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Farmacologia I Repasos

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Solemne I

Principios de la farmacología:

- La farmacología es la ciencia basada en la observación y experimentación, pero sin


conocimiento de mecanismos de acción.
- Su objetivo es aplicar y lograr un uso inocuo y óptimo de los fármacos existentes y de los
nuevos que se van generando.
- Fármaco: sustancia química de estructura conocida, distinta de los nutrientes o
ingredientes esenciales de la dieta, que cuando es administrada a un organismo vivo,
produce una respuesta biológica.
- Concepto desde el punto de vista clínico: “un fármaco es una substancia que se utiliza para
el diagnóstico, alivio, tratamiento y/o la curación de la enfermedad, así como en su
prevención.”
- Medicamento: es una preparación química que usualmente contiene uno o más fármacos,
administrada con la intención de logra un efecto terapéutico.
 Personas o animales.
 Prevención, diagnóstico, tratamiento, aliviar o curar enfermedades o modificar
funciones fisiológicas.
- Fitofármacos: la droga puede ser vegetal o animal entero, órgano o parte del mismo, o
producto obtenido de ellos por diversos métodos.
- La droga es la parte de la planta que contiene el principio activo, responsable del efecto
atribuido.
- Los medicamentos que corresponden a extractos de plantas (no de la molécula aislada) se
denominan fitofármacos.

Farmacodinamia:

- Farmacocinética: procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en


el sitio en que debe ejercer su efecto en cada momento, a partir de su aplicación 
absorción, distribución, metabolismo y excreción.
- Farmacodinamia: estudia las acciones y los efectos de los fármacos en el organismo 
mecanismo de acción, dosis, magnitud del efecto.
- Las proteínas en la membrana cumplen variadas funciones, como señalización y recepción
de ligandos.
- [F] interacciones con una molécula regulatoria, que actúa como [R]  activación o
inhibición de procesos biológicos.
- Interacción Fármaco –Receptor:
 Afinidad: capacidad de unión del fármaco al receptor:
 Afinidad intrínseca: capacidad para producir la acción, tras la unión al receptor.
 Acción farmacológica: cambio concreto que provoca el fármaco.
 Efecto farmacológico: manifestación observable de la acción farmacológica.
 Potencia: cantidad de fármaco requerida para un efecto.
 Tolerancia: perdida del efecto tras la administración de dosis repetidas.
 Taquifilaxia: si la tolerancia se desarrolla rápidamente.
- A pesar de todas las teorías existentes sobre los receptores, la teoría que mejor se adapta
es la teoría de ocupación de los receptores.
- Teoría de la ocupación: la potencia de un fármaco está determinada exclusivamente por la
afinidad de sus receptores y naturalmente por la concentración molecular del fármaco.
- Todos los receptores necesitan ser ocupados para obtener el máximo de actividad.
- Teoría de Clark  la cantidad de receptores ocupados depende de la concentración de F y
de la afinidad.
- Teoría de Stephenson:
 La máxima respuesta biológica no se corresponde necesariamente con la
ocupación de todos los receptores disponibles.
 La respuesta biológica también depende de su eficacia y, por tanto, no depende
solo de la constante de afinidad.
- Teoría de Aviens: el efecto está relacionado con el número de receptores ocupados por F y
con una constante.
- Eficacia: se mide en términos relativos (no tiene unidades)  cuantifica la habilidad de
una molécula de producir un cambio en el receptor  efecto biológico-
- Afinidad  fuerza de la unión de un fármaco a su receptor. Se cuantifica de acuerdo a la
constante Kd.
- Potencia: relaciona ambos conceptos.
- Serie homologa: fármacos que actúan en un mismo receptor para ejercer el mismo efecto,
pero que varían en cuanto a le eficacia del complejo FR.
- Agonistas: fármacos que ocupan los receptores y los activan.
- Antagonistas: fármacos que ocupan los receptores, pero no los activan. Bloquean la
activan del receptor al impedir que los agonistas se unan.
- Receptores de reserva: los antagonistas competitivos y no competitivos irreversibles han
permitido detectar la presencia de receptores de reserva en los tejidos. Muchos agonistas
completos no necesitan unirse a todos los receptores de la célula para alcanzar el Emax.
Los antagonistas irreversibles reducen el número de receptores disponibles para los
agonistas, sin embargo, dosis bajas de estos antagonistas irreversibles no disminuyen el
efecto máximo de las curvas dosis-respuesta de estos agonistas completos. El efecto
máximo del agonista es solo reducido cuando dosis altas del antagonista irreversible han
sido capaces de bloquear la mayoría de los receptores celulares para dichos agonistas.
- Toxicidad: no es la naturaleza del compuesto lo que determina su toxicidad, sino más bien
su cantidad.
- Lo único que diferencia a un medicamento de un veneno es la dosis.
- Un fármaco, puede tener un efecto terapéutico en un rango de dosis y un efecto toxico en
un rango de dosis mayor.
- Lo que separa un efecto terapéutico de un efecto toxico  rango terapéutico.
- Regulación de receptores:
 Proteínas de membrana  síntesis, ensamblaje y degradación.
 Regulación de sus funciones  homeostasis.
 Desensibilización de receptores  perdida de respuesta celular ante la acción de
un ligando.
 Desensibilización  uno de los mecanismos es disminución del número de
receptores  Down Regulation.
 Súper-sensibilización  aumento de la afinidad por el ligando o aumento de
numero de receptores  Up Regulation.

Farmacocinética:

- Medicamento: preparación química  uno o más fármacos, administrada con la intención


de lograr un efecto terapéutico  el concepto de medicamento involucra una forma
farmacéutica  vía de administración.
- Vías de administración: al usar una droga terapéuticamente, se desea obtener una
adecuada concentración en el sitio de acción tan rápidamente como sea posible y
mantener dicha concentración el tiempo necesario para que se obtenga el efecto
terapéutico deseado.
- Dos tipos de acciones: sistémica y local  importante al momento de elegir la vía de
administración.
- Forma farmacéutica de aplicación tópica (uso externo): este tipo de formas farmacéuticas
presupone que no hay absorción del principio activo o bien que la velocidad de absorción
es despreciable, de tal modo que nunca se alcanzan en sangre niveles suficientes para que
aparezca cualquier tipo de respuesta farmacológica; en otras palabras, se persiguen
efectos terapéuticos localizados cerca del punto de aplicación.
- Forma farmacéutica de acción sistémica: destinada a ejercer su efecto en el organismo en
conjunto. En este paso se denomina y presupone una absorción del principio activo que
pasa a la sangre, distribuyéndose por todo el organismo hasta alcanzar la biofase o lugar
de acción. Este tipo de formas también se habían denominado de uso interno.
- La inyección intravenosa o la inhalación pueden ser elegidas para producir efectos rápidos,
intensos, pero de corta duración.
- La vía oral es más conveniente, para lograr efectos de larga duración, pero más bien de
relativa y moderada intensidad.
- Vía oral:
 Cómoda y económica.
 Colaboración del paciente.
 Fácil administración y cumplimiento terapéutico.
 Efecto sistémico  absorción en el intestino principalmente en el duodeno por
difusión.
- Vía sublingual:
 Efecto muy rápido  sistémico.
 Útil en situaciones de urgencia.
 Ajuste de dosis es complicado.
 Se absorbe por la mucosa sublingual evitando el paso intestinal y hepático.
- Vía rectal:
 Cuando la vía oral no es adecuada para el paciente.
 Cuando el fármaco induce vomito o cuando el paciente presenta nauseas o
vomito.}ventaja  el fármaco no está expuesto a los ácidos del intestino.
 Superficie de absorción es menor a la del intestino delgado.
 Absorción interrumpida por defecación.
- Vía intravenosa:
 Efecto muy rápido  sistémico  útil en situaciones de urgencia.
 Permite el ajuste de dosis  requiere personal entrenada.
 Útil para grandes volúmenes y sustancias irritantes previa dilución.
 Riesgo de infecciones.
 Algunos inconvenientes son:
 La dependencia de personal especializado para su aplicación.
 La posibilidad de reacciones graves, sobre todo cuando se aplicación es
muy rápida y se alcanzan altas concentraciones.
 El peligro de embolias e infecciones.
- Vía intramuscular:
 Efecto más rápido que la vía oral si es solución acuosa  sistémico.
 Volúmenes moderados, vehículos oleosos y algunas sustancias irritantes.
 Requiere personal entrenado.
- Vía subcutánea:
 Al igual que la vía intramuscular requiere atravesar barreras biológicas para llegar
a la circulación  más lenta que la vía intravenosa.
 Requiere menos entrenamiento que vía intravenosa o intramuscular.
- Vía inhalatoria:
 Rápida llegada del fármaco al árbol bronquial  efecto tópico en pacientes con
asma.
 También se puede utilizar para efecto sistémico.
- La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la consecuencia de
los siguientes procesos:
 Liberación.
 Absorción.
 Distribución.
 Metabolismo.
 Excreción.
- Absorción:
 Paso del fármaco desde el sitio de administración hacia la circulación sistémica.
 El fármaco debe atravesar ciertas barreras biológicas para llegar a la sangre.
- Paso de los fármacos por barreras celulares:
 Son importantes las propiedades fisicoquímicas del fármaco.
 Depende de la vía de administración.
 Depende del sitio de absorción: pH, irrigación, presencia de transportadores.
 Características importantes del fármaco:
 Tamaño y forma molecular.
 Solubilidad en el sitio de absorción.
 Grado de ionización.
 Liposolubilidad relativa.
- Difusión a través de membranas:
 En general, los fármacos son lipofílicos  difusión pasiva.
 Ácidos / bases débiles por lo que puede sufrir ionización de manera importante 
disminuye la difusión y por tanto la absorción.
- Absorción:
 Pro-fármacos: no solamente para proteger de forma activa, también se puede
utilizar para mejorar absorción e incluso mejorar la llegada a ciertos tejidos.
- Farmacocinética:
 Biofase  es el entorno en el cual el fármaco interacciona con su molécula blanco.
 No se puede medir la concentración de fármaco que efectivamente llega a la
biofase.
 Cpl será un reflejo de lo que efectivamente llega a la biofase  proporcional al
efecto.
- Biodisponibilidad:
 Velocidad y cantidad en que un fármaco es absorbido a partir de una forma
farmacéutica y alcanza el sitio de acción (la circulación sistémica).
 IMPORTANTE: se ve afectada principalmente por la vía de administración del
fármaco.
 Por definición, la vía intravenosa tiene un 100& de biodisponibilidad.
- Efecto del primer paso hepático:
 No beneficioso terapéuticamente: fármaco administrado por vía oral  en hígado
sufre biotransformación de manera importante  disminuye la cantidad de
fármaco activo que llega a la sangre.
 Beneficioso terapéuticamente  fármacos que son inactivos y que requieren
biotransformación para activarse  pro-fármacos.
- Distribución:
 Procesos de transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo y su
posterior penetración en los tejidos.
 Equilibrio dinámico:
 Fármaco libre.
 Unido a proteínas plasmáticas.
 Unido a tejidos.
 EFECTO.
- Unión a proteínas:
 La albumina es la más importante.
 Esta se une a fármacos ácidos.
 Los fármacos básicos se pueden unir a β-globulina y glicoproteína acida.
 Proceso saturable y poco especifico.
- Distribución hacia tejidos:
 2 fases de distribución  la segunda fase hacia tejidos más irrigados puede
demorar.
- Barrera hematoencefálica: fármacos con alta liposolubilidad pasan con mayor facilidad la
barrera hematoencefálica.
- Volumen de distribución:
 Volumen de distribución: es el volumen en que tendría que haberse disuelto la
dosis administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática
observada.
 Depende de:
 Volumen real en que se distribuye el fármaco.
 Unión a proteínas plasmáticas.
 Afinidad por tejidos.
 El Vd es un parámetro propio de cada fármaco  % unión a proteínas no predice
el valor de Vd  pero si existe una relación.
- Metabolización:
 La metabolización (biotransformación) de fármacos de cuenta de las reacciones
químicas que ocurren en el organismo, mediante las cuales ellos se convierten en
sustancias más polares y por tanto más hidrosolubles y más fácilmente eliminables
de la sustancia original.
 Estos sistemas enzimáticos tienen como objetivo facilitar la eliminación de
moléculas xenobióticas, pero pueden tener distintos efectos sobre los fármacos:
 Activación.
 Mantención de la actividad farmacológica:
 Metabolitos menos activos.
 Metabolitos más activos.
 Inactivación.
 Modificación de la actividad farmacológica.
 Generación de metabolitos tóxicos.
 Reacciones de fase I: estas reacciones tienen como objetivo convertir a la
molécula original altamente lipofílica en una más hidrosoluble y por lo tanto más
excretable. En su mayoría corresponden a oxidaciones.
 Reacciones de fase II: se conocen también como conjugaciones. En estas
reacciones se le agrega un grupo a la molécula que aumenta considerablemente
se carácter hidrosoluble, estos conjugados, dependiendo del tamaño, pueden ser
excretados por la bilis o por la orina.
- Factores que modifican el metabolismo:
1. Edad:
 8 semanas de gestación: presencia del citocromo P-450.
 Parto: la capacidad biotransformante es todavía claramente inferior a la del
adulto.
 Prematuro: la inmadurez metabólica es todavía mayor, pero las enzimas son
ya inducibles.
 Primeras semanas de vida. Continúa aumentando la capacidad
biotransformante, pero, además de esta inmadurez metabólica se debe sumar
la inmadurez renal, por lo que el riesgo de intoxicación es alto.
 En el anciano:
 Menor capacidad biotransformante debida, en parte, a la disminución
de la dotación enzimática en el hígado y, en parte, a la reducción del
flujo hepático.
 Reducción en la función renal que existe en la mayoría de los ancianos
(menor eliminación): por lo tanto, aumenta el riesgo de acumulación
toxica de sustancias.
2. Sexo y factores genéticos:
 Se advierten diferencias en los niveles plasmáticos de fármacos entre varones
y mujeres.
 El estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas microsómicas,
a las cuales puede provocar o inhibir.
 El conjunto de enzimas biotransformante depende de la dotación genética del
individuo.
3. Estados patológicos.
4. Dieta:
 El efecto de la dieta sobre el metabolismo de fármacos depende de varios
aspectos, entre los que esta la presencia de contaminantes que tengan
capacidad de estimular o de inhibir las enzimas biotransformantes.
- Inducción enzimática:
 Existen fármacos (y otras sustancias químicas) capaces de inducir un aumento
en la actividad metabolizante de la fracción microsómicas (CYT P450)
mediante el aumento en la síntesis de sistemas enzimáticos.
 Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos,
incluidos los fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas:
a. Inhibición competitiva.
b. Inhibición no competitiva.
- Eliminación:
 La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como
consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la eliminación.
 Órganos mayores excretores:
 Riñón.
 Bilis/heces.
 Pulmón: vía de excreción mayor para líquidos volátiles y gases anestésicos.
 Órganos menores excretores:
 Mamaria: por la leche materna se excretan analgésicos, narcóticos y
etanol.
 Saliva: ciertos antibióticos activos sobre meningococos bucales son
excretados por la saliva (efecto local).
 Sudor.
 Lagrimas: irritantes halogenados son excretados por las lágrimas
(irritación ocular).
 Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia: por vía urinaria,
vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.
- Excreción renal:
 La filtración glomerular se ve afectada por:
 Velocidad de filtración.
 Unión a proteínas plasmáticas.
 Tamaño del fármaco.
 Carga de las moléculas.
- Factores que afectan la excreción:
 Para fármacos bases débiles:
 Se mueven desde el plasma hacia la orina.
 Secreción tubular distal para bases débiles.
 Al acidificar la orina, aumenta la excreción urinaria de bases débiles.
 Para fármacos ácidos débiles:
 Se mueven desde la orina hacia el plasma.
 Reabsorción tubular distal para ácidos débiles.
 Al alcalinizar la orina, aumenta la excreción renal de ácidos débiles.
- Excreción:
 Excreción biliar y fecal:
 Involucra la participación de la bilis y de las heces y la flora bacteriana
intestinal.
 Fármacos de alto peso molecular y muy polares son excretados
mayoritariamente por la bilis  no se excretan adecuadamente por el
riñón.
 Vía principal de excreción para los metabolitos de fase II (los conjugados
son moléculas polares de alto peso molecular).
- Conceptos farmacocinéticos:
 Vida media de eliminación (t½): es el tiempo que tarda la concentración
plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad. Por lo tanto, cuanto más rápida
sea la eliminación del fármaco más pequeña será su vida media.
- Vida media (T½):
 Es un concepto de eliminación. Por lo tanto, dependerá de aquellos factores que
afecten la velocidad de eliminación de un fármaco:
 Clearance.
 Biotransformación.
 IMPORTANTE: la vía de administración afecta directamente la velocidad de llegada
del fármaco a la circulación sistémica y NO su vida media.
- Clearance:
 El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese
órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma
que el órgano aclara (es decir, que los que elimina totalmente el fármaco) en la
unidad de tiempo.
 ¿Qué significa que un fármaco tenga un Cl 1 mL/min?
 Significa que cada 1 minuto, 1 mL de plasma es “limpiado
completamente” del fármaco por ese órgano.
- Paciente pediátrico:
 Edad: niños.
 Absorción:
 Disminución del pH gástrico.
 Disminución de a velocidad del vaciamiento gástrico.
 Disminución del tránsito intestinal.
 IM (flujo sanguíneo) y IV.
 Alteraciones a nivel de distribución:
 Disminución de la unión a proteínas (albumina menor).
 Menos Vd.
 En neonatos la actividad enzimática hepática es menor  metabolismo es
más lento para muchos fármacos.
 En neonatos la función renal es limitada:
 Filtración: 6 meses.
 Secreción 12 meses.
 La función renal de los niños entre 2 a 12 años resulta ser superior
a la del adulto.
 Se utilizarán fármacos cuya seguridad está probada en niños.
 La dosis de fármacos excretados por vía renal, se calcularán de acuerdo al
valor de aclaramiento.
 Monitoreo de la Cp de fármacos con estrecho margen terapéutico.
 Meses más críticos (hasta primer mes).
 Ajuste de dosis según peso corporal (superficie corporal):
 Dosis del niño = (1,7/SC) x dosis del adulto.
- Paciente embarazada:
 A nivel del sistema gastrointestinal:
 Retraso en el vaciamiento gástrico.
 Disminución del tránsito intestinal.
 A nivel hepático:
 Disminución de la concentración de albumina.
 Cambios en actividad enzimática.
 A nivel del sistema CV:
 Aumenta gasto cardiaco, frecuencia y volumen sistólico.
 Aumento del volumen plasmático.
 Aumenta flujo uterino.
 Aumenta el flujo mamario.
 A nivel renal:
 Aumenta flujo renal.
 Aumenta la GFR.
- Teratogénesis: se refiere a “malformaciones anatómicas macroscópicas”, aunque los
conceptos actuales de este término se han expandido para incluir anomalías del desarrollo
más sutiles, como la restricción del desarrollo intrauterino, alteración de la conducta,
muerte intrauterina y otras deficiencias funcionales.
- Clasificación de fármacos teratogénicos (FDA)
 Fármacos clase A:
 Fármacos a los que se les han realizado estudios clínicos controlados
demostrándose que no hay riesgos de malformaciones para el feto o que
este riesgo es muy remoto.
 Son los que se pueden usar durante el embarazo.
 Fármacos clase B:
 Fármacos a los que se les han realizados estudios de reproducción en
animales sin observarse efectos negativos. No existen estudios
controlados en el hombre.
 Los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso que
no se han confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas.
 Fármacos clase C:
 Fármacos en los que los estudios en animales han mostrado algún efecto
adverso sobre los fetos no existiendo estudios controlados en mujeres.
 Fármacos en los que no existen estudios disponibles, ni en mujeres ni en
animales.
 Solo han de administrarse si el beneficio esperado para la madre justifica
el riesgo potencial para el feto.
 Quinilonas: mecanismo de acción:
 Inhiben el superenrollamiento de la doble hebra de ADN
bacteriano  topoisomerasa II (ADN-girasa) inhiben
replicación. Gram (-).
 Inhiben la topoisomerasa IV  separación de las dos copias de
ADN generadas en la división celular. Gram (+).
 Quinilonas: efectos adversos:
 En ocasiones incrementan las cifras de transaminasas, fosfatasa
alcalina y bilirrubina.
 Daño del cartílago de crecimiento (reversible)  contraindicadas
en embarazo, mujeres en lactancia, menores de 18 años.
 Muy acentuado en ciprofloxación.
 Fármacos clase D:
 Fármacos de los que hay evidencia de riesgo para el feto, pero cuyo uso
resulta indispensable para la madre.
 El beneficio puede superar el riesgo.
 Fármacos clase X:
 Fármacos en los que los estudios en animales o humanos han demostrado
anomalías fetales o hay evidencias de riesgo teratogénico.
 El riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera cualquier
beneficio.
 Contraindicado en las mujeres embarazadas o que pueden llegar a quedar
embarazadas.
- Lactancia:
 Mayoría de los fármacos se excretan en baja cantidad por la leche materna.
 Edad del infante influye en su capacidad de tolerar al fármaco.
 Acumulación de bases débiles en la leche materna.
 Sobre un 10% de acumulación pasa a ser preocupante.
 Dar leche antes el tomar el medicamento  diazepam.
 Fármacos estimuladores de la producción de leche  domperidona o
metoclopramida.
 Composición de la leche  lípidos y proteínas.
 Volumen de ingesta.
- Paciente adulto mayor:
 A nivel gastrointestinal:
 Disminución del pH gástrico.
 Disminución del vaciamiento gástrico.
 Disminución de la motilidad intestinal.
 Disminución de la superficie de absorción.
 Disminución del flujo sanguíneo.
 A nivel hepático:
 Disminución del flujo sanguíneo.
 Disminución en la actividad de enzimas de fase I.
 Mantención en la actividad de las enzimas de fase II.
 Disminución en la producción de albumina.
 A nivel renal:
 Disminución del flujo sanguíneo.
 Disminución de la GFR.
 A nivel farmacodinámico:
 Disminución en los niveles de DA, ACh Y 5-HT.
 Disminución en la función de la MAO.
 Mayor sensibilidad a la acción de BZD y anestésicos.
 Mayor susceptibilidad a somnolencia y eventualmente caídas.
 Disminución en la respuesta de los baroreceptores asociada a cambios en
la presión arterial.
 Mayor sensibilidad a bloqueadores de canales de Ca 2+
 Disminución en la sensibilidad a la insulina:
 Mayor probabilidad de resistencia a la insulina.
 Disminuye la eficacia de insulino secretores.
 Aumento de la respuesta de anticoagulantes:
 Necesidad de ajuste de dosis.
 Disminución en la respuesta de β-bloqueadores
 Necesidad de ajuste de dosis.
 Aumento de la tolerancia al dolor.

Medicamentos potencialmente inapropiados:

- Paciente adulto mayor:


 Se define como la utilización de medicamentos que tienen mayor riesgo de
presentar efectos adversos que beneficios al paciente, existiendo alternativas más
seguras, efectivas o toleradas para tratar la misma condición.

RAM e interacción de fármacos:

- RAM  “cualquier reacción nociva, indeseable, que se presenta con las dosis
normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnóstico de una
enfermedad”.
- Evitabilidad de las RAM:
 Totalmente evitables. La RAM se debido a un tratamiento farmacológico
inadecuado según los conocimientos actuales (practica medica incorrecta).
 Posiblemente evitable: la RAM pudo haberse evitado si se hubiera hecho un
esfuerzo que excediera los requisitos obligatorios impuestos por los
conocimientos actuales.
 Inevitable: la RAM no hubiera podido evitarse con ninguna actuación razonable.
- Clasificación de Rawlins y Thompson:
 Dependientes de la dosis (tipo A: AUGMENTED):
 Extensión del mecanismo de acción.
 Predecibles (estudios de farmacología clínica).
 Afecta una parte reducida de la población.
 Pueden pasar desapercibida.
 Independientes de la dosis (tipo B: BIZARRE):
 Mecanismo inmunológico o idiosincrático (genético).
 Shock anafiláctico.
 Impredecibles.
 Baja frecuencia (1:10000).
 Graves, incluso, fatales.
 Resultan de la administración crónica (tipo C: CHRONIC):
 Ejemplo: nefropatías por analgésicos.
 Son de tipo continua.
 Dependencia y Taquifilaxia.
 Aparecen después que se ha suspendido la administración de un medicamento
(tipo D: DELAYED):
 Ejemplo: teratogénesis, carcinogénesis, pigmentación de la dentina por
tetraciclinas.
 Son las que se producen cuando cesa un tratamiento (tipo E: END USE):
 Ejemplo: efecto rebota de antidepresivos.
- RAM tipo A:
 Comprenden alrededor del 80% de todas las RAM. Generalmente no revisten
gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
 RAM por sobredosis o toxicidad: se relaciona directamente con la acción
terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con
los anticoagulantes, o la bradicardia que producen las betas bloqueantes, etc.
 Respuestas desmesuradas en el lugar de acción: hipoglicemia por sulfonilureas.
 Efecto farmacológico en otro lugar: migraña por nitroglicerina.
 Efecto farmacológico secundario: hipotensión ortoestática por fenotiazidas
(clorpromazina).
- RAMs:
 Modificaciones farmacocinéticas:
 Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco
en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia
hepática, renal o cardiaca.
 Hipoalbuminemia:
 Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas
plasmáticas, por encima del 90%, pueden presentar modificaciones
farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia.
- RAM tipo B:
 Raras, se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser
imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles.
 Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con
dosis subterapéuticas.
 Tienen una baja incidencia, aunque suelen ser más graves que las anteriores,
representando el 10-20% de las RAM.
- RAMs: alergia a medicamentos:
 No guardan relación con los efectos farmacológicos habituales del fármaco.
 En general existe un periodo de latencia entre la primera vez que el enfermo se
expone al fármaco y la aparición de la reacción.
 El efecto no guarda relación con la dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar
reacciones graves.
 La reacción desaparece al suspender la medicación.
 La reacción presenta la sintomatología característica de una reacción
inmunológica.
- RAMs por idiosincrasia:
 Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a
los efectos farmacológicas, sin que medie mecanismo inmunológico y en general
obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir
alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones
adversas idiosincráticas.
 Alteraciones farmacocinéticas:
 Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos
procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia
de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones
farmacocinéticas.
 Hidrolisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de
cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis
que este produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable.
 Alteraciones farmacodinámicas:
 En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una
modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran
la respuesta a fármacos.
 Diversas características peculiares de los órganos diana producen
respuestas farmacológicas inesperadas.
 Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con
deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente.
 Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se
puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como
primaquina, cloroquina, nitrofurantoina.
- RAM tipo C:
 Aparecen como consecuencia de la interacción mantenida de un fármaco con sus
órganos diana.
 En algunos casos se deben a fenómenos adaptativos celulares, por ejemplo, la
farmacodependencia o la discinesia tardía tras la administración prolongada de
neurolépticos.
 Existe también un conjunto multiforme de reacciones adversas que solo se
observan se li administración es prolongada: nefrotoxicidad crónica por
analgésicos-antitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina, depósitos
corneales por amiodarona, etc.
- RAM tipo D:
 Corresponden a efectos adversos que se observan luego de varios meses después,
incluso habiendo suspendido el tratamiento.
 Teratogénesis  el termino teratógeno se refiere a todo agente ambiental que
llega al embrión o feto a través de la madre y, directa o indirectamente, origina
anomalías estructurales o funcionales en el embrión, el feto o el niño después del
nacimiento.
 Carcinogénesis  en el desarrollo de la carcinogénesis pueden intervenir
mecanismos de genotoxicidad y de inmunotoxicidad. Los agentes alquilantes que
se utilizan como anticancerosos interactúan y pueden lesionar el genoma, dando
lugar a mutaciones que, si no son reparadas, pueden ser la base de una
transformación maligna de las células afectadas. De hecho, la utilización de estos
fármacos se ha asociado al desarrollo de una segunda neoplasia (leucemias agudas
y linfoma) años después de alcanzada la curación de la neoplasia original (Hodgkin,
cáncer de mama y otros).
- RAM tipo E:
 Aparecen como consecuencia de la suspensión brusca de un fármaco,
habitualmente, luego de un tratamiento prolongado.
 Se trata de fenómenos de rebote, como los cuadros de abstinencia al suspender
de forma brusca ciertos psicofármacos (opioides, alcohol, etc.); en la hipertensión,
al interrumpir la administración de ciertos antihipertensores (clonidina); o en el
espasmo coronario, al suspender el contacto prolongado con nitratos.
- Factores responsables de RAMs:
1. No propios del fármaco:
a. Intrínsecos del paciente: edad, sexo, características genéticas que modifican el
patrón farmacocinético o la acción farmacodinamia, situaciones fisiológicas y
patológicas.
b. Extrínsecos del paciente: médico y el ambiente.
2. Propios del fármaco:
a. Debido a sus propiedades: efectos secundarios y colaterales y efectos tóxicos del
fármaco o su metabolito.
b. Interacciones de fármacos.
c. Mal uso del fármaco.
- Reacciones adversas:
 Independiente de la clasificación, podemos encontrar reacciones adversas:
 Bien establecidas y frecuentes.
 Bien establecidas y poco frecuentes.
 Emergentes o poco conocidas y poco frecuentes  medicamentos
nuevos.
- Importancia de la RAM en clínica:
 Aumentan mortalidad y morbilidad.
 6-7% de admisiones hospitalarias en adultos.
 7% de pacientes hospitalizados  RAM severas.
 Alrededor de 6000 muertes al año en USA por RAM.
 Elevación de costos hospitalarios.
 Afectan cumplimiento terapéutico.
 Reducen opciones de elección de tratamiento.
 Reducen calidad de vida.
 Causan confusión en el diagnóstico.
 Disminuye la confianza del paciente hacia el médico.
- Reacciones adversas:
 Todo paciente que reciba un tratamiento farmacológico puede desarrollar una
RAM.
 Mayor riesgo:
 Ancianos, niños.
 Pacientes con enfermedades co-existentes a la tratada.
 Mujeres.
 Polifarmacia.
 ¿Cuándo sospechar que estamos frente a una RAM?:
 Timing.
 Alteración de exámenes de laboratorio.
 Alteraciones de parámetros clínicos.
 Nueva terapia se adiciona para disminuir algún síntoma de RAM.
 Factores de riesgo.
 ESCUCHAR AL PACIENTE.
 ¿Cómo probar la causalidad?:
 Algoritmos:
 Naturaleza de la reacción.
 Temporalidad (timing).
 Relación con la dosis.
 Prueba de desafío.
 La RAM ha sido reportada antes.
- Interacciones farmacológicas:
 Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que
tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas
enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores
(rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente
afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
- “Se conoce como la acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que este
experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda interacción hay,
un fármaco cuya acción es modificada y otro u otros que actúan como precipitantes o
desencadenantes de la interacción”:
I. Interacciones farmacocinéticas.
II. Interacciones farmacodinámicas (sinergia, antagonismo, entre otras).
III. De carácter farmacéutico (incompatibilidades fisicoquímicas).
- Modificaciones farmacodinámicas:
 Pueden producirse por modificaciones en el numero o sensibilidad de los
receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores
implicados en la respuesta a los fármacos.
 Ancianos con problemas renales y la administración de digitálicos.
- Interacciones farmacológicas:
 Absorción:
 Cambios del pH gástrico e intestinal.
 Alteraciones motilidad gastrointestinal.
 Alimentación.
 Flora intestinal.
 Competencia por un mismo transportador
 Distribución:
 Fármaco A + Fármaco B
 Alta afinidad a la albumina.
 Fármaco B puede ser fácilmente desplazado por el fármaco A.
 Relevante en fármacos con estrecho margen terapéutico. Ejemplo:
anticoagulantes.
 Metabolización (inductor CYP450):
 Fármaco A + Fármaco B.
 Sustrato CYP450.
 Fármaco B aumentara la metabolización del fármaco A, reduciendo las
concentraciones plasmáticas de este.
 Fármaco B disminuirá la metabolización del fármaco A, aumentando las
concentraciones plasmáticas de este.
 Excreción (altera flujo sanguíneo renal):
 Fármaco A + fármaco B.
 Fármaco B aumentara la eliminación del fármaco A, ya que aumenta la
llegada de este al glomérulo.
 Ejemplo: hidralazina aumenta la eliminación renal de digoxina.
 Excreción (altera pH orina):
 Fármaco A + fármaco B.
 Sufre reabsorción tubular.
 Fármaco B aumenta el pH de la orina, por lo que el fármaco A no se puede
reabsorber, disminuyendo las concentraciones del fármaco A.
 Ejemplo: antiácidos reducen la reabsorción tubular de salicilato a través
de un aumento del pH de la orina.
- Interacciones farmacodinámicas:
 Un fármaco (A) modifica el efecto de otro (B) sin altera su concentración.
 Sinergia: aumento del efecto de uno o de ambos fármacos.
 Antagonismo: disminución del efecto de uno o más fármacos que interactúan.
 Antagonismo competitivo.
 Antagonismo no competitivo.
 Antagonismo fisiológico: el fármaco A causa un efecto opuesto al que
causa el fármaco B.
- Farmacovigilancia:
 Detección, evaluación, comprensión, y prevención de los efectos adversos o
cualquier otro problema relacionado con el uso de los medicamentos.
 Estudios clínicos  exposición limitada al fármaco.
 RAM tipo B  1/2000 – 1/100000  con 5000 se podrían evidenciar.
 Por otro lado en estudios clínicos  tiempo de exposición corto.
 El objetivo principal  detección precoz de RAM tipo B.
 “Evitar desastres como el caso de la talidomida.”
 Detección y estudio de interacciones farmacológicas.
- Talidomida:
 Sedante  efecto rápido, sin efectos adversos al día siguiente (somnolencia),
seguro (alternativa barbitúricos).
 Comercialización en 1956 en Alemania  1957 el resto de Europa, Australia,
Canadá, Sudáfrica.
 En USA  FDA demora su aprobación  estudios neurotoxicológicos dudosos en
animales.
 Potente efecto antiemético  muy utilizado por mujeres para el tratamiento de
las náuseas matutinas.
 Rápidamente luego de su salida del mercado  aumento en nacidos con defectos
en extremidades  acortamiento de brazos.
 En 1961 se retira del mercado  exposición en útero  10000 a 20000 niños
nacidos con mal formación de sus brazos.
- Farmacovigilancia:
 El foco en el paciente.
 Equipo multidisciplinario que forme parte del sistema.
 Intervenciones que minimicen riesgos en relación al beneficio.
 Monitoreo de problemas asociados al tratamiento.
 Medicamento  RAM  caracterización, evaluación  comunicación 
decisiones regulatorias, información a la población, etc.
 A nivel mundial  OMS.
 En chile  ISP.
 Dentro de las diversas metodologías con mayor efectividad  REPORTE
VOLUNTARIO, con diversos algoritmos para definir causalidad.
 Para que ISP pueda tomar decisiones  debe existir la notificación.

Farmacología del sistema nervioso autónomo I:

- SNA:
 SNA  vías compuestas por 2 neuronas.
 Neurona pre y post-ganglionar.
 Simpático  toraco-lumbar.
 Parasimpático  cráneo-sacral.
- Acetilcolina (ACH):
 Conducción axonal.
 Síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor.
 Interacción del neurotransmisor con el receptor postsináptico.
 Destrucción del neurotransmisor.
 Modulación de receptores.
- Receptores colinérgicos:
 Muscarínicos:
 Defecation.
 Urination.
 Miosis.
 Bradicardia, bronchospasm.
 Emesis.
 Lacrimation.
 Salivation.
 Nicotínicos:
 Muscle weakness and fasciculation (debilidad muscular y contracciones
débiles).
 Adrenal medula activity increase (incremento de la actividad de la medula
adrenal).
 Tachycardia.
 Cramping of skeletal muscles (calambres de músculos esqueléticos).
 Hypertension.
- Agonistas colinérgicos:
 Directos:
 Acetilcolina.
 Betanecol.
 Carbacol (glaucoma).
 Pilocarpina (glaucoma).
 Indirectos (reversible):
 Edrofonio.
 Neostigmina.
 Fisostigmina.
 Piridostigmina.
 Donepecilo.
 Indirectos (irreversibles):
 Órganos fosforados.
- Agonistas muscarínicos de acción directa:
 Efectos farmacológicos:
 Trato GI  aumento del tono y motilidad.
 Tracto urinario  evacuación de la vejiga.
 Glándulas exocrinas  secreción.
 Ojo  miosis, perdida ajuste visual.
 Sistema respiratorio  estimulación musculatura lisa bronquial.
 Sistema CV  hipertensión.
 SNC  esteres de colina no atraviesan BHE  pilocarpina sí, es toxica.
 Carbacol:
 Amina cuaternaria.
 Efecto nicotínico mayor en comparación con otros agonistas.
 No se utiliza por vía sistémica  tópico (tratamiento del glaucoma).
 RAM  actividad ganglionar estimulando sistema cardiovascular y
digestivo. Además, estimula la secreción de adrenalina a nivel suprarrenal.
 Pilocarpina:
 Alcaloide natural. Buena biodisponibilidad, atraviesa el SNC (amina
terciaria)  toxicidad.
 Glaucoma  a diferencia del timolol, útil para el descenso urgente de la
presión intraocular.
 Se utiliza como inductor de saliva  xerostomía.
 RAM  visión borrosa, ceguera nocturna y cefalea. Diaforesis y salivación
en caso de intoxicación.
 Lentes de contacto deben retirarse y no volver a colocárselos por lo menos
durante 15 minutos.
 Controlar presión ocular regularmente, sobre todo al inicio del tratamiento.
 Contraindicaciones:
 Obstrucción intestinal o urinaria.
 Asma bronquial (crisis).
 Isquemia coronaria, la hipotensión (reducción critica del flujo coronario).
 Ulcera péptica, la secreción gástrica la agrava.
 Hipertiroidismo (fibrilación ventricular).
- Agonistas muscarínicos de acción indirecta:
 Inhibidores de la ACE reversibles:
 Indirectos ya que aumentan niveles de ACh en espacio intersináptico.
 Efectos farmacológicos:
 Tracto GI  aumenta actividad.
 SNC  fisostigmina y donepecilo atraviesan BHE  activación
generalizada y aumento de vigilia.
 Unión neuromuscular  aumento de la fuerza de contracción.
 Ojo  miosis y contracción del musculo ciliar.
 Glándulas secretoras  estimulación de glándulas lagrimales, bronquiales,
sudoríparas, salivales, gástricas, intestinales y pancreáticas.
 Musculo liso  aumento contracción bronquios y uréter.
 Sistema CV  efecto predominante es bradicardia.
 Edrofonio:
 Enlace Edrofonio – ACE  muy rápido y de corta duración  2 – 10
minutos.
 Se utiliza en diagnóstico de miastenia gravis y desordenes de debilidad
muscular (10 mg IV, aparición de efectos muscarínicos).
 La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular y crónica
caracterizada por grados variables de debilidad de los músculos esqueléticos (los
voluntarios) del cuerpo.
 Neostigmina:
 No atraviesa BHE  amina cuaternaria.
 Manejo crónico miastenia gravis, antagonización de relajantes musculares
N.D.
 Mayor efecto en musculo esquelético que fisostigmina.
 Duración de la acción  30 min a 2 horas.
 Efectos adversos  estimulación colinérgica generalizada.
 Piridostigmina:
 Manejo crónico de miastenia gravis  duración de acción 3 – 6 horas
(liberación prolongada.
 Efectos adversos similares a neostigmina.
 Interacciones:
 Corticoides, antagonista beta (disminuyen su acción).
 Aminoglicosidos (disminuyen el bloque NM).
 Efectos adversos:
 SNC  convulsiones en altas dosis.
 Náuseas, diarrea, flatulencia, diuresis, miosis.
 Insecticidas organofosforados  malation y paration:
 Insecticidas agrícolas.
 Complejo enzima – inhibidor extremadamente estable, lo que implica un
bloqueo que dura horas.
 Atraviesan la BHE.
 Activación colinérgica generalizada  intoxicaciones, suicidio y/u
homicidio.
 Tratamiento  atropina (+ 2-PAM)
 Tratamiento insecticidas organofosforados  atropina, pralidoxima.

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