Receptor de Tipo Toll

Receptor de tipo Toll
Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del
sistema inmunitario innato. Estos receptores son transmembranosos y reconocen patrones moleculares
expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas
inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células presentadoras de antígeno (CPAs)
representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Proteínas
de esta familia se encuentran en plantas, invertebrados, y vertebrados, ya que desempeñan un papel clave
en unas vías de señalización bien conservadas.1 Después de las defensinas, pueden ser el componente del
sistema inmune más antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs está codificado por un gen
diferente.
Estructura
Todos los receptores de esta familia son glicoproteínas transmembranas de tipo I.2 Comparten un dominio
en el citoplasma llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que inicia la vía de señalización por la cual los
receptores afectan la actividad celular en la presencia de sus ligandos.3 Este dominio se une a otros
dominios TIR en proteínas adaptoras como MyD88, permitiendo que la señal siga transmitiéndose.3 Sus
dominios N-terminales extracelulares (compuestos de 550 a 980 aminoácidos) contienen una secuencia
repetida rica en leucina (LRRs) y una secuencia flanqueadora rica en cisteïna.4 A pesar de esta homología,
los dominios extracelulares son más variables que los citoplásmicos entre distintos TLRs, reflejando las
diferencias entre sus ligandos.1 Sin embargo, estos receptores no tienen tanta diversidad como los
receptores de linfocitos T ni como los anticuerpos, porque se codifican en genes somáticos no
recombinados. Después de unirse a sus ligandos, los TLRs forman heterodímeros o homodímeros, un paso
esencial en su activación.1
Historia de su descubrimiento
En 1980 unos investigadores alemanes vieron que en ausencia de una proteína las moscas no desarrollaban
su eje dorsoventral. Por cómo quedaron anatómicamente las moscas con mutación, se llamó a la proteína
Toll (del alemán coloquial "increíble"). Vieron que se trataba de un receptor transmembranal de señales; y
más tarde se fueron descubriendo moléculas relacionadas, que fueron llamadas en conjunto receptores tipo
Toll.
Más tarde, en 1996, Hoffman y Lemaitre vieron que la mutación en Toll además de influir en el desarrollo de
la mosca también la hacía susceptible a la infección letal por el hongo Aspergillus fumigatus, que no supone
ningún peligro para moscas de tipo silvestre.
En 1997, Medzhitov y Janeway descubrieron lo que hoy es el TLR-4, una proteína que vieron que activaba la
expresión de genes de inmunoreacción al transfectarse a una línea experimental de células humanas.
En 1998 ya se demostró que los TLR son parte de la inmunidad innata en humanos y ratones, y hasta la
fecha se han descubierto 11 en humanos y 12 en ratones.
Función
Los TLRs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs, por su nombre en
inglés) que son grupos de características químicas comunes a ciertos tipos de patógenos. Patrones
detectados por TLRs incluyen lipopolisacárido, un compuesto encontrado en las superficies de bacterias
Gram negativas, y ARN de doble cadena, que es parte integral de los ciclos de vida de muchos virus. Estos
PAMPs generalmente son importantes para la supervivencia del patógeno, así que se conservan bien. La
activación de estos receptores induce respuestas inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide, señalando
por la vía NF-κB. TLRs activados también aumentan la producción de moléculas co-estimuladoras, como la
CD80, CD86 y CD40. Estas proteínas, expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno, son
necesarias para la activación de linfocitos T por células dentríticas y macrófagos ya mostrando antígenos en
sus moléculas MHC tipo II
Descubrimiento
Primero, el receptor Toll se identificó en Drosophila como una proteína de señalización en vías importantes
al desarrollo del embrión. Luego, su rol en la respuesta inmune innata se descubrió cuando se notó que el
receptor Toll era necesaria para luchar contra infecciones fúngicas.1 Unos receptores relacionados que
respondieron a otros tipos de patógenos se encontraron posteriormente en Drosophila, y luego se
descubrieron sus homólogos en mamíferosulas MHC tipo II.3
Patrón molecular asociado a patógenos (PAMP)
Los patrones moleculares asociados a patógenos (Pathogen-associated molecular patterns),1 (PAMPs), son
pequeñas secuencias de moléculas que se repiten en grupos de patógenos (como por ejemplo la manosa de
muchas paredes bacterianas). Son reconocidos por los denominados Receptores de reconocimiento de
patrón (Pattern-recognition receptors -PRRs) entre los que se encuentra la familia de receptores tipo
"toll" (Toll-like Receptors -TLRs)2 o los receptores tipo NOD (NOD-like Receptors -NLRs).3
Los lipopolisacáridos bacterianos son el prototipo de PAMP. Otros PAMPs incluyen al ácido lipotéicoico para
las bacterias Gram positivas, peptidoglucanos, y variantes de ácido nucleico normalmente asociado
con virus.
Estos patrones moleculares son esenciales para el reconocimiento de los microorganismos por parte de las
células de la inmunidad innata las cuales responden de manera distinta según
el microorganismo identificado.
Los patrones moleculares asociados a patógenos , son pequeñas secuencias de moléculas que se repiten
en grupos de patógenos. Son reconocidos por los denominados Receptores de reconocimiento de patrón
entre los que se encuentra la familia de receptores tipo "toll" peaje o los receptores tipo NOD . Los
lipopolisacáridos bacterianos son el prototipo de PAMP. Otros PAMPs incluyen al ácido lipotéicoico para
las bacterias Gram positivas, peptidoglucanos, y variantes de ácido nucleico normalmente asociado con
virus.
Estos patrones moleculares son esenciales para el reconocimiento de los microorganismos por parte de
las células de la inmunidad innata las cuales responden de manera distinta según el microorganismo
identificado.
Envoltura celular bacteriana

La envoltura celular bacteriana comprende la membrana citoplasmática y la pared celular más una
membrana externa, en el caso de que esta exista. La mayoría de las envolturas celulares bacterianas caen en
dos categorías importantes: Gram-positiva y Gram-negativa. Estas se distinguen por su reacción a la tinción
de Gram.
Como en otros organismos, la pared celular bacteriana proporciona integridad estructural a la célula. En
los procariontes, la función primaria de la pared celular es proteger la célula contra la presión interna
causada por las concentraciones mucho más altas de proteínas y de otras moléculas dentro de la célula que
en el medio exterior. La pared celular bacteriana se diferencia de la del resto de los organismos por la
presencia de peptidoglicano (heteropolímero alternante de poli-N-acetilglucosamina y ácido N-
acetilmurámico) y está situada inmediatamente a continuación de la membrana citoplásmica.
El peptidoglicano es responsable de la rigidez de la pared celular bacteriana y determina la forma de la
célula. La pared es relativamente porosa y no constituye una barrera para los substratos pequeños. Aunque
todas las membranas celulares bacterianas contienen peptidoglicano (siendo excepciones algunos parásitos
intracelulares, por ejemplo, Mycoplasma), no todas las membranas celulares tienen la misma estructura.
Esto se refleja notablemente en la clasificación Gram-positiva y Gram-negativa de las bacterias.
Las micobacterias tienen una envoltura celular que no es típicamente Gram-positiva ni Gram-negativa.
Además del peptidoglicano, algunas bacterias presentan en la parte más externa de su envoltura celular una
capa superficial paracristalina de proteína o glicoproteína, denominada capa S, generalmente de simetría
hexagonal. Adicionalmente, en el exterior de la bacteria puede también formarse un glicocalix o cápsula con
material secretado por la bacteria, pero en este caso se considera que es una acumulación de material y no
parte de la célula.
Pared celular Gram-positiva

La pared celular Gram-positiva se caracteriza por la presencia de una capa de peptidoglicano muy gruesa,
que es responsable de la retención de los tintes violetas durante la tinción de Gram. Las paredes celulares
Gram-positivas contienen unos polialcoholes denominados ácidos teicoicos, algunos de los cuales se enlazan
con lípidos para formar ácidos lipoteicoicos. Puesto que los ácidos lipoteicoicos tienen enlaces covalentes
con los lípidos de la membrana citoplásmica, son responsables de enlazar el peptidoglicano a la membrana
citoplásmica. Los ácidos teicoicos dan a la pared celular Gram-positiva una carga negativa total debido a la
presencia de los enlaces de fosfodiéster entre los monómeros del ácido teicoico.
Este tipo de pared celular se encuentra exclusivamente en los organismos que pertenecen a los
grupos Actinobacteria (organismos Gram-positivos con contenido GC alto) y Firmicutes (organismos Gram-
positivos con contenido GC bajo). Las bacterias del grupo Deinococcus-Thermus pueden también exhibir un
comportamiento positivo a la tinción de Gram, pero tienen las estructuras de pared celular típicas de los
organismos Gram-negativos.
Pared celular Gram-negativa

La mayoría de las bacterias tienen una pared celular que es químicamente Gram negativa. Este tipo de pared
celular Gram-negativa, consta de tres estructuras: una membrana interna, una capa de peptidoglicano, y
una membrana externa.
 La membrana interna es la membrana plasmática y presenta las características habituales de

todas las bacterias.
 La capa media contiene una capa fina de peptidoglicano. El peptidoglicano es el responsable de
la incapacidad de la pared celular para conservar el color violeta en la decoloración con etanol
durante la tinción de Gram.
 Además la pared celular Gram-negativa contiene una membrana externa adicional, compuesta
por fosfolípidos y lipopolisacáridos que hacen frente a las condiciones del medio exterior. La
naturaleza altamente cargada de los lipopolisacáridos confiere una carga negativa total a la
pared. Los lipopolisacáridos presentes sobre la membrana externa, tienen una estructura
química que es única para cada cepa bacteriana específica y es responsable de muchas de las
características antigénicas de estas cepas.
Como en el caso de la bicapa fósforo, la parte lípida de la membrana externa es en gran parte impermeable
a todas las moléculas cargadas. Sin embargo, unos canales denominados porinas, presentes en la membrana
externa, permiten el transporte pasivo de muchos iones, azúcares y aminoácidos a través de la membrana
externa. Estas moléculas están, por lo tanto, presentes en el periplasma, la región comprendida entre las
membranas citoplasmática y exterior. El periplasma contiene la capa de peptidoglicano y muchas proteínas
responsables de la unión al substrato, hidrólisis y recepción de señales extracelulares. Se supone que el
periplasma se encuentra en un estado de tipo gel más que en estado líquido debido a la alta concentración
de proteínas y de peptidoglicano que contiene. Debido a la localización del periplasma entre las membranas
citoplásmica y externa, las señales recibidas y los substratos son transportados mediante las proteínas que
contiene.
Pared celular alternativa

Las micobacterias tienen una envoltura celular que no es típicamente Gram-positiva ni Gram-negativa. La
envoltura micobacteriana no presenta la membrana externa característica de los organismos Gram-
negativos, sino que tiene una pared con un porcentaje significativo de ácido peptidoglicano-
arabinogalactano-micólico que constituye una barrera externa permeable. Se supone que se forma un
compartimento de "pseudoperiplasma" entre la membrana citoplásmica y esta barrera externa, aunque la
naturaleza de este compartimento no se comprende bien.1
La pared de las bacterias Planctomycetes es diferente de las Gram-negativas clásicas. Gemmata es única por
no presentar peptdoglicano y por mostrar una membrana interna con invaginaciones profundas.2La pared
está compuesta principalmente de proteína, que resulta la capa estructural que aporta la rígidez.3

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