Biofarmacia

Estudio de los factores físico-químicos que influencian

la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y los
animales y el empleo de esta información para
optimizar la actividad farmacológica o terapéutica
de los preparados farmacéuticos
 Farmacocinética

Estudia el curso en el tiempo de un medicamento

introducido a un organismo vivo. En consecuencia,
estudia la cinética de absorción, distribución,
metabolismo y excreción (ADME o LADME) en el
hombre y los animales.
FF Sitio
sólida Compartimento de
periférico acción

Distribución

Compartimento
Central
iv F libre F unido
im
Reabsorción
gi Excreción
F en
Hígado
solución

F excretado
Enzimas y transportadores de eflujo
Membrana
 ¿Dónde ubican la Biofarmacia, la Farmacocinética y
la Farmacodinamia en el esquema anterior?
¿Dónde ubican la eliminación presistémica?
¿Dónde ubican el efecto del primer paso?
 Absorción
Paso de fármaco desde el sitio de
administración a la circulación
¿Requisito para ser absorbido?
¿Mecanismo de absorción?
¿Cuál es el más común?
¿Qué papel juega la fase biofarmacéutica en
la absorción?
¿Qué papel juega la eliminación presistémica
en la fracción de fármaco que llega a la
circulación?
 Distribución

Paso de fármaco desde la sangre hacia

los diferentes tejidos y órganos
¿Proceso reversible o irreversible?
¿De cuáles factores depende?
 Eliminación

¿Proceso reversible o irreversible

Habitualmente se distingue entre:
Excreción
Biotransformación o metabolismo
¿Factores que influyen?
 Ingreso y disposición

Ingreso o Input:
instantáneo (bolus i.v),
con ingreso de primer orden (absorción),
infusión o introducción de orden cero
Disposición o Disposition: cómo dispone el
organismo del fármaco que llega: lo
distribuye y lo elimina
Los modelos en farmacocinética son de
disposición
Intravascular

Si se pone una dosis de fármaco

en solución acuosa dentro de la
circulación, toda la dosis está
biodisponible.
Ingreso directo de fármaco al
organismo
 INGRESO INDIRECTO DE FÁRMACO
AL ORGANISMO

Extravascular (absorción: paso desde el

sitio de administración a la circulación
general)
(p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.)
Si se pone una dosis de fármaco fuera de la
circulación (ej: oral), tiene que alcanzar la
circulación para ejercer efecto y en ese
paso puede perderse una parte: lo que llega
a la circulación es lo que está biodisponible.
El principio fundamental del éxito de
una terapia farmacológica se basa en
que el fármaco pueda llegar al sitio de
acción en una concentración efectiva
y por el tiempo deseado
En una administración sistémica,
significa que el fármaco debe
alcanzar la circulación general
 ¿Por qué es importante alcanzar
la circulación?

1. ¿Qué papel juega la sangre?

Transporte
Equilibrio
¿Qué significa el equilibrio de distribución?

Cefodizima (A) UP 74-89%

Cefpiroma (B) UP 10%
Medición indirecta de la concentración
en el sitio de acción

Relación de equilibrio entre concentración en sangre y

el resto del organismo
Relación entre Cpl y efecto farmacológico
Margen o ventana terapéutica
¿Qué significa un margen terapéutico estrecho?
Definición del margen
terapéutico
Resultado: una cierta proporción de la dosis
administrada queda disponible (biodisponible)
para ejercer un efecto.
La administración intravascular está
totalmente (100%) biodisponible, si la
administración es una solución acuosa
La administración extravascular puede
presentar biodisponibilidad incompleta por el
proceso de absorción
 Biofarmacia: ámbito de acción

Estudio de las características físico-químicos de

fármacos y excipientes
Desarrollo de formulaciones
Estudios de disolución
Estudios de biodisponibilidad
Estudios de bioequivalencia
 Biodisponibilidad

Significa la velocidad y cuantía con que

una sustancia o radical activo se absorbe
desde una forma farmacéutica y queda
disponible en el sitio de acción.
 Biodisponibilidad

Cuantía de absorción Velocidad de absorción

 BIOEQUIVALENCIA:
CONCEPTO

Equivalentes o alternativas
farmacéuticas que no presentan
diferencias significativas en su
biodisponibilidad (cantidad y
velocidad de absorción) cuando se
administran en un estudio de diseño
apropiado, por lo que se espera que
sus efectos sean los mismos.
 Farmacocinética

Este estudio lo hace mediante el uso de modelos

matemáticos que permiten describir los procesos.

En farmacocinética se considera que el medicamento

está dentro del organismo cuando llega a la
circulación
 ¿Qué son los modelos?

Son expresiones matemáticas que

permiten:

Resumir Comparar Predecir

 ¿Qué se necesita para un
estudio farmacocinético?

Metodología analítica sensible y específica

Modelos matemáticos

Si se aplicará en clínica: una relación Concentración

plasmática - Efecto
J Chromatogr Sci 49: 108-113, 2011
 Farmacocinética: ámbito de
acción

En la etapa de investigación de nuevas moléculas:

Caracterización farmacocinética de un principio
activo
Establecimiento de la correlación Concentración
plasmática - Efecto farmacológico
Investigación de nuevas moléculas con
características optimizadas
Evaluación de la influencia de la vía de
administración en los efectos del fármaco en el
organismo
 Farmacocinética: ámbito de
acción

En las etapas de desarrollo de formas farmacéuticas:

Evaluación de la influencia de factores físicos,
físico-químicos y de la forma farmacéutica en el
comportamiento in vivo de un medicamento
Desarrollo de formas farmacéuticas con
características adecuadas de biodisponibilidad
Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia
 Farmacocinética: ámbito de
acción

En clínica:
Predicción de niveles plasmáticos con dosis
múltiple a partir de dosis única
Pronóstico de acumulación de fármaco
Establecimiento de regímenes de dosificación
individuales (especialmente para pacientes
crónicos)
Optimización de regímenes de dosificación en
situaciones fisiológicas especiales
Monitorización de medicamentos
Dispensación
Atención farmacéutica
 Modelos en Farmacocinética

• Compartimentales
• Mono, di tricompartimentales

• No compartimentales
– Fisiológicos
– Teoría estadística de los momentos
Modelos compartimentales

• Se considera al organismo como un

conjunto de compartimentos
interconectados
• Compartimento: espacio virtual, con un
volumen característico, formado por un
conjunto de tejidos que presenta
características similares de irrigación y de
afinidad por el fármaco
Modelo de un compartimento

X V
Xo K
E
Cpl
Modelo de un compartimento

• El fármaco que ingresa a la

circulación alcanza un equilibrio de
distribución con todo el organismo de
forma tan rápida que no es posible
medirlo, por lo que se considera que
es un proceso instantáneo y sólo se
aprecia el proceso de eliminación
• Desde el primer momento la Cpl es un
reflejo de lo que ocurre en el resto del
organismo
Modelo de un compartimento

Equilibrio de Distribución es instantáneo, no medible,

muy rápido. Se aprecia sólo eliminación. La Cpl es un
reflejo del comportamiento de todo el organismo desde el
mismo momento de la administración del fármaco
Modelo de dos compartimentos

C Central (1) C Periférico (2)

X1
K12
Xo V1
Cpl X2 V2
K21

K10

E
Modelo de dos compartimentos

• El fármaco se distribuye en forma

rápida en un conjunto de tejidos que
constituyen el compartimento central
y en forma más lenta en un conjunto
diferente de tejidos que constituyen
el compartimento periférico. El
proceso de equilibrio de distribución
es por lo tanto cuantificable.
• La Cpl es un reflejo de lo que ocurre
en el resto del organismo sólo
después que se alcanza el equilibrio
de distribución
Modelo de dos compartimentos

Distribución a diferentes velocidades en dos grupos de

tejidos: central y periférico. El equilibrio de distribución
tarda tiempo y sólo después de alcanzado, la Cpl es un
reflejo del resto del organismo
 Cinéticas involucradas

• Cinética de primer orden o lineal

• Cinética no lineal
 Cinéticas involucradas

• Cinética de primer orden o lineal: la

velocidad de los procesos es directamente
proporcional a la cantidad o concentración
de fármaco presente.
• Una fracción de fármaco es eliminada por
unidad de tiempo
• ¿Qué significa que un fármaco tenga una
vida media de eliminación de 6 h?
• Si doy 100 mg de dosis ¿cuánto tiempo
demora en eliminarse?
• Si doy 200 mg de dosis ¿cuánto tiempo
demora en eliminarse?
¿Por qué se dice cinética lineal?

• ¿Cómo es la Velocidad de los

procesos ?
• ¿Hay o no saturación de los
procesos?
• ¿Cómo varía la Cpl con la dosis?
• ¿Cuáles parámetros farmaco-
cinéticos varían linealmente con la
dosis?
• Principio de la superposición
Tiempo para considerar completamente
eliminado el fármaco

T1/2 % eliminado % remanente

1 50 50
2 75 25
3 87.5 12.5
4 93.75 6.25
5 96.875 3.125
6 98.4375 1.5625
7 99.219 0.781
10 99.902 0.098
 Cinética no lineal

• ¿Qué molécula conocen que

sigue este tipo de cinética para
eliminarse del organismo?
 ¿Sentido de la vida media en
Cinética no lineal?

• Si el organismo es capaz de eliminar 10

mg/hora y hay
• A.- 100 mg de fármaco
• B.- 200 mg de fármaco
• C.- 500 mg de fármaco
• ¿Cuántas horas se necesitan para tener una
t1/2 en cada caso?
• ¿Conclusión?
 Biofarmacia

Estudio de los factores físico-químicos que influencian

la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y los
animales y el empleo de esta información para
optimizar la actividad farmacológica o terapéutica
de los preparados farmacéuticos
FF Sitio
sólida Compartimento de
acción
periférico

Distribución

Compartimento
Central
iv F libre F unido
i
m Reabsorción
gi
F en Excreción
Hígado
solución

F excretado
Enzimas y transportadores de eflujo
Membrana
 Biofarmacia: ámbito de
acción

Estudio de las características físico-químicos de

fármacos y excipientes
Desarrollo de formulaciones
Estudios de disolución
Estudios de biodisponibilidad
Estudios de bioequivalencia
Estudios de BD y de BE
Marco conceptual
Dra. María Nella Gai H
mgai@uchile.cl

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Y

FARMACEUTICAS
UNIVERSIDAD DE CHILE
 Definiciones de BD

FDA
 Biodisponibilidad
 BD significa la velocidad y la cuantía en que un
ingrediente o radical activo es absorbido desde un
producto farmacéutico y queda disponible en el
sitio de acción.
 En la mayoría de los casos, se pretende que las
sustancias tengan un efecto terapéutico sistémico,
y puede darse una definición más práctica, teniendo
en consideración que la sustancia en la circulación
está en intercambio con la sustancia en el sitio de
acción:
 -BD se entiende como la velocidad y la cuantía en
que un ingrediente o radical activo es entregado
desde la forma farmacéutica y queda disponible en la
circulación general.
 Hay una definición conceptual, pero difícil de
aplicar

 Hay una definición operativa, basada en criterios

científicos
 El principio fundamental del éxito de una
terapia farmacológica se basa en que el
fármaco pueda llegar al sitio de acción en
una concentración efectiva y por el
tiempo deseado.

¿Cómo se puede evaluar este acceso?

Directamente ¿?
Manifestaciones clínicas
Indirecta

01/10/2014
 Medición indirecta de la concentración
en el sitio de acción
Relación de equilibrio entre concentración en sangre y el resto del
organismo : si aumenta la concentración en sangre, aumenta en el
resto del organismo y viceversa. Este equilibrio puede alcanzarse
en forma muy rápida o más lenta.

Relación entre Cpl y

efecto farmacológico:
curvas Cpl vs efecto

Basados en consideraciones farmacocinéticas y clínicas, se acepta

generalmente que en el mismo sujeto un perfil de Cpl
esencialmente similar lleva a C también esencialmente semejantes
en el sitio(s) de acción. 01/10/2014
 Medición indirecta de la concentración
en el sitio de acción

Para la mayoría de los

fármacos se ha establecido
el margen o ventana
terapéutica: rango de
concentración en sangre
donde el fármaco ejerce su
mejor efecto beneficioso
con las menores
posibilidades de presentar
efectos adversos.

Si no hay margen definido

¿es válido hacer BE?
BIODISPONIBILIDAD

Es una medida del proceso de absorción y se refiere a la

velocidad y cuantía con que la dosis contenida en una
forma farmacéutica alcanza la circulación general y
queda disponible para ejercer un efecto.
Define la calidad de un producto.
Se refiere a la eficiencia de una forma farmacéutica de
administración extravascular
Los estudios de BD que se hacen en las etapas iniciales del
desarrollo de fármacos (Fase I) sirven para caracterizar
farmacocinéticamente al p.a.

01/10/2014
¿Qué puede incluir la
caracterización farmacocinética?

Mecanismos de absorción, permeabilidad, eliminación

presistémica
Distribución: Vd, unión a proteínas, acumulación en
tejidos
Mecanismos de eliminación
Además, los estudios de BD proporcionan información
farmacocinética adicional de utilidad, relacionada con los
efectos de nutrientes en la absorción del fármaco,
proporcionalidad de la dosis, linealidad farmacocinética
del ingrediente activo y, cuando es apropiado, radicales
inactivos.

01/10/2014
 Tipos de Biodisponibilidad

 Absoluta: la referencia
es una administración de
una solución acuosa i.v

 Relativa: la referencia
es otra administración
extravascular. Dentro de
esta modalidad están los
estudios de
Bioequivalencia
 Bioequivalencia (NCh)

 La bioequivalencia es un atributo de un
medicamento respecto de un referente, en donde
ambos poseen diferentes orígenes de fabricación,
contienen igual principio activo y cantidad y son
similares en cantidad y velocidad de fármaco
absorbido, al ser administrados por la vía oral,
dentro de límites razonables, establecidos por
procedimientos estadísticos.
 El propósito de la bioequivalencia es demostrar
que dos medicamentos que contengan el mismo
fármaco en la misma dosis, son equivalentes en
términos de calidad, eficacia y seguridad en el
paciente receptor.
 Eficacia y seguridad
Perfiles promedio semejantes
de concentración plasmática
obtenidos para los 24 sujetos con ambos
productos
Referencia
25,0
Estudio
20,0 (test)
Cpl (ng/ml)

15,0 Cipramil
10,0 Actipram
5,0
0,0
0 20 40 60 80
tiempo (h)
 Bioequivalencia

Tiene implícito un concepto de tipo legal

Existe una referencia contra la cual se debe
comparar un producto.
Producto de referencia habitualmente es el Producto
farmacéutico innovador: el que primero fue
autorizado para ser comercializado, normalmente como
fármaco patentado, sobre la base de antecedentes
completos de seguridad, calidad y eficacia.

01/10/2014
 Original o Innovador Copias o similares

Medicamento cuyo fabricante Aparecen en el mercado

ha desarrollado un proceso cuando vence la patente.
de investigación que Sus fabricantes realizan
garantiza su eficacia, calidad desarrollo de formulaciones,
y seguridad en el uso clínico, pero basan los datos de
en dosis y forma eficacia y seguridad en datos
farmacéutica definida. Estos de la literatura. Sin un
estudio de ET no se puede
fármacos están protegidos
garantizar el mismo
por un tiempo y, por lo comportamiento.
general, sirven de referencia
para el desarrollo de Si demuestra ET, entonces
genéricos en un genérico.

Recordar que en Chile se habla de Bioequivalente porque fue mal

empleado el término genérico.
 Velocidad de
disolución
Liberación

Solubilidad

Factores
que alteran Permeabilidad
la BD Absorción
Características
del sitio:
pH
Irrigación
Eliminación
presistémica

Si se trata de
Disposición sujetos sanos, no Respuesta
debe influir en
BD
Características propias de la
forma farmacéutica
Tipo de forma farmacéutica:
Formas de liberación convencional
Formas de liberación controlada:
monolíticas, multiparticuladas
Formas con recubrimiento entérico.
Sistemas transdérmicos
Métodos de manufactura
Método propiamente tal
Excipientes utilizados
Maquinaria utilizada
01/10/2014
De características propias del
fármaco

Características ácido-base de la
molécula (pKa- fracción no disociada)
Estado de la molécula: ácido o base –
sal - éster
Características físicas: tamaño de
partícula, presencia de polimorfos
Solubilidad
Permeabilidad

01/10/2014
De características propias del sitio
de administración

 ¿Irrigación?
 Oral
 ¿Estructura tisular?
 Rectal
 ¿Enzimas
 Transdérmica metabolizantes?
 Intramuscular  ¿Transportadores de
influjo o de eflujo?

01/10/2014
 Cada vía de administración tiene sus
propias particularidades anatómicas y
fisiológicas.

 Del conocimiento de estas características,

de las del fármaco y la forma farmacéutica
depende el desarrollo biofarmacéutico
(características biofarmacéuticas de
la vía)
 El resultado final es que una cierta fracción de la dosis
administrada queda biodisponible

 Una baja biodisponibilidad no significa necesariamente

una mala formulación
 Bioequivalencia

La bioequivalencia se establece cuando la

velocidad y la cuantía de la absorción de un fármaco
de un equivalente o alternativa farmacéutica no
presentan diferencias significativas en relación al
producto de referencia, administrados en un estudio
de diseño apropiado
Cuando existe una diferencia intencional en la
velocidad de absorción (productos de liberación
controlada), pueden considerarse bioequivalentes si
no hay diferencias en la cantidad absorbida y el
producto está convenientemente rotulado.

01/10/2014
 Eficacia y seguridad
Perfiles promedio semejantes
de concentración plasmática
obtenidos para los 24 sujetos con ambos
productos
Referencia
25,0
Estudio
20,0 (test)
Cpl (ng/ml)

15,0 Cipramil
10,0 Actipram
5,0
0,0
0 20 40 60 80
tiempo (h)
 La bioequivalencia corresponde a un tipo de
biodisponibilidad relativa
 ¿Podemos demostrar BD relativa entre diferentes
dosis, diferentes vías, diferentes formas
farmacéuticas?
 ¿Podemos demostrar equivalencia terapéutica
entre diferentes dosis, diferentes vías diferentes
formas farmacéuticas?

01/10/2014
¿Cuáles son los problemas de la
no bioequivalencia?

 Menor BD
Problema: fracaso terapéutico

 Mayor BD (suprabiodisponibilidad):
Problema: seguridad en el uso

 Mayor variabilidad en la BD
Problema: ambos (fracaso y seguridad)

01/10/2014
 Diferente seguridad
14

12

10

Estudio
6

Referencia
4

0
0 20 40 60 80 100 120 140

-2
Diferente eficacia

16
14
Concentración (ng/ml)

12
10
8
6
4
2
0
0 30 60 90 120
Tiempo (h)

Referencia Producto en estudio

Importancia de los estudios de BE

Para asegurar intercambiabilidad

 El producto nuevo hace uso del
conocimiento generado por el
producto innovador, el que ha pasado
por diferentes fases de estudio, para
garantizar eficacia y seguridad
 Si tienen la misma BD, se puede tener
una certeza razonable de que tendrán
eficacia y seguridad comparables

01/10/2014
 Equivalente
Farmacéutico
Mismo Ingrediente/s activos
Misma Forma farmacéutica
Misma dosis
Medicamento Medicamento
Misma via de administración
de de
Mismos estándares o
prueba referencia
estándares de compendio

Estudio de Bioequivalencia

Estudios Estudios Estudios Estudios in-vitro

Farmacocinéticos Farmacodinámicos Clínicos

Bioequivalente

Equivalente Terapéutico

01/10/2014

Intercambiables.
 Equivalentes
terapéuticos

Equivalentes farmacéuticos que al

administrarse a pacientes, por la misma vía,
en la misma dosis molar y bajo las condiciones
especificadas en su etiqueta, producen los
mismos efectos, en cuanto a seguridad y
eficacia
Nótese la no inclusión de las alternativas
farmacéuticas en las normas. La OMS en su
informe del 2006 ha incluido a las alternativas
farmacéuticas, porque considera la misma dosis
01/10/2014
 Alternativa
Farmacéutica

Idéntico “radical” terapéutico

Forma farmacéutica diferente
Medicamento Dosis distintas (OMS no) Medicamento
de prueba Diferente sal o éster de
Mismo estándar de compendio referencia

Estudio de Bioequivalencia

Estudios Estudios Estudios Estudios in-vitro

Farmacocinéticos Farmacodinámicos Clínicos

Bioequivalente

NO es
Equivalente Terapéutico

NO son intercambiables según las normas. Según OMS sí, si

son alternativas farmacéuticas según su definición
 Alternativas
farmacéuticas

OMS: Producto farmacéutico que contiene la misma

dosis molar del mismo radical activo, o su precursor,
pero difieren en la forma farmacéutica (comprimidos vs
cápsulas) y/o forma química (diferente sal o éster).
Entregan el mismo radical activo, por la misma vía de
administración pero no son farmacéuticamente
equivalentes. Pueden o no ser BE o terapéuticamente
equivalentes con el comparador

FDA: Producto farmacéutico que contiene el mismo

radical activo o su precursor, pero no necesariamente en
la misma dosis o forma farmacéutica, o como la misma
sal o éster.

01/10/2014
 INTERCAMBIABILIDAD

BE
+
GMP EF ET
+ =

GMP = Buenas Prácticas de Manufactura

EF = Equivalencia Farmacéutica (in vitro)
BE = Bioequivalencia (in vivo) o Bioexención (in
vitro)
ET = Equivalencia Terapéutica

Bioequivalencia es considerada como test indirecto de la

eficacia clínica y seguridad del medicamento genérico en
relación a su producto de referencia o comparador
 Tipos de Estudios Recomendados
(NCh y varias normas)

Para establecer equivalencia terapéutica, previo cumplimiento de los

requisitos pertinentes de BPM y rotulado, se recomiendan los
siguientes procedimientos:
 4.1.1. Un estudio de biodisponibilidad comparativa en seres humanos in
vivo.
 4.1.2. Un estudio in vitro, que haya sido correlacionado
cuantitativamente y sea predictivo de la biodisponibilidad en humanos
(CIVIV)
 4.1.3. Un estudio in vivo en seres humanos en el cual se mida un
efecto farmacológico agudo apropiado.
 4.1.4. Estudios clínicos bien controlados en seres humanos.
 4.1.5. Un ensayo de disolución in vitro que asegure la
biodisponibilidad in vivo
 4.1.6. Cualquier otro procedimiento, que sea considerado técnicamente
adecuado por el ISP.

22/10/2014
Productos farmacéuticos para los cuales
no son necesarios los estudios de ET

Los siguientes productos son

equivalentes terapéuticos si cumplen
con GMP, especificaciones de calidad
aprobadas en el registro sanitario,
poseen una rotulación apropiada y
cumplen uno o más de los siguientes
criterios:

Los productos están formulados

como solución acuosa, de uso
parenteral (iv, im, subcutánea,
intratecal u otros) mismo p.a en la
misma dosis ** 22/10/2014
20 pacientes: 10 para cada formulación

Perfiles plasmáticos iv de atracurio

Dosis: 0,5 mg/Kg de peso

5
4
Cpl (mg/L)

3 Referencia
2 Ensayo

1
0
0 50 100 150
tiempo (min)
22/10/2014
Productos farmacéuticos para los cuales
no son necesarios los estudios de ET

Los productos están formulados

como “polvos para reconstituir
como solución acuosa” y la solución
resultante cumple con el criterio del
punto anterior **

PF formulados como soluciones

acuosas para uso oral (jarabes,
elixires y tinturas), mismo p.a en
igual dosis. Sin excipientes que
afecten el tránsito g.i. ni la
absorción **
22/10/2014
 ¿Cuándo no son necesarios
los estudios de ET?

• ** Se debe demostrar que los excipientes

son esencialmente los mismos y en
concentraciones similares. Si ello no es
posible, se deben hacer estudios que
demuestren que ellos no afectan el
desempeño del producto
• Ejemplos de excipientes que interfieren en absorción:
xilitol, sorbitol, manitol. Aumenta presión osmótica
intestinal, cambia flujo de agua, altera vaciamiento
gástrico y tránsito intestinal (lo disminuye)
• PEG 400. No altera vaciamiento gástrico, pero disminuye
tiempo de residencia en intestino (ranitidina: menor
absorción)

22/10/2014
¿Cuándo no son necesarios
los estudios de ET?

Los productos son gases

medicinales de igual composición
Los productos están formulados
como soluciones acuosas para ser
administrados por vía ótica u
oftálmica y contienen el mismo p.a
en igual concentración.
Los productos están formulados
como soluciones acuosas para ser
administrados por vía tópica, sin
efecto sistémico y contienen el
mismo p.a en la misma dosis.

22/10/2014
¿Cuándo no son necesarios
los estudios de ET?
Los productos están formulados
como soluciones acuosas para ser
administrados inhaladores o
aerosoles nasales y contienen el
mismo p.a en la misma dosis.
Los productos que pueden optar a
demostrar equivalencia terapéutica a
través de estudios comparativos de
cinética de disolución, siempre que
los productos en estudio y de
referencia se disuelvan 85% o más,
en 15 minutos o menos, en los
medios de disolución recomendados
por el SCB (bioexención o biowaiver)

22/10/2014
¿Qué pasa cuando no son soluciones
acuosas o cuando lo que se inyecta no
es una solución?

Emulsiones

Nanopartículas

Liposomas

Sistemas micelares

¿Qué desafíos plantean estas formulaciones?

Microemulsión de
propofol: glóbulos de
tamaño menor a 100 nm
(capilar más pequeño
mide 4 um)
o/w: fase continua se
diluye en plasma.
Fármaco debe liberarse
desde la fase
discontinua
Estudio de BE

Anesthesiology. 2007.
106 (5):924-934 22/10/2014
EMEA 2010
 ¿Cuándo son necesarios los
estudios de ET in vivo? NCh
a.- FF orales de liberación inmediata, administrados
por vía oral, de acción sistémica, en cualquiera
de los siguientes casos:
• El p.a. posee estrecho margen de seguridad o posee
una curva dosis-respuesta de pendiente muy
pronunciada, es decir, pequeños cambios en las
dosis determinan importantes variaciones en los
efectos

22/10/2014
¿Cuándo son necesarios los
estudios de ET in vivo?

• El p.a. presenta:
• Farmacocinética complicada: absorción incompleta,
variable o no lineal (dependiente de la dosis en las
proximidades del margen terapéutico)
• Ventana de absorción a nivel intestinal
• Eliminación presistémica elevada (>70%)

22/10/2014
Fármacos de estrecho margen
terapéutico
 Antiepilépticos  Fenitoína
 Carbamazepina
 Valproato
 Inmunosupresores  Ciclosporina
 Tacrolimus
 Micofenolato
 Hormonas  Levotiroxina
 Psicoactivo  Litio
 Antineoplásicos  Metotrexato
 Broncodilatadores  Teofilina
 Anticoagulantes  Warfarina
 Antihipertensivos  Verapamilo
Fármacos con cinética complicada

 Atorvastatina,
 Fenitoína: cinética no ciclosporina, algunas
lineal a nivel del dihidropiridinas: elevada
metabolismo eliminación presistémica
 Prednisona,  Litio: se absorbe hasta el
prednisolona y ácido intestino delgado
valproico: saturación de
 Potasio: el organismo
la unión a proteínas
mantiene la homeostasis,
 Carbamazepina: por lo que es difícil
autoinducción de su pesquisar la absorción a
metabolismo través de las
concentraciones en sangre
• El p.a. presenta propiedades fisicoquímicas
desfavorables, que no hayan sido corregidas en
la formulación del producto, como por ejemplo:
• Inestabilidad fisicoquímica
• Variaciones metaestables que afectan la solubilidad y
absorción del p.a. (polimorfos, solvatos, complejos)
• El tamaño de partícula o el área superficial del p.a. es
un factor determinante de la biodisponibilidad

• Existe evidencia documentada de que hay

problemas de BD relacionados con el p.a. o con
fármacos de estructura química y formulación
similar
 El caso del palmitato de cloramfenicol...

 Se ha descrito la existencia
de tres polimorfos A, B y C y
de una forma amorfa.
 Sólo la forma B y la amorfa
son hidrolizables por las
esterasas intestinales.
 Después de dos horas el
polimorfo metaestable B
conduce a niveles
plasmáticos 10 veces
superiores a los de la forma
A

¿Es el polimorfismo un fenómeno físico habitual en los fármacos?

Martín Islana A, Molina Montes
E. Polimorfismo farmacéutico.
Repercusiones industriales y
farmacocinéticas
Ámbito farmacéutico. 25
(8)2006 pp 94-100
Advanced Drug Delivery Reviews 56 (2004)
241– 274
Packing diagrams of sulfapyridine
polymorphs. From top left
clockwise: form II, III, IV, and V.
¿Cuándo son necesarios los
estudios de ET in vivo?
• Productos no orales, no parenterales diseñados para
actuar sistémicamente (parches transdérmicos,
supositorios, implantes anticonceptivos)
• Productos farmacéuticos de liberación modificada y
de uso sistémico
• Productos con fármacos combinados, donde al
menos uno de ellos requiere un estudio in vivo.
• Productos farmacéuticos no formulados como
soluciones acuosas y diseñados para actuar sin
absorción sistémica (oral, nasal, ocular, dérmica,
rectal, vaginal, u otra) deberán demostrar su
equivalencia terapéutica a través de estudios clínicos
o farmacodinámicos comparativos. En algunos casos
no se excluye la necesidad de un estudio
farmacocinético para evaluar absorción no deseada.
22/10/2014
Riesgo Sanitario:

 Dentro del contexto de la equivalencia

terapéutica se establece cuáles son las
consecuencias para la salud cuando el
principio activo se encuentra por fuera (por
debajo o por encima) de la ventana
terapéutica (margen determinado por la
concentración máxima no tóxica y la
concentración mínima efectiva). De esta
manera, relacionando ventana terapéutica y
efectos adversos de los fármacos, pueden
establecerse tres niveles de riesgo, como se
describe a continuación:
 Riesgo Sanitario Alto: Es la probabilidad de
aparición de complicaciones de la enfermedad
amenazantes para la vida o para la integridad
psicofísica de la persona y/o de reacciones
adversas graves (muerte, hospitalización del
paciente, prolongación de la hospitalización,
discapacidad significativa o persistente,
incapacidad o amenaza de muerte) cuando la
concentración sanguínea del principio activo
no se encuentra dentro de la ventana
terapéutica.
 Riesgo Sanitario Intermedio: Es la
probabilidad de aparición de
complicaciones de la enfermedad no
amenazantes para la vida o para la
integridad psicofísica de la persona y/o de
reacciones adversas no necesariamente
graves cuando la concentración sanguínea
del principio activo no se encuentra dentro
de la ventana terapéutica.
 Riesgo Sanitario Bajo: Es la
probabilidad de la aparición de una
complicación menor de la enfermedad y/o
de reacciones adversas leves, cuando la
concentración sanguínea del principio
activo no se encuentra dentro de la
ventana terapéutica.
Estudios Farmacocinéticos

Tienen prioridad porque la

determinación se hace sobre
mediciones objetivas y muy
discriminatorias

22/10/2014
 Farmacodinámicos
tNo recomendados cuando:
–El fármaco es absorbido hacia la circulación
sistémica
–Existe la posibilidad de hacer un estudio
farmacocinético

tRecomendado para fármacos de

acción local, no sistémica
–Aerosoles con dosis medidas, ej., Albuterol
(FEV 1)
–Productos dermatológicos, ej.
corticoesteroides (vasocontricción)
22/10/2014
J ALLERGY CLIN IMMUNOL NOVEMBER 2002
 Characterization of dose-response is essential
to establish acceptability of a
pharmacodynamic bioassay for documentation
of bioequivalence. The ability of a bioassay to
distinguish between potentially different
delivered doses of test and reference drug
products is related in part to the position of
the administered dose on the dose-response
curve.
 Responses greater than 80% of maximal
response are relatively insensitive to dose
differences.
 Inducción de broncocontricción con cloruro de
metacolina
 Aplicación del inhalador: placebo y diferentes dosis
de albuterol
 PC20: Provocative concentration of methacholine
that produces a 20% decrease in FEV1 from
aerosol
 PD20: Cumulative dose of methacholine that
produces a 20% decrease in FEV1 from aerosol
 Estudios Clínicos
tCuando no es posible utilizar farmacocinética
tNo existe un indicador farmacodinámico

tSon métodos poco sensibles

tAntifúngicos Tópicos y Vaginales:

–Cura clínica y micológica
–Aproximadamente 100 pacientes en los
tratamientos de prueba y referencia y 60
pacientes en el brazo placebo

22/10/2014
 Estudios Clínicos
tProductos administrados oralmente que no se
absorben:
–Sucralfato:
•Curación de úlceras confirmadas con
endoscopía

–Mebendazole:
•Proporción de cura se basa en la ausencia
de huevos de lombrices visibles en la excreta
dos semanas después de administrada la
dosis
•Estudio farmacocinético de seguridad

22/10/2014
En algunas situaciones muy especiales, se
acepta un estudio in vitro, no de disolución

Ej:
Antiácidos de acción local: se mide la
capacidad de neutralizar un ácido

Colestiramina: se mide in vitro por la

capacidad de la resina de unir ácidos biliares
Métodos para documentar
BD y BE

Estudios farmacocinéticos.
Estudios farmacodinámicos.
Estudios clínicos comparativos.
Estudios in vitro.
Estudios de Bioequivalencia:
Consideraciones Básicas del Diseño

Minimizar la variabilidad no atribuible a las

formulaciones

Objetivo es comparar el comportamiento de

dos productos

22/10/2014
Producto de referencia
 Lo establece la autoridad
sanitaria correspondiente.
Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
 Estudios farmacocinéticos*
 Estudios farmacodinámicos
 Estudios clínicos
 Estudios in vitro basados en la
BCS (BE)

* Como la prioridad para estudios in vivo la

tienen los estudios farmacocinéticos, las
normas se basan en este tipo de estudios.

22/10/2014
 Estudio de BD o de BE

Los productos en estudio deben haber sido

fabricados de acuerdo a normas GMP
Buenas prácticas clínicas (GCP)
Diseño experimental adecuado
Buenas prácticas de laboratorio (GLP)
Tratamiento farmacocinético y estadístico
apropiado

22/10/2014