TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA

MEDICINA REGENERATIVA
Profesor/a: Maria Cinta Navarro Moreno
Francisco Salvador Casalta y Pablo García Espinosa

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................... 2
1.1. EJEMPLOS DE MEDICINA REGENERATIVA.............................................................................. 2
2. MODELOS ANIMALES ........................................................................................................................ 3
2.1. CARACTERÍSTICAS DESEABLES EN UN MODELO ANIMAL ................................................ 3
2.1.1. ANIMALES MODELO ESTÁNDAR ........................................................................................... 3
2.1.2. ANIMALES GENETICAMENTE MODIFICADOS .................................................................... 4
2.1.3. MODELOS ANIMALES INMUNODEFICIENTES .................................................................... 5
2.2. CRITERIOS DE ELECIÓN DEL MODELO DE ANIMALES......................................................... 5
2.2.1. PROS Y CONTRAS DE LOS MODELOS DE ANIMALES PARA MR..................................... 5
2.2.2. EJEMPLOS DE USO DE MODELOS DE ANIMALES .............................................................. 6
3. DEL LABORATORIO AL HOSPITAL ............................................................................................... 7
3.1. IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN BÁSICA .................................................................... 7
3.2. ¿POR QUÉ AÚN NO SE HAN EXTENDIDO ESTAS TERAPIAS? ............................................... 7
3.3. CENTROS DE INVESTIGACIÓN DE MR ...................................................................................... 8
3.4. ENSAYOS CLÍNICOS ....................................................................................................................... 8

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1. INTRODUCCIÓN

· La primera vez que apareció el concepto de “Medicina Regenerativa” fue en un paper de Leland Kaiser en
1992 que listaba las tecnologías que impactarían en los hospitales.
· Es un término acuñado por William Haseltine (1999, conference on Lake Como) en un intento de describir
un campo emergente derivado de diferentes áreas: ingeniería de tejidos, trasplantes celulares, biología de
células madre, prótesis biomecánicas, nanotecnología y bioquímica.
· Supone el recambio o la regeneración de células, tejidos u órganos humanos para reestablecer su función.
La Medicina Regenerativa tiene 3 tipos de estrategias:
- Terapia basada en células (reemplazo celular).
- Diseño de “scaffolds”: andamiaje para administrar los trasplantes.
- Implantación del andamiaje sembrado con las células trasplantadas.

1.1. EJEMPLOS DE MEDICINA REGENERATIVA

· Las lagartijas regeneran un miembro amputado en cuestión de días.

· En humanos, una yema de dedo amputada puede regenerarse hasta los 11 años de edad.

· Mito de Prometeo: un águila se comía su hígado todos los días y por las noches se regeneraba.

· 7000 BC: reemplazo de dientes caídos con cáscaras, huesos y piedras semipreciosas para restablecer el
equilibrio mandibular.
· Ejemplos culturales: Frankenstein (generar un ser vivo a partir de trozos de otros seres vivos), Piccolo y la
película The island (clones).

· Tema de debate filosófico: el barco de Teseo (¿Se puede recibir un trasplante de cuerpo siendo la misma
persona? Sí, excepto del cerebro, pues en él se forma la personalidad).

· S.XVI: Ambroise Paré describió los miembros artificiales que diseñaba para sus pacientes amputados.
· “The culture of new organs” (1938), libro de Alexis Carrell (vascular anastomosis) y Charles Lindbergh
(1º piloto en cruzar el Atlántico solo): en el Rockefeller Institute for Medical Research crearon durante los
años 30 una bomba de perfusion artificial para los órganos fuera del cuerpo durante una cirugía (base del
desarrollo de los corazones artificiales).
· En 1950 se realizó un trasplante de corazón en perros (Norman Shumway).
· En 1954, Joseph E. Murray llevó a cabo la 1ª sustitución de órgano exitosa en humano: el riñón entre
gemelos idénticos para evitar el rechazo.
· En 1956 se realizó el 1º trasplante de médula ósea a un ratón.
· En 1968, E. Donnall Thomas (y su mujer Dottie) consiguieron el 1º transplante celular en un paciente
inmunodeprimido, que recibió médula ósea de su hermano, pero previamente en perros.
· 1995: ratón Vacantti (creación de una oreja en el laboratorio implantando un tejido reabsorbible bajo la
piel de una rata de laboratorio criada especialmente SIN su sistema inmunológico para evitar el rechazo del
tejido con células de cartílago bovino).

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2. MODELOS ANIMALES

· Son especies NO humanas que se utilizan en investigación para estudiar procesos biológicos, ya sean
patológicos o fisiológicos, de manera que TODO lo que se necesita en una operación o para hacer un
medicamento se sabe por la experimentación previa en animales.

· Son usados en investigación biomédica y permiten la extrapolación de aspectos de las enfermedades

humanas, aportando información sobre diagnósticos, procesos de la enfermedad y tratamientos.

· Hay animales capaces de regenerar cualquier parte de su cuerpo, pero NO TODAS las especies pueden
regenerar los mismos tejidos y, además, esta capacidad disminuye con la edad.

2.1. CARACTER ÍS TICAS DES EABLES EN UN M ODELO ANIM AL

· Fácil manejo en laboratorio.

· Instrumentos y tecnología para estudiar la enfermedad modelizada a nivel molecular, celular y genético.
· Validez conceptual: el proceso de la enfermedad ha de ser similar al del humano.
· Validez aparente: las características y los síntomas de la enfermedad han de ser similares a las del humano.
· Validez predictiva: el modelo debe responder a los tratamientos de manera similar al ser humano.
· Los primates son los animales que más se parecen a los humanos, pero sólo se sigue experimentando con el
macaco y su estudio es muy costoso.

2.1.1. ANIMALES MODELO ES TÁNDAR

· Invertebrados:

- Caenorhabditis elegans:
→ Nematodo (1 mm).
→ Simetría bilateral.
→ Hermafrodita (0,05% males).
→ Ciclo de vida de 2-3 semanas.
→ Fácil uso de ARNi.
→ Sistema nervioso de 302 neuronas.
→ 959 células somáticas.
→ Estudios de obesidad, diabetes, sistema nervioso y envejecimiento.

- Schmidtea mediterránea:

→ Platelminto (1 cm).
→ Simetría bilateral.
→ Reproducción por escisión.
→ Neoblastos (células madre somáticas pluripotentes) en casi todos sus tejidos.
→ Investigación sobre regeneración celular, organogénesis, patrones de simetría corporal y regulación
de células madre.
→ Modelo de porfiria humana: las porfirinas de la piel absorben radiación UV y dañan las células.
→ En 2016 se describió́ un proceso similar en planarias que se blanquean tras la exposición al sol y debido
a su dieta, como ocurre con los humanos.

- D. melanogaster:
→ Díptero.
→ Simetría bilateral.
→ Ciclo vital de 15-21 días.
→ 4 cromosomas.
→ 13600 genes.

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→ 61% de los genes causantes de enfermedades humanas tienen genes ortólogos (genes homólogos de
especies diferentes que evolucionaron a partir de un ancestro común en un proceso de especiación).
→ Investigación en genética, degeneración celular y enfermedades musculares.

· Peces:

- Zebrafish (Danio rerio).

→ Teleósteo (5 cm).
→ Simetría bilateral.
→ Embrión transparente (se ve el desarrollo más fácilmente).
→ Organogénesis en 24 h.
→ Regeneración tisular.
→ 80% del genoma similar al de humanos.
→ Investigación en mecanismos moleculares y celulares y en biología del desarrollo.
→ Tras perder el 20% de un ventrículo, forma un coágulo que para el sangrado en segundos y
reemplaza el tejido perdido para volver a la normalidad en 1 mes, ya que las células cardíacas maduras
regeneran músculo cardíaco mediante desdiferenciación (se parecen a los “cardiomiocitos durmientes” de
corazones dañados en mamíferos, aunque en estos últimos NO pueden proliferar).

· Mamíferos: primates.

- Mus musculus:
→ 30-40 g (adultos).
→ Adulto en 35-42 días.
→ 19-21 días de gestación.
→ 6-14 crías.

- Rattus norvegicus:
→ 300-400g (adultos).
→ Adulto en 70-90 días.
→ 22-23 días de gestación.
→ 2-4 crías.

- Conejo.

- Perro.

- Cerdo.

2.1.2. ANIMALES GENETICAMENTE M ODIFICADOS

Con los modelos de animales genéticamente modificados podemos “hacer un poco lo que queramos” (palabras
de la profesora). Hay diferentes tipos de modelos de animales modificados, como los modelos de mutaciones
puntuales, inserciones, deleciones…. Según el tipo de mutación o de gen se puede encontrar fácilmente un
animal genéticamente modificado que se asemeje o crear uno cuyo proceso puede llegar a ser fácil o difícil.

Por otro lado, los modelos humanizados son modelos que tienen genes humanos insertados. Entonces en
estos modelos insertaremos el gen humano y quitaremos el gen homólogo del ratón, y observaremos como se
encuentra, por ejemplo, la huntingtina cuyo gen antes se encontraba anteriormente mutado (es el ejemplo que
puso la profesora). Además, los modelos humanizados pueden venir muy bien por ejemplo cuando son en
ratones inmunodeficientes, debido a que podemos meter células hematopoyéticas humanas y trabajar en las
funciones de las células hematopoyéticas y en su posible rechazo. En cuanto a los tejidos humanos, más de lo
mismo, con ratones inmunodeficientes se puede insertar tejidos humanos y observar cuales son los efectos de
esta inserción en el ratón. Por último, indicar que los ratones inmunodeficientes nos son útiles para estudiar
las propiedades regenerativas de las células humanas ya que estos no las rechazan.

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2.1.3. MODELOS ANIMALES INMUNODEFICIENTES

En este modelo nos encontramos con:

- Nude mouse model: estos ratones carecen de timo, y por ende carecen de células T. Son buenos
modelos a la hora de estudiar enfermedades como el sida, la leucemia…
- NSG (NOD scid gamma) mouse models: estos ratones no tienen ni células T, ni B, ni NK, ni
macrófagos.

2.2. CRITERIOS DE ELECIÓN DEL M ODE LO D E ANIM ALES

Es importante escoger siempre a la especie animal, que mejor modelice nuestra enfermedad. Hay que tener muy
en cuenta no solo a la especie sino también a la cepa. Hay más ratones y ratas como animales para iniciar los
modelos debido a que son más económicos.

2.2.1. PROS Y CONTRAS DE LOS M ODELOS DE ANIM ALES PARA M R

En cuanto a los roedores (ratas y ratones) tenemos:

Pros:
- Presentan un fácil manejo, coste
- Periodo de gestación corto (21días)
- Muchas cepas genéticamente modificadas disponibles
Contras:
- Tienen menos células T en la médula ósea, entonces es muy difícil utilizarlas para ver sistemas de
rechazo.
En cuanto a los conejos tenemos:
Pros:
- Fisiológicamente se parecen más a los humanos
- Son más grandes, lo que va a permitir poder modelizar mejor los trasplantes.
Contras:
- Los conejos presentan un sistema digestivo muy diferente al ser humano.

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En cuanto a perros y gatos:

Pros:
- Todo lo que se investiga a partir de estos animales para la salud de los humanos, también repercute en
la veterinaria siendo beneficiados a partir de estas investigaciones.
- Son animales más tolerantes a los fallos cardíacos.
Contras:
- Presentan un manejo más complejo
- Las investigaciones con estos animales generan problemas éticos.
En cuanto a los cerdos y primates:
Pros:
- Son los animales más adecuados para trasladar a la investigación médica, debido a que son los animales
más parecidos a los seres humanos
Contras:
- Presentan baja tolerancia al fallo cardíaco
- Son estudios lentos y caros
- Problemas éticos
- En EE. UU está prohibido el uso de grandes primates (Orangután, gorila, chimpancé, bonobo y humano)
desde 2010.

2.2.2. EJEMPLOS DE US O DE MODELOS DE ANIM ALES

ENFERMEDAD DE CHARCOT -MARIE-TOOTH

Se han aplicado los modelos animales para

una gran variedad de enfermedades. Una
de estas enfermedades es la enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (CMT). Esta
enfermedad es un conjunto de trastornos
hereditarios que afectan a los nervios
periféricos, la cual puede suceder por
presentar problemas en cualquiera de los
40 genes que causan la enfermedad. Los
síntomas más comunes que presentan las
personas que padecen de la enfermedad
CMT son: debilidad del pie, deformidad
del pie, pérdida de la masa muscular de la
extremidad inferior que lleva a pantorrillas
muy delgadas, marcha "espasmódica" (el
pie golpea fuertemente el piso al caminar),
y debilidad de las caderas, piernas o pies.
Actualmente no existe tratamiento para
CMT, pero presenta terapia física, terapia
ocupacional, medicamentos para el dolor,
aparatos ortopédicos y otros dispositivos
ortopédicos, y cirugía ortopédica pueden
ayudar mejorar los síntomas.

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Para el estudio de esta enfermedad en modelos animales, se utilizan a los ratones. Se emplean ratones
porque todo el procedimiento para los cortes histológicos en ratones está muy desarrollado, ya que hoy en día
prácticamente todo el sector de investigación sabe cómo tiene que procesar el tejido de ratón. Además, son
procedimientos que como ya están bastante dominados son cómodos, rápidos y fácil de realizar. A nivel de
laboratorio, se dispone del instrumental necesario y luego hay muchas formas de medir la conducta, la
marcha, movimientos, acción motora. Por último, actualmente se tiene un vasto conocimiento del sistema
nervioso de los ratones, lo que nos permite poder evaluar correctamente enfermedades que implican al sistema
nervioso, como es el caso de la enfermedad CMT.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que cursa con alteraciones
motoras, cognitivas y psiquiátricas que aparecen de forma progresiva con la edad. En cada generación se van
acumulando las mutaciones, generando así cada vez una versión más agresiva de la enfermedad. Esta
enfermedad consiste en la muerte de neuronas espinosas medianas, especialmente en el estriado. La
transmisión es principalmente de herencia dominante.
En el estudio de esta enfermedad se emplean también a los ratones por los motivos ya comentados anteriormente.
(Posteriormente comenta el ejemplo del artículo del modelo de ratón humanizado por encima, comenta
básicamente lo que está en la diapositiva, sin mayor importancia).
Para el estudio de Huntington también se utiliza la D. melanogaster debido a que se tiene muy interiorizado
mecanismos de movilidad, aspectos comportamentales, etc. (De la Caenorhabditis elegans no comenta nada).
En la enfermedad de Huntington, a la hora de analizar el estriado afectado por esta enfermedad, es
recomendable utilizar un modelo con animales más grandes, como por ejemplo con ovejas. Se utilizan este
animal debido a que presentan el caudado y el putamen similar al de los seres humanos.
(Comenta las noticias, pero no es materia de examen).

3. DEL LABORATORIO A L HOS PITAL

3.1. IMPORTANCIA DE LA INVES TIGACIÓN BÁS ICA

Los cimientos del desarrollo de tratamiento y soluciones hacia una determinada enfermedad pertenecen a la
realización de investigaciones básicas. Por ende, para entender las causas de las enfermedades se necesitamos
aplicar desde modelos de la enfermedad en una placa de Petri hasta, modelos animales. También, necesitamos
mejorar los métodos de diagnóstico que nos permita poder localizar los síntomas desencadenantes de la
enfermedad a estudio. Por último, necesitamos métodos novedosos, conseguidos a partir de investigaciones
básicas, para tratar lesiones, como:
- Promover los procesos naturales de reparación.
- Pocos tratamientos aprobados con células madre: trasplante de células hematopoyéticas para
enfermedades sanguíneas e inmunes (leucemia, anemia falciforme).
- En ensayos: injertos de piel, reparación de córnea mediante células límbicas…

3.2. ¿POR QUÉ AÚN NO S E HAN EXTENDIDO ES TAS TERAPIAS ?

Los motivos por los cuáles actualmente no se ha extendido estas terapias, es debido a que:
- Son procesos muy largos que por lo general suelen durar entre 15 y 20 años
- Son procesos muy caros

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- Hay muchas restricciones éticas y legales en cuanto al desarrollo de estas terapias

- Una vez aprobado el tratamiento, necesitamos industria farmacéutica y biotecnológica para que lo
desarrollen y comercialicen.
- La mayoría de las ideas no llegan a tratamientos.

3.3. CENTROS DE INVES TIGACIÓN DE M R

En 2004, el Ministerio de Sanidad y Consumo aprobó, de acuerdo con las comunidades autónomas, la creación
de tres centros de investigación orientados a la medicina regenerativa:
- En Cataluña, el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB).
- En Andalucía, el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER).
- En València, el Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF)

3.4. ENS AYOS CLÍNICOS

Posteriormente de probar en modelos animales, como en un ratón, si el tratamiento investigado ha tenido éxito,
pasaremos a desarrollar los ensayos clínicos de dicho tratamiento. Las fases a la hora de realizar estos ensayos
clínicos son:
1. Fase I: el medicamento/tratamiento se prueba en un grupo pequeño de personas por primera vez para
comprobar que sea seguro, determinar un rango seguro de dosis e identificar los efectos secundarios.
2. Fase II: el medicamento o tratamiento se administra a un grupo más grande de personas para ver si es
efectivo y para evaluar más a fondo su seguridad
3. Fase III: el medicamento/tratamiento se da a un grupo grande de personas para confirmar que es
efectivo, monitorear los efectos secundarios, comparar con otros tratamientos y recoger información
para asegurar que se utiliza de forma segura.
4. Fase IV: Se estudian los efectos tras la comercialización en diferentes poblaciones y si ocurren efectos
secundarios a largo plazo.

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