Discovering the Future

10YEARS
2008-2018

La farmacia del mar:

fármacos de origen
marino
FUNDACIÓN
Fernando Reyes
CENTRO DE EXCELENCIA
EN INVESTIGACIÓN DE Fundación MEDINA
MEDICAMENTOS INNOVADORES
EN ANDALUCÍA
 Papel Fundamental de los Productos Naturales en el
Descubrimiento de Fármacos

• Ocupan un espacio químico único en comparación con los

productos sintéticos.
• Poseen una potencia y selectividad derivadas de una amplia
selección evolutiva.
• Existen muchas fuentes naturales no exploradas de nuevos
compuestos.
• Los productos naturales bioactivos han sido frecuentemente
usados como punto de partida en el desarrollo de nuevos
candidatos a fármacos.
• Poseen estructuras privilegiadas que constituyen excelentes
modelos para la sintesis de nuevos derivados biológicamente
activos.
 Productos naturales y nuevos fármacos

Sintéticos inspirados
Naturales 3.8 %
en Naturales 25.7 %

Fármacos Aprobados
ENE1981-SEP2019
Derivados de
Naturales 18.9 %
Naturales* 48.4 %/Sintéticos 24.6 % Sintéticos 24.6 %
Naturales 9.8%
Sintéticos inspirados
en Naturales 51.1 %
Anticancerígenos Derivados de
Naturales 23.4 %
(small molecules)
ENE1981-SEP2019
Naturales* 84.2 %/Sintéticos 15.8 % Sintéticos 15.8 %

Newman, D. J.; Gragg, G. M. J. Nat. Prod. 2020, 83, 770-803.

 Biodiversidad: el mar frente a la tierra

John W. Blunt et al. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 31-86.

4000

Competencia / Medioambiente / 3500

Supervivencia 3000 Total

Number of compounds
N-Containing

2500

2000

Defensa, Ataque,
1500

1000

Señalización 500

0
1965-70 1971-75 1976-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001-05
Years

Diversidad Marinlit: > 35.000 productos naturales marinos

Química
Biodiversidad: Marina > Terrestre
Alta Biodiversidad = Alta Diversidad
Nuevos Fármacos Química
potenciales Oportunidad: No se ha explorado gran
parte de la biodiversidad del mar
 Expediciones y Colección

CLASIFICACION ALMACENAMIENTO

EXPEDICIONES

Taxonomía y Etiquetado Colección, Seguridad

Recolección
y Logística Datos GPS, Imágenes Preparación en laboratorio

GESTION DE DATOS TRATAMIENTO

5
 Microbiología

DR De-
Muestras Aislamiento Colección Fermentación Screening Escalado
molecular replicación

Invertebrado Homogeneizado Aislamiento de Bacterias

marino Microorganismos Actinomicetos
/planta/sedimento Hongos
/tierra/agua Desreplicación molecular
• Fermentación
Colección de • Extracción
Microorganismos • Detección de actividad
Escalado de extractos activos

HPLC-MS
De replicación

Nuevas Cepas:

6
 Microbiological Approaches to Maximize
Chemical Diversity
• Genes encoding biosynthetic
enzymes in bacteria and fungi
outnumber known secondary
metabolites
• We are missing large part of NP
biosynthetic capacity
• Only a subset of pathways is
expressed in laboratory conditions
• Access to this reservoir of
molecules needs activation of
cryptic genes

• Culture conditions (OSMAC)

• Stress factors
• Addition chemical inducers
• Interspecies crosstalk: Co-culturing
• Epigenetic modifiers

7
 Descubrimiento de moléculas bioactivas

Extractos de macroorganismos/cultivos de microorganismos marinos

High Throughput Screening (HTS)

Confirmación de actividad y desreplicación mediante LC/MS
Selección de cepas y condiciones para
fermentación a pequeña escala y confirmación
de la actividad
Extractos y cepas seleccionados para
escalado de la purificación
Purificación
cromatográfica guiada
por bioensayo

Moléculas
bioactivas
 Conversión de biodiversidad en fármacos

Moléculas
BioDiversidad
Bioactivas

Moléculas Fármaco en
Medicamento
Bioactivas Potencia

Industria Farmacéutica y afines

Molécula Bioactiva ≠ Fármaco en Potencia

Actividad in vitro no garantiza actividad in vivo o buenas propiedades como potencial
fármaco.
 Proceso de desarrollo de un fármaco

Moléculas Fármaco en
BioDiversidad Potencia Medicamento
Bioactivas

10000 100 5 1

Descubrimiento I III Ventas

Preclínica II Aprobación

MERCADO
R&D Estudios Clínicos & Aprobación
(2-5 años) 3.4 años 9.6 años 11 años

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Paclitaxel (TAXOL) : > 20 años desde la Determinación Estructural

(Molécula Bioactiva) hasta la Aprobación por la FDA
Costes ~ $ 1.395 mill.*
* J. Health Econ. 2016, 47, 20-33
Fármacos marinos
 Ácido kaínico

Digenea simplex
Alga parda •Comercializado en 1954
•Antihelmíntico
 Cefalosporina C

•Antibiótico
•En 1992 empezó a desarrollarse la 4ª generación

Cephalosphorium acremonium
Hongo microscópico
Productos Naturales Marinos en uso clínico

Mar. Drugs 2014, 12(2), 1066-1101; https://doi.org/10.3390/md12021066

14
 Productos Naturales Marinos en uso clínico (2014)

Original NP/Source Company/Institutio

Compound NP or Derivative Therapeutic Area Status 2004 Status 2009 Status 2013
Organism n (Country)

Cytarabine Spongothymidine/s
Bedford (USA); FDA/EMEA
(Cytosar-U®; NP derivative ponge Cryptotethya Cancer Approved Approved
Enzon (USA) approved
Depocyt®) crypta
Spongouridine/spon
FDA/EMEA
Vidarabine (Vira-A®) NP derivative ge Cryptotethya King Pharma (USA) Anti-viral Approved US discontinued
approved
crypta
ω-Conotoxin/marine Elan Corporation FDA/EMEA
Ziconotide (Prialt®) NP Neuropahtic Pain FDA approved Approved
snail Conus magus (Ireland) approved

Omega-3-acid ethyl Omega-3-fatty GlaxoSmithKline FDA/EMEA

NP derivative Hypertriglyceridemia FDA approved Approved
esters (Lovaza®) acids/fish (UK) approved
Ecteinascidin
Trabectedin 743/tunicate
NP PharmaMar (Spain) Cancer Phase II/III EMEA approved EMEA approved
(Yondelis®) Ecteinascidia
turbinata
Halichondrin
Eribulin mesylate FDA/EMEA
NP derivative B/sponge Eisai (Japan) Cancer Phase I Phase III
(Halaven®) approved
Halichondria okadai

Brentuximab Dolastatin 10/sea Seattle Genetics

FDA/EMEA
vedotin (SGN-35) NP derivative hare Dolabella (USA); Takeda GRDC Cancer - Phase II
approved
(Adcetris®) auricularia (Japan)

Marinomed
Iota-
(Austria);
Iota-carrageenan carrageenan/red Over-the-counter
NP Boehringer Anti-viral - -
(Carragelose®) Algae drug (OTC)
Ingelheim
Eucheuma/Cnondus
(Germany)

Mar. Drugs 2014, 12(2), 1066-1101; https://doi.org/10.3390/md12021066

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Web sobre Farmacología Marina

https://www.marinepharmacology.org/
 Ara C y Ara A

Cryptotethya crypta (esponja)

Ara U y Spongotimidina

•Ara C (Cytosar-U®): Linfoma no Hodking y leucemia mielocítica aguda

Eunicella cavolini (coral blando) •Ara A (Vira-A ): Antiviral
®

Ara A y Ara U
 Prialt® (Ziconotide)

Especies del género Conus

•Tamaño variable (hasta 25 cm).
•Carnívoros.
•Productores de conotoxinas: Péptidos
neurotóxicos (10-30 aminoácidos).
•Mecanismo de ataque con propiedades
paralizantes.
Conus magus

• Conus Geographicus
• Conus magus

Conus pennaceus
Prialt® (Ziconotide)
 Prialt® (Ziconotide)

•Obenido de Conus magus

•Inicialmente conocido como ω-conotoxina M-VII-A
•Agente bloqueante del canal de calcio tipo N
•Tratamiento del dolor neuropático persistente y resistente a todo tipo de tratamiento
•Administración por inyección intracatecal
 Mesilato de Eribulin (E7879, Halaven®)

Halichondria Lissodendoryx
okadai sp.

•Halichondrins y halistatins aisladas de varias

especies de esponjas por los grupos de Uemura, Petit
y Blunt y Munro
•Lissondendoryx sp. Rindió 300 mg de halichondrin B
e isohomohalichondrin B a partir de 1TM de esponja.
•Síntesis total desarrollada por el grupo de Kishi.
•Agente antimitótico que interfiere en la formación de
microtúbulos
•Mesilato de Eribulin aprobado por la FDA para el
tratamiento del cáncer de mama refractario en 2010
Eisai Co., Ltd
 ADC (Antibody drug conjugates) de Monometil
auristatina (MMAE)

Dolabella auricularia Monometil auristatina (MMAE)-Agente antimitótico

1) Adcetris® (2011) directed to CD30, transmembrane receptor expressed in classical hodgkin lymphoma
(HL) and systemic anaplastic large cell lymphoma (sALCL).
2) PolivyTM (2019) directed to CD79b, a B-cell specific surface protein, indicated for the treatment of
adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.
3) PADCEVTM (2019) directed to Nectin-4, an adhesion protein located on the surface of cells, indicated
for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer
 Yondelis® (Trabectedin, ET-743)-PharmaMar
• Múltiple e Innovador Mecanismo de Acción
• Unión al surco menor de DNA
• Inhibidor de ciclo celular en G2/M
• Interacción con mecanismos de reparación
de DNA (TC-NER)
• Inhibición de la activación de expresión de
genes involucrados en cáncer
• Fuerte inductor de apoptosis
Ecteinascidia turbinata (tunicado)
 Síntesis total de Yondelis®

Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202.

 Semisíntesis de Yondelis®

C. Cuevas et al, Org Lett. 2000, 2, 2545

 Yondelis® (Trabectedin, ET-743)-PharmaMar

Review
Nat. Prod. Rep., 2009, 26, 322 - 337, DOI: 10.1039/b808331m

Development of Yondelis® (trabectedin, ET-743). A semisynthetic

process solves the supply problem
Carmen Cuevas and Andrés Francesch

Covering: up to 2008
 Aplidin® (Plitidepsin)-PharmaMar

Aprobado en diciembre de 2018 Australia para el tratamiento del

mieloma multiple en combinación con dexametasona

En fase II de estudios clínicos frente a SARS-CoV-2

 ZEPZELCATM (Lurbinectedin)-PharmaMar

ZEPZELCATM

Ecteinascidia turbinata (tunicado)

• Agente alquilante de ADN

• Aprobado de manera acelerada por la
FDA para el tratamiento de cáncer
microcítico de pulmón
Yondelis®
Productos Naturales Marinos
Bioactivos en Fundación MEDINA
New ikarugamycins

Streptomyces zhaozhouensis CA-185989

Biological activity MIC [mg/mL]

Compound ID MRSA C. albicans A. fumigatus

Isoikarugamycin 2-4 2-4 4-8

Ikarugamycin 2-4 4 4-8

28-N-methylIkarugamycin 1-2 4 4-8

30-oxo-28-N-methylIkarugamycin 32-64 >64 >64

New
New
Mar. Drugs, 2015, 13, 128-140.
 New antifungal macrolides
Streptomyces caniferus CA-271066

R1= -OH R2= -H R3= -H Compound 1

R1= -OH R2= -OH R3= -H GT-35
R1= -H R2= -OH R3= -SO3H Compound 2
R1= -OH R2= -OH R2= -SO3H Compound 3

MIC values (mg/mL)

Fungal strains Strain number Compound 1 Compound 2 Compound 3 Compound 4
C. albicans ATCC64124 0.5-1 2 0.5-1 8
C. tropicalis ATCC750 0.5-1 2 0.5-1 8
C. glabrata ATCC90030 0.5-1 2 0.5-1 8
C. krusei ATCC6258 0.5-1 1 0.5-1 8
C. parapsilosis ATCC22019 0.5-1 2 0.5-1 16
A. fumigatus ATCC46645 4 4 4 8
Full absolute configuration of macrolides

Bioinformatic prediction

Bioinformatic + NMR
prediction
Post-Tailoring NMR predicted

Bioinformatic prediction

DISCREPANCY

Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 2954-2971

 New spirotetronate derivatives. Phocoenamicins

Micromonospora sp. CA-214671

ZOI*
compounds MIC (mg/mL)
mm(mg)
S. Aureus M. tuberculosis M. bovis E. faecium B. subtilis
MB5393 ATCC 25177 ATCC 35734 MB5571 MB964
phocoenamicin B 8-16 >128 >128 >128 7 (2)
phocoenamicin C 32-64 32 >128 >128 7 (4)
Mar. Drugs, 2018, 16, 95.
phocoenamicin 4-8 16-32 >128 32-64 7 (4)
vancomycin 2-4 >128
streptomycin 1.6-3.2 0.4-0.8
gentamicin 8 (0.25)
penicillin G 19 (0.06)
 New C-glycosilated angucycline derivatives

Streptomyces sp. CA-237351

Streptocyclinone A Streptocyclinone B

Neuropharmacology, 2018, 141, 283-295

 Contact: Dr. Fernando Reyes– Head of Chemistry
fernando.reyes@medinaandalucia.es

www.medinadiscovery.com

Gracias

Avda Conocimiento 34, Parque Tecnológico Ciencias de la Salud - 18016 Granada, SPAIN
Tel: +34 958 993 965 Fax: +34 958 846 710