0.398
200 -3/4 20% -1 0.484 ± 0.201 0.499 ± 0.247 0.481 ± 0.201 0.478 ± 0.201 0.481 ± 0.201
0 0.435 ± 0.181 0.435 ± 0.208 0.424 ± 0.177 0.400 ± 0.171 0.412 ± 0.179
1 0.596 ± 0.258 0.618 ± 0.328 0.539 ± 0.245 0.428 ± 0.181 0.532 ± 0.285
200 -1/4 50% -1 0.866 ± 0.380 0.856 ± 0.407 0.879 ± 0.412 0.801 ± 0.358 0.835 ± 0.374
0 0.749 ± 0.334 0.750 ± 0.359 0.784 ± 0.379 0.589 ± 0.300 0.621 ± 0.313
1 1.599 ± 0.882 1.284 ± 0.638 1.453 ± 0.703 0.859 ± 0.509 0.995 ± 0.671
200 -3/4 50% -1 0.535 ± 0.224 0.525 ± 0.264 0.498 ± 0.209 0.456 ± 0.213 0.494 ± 0.219
0 0.581 ± 0.238 0.529 ± 0.247 0.536 ± 0.223 0.375 ± 0.170 0.412 ± 0.263
1 1.278 ± 0.755 1.177 ± 0.689 1.173 ± 0.642 0.457 ± 0.220 1.042 ± 0.517
√ R1
Tabla 4.1: Media ± desviación típica de 0.01 · N · 0 |R̂(p) − R(p)|dp, donde R es la
curva ROC acumulativa/dinámica real y R̂ es su estimación, calculada a partir de 5000

iteraciones de Monte Carlo para τ = 0. En color azul aparecen señaladas las mejores
aproximaciones en cada caso, seguidas de las marcadas en verde.

N ρ %C log(t) KM AK DI NC NK
100 -1/4 20% -1 0.828 ± 0.375 0.829 ± 0.402 0.829 ± 0.370 0.825 ± 0.375 0.830 ± 0.376
0 0.601 ± 0.270 0.614 ± 0.294 0.614 ± 0.301 0.588 ± 0.269 0.604 ± 0.277
1 0.867 ± 0.421 0.913 ± 0.446 0.914 ± 0.407 0.754 ± 0.384 0.823 ± 0.424
100 -3/4 20% -1 0.468 ± 0.207 0.465 ± 0.238 0.470 ± 0.207 0.466 ± 0.205 0.468 ± 0.205
0 0.411 ± 0.179 0.421 ± 0.196 0.415 ± 0.182 0.389 ± 0.167 0.399 ± 0.169
1 0.532 ± 0.291 0.536 ± 0.281 0.522 ± 0.334 0.398 ± 0.169 0.412 ± 0.208
100 -1/4 50% -1 0.830 ± 0.382 0.872 ± 0.420 0.845 ± 0.364 0.803 ± 0.372 0.855 ± 0.396
0 0.657 ± 0.394 0.748 ± 0.354 0.741 ± 0.339 0.582 ± 0.299 0.672 ± 0.345
1 1.253 ± 0.698 1.054 ± 0.495 1.078 ± 0.409 0.779 ± 0.462 1.123 ± 0.657
100 -3/4 50% -1 0.509 ± 0.235 0.484 ± 0.239 0.494 ± 0.225 0.450 ± 0.206 0.482 ± 0.205
0 0.563 ± 0.257 0.499 ± 0.223 0.493 ± 0.235 0.368 ± 0.168 0.421 ± 0.189
1 1.271 ± 0.909 0.698 ± 0.388 1.240 ± 1.041 0.343 ± 0.162 0.539 ± 0.369
200 -1/4 20% -1 0.822 ± 0.359 0.818 ± 0.384 0.832 ± 0.381 0.820 ± 0.359 0.824 ± 0.361
0 0.605 ± 0.266 0.614 ± 0.289 0.638 ± 0.305 0.595 ± 0.266 0.612 ± 0.275
1 0.870 ± 0.402 0.938 ± 0.452 1.029 ± 0.510 0.758 ± 0.374 0.836 ± 0.422
200 -3/4 20% -1 0.474 ± 0.203 0.493 ± 0.246 0.476 ± 0.204 0.472 ± 0.202 0.474 ± 0.201
0 0.430 ± 0.188 0.430 ± 0.202 0.433 ± 0.189 0.406 ± 0.173 0.418 ± 0.176
1 0.561 ± 0.264 0.547 ± 0.258 0.559 ± 0.288 0.423 ± 0.174 0.433 ± 0.202
200 -1/4 50% -1 0.831 ± 0.371 0.859 ± 0.405 0.881 ± 0.410 0.803 ± 0.364 0.855 ± 0.392
0 0.674 ± 0.307 0.753 ± 0.364 0.822 ± 0.406 0.593 ± 0.305 0.692 ± 0.356
1 1.294 ± 0.691 1.222 ± 0.570 1.360 ± 0.619 0.818 ± 0.493 1.217 ± 0.721
200 -3/4 50% -1 0.535 ± 0.230 0.497 ± 0.228 0.499 ± 0.206 0.451 ± 0.188 0.488 ± 0.192
0 0.633 ± 0.274 0.515 ± 0.213 0.518 ± 0.221 0.385 ± 0.172 0.444 ± 0.193
1 1.129 ± 0.678 0.786 ± 0.414 0.931 ± 0.797 0.391 ± 0.186 0.625 ± 0.442
√ R1
Tabla 4.2: Media ± desviación típica de 0.01 · N · 0 |R̂(p) − R(p)|dp, donde R es la
curva ROC acumulativa/dinámica real y R̂ es su estimación, calculada a partir de 5000

iteraciones de Monte Carlo para τ = 1/4. En color azul aparecen señaladas las mejores
aproximaciones en cada caso, seguidas de las marcadas en verde.

Bajo estas líneas se muestra el código implementado en el software estadístico R para
llevar a cabo las simulaciones.
library(survivalROC)
library(pROC)
library(mvtnorm)
library(survival)
library(ks)
##### COX
CX<- function(DT,t)
{
prob <- NULL
T <- DT[,1]
E <- DT[,2]
M <- DT[,3]
P <- which(T <= t & E==1)
N <- which(T > t)
IN <- which(T <= t & E==0)
if (length(IN)>0)
{
fit <- coxph(Surv(T, E) ~ M)
md <- survfit(fit, newdata=data.frame(DT))
prob <- 1:length(IN)
for (j in 1:length(IN))
{
f <- approxfun(c(min(md$time)-1,md$time),c(1,md$surv[,IN[j]]))
prob[j] <- f(t)/f(T[IN[j]])
if (is.na(prob[j])) prob[j]<- 1
}
}
cut <- sort(c(min(unique(sort(M)))-1,unique(sort(M)),max(unique(sort(M)))+1))
nS <- length(P) + sum(1-prob)
nE <- length(N) + sum(prob)

Se <- 1:length(cut)
Es <- 1:length(cut)
for (i in 1:length(cut))
{
Se[i] <- (sum(M[P]> cut[i]) + sum(1-prob[which(M[IN]>cut[i])]))/nS
Es[i] <- (sum(M[N]<= cut[i]) + sum(prob[which(M[IN]<=cut[i])]))/nE
}
list(TP=Se, TN=Es, prob=prob)
}
#### KAPLAN-MEIER
KM <- function(DT,t){
prob <- NULL
T <- DT[,1]
E <- DT[,2]
M <- DT[,3]
P <- which(T <= t & E==1)
N <- which(T > t)
F <- which(T <= t & E==0)
if (length(F)>0)
{
prob <- 1:length(F)
for (j in 1:length(F))
{
I<- which(M<=M[F[j]])
fit<- survfit(Surv(T[I],E[I])~1)
f <- approxfun(c(min(fit$time)-1,fit$time),c(1,fit$surv))
prob[j]<- f(t)/f(T[IN[j]])
}
}
cut <- sort(c(min(unique(sort(M)))-1,unique(sort(M)),max(unique(sort(M)))+1))
nS<- length(P) + sum(1-prob)

nE<- length(N) + sum(prob)
Se<- cut;
Es<- cut
{
Se[i]<- (sum(M[P]> cut[i]) + sum(1-prob[which(M[F]>cut[i])]))/nS
Es[i]<- (sum(M[N]<= cut[i]) + sum(prob[which(M[F]<=cut[i])]))/nE
}
}
##### METODO DIRECTO
rocDI<- function(DT,t)
{
I1<- which(DT[,1]<= t & DT[,2]==1)
I0<- which(DT[,1]>t)
if (length(I1)*length(I0)==0) {FP<- c(0,0.5,1); TP<- c(0,0.5,1)}
else {
M<- c(DT[I0,3],DT[I1,3])
R<- c(rep(0,length(I0)),rep(1,length(I1)))
r<- roc(R,M)
FP<- 1-r$spec; TP<- r$sens}
list( FP= FP, TP=TP)
}
##### PARAMETROS
B<- 5000; # Numero de iteraciones a considerar

Ekm<- matrix(0,nrow=B,ncol=3); Eak<- Ekm; Ep1<- Ekm; Edi<- Ekm; Ep2<- Ekm; Eco<- Ekm
c<- -0.75 # Coeficiente de correlacion entre log(T) y C ----> c <- -0.25 / c <- -0.75
ro<- 0.25 # Covarianza entre log(C) y X -----> ro <- 0 / ro <- 0.25
n<- 200; # Tamano muestral ------> n <- 100 / n <- 200
z<- seq(-5,5,0.1);
p<- seq(0,1,0.01);
##### CURVAS ROC REALES
mu<- c(0,0)
sigma<- matrix(c(1,c,c,1),ncol=2,nrow=2)
t<- -1
FP<- rep(-1,length(z))
for (i in 1:length(z)) FP[i]<- pmvnorm(c(z[i],t),c(50,50),mu,sigma)[1]/(1-pnorm(t))
TP<- rep(-1,length(z))
for (i in 1:length(z)) TP[i]<- pmvnorm(c(z[i],-50),c(50,t),mu,sigma)[1]/pnorm(t)
FR1<- approxfun(c(0,FP,1),c(0,TP,1))(p)
t<- 0
t<- 1
##### SIMULACIONES
for (b in 1:B)
{
mx<- matrix(c(1,c,0,c,1,ro,0,ro,1),ncol=3,nrow=3)
D<- rmvnorm(n,c(mu,0),mx) # El valor cero indica la media de la v.a. log(C) ------> 0 / 1.19
Z<- pmin(D[,1],D[,3]); # En cada fila compara ambos valores y toma el minimo

E<- (D[,1]<= D[,3])

DT<- cbind(Z,E,D[,2])
t<- -1
km<- survivalROC(Stime=exp(DT[,1]),status=DT[,2],marker = DT[,3],
predict.time = exp(t),method = "KM" )
FK<- approxfun(c(0,km$FP,1),c(0,km$TP,1))(p)
AK<- survivalROC(Stime=exp(DT[,1]),status=DT[,2],marker = DT[,3],
predict.time = exp(t),span = 0.1*n^(-0.20))
FA<- approxfun(c(0,AK$FP,1),c(0,AK$TP,1))(p)
DI<- rocDI(DT,t)
FD<- approxfun(c(0,DI$FP,1),c(0,DI$TP,1))(p)
MO1<- CX(DT,t)
FP1<- approxfun(c(0,1-MO1$TN,1),c(0,MO1$TP,1))(p)
MO2<- KM(DT,t)
Ekm[b,1]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR1-FK))
Eak[b,1]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR1-FA))
Edi[b,1]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR1-FD))
Eco[b,1]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR1-CO))
Ep1[b,1]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR1-FP1))
Ep2[b,1]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR1-FP2))
print(c(b,1,mean(Ekm[1:b,1]),mean(Eak[1:b,1]),mean(Edi[1:b,1]),mean(Ep1[1:b,1]),
mean(Ep2[1:b,1])))
t<- 0
DI<- rocDI(DT,t)
MO1<- CX(DT,t)
MO2<- KM(DT,t)
Ep1[b,2]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR2-FP1))
Ep2[b,2]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR2-FP2))
mean(Ep2[1:b,2])))
t<- 1
DI<- rocDI(DT,t)
MO1<- CX(DT,t)
MO2<- KM(DT,t)
Ep1[b,3]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR3-FP1))
Ep2[b,3]<- n^0.5*0.01*sum(abs(FR3-FP2))
mean(Ep2[1:b,3])))
}
Capítulo 5
Aplicación a datos reales

En este capítulo, se aplica la metodología propuesta a una base de datos real. El
conjunto de datos pertenece al estudio realizado por COCOMICS ( COllaborative COhorts

to assess Multicomponent Indices of COPD in Spain ). Para el lector interesado en la
obtención de información sobre la base de datos se proponen dos referencias: Soriano y

otros [30] y Marin y otros [18].
Lo que se pretende estudiar es la capacidad del marcador FEV1 (volumen espirado
máximo en el primer segundo de la espiración forzada, que supone una medida de ujo del
aire espirado) para predecir la mortalidad de pacientes de EPOC (enfermedad pulmonar
obstructiva crónica). Este estudio es importante, ya que la EPOC está considerada como
una enfermedad frecuente, prevenible y tratable, caracterizada por la limitación de la
capacidad de introducir aire en los pulmones. Generalmente es progresiva y está asociada
con una respuesta de las vías respiratorias y los pulmones ante gases y partículos nocivas
presentes en el aire. La espirometría, que consiste en una serie de pruebas respiratorias
que miden las capacidades y volúmenes pulmonares, así como la rapidez con que éstos
pueden ser movilizados, está reconocida en guías clínicas como la prueba fundamental
para el diagnóstico de EPOC, así como su gravedad y la etapa en la que se encuentra
ésta.
Esta base de datos incluye 11 cohortes (grupos de pacientes estudiados en el mismo
intervalo de tiempo) de EPOC recogidas en varias zonas de España, con un total de 3633
63
64 Capítulo 4. Aplicación a datos reales
pacientes, de los cuales se han extraído los valores de una serie de biomarcadores, útiles en
el tratamiento de la enfermedad. Entre todos ellos, el aquí estudiado es el ya mencionado
FEV1 .
Estamos por tanto ante un problema que podemos tratar aplicando las diferentes pro-
puestas citadas en este trabajo. Con el n de hacernos una idea de cómo es la función de
supervivencia, independientemente del valor del biomarcador, se ha realizado una estima-
ción de S(t) mediante el tradicional método de Kaplan-Meier, obteniendo los siguientes
resultados:
1.0
0.8
Supervivencia
0.6
0.4
0.2
n=3329
n=1797
n=624
n=212
n=15
0.0
0 5 10 15
Años
Figura 5.1: Estimación de la función de supervivencia para la base de datos de COCO-
MICS
En esta gura se ha añadido el número de pacientes en riesgo en los siguientes instantes
de tiempo t: 1, 4, 7, 10 y 13 años. Además, se muestra el intervalo de conanza de la función

de supervivencia al 95 %.
Veamos ahora las estimaciones de la curva ROC acumulativa/dinámica a partir de las

Capítulo 4. Aplicación a datos reales 65
propuestas que vienen utilizándose hasta el momento, siguiendo con la misma notación.
Se han estimado sobre los distintos tiempos t considerados anteriormente, excepto t = 1.

1.0
1.0
t=4 t=7
0.8
0.8
Sensibilidad
Sensibilidad
0.6
0.6
NC NC
NK NK
0.4
0.4
KM KM
AK AK
DI DI
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
1.0
1.0
t=10 t=13
0.8
0.8
Sensibilidad
Sensibilidad
0.6
0.6
NC NC
NK NK
0.4
0.4
KM KM
AK AK
DI DI
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Figura 5.2: Estimación de Rt para diversos tiempos t (4, 7, 10, 13) según las diversas
metodologías
Se observa que conforme el tiempo t considerado aumenta, las diferencias entre las
distintas propuestas van aumentando. En cualquier caso, parece que el estimador nuevo
propuesto basado en el método de Kaplan-Meier (NK ) es más conservativo que el resto.

66 Capítulo 4. Aplicación a datos reales
Al estimar Rt=13 se observa que la utilización por el método directo utilizando únicamente
los sujetos no censurados (las otras cuatro propuestas sí tienen en cuenta estos datos) es
el que peor aproximación aporta, lo cual se debe a que el número de individuos utilizados
con diagnóstico negativo (T > 13) es pequeño.
Cabe mencionar también que en la gura de abajo a la derecha, la gráca de la curva
ROC estimada por el método del vecino más próximo (KNN) da un salto, lo cual es
debido a la elección del parámetro de suavizado, que ha sido considerado 0.1 · N −1/5
durante todo el trabajo. Esto pone de maniesto nuevamente el gran inconveniente de
utilizar este método y, además, que la elección de un parámetro de suavizado adecuado ya
no sólo depende de la muestra considerada, sino también del tiempo t para el que estamos
estimando la curva.
Por último, se ha calculado el área bajo la curva ROC a lo largo del tiempo t para las
estimaciones de Rt utilizando el nuevo método basado en el modelo de Cox, con el objetivo

cuanticar la calidad del biomarcador para predecir la mortalidad de estos pacientes. El
resultado (AU C ), junto con un intervalo de conanza al 95 % para dicha área, calculado
a través de 100 réplicas bootstrap, se muestra en la siguiente gura.

1.0
0.8
AUC
● ●
● ● ●
● ● ●
● ● ●
● ● ● ● ●
0.6
0.4
0 5 10 15
Años
Figura 5.3: Evolución del área bajo la curva ROC utilizando NK junto con un intervalo
de conanza al 95 %
Como se puede observar, el mínimo lo alcanza al estimar t=2 años, donde el AUC
toma el valor 0.68. A partir de ese punto, el área bajo la curva va creciendo lentamente,
alcanzando su máximo valor para t = 14 años, siendo este valor igual a 0.75.
Conclusiones
En este trabajo se ha realizado una revisión metodológica de diferentes propuestas para
estimar la curva ROC tiempo-dependiente, en particular el enfoque acumulativo/dinámico
de ésta, así como la incorporación de un nuevo método con el objeto de poner n a los
problemas que presentan el resto de propuestas. Con el n de que todo aquel lector no
especializado en el tema logre comprender la nalidad del mismo y pueda aplicarlo en
casos prácticos si así lo requiere, en las primeras páginas se han recopilado una serie de
conceptos y resultados básicos propios de las curvas ROC y del análisis de supervivencia.
La metodología propuesta asigna una probabilidad de pertenecer al grupo negati-
vo/control (respectivamente al grupo positivo/caso) a aquellos pacientes cuyo estado real
en el tiempo considerado es desconocido, es decir, aquellos que han sido censurados antes
de la ocurrencia del evento de interés. Esta probabilidad puede estimarse, según esta pro-
puesta, mediante dos métodos diferentes, uno semi-paramétrico (basado en la regresión de
Cox considerando el valor del biomarcador como única covariable) y otro no paramétrico
(basado en la estimación de Kaplan-Meier sobre un determinado subconjunto).
Sin embargo, se pueden utilizar otros métodos con el mismo objetivo, abarcando desde
métodos adaptados a situaciones particulares como riesgos competitivos o en contextos
multi-estado, hasta la generalización de la curva ROC en caso de no ser monótona [22].
El estimador propuesto soluciona los inconvenientes que presentaban los anteriores:
1. es monótono,
2. siempre toma valores entre 0 y 1, y
3. no depende de parámetros de suavizado.
67
68 Conclusiones
Además, los estudios de simulación sugieren que tanto la nueva propuesta (utilizando
ambas metodologías) funciona siempre mejor que las anteriores cuando el porcentaje de
censura en la muestra es elevado. Cuando se considera que existe alguna correlación entre
el biomarcador y el tiempo de censura, los resultados no cambian sustancialmente.
Cabe mencionar que el método directo, es decir, aquel obtenido eliminando los sujetos
problemáticos de los que venimos hablando, normalmente proporciona buenos resultados.
Sin embargo, el no considerar esos individuos no es una buena elección, ya que estaríamos
eliminando un subconjunto de individuos que pueden tener propiedades interesantes. Por
ejemplo, si existe algún tipo de relación entre el biomarcador considerado y el tiempo de
censura, los resultados podrían ser muy diferentes de los reales.
Quizás, el principal defecto de la metodología presentada es la falta de un estudio
riguroso de sus propiedades teóricas. Sin embargo, el estimador propuesto tiene dos partes
diferentes: la primera es la curva ROC tradicional para datos completos, mientras que la
segunda depende en gran medida de la capacidad para predecir la probabilidad de que
un sujeto censurado antes del tiempo t considerado, sea un control (respectivamente un
caso ). Esta probabilidad depende de varios factores que no están claros a priori. En este
sentido, conviene recalcar de nuevo los buenos resultados del estudio de simulación.
La continuación natural de este trabajo sería el estudio de las propiedades de los
estimadores propuestos y la construcción de un paquete en el software estadístico R que

A/D
facilite la utilización del estimador de Rt propuesto. Por otra parte, sería también muy
interesante estudiar la aplicación del estimador de la probabilidad de pertenencia de estos
sujetos problemáticos a cada grupo con otras nalidades distintas a la propuesta en este
trabajo.
Anexos
Figura 1.1
x <- rnorm(500000,-1,3)
y <- rnorm(500000,3,4)
library(ROCR)
datos <- data.frame(marker=c(x,y),group=as.factor(c(rep(0,500000),rep(1,500000))))

attach(datos)
par(mfrow=c(1,2))
plot(density(x),col=2,xlim=c(-12,18),xlab="Puntos de corte",ylab="Funcion de densidad",

main="Valores del biomarcador en ambos grupos")
lines(density(y),col=3)
legend(8.4,0.13,legend=c("Controles (D=0)","Casos (D=1)"),lty=c(1,1),col=c(2,3))
abline(v=-5,lty=2,col=4,lwd=2)
abline(v=1.525,lty=2,col=6,lwd=2)
abline(v=7,lty=2,col=7,lwd=2)
pred <- prediction(datos$marker, datos$group)

perf <- performance(pred,"tpr","fpr")
plot(perf,print.cutoffs.at=c(-5.0,1.52,7.0),text.adj=c(1,-1), avg="threshold", lwd=3,
xlab="1-Especificidad",ylab="Sensibilidad",main="Curva ROC")
lines(c(0,1),c(0,1))
points(c(0.005,0.2,0.91),c(0.16,0.645,0.978),lwd=4,col=c(7,6,4))
69
70 Anexos
Figura 1.2
x <- rnorm(500000,-5,1.5)
y <- rnorm(500000,3,1.2)

attach(datos)
par(mfrow=c(1,2))
plot(density(x),col=2,xlim=c(-13,18),ylim=c(0,0.35),xlab="Valores del biomarcador X",

ylab="Funcion de densidad",main="Distribucion del biomarcador en ambos grupos")
legend(7.4,0.3,legend=c("Controles (D=0)","Casos (D=1)"),lty=c(1,1),col=c(2,3))

plot(perf,lwd=2,xlab="1-Especificidad",ylab="Sensibilidad",main="Curva ROC")
lines(c(0,1),c(0,1))
performance(pred,"auc")
legend(0.63,0.16,legend="AUC = 0.99998")
##############################################
x <- rnorm(500000,-4,3)
y <- rnorm(500000,3,4)

attach(datos)
par(mfrow=c(1,2))
plot(density(x),col=2,xlim=c(-17,20),xlab="Valores del biomarcador X",ylab="Funcion

de densidad",main="Distribucion del biomarcador en ambos grupos")
Anexos 71
legend(6,0.13,legend=c("Controles (D=0)","Casos (D=1)"),lty=c(1,1),col=c(2,3))

lines(c(0,1),c(0,1))
##############################################
x <- rnorm(500000,-2,3.1)
y <- rnorm(500000,1,4)

attach(datos)
par(mfrow=c(1,2))
plot(density(x),col=2,xlim=c(-17,20),ylim=c(0,0.14),xlab="Valores del biomarcador X",

ylab="Funcion de densidad",main="Distribucion del biomarcador en ambos grupos")
legend(6,0.13,legend=c("Controles (D=0)","Casos (D=1)"),lty=c(1,1),col=c(2,3))

lines(c(0,1),c(0,1))
Figura 1.3
tiempos <- c(13,17,20,20,24,32,36,45)
72 Anexos
censuras <- rep(1,8)

datos <- data.frame(tiempos,censuras)
library(survival)
S <- survfit(Surv(tiempos,censuras)~1,conf.type="log",conf.int=0,type="kaplan-meier",
error="greenwood",data=datos)
plot(S,lwd=2,mark.time=TRUE,xlab="Meses",ylab="S(t)",main="Curva de supervivencia")
Figura 1.4
plot(-1,-1,xlim=c(0,1),ylim=c(0,0.5),frame=F,axes=F,ylab=" ",xlab=" ",cex.lab=2)
axis(1,at = 0.65, lab ="Fin del estudio",cex.lab=2.5,tick=F)

axis(1,at = 0.1, lab ="Inicio del estudio",cex.lab=2.5,tick=F)
lines(c(0.65,0.65),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.1,0.1),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.1,0.6),c(0.1,0.1),lwd=5,type="l")
points(0.6,0.1,pch=1,lwd=5)
text(0,0.1,"D",cex=1.5)
text(0,0.2,"C",cex=1.5)
text(0,0.3,"B",cex=1.5)
text(0,0.4,"A",cex=1.5)
Anexos 73
Figura 1.5
tiempos <- c(13,14,15,16,20,24,28,34)
censuras <- c(1,0,0,1,1,0,1,1)
library(survival)
S <- survfit(Surv(tiempos,censuras)~1,conf.type="log",conf.int=0,type="kaplan-meier",
Figura 1.6
library(survival)
par(mfrow=c(1,2))
tiempos <- c(13,17,20,20,24,32,36,45)

censuras <- rep(1,8)
S <- survfit(Surv(tiempos,censuras)~1,conf.type="plain",conf.int=0.95,type="kaplan-meier",
tiempos <- c(13,14,15,16,20,24,28,34)

censuras <- c(1,0,0,1,1,0,1,1)
S <- survfit(Surv(tiempos,censuras)~1,conf.type="plain",conf.int=0.95,type="kaplan-meier",
74 Anexos
Figura 1.7
library(survival)
hmohiv<-read.table("http://www.ats.ucla.edu/stat/r/examples/asa/hmohiv.csv", sep=",",
header=TRUE)
attach(hmohiv)
cox1 <- coxph( Surv(time,censor)~age+drug,na.action=na.exclude)

summary(cox1)
plot(survfit(cox1),conf.int=FALSE,main="",xlab="Meses",ylab="S(t)",lty=1,lwd=2)
S <- survfit(Surv(time,censor)~1,conf.type="plain",conf.int=FALSE,type="kaplan-meier",
error="greenwood",na.action=na.exclude,data=hmohiv)
lines(S,lwd=2,lty=2,mark.time=TRUE,xlab="Meses",ylab="S(t)",main="Curva de supervivencia")
legend(25,0.9,legend=c("Ajuste por Cox","Estimador Kaplan-Meier"),lty=c(1,2),lwd=2)
Figura 2.1
axis(1,at = 0.75, lab ="t*",cex.lab=2.5,tick=F)

axis(1,at = 0.35, lab ="t",cex.lab=2.5,tick=F)
axis(1,at = 0.1, lab ="Inicio seguimiento \n de cada sujeto",cex.lab=0.6,tick=F)
lines(c(0.875,0.875),c(0,1),lwd=125,col="light green")
lines(c(0.35,0.35),c(0,1),lwd=10,col="light blue")
lines(c(0.1,0.1),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.75,0.75),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.35,0.35),c(0,1),lty=2,lwd=2)
text(0.02,0.1,"No se \n considera",cex=0.7)
Anexos 75
text(0.02,0.2,"Caso",cex=0.7)
text(0.02,0.3,"Control",cex=0.7)
Figura 2.2

lines(c(0.1,0.1),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.6,0.6),c(0,1),lty=2,lwd=2)
text(0.02,0.2,"Caso",cex=0.7)
76 Anexos
Figura 2.3

lines(c(0.1,0.1),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.6,0.6),c(0,1),lty=2,lwd=2)
text(0.02,0.1,"Caso",cex=0.7)
text(0.02,0.2,"Caso",cex=0.7)
text(0.02,0.4,"Caso",cex=0.7)
Anexos 77
Figura 3.1
lines(c(0.85,0.85),c(0,1),lwd=200,col="light gray")

lines(c(0.1,0.1),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.65,0.65),c(0,1),lty=2,lwd=2)
text(0,0.1,"D",cex=1)
text(0,0.2,"C",cex=1)
text(0,0.3,"B",cex=1)
text(0,0.4,"A",cex=1)
Figura 3.2

axis(1,at = 0.3, lab ="t=1",cex.lab=2.5,tick=F)
78 Anexos

axis(2.7,at = 0.25, lab ="Valores del biomarcador",cex.lab=0.5,tick=F)
lines(c(0.1,0.1),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.3,0.3),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.5,0.5),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.7,0.7),c(0,1),lty=2,lwd=2)
lines(c(0.9,0.9),c(0,1),lty=2,lwd=2)
text(0.02,0.1,"x=4",cex=1.2)
text(0.02,0.2,"x=3.6",cex=1.2)
text(0.02,0.4,"x=1",cex=1.2)
text(0.02,0.3,"x=2.1",cex=1.2)
Figura 3.3
library(risksetROC)
library(KMsurv)
library(mvtnorm)
library(ks)
library(pROC)
Anexos 79
data(kidtran)
#### COX
CX<- function(DT,t)
{
prob<- NULL
T<- DT[,1]; E<- DT[,2]; M<- DT[,3] # Para cada individuo: T=tiempo observado, E=delta
# (1 si el dato es completo, 0 si es censurado),
# M=valor del biomarcador X
P<- which(T <= t & E==1) # Indices de los casos
N<- which(T > t) # Indices de los controles
IN<- which(T <= t & E==0) # Indices de los datos censurados antes de t
if (length(IN)>0) # Si hay datos censurados antes de t (undefined subjects)

{fit <- coxph(Surv(T, E) ~ M)} # Ajuste del modelo de Cox con covariable M (biomarcador)
prob<- 1:length(IN) # Vector de probabilidades de longitud el nUmero de datos censurados

# antes de t
{
#pos <- which(M==M[IN[j]])
md<- survfit(fit, newdata=data.frame(M=M[IN[j]]))
f<- approxfun(c(0,md$time),c(1,md$surv))
}
cut<- c(min(unique(sort(M)))-1,unique(sort(M))) # Vector que contiene los puntos de
# corte c a considerar
nS<- length(P) + sum(1-prob) # Numero de casos + Suma probabilidades de que los
# censurados antes de t sean casos
# Denominador sensibilidad
nE<- length(N) + sum(prob) # Numero de controles + Suma probabilidades de que los
# censurados antes de t sean controles
80 Anexos
# Denominador especificidad
Se<- cut; Es<- cut
{
Se[i]<- (sum(M[P]> cut[i]) + sum(1-prob[which(M[IN]>cut[i])]))/nS
Es[i]<- (sum(M[N]<= cut[i]) + sum(prob[which(M[IN]<=cut[i])]))/nE
}
}
#### KAPLAN-MEIER
KM<- function(DT,t)
{
prob<- NULL
T<- DT[,1]; E<- DT[,2]; M<- DT[,3]
P<- which(T <= t & E==1)
N<- which(T > t)
IN<- which(T <= t & E==0)
if (length(IN)>0)
{
prob<- 1:length(IN)
{
I<- which(M<= M[IN[j]])
f<- stepfun(fit$time,c(1,fit$surv))
}
}
cut<- c(-5,as.numeric(names(table(M))))
Anexos 81
Se<- cut; Es<- cut

{
}
print(c(min(f(T[IN]),max(f(T[IN])))

}
###### ESTIMACION A LOS 9 ANOS
tt<- 9*365.25
KMfallo<- survivalROC(Stime=kidtran$time,status=kidtran$delta,marker = kidtran$age,

predict.time = tt,method = "KM" )
nobs<- length(kidtran$time)
K1<- survivalROC(Stime=kidtran$time,status=kidtran$delta,marker = kidtran$age,
predict.time = 1825,method = "NNE",,span = 0.01*nobs^(-0.20) )
P<- which(kidtran$time< tt & kidtran$delta==1)

N<- which(kidtran$time>= tt)
di<- roc(c(rep(1,length(P)),rep(0,length(N))),c(kidtran$age[P],kidtran$age[N]))
########
cx<- CX(cbind(kidtran$time,kidtran$delta,kidtran$age),tt)
km<- KM(cbind(kidtran$time,kidtran$delta,kidtran$age),tt)
par(mfrow=c(1,2))
plot(KMfallo$FP, KMfallo$TP,type="l",lwd=3,xlab="1 - Especificidad",

ylab="Sensibilidad",cex.lab=1.25,xlim=c(0,1),ylim=c(0,1),cex.axis=1,col="gray")
82 Anexos
lines(c(0,1),c(1,1),col="gray",lty=2)
lines(K1$FP,K1$TP,lwd=3,col="gray",lty=2)
lines(1-di$spec,di$sens,lwd=3)
lines(c(0.6,0.7),c(0.4,0.4),lwd=3)
text(0.72,0.4,expression(D[I]),cex=1.25,pos=4)
lines(c(0.6,0.7),c(0.33,0.33),lwd=3,col="gray")
text(0.72,0.33,expression(K[M]),cex=1.25,pos=4)
lines(c(0.6,0.71),c(0.26,0.26),lwd=3,col="gray",lty=2)
text(0.72,0.26,expression(A[K]),cex=1.25,pos=4)
axis(1,seq(0,1,0.1),lab=rep(" ",length(seq(0,1,0.1))))
plot(1-cx$TN, cx$TP,type="l",lwd=3,xlab="1 - Especificidad",

ylab="Sensibilidad",cex.lab=1.25,xlim=c(0,1),ylim=c(0,1),cex.axis=1,col="gray")
lines(1- km$TN,km$TP,lwd=3,col="gray",lty=2)
lines(1-di$spec,di$sens,lwd=3)
lines(c(0.6,0.7),c(0.4,0.4),lwd=3)
lines(c(0.6,0.7),c(0.33,0.33),lwd=3,col="gray")
text(0.72,0.33,expression(N[C]),cex=1.25,pos=4)
lines(c(0.6,0.71),c(0.26,0.26),lwd=3,col="gray",lty=2)
text(0.72,0.26,expression(N[K]),cex=1.25,pos=4)
Figura 4.1
library(risksetROC)
library(KMsurv)
library(mvtnorm)
Anexos 83
library(ks)
library(pROC)
c<- -0.25 # Coeficiente de correlacion rho = -1/4

z<- seq(-5,5,0.1) # Puntos de corte c a considerar para construir la grafica
p<- seq(0,1,0.01) # Secuencia de puntos para los que se representara R(p)
#####
mu<- c(0,0) # Media del vector aleatorio (log(T),X)

sigma<- matrix(c(1,c,c,1),ncol=2,nrow=2) # Matriz de varianzas-covarianzas del v.a.
# (log(T),X)
# Nota: la funcion pmvnorm(inf,sup,media,sigma) calcula la probabilidad

# P(inf < Y < sup) siendo Y un vector aleatorio normal con media = "media"
# y matriz de varianzas-covarianzas = "sigma"
# Almacena dicho valor en su primera componente [1]
## Curva ROC para log(t) = -1
t<- -1
for (i in 1:length(z)) FP[i]<- pmvnorm(c(z[i],t),Inf,mu,sigma)[1]/(1-pnorm(t))
for (i in 1:length(z)) TP[i]<- pmvnorm(c(z[i],-Inf),c(Inf,t),mu,sigma)[1]/pnorm(t)
## Curva ROC para log(t) = 0
t<- 0
for (i in 1:length(z)) TP[i]<- pmvnorm(c(z[i],-Inf),c(Inf,t),mu,sigma)[1]/pnorm(t)
84 Anexos
t<- 1
for (i in 1:length(z)) TP[i]<- pmvnorm(c(z[i],-Inf),c(50,t),mu,sigma)[1]/pnorm(t)
## Grafica
par(mfrow=c(1,2))
plot(p,FR1,type="l",lwd=2,xlab="1 - Especificidad",
ylab="Sensibilidad",cex.lab=1.6,xlim=c(0,1),ylim=c(0,1),cex.axis=1.5,col=4)
lines(c(0,1),c(0,1),col=1,lty=2)
lines(p,FR2,lwd=2,col=6)
lines(c(0.6,0.7),c(0.4,0.4),lwd=3,col=4)
text(0.72,0.4,"log(t) = -1",cex=1.5,pos=4)
lines(c(0.6,0.7),c(0.33,0.33),lwd=3,col=6)
text(0.72,0.33,"log(t) = 0",cex=1.5,pos=4)
lines(c(0.6,0.7),c(0.26,0.26),lwd=3,col=3)
text(0.72,0.26,"log(t) = 1",cex=1.5,pos=4)
text(0.03,0.95,expression(rho*" = -1/4"),cex=1.5,pos=4)
################
c<- -0.75 # Coeficiente de correlacion rho = -3/4

z<- seq(-5,5,0.1) # Puntos de corte c a considerar para construir la grafica
p<- seq(0,1,0.01) # Secuencia de puntos para los que se representara R(p)
#####
Anexos 85
mu<- c(0,0) # Media del vector aleatorio (log(T),X)

sigma<- matrix(c(1,c,c,1),ncol=2,nrow=2) # Matriz de varianzas-covarianzas del v.a.
# (log(T),X)
## Curva ROC para log(t) = -1
t<- -1
t<- 0
t<- 1
## Grafica
plot(p,FR1,type="l",lwd=2,xlab="1 - Especificidad",
86 Anexos
ylab="Sensibilidad",cex.lab=1.6,xlim=c(0,1),ylim=c(0,1),cex.axis=1.5,col=4)
lines(c(0,1),c(0,1),col=1,lty=2)
lines(c(0.6,0.7),c(0.4,0.4),lwd=3,col=4)
text(0.72,0.4,"log(t) = -1",cex=1.5,pos=4)
lines(c(0.6,0.7),c(0.33,0.33),lwd=3,col=6)
text(0.72,0.33,"log(t) = 0",cex=1.5,pos=4)
lines(c(0.6,0.7),c(0.26,0.26),lwd=3,col=3)
text(0.72,0.26,"log(t) = 1",cex=1.5,pos=4)
text(0.03,0.95,expression(rho*" = -3/4"),cex=1.5,pos=4)
Figura 5.1
#### CONJUNTO DE DATOS
CCCs<- read.delim2("CCCs.txt")
attach(CCCs)
DT<- cbind(time,Exitus,FEV1)
###### SUPERVIVENCIA
md<- summary(survfit(Surv(time,Exitus==1)~1))
plot(c(md$time,max(time)),c(md$surv,min(md$surv)),type="s",lwd=3,xlab="Anos",
ylab="Supervivencia",cex.lab=1.5,ylim=c(0,1),cex.axis=1.3,xlim=c(-2,15))
sum(sort(DT[,1])>=1)
text(1,0.1,"n=3329",cex=1.25,srt=90)
text(4,0.1,"n=1797",cex=1.25,srt=90)
text(7,0.09,"n=624",cex=1.25,srt=90)
Anexos 87
text(10,0.09,"n=212",cex=1.25,srt=90)
text(13,0.08,"n=15",cex=1.25,srt=90)
axis(1,seq(0,15,1),lab=rep(" ",length(seq(0,15,1))))
lines(md$time,md$low,lty=2,lwd=2)
lines(md$time,md$up,lty=2,lwd=2)
Figura 5.2
library(risksetROC)
library(KMsurv)
library(mvtnorm)
library(ks)
library(pROC)
## COX
CX<- function(DT,t)
{
prob<- NULL
T<- DT[,1]; E<- DT[,2]; M<- DT[,3]
P<- which(T <= t & E==1)
N<- which(T > t)
if (length(IN)>0)
{
md<- survfit(fit, newdata=data.frame(DT))
prob<- 1:length(IN)
88 Anexos
{
f<- approxfun(c(0,md$time),c(1,md$surv[,IN[j]]))
}
}
cut<- sort(c(min(as.numeric(names(table(M))))-1,as.numeric(names(table(M)))))
Se<- cut; Es<- cut
{
}
}
## KAPLAN-MEIER
KM<- function(DT,t)
{
prob<- NULL
T<- DT[,1]; E<- DT[,2]; M<- DT[,3]
P<- which(T <= t & E==1)
N<- which(T > t)
if (length(IN)>0)
{
prob<- 1:length(IN)
{
Anexos 89
}
}
cut<- unique(sort(M))
Se<- cut; Es<- cut
{
}
}
##### ROC sin datos censurados
rocDI <- function(DT,t)

{
I1<- which(DT[,1]<= t & DT[,2]==1)
else {
M<- c(DT[I0,3],DT[I1,3])
r<- roc(R,M)
}
90 Anexos
##### CONJUNTO DE DATOS
CCCs<- read.delim2("CCCs.txt")
attach(CCCs)
DT<- cbind(time,Exitus,FEV1)
##### CURVAS ROC A LOS 4, 7, 10 Y 13 ANOS
I<- which(time>=0 & Exitus>=0 & FEV1>=0)

DTC<- cbind(DT[I,1],DT[I,2],-DT[I,3])
par(mfrow=c(2,2))
for(t in c(4,7,10,13)){
km<- survivalROC(Stime=DTC[,1],status=DTC[,2],marker = DTC[,3],predict.time = t ,
method = "KM" )
ak<- survivalROC(Stime=DTC[,1],status=DTC[,2],marker = DTC[,3],predict.time = t,
span = 0.1*length(I)^(-0.20))
di<- rocDI(DTC,t)
cx<- CX(DTC,t)
nk<- KM(DTC,t)
plot(km$FP,km$TP,type="s",lwd=2,xlab="1 - Especificidad",
ylab="Sensibilidad",cex.lab=1.2,xlim=c(0,1),ylim=c(0,1),cex.axis=1,col=2)
lines(ak$FP,ak$TP,type="s",lwd=2,col=3)
lines(di$FP,di$TP,type="s",lwd=2,col=4)
lines(1-cx$TN,cx$TP,type="s",lwd=2,col=7)
lines(1-nk$TN,nk$TP,type="s",lwd=2,col=6)
lines(c(0.7,0.8),c(0.5,0.5),lwd=2,col=7)
text(0.82,0.5,expression(N[C]),cex=0.8,pos=4)
lines(c(0.7,0.8),c(0.43,0.43),lwd=2,col=6)
text(0.82,0.43,expression(N[K]),cex=0.8,pos=4)
Anexos 91
lines(c(0.7,0.8),c(0.36,0.36),lwd=2,col=2)
text(0.82,0.36,expression(K[M]),cex=0.8,pos=4)
lines(c(0.7,0.8),c(0.29,0.29),lwd=2,col=3)
text(0.82,0.29,expression(A[K]),cex=0.8,pos=4)
lines(c(0.7,0.8),c(0.22,0.22),lwd=2,col=4)
if(t==4){text(0.2,0.9,"t=4",cex=1.4)}
if(t==7){text(0.2,0.9,"t=7",cex=1.4)}
if(t==10){text(0.2,0.9,"t=10",cex=1.4)}
if(t==13){text(0.2,0.9,"t=13",cex=1.4)}
}
Figura 5.3
library(risksetROC)
library(KMsurv)
library(mvtnorm)
library(ks)
library(pROC)
#### COX
CX<- function(DT,t)
{
prob<- NULL
T<- DT[,1]; E<- DT[,2]; M<- DT[,3]
P<- which(T <= t & E==1)
N<- which(T > t)
if (length(IN)>0)
{
92 Anexos
md<- survfit(fit, newdata=data.frame(DT))

prob<- 1:length(IN)
{
f<- approxfun(c(0,md$time),c(1,md$surv[,IN[j]]))
}
}
cut<- sort(c(min(as.numeric(names(table(M))))-1,as.numeric(names(table(M)))))
Se<- cut; Es<- cut
{
}
}
#### KAPLAN-MEIER
KM<- function(DT,t)
{
prob<- NULL
T<- DT[,1]; E<- DT[,2]; M<- DT[,3]
P<- which(T <= t & E==1)
N<- which(T > t)
if (length(IN)>0)
{
prob<- 1:length(IN)
Anexos 93
{
}
}
cut<- unique(sort(M))
Se<- cut; Es<- cut
{
}
}
##### ROC sin datos censurados
rocDI <- function(DT,t)

{
I1<- which(DT[,1]<= t & DT[,2]==1)
else {
M<- c(DT[I0,3],DT[I1,3])
r<- roc(R,M)
}
94 Anexos
##### AUC EN EL TIEMPO
t<- c(0.5,1:15)
A<- t
AL<- t
AU<- t
p<- seq(0,1,0.01)
B<- 100
AB<- rep(0,B)
for (k in 1:16)
{
md<- CX(DTC,t[k])
cx<- approxfun(c(0,1-md$TN,1),c(0,md$TP,1))(p)
A[k]<- 0.01*max(sum(cx))
for(b in 1:B)
{
IB<- sample(1:(dim(DT)[1]),replace=TRUE)
I<- which(DT[IB,1]>=0 & DT[IB,2]>=0 & DT[IB,3]>=0)
DTB<- cbind(DT[IB[I],1],DT[IB[I],2],-DT[IB[I],3])
md<- CX(DTB,t[k])
cx<- approxfun(c(0,1-md$TN,1),c(0,md$TP,1))(p)
AB[b]<- 0.01*max(sum(cx))
}
AL[k]<- quantile(AB,0.025);
AU[k]<- quantile(AB,0.975);
print(k)
}
par(mar=c(5,5,1,1))
plot(t,A,type="b",lwd=5,xlab="Anos",
ylab="AUC",cex.lab=2.0,xlim=c(0,15),ylim=c(0.35,1.05),cex.axis=1.5)
lines(c(0,15),c(0.5,0.5),col="gray",lty=2)
lines(t,A,lwd=5)
Anexos 95
lines(t,AL,lty=2)
lines(t,AU,lty=2)
axis(1,seq(0,15,1),lab=rep(" ",length(seq(0,15,1))))
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Estimación de la curva ROC

Sonia Pérez Fernández

Sonia Pérez Fernández

Máster Universitario en Modelización e Investigación Matemática,

Trabajo Fin de Máster, Oviedo, Julio de 2015

1.1.1. Un poco de historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1.2. Sensibilidad y especicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1.3. La curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.1.4. Medidas del comportamiento del biomarcador . . . . . . . . . . . . 8

1.2. Nociones básicas del análisis de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.2.1. Introducción al análisis de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.2.2. La función de supervivencia y la función de riesgo . . . . . . . . . . 11

1.2.3. Datos censurados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1.2.4. El estimador de Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

1.2.5. Regresión de Cox o modelo de riesgos proporcionales . . . . . . . . 24

2. Curva ROC tiempo-dependiente 29

3. Estimación de la curva ROC acumulativa/dinámica 37

3.2. Segundo intento: Basado en el estimador de vecinos próximos (KNN) . . . 41

3.3. Tercer intento: Basado en el estimador de Nelson-Aalen . . . . . . . . . . . 43

3.4. Nueva propuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5. Aplicación a datos reales 63

1.1. Ejemplo Curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

grupos se solapa cada vez más . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.3. Estimación de la curva de supervivencia para los datos del ejemplo . . . . . 18

rados y las cruces señalan el tiempo en el que ocurrió el evento) . . . . . . 19

1.5. Estimación de la curva de supervivencia para los datos del ejemplo . . . . . 22

anteriores junto con sus intervalos de conanza . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.7. Ejemplo de estimación de la curva de supervivencia a través del estimador

de Kaplan-Meier y del modelo de Cox, ajustando por dos covariables (edad,

2.1. Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/estático . . . . . 31

2.2. Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/dinámico . . . . . 33

2.3. Clasicación de casos y controles en el enfoque acumulativo/dinámico . . . 34

ces indican el tiempo en el que ocurrió el evento . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.2. Situación esquemática: el círculo representa el tiempo de censura y las

cruces indican el tiempo en el que ocurrió el evento . . . . . . . . . . . . . 40

censurados; KM = basado en el estimador de Kaplan-Meier; AK = basado

en el método KN N con λN = 0.01 · N −1/5 ; NC = nueva propuesta basada

en la regresión de Cox; NK = nueva propuesta basada en el estimador de

4.1. Curvas ROC reales R(p). En el gráco de la izquierda, se ha considerado

que el coeciente de correlación ρ entre log(T ) y X es −1/4. En el gráco

de la izquierda, se ha considerado ρ = −3/4 . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

5.1. Estimación de la función de supervivencia para la base de datos de COCO-

características analíticas, sino fundamentalmente por su capacidad para distinguir entre

también otros datos disponibles, si el paciente presenta o no una determinada condición

clínico. La principal cualidad clínica de una prueba diagnóstica es su exactitud, denida

mente relevantes, como pueden ser dos estados de salud contrarios.

o de un biomarcador concreto, a lo largo de los posibles puntos de corte elegidos para

separar la población sana (casos) de la enferma (controles), es mediante el uso de las

el n de analizar su capacidad diagnóstica. En otras palabras, cuando el biomarcador

considerado es una variable dependiente del tiempo, la generalización directa es la curva

ROC tiempo-dependiente, y particularmente en este trabajo, la curva ROC acumulati-

va/dinámica. Para un determinado tiempo t, un sujeto se clasica en el grupo positivo

real transcurrido entre la inclusión de éstos en el estudio y la ocurrencia del evento, es el

principal problema a la hora de estimar este tipo de curvas.

estimación de la curva ROC acumulativa/dinámica, asignando a los sujetos censurados

Para facilitar la comprensión del nuevo concepto de curva ROC tiempo-dependiente,

y en especial de la curva ROC acumulativa/dinámica, en el primer capítulo se introducen

que incorporamos el parámetro tiempo ).

última la que nos concierne.

1.1.2. Sensibilidad y especicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

anteriores junto con sus intervalos de conanza . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.1. Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/estático . . . . . 31

2.2. Clasicación de casos y controles en el enfoque incidente/dinámico . . . . . 33

2.3. Clasicación de casos y controles en el enfoque acumulativo/dinámico . . . 34

4.1. Curvas ROC reales R(p). En el gráco de la izquierda, se ha considerado

que el coeciente de correlación ρ entre log(T ) y X es −1/4. En el gráco

clínico. La principal cualidad clínica de una prueba diagnóstica es su exactitud, denida

el n de analizar su capacidad diagnóstica. En otras palabras, cuando el biomarcador

va/dinámica. Para un determinado tiempo t, un sujeto se clasica en el grupo positivo

por naturaleza, como son la noción de especicidad y de sensibilidad. En segundo lugar,

visualizar, organizar y seleccionar clasicadores según su comportamiento. Las curvas

medir su comportamiento. Además de ser un método gráco de uso muy generalizado y

continua que representa un test diagnóstico, un biomarcador o un clasicador.

Este tipo de grácos son útiles para la consecución de diversos objetivos:

Comparar la ecacia de dos o más marcadores o pruebas diagnósticas.

nidad cientíca miden la misma variable continua.

1.1.2. Sensibilidad y especicidad

Utilizando esta notación, se denen de forma natural los conceptos de sensibilidad

Denición 1.1.1. La sensibilidad de un biomarcador continuo X se dene como la

Si X es nominal y toma más de dos categorías, se puede denir la sensibilidad de

Denición 1.1.2. La especicidad de un biomarcador continuo X se dene como la

Si X es nominal y toma más de dos categorías, se puede denir la especicidad de

especicidad en el de sanos (D = 0), por lo que ambos valores son independientes de la

Una curva ROC es un gráco bidimensional que representa la proporción de verdaderos

valores de 1 - especicidad , o lo que es lo mismo F P R.

Formalmente, la curva ROC se deniría como sigue:

considerado positivo. Por tanto, jado un punto de corte x0 , la sensibilidad de la prueba