Farmacologia I Repasos
Farmacologia I Repasos
Farmacologia I Repasos
Principios de la farmacología:
Farmacodinamia:
Farmacocinética:
- RAM “cualquier reacción nociva, indeseable, que se presenta con las dosis
normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnóstico de una
enfermedad”.
- Evitabilidad de las RAM:
Totalmente evitables. La RAM se debido a un tratamiento farmacológico
inadecuado según los conocimientos actuales (practica medica incorrecta).
Posiblemente evitable: la RAM pudo haberse evitado si se hubiera hecho un
esfuerzo que excediera los requisitos obligatorios impuestos por los
conocimientos actuales.
Inevitable: la RAM no hubiera podido evitarse con ninguna actuación razonable.
- Clasificación de Rawlins y Thompson:
Dependientes de la dosis (tipo A: AUGMENTED):
Extensión del mecanismo de acción.
Predecibles (estudios de farmacología clínica).
Afecta una parte reducida de la población.
Pueden pasar desapercibida.
Independientes de la dosis (tipo B: BIZARRE):
Mecanismo inmunológico o idiosincrático (genético).
Shock anafiláctico.
Impredecibles.
Baja frecuencia (1:10000).
Graves, incluso, fatales.
Resultan de la administración crónica (tipo C: CHRONIC):
Ejemplo: nefropatías por analgésicos.
Son de tipo continua.
Dependencia y Taquifilaxia.
Aparecen después que se ha suspendido la administración de un medicamento
(tipo D: DELAYED):
Ejemplo: teratogénesis, carcinogénesis, pigmentación de la dentina por
tetraciclinas.
Son las que se producen cuando cesa un tratamiento (tipo E: END USE):
Ejemplo: efecto rebota de antidepresivos.
- RAM tipo A:
Comprenden alrededor del 80% de todas las RAM. Generalmente no revisten
gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
RAM por sobredosis o toxicidad: se relaciona directamente con la acción
terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con
los anticoagulantes, o la bradicardia que producen las betas bloqueantes, etc.
Respuestas desmesuradas en el lugar de acción: hipoglicemia por sulfonilureas.
Efecto farmacológico en otro lugar: migraña por nitroglicerina.
Efecto farmacológico secundario: hipotensión ortoestática por fenotiazidas
(clorpromazina).
- RAMs:
Modificaciones farmacocinéticas:
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco
en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia
hepática, renal o cardiaca.
Hipoalbuminemia:
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas
plasmáticas, por encima del 90%, pueden presentar modificaciones
farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia.
- RAM tipo B:
Raras, se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser
imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles.
Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con
dosis subterapéuticas.
Tienen una baja incidencia, aunque suelen ser más graves que las anteriores,
representando el 10-20% de las RAM.
- RAMs: alergia a medicamentos:
No guardan relación con los efectos farmacológicos habituales del fármaco.
En general existe un periodo de latencia entre la primera vez que el enfermo se
expone al fármaco y la aparición de la reacción.
El efecto no guarda relación con la dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar
reacciones graves.
La reacción desaparece al suspender la medicación.
La reacción presenta la sintomatología característica de una reacción
inmunológica.
- RAMs por idiosincrasia:
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a
los efectos farmacológicas, sin que medie mecanismo inmunológico y en general
obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir
alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones
adversas idiosincráticas.
Alteraciones farmacocinéticas:
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos
procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia
de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones
farmacocinéticas.
Hidrolisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de
cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis
que este produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable.
Alteraciones farmacodinámicas:
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una
modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran
la respuesta a fármacos.
Diversas características peculiares de los órganos diana producen
respuestas farmacológicas inesperadas.
Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con
deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente.
Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se
puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como
primaquina, cloroquina, nitrofurantoina.
- RAM tipo C:
Aparecen como consecuencia de la interacción mantenida de un fármaco con sus
órganos diana.
En algunos casos se deben a fenómenos adaptativos celulares, por ejemplo, la
farmacodependencia o la discinesia tardía tras la administración prolongada de
neurolépticos.
Existe también un conjunto multiforme de reacciones adversas que solo se
observan se li administración es prolongada: nefrotoxicidad crónica por
analgésicos-antitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina, depósitos
corneales por amiodarona, etc.
- RAM tipo D:
Corresponden a efectos adversos que se observan luego de varios meses después,
incluso habiendo suspendido el tratamiento.
Teratogénesis el termino teratógeno se refiere a todo agente ambiental que
llega al embrión o feto a través de la madre y, directa o indirectamente, origina
anomalías estructurales o funcionales en el embrión, el feto o el niño después del
nacimiento.
Carcinogénesis en el desarrollo de la carcinogénesis pueden intervenir
mecanismos de genotoxicidad y de inmunotoxicidad. Los agentes alquilantes que
se utilizan como anticancerosos interactúan y pueden lesionar el genoma, dando
lugar a mutaciones que, si no son reparadas, pueden ser la base de una
transformación maligna de las células afectadas. De hecho, la utilización de estos
fármacos se ha asociado al desarrollo de una segunda neoplasia (leucemias agudas
y linfoma) años después de alcanzada la curación de la neoplasia original (Hodgkin,
cáncer de mama y otros).
- RAM tipo E:
Aparecen como consecuencia de la suspensión brusca de un fármaco,
habitualmente, luego de un tratamiento prolongado.
Se trata de fenómenos de rebote, como los cuadros de abstinencia al suspender
de forma brusca ciertos psicofármacos (opioides, alcohol, etc.); en la hipertensión,
al interrumpir la administración de ciertos antihipertensores (clonidina); o en el
espasmo coronario, al suspender el contacto prolongado con nitratos.
- Factores responsables de RAMs:
1. No propios del fármaco:
a. Intrínsecos del paciente: edad, sexo, características genéticas que modifican el
patrón farmacocinético o la acción farmacodinamia, situaciones fisiológicas y
patológicas.
b. Extrínsecos del paciente: médico y el ambiente.
2. Propios del fármaco:
a. Debido a sus propiedades: efectos secundarios y colaterales y efectos tóxicos del
fármaco o su metabolito.
b. Interacciones de fármacos.
c. Mal uso del fármaco.
- Reacciones adversas:
Independiente de la clasificación, podemos encontrar reacciones adversas:
Bien establecidas y frecuentes.
Bien establecidas y poco frecuentes.
Emergentes o poco conocidas y poco frecuentes medicamentos
nuevos.
- Importancia de la RAM en clínica:
Aumentan mortalidad y morbilidad.
6-7% de admisiones hospitalarias en adultos.
7% de pacientes hospitalizados RAM severas.
Alrededor de 6000 muertes al año en USA por RAM.
Elevación de costos hospitalarios.
Afectan cumplimiento terapéutico.
Reducen opciones de elección de tratamiento.
Reducen calidad de vida.
Causan confusión en el diagnóstico.
Disminuye la confianza del paciente hacia el médico.
- Reacciones adversas:
Todo paciente que reciba un tratamiento farmacológico puede desarrollar una
RAM.
Mayor riesgo:
Ancianos, niños.
Pacientes con enfermedades co-existentes a la tratada.
Mujeres.
Polifarmacia.
¿Cuándo sospechar que estamos frente a una RAM?:
Timing.
Alteración de exámenes de laboratorio.
Alteraciones de parámetros clínicos.
Nueva terapia se adiciona para disminuir algún síntoma de RAM.
Factores de riesgo.
ESCUCHAR AL PACIENTE.
¿Cómo probar la causalidad?:
Algoritmos:
Naturaleza de la reacción.
Temporalidad (timing).
Relación con la dosis.
Prueba de desafío.
La RAM ha sido reportada antes.
- Interacciones farmacológicas:
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que
tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas
enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores
(rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente
afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
- “Se conoce como la acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que este
experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda interacción hay,
un fármaco cuya acción es modificada y otro u otros que actúan como precipitantes o
desencadenantes de la interacción”:
I. Interacciones farmacocinéticas.
II. Interacciones farmacodinámicas (sinergia, antagonismo, entre otras).
III. De carácter farmacéutico (incompatibilidades fisicoquímicas).
- Modificaciones farmacodinámicas:
Pueden producirse por modificaciones en el numero o sensibilidad de los
receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores
implicados en la respuesta a los fármacos.
Ancianos con problemas renales y la administración de digitálicos.
- Interacciones farmacológicas:
Absorción:
Cambios del pH gástrico e intestinal.
Alteraciones motilidad gastrointestinal.
Alimentación.
Flora intestinal.
Competencia por un mismo transportador
Distribución:
Fármaco A + Fármaco B
Alta afinidad a la albumina.
Fármaco B puede ser fácilmente desplazado por el fármaco A.
Relevante en fármacos con estrecho margen terapéutico. Ejemplo:
anticoagulantes.
Metabolización (inductor CYP450):
Fármaco A + Fármaco B.
Sustrato CYP450.
Fármaco B aumentara la metabolización del fármaco A, reduciendo las
concentraciones plasmáticas de este.
Fármaco B disminuirá la metabolización del fármaco A, aumentando las
concentraciones plasmáticas de este.
Excreción (altera flujo sanguíneo renal):
Fármaco A + fármaco B.
Fármaco B aumentara la eliminación del fármaco A, ya que aumenta la
llegada de este al glomérulo.
Ejemplo: hidralazina aumenta la eliminación renal de digoxina.
Excreción (altera pH orina):
Fármaco A + fármaco B.
Sufre reabsorción tubular.
Fármaco B aumenta el pH de la orina, por lo que el fármaco A no se puede
reabsorber, disminuyendo las concentraciones del fármaco A.
Ejemplo: antiácidos reducen la reabsorción tubular de salicilato a través
de un aumento del pH de la orina.
- Interacciones farmacodinámicas:
Un fármaco (A) modifica el efecto de otro (B) sin altera su concentración.
Sinergia: aumento del efecto de uno o de ambos fármacos.
Antagonismo: disminución del efecto de uno o más fármacos que interactúan.
Antagonismo competitivo.
Antagonismo no competitivo.
Antagonismo fisiológico: el fármaco A causa un efecto opuesto al que
causa el fármaco B.
- Farmacovigilancia:
Detección, evaluación, comprensión, y prevención de los efectos adversos o
cualquier otro problema relacionado con el uso de los medicamentos.
Estudios clínicos exposición limitada al fármaco.
RAM tipo B 1/2000 – 1/100000 con 5000 se podrían evidenciar.
Por otro lado en estudios clínicos tiempo de exposición corto.
El objetivo principal detección precoz de RAM tipo B.
“Evitar desastres como el caso de la talidomida.”
Detección y estudio de interacciones farmacológicas.
- Talidomida:
Sedante efecto rápido, sin efectos adversos al día siguiente (somnolencia),
seguro (alternativa barbitúricos).
Comercialización en 1956 en Alemania 1957 el resto de Europa, Australia,
Canadá, Sudáfrica.
En USA FDA demora su aprobación estudios neurotoxicológicos dudosos en
animales.
Potente efecto antiemético muy utilizado por mujeres para el tratamiento de
las náuseas matutinas.
Rápidamente luego de su salida del mercado aumento en nacidos con defectos
en extremidades acortamiento de brazos.
En 1961 se retira del mercado exposición en útero 10000 a 20000 niños
nacidos con mal formación de sus brazos.
- Farmacovigilancia:
El foco en el paciente.
Equipo multidisciplinario que forme parte del sistema.
Intervenciones que minimicen riesgos en relación al beneficio.
Monitoreo de problemas asociados al tratamiento.
Medicamento RAM caracterización, evaluación comunicación
decisiones regulatorias, información a la población, etc.
A nivel mundial OMS.
En chile ISP.
Dentro de las diversas metodologías con mayor efectividad REPORTE
VOLUNTARIO, con diversos algoritmos para definir causalidad.
Para que ISP pueda tomar decisiones debe existir la notificación.
- SNA:
SNA vías compuestas por 2 neuronas.
Neurona pre y post-ganglionar.
Simpático toraco-lumbar.
Parasimpático cráneo-sacral.
- Acetilcolina (ACH):
Conducción axonal.
Síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor.
Interacción del neurotransmisor con el receptor postsináptico.
Destrucción del neurotransmisor.
Modulación de receptores.
- Receptores colinérgicos:
Muscarínicos:
Defecation.
Urination.
Miosis.
Bradicardia, bronchospasm.
Emesis.
Lacrimation.
Salivation.
Nicotínicos:
Muscle weakness and fasciculation (debilidad muscular y contracciones
débiles).
Adrenal medula activity increase (incremento de la actividad de la medula
adrenal).
Tachycardia.
Cramping of skeletal muscles (calambres de músculos esqueléticos).
Hypertension.
- Agonistas colinérgicos:
Directos:
Acetilcolina.
Betanecol.
Carbacol (glaucoma).
Pilocarpina (glaucoma).
Indirectos (reversible):
Edrofonio.
Neostigmina.
Fisostigmina.
Piridostigmina.
Donepecilo.
Indirectos (irreversibles):
Órganos fosforados.
- Agonistas muscarínicos de acción directa:
Efectos farmacológicos:
Trato GI aumento del tono y motilidad.
Tracto urinario evacuación de la vejiga.
Glándulas exocrinas secreción.
Ojo miosis, perdida ajuste visual.
Sistema respiratorio estimulación musculatura lisa bronquial.
Sistema CV hipertensión.
SNC esteres de colina no atraviesan BHE pilocarpina sí, es toxica.
Carbacol:
Amina cuaternaria.
Efecto nicotínico mayor en comparación con otros agonistas.
No se utiliza por vía sistémica tópico (tratamiento del glaucoma).
RAM actividad ganglionar estimulando sistema cardiovascular y
digestivo. Además, estimula la secreción de adrenalina a nivel suprarrenal.
Pilocarpina:
Alcaloide natural. Buena biodisponibilidad, atraviesa el SNC (amina
terciaria) toxicidad.
Glaucoma a diferencia del timolol, útil para el descenso urgente de la
presión intraocular.
Se utiliza como inductor de saliva xerostomía.
RAM visión borrosa, ceguera nocturna y cefalea. Diaforesis y salivación
en caso de intoxicación.
Lentes de contacto deben retirarse y no volver a colocárselos por lo menos
durante 15 minutos.
Controlar presión ocular regularmente, sobre todo al inicio del tratamiento.
Contraindicaciones:
Obstrucción intestinal o urinaria.
Asma bronquial (crisis).
Isquemia coronaria, la hipotensión (reducción critica del flujo coronario).
Ulcera péptica, la secreción gástrica la agrava.
Hipertiroidismo (fibrilación ventricular).
- Agonistas muscarínicos de acción indirecta:
Inhibidores de la ACE reversibles:
Indirectos ya que aumentan niveles de ACh en espacio intersináptico.
Efectos farmacológicos:
Tracto GI aumenta actividad.
SNC fisostigmina y donepecilo atraviesan BHE activación
generalizada y aumento de vigilia.
Unión neuromuscular aumento de la fuerza de contracción.
Ojo miosis y contracción del musculo ciliar.
Glándulas secretoras estimulación de glándulas lagrimales, bronquiales,
sudoríparas, salivales, gástricas, intestinales y pancreáticas.
Musculo liso aumento contracción bronquios y uréter.
Sistema CV efecto predominante es bradicardia.
Edrofonio:
Enlace Edrofonio – ACE muy rápido y de corta duración 2 – 10
minutos.
Se utiliza en diagnóstico de miastenia gravis y desordenes de debilidad
muscular (10 mg IV, aparición de efectos muscarínicos).
La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular y crónica
caracterizada por grados variables de debilidad de los músculos esqueléticos (los
voluntarios) del cuerpo.
Neostigmina:
No atraviesa BHE amina cuaternaria.
Manejo crónico miastenia gravis, antagonización de relajantes musculares
N.D.
Mayor efecto en musculo esquelético que fisostigmina.
Duración de la acción 30 min a 2 horas.
Efectos adversos estimulación colinérgica generalizada.
Piridostigmina:
Manejo crónico de miastenia gravis duración de acción 3 – 6 horas
(liberación prolongada.
Efectos adversos similares a neostigmina.
Interacciones:
Corticoides, antagonista beta (disminuyen su acción).
Aminoglicosidos (disminuyen el bloque NM).
Efectos adversos:
SNC convulsiones en altas dosis.
Náuseas, diarrea, flatulencia, diuresis, miosis.
Insecticidas organofosforados malation y paration:
Insecticidas agrícolas.
Complejo enzima – inhibidor extremadamente estable, lo que implica un
bloqueo que dura horas.
Atraviesan la BHE.
Activación colinérgica generalizada intoxicaciones, suicidio y/u
homicidio.
Tratamiento atropina (+ 2-PAM)
Tratamiento insecticidas organofosforados atropina, pralidoxima.