FE2021 Cohortes

Estudios de Cohortes
Epidemiología
CEECS
11/04/2012
Epidemiología Estudios de Cohortes

Esquema
1. Revisión
I Sesgo y error aleatorio
I Tipos de estudios observacionales

Esquema
1. Revisión
2. Estudios de cohortes
I Cohortes cerradas y abiertas
I Etapas en el diseño
I Elección de la población del estudio
I Elección del grupo de comparación
I Medición de la exposición
I Medición del outcome
I Análisis
I Interpretación de resultados
I Ventajas y desventajas

Esquema
1. Revisión
2. Estudios de cohortes
I Cohortes cerradas y abiertas
I Etapas en el diseño
I Elección de la población del estudio
I Elección del grupo de comparación
I Medición de la exposición
I Medición del outcome
I Análisis
I Interpretación de resultados
I Ventajas y desventajas
3. Otros diseños relacionados
4. Ejemplos

Motivación
Problema: EVALUAR el efecto de una dieta macrobiótica desde el
momento del diagnóstico para evitar la mortalidad en pacientes
con cierto tipo de cáncer.

Motivación
I La evaluación implica la COMPARACIÓN de:
I Serie de sujetos que decidieron hacer la dieta (GRUPO
EXPUESTO)
I Serie de sujetos que no hicieron la dieta (GRUPO NO
EXPUESTO)

Motivación
EXPUESTO)
EXPUESTO)
I Respuesta (outcome) = sobrevida al año del diagnóstico
I Al analizar los resultados el porcentaje de sobrevivientes es:
I 80% en el grupo expuesto a la dieta
I 60% en el grupo no expuesto

Motivación
EXPUESTO)
EXPUESTO)
I Respuesta (outcome) = sobrevida al año del diagnóstico
I Al analizar los resultados el porcentaje de sobrevivientes es:
I 80% en el grupo expuesto a la dieta
I 60% en el grupo no expuesto
I ¿A qué puede deberse la diferencia observada en los dos

grupos?
Motivación
¿A qué puede deberse la diferencia observada entre los dos grupos?
1. La dieta es verdaderamente más efectiva.

I Bien!!

Motivación

I Bien!!
2. Variabilidad aleatoria ) La dieta no es efectiva y la diferencia

observada se debe al azar.
I Cuanti…cable a través de un test de hipótesis.

Motivación

I Bien!!
2. Variabilidad aleatoria ) La dieta no es efectiva y la diferencia

observada se debe al azar.
I Cuanti…cable a través de un test de hipótesis.
3. Los sujetos que decidieron seguir la dieta y los que no la

siguieron no eran comparables ) diferencias al inicio del
estudio.
I SESGO (de selección)
I Ejemplo: los que hacen la dieta tienen otros hábitos
saludables/ son ambulatorios y los que no hacen la dieta tienen
otros factores de riesgo/ en su mayoría están internados
I Solución ) aleatorización (no siempre es posible!!)

Motivación
4. Diferencias en el manejo y/o evaluación de los sujetos de los

dos grupos ) diferencias durante el seguimiento.
I SESGO (de información)
I Ejemplo: Seguimiento minucioso de las personas que hacen la
dieta por sospecha de desnutrición ) consecuencia:
oportunidad de intervención más temprana
I Solución ) doble ciego (difícil aún en ensayo aleatorizado)y
seguimiento programado y sistematizado

Recordemos: Sesgo y variabilidad aleatoria
I SESGO
I re…ere a diferencias sistemáticas en los grupos que se
comparan o en el modo en que se realizan las observaciones.
I usualmente no cuanti…cable
I introduce incerteza desconocida
I amenaza la validez del experimento
I no es posible corregir el sesgo aumentando el tamaño de
muestra!!

I SESGO
muestra!!
I VARIABILIDAD (ERROR ALEATORIO)
I se relaciona con la variabilidad intrínseca de la naturaleza o de
los procedimientos
I en estudios diseñados se controla:
I realizando mediciones más precisas (instrumento/observador)
I repitiendo las mediciones
I aumentando el tamaño de muestra

I SESGO
muestra!!
I VARIABILIDAD (ERROR ALEATORIO)
I se relaciona con la variabilidad intrínseca de la naturaleza o de
los procedimientos
I en estudios diseñados se controla:
I realizando mediciones más precisas (instrumento/observador)
I repitiendo las mediciones
I aumentando el tamaño de muestra
I Objetivo del diseño es controlar ambos, variabilidad y sesgo,

de modo de tener estimaciones válidas (sin sesgo) y precisas
(con poca varianza)Epidemiología
del efecto de la deintervención
Estudios Cohortes o exposición.
Estudios de cohortes
Un estudio de cohorte es un estudio observacional.


I Grupos de personas, libres de la enfermedad de interés, se
de…nen en base a la presencia o ausencia de un factor de
exposición
I Se los sigue en el tiempo.
I Se compara la incidencia del evento de interés (enfermedad)
entre los expuestos y no expuestos.


I Grupos de personas, libres de la enfermedad de interés, se
de…nen en base a la presencia o ausencia de un factor de
exposición
I Se los sigue en el tiempo.
I Se compara la incidencia del evento de interés (enfermedad)
entre los expuestos y no expuestos.
I El diseño puede incluir más de dos grupos.

I Muchas cohortes comienzan con un único grupo que es
heterogéneo respecto de la exposición.
I Se comparan subgrupos de…nidos por distintos niveles de
exposición.
I Propósito:
I Investigar una relación causal entre exposición y outcome.
I No es posible hacer un ensayo clínico por no ético, muy caro

I Un estudio de cohorte puede producir información útil.

I Propósito:
I Investigar una relación causal entre exposición y outcome.
I No es posible hacer un ensayo clínico por no ético, muy caro

I Un estudio de cohorte puede producir información útil.
I Abandonar la aleatorización ! abre la puerta al confounding
I Un buen diseño puede ayudar a minimizar la confusión
I usualmente el diseño es más complejo que el de un ensayo
clínico aleatorizado

Estudios de cohortes vs estudios de intervención
I Análogo a un experimento pero el investigador no asigna la
exposición.

exposición.
I Comparación con estudios de intervención
I Similitud: las personas se seleccionan en base a su estado de
exposición y luego se siguen en el tiempo
I Diferencia: asignación de los sujetos a los grupos de exposición
no está bajo control del investigador

exposición.
I Consideraciones éticas
I En un ensayo se prueban drogas o intervenciones
potencialmente bene…ciosas.
I En un estudio de cohorte es posible evaluar la in‡uencia de
factores de riesgo como tóxicos, cancerígenos, etc.

exposición.
I Consideraciones éticas
I En un ensayo se prueban drogas o intervenciones
potencialmente bene…ciosas.
I En un estudio de cohorte es posible evaluar la in‡uencia de
factores de riesgo como tóxicos, cancerígenos, etc.
I Interpretación de los resultados:
I El ensayo ideal permite sacar conclusiones causales
I La cohorte no.

Tipos de cohortes
I Cohortes cerradas
I Poblaciones …jas.
I La calidad de miembro de la cohorte se de…ne en base a un
evento, es permanente.
I No pueden entrar nuevos miembros.
I Niños nacidos en 2006
I Pacientes enrolados en un ensayo clínico
I Estudiantes que ingresaron a la carrera de medicina en 2006.

Tipos de cohortes
I Cohortes cerradas
I Poblaciones …jas.
I La calidad de miembro de la cohorte se de…ne en base a un
evento, es permanente.
I No pueden entrar nuevos miembros.
I Niños nacidos en 2006
I Pacientes enrolados en un ensayo clínico
I Estudiantes que ingresaron a la carrera de medicina en 2006.
I Cohortes abiertas
I Poblaciones dinámicas.
I Pertenencia se de…ne en base a un "estado" que puede
cambiar en el tiempo.
I No existe una lista de miembros, sólo "personas-tiempo" que
se acumulan a partir de una lista potencialmente cambiante de
individuos.
I Residentes de una ciudad en el período 2000 - 2005
I Pacientes internados en terapia intensiva de un hospital.
I Miembros de un seguro de salud.
Cohortes cerradas
I La calidad de miembro es permanente.
I El evento que de…ne la pertenencia a la cohorte puede ser
de…nido en distintas escalas de tiempo.
I Una cohorte nacida en un cierto año (tiempo calendario)
I Una cohorte de personas reclutadas cuando tienen 50 años
(edad)
I Una cohorte de mujeres que han tenido una cesárea (evento)

Cohortes cerradas
(edad)
I En algunas escalas de tiempo el "momento" en el que
comienza el seguimiento puede no ser una fecha calendario.
I Información disponible:
I # personas a riesgo al comenzar el seguimiento
I # nuevos casos de enfermedad en el período de seguimiento
I ) podemos calcular incidencia acumulada.

Cohortes cerradas
(edad)
I En algunas escalas de tiempo el "momento" en el que
comienza el seguimiento puede no ser una fecha calendario.
I Información disponible:
I # personas a riesgo al comenzar el seguimiento
I # nuevos casos de enfermedad en el período de seguimiento
I ) podemos calcular incidencia acumulada.
I Si hay dos o más grupos expuestos podemos estimar:
I Riesgo relativo - Diferencia en riesgos
I Tasa relativa - Diferencia en tasas
Cohortes abiertas
se acumulan a partir de una lista potencialmente cambiante
de individuos.
I Cada individuo puede contribuir un período corto o largo de
persona-tiempo.

Cohortes abiertas
de individuos.
persona-tiempo.
I Un individuo puede entrar y salir de la cohorte a lo largo del
tiempo.
I Juan fue miembro del seguro de salud A por 2 años, luego se
cambió a otro sistema por 18 meses y volvió nuevamente a A.
I Juan contribuye a la cohorte de pacientes del sistema A
durante el tiempo que fue miembro.

Cohortes abiertas
de individuos.
persona-tiempo.
I Un individuo puede entrar y salir de la cohorte a lo largo del
tiempo.
I Juan fue miembro del seguro de salud A por 2 años, luego se
cambió a otro sistema por 18 meses y volvió nuevamente a A.
I Juan contribuye a la cohorte de pacientes del sistema A
durante el tiempo que fue miembro.
I Podemos medir densidad de incidencia.

Etapas en el diseño de un estudio de cohortes
I De…nir la pregunta
I Evaluar antecedentes y signi…cación
I Cuál es la hipótesis? cuáles los objetivos?

I De…nición de la población objetivo del estudio
I Criterios de inclusión y exclusión
I Selección y puesta a punto de instrumentos

I Selección / reclutamiento de sujetos
I Evaluación basal de los participantes

I Selección / reclutamiento de sujetos
I Evaluación basal de los participantes
I Seguimiento de los participantes / Recolección de datos
I Análisis de los datos
I Interpretación de los resultados

De…nición de la pregunta / objetivos
I El estudio debe tener una pregunta principal.
I Esta pregunta debe ser cuidadosamente seleccionada y debe
estar claramente de…nida.

I El objetivo principal del estudio se establece en base a
de…niciones claras de:
I una exposición (que protege o que causa daño)
I un outcome principal (o endpoint)
I una población blanco

I El objetivo principal del estudio se establece en base a
de…niciones claras de:
I una exposición (que protege o que causa daño)
I un outcome principal (o endpoint)
I una población blanco
I Objetivos secundarios pueden estar relacionados a outcomes

secundarios
I IMPORTANTE: De…nir la magnitud de efecto que se
considera importante =) Cálculo del tamaño de muestra.

Elección de la población del estudio
Población objetivo / Población bajo estudio / Muestra
I POBLACION OBJETIVO (target population) =) la
población a la que idealmente quisieramos extender las
conclusiones del estudio

I Usualmente sólo es posible reclutar pacientes a partir de un
subconjunto de "conveniencia" de la población objetivo =)
POBLACION BAJO ESTUDIO

I Usualmente sólo es posible reclutar pacientes a partir de un
subconjunto de "conveniencia" de la población objetivo =)
POBLACION BAJO ESTUDIO
I MUESTRA =) conjunto de personas efectivamente incluidas
en el estudio
POBLACION OBJETIVO
POBLACION BAJO
ESTUDIO
MUESTRA

Población objetivo / Población bajo estudio
I Población bajo estudio marco muestral desde el cual se

seleccionarán los participantes.
I La población se de…ne por los criterios de elegibildad
I Los criterios deben ser prácticamente idénticos para ambas
cohortes
I Proveer una descripción de los criterios de inclusión y de
exclusión
I Inferencia …nal sólo referida a la población bajo estudio.


cohortes
exclusión
I Tratar de hacer elección inteligente de la población bajo
estudio
I mientras más representativa sea de la población objetivo más
generalizables serán las conclusiones del estudio
I mayor validez externa tendrá el estudio


cohortes
exclusión
I Tratar de hacer elección inteligente de la población bajo
estudio
I mientras más representativa sea de la población objetivo más
generalizables serán las conclusiones del estudio
I mayor validez externa tendrá el estudio
I SESGO DE SELECCION =) relación exposición - outcome es
diferente en la población objetivo y la población bajo estudio
Población bajo estudio / Muestra
I La muestra "representa" la población objetivo cuando se
selecciona a los individuos aleatoriamente
I todos tienen la misma probabilidad (o probabilidad conocida)
de participar en el estudio

I Si la elección no es aleatoria (por azar) hay

I SESGO de selección si existe algún factor (medido o no) que
I esté asociado con la exposición y el outcome y
I que tiene in‡uencia sobre quienes son seleccionados

I Si la elección no es aleatoria (por azar) hay

I SESGO de selección si existe algún factor (medido o no) que
I esté asociado con la exposición y el outcome y
I que tiene in‡uencia sobre quienes son seleccionados
I Ejemplo sesgo de selección:

I A…liados a una Obra Social: Efecto del alcohol en ECV.
I Seleccionamos las personas con visitas "regulares" para
asegurar seguimiento.
I Es probable que se excluyan los alcoholicos severos y que la
asociación resulte más débil.
I La elección depende de
I las hipótesis especí…cas que quieren investigarse
I las limitaciones prácticas para la realización del estudio

I Fuentes de la población del estudio:

1. Un grupo de la población general
I residentes de una comunidad
I miembros de un seguro de salud
I miembros de organizaciones profesionales

I Fuentes de la población del estudio:

1. Un grupo de la población general
I residentes de una comunidad
I miembros de un seguro de salud
I miembros de organizaciones profesionales
2. Un grupo que sufre una exposición especí…ca y otro grupo no

expuesto
I radiación ionizante
I un tratamiento (ej: quimioterapia)
I un riesgo ocupacional

Fuentes de la población del estudio: Población general
1. Población general: De…nimos una población bajo estudio

antes de identi…car la exposición y hacemos la evaluación para
ver quienes están expuestos y quienes no.
Período de seguimiento
CLASIFICACION
BASAL
OUTCOME
EXPUESTOS
POBLACION NO OUTCOME
BAJO ESTUDIO OUTCOME
NO EXPUESTOS
NO OUTCOME

Fuentes de la población del estudio: Población general
1. Población general: De…nimos una población bajo estudio

antes de identi…car la exposición y hacemos la evaluación para
ver quienes están expuestos y quienes no.
CLASIFICACION
BASAL
OUTCOME
EXPUESTOS
POBLACION NO OUTCOME
BAJO ESTUDIO OUTCOME
NO EXPUESTOS
NO OUTCOME
I Ventaja: permite evaluar un gran número de exposiciones

comunes y un gran número de outcomes

Ejemplo Cohorte Poblacional: Framingham
Cohorte localidad de Framingham (MA, USA)

I ' 5000 residentes seleccionados y seguidos desde 1948
I Criterio de selección de la comunidad: logísticos y prácticos
para asegurar identi…cación y seguimiento por muchos años
I comunidad pequeña (30.000 hab.) y estable
I industrial y rural representando distintas ocupaciones
I un único centro de salud para exámenes médicos
I un único hospital


I Residentes elegibles
I 30 - 62 años en 1948 (de modo que en los 20 años de
seguimiento propuesto tuvieran oportunidad de manifestar la
enfermedad)
I propusieron inicialmente una muestra de 5000 residentes (hubo
5127)


I Residentes elegibles
I 30 - 62 años en 1948 (de modo que en los 20 años de
seguimiento propuesto tuvieran oportunidad de manifestar la
enfermedad)
I propusieron inicialmente una muestra de 5000 residentes (hubo
5127)
I Evaluación de enfermedad coronaria cada 2 años
I Algunas de las hipótesis sobre incidencia de ECV

I aumenta con la edad (ocurre antes y más frecuentemente en
varones)
I es mayor en hipertensos que en normotensos
I aumenta con el nivel de colesterol
I aumenta con el cigarrillo

I Algunas de las hipótesis sobre incidencia de ECV

I aumenta con la edad (ocurre antes y más frecuentemente en
varones)
I es mayor en hipertensos que en normotensos
I aumenta con el nivel de colesterol
I aumenta con el cigarrillo
I Permitió evaluar
I variedad de exposiciones
I presión arterial / colesterol sérico
I consumo de alcohol / fumar / ejercicio físico
I sobre un número de enfermedades
I cardiovasculares / cáncer
I gota / patologías oculares, etc.

Ejemplo Cohorte Poblacional: Médicos Británicos
I Richard Doll y Bradford Hill 1951 envían un cuestionario por

correo a todos las personas del Registro de Médicos Británicos
I Relevaron datos demográ…cos y hábito de fumar
I Respondieron 33439 varones y 6149 mujeres


I Población
I fácil de identi…car y de seguir
I esperaban buena calidad de datos y diagnóstico correcto de
causa de muerte


I Población
I fácil de identi…car y de seguir
I esperaban buena calidad de datos y diagnóstico correcto de
causa de muerte
I Objetivo: Estudiar efecto de fumar sobre diferentes patologías

I Se siguen desde entonces
I Indagaciones posteriores sobre exposición en 1957, 1966,
1972, 1978, 1990
Ejemplo Cohorte Poblacional: Nurses’Health Study
I Estudio de cohorte iniciado en 1976

I Objetivo: evaluar relación entre riesgo de cáncer de mama y
uso de anticonceptivos orales

Ejemplo Cohorte Poblacional: Nurses’Health Study
I Estudio de cohorte iniciado en 1976

I Objetivo: evaluar relación entre riesgo de cáncer de mama y
uso de anticonceptivos orales
I 121.700 enfermeras registradas (de 30 a 55 años) completaron
un cuestionario sobre estado de salud y estilo de vida
I Son seguidas desde entonces
I Otras exposiciones evaluadas: ingesta de grasas

Fuentes de la población del estudio: Grupo con exposición alta
2. Creamos las poblaciones bajo estudio seleccionando personas

que tienen la exposición y personas que no tienen la exposición
I Muestreamos desde estas poblaciones
OUTCOME
EXPUESTOS
NO OUTCOME
OUTCOME
NO EXPUESTOS
NO OUTCOME
I Si la exposición es poco común un estudio de población

general es poco e…ciente
Ejemplo grupo con exposición: Radiación ionizante en Nagasaki e Hiroshima
Estudio de la duración de la vida (Life Span Study)
I Objetivo: evaluar el efecto a largo plazo sobre la salud de la

exposición a altos niveles de radiación ionizante
I Sujetos:
I Sobrevivientes de las explosiones de las bombas atómicas
I Fetos expuestos a la radiación de las bombas

Ejemplo grupo con exposición: Radiación ionizante en Nagasaki e Hiroshima
Estudio de la duración de la vida (Life Span Study)
I Objetivo: evaluar el efecto a largo plazo sobre la salud de la

exposición a altos niveles de radiación ionizante
I Sujetos:
I Sobrevivientes de las explosiones de las bombas atómicas
I Fetos expuestos a la radiación de las bombas
I El seguimiento se inició en 1950 con 120.128 residentes de

Hiroshima y Nagazaki
I Dosis se calibró según;
I distancia radial al punto de la explosión
I tipo de barreras entre la persona y el punto

Ejemplo grupo con exposición: Cohorte de trabajadores del caucho
Cohorte de trabajadores de una fábrica de neumáticos, Akron,

Ohio (USA)
I Objetivo estudiar mortalidad

I Enero 1964 se identi…caron 6678 trabajadores de la industria
del caucho
I Identi…cación retrospectiva a partir de registros (archivos de
pensiones, nóminas, etc.)
I Edad 40 a 84 años
I Seguimiento entre 1964 y 1972

Elección del grupo de comparación
I Una vez elegido el grupo expuesto es necesario de…nir el grupo
de comparación
I El grupo no expuesto debe ser lo más parecido posible al
grupo expuesto
I respecto de TODOS los factores que puedan estar relacionados
con el (los) outcome(s) de interés a excepción de la
exposición

I Una vez elegido el grupo expuesto es necesario de…nir el grupo
de comparación
I El grupo no expuesto debe ser lo más parecido posible al
grupo expuesto
I respecto de TODOS los factores que puedan estar relacionados
con el (los) outcome(s) de interés a excepción de la
exposición
I Si no hubiera asociación entre exposición y outcome la tasa de

incidencia de la enfermedad debería ser la misma en los dos
grupos
I Dos tipos de grupos de comparación:
I internos
I externos

I Las cohortes poblacionales son heterogéneas respecto de la
exposición =) posible elegir GRUPO DE COMPARACION
INTERNO
I Ejemplos
I Cohorte de médicos britanicos
I Participantes clasi…cados según hábito de fumar y se
compararon outcomes entre fumadores y no fumadores

I Las cohortes poblacionales son heterogéneas respecto de la
exposición =) posible elegir GRUPO DE COMPARACION
INTERNO
I Ejemplos
I Cohorte de médicos britanicos
I Participantes clasi…cados según hábito de fumar y se
compararon outcomes entre fumadores y no fumadores
I Nurses’Health Study
I Cáncer de mama - Estrógenos: el grupo de comparación
mujeres que no habían usado anticonceptivos
I Cáncer de mama - Ingesta de grasas: se comparó el quintil
superior (expuestas) y el inferior de ingesta de grasas (no
expuestas)

En cohortes ocupacionales diferentes opciones:
I GRUPO DE COMPARACION INTERNO
I trabajadores con otras ocupaciones dentro de la misma
industria que no sufren la exposición
I puede ser imposible de identi…car un grupo

I GRUPO DE COMPARACION EXTERNO
I Personas empleadas, residentes de la misma zona geográ…ca,
no expuestas
I Importante asegurarse que el riesgo de enfermedad en estos
trabajadores no está afectado por otras exposiciones

no expuestas
I Población general de la zona geográ…ca.
I Comparación con tasas poblacionales
I Evita tener que seguir a un grupo, pero tiene inconvenientes:

no expuestas
I Población general de la zona geográ…ca.
I Comparación con tasas poblacionales
I Evita tener que seguir a un grupo, pero tiene inconvenientes:
I Es válido para enfermedades con vigilancia epidemiológica
I Supuesto: nivel de exposición en la población es despreciable
I Puede ser muy diferente de la cohorte expuesta en otros
factores de riesgo (Información NO disponible)
I Múltiples grupos de comparación:
I útiles cuando ninguno de los grupos es su…cientemente similar
al grupo expuesto en distribución de factores de confusión,
I resultados convincentes cuando la asociación se mantiene para
los distintos grupos

I En cohortes ocupacionales razonable usar:
I grupo de comparación interno y
I grupo poblacional

I En cohortes ocupacionales razonable usar:
I grupo de comparación interno y
I grupo poblacional
I Ejemplo: Cohorte de trabajadores del caucho.
I Tasa de mortalidad
I Grupos de comparación:
I Cohorte de trabajadores del acero (1953-1961)
I Población de Ohio (1972)
I Población de USA (1968)

Cohorte de trabajadores del caucho
Tasa de mortalidad (cada 100.000 per-años)

Cohorte de Cohorte de
Grupo edad trabajadores trabajadores Estado USA
(años) del caucho del acero de Ohio (1968)
(1964 –1972) (1953 –1961) (1972)
45 –54 852 907 940 980
55 –64 2317 2166 2365 2370
I Tasa de mortalidad entre los trabajadores es menor que en

población general?


(1964 –1972) (1953 –1961) (1972)
45 –54 852 907 940 980
55 –64 2317 2166 2365 2370

población general?
I Las personas que trabajan tienden a ser más sanas =) sesgo
de selección
I conocido como "efecto de trabajador sano"


(1964 –1972) (1953 –1961) (1972)
45 –54 852 907 940 980
55 –64 2317 2166 2365 2370

población general?
I Las personas que trabajan tienden a ser más sanas =) sesgo
de selección
I conocido como "efecto de trabajador sano"
I puede enmascarar aumento real del riesgo en relación a la
exposición
I importancia de este sesgo varía con el tipo de outcome
I Tasa relativa a trabajadores del acero puede ser menor por
tendencia temporal
Seguimiento (follow up)
I Elegir un evento que de…ne el comienzo del estudio que
I sea perfectamente identi…cable
I sea apropiado para la población de interés
I marque el comienzo de un período de tiempo en el cual se
espera observar un efecto

I Ejemplos:
I Momento en que una persona inicia un tratamiento
I Momento en que da positivo un test de screening
I Momento en que completa una encuesta

I Ejemplos:
I Momento en que una persona inicia un tratamiento
I Momento en que da positivo un test de screening
I Momento en que completa una encuesta
I Duración del seguimiento

I Debe ser su…cientemente largo para que el evento aparezca
I Debe ser su…cientemente corto para que los miembros de la
cohorte permanezcan bajo observación

Seguimiento
I Objetivo de máxima es recoletar datos perfectos

Seguimiento
I Problemas que aparecen durante el seguimiento:
I Las personas no permanecen en el grupo de exposición basal
I Aún así mantenerlos en seguimiento
I Datos faltantes o incompletos
I Pérdida de personas durante el seguimiento

Seguimiento
I Problemas que aparecen durante el seguimiento:
I Las personas no permanecen en el grupo de exposición basal
I Aún así mantenerlos en seguimiento
I Datos faltantes o incompletos
I Pérdida de personas durante el seguimiento
I Las pérdidas en el seguimiento atentan contra la validez

interna del estudio.
I Pérdidas diferenciales (asociadas con la exposición y el
outcome) introducen sesgo.
I Importante: recolectar información de modo de caracterizar el
tipo de personas que se "pierden" y las que "permanecen"
bajo seguimiento.

Seguimiento
I En cohortes que tienen un punto de partida muy bien de…nido
I el tiempo en la cohorte no necesariamente re‡eja tiempo
calendario
I si el período de seguimiento es muy largo

Seguimiento
I En cohortes que tienen un punto de partida muy bien de…nido
I el tiempo en la cohorte no necesariamente re‡eja tiempo
calendario
I si el período de seguimiento es muy largo
I puede corresponder a años cronológicos muy diferentes
(cambio en métodos / instrumentos)
I pacientes con seguimiento que no se superpone

Evaluación basal
I Primer etapa en la recolección de datos.
I Se realiza en el momento en que la persona es reclutada para
entrar en la cohorte.

Evaluación basal
I Por qué son necesarias?

I Para evaluar si los grupos son comparables
I Para permitir ajustar por diferencias en los grupos en la etapa
del análisis
I Para evaluar efecto de la exposición en subgrupos

Evaluación basal

del análisis
I Registramos:
I variables pronósticas
I características demográ…cas
I historia médica

Evaluación basal

del análisis
I Registramos:
I variables pronósticas
I características demográ…cas
I historia médica
I Indispensable para descartar que la persona no ha sufrido el

outcome de interés!!

Midiendo la exposición
I La medición de la(s) exposición(es) es crucial

I Obtener información sobre:
I edad al inicio de la exposición
I fechas en que se inició y …nalizó la exposición
I patrón de exposición (intermitente / constante)
I cambios en el tiempo (dosis)

I Obtener información sobre:
I edad al inicio de la exposición
I fechas en que se inició y …nalizó la exposición
I patrón de exposición (intermitente / constante)
I cambios en el tiempo (dosis)
I Usar diferentes fuentes (en lo posible registros independientes)

I registros médicos - ocupacionales
I cuestionarios (autoadministrados / entrevistas)
I muestras biológicas
I determinaciones medioambientales

Clasi…cación según cuándo se mide la exposición
ESTUDIOS DE COHORTE PROSPECTIVOS
I La exposición se mide cuando se de…ne la población del

estudio,
I antes que el outcome ocurra (la medición no está in‡uenciada
por el status de enfermedad)


estudio,
I Ventajas:
I error de clasi…cación puede reducirse al mínimo
I los datos son recolectados para propósitos de investigación )
datos de calidad


estudio,
I Ventajas:
I error de clasi…cación puede reducirse al mínimo
I los datos son recolectados para propósitos de investigación )
datos de calidad
I Inconveniente ) período de inducción puede ser demasiado

largo - estudio muy costoso
I Ejemplos: Nurses’Health Study, Cohorte de Médicos
Británicos, Framingham
COHORTE RETROSPECTIVA o COHORTE HISTORICA
I Las medidas de la exposición se obtienen de datos
pre-existentes
I registros médicos, ocupacionales, etc.
I Se clasi…can los sujetos en base a la exposición pasada

pre-existentes
I El período de seguimiento puede extenderse hacia el futuro
I Ventajas:
I Utiles cuando el período de inducción es muy largo
I Muy útiles en epidemiología ocupacional
I si se sospecha que una exposición es de riesgo no es razonable
esperar décadas

pre-existentes
I El período de seguimiento puede extenderse hacia el futuro
I Ventajas:
I Utiles cuando el período de inducción es muy largo
I Muy útiles en epidemiología ocupacional
I si se sospecha que una exposición es de riesgo no es razonable
esperar décadas
I Limitaciones:
I Datos poco exactos sobre la exposición
I Imposible medición directa
I Error de clasi…cación (no necesariamente diferencial)
Ejemplo de Cohorte Retrospectiva
Incidencia de cáncer de mama y de…ciencia de progesterona
I Objetivo: estudiar si el cáncer de mama (CM) es más

frecuente en mujeres con anormalidades hormonales


I Diseño:
I En 1978 identi…can una población de pacientes de la Clínica de
Fertilidad de J. Hopkins (Baltimore)
I concurrentes entre 1945 y 1965
I todas tenían evaluaciones hormonales


I Diseño:
I Las mujeres se clasi…can en dos grupos:

I de…ciencia en progesterona (expuestas)
I otras anormalidades no hormonales


I Diseño:
I Las mujeres se clasi…can en dos grupos:

I de…ciencia en progesterona (expuestas)
I otras anormalidades no hormonales
I Se las "siguió" hasta 1978 para detectar aparición de CM

Exposición …ja / Exposición dependiente del tiempo
I EXPOSICION FIJA =) el individuo se clasi…ca al comienzo

del estudio y la exposición NO cambia con el tiempo
I Ejemplos:
I Exposiciones intraútero (teratógenos / madre fumadora)
I Bajo peso al nacer
I Expuesto a un fenómeno climático (terremoto)

Exposición …ja / Exposición dependiente del tiempo
I EXPOSICION FIJA =) el individuo se clasi…ca al comienzo

del estudio y la exposición NO cambia con el tiempo
I Ejemplos:
I Exposiciones intraútero (teratógenos / madre fumadora)
I Bajo peso al nacer
I Expuesto a un fenómeno climático (terremoto)
I EXPOSICION VARIABLE =) el nivel de la exposición

cambia a lo largo del seguimiento
I Ejemplos:
I la gente cambia de trabajo
I decide dejar de fumar
I modi…ca los hábitos alimenticios
I cambia su nivel de ejercicio físico

Exposición dependiente del tiempo
I El riesgo de desarrollar el outcome depende del estado de

exposición inicial y de los cambios subsiguientes


I Cohorte Framingham:
I Exposición basal medida en 1951
I Nuevos cuestionarios evaluando cambios en el hábito de fumar
1959, 66, 72, 78 y 90-1.


I Cohorte Framingham:
I Exposición basal medida en 1951
I Nuevos cuestionarios evaluando cambios en el hábito de fumar
1959, 66, 72, 78 y 90-1.
Hábito tabáquico 1990-91
Fumador actual
Hábito No Ex Sólo Cigarr. y Pipa o # (%)
tabáquico 1951 fumador fumador cigarrillos otros cigarros 1951
No fumador 2361 198 17 4 86 2666 (25)

Ex fumador 0 1374 10 3 66 1453 (13)
Fumador actual
Sólo cigarrillos 0 3355 535 47 446 4383 (41)
Cig y otros 0 897 74 31 308 1310 (12)
Pipa o cigarros 0 695 16 2 287 1000 ( 9)
# (%) 1990-1 2361 (22) 6591 (60) 652 ( 6) 87 ( 1) 1193 (11) 10812 (100)
I 62% declararon ser fumadores en 1951, sólo 18% en 1990-1

I Cambio en la exposición debe considerarse en el análisis
I Cuando el seguimiento es prolongado y la exposición cambia:
I los individuos pueden contribuir persona-tiempo a diferentes
categorías de exposición a lo largo del tiempo.
I Intensidad de la exposición puede ser medida como:
I promedio, máximo, área bajo la curva
I qué elegir depende de cada estudio particular

I Cuando el seguimiento es prolongado y la exposición cambia:
I los individuos pueden contribuir persona-tiempo a diferentes
categorías de exposición a lo largo del tiempo.
I Intensidad de la exposición puede ser medida como:
I promedio, máximo, área bajo la curva
I qué elegir depende de cada estudio particular
I Un recurso muy útil para evaluar exposiciones es preservar

bancos de muestras biológicas
I Ejemplo: exposición a agentes infecciosos o sustancias
químicas
I Di…cultad: no estabilidad del marcador biológico por períodos
prolongados

Midiendo potenciales variables de confusión
I Estudios de cohorte son OBSERVACIONALES y por lo tanto
los individuos no se distribuyen aleatoriamente en las
diferentes categorías de exposición
I Los grupos pueden ser diferentes en relación a otros factores
relacionados con el outcome y la exposición (confounders)

I Exposición ocupacional y cáncer de pulmón, indispensable
controlar por hábito de fumar,
I para ello es INDISPENSABLE haber medido el hábito
tabáquico!!

I Exposición ocupacional y cáncer de pulmón, indispensable
controlar por hábito de fumar,
I para ello es INDISPENSABLE haber medido el hábito
tabáquico!!
I Los potenciales confundidores deben medirse con calidad

similar a la exposición de interés
I En estudios de cohorte históricos en general falta información
sobre confounders
Midiendo el outcome
QUE?
I Outcome de interés (endpoint):
I Transición a un nuevo estado de salud o de enfermedad
I Cambio en una magnitud (ejemplo BMI, presión arterial)
I Es indispensable hacer evaluaciones periódicas para de…nir la

aparición del outcome

Midiendo el outcome
QUE?

I Ejemplo: morbilidad post-quirúrgica, necesario de…nir:
I período de tiempo a riesgo,
I lista de diagnósticos a ser incluidos como outcome,
I procedimientos para establecer cada diagnóstico

Midiendo el outcome
QUE?

I Ejemplo: morbilidad post-quirúrgica, necesario de…nir:
I período de tiempo a riesgo,
I lista de diagnósticos a ser incluidos como outcome,
I procedimientos para establecer cada diagnóstico
I Ventaja de los estudios de cohorte =) se pueden estudiar

muchos outcomes simultáneamente

De…nición del outcome
CUANDO?
I El momento en que ocurren algunos eventos es relativamente
fácil de de…nir (muerte).
I Para otros es más difícil de…nir una fecha de inicio
I esclerosis múltiple
I arteriosclerosis
I demencia

CUANDO?
I El momento en que ocurren algunos eventos es relativamente
fácil de de…nir (muerte).
I Para otros es más difícil de…nir una fecha de inicio
I esclerosis múltiple
I arteriosclerosis
I demencia
I El evento de interés (outcome) es asignado al intervalo

persona-tiempo en que ocurrió.
I Tratar de minimizar la cantidad de datos perdidos

COMO?
I Es importante:
I De…nir una forma de identi…cación y vigilancia de la
enfermedad (outcome) de interés dentro de la cohorte.
I Dar de…niciones operativas del (los) outcome(s) / endpoint(s)
I Los métodos de medición deberían ser exactos y libres de sesgo

COMO?
I Es importante:
I Preferir outcomes "duros" (que pueden ser medidos con
objetividad).
I sólo muerte es completamente objetiva.

COMO?
I Es importante:
I Preferir outcomes "duros" (que pueden ser medidos con
objetividad).
I sólo muerte es completamente objetiva.
I Cuando se usan outcome "blandos"
I hay mayor riesgo de sesgo debido a diferencias en el modo de
evaluación de los grupos
I Ejemplo: aparición de síntomas leves puede ser subjetivo
I Efecto Hawthorne: Los sujetos bajo estudio son afectados por
el simple hecho de estar bajo observación
I Outcome Sustituto (surrogate endpoint)
I Medida que se toma en lugar del outcome principal

I Debe estar fuertemente asociado con el outcome principal, o
en el camino causal
I Debe poder medirse facilmente y por procedimientos no
invasivos

en el camino causal
invasivos
I Ventaja: en general permite acortar el tiempo de seguimiento,
simpli…car y reducir el costo del estudio

en el camino causal
invasivos
Condición Outcome Sustituto

HIV SIDA o muerte CD4

en el camino causal
invasivos

Enfermedad Coronaria MI nivel de lípidos

en el camino causal
invasivos

Enfermedad Coronaria MI nivel de lípidos
Glaucoma pérdida de visión presión intraocular

Análisis de resultados
I Determinamos la incidencia del evento (outcome) en los
expuestos y no expuestos y la comparamos.

I Cohorte cerrada y todos los miembros se siguieron el mismo
período de tiempo =) Incidencia acumulada (Riesgo)

I Cohorte abierta o períodos de seguimiento desiguales =)
Densidad de Incidencia

I Cohorte abierta o períodos de seguimiento desiguales =)
Densidad de Incidencia
I Las personas pueden contribuir personas-años de observación
en más de un subgrupo
I Ejemplo: Una persona enrolada a los 46 años y seguida
durante 7 años contribuye:
I 4 personas-años al grupo de 45-49 años
I 3 personas-años al grupo de 50-55 años

Ejemplo: Nurses’Health Study
I Comienza en 1976, 121.700 enfermeras (30 a 55 años)
I 1799 casos de cáncer de mama (CM) identi…cados 1976-1986

I Documentan períodos de uso de anticonceptivos orales (ACO)
I Cuestionario basal y en cuestionarios cada dos años
Año Número usuarias actuales

1976 7133
1978 2399
1980 1168
1982 302

I Documentan períodos de uso de anticonceptivos orales (ACO)
I Cuestionario basal y en cuestionarios cada dos años
Año Número usuarias actuales

1976 7133
1978 2399
1980 1168
1982 302
I Información 1976 =) Clasi…can en "usuarias actuales",

"ex-usuarias", "nunca usuarias"
I Contribuyen a partir de 1976 a persona-tiempo en esas categorías
I El seguimiento se "trunca" al aparecer al diagnosticar CM

I Incidencia acumulada =) se usa la clasi…cación basal

I Densidad de incidencia =) Si cambia la condición durante el
seguimiento pasan a contribuir a otra categoría


I Mujer que utilizó ACO entre 1979 y 1984 y desarrolló CM en
1983 contribuye
I 3 años a no usuaria (76-79)
I 4 años a usuaria (79-83)
I se "interrumpe" el seguimiento en 1983


1983 contribuye
I El outcome se asigna a la categoría de exposición donde

ocurrió
I Ejemplo anterior =) outcome ocurre en categoría "usuaria"


1983 contribuye
I El outcome se asigna a la categoría de exposición donde

ocurrió
I Ejemplo anterior =) outcome ocurre en categoría "usuaria"
I Una vez asignadas las personas-años a riesgo y los eventos a
cada categoría de exposición se calculan las tasas de incidencia
Resultados para un grupo de edad

Incidencia de Cáncer de mama. Mujeres de 45 a 49 años al momento de la inclusión
Uso de AC orales
Usuarias alguna vez Nunca usuarias Total
(actuales y ex)
Eventos (CM) 904 240 444
Personas-anõs a riesgo 94.029 128.528 222.557
Tasa por 100.000 p-a 217 187 199
Intervalo del 95% confianza para la diferencia de tasas = (-8, 68) por 100.000 p-a
Intervalo del 95% confianza para la razón de tasas = (-0.96, -1.40)

Resultados para un grupo de edad

Incidencia de Cáncer de mama. Mujeres de 45 a 49 años al momento de la inclusión
Uso de AC orales
Usuarias alguna vez Nunca usuarias Total
(actuales y ex)
Eventos (CM) 904 240 444
Personas-anõs a riesgo 94.029 128.528 222.557
Tasa por 100.000 p-a 217 187 199
Intervalo del 95% confianza para la diferencia de tasas = (-8, 68) por 100.000 p-a
Intervalo del 95% confianza para la razón de tasas = (-0.96, -1.40)
I Opción: clasi…car en niveles de intensidad la exposición para

estudiar tendencias
I no usuarias
I usuarias actuales 48 meses
I usuarias actuales > 48 meses
I usuarias en el pasado 48 meses
I usuarias en el pasado > 48 meses
I En un estudio de cohorte la exposición no se asigna
aleatoriamente =) los resultados pueden deberse a factores
de confusión

de confusión
I Nurses’Health Study: Edad es un factor de confusión en la
relación consumo de ACO y CM
I asociado con el consumo
I factor de riesgo independiente para CM

de confusión
I Nurses’Health Study: Edad es un factor de confusión en la
relación consumo de ACO y CM
I asociado con el consumo
I factor de riesgo independiente para CM
I Diferencias en distribución de edad en categorías de

exposición pueden distorsionar la relación
I Tabla anterior: análisis sobre un grupo de edad (45 - 49 años)

I En general es deseable presentar tasas (para toda la cohorte)
ajustadas por edad (o por cualquier otro factor)
I De este modo las diferencias en las tasas no pueden ser
explicadas por diferencias en la edad (u otro factor)

I En general es deseable presentar tasas (para toda la cohorte)
ajustadas por edad (o por cualquier otro factor)
I De este modo las diferencias en las tasas no pueden ser
explicadas por diferencias en la edad (u otro factor)
I Métodos de análisis:
I Estrati…cación
I Estandarización
I Análisis de supervivencia

Estudio de caso-control anidado en una cohorte
I En una cohorte todos los sujetos son sometidos a los mismos
procedimientos (basal y durante el seguimiento)
I Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte
I se identi…can casos de la enfermedad de interés (CASOS)
I se selecciona una muestra de los miembros no enfermos
(CONTROLES) entre las personas a riesgo
I se obtiene y analiza información más detallada en casos y
controles
I especialmente útil para procedimiento costosos
I Ejemplos
I se guardan muestras de materiales biológicos a lo largo del
seguimiento y se evaluan solo en los casos y los controles
I se toma encuesta nutricional a todos los miembros, se procesa
(muy di…cultoso) en casos y controles
I ¿Prospectivo o retrospectivo?
Interpretación de resultados
La interpretación causal de los resultados depende enteramente de
I en qué magnitud los grupos que se comparan hubieran

mostrado idénticos resultados si hubieran estado igualmente
expuestos
I recordar que en un ensayo clínico aleatorizado ideal los grupos
son intercambiables, es decir si a ambos grupos se les aplicara
el mismo tratamiento se esperaría observar el mismo resultado
I Cuándo es "razonable" este supuesto?

I Cuando los grupos son similares respecto de cualquier factor
que sea un predictor conocido del evento
I Por ejemplo: los grupos son similares en edad, sexo, historia de
morbilidad, oportunidad de tener el outcome, etc. (salvo el
factor de exposición)

Ventajas
I Se observa la secuencia temporal exposición - outcome
I La exposición se evalua antes del outcome lo que reduce el
riesgo de sesgo
I Permite estudiar exposiciones poco frecuentes
I Buen diseño para outcomes relativamente frecuentes
I Permite estudiar múltiples outcomes para cada una de las
exposiciones
I Es posible estimar incidencia del evento en los distintos
grupos de exposición

Desventajas de los estudios de cohortes
I Costosos
I Si período de inducción es prolongado el seguimiento es
prolongado
I Logísticamente difícil de realizar seguimiento completo
I Cuando el outcome es raro, necesario seguir gran cantidad de
personas
I Diferentes potenciales fuentes de sesgo de información
I Identi…cación del outcome puede estar in‡uenciada por el
conocimiento del nivel de exposición
I Las pérdidas durante el seguimiento pueden producir sesgo
I cuando las causas de la pérdida están asociadas con la
exposición y el outcome
I Cambios en el tiempo de criterios diagnósticos o modo de
evaluación de la exposición pueden afectar la clasi…cación de
los individuos

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Estudios de Cohortes

Epidemiología Estudios de Cohortes

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Un estudio de cohorte es un estudio observacional.

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Un estudio de cohorte es un estudio observacional.

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I El diseño puede incluir más de dos grupos.

I No es posible hacer un ensayo clínico por no ético, muy caro

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I Podemos medir densidad de incidencia.

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I Población bajo estudio marco muestral desde el cual se

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