INFLAMACIÓN:

Cuando el organismo es infectado por invasores  Inflamación aguda.

patógenos, las células del sistema inmunitario inician la  Células involucradas en la inflación
defensa. Las células del sistema inmunitario innato son las aguda.
primeras en llegar para combatir a este agente infeccioso,  Migración leucocitaria.
siendo esta la primera línea de defensa; y la respuesta  Moléculas de adhesión.
inmune adaptativa proporciona protección a más largo  Mediadores de la inflamación:
plazo (segunda línea de defensa). Los leucocitos vigilan - Quimiocinas.
continuamente el organismo recorriendo el aparato - Citocinas.
circulatorio, así que cuando se detecta una infección, las  Mecanismos de la inflamación.
células cruzan la barrera hemática o el endotelio para llegar  Manifestaciones clínicas:
al sitio de infección. inflamación crónica.

RELACIÓN PATÓGENO – HOSPEDADOR:

Acontecimientos generales durante la infección:
1. Entrada del 2. Invasión y 3. Superación de las 4. Lesión o
microorganismo: colonización: defensas del alteración
hospedador: funcional de los
tejidos:
Ocurre luego de que el Inicia su crecimiento y Hay un balance entre la Ocurre cuando el
microorganismo haya reproducción. persistencia de la proceso infeccioso no
superado las barreras infección y si logra ha sido resuelto.
naturales del eliminarse el patógeno.
hospedador.

Las características de los patógenos determinan su virulencia a través de los factores de virulencia, y esos
diferentes factores o mecanismos contribuyen a la patogenia de las enfermedades infecciosas. De acuerdo a
los factores de virulencia del microorganismo se determina o direcciona el desarrollo de una patología.

INFLAMACIÓN:

La inflamación es una cascada compleja de eventos que se activa como respuesta del sistema
inmunitario al daño causado por agentes biológicos, químicos o físicos a las células y tejidos
vascularizados.
 Respuesta inflamatoria: síntomas cardinales.
 El término inflamación surge del
- Calor. latín inflammatio: encender,
- Rubor (enrojecimiento). hacer fuego.
- Dolor.  Surge con el fin defensivo de
- Tumor (tumefacción). aislar y destruir al agente
dañino, así como reparar el
Los síntomas anteriores se denominan tétrada de Celso; a tejido u órgano dañado.
este conjunto de síntomas se le añade un 5to signo que describe  La respuesta inflamatoria es,
la pérdida parcial o total de la función y se denomina signo de ante todo, una respuesta a favor
de la supervivencia.
Virchow.
GENERALIDADES DE UNA RESPUESTA INFLAMATORIA:
Ocurre la agresión por parte de agentes biológicos, Nombró MUY general las barreras
físicos o químicos sobre el organismo, provoca una lesión naturales del organismo (piel, mucosa,
que induce una respuesta. Pueden ocurrir varias glándulas, MALT). NO puse la foto de la
lámina para ahorrar espacio y porque ya
situaciones:
las sabes (diapo 8 para interesados).

Patricia Malpica.
 a. Proceso homeostático – es inmediato, universal e inespecífico y BUSCA controlar la lesión,
neutralizar al agresor y retomar la situación inicial.
b. Efecto sobre la célula de forma individual – hay afecciones importantes ya que se activan
factores de transcripción nuclear que van a dejar como consecuencia modificaciones en
la transcripción de los genes del ADN para la síntesis de proteínas de resolución a la agresión
previa.
c. Respuesta tisular o inflamatoria
– es cooperativa, intervienen
mediadores químicos y se da la
activación de una cascada de
eventos que van a confluir en la
amplificación de la respuesta
inflamatoria para así conseguir la
resolución de la respuesta.
d. Respuesta sistémica – se lleva a
cabo en casos donde las
respuestas anteriores no hayan
dado resultados óptimos. Esta
respuesta es de tipo órgano
específica y es coordinada por el
hipotálamo mediante la producción de fiebre sistémica o generalizada y por el hígado por medio
de la síntesis de proteínas de fase aguda.
El proceso inflamatorio se puede desencadenar por la presencia de un agente infeccioso, una
lesión tisular o por el estrés, cualquiera de estos factores y sus efectos confluyen en el desarrollo de
la inflamación. La inflamación tiene propósitos fisiológicos y consecuencias fisiopatológicas:
Propósitos fisiológicos Consecuencias fisiopatológicas

Defensa contra la infección  Autoinmunidad, lesión inflamatoria tisular,

sepsis, SIRS (síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica).
Reparación del tejido  Fibrosis, metaplasia y/o tumorogénesis.
Adaptación al estrés y retorno al estado  Pérdida de la homeóstasis (asociada a
homeostático patrones moleculares) y enfermedades
autoinflamatorias.

La inflamación es el reflejo de la activación de las células tisulares residentes como macrófagos,

mastocitos y células dendríticas, y de mediadores solubles como citoquinas, proteínas del
complemento y quimiocinas, que son llevadas al sitio de la infección o herida.

Patricia Malpica.
  Si se da el proceso de resolución de
la respuesta inflamatoria, ocurre:
- Eliminación del patógeno, células
muertas y tejido dañado.
- Activación de la respuesta de fase
aguda sistémica.
- Respuestas fisiológicas
adicionales como cicatrización de
heridas, reparación del tejido e
inducción de la respuesta
inmunitaria adaptativa.
 Si no se logra la resolución, ocurre
un proceso de inflamación crónica
donde ocurre mayor daño local tisular
y deja consecuencias sistémicas.
MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA:
1. El sistema de complemento a través de la activación de la vía de las lectinas, y en algunos
casos la vía alterna, la lisis celular y la libración de anafilotoxinas.
2. El sistema calicreína-cinina o sistema cinina por medio de su relación con las proteínas
sanguíneas que controlan la presión sanguínea, la coagulación y el dolor. Este proceso está
mediado por vasodilatadores como la bradiquinina y la calidina.
3. El sistema de coagulación sanguínea a través de la vía extrínseca, la vía intrínseca, el factor
XIIa y los productos de fibrina.
Todos estos sistemas o mecanismos confluyen en eventos tempranos o tardíos que ocurren en los
mastocitos, eosinófilos y macrófagos.
Mastocitos Actúan en eventos Que tienen efectos a nivel vascular,
   tempranos liberando:  como:
Eosinófilos - Histamina. - Vasodilatación.
- Serotonina. - Permeabilidad.
- Heparina. - Edema.

Macrófagos    Actúan en eventos    Que tienen efectos a nivel tisular,

tardíos liberando: como la quimiotáxis de neutrófilos.
- Prostaglandinas.
- Leucotrieno B.
- Factores
quimiotácticos.

ACTIVACIÓN DE LAS VÍAS ALTERNA Y DE LA LECTINA DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO:

Las dos vías del complemento que se van a activar principalmente como mecanismo de
inflamación aguda son:
 La vía de las lectinas por medio del reconocimiento de los PAMPs debido a que las
anafilotoxinas (C3a y C5a) se unen a la superficie de los mastocitos tisulares e induce la
desgranulación de éste con liberación de histamina y otros mediadores. Además, C3a y C5a
actúan en conjunto para promover la adhesión de monocitos y neutrófilos a las células del
endotelio vascular. Por otro lado, el C3b cuando se une a la membrana de los patógenos,
funciona como molecula “opsonizante”, por consiguiente activa a los fagocitos.

Patricia Malpica.
  La vía alternativa por medio de la hidrólisis espontánea o por presencia de superficies
patogénicas.
LESIÓN TISULAR: RESPUESTA INFLAMATORIA CELULAR:
Ocurre una amplificación de la respuesta local mediada por el mastocito. Él se encarga de la
liberación de:
 IgE.
 IL-6, TNF, IL-4, IL-5.
 Histamina, factor activador de plaquetas, proteoglicanos, ecosanoides.
 Receptores tipo Toll.
EVENTOS PARA EL RECLUTAMIENTO CELULAR:
1. Reclutamiento de poblaciones de leucocitos hacia el sitio de la infección o daño.
 Este proceso ocurre por medio de la activación de vías de señalización mediada por
PRR que a su vez inducen:
- La activación de macrófagos, células dendríticas y mastocitos.
- La liberación de componentes iniciales de la respuesta inmune innata celular como:
TNF, IL-1, IL-6.
- La liberación de quimicionas para favorecer el reclutamiento de células efectoras.
- La activación de prostaglandinas, luego de la expresión inducida por COX2.
- La liberación de histamina.
 Luego de que ocurren esta serie de procesos, se puede decir que el tejido está inflamado.
Además, los productos de estos procesos actúan sobre las células endoteliales vasculares
de los vasos sanguíneos locales generando el aumento de la permeabilidad y la expresión
de moléculas de adhesión (CAM) y de quimiocinas (IL-8).
 Se forma un gradiente de factores quimiotácticos formado por citoquinas, prostaglandinas,
leucotrieno, sustancia P, IL-8, RANTES, MIP-1b, MIP-3b…
2. Adhesión de las células circulantes por los capilares mediada por quimioatrayentes y la
interacción de moléculas de adhesión a las células endoteliales.
3. Extravasación: paso a través de las paredes de los capilares hacia los espacios tisulares.
 Los neutrófilos son los primeros en ser reclutados; luego los monocitos y macrófagos.
 Ocurren tres eventos:
- Adhesión primaria – consiste en la unión y frenado.
- Adhesión firme – consiste en la activación y fijación.
- Diapédesis.
CITOCINAS:
Dentro de sus características importantes están:
 Su secreción de forma breve y autolimitada.
 Sus ARNm de corta vida media.
 Sus proteínas de bajo peso molecular.
 Su elevada afinidad por sus receptores para así ejercer su función a concentraciones
picomolares.
Dentro de sus funciones importantes están:
 Diferenciación, proliferación y maduración de células del sistema inmunitario y hematopoyético.
 Comunicación entre células del sistema inmunitario.
 Regulación de la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

Patricia Malpica.
 MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN:
1. Estimuladores del crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas:
Colony-stimulating factors (CSFs), GM-CSF, IL-3, IL-7, IL-5, IL-13.
2. Citocinas pro-inflamatorias (inflamación aguda):
Interferón tipo I: INF-, INF-, TNF-, IL-6, IL-8.
IL-1 (IL1-a, IL1-b), IL-12, RANTES, eotaxina, MIP-1.
3. Citocinas anti-inflamatorias:
IL-4, IL-10, IL-3, TGF-.
4. Mediadores y reguladores de la respuesta inmune adaptativa:
IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, INF-, TGF-.
Quimiocinas importantes – IL-8, MIP-1, MCP-1, RANTES, eotaxina.

FASES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA:

Rodamiento y extravasación de los leucocitos:

1. Rodamiento.
2. Activación.
3. Paro y adhesión – a través de la activación de las moléculas de adhesión que se encuentran
en el sitio de inflamación.
4. Migración transendotelial.
Luego en el endotelio ocurre la activación de las selectinas, las integrinas, los miembros de la
superfamilia de las inmunoglobulinas y las quimiocinas.
Las quimiocinas y la activación de las integrinas son de suma importancia para el reconocimiento
del antígeno.

El neutrófilo es una de las células más importantes de este proceso. Luego de la extravasación,
por medio de las citocinas se activan para
cumplir sus funciones efectoras en el proceso
de inflamación.
Reclutamiento celular:
 Rodamiento – selectinas.
 Adhesión – moléculas de adhesión.
 Diapédesis – quimiocinas.
 Migración – integrinas.

Patricia Malpica.
 CINÉTICA DE LA INTERACCIÓN LEUCOCITO – ENDOTELIO:
En la imagen se observa un
gráfico relacionado con el
movimiento de las células
cuando se hallan en el
endotelio. En el gráfico A se
expresa la expresión de las
moléculas de adhesión
endotelial donde en el eje X se
observa las horas y en el eje Y
la intensidad de expresión; se
puede interpretar que a las
pocas horas hay mayor
expresión de la selectina-E que
decae antes de las 6 horas
aprox. y empiezan a expresar
las moléculas de ICAM-1 y VCAM-1 entre las 12 y 24 horas aprox. Mientras que en el gráfico B se
relaciona el número de células reclutadas (eje Y) con las horas (eje X), observándose que a las pocas
horas hay mayor cantidad de neutrófilos que disminuye progresivamente, luego se observa que la
cantidad de monocitos va en aumento desde las primeras horas hasta alcanzar su máximo entre las
12 a 24 aprox. y desciende; por ultimo estan las células T que son las ultimas en ser reclutadas a las
18 horas aprox.
Ambos gráficos pueden relacionarse en cuanto a la expresión de las moléculas de adhesión
endotelial y al tipo de leucocito que se encuentra en mayor cantidad circulando en sangre; por ejemplo,
a las pocas horas se expresan más las selectinas-E y los neutrófilos son las células que se encuentran
en mayor cantidad al mismo tiempo.
CITOCINAS DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA:

CITOCINAS PRO-INFLAMATORIAS: respuesta inmune innata.

El macrófago activado produce IL-1, IL-6 y TNF- desencadenando una serie de eventos
involucrados en la respuesta inmune innata:

Patricia Malpica.
  Mastocitos – desgranulación de los mastocitos, liberación de la histamina, producción de
leucotrieno, citocinas y quimiocinas.
 Liberación de quimiocinas.
 Neutrófilos – activación de mecanismos microbicidas.
 Células dendríticas – migración a
órganos linfáticos secundarios y
maduración.
 Componentes activados del
sistema de complemento.
 Células NK – reclutamiento e
incremento en su potencialidad
citotóxica.
 Macrófagos – activación de
mecanismos microbicidas,
producción de citocinas y
quimiocinas.
 Liberación de citocinas.
 Endotelio – incremento en la
permeabilidad y en la expresión de
moléculas de adhesión.
La TNF-, IL-1 e IL-6 son citocinas que actúan principalmente en proceso de inflamación aguda,
sin embargo tienen una participación en la inflamación crónica. Cuando se habla de inflamación aguda,
estas citocinas actúan sobre el hipotálamo produciendo fiebre y sobre el hepatocito generando la
resolución de la respuesta inflamatoria por medio de la producción de las proteínas de fase aguda.
INFLAMASOMA:
El inflamasoma es un complejo de
moléculas organizadas para activar
factores de transcripción nuclear para dar
lugar a diferentes procesos inflamatorios.
Este complejo se activa cuando hay una
señal de infección para resolverlo.
Su estructura está compuesta por
moléculas de NALP-3 que se activan y
generan la proteólisis y el clivaje de la
cascada de las caspasas, concluyendo
en la activación de factores de
transcripción nuclear.
RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA: hipotálamo.
El organismo de una persona enferma no tiene las mismas prioridades del de una persona sana;
una persona sana produce citocinas pro-inflamatorias a un nivel basal, mientras que las personas
enfermas tienen prioridades distintas, su organismo realiza un reajuste de prioridades en los procesos
de retroalimentación y de hormona. Dicho reajuste está mediado por TNF-, IL-1 e IL-6.
Los síntomas que acompañan la infección e inflamación, teniendo en cuenta que es una respuesta
inflamatoria SISTÉMICA, son fiebre, cambios físicos y de comportamiento como letargo, somnolencia,
depresión, falta de apetito y sed, disminución de la socialización… el hipotálamo es quien conduce a
todas estos estados antes mencionados pero el hígado también tiene un papel fundamental a través

Patricia Malpica.
de la producción de factores de
coagulación, activación de enzimas
como fosfolipasas, interacciones con el
macrófago a través de la producción de
citocinas como TNF-, IL-1 e IL-6,
activación de componentes del
complemento para dar lugar a la
producción de proteínas de fase
aguda.
La respuesta de fase aguda se
refiere a un cambio sérico en su
conjunto independientemente de la
proteína que se esté produciendo, es decir, han ocurrido cambios o variaciones en las proteínas del
suero en general. Cuando se habla de proteínas de respuesta de fase aguda se hace referencia al
aumento de la concentración durante la fase aguda de ciertas proteínas que son: lectina de unión a
manosa (activación de la vía de las lectinas del complemento), proteína C reactiva que reacciona tras
una vía dependiente de calcio (opsonina) que se refleja en el examen de PCR (marcador inespecífico
de inflamación), y la proteína mieloide sérica (opsonina); todas estas proteínas estan activadas por
TNF-, IL-1 e IL-6 y son capaces a su vez de activar al complemento. También tienen un papel
importante las proteínas surfactantes en los mecanismos de coagulación y la activación de fibrina.

ACTIVIDAD PLEIOTRÓPICA DE LA IL-6:

Patricia Malpica.
 ACTIVIDAD PLEOITRÓPICA DEL TNF:

REGULACIÓN DE LA FASE AGUDA:

Debe existir en condiciones fisiológicos un proceso de regulación que trate de mediar el daño o
infección y se balancee entre la co-adaptación (si se habla de un microorganismo) o la enfermedad.
Ante una infección o daño, la respuesta puede ser asintomática o sintomática pero pasa desapercibia,
por lo tanto no hay un daño aparente y se resuelve la infección. Sin embargo, es importante conocer
que ese no siempre es el caso, algunas veces hay infecciones o daños tisulares que NO son
equilibrados o que no logran solucionarse, por lo tanto no hay co-adaptación y es cuando se habla de
disbiosis.

NO LO EXPLICÓ. Solo enfatizó en conocer e mimetismo molecular.

Patricia Malpica.
 RESUMEN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA LOCAL:

Se observan todos los mecanismos antes descritos.

RECEPTORES TIPO TOLL:

Son elementos fundamentales en la
respuesta inmunitaria innata que
dependiendo del tipo de
microorganismo (intra o extracelular)
hay una mayor expresión o
reconocimiento de unos más que otros.
 Los TLR1/TLR2/TLR6
reconocen lipopéptidos.
 Los TLR4 reconocen
lipopolisacáridos.
 Los TLR5 reconocen flagelina.

Cuando ocurre una infección se recurre a una respuesta inmunitaria innata pero si esa infección no se logra
resolver, se demanda una respuesta inmunitaria de tipo adaptativa.

Patricia Malpica.
 CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA (se profundiza más en la siguiente clase):

ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA (se profundiza más en la

siguiente clase):
Las células dendríticas tienen un papel fundamental en la presentación antigénica que activa una
serie de mecanismos dentro de los que se encuentra la inflamación y posteriormente se producen los
anticuerpos para el tipo de microorganismo que se presente.
Es muy importante conocer el tipo de citosina que activa cada proceso de la respuesta inmunitaria
adaptativa para llevar a los diferentes mecanismos de eliminación del patógeno.

Patricia Malpica.
 La IL-12 cumple un papel
fundamental en la activación de
diferentes células y mecanismos de
cooperación (se retoma en la
siguiente clase).

Patricia Malpica.
 Se observa de forma más completa los perfiles de citocinas y su actividad efectora.

INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD (lee las láminas):

Patricia Malpica.
Se relaciona la expresión de una proteína con el desarrollo de una enfermedad.

Enfermedades producto de la inflamación crónica.

Proceso de producción de shock

séptico.

Patricia Malpica.
 NOTA: muchas de las cosas de la última parte de la clase no las explicó, solo leyó las láminas
porque son tema de futuras clases y solo nos está dando un panorama general.

Patricia Malpica.