Macrólidos

2023
Lista de integrantes
 Tantavilca Rodriguez, Anthony
 Tello Delgado, Celida
 Torres Muñoz, María Roxana
 Valderrama Palacios, Denisse
 Yancce Ayala, Anali
1 Docente: Ayme Huamanchaqui
Curso: Farmacología Especial II
 DEDICATORIA

A nuestros padres, por su amor incondicional, apoyo constante y sacrificio

incansable a lo largo de nuestra vida. Gracias por ser nuestra fuente de
inspiración y por enseñarnos el valor del esfuerzo y la dedicación.

A nuestra profesora del curso, Ayme Huamanchaqui por su orientación,

conocimiento y paciencia, que fueron esenciales para el desarrollo de esta
monografía. Su guía nos permitió crecer académicamente y alcanzar nuevos
horizontes en nuestra educación.

Este trabajo está dedicado a todos aquellos que creyeron en nosotros y nos
alentaron a perseguir nuestros sueños. Su apoyo ha sido la piedra angular de
nuestro éxito.

Gracias.

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 ÍNDICE

Prólogo ...................................................................................................... pág. 4

Introducción ............................................................................................... pág. 5

Estructura química ..................................................................................... pág. 6

Clasificación ............................................................................................... pág. 7

Mecanismo de acción ................................................................................ pág. 8

Espectro antibacteriano ............................................................................. pág. 9

Farmacocinética ....................................................................................... pág. 11

Farmacodinamia ....................................................................................... pág. 15

Aplicación Terapéutica ............................................................................. pág. 18

RAM’s ....................................................................................................... pág. 22

Resistencia bacteriana ............................................................................. pág. 24

Dosificación habitual ................................................................................ pág. 25

Caso clínico ............................................................................................. pág. 27

Conclusiones ........................................................................................... pág. 24

Anexos .................................................................................................... pág. 28

Bibliografía .............................................................................................. pág. 30

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 PRÓLOGO
Los macrólidos, una clase de antibióticos ampliamente utilizados en la medicina
moderna, han sido una fuente inagotable de investigación y descubrimiento en
el campo de la microbiología y la farmacología. Desde su primer aislamiento en
la década de 1950, estos compuestos han revolucionado la forma en que
tratamos una amplia gama de infecciones bacterianas, brindando esperanza y
alivio a millones de personas en todo el mundo.

El viaje de exploración que dio origen a esta monografía comenzó con una
pregunta aparentemente simple: ¿qué son los macrólidos y cómo funcionan? A
medida que nos adentramos en el mundo de estos antimicrobianos,
descubrimos no solo su mecanismo de acción en detalle, sino también su
historia fascinante, su impacto en la práctica clínica y su evolución en
respuesta a los desafíos emergentes de la resistencia bacteriana.

A lo largo de estas páginas, te invito a sumergirte en el apasionante universo

de los macrólidos. Desde su descubrimiento inicial por parte de los científicos
más visionarios hasta su papel en el tratamiento de enfermedades infecciosas
graves y crónicas, esta monografía te llevará a un viaje que combina
farmacología, historia y relevancia clínica. Aquí, exploraremos no solo la
estructura química y el mecanismo de acción de los macrólidos, sino también
su farmacocinética, farmacodinamia y espectro antibacteriano.

Espero que esta monografía proporcione una visión más clara y enriquecedora
de los macrólidos. Con la esperanza de que esta monografía sea una fuente de
conocimiento y un estímulo para el estudio farmacológico, les doy la bienvenida
a esta exploración de los macrólidos.

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 INTRODUCCIÓN

Los macrólidos son una amplia familia de antibióticos naturales y semisintéticos

obtenidosma partir de productos metabólicos del Streptomyces spp.. Fueron
descubiertos en 1942 por Gardner y Chain, quienes describieron el primer
compuesto del grupo, la pricomicina. Diez años después, en los Laboratorios
Eli Lilly, McGuire y colaboradores obtienen la iloticina, posteriormente llamada
eritromicina A. Fue aislada a partir de una cepa de Streptomyces eruthraeus,
proveniente de una muestra de tierra recolectada en el archipiélago de las
Filipinas. Los mismos investigadores realizaron las primeras observaciones in
vitro, midieron los límites de toxicidad y demostraron la eficacia del fármaco en
infecciones experimentales y causadas por cocos grampositivos. Desde el
descubrimiento de la Eritromicina se han sumado a la familia nuevos
compuestos, con el objetivo de mejorar algunas deficiencias farmacocinéticas,
el perfil de interacción de la droga y la intolerancia gastrointestinal. Sin
embargo, en la actualidad la eritromicina sigue siendo el antibiótico tipo de la
familia de los macrólidos.

Modificando ligeramente la definición dada por Woodward en 1957 se podría

decir que los macrólidos (macro: grande y olido: lactona) son moléculas
lipofílicas que poseen como centro de su estructura un anillo lactona de 12 a 16
átomos, pocas o ninguna ligadura doble y carecen de átomos de nitrógeno. El
anillo lactona se encuentra unido por enlaces glucosídicos a desoxiazúcares
aminados. La diferencia entre los compuestos de esta familia precisamente
está dada por la cantidad de átomos que posee la molécula. Los compuestos
con máximo potencial son aquellos con anillo 14-, 15- o 16- membrado, la
mayoría de los cuales derivan de la eritromicina. Se los considera agentes
bacteriostáticos, aunque pueden ejercer efecto bactericida en determinadas
condiciones. Actúan sobre la subunidad ribosomal 50S e interfirieren en la
síntesis proteica. Son particularmente activos contra bacterias grampositivas y
micoplasmas. Su actividad frente a anaerobios se considera favorable a buena,
no siendo así frente a gramnegativos, los cuales generalmente presentan
resistencia. La eficacia de este grupo de fármacos contra infecciones humanas
de creciente importancia ha estimulado el desarrollo de miembros con superior
actividad antibacteriana, ventajas farmacocinéticas con respecto a la
eritromicina y escasos efectos colaterales.

Entre las ventajas de los macrólidos podemos mencionar las altas

concentraciones intracelulares alcanzadas, amplia distribución en el organismo,
vida media prolongada y actividad contra importantes patógenos
microbianos .La acumulación intracelular dentro de células fagocíticas es muy
interesante, ya que puedegenerar un efecto imunomodulante, observado en la
mayoría de los macrólidos.

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 ESTRUCTURA QUÍMICA

Su denominación como macrólidos proviene de su estructura, ya que se

encuentran constituidos por un anillo de lactosa macrocíclico formado por
muchos miembros, al que se van a unir uno o más desoxiazúcares (ver Anexo
N° 1). La diferencia entre los compuestos de esta familia precisamente va a
estar dada por la cantidad de átomos que componen la molécula. Por ejemplo,
la de eritromicina está constituida por 14 átomos, sin embargo la azitromicina
tiene 15 y ubicados en otras posiciones, además de que es un compuesto
semisintético. Entre otras propiedades químicas presentan: poca solubilidad en
agua, tienen aspecto cristalino blanco, son bases débiles que se inactivan en
medio ácido, de ahí que se presenten en forma de sales o ésteres que son más
resistentes a los ácidos, así como que en sus presentaciones orales tengan
una cubierta entérica para protegerlos de la acción de los ácidos a nivel del
estómago.

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 CLASIFICACIÓN

La familia de los antimicrobianos macrólidos se caracteriza por poseer como

núcleo molecular un anillo lactona macrocíclica multimembrado al cual se unen
desoxiazúcares aminados. Todos los compuestos que poseen buena actividad
antibacteriana, con excepción de los ketólidos, están formados por un anillo
14 , 15- o 16- membrado (3,7). Se los clasifica de acuerdo al número de
átomos que conforman el anillo, y cada grupo dentro de la familia posee
características químicas y biológicas diferenciales. A su vez pueden
catalogarse según su origen en naturales y semisintéticos (7,11,13). De
acuerdo a las dos clasificaciones mencionadas, se los agrupa de la siguiente
manera:

 Macrólidos 14-membrados:
 Naturales: Eritromicina, oleandomicina
 Semi-sintéticos: Roxitromicina, diritromicina, fluritromicina y
claritromicina

 Macrólidos 15-membrados:
 Semi-sintéticos: Azitromicina (azálido), tulatromicina (triamilida)

 Macrólidos 16-membrados:
 Naturales: Josamicina, espiramicina, kitasamicina, tilosina,
midecamicina
 Semi-sinteticos: Rokitamicina, miocamicina (derivado de
midecamicina) y tilmicosina (derivado de tilosina)

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 MECANISMO DE ACCIÓN

En el proceso de síntesis proteica se pueden diferenciar tres etapas: iniciación,

elongación de la cadena polipeptídica y terminación. La etapa de elongación
comprende, a su vez, tres fases: reconocimiento, transferencia y translocación.
Luego de ser sintetizadas, varias cadenas polipeptídicas se asocian para
formar una proteína, que luego atraviesa un proceso de plegamiento por el cual
adquiere una configuración espacial determinada. El ribosoma bacteriano tiene
una estructura cuya constante de sedimentación es 70S y está constituido por
dos subunidades (30Sy 50S). Los macrólidos se unen en forma reversible al
sitio P, que se encuentra cerca del dominio V del componente 23S de la
subunidad 50S y del centro que contiene a la enzima peptidiltransferasa.
Actúan inhibiendo la translocación durante la síntesis proteica bacteriana,
acción que es específica sobre células procariotas gracias a la ausencia de
subunidad 50S en eucariotas. Se han podido determinar las proteínas que
participan en la interacción macrólido-ribosoma, comprobando que la proteína
L22 es el lugar de fijación para eritromicina, mientras que L27 permite la fijación
de espiramicina. Estos hallazgos sugieren que diferencias estructurales de los
macrólidos se reflejan en dianas ribosomales específicas.

Físicamente, los macrólidos se ubican a la salida del túnel por donde el péptido
naciente escapa del ribosoma. Al interactuar grupos reactivos de la
desosamina y el anillo lactona, se forman puentes de hidrógeno y el diámetro
del túnel se ve reducido de 15 Å a 10 Å. Dicha interacción es determinante de
la acción antimicrobiana y se sabe que el impedimento de la misma, sea por
dimetilación de la adenina o reemplazo de la adenina por otra base, genera
completa resistencia.

Como consecuencia de la ubicación de la molécula, se bloquea el pasaje de la

cadena peptídica que está atravesando la fase de elongación. Sin embargo,
como el sitio está bastante alejado del centro donde se halla la enzima
peptidiltransferasa, algunos polipéptidos cortos logran ser sintetizados. Efectos
indirectos de la unión de los macrólidos al ribosoma son: fomento de la
disociación del peptidil-ARNt del ribosoma, interferencia en el ensamblaje de la
subunidad 50S e impedimento en la formación de la unión peptídica. Este
último punto es muy importante en el caso de los derivados semisintéticos 16-
membrados que poseen una mayor extensión de la desosamina. Dicha
extensión puede protruir sobre el sitio donde se ubica la enzima peptidil-
transfrasa e inhibir la ubicación del sustrato en el sitio P. La interacción de la
clanidosa con el ribosoma no ha sido estudiada en detalle. Sin embargo se
cree que actúa como reforzador de la unión del antibiótico con el sitio target, ya
que al ser removida se observa una disminución en la actividad antibacteriana.

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 ESPECTRO ANTIBACTERIANO

Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que

presentan algunas diferencias en su espectro de acción:

 Eritromicina: posee actividad elevada frente a Streptococcus pyrogenes y

S. pneumoniae. A pesar de la aparación de ressitencia de estos gérmenes
en los últimos años, es un antibiótico de alternativa en paciente alérgicos a
penicilina.
- Grampositivos. (Ver anexo N° 3) Son altamente suceptibles la mayoría
de patógenos respiratorios de importancia clínica: Strep. Piogenes,
neumococo y Strep. Viridans, Muchos estafilococos resistentes a
penicilina son sensibles a la eritromicina; pero pueden hallarse cepas
resistentes a nivel hospitalario.
Otros gram positivos sensibles son el Corynebacterium diphteriae
(difteria) y la Listeria mopnocytogenes (listeriosis), Bacillus anthracis
(carbunco) y el Clostridium perfringens.
- Gramnegativos. (Ver anexo N° 4) Los bacilos entéricos generalmente
son resistentes, en tanto que los cocobacilos gramnegativos lo son en
grado variable. Son sensibles la mayor parte de cepas de Neisseria,
Bordetella, Brucella, Campylobacter y Legionella. Un 50% de cepas de
H. influenzae, en cambio, son resistentes. Usualmente son resistentes
Fusobacterium, Bacteroides del grupo fragilis, E. corrodens y
Pasteurella multocida.
- Otros gérmenes sensibles son Clamydia trachomatis, Treponema,
Mycobacterium kansasii, Mycoplasma y Actinomyces israelii.

 Azitromicina: es el macrólido más activo frente a H. influzae. Es más

activo que la eritromicina frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia,
Moraxella, Legionella, Neisseria y Bortedella. Es menos activo que
Eritromicina frente a gérmens gram positivos como especies de
Streptoccus y Staphylococcus. SAMR y S. epidermidis tienden a ser
resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los
macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina
es probable que sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S.
viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrólidos.
También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E.
coli, Salmoonella spp., Yersinia enterocolítica y Shigella spp.; a diferencia
de eritromicina y claritromicina que no son activas frente a estos últimos. Es
más activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y
menos que claritromicina frente a H. pylori.

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 In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis
carinii.

 Claritromicina: es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a

especies de Staphylococcus meticilino sensible y Streptococcus spp. S.
pneumoniae con sensiblidad disminuida o resistente a penicilina puede ser
resistente a claritromicina y otros macrólidos. Claritromicina es inactiva
frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y
Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a
claritromicina y azitromicina.
La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y
Pseudomonas) son resistentes a claritromicina. Es más activa que
eritromicina frente a H. influenzae aunque están en aumento las cepas
resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis.
Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama
pneumoniae y Clamydia pneumoniae.
Es más activo que otros macrólidos frente a micobacrerias distintas de M.
tuberculosis. Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori, aunque debe
usarse con otros fármacos porque la erradicación es incompleta.
También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con
pirimetamina) y Borrelia burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente agentes que causan enfermedades de
transmisión sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma
urealyticum.
Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto
bactericida en modelos animales.

 Roxitromicina: es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la

mayoría de los microogranismos, con excepción de Legionella, ante la que
presenta el doble de actividad.

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 FARMACOCINÉTICA

Existen diferencias muy marcadas entre la farmacocinética de los principales

macrólidos, por lo cual conviene hacer una descripción individual:

a) Eritromicina
 Vía de administración:
- Preparados enterales: las formas orales existentes son la base, el
estolato, el estearato y el etilsuccinato. También están disponibles la
eritromicina base para uso rectal (supositorios, rectiolas).
- Preparados parenterales: están disponibles el gluceptato y el
lactobionato, sales hidrosolubles para aplicación EV, y un éster,
etilsuccinato, para administración IM.
- Preparados tópicos (solución, ungüento, crema).

La forma biológicamente activa de eritromicina es la base; las demás deben ser

previamente metabolizadas en el organismo al estado de base para adquirir
actividad antimicrobiana.

 Absorción: debido a su inactividad parcial por la acidez gástrica, la

eritromicina base se absorbe en forma incompleta en la parte alta del intestino
delgado. La absorción es interferida por los alimentos. Para protegerla de la
acidez gástrica y favorecer su absorción, se han desarrollado preparaciones de
eritromicina base con cubierta entérica ácido-estable y presentaciones en
pellets que, debido a su pequeño tamaño, pasan rápidamente e intactas del
estómago al intestino delgado donde se absorben uniformente.

Además, para favorecer la absorción se han desarrollado varias sales y ésteres

acidoestables de eritromicina base, entre ellos:

- El estolato de eritromicina (sal de un éster), que es el menos suceptible

a la acidez gástrica y cuya absorción no se altera mayormente por la
presencia de alimentos.
- El etilsuccinato de eritromicina (éster), que se absorbe igual en ayunas
o con estómago lleno.
- El estearato de eritromicina (sal), que se absorbe mejor cuando se toma
en ayunas o antes de las comidas.

Actualmente, la preparación más usada es el etilsuccinato, porque resiste

mejor la acidez gástrica y su absorción no es peruturbada por los alimentos.
Dada la elevada frecuencia de efectos adversos a nivel hepático (veáse RAMs)
se prefiere evitar el uso de estolato.

Los alimentos interfieren poco con la abosorción intestinal de los nuevos

macrólidos (roxitromicina, azitromicina y claritromicina) pero, para obtener

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 mejores niveles séricos, suele recomendarse tomar estos antibióticos en
ayunas o 15 minutos antes de las comidas.

Por vía EV se obtienen los niveles más elevados (10mcg/mL después de una
hora de administrar 0,5 a 1g). Las formas parenterales de eritromicina
(lactobionato y gluceptato) también se absorben bien por vía IM, pero esta vía
no se recomienda debido al dolor, induración e irritación que producen.

Por vía rectal (en forma de eritromcina base) se absorbe rápido, produciendo
niveles plasmáticos similares a los obtenidos por VO.

 Distribución: los macrólidos circulan unidos a las proteínss plasmáticas (a la

alfa-1glicoproteína principalmente) en diferentes proporciones y difunden
fácilmente en los líquidos intercelulares, alcazando actividad antibacteriana en
todos los sitios, excepto el cerebro, LCR y saliva, por lo que carecen de eficacia
en casos de meningitis. Las mayores concentraciones se reportan en hígado,
vía biliar y bazo, pero también se obtiene buea concentración en el esputo,
secreción del oído medio, amígdalas, próstata, semen, saliva, líquido ascítico,
pleura, tejido pulmonar, leche materna y líquido amniótico. En el líquido
prostático alcanzan una concentración cercana al 40% de los niveles
plasmáticos.

Atraviesan la barrera placentaria, pero alcanzan concentraciones variables en

el feto (5-20% de los niveles séricos maternos)

Alcanzan altas concentraciones intracelulares, por lo que son muy útiles contra
patógenos intracelulares (por ej. Chlamydia). Además, los leucocitos
polimorfonucleares y cuando menos algunos macrófagos tisulares pueden
concentrar eritromicina y azitromicina en su interior (azitromicina se concentra
300 veces más en el fagocito que en el plasma), lo cual puede desempeñar
algún papel en la eficacia del antibiótico.

 Metabolismo y excreción: los macrólidos se metabolizan principalmente a

nivel hepático por la Citocromo P450 (mediante desmetilación, hidroxilación y
conjugación) en proporción que oscila entre el 50-90%, según el fármaco. Se
eliminan princpalmente por vía biliar y fecal, y muy poco por vía renal.
- Excreción hepatobiliar: eritromicina se excreta principalmente por la
bilis y heces. En la bilis puede alcanzar concentraciones 10 veces
superiores a las plasmáticas.
- Excreción renal: sólo 2-5% de una dosis renal de eritromicina se
excreta en forma inalterada por la orina, y del 12-15% de una dosis EV.

El TVM de la eritromicina es de 1.5hs, por lo que debe administrarse en dosis

c/6-8hs. El TVM más largo del los nuevos macrólidos supone una gran ventaja
pues permite administrarlas con menor frecuencia: la claritromicina c/12hs, la
roxitromicina c/12-24 hs y la azitromicina c/24hs.

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 En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se
eliminan significativamente por hemodiálisis ni dialisis peritoneal, por lo cual no
es necesario adminsitrar una dosis adicional.

b) Azitromicina:
 Vía de administración: sólo disponible para uso oral.
 Absorción: la azitromicina es más estable que la eritromicina en el medio
ácido gástrico (biodisponbilidad 37%). Cuando se administra con los
alimentos disminuye su biodisponibilidad, por eso debe aconsejarse tomarla
1 hora antes o 2 horas después de los alimentos.
 Distribución: circula ligada a las proteínas plasmáticas en 7-50%, es muy
lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina tiene una penetración
tisular lenta, con un TVM largo (más de 60 horas). Alcanza concentraciones
tisulares elevadas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es menos a la
CIM de microorganimos suceptibles. También se concentra en macrófagos y
polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en
ciclos terapéuticos breves de 3 a 5 días.
 Metabolismo: hepático, por desmetilación (25%).
 Excreción: biliar (50%) como agente inalterado, el antibiótico se elimina en
muy alta concentración por la bilis, junto con sus 10 metabolitos inactivos. La
eliminación de metabolitos urinarios es menor. Azitromicina difiere de la
claritromicina en que no interactúa con el sistema de la citocromo P450.
No es necesario hacer adaptaciones de la dosis en caso de disfunción renal
o hepática.

c) Claritromicina:
 Vía de administración: oral, EV.
 Absorción: la claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina,
siendo el macrólido de mejor absorción digestiva, lo que aumenta la
biodisponbilidad oral, que es de 37-50%. Cuando se administra con los
alimentos su absorción aumenta en 25%.
 Distribución: circula ligada a las proteínas plasmáticas en un 65-75% y se
distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones
tisulares de 2 a 20 veces mayores que las séricas. Penetra y se concentra en
los macrófagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentaciones de
claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por más de 24
horas luego de la útlima dosis.
 Metabolismo y excreción: Se metaboliza en el hígado por el sistema de la
citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14-hidroxiclaritromicina
(metabolito activo, con una actividad 2 veces superior a la sustancia madre y
con un efecto antibacteriano sinérgico). Un 30-40% de la dosis se excreta en
forma inalterada por la orina o como metabolito activo. El resto se elimina por la
bilis. Su TVM es de 4-5 horas y el de su metabolito activo es 5,8 horas.

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 En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (balance de creatinina
<30mL/min) la dosis debe disminuirse. No es necesario ajustar la dosis en
casos de insuficiencia hepática moderada si la función renal es normal. En
casos de disfunción hepática severa no se debe usar, por la inadecuada
producción de metabolito activo por el hígado.

d) Roxitromicina:
 Vía de administración: oral.
 Absorción: rápida en el TGI. Los alimentos no alteran su absorción (tiene una
biodisponbilidad de 70%).
 Distribución: amplia en los tejidos. Se detecta en humor acuoso, líquido
ampollar, leucocitos (hasta 190 veces la concentración sérica), tejidos
periodontales, lágrimas, líquidos sinovial, piel, tracto respiratorio, amígdalas
próstata. Atraviesa pobremente la BHE. Atraviesa la placenta y se excreta en la
leche materna. Su unión a proteínas plasmáticas es de 85 a 95%.
 Metabolismo: escaso. Su TVM es de 12 horas en adultos y de 19-21 horas en
niños.
 Excreción: se elimina principalmente por las heces (53-65%), muy poco por
orina (7%), y un 13% en forma de gas carbónico.

14
 FARMACODINAMIA

Desde el punto de vista farmacodinámico, los agentes antimicrobianos pueden

ser divididos en tres grupos:

a) antibióticos bactericidas que dependen de la concentración

b) bactericidas dependientes del tiempo

c) bacteriostáticos.

Andes & Craig los divide en acción

a) concentración dependientes

b) tiempo dependientes con mínima persistencia

c) tiempo dependientes con persistencia prolongada.

Los macrólidos tienen la particularidad de no pertenecer a una sola categoría.

En principio se consideran tiempo-dependientes, es decir que su eficacia
clínica depende del intervalo de tiempo durante el cual la concentración en el
sitio de acción esté por encima de la concentración inhibitoria mínima calculada
para el agente infeccioso. Esto implica que el diseño de planes terapéuticos
racionales se debe hacer en base al parámetro T>CIM, y que el principal
objetivo es evitar que la concentración caiga por debajo de la CIM durante el
intervalo entre dosis. Esta situación quedó demostrada en el caso de
eritromicina y puede ser justificada por la acción esencialmente bacteriostática
y porque la actividad será mantenida en la medida que las moléculas
antibióticas estén unidas al ribosoma. Estudios realizados en animales sugieren
que un T>CIM aproximado al 50% del intervalo entre dosis, es suficiente para
alcanzar la máxima actividad antimicrobiana. Sin embargo estudios
experimentales han demostrado que para la eficacia clínica de claritromicina y
azitromicina, no solo influye la relación T>CIM, sino que se debe considerar
también la relación ABC24hs/CIM (área bajo la curva concentración en función
del tiempo/CIM), parámetro directamente gobernado por la dosis diaria total
administrada. Incluso algunos autores consideran que tanto azitromicina como
claritromicina, presentan acción dependiente de la concentración y que
Cmax/CIM es el parámetro que mejor predice su comportamiento. Se sabe que
los macrólidos actúan como bacteriostáticos. Sin embargo, pueden actuar
como bactericidas dependiendo de su concentración, de la densidad
microbiana a la que se enfrentan, de la fase de proliferación y de la
susceptibilidad de la cepa involucrada. En términos generales son
antimicrobianos considerablemente lentos para producir efecto bactericida, en
caso de que logren ejercerlo. Además del efecto directo sobre el agente

15
patógeno, algunos compuestos han demostrado poseer efectos prolongados
sobre el crecimiento bacteriano. Así podemos hablar de:

1) efecto post-antibiótico (EPA): Es el tiempo necesario para que un cultivo

bacteriano que estuvo en contacto con concentraciones antibióticas superiores
a la CIM determinada para dicho microorganismo, reinicie su crecimiento una
vez que deja de contactar con el antimicrobiano.

2) efecto post-antibiótico de concentraciones subinhibitorias (EPACS): Está

demostrado que concentraciones de antibiótico que no superan la CIM pueden
comprometer el crecimiento bacteriano, modificar los factores de virulencia y
afectar la capacidad del patógeno de producir enfermedad.

3) efecto post-antibiótico leucocitario (EPAL): Se describe como el incremento

de la susceptibilidad bacteriana a la fagocitosis y destrucción intracelular luego
de la exposición al fármaco.

El EPA es uno de los parámetros farmacodinámicos más importantes y más

estudiados. Puede ser resultado de los daños bacterianos no letales causados
por el antibiótico que se encuentra persistentemente unido al sitio blanco o que
va siendo liberado de sitios de unión tisulares. Los macrólidos, en general,
poseen un EPA corto que puede extenderse desde unos pocos minutos a un
máximo de dos horas in vitro. El tiempo requerido va a depender de la
concentración del antibiótico, de su mecanismo de acción y del microorganismo
involucrado. La principal pauta a tener en cuenta al idear un protocolo
terapéutico racional basado en el uso de macrólidos es repetir las dosis a
intervalos cortos con el objetivo de mantener las concentraciones por encima
de la CIM durante la mayor cantidad de tiempo posible. La azitromicina posee
un perfil farmacocinético particular y un prolongado efecto persistente. Su
actividad se correlaciona mejor con la relación ABC24hs/CIM que con el
T>CIM, ya que a diferencia de los otros macrólidos presenta un marcado EPA
in vivo. El valor de ABC24hs es proporcional a la dosis diaria total administrada,
y cuando corresponde,a la biodisponibilidad de la molécula. Por lo tanto, en el
caso particular de azitromicina, la premisa sería incrementar la cantidad de
fármaco administrado diariamente, ya sea por aumento de la dosis o el número
de dosis diarias. El efecto sub-CIM es aquel que se da cuando las
concentraciones de antibióticos que se encuentran por debajo de la CIM
pueden afectar el crecimiento y la expresión de una variedad de factores de
virulencia que comprometen la capacidad del patógeno de causar la
enfermedad. Es un factor difícil de integrar en el diseño de los planes
terapéuticos, ya que favorece la exposición de microorganismos a
concentraciones subóptimas y puede actuar en pro del desarrollo de
resistencia. Sin embargo, se debe tener en cuenta, pues a la vez que las
concentraciones en distintos compartimentos del organismo van disminuyendo,
puede cobrar importancia el efecto sub-CIM.

16
Existen estudios que demuestran que concentraciones de macrólidos menores
a la CIM afectan mecanismos bacterianos tales como: adherencia a las células
epiteliales, elaboración de toxinas, producción de exoenzimas, movilidad y
sensibilidad a componentes séricos. Además los macrólidos causan daños a
nivel ultraestructural en las bacterias y actúan conjuntamente con los leucocitos
para lograr eficacia clínica. El mecanismo por el cual se dan todos estos
eventos es, en mayor o menor medida, la acción inhibitoria sobre la síntesis
proteica bacteriana.

Los macrólidos tienen la capacidad de concentrarse a nivel intracelular,

principalmente dentro de macrófagos y leucocitos polimorfonucleares. En el
interior de las células se ubican enlos lisosomas, dentro de los cuales se
concentran por atrapamiento iónico. La forma no ionizada es la única que
posee actividad antibacteriana, por lo tanto la alta concentración de antibiótico
intralisosomal no es garantía de actividad antibacteriana. Probablemente
existan factores moduladores capaces de incrementar o disminuir la actividad
antibiótica a ese nivel. Estos factores posiblemente se deban a la alteración de
la susceptibilidad bacteriana, modificaciones en la actividad o diferente
biodisponibilidad del fármaco en los distintos compartimentos subcelulares. Por
ejemplo, puede darse la ausencia de actividad debido a cambios en el pH
cuando los macrólidos ingresan al lisosoma cuyo pH interno es ácido. Se sabe
que estos antibióticos pierden aproximadamente 90% de su actividad por cada
unidad de pH que disminuye. También se cree que el acúmulo de macrólidos
dentro de leucocitos puede incrementar el rendimiento de los mecanismos
asociados a la inmunidad celular. Los glóbulos blancos, principalmente
neutrófilos, macrófagos y monocitos, acumulan moléculas de antibiótico en sus
lisosomas y los transportan por respuesta quimiotáctica, al sitio de la infección.

Por lo tanto, los antibióticos no solo necesitan penetrar la célula eucariota y

alcanzar dentro de esta al microorganismo patógeno, también necesitan
conservar su actividad a dicho nivel.

17
 APLICACIÓN TERAPÉUTICA

La eritromicina es el antibiótico de elección en casos de infección por

Mycoplasma pneumonia y Legionella, y está indicada como alternativa de
primera elección en muchas infecciones en pacientes alérgicos a la penicilina.

 Eritromicina:
- Infecciones respiratorias bajas: eritromicina es el atibiótico de elección
para tratar infecciones causadas por bacterias intracelulares como:
neumonías por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, Clamydia spp.;
conjuntivitis por Clamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de
angiomatosis bacilar).
- Infecciones respiratorias altas: las faringoamigdalitis bacterianas
usualmente son producidas por Str. Pyrogenes, neumococo,
estreptococos grupo A, S. aureus, H. influenzae y Mycoplasma
pneumoniae. En estos casos, la eritromicina nos constituye el fármaco
de elección pues el H. influenzae es poco sensible. Sin embargo, estos
gérmenes son más sensibles a los nuevos macrólidos, que pueden ser
utilizados con mayor seguridad de éxito terapéutico. En los casos de
infección por St. Pyogenes el tratamiento de elección es la penicilina G.
- Tos convulsiva: a pesar de las pruebas de sensibilidad in vitro, ningún
estudio ha demostrado que algún antibiótico sea eficaz para modificar
los síntomas o para afectar el curso de la enfermedad. Los antibióticos
se usan primariamente para eliminar el germen de la nasofaringe de los
sujetos infectados y, de este modo, acortar el período de transmisión.
Eritromicina es útil al inicio de la infección por Bortedella pertussis y para
la profilaxis de niños expuestos no vacunados.
- Otitis media: La eritromicina es eficaz para tratar la otitis media agua
por estreptococos y neumococos. No obstante, debe tenerse en cuenta
que el H. influenzae, que es poco sensible a la eritromicina, desempeña
un rol importante en estos casos, por lo cual no puede esperarse
necesariamente una cobertura satisfactoria con eritromicina. En estos
casos son más útiles los nuevos macrólidos o la terapia combinada de
eritromicina y sulfamidas.
- Difteria (Corynebacterium diphteriae). La terapia antimicrobiana es útil
para erradicar el microorganismo de la nasofaringe de los individuos
sintomáticos y asintomáticos. Con este fin, los fármacos de elección son
la eritromicina por VO o la penicilina G procaína por vía IM (no hay datos
que demuestren la superioridad de un fármaco sobre otro). Sin embargo,
hay que recordar que la antibioticoterapia no altera el curso de la
infección agua, ni el riesgo de complicaciones y que, en todos los casos,
la antitoxina específica es el principal tratamiento.

18
 - Infecciones de piel y tejidos blandos. Aunque en estos casos
generalemente se prefiere a las penicilinas semisintéticas,
cefalosporinas o vancomicina, la eritromicina todavía resulta muy eficaz
en casos de infecciones cutáneas y de tejidos blandos por Strep.
Pyogenes y S. aureus tipificadas com impétigo y piodermitis.
La eritromicina tópica al 2% es eficaz para reducir el número y la
severidad de las lesiones en el acné vulgar, particularmente en los tipos
inflamatorios caracterizados por pápulas y pústulas.
- Enfermedad de los Legionarios. La eritromicina es el tratamiento de
elección para infecciones producidas por Legionella pneumophila y
Legionella micdadei.
- Profilaxis de la fiebre reumática. La penicilina es el agente de elección
y la eritromicina figura comno alternativa en pacientes alérgicos a la
penicilina. Se usan dosis diarias únicas de 200mg para pacientes que
pesan 40Kg o más, y 100mg para los que pesan menos de 40Kg.
- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la
gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clínico de
la enfemredad si el tratamiento se inicia 4 días después del inicio de los
síntomas.
- Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae,
Ureplasma urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos
azitromcina presenta acitividad comparable o mejor.
Es una alternativa de tratamiento en la embarazadas con enfermedad
inflamatoria pélvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede
encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos
teratogénicos.
No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en
embarzadas porque se han obsevado fracasos terapéuticos.
 Azitromicina: comparte las indicaciones de la eritromicina, incluyendo IVR
altas y bajas adquiridas en la comunidad, infecciones de piel y tejidos
blandos, etc, pero aún no hay datos que establezan su eficacia en la
prevención de la fiebre reumática:
- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de
bronquitis crónica, bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias
leves o moderadas. Es una alternativa para alérgicos a la penicilina que
padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es
especialmente eficaz para tratar neumonías por: Mycoplasma, C.
pneumoniae, C. psitacci y Legionella.
- ETS: las uretritis no gonocócicas pueden ser tratadas con azitromicina
con tanta eficacia como con otros macrólidos. Asimismo, puede ser
efectiva en el tratamiento de infecciones por N. gonorrhoae y
Ureaplasma urealyticum.
Es uno de los antibióticos recomendados para tratar infecciones
gonococicas no complicadas (cervicitis, uretriis, rectitis y faringitis). Otros

19
 lo excluyen de las guías terapéuticas por la mala tolerancia y mayor
costo.
- Infecciones gastrointestinales: es eficaz para tratar infecciones por
Campylobacter spp.
- Infecciones de piel y tejidos blandos.
- Otras infecciones: axitromicina es un fármaco prometedor en
infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis
(en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium spp. Y M. avium.
 Claritromicina:
- Infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusistis,
exacerbación de bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha
etiológica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda
comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen
atípico. En neumonías graves se usa asociada a otros antibióticos.
- Infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus,
en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentado
la sensiblidad.
- Úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina
asociada a omeprazol (o bismuto) más amoxicilina (o
tetraciclina+metronidazol), por 14 días.
- Infecciones por Mycobacterias: claritromicina representa un
importante avance en el tratamiento de estas infecciones.
Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la
claritromicina mostró ser eficaz cuando se asoció a una o más de las
siguientes dorgas: etambutol, ciprofloxacina, amikacina.
También ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis.
También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M.
marinum, M. leprae y M. tuberculosis multirresistente.
- Otras indicaciones:
o Profilaxis de infección por complejo Mycobacterium avium en
pacientes con SIDA
o Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento
de la toxoplasmosis.
o También se la utiliza para tratar angiomatosis bacilar, enfermedad de
Lyme y cryptosporidiosis.
 Roxitromicina: es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías
adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.
Además, podría ser efectiva en los siguiente casos:
- Isosporosis, como alternativa al cotrimoxazol.
- Enfermedad de Lyme.
- Toxoplasmosis. Estudios preliminares en animales indican que la
roxitromicina puede ser efectiva en el tratamiento de esta infección.

La dosis habitual es de 150mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.

20
 Espiramicina: se usa para la profilaxis de la transmisión verticla de la
toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infección aguda en el curso del
embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el riesgo de transmisión a
50%.
Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias
del tracto respiratorio inferior.

La dosis es de 3 MUI (1g.) por VO, en 3 dosis/día.

21
 RAMs

Los macrólidos figuran entre los antibióticos más seguros. La incidencia de

efectos adversos es baja y ocurre principalmente con la eritromicina.

 Reacciones alérgicas. Rara vez puede aparecer fiebre, eosinofilia y signos de

hipersensibilidad cutánea (rash).

 Hepatoxicidad. La hepatitis colestásica reversible es la RAM más notable por

su gravedad. Causada principalmente por el estolato de eritromicina (1/1000
tramientos). Luego de 10-20 días aparece, dolor abodminal, naúseas y vómitos
que pueden acompañrse de ictericia, fiebre, leucocitosis, eosinofilia y aumento
de las transaminasas hepáticas (cuadro que puede simular un episodio de
colecistitis aguda, hepatitis viral o pancreatitis aguda). Estas manifestaciones,
que pueden representar una forma de hipersensibilidad al estolato de
eritromicina, suelen desaparecer pocos días después de suspender el
tratamiento.

 TGI. Las reacciones adversas más fecuentes de la eritromicina son los

transtornos digestivos. Los macrólidos de 14 y 15 átomos, y en particular la
eritromicina, estimulan la motilidad intetinal y pueden originar dolor abdominal,
naúseas y vómitos. Es uno de los efectos adversos más comunes (en 5 a 25%
de casos, sobre todo en niños y adultos jóvenes).

En personas jovenes cuando se les administra una dosis elevada de

eritromicicina EV, el dolor epigástrico puede ser muy intenso y simular una
pancreatitis aguda.

 Páncreas. Se ha reportado con escasa frecuencia pancreatitis con el uso de

eritromicina y roxitromicina.

 SNC. Se ha informado cefalea con azitromicina y roxitromicina; discinesia sólo

con azitromicina, y exacerbación de miastenia gravis con eritromicina,
considerándose que este fármaco podría afectar la transmisión del impulso
nervioso a nivel de la unión neuromuscular.

 Ototoxicidad. Ha ocurrido deterioro auditivo transitorio en pacientes con

disfunción renal que recibieron grandes dosis eritromicina (más de 4g/día),
generalmente por vía EV. La audición retorna a la normalidad después de
discontinuar la eritromicina.

22
 Hematoxicidad. Se ha reportado anemia hemlítica autoinmune y
agranulocitosis con eritromicina, en tanto que la roxitromicina se ha asociado a
eosinofilia, aunque no ha logrado establecerse causales. No se han informado
anormalidades hematólogicas con la azitromicina.

 Efectos metabólicos y endocrinos. En casos aislados se ha reportado

hipotermia en niños aparentemente causados por eritromicina. Rara vez se ha
hallado hiperglicemia en pacientes que recibieron roxitromicina.

 Nefrotoxicidad: nefritis intersticial asociada con eritromicina (raro).

 Flebitis: fenómeno común con la administración EV, aún cuando la dosis se

diluye en grandes volúmenes de líquido. Puede minimizarse disminuyendo la
frecuencia de la infusión.

23
 RESISTENCIA BACTERIANA

Existen dos tipos de resistencia para los macrólidos:

 Natural: Usual en lo bacilos gramnegativos (por ej: enterobacterias), dado por

la incapacidad del antibiótico para atravesar la pared celular.

 Adquirida:
- Mediada por plásmidos que codifican una enzima (metilasa) que
modifica el ARN del ribosoma bacteriano, disminuyendo su afinidad por
el antibiótico. Es la forma más importante de resistencia adquirida,y
puede ser inducible (sólo se produce en presencia del antibiótico) o
constitutiva. Los macrólidos de 14 y 15 átomos de carbono inducen la
síntesis de la enzima y la bacteria se torna resistente a todos los
macrólidos y a las lincosamidas. En cambio, los de 16 átomos no
inducen la aparición de resistencia.
- Cromosomial: mediada por mutaciones que determinan cambios en la
proteína recpetora en la subunidad 50-S del ribosoma bacteriano.

Existe resistencia cruzada entre todos los macrólidos, y entre éstos y las
lincosamidas (lincomicina y clindamicina). Por lo tanto, éstos antibióticos no
debe asociarse entre sí, ni tampoco reemplazarse uno por otro cuando la
respuesta clínica a uno de ellos no sea satisfactoria.

24
 DOSIFICACIÓN HABITUAL

 Eritromicina

- Dosis diaria promedio: 500mg (rangos de 250-1000mg).

- Vía de administración: V.O. Aunque existen preparados parenterales, su
uso rara vez se justifica debido a que existen atibióticos más potentes,
como las cefalosporinas.
- Intervalo entre las dosis: c/6hs. Tener en cuenta los efectos de los
alimentos en la absorción del antibiótico.
- Duración del tratamiento: 7-10 días, según entidad clínica.
- Ajuste de dosis:
o RN (0-7 días): 20mg/kg/día, en dosis c/12 hs.
o Niños: 30-50 mg/kg/día, en dosis c/6hs.
o IR: no requiere adaptar reajustar dosis.
o Insuficiencia hepática: evitar su uso en casos de hepatopatía grave,
sobre todo la forma de estolato.

 Azitromicina:

- Vía de administración: VO
- Intervalo entre las dosis: c/24hs (de preferencia en ayunas o 15 minutos
antes de las comidas).
- Duración del tratamiento:3-5 días.
- Ajuste de dosis:
o Adultos: La dosis recomendada es de 500mg el primer día seguido de
250mg por 4 días más- También puede administrarse 500mg/d por 3
días. La uretritis no gonocócia puede tratarse con 1g. en dosis única.
o IR: no requiere ajustar dosis.
o Disfunción hepática: no recomendada en casos de hepatopatía grave.

 Roxitromicina:

- Vía de administración: VO
- Duración del tratamiento: 7-10 días.
- Intervalo entre las dosis: c/12-24 hs (de preferencia en ayunas o 15
minutos antes de las comidas).
- Ajuste de dosis:
o Adultos: 150 mg c/12hs o 300 mg c/24hs
o Niños: 5-8mg/kg/día VO en dosis c/12 hs. El tratamiento no debe
prolongarse por más de 10 días.
o IR: no requiere reajustar dosis.

25
 o Insuficiencia hepática: evitar su uso en casos de hepatopatía grave.
 Claritromicina:

- Vía de administración: VO
- Intervalo entre las dosis: c/12 hs.
- Duración del tratamiento:
o Adultos: 6-14 días, según entidad clínica.
o Niños: 5-10 días, según entidad clínica.
- Ajuste de dosis:
o Adultos: 250-500 mg c/12 hs
o Niños (> 6 meses): 15 mg/Kg/día, en dosis c/12 hs (máximo: 500 mg
por dosis).
o IR: probablemente debe reducirse la dosis cuando la depuración de
creatinina es menor de 30 mL/min.
o Insuficiencia hepática: evitar su uso en casos de hepatopatía grave.

26
 CASO CLÍNICO

Mujer de 28 años tiene fiebre, malestar de cuerpo, dolor de garganta, tos

con flema verde.

Se le daría los siguientes medicamentos:

1. Azitromicina 500mg

1 vez al día durante 5 días.

2. Prednisona 50mg

1 vez al día durante 5 días.

3. Acetilcisteína 600mg

1 sobre al día durante 5 días.

4. Paracetamol 500mg

1 tableta c/ 8h x 2 o 3 días.

27
 CONCLUSIONES

En conclusión, los macrólidos son una herramienta valiosa en el arsenal de

antibióticos disponibles para tratar diversas infecciones bacterianas, incluyendo
aquellas causadas por microorganismos resistentes a otros fármacos. Su
capacidad para inhibir la síntesis de proteínas en las bacterias, su perfil de
seguridad relativamente bueno y su amplio espectro de acción los convierten
en una elección terapéutica efectiva en muchas situaciones clínicas.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el uso inadecuado o

indiscriminado de los macrólidos puede contribuir al desarrollo de resistencia
bacteriana, un problema creciente en la atención médica actual. Por lo tanto, su
prescripción debe ser cuidadosamente considerada y limitada a casos en los
que su beneficio supera el riesgo potencial de resistencia. Además, es esencial
que los profesionales de la salud estén al tanto de las últimas pautas de uso de
estos antibióticos para garantizar un tratamiento eficaz y seguro.

28
 ANEXOS

N°1 (Imagen de estructura química de la eritromicina)

N° 2 (Imagen bacterias aerobias Gram positivos)

N° 3 (Imagen bacterias aerobias Gram negativos)

29
 BIBLIOGRAFÍA

1. Lucas MF, Nestorino N, Errecade JO. Macrólidos: Novedades de un

clásico grupo de antimicrobianos. 2007; 1: 36-45.
http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/11200

2. Alvarado JC. Antibióticos y Quimioterápicos. 3era edición. Lima: AMP

Ediciones; 2022

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