BISFENOL A

DOCUMENTACIÓN TOXICOLÓGICA PARA EL

VLA

ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE EXPOSICIÓN

PROFESIONAL DEL BISFENOL A
DLEP 60 2019

VLA-ED®: 2 mg/m3
VLA-EC®: -
Notación: Sen

Sinónimos: 2,2-bis (4-hidroxifenil) propano, 4,4'- (propano-2,2-diil) difenol,

4,4'- (1-metiletilideno) bisfenol, 4,4'- isopropilidenodifenol
Nº CAS: 80-05-7
Nº CE: 201-245-8

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
El bisfenol A (BPA) es un sólido blanco, que se presenta en forma de polvo o escamas
dependiendo del proceso de fabricación.

Peso molecular: 228,29

Fórmula molecular: C15H16O2
Fórmula estructural:

Solubilidad en agua: 300 mg/l

Punto de fusión: 155-157°C, dependiendo del proceso de fabricación
Punto de ebullición: 360°C a 101,3 kPa (también puede ocurrir descomposición)
Presión de vapor: 5,3×10-9 kPa a 25°C
Densidad relativa: 1,1-1,2 kg/m3 a 25°C

1
USOS MÁS FRECUENTES mente y en una gran proporción (entre
un 85%-100% de la dosis administrada)
El BPA se utiliza sobre todo en la fabri-
en el tracto gastrointestinal. La absorción
cación de plásticos y, en menor medida,
dérmica in vitro, utilizando piel humana,
en resinas y en papel térmico.
resultó ser de aproximadamente un 10%.
Se usa como monómero en la fabrica- No hay datos toxicocinéticos de bisfenol
ción de plástico de policarbonato. Los A después de la exposición por inhala-
productos de plástico de policarbonato ción, aunque se supone que la absorción
incluyen una gran variedad de bienes de será apreciable.
consumo común, como vajillas de plás-
tico reutilizables y botellas para bebidas, Atendiendo a la distribución en los tejidos
equipos deportivos, CD y DVD. después de administración oral, se ha
observado que el bisfenol A desaparece
Las resinas epóxicas que contiene el rápidamente de la sangre, ya que se
BPA se utilizan para revestir el interior de observa un primer paso por el hígado,
las tuberías de agua y el interior de las donde se metaboliza en gran parte. En
latas para alimentos y bebidas, lo que ratas adultas solo un 10%-20% de la
aumenta su vida útil y evita que la dosis administrada alcanza los tejidos.
comida o la bebida tengan un sabor En un estudio en el que se administró
metálico. bisfenol A subcutáneamente a ratones
El BPA también se emplea para fijar la hembra preñadas se detectó el
tinta en el papel térmico que se utiliza compuesto libre en la placenta y en los
para los recibos de compra, así como en tejidos del feto.
los billetes del transporte público y las En todas las especies estudiadas, la ruta
multas de estacionamiento. metabólica principal es la conjugación de
Algunos usos de esta sustancia están bisfenol A con ácido glucurónico.
restringidos según el Anexo XVII del Además, los estudios, tanto in vivo como
Reglamento REACH. in vitro, sugieren que el bisfenol A sufre
una oxidación a bisfenol-O-quinona por
el citocromo P450 y también conjugación
INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA con sulfato.
Toxicocinética La principal ruta de eliminación en ratas
La toxicocinética del bisfenol A tras su es por las heces, eliminándose por esta
administración por vía oral y parenteral ruta entre un 50% y un 83% de la dosis
se ha estudiado en ratas y ratones, tanto total administrada, mientras que la
in vivo como in vitro, y con menor detalle eliminación urinaria constituye la
también en monos y humanos (EC, segunda ruta en importancia, entre 13%
2003; EFSA 2014; NTP, 2008; WHO, y 42% de la dosis total administrada.
2011). En los siete días posteriores a la admi-
En todas las especies estudiadas se ha nistración, un 70%-80% de la dosis total
visto que, después de administración administrada se elimina por las heces en
oral, el bisfenol A se absorbía rápida- las ratas. La eliminación es rápida, elimi-

2
nándose la mayor parte en las primeras Toxicidad aguda
72 horas. En ratas, se observó una dife- No existe información sobre toxicidad
rencia en la eliminación entre sexos, eli- aguda en humanos. Tanto en rata como
minando las hembras una mayor propor- en ratón, la LD50 oral es superior a 2000
ción (24%-28%) que los machos (14%- mg/kg. En cuanto a la LD50 por vía
16%). También se han observado dife-
dérmica en el conejo también es superior
rencias en la eliminación entre ratas a 2000 mg/kg (Hazleton Laboratories,
hembra F344, que eliminan por la orina 1985; NTP, 1982; Mellon Institute
aproximadamente el doble que ratas 1948,1965).
hembra CD. Algunos estudios sugieren
que puede eliminarse parcialmente por la Por vía inhalatoria, la exposición a 170
leche, sin que existan datos para cuanti- mg/m3 durante 6 horas no produjo
ficar la proporción. ninguna muerte en ratas, observándose
únicamente pequeños daños en el
En contraste con lo que ocurre en roedo- epitelio del tracto nasal (Nitschke et ál.,
res, en monos cynomolgus a los que se 1985a).
administró oralmente bisfenol A, la mayor
parte de la dosis (82%-85%) se elimina Estos datos sugieren una baja toxicidad
por la orina y sólo un 2%-3% por las aguda del bisfenol A, por cualquier ruta
heces. de entrada en el organismo.

En un estudio limitado en humanos, a los

que se administró bisfenol A oralmente, Irritación y sensibilización
la dosis administrada se recuperó total-
mente en la orina en forma de glucuró- Hay estudios in vitro que indican que el
nido conjugado. BPA es rápidamente absorbido por vía
cutánea (Kaddar et ál. 2008; Morck et ál.
Estas diferencias entre especies en la 2010). La revisión de los estudios en
ruta principal de eliminación pueden de- animales y las herramientas predictivas
berse a diferencias en el umbral de la indican que el daño por vía dérmica del
eliminación biliar. Así, el peso molecular BPA es muy limitado, incluyendo la
del glucurónido conjugado está por en- irritación.
cima del umbral en las ratas (aproxima-
damente 350 Dalton), pero por debajo El potencial del BPA como sensibilizante
del umbral en humanos (aproximada- ha sido evaluado en diferentes estudios.
mente 550 Dalton). En ellos se indica que el BPA es un sen-
sibilizante de la piel y puede causar foto-
El BPA conjugado no presenta actividad alergia (Romaguera et ál., 1981, 1986;
estrogénica, por lo que, cuando es meta- Freeman y Warin, 1984; Van Joost,
bolizado, sólo una pequeña cantidad de 1988; Srinivas et ál., 1989; Gerberick y
BPA libre puede unirse a los receptores Ryan, 1990; Jolanki et ál. 1990; Van
estrogénicos produciendo la alteración Joost et ál., 1990). Basándose en estas
hormonal y los consiguientes efectos evaluaciones se le ha asignado a esta
adversos (Mileva et ál., 2014). sustancia la nota Sen.

3
Toxicidad por dosis repetida de 2 años, en el que se encontraron
No existen estudios adecuados sobre los efectos en el 84% de los animales. Sin
embargo, se pudo identificar un NOAEL
efectos de la exposición repetida a
Bisfenol A en humanos. de 650 mg/kg/día para hembras en el
estudio a dos años para estos cambios
En animales no existen datos de exposi- celulares. No se ha podido identificar ni
ción repetida por vía dérmica. Existen el mecanismo de estos cambios, ni su
estudios de exposición repetida por vía posible importancia en humanos, aunque
inhalatoria en ratas (Nitschke et ál., no se puede concluir que no pueda ser
1985b, 1988). El principal efecto encon- significativo. Otros cambios encontrados
trado es el mismo que después de una en los estudios realizados en ratones
única exposición: una ligera inflamación fueron reducciones en la ganancia de
del epitelio del tracto respiratorio supe- peso corporal a niveles de 650
rior. mg/kg/día. Se puede identificar un
Se observó inflamación e hiperplasia, LOAEL de 120 mg/kg/día en machos
desde muy leve a leve, en el epitelio para hepatocitos gigantes multinucleares
olfativo después de exposición a 50 y y un LOAEL de 650 mg/kg/día para la
150 mg/m3 (6 horas/día, 5 días/semana reducción en la ganancia de peso
durante 2 o 13 semanas) y se identificó corporal en hembras en el estudio a dos
un NOAEL de 10 mg/m3 en ratas en este años.
estudio de 13 semanas de duración. En un estudio realizado en perros
No se observaron efectos en un estudio durante 90 días, se identificó un NOAEL
de dos años a dosis de hasta 140 de aproximadamente 80 mg/kg/día. En
mg/kg/día, ni en un estudio multigenera- dicho estudio se observó un aumento del
cional a dosis de hasta 500 mg/kg/día peso del hígado a niveles de
(NTP, 1982; Tyl et ál., 2002), aunque se aproximadamente 270 mg/kg/día
trata de un experimento no significativo (General Electric, 1976). En ausencia de
en humanos. Se estableció un NOAEL cambios histopatológicos estos datos
de 74 mg/kg/día en ratas en este estudio. son de dudosa significación toxicológica.

Estudios realizados a través de la dieta

en ratones pusieron de manifiesto que el Sistema endocrino
órgano diana es el hígado, observándose El BPA forma parte del grupo de altera-
cambios en el estado y tamaño de la dores endocrinos. Los alteradores endo-
nucleación de los hepatocitos en crinos son sustancias exógenas al orga-
estudios durante 2 años y 90 días (NTP, nismo que se encuentran en el medio
1982; Furukawa et ál., 1994). El efecto ambiente, en los alimentos y en los pro-
encontrado fue claramente mayor en ductos de consumo, que interfieren con
machos que en hembras. No se pudo la biosíntesis de hormonas, el metabo-
identificar un NOAEL para machos, lismo y en las acciones resultantes de
porque se observaron efectos a todos los estas, provocando una alteración en la
niveles en ensayados en la dieta, desde homeostasia normal del individuo ex-
el nivel de 120 mg/kg/día en el estudio puesto o en la de sus descendientes. Se

4
ha demostrado que el BPA tiene afinidad mecanismos por los cuales induce la
por los receptores de los estrógenos y, aparición de carcinomas. Por una parte,
por tanto, posee la capacidad de producir el BPA promueve la inhibición o la
efectos estrogénicos (Diamanti-Kandara- sobreexpresión de determinados genes,
kis et ál., 2009). proteínas reguladoras de los procesos
apoptóticos o de los factores
Es importante destacar que los efectos determinantes del crecimiento celular
más graves de los alteradores endocri- provocando el crecimiento de tumores y
nos, y por tanto del BPA, se han visto en el desarrollo de cáncer (Hussain et ál.,
niños y niñas de madres expuestas du- 2015, Bhan et ál., 2014, Ptak et ál., 2013
rante el embarazo y la lactancia; por este y 2015). Por otra parte, el BPA también
motivo, muchos estudios se centran en la tiene la capacidad de facilitar el proceso
evaluación de la exposición prenatal y de migración e invasión celular, y así
los efectos adversos en los niños (Braun promover la metástasis del cáncer (Ma et
et ál., 2011). ál., 2015).

El BPA y los alteradores endocrinos si- Bhan et ál. (2014) han reforzado la hi-
guen un comportamiento particular en pótesis planteada anteriormente, en refe-
sus curvas de dosis-efecto, es decir, el rencia a que la relación entre BPA y cán-
efecto máximo se produce a dosis bajas, cer se debe principalmente a la
por lo que es de interés evaluar y anali- capacidad del BPA para actuar como un
zar los efectos que tienen lugar a con- estrógeno sintético sobre los receptores
centraciones muy bajas (Vanderberg et estrogénicos del organismo, modulando
ál., 2012). la expresión de determinados genes o
proteínas. En este caso, se ha compro-
Carcinogenicidad bado que el BPA, también a concentra-
ciones nanomolares (100 nM), aumenta
Según los datos publicados por SCOEL la expresión del gen HOTAIR en células
en 2014 no existen datos que corroboren de cáncer de pecho positivas a los re-
la evidencia de carcinogenicidad del BPA ceptores de estrógeno (MCF7) y en
cuando se administra en la madurez o en glándulas mamarias de ratones Sprague
estadios perinatales, aunque la EFSA Dawley cuando se les administra 25
(2014) concluye que existen algunos µg/kg. El gen HOTAIR es un gen que se
estudios (Delclos et ál., 2014) que encuentra sobreexpresado en los tejidos
indican un aumento de efectos sobre la con cáncer de mama y cuyos niveles de
proliferación de células de las glándulas expresión también están inducidos por la
mamarias tras una exposición pre y exposición al BPA.
perinatal. La posibilidad del aumento de
la incidencia del desarrollo del cáncer en Mutagenicidad
años posteriores no se ha demostrado.
El BPA tiene la capacidad de dañar el
Existen otros estudios que relacionan la material genético. Estudios recientes
exposición al BPA con distintos tipos de confirman estos efectos y lo califican
cáncer. El BPA cuenta con diferentes como un agente genotóxico potente (Su-

5
tiaková et ál., 2014). En células libres y sangre materna. Así, existe una biodis-
en sistemas celulares, hay estudios que ponibilidad oral muy baja de la sustancia
muestran que el BPA es un disruptor de madre (el BPA) en los humanos, inclui-
la formación de microtúbulos del huso dos los fetos.
mitótico, que puede resultar en aneu-
ploidía (EC, 2003; NTP, 2008). Los datos toxicocinéticos sugieren que
los humanos y los animales embriona-
Toxicidad para la reproducción rios y neonatales carecen de la capa-
cidad de los adultos para conjugar
El BPA es capaz de alterar el desarrollo BPA; sin embargo, los neonatos tienen
de la placenta y consecuentemente pro- capacidad para metabolizar el BPA a
mover complicaciones del embarazo y través de la sulfatación. La exposición
del feto (Mannelli et al., 2015). El troflo- materna al BPA provoca que los em-
blasto, y más en concreto el sincitiotrofo- briones y los recién nacidos reciban
blasto, son las capas de las placenta en- BPA a través de la transferencia pla-
cargadas de producir numerosos facto- centaria y la leche. La exposición di-
res de crecimiento, hormonas y enzimas recta de los lactantes humanos al BPA,
importantes para el desarrollo del feto. en ausencia de transferencia materna
Se ha observado que en concentracio- o excreción, también se produce a tra-
nes de 0,1 - 2 µg/mL, en células prima- vés de la alimentación con biberón de
rias del trofloblasto, aumenta los niveles policarbonato y/o preparaciones para
de proteínas y de actividad de 3β-hidro- lactantes. Por tanto, los fetos y neo-
xiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD2), natos pueden constituir una subpobla-
compuesto clave para el correcto ción delicada y más altamente ex-
desarrollo y la maduración del feto. puesta que merece una atención espe-
cial.
También se ha visto que dicha exposi-
ción estimula la liberación de gonadotro- Cha et ál. (2008) describieron la dismi-
pina coriónica humana (hCG). Niveles nución de los niveles de testosterona y
altos de esta hormona se relacionan con el aumento de los niveles de la hor-
complicaciones en el embarazo como mona luteinizante (LH) y FSH en 25
puede ser un parto prematuro o una li- pintores expuestos a resinas epoxi,
mitación del crecimiento del feto (Raja- con un aumento de los niveles de BPA
kumar et ál., 2015). en la orina (2,61 µg/g de creatinina vs.
1,38 µg/g de creatinina en los contro-
La presencia de BPA en tejidos fetales les). Esto contrasta con los resultados
humanos en, aproximadamente, las hallados por Hanaoka et ál. (2002),
mismas concentraciones que en la san- que muestran una disminución de los
gre materna demuestra que el BPA pasa niveles de FSH entre 42 pintores em-
a través de la placenta. El BPA también pleando las resinas epoxi en spray, en
pasa a la leche materna, obteniendo los que los niveles de BPA en orina
concentraciones de, aproximadamente, subían levemente.
1-3 μg/L, que son similares o ligeramente
superiores a las referenciadas para la

6
RECOMENDACIÓN más, los cambios en el peso del riñón en
ratones a niveles de dosis ≤ 50 mg/kg no
En un estudio realizado en ratas ex-
fueron acompañados por ningún cambio
puestas diariamente a BPA en el aire
histológico y no se observaron en ratas
durante 13 semanas se obtuvo un
(Tyl et ál., 2002 y 2008). Los efectos he-
NOAEC de 10 mg/m3, con una leve in-
páticos (hipertrofia leve) observados en
flamación del epitelio olfativo a 50 y 150
ratones, por otro lado, pueden haber sido
mg/m3. No hubo evidencia de toxicidad
de naturaleza adaptativa.
sistémica en este estudio (Nitschke,
1988).
Existen algunas diferencias entre espe-
cies en el metabolismo del BPA. La cir-
De los estudios realizados por vía oral
culación enterohepática en ratas da
con dosis repetidas se obtiene un
como resultado una vida media más
NOAEL de 5 mg/kg/día para los efectos
larga del BPA en ratas en comparación
hepáticos en ratas y ratones, con efectos
con la de los humanos. Por otro lado, la
a 50 mg/kg/día que incluyen hipertrofia
tasa de glucuronidación en ratas es más
hepática leve, aumento de peso hepático
alta que en humanos. Independiente-
y reducciones en el aumento de peso
mente de estas diferencias aparentes en
(Stump et ál., 2010; Tyl et ál., 2002 y
la toxicocinética con BPA, se ha demos-
2008). A estos niveles de dosis también
trado que los niveles de BPA no conju-
se observaron efectos sobre el peso del
gado permanecen en un nivel muy bajo
riñón en ratones (Tyl et ál., 2008).
después de la exposición oral en todas
las especies (0,2 a 2,8% del AUC total).
EFSA (2014) calculó las BMDL10 para los
efectos hepáticos y renales en ratones,
Cuando se considera la extrapolación de
que fueron ~ 3,5 mg/kg/día para los
ruta a ruta, después de la administración
efectos hepáticos y de 3,6 mg/kg/día y
oral hay un metabolismo de primer paso
3,9 mg/kg/día para cambios de peso en
extenso de BPA transportado directa-
la parte derecha e izquierda del riñón,
mente al hígado. Después de la exposi-
respectivamente. Si se asume una ab-
ción por inhalación, se omite este efecto
sorción del 100% para ambas vías de
de primer paso, lo que puede resultar en
exposición, un BMDL10 de ~ 3,5 mg/kg
niveles más altos de BPA libre después
de peso corporal y un NOAEL de 5 mg/
de la inhalación que después de la admi-
kg de peso corporal en la exposición
nistración oral. Por otro lado, es probable
subcrónica continua corresponden a 34 y
que la concentración máxima de BPA
49 mg/m3, respectivamente, en una ex-
(Cmáx) en el hígado (uno de los órganos
posición laboral por inhalación (8 ho-
diana principales) sea menor por inhala-
ras/día, 5 días/semana) en humanos.
ción o exposición dérmica que tras la
Cabe señalar que estos efectos hepáti-
exposición oral. Sin embargo, tras la in-
cos y renales observados en estudios de
halación de BPA es probable que una
roedores orales fueron muy leves; in-
parte significativa del contaminante se
cluso en los niveles de dosis más altos
ingiera, dando como resultado una expo-
(50 y 500/600 mg/kg) solo se observaron
sición combinada oral y por inhalación.
efectos leves en la histopatología. Ade-

7
Para derivar el valor límite se toma como suficiente para cubrir la extrapolación a
punto de partida el NOAEC de 10 mg/m3 la exposición a largo plazo y las posibles
para inhalación. El efecto crítico en este diferencias entre especies e intra-espe-
estudio fue la irritación del tracto cies en cuanto a toxicocinética y toxico-
respiratorio. Este valor de 10 se divide dinamia.
por un factor de 3 para cubrir las
incertidumbres relacionadas con la Si bien hay algunas inquietudes
extrapolación entre especies en estos relacionadas con los efectos a largo
efectos locales. Usando el enfoque de plazo del BPA a niveles de exposición
valor preferido de SCOEL se obtiene el inferiores a 5 mg/kg de peso corporal
valor propuesto como VLA-ED® de 2 después de la exposición durante el
mg/m3. período fetal y postnatal temprano, los
resultados de estos estudios son
También existe preocupación acerca de controvertidos y no existe un respaldo
los efectos sistémicos a largo plazo claro para estos efectos a niveles de
(efectos en el hígado y los riñones) que dosis bajas en estudios fiables con
pueden no haberse abordado completa- animales (incluido el estudio reciente de
mente en este estudio de inhalación sub- Delclos et ál., 2014). Por lo tanto, no se
crónica. Hay un margen de seguridad de han considerado para el establecimiento
17 a 25 veces superior a los niveles de del valor límite.
exposición por inhalación de 34 y 49
mg/m3, que corresponden al BMDL10 de No hay una base toxicológica para
~ 3,5 mg/kg (EFSA, 2014) y al NOAEL recomendar un VLA-EC®.
de 5 mg/kg observado para efectos re-
nales y hepáticos en estudios orales. A los niveles recomendados no existen
Este margen de seguridad se considera dificultades de medición.

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