ACTUALIZACIN

Hipercalcemia
J.M. Cabezas Agrcola
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico Universitario de Santiago. SERGAS-USC.

PUNTOS CLAVE Introduccin. La prevalencia de la hipercalcemia, y ms concretamente del hiperparatiroidismo primario (HPP), se ha incrementado, aumentando con la edad El 70% de los nuevos casos de hipercalcemia asintomtica son mujeres menopusicas. Fisiopatologa. Mecanismos de la hipercalcemia: aumento en la resorcin sea (como en hiperparatiroidismo primario y neoplsico), aumento en la absorcin intestinal de calcio (enfermedades granulomatosas, linfomas) y disminucin en la excrecin renal de calcio. Etiologa. Es til el clasificarlas segn est mediada por la parathormona (PTH) o no El 90% de las causas de hipercalcemia son por hiperparatiroidismo primario o neoplsicas Ms del 85% de las causas del hiperparatiroidismo primario son adenomas espordicos. Manifestaciones clnicas. Las formas asintomticas son la forma de presentacin clnica ms frecuente Cuando son sintomticas predominan las neuromusculares, renales y gastrointestinales. Aproximacin diagnstica. La historia, exploracin fsica y medicin de parathormona intacta (PTHi) plsmatica son la clave para la orientacin etiolgica. Tratamiento. Evitar la deshidratacin y la inmovilidad, los bifosfonatos son los frmacos ms eficaces en la hipercalcemia grave Existe controversia de cal es el mejor manejo del hiperparatiroidismo asintomtico En el hiperparatiroidismo primario la paratiroidectoma reduce la incidencia de hipercalciuria, nefrolitiasis, ostetis, trastornos neuropsiquitricos, aumenta la densidad mineral sea pero no afecta a la hipertensin arterial (HTA).

Introduccin
Con la introduccin rutinaria en la dcada de los 70 de tcnicas analticas automatizadas, la prevalencia de la hipercalcemia, y ms concretamente del hiperparatiroidismo primario (HPP), se ha incrementado de forma considerable y, lo que es ms importante, ha permitido detectar casos sin manifestaciones clnicas (HPP asintomticos), que en la actualidad representan la inmensa mayora de los casos de HPP1-3. Estudios poblacionales sugieren una prevalencia de hipercalcemia (definida como cifras de calcio total mayor de 10,5 mg/dl) de 1/100 a 1/1.000 dependiendo de la poblacin estudiada y criterios usados4, aumentando con la edad, sobre todo en mujeres posmenopusicas, de tal forma que el 70% de los nuevos casos de hipercalcemia asintomtica son mujeres menopusicas. El espectro de presentacin clnica va desde el hallazgo casual en una analtica de rutina hasta una crisis hipercalcmica potencialmente letal4,5. Analizaremos a continuacin el diagnstico y tratamiento de esta entidad.

Fisiopatologa de la hipercalcemia
La hipercalcemia ocurre como consecuencia de la entrada de calcio en el lquido extracelular en un grado que sobrepasa los mecanismos fisiolgicos que mantienen estas cifras en un rango estrecho. Como ya se explic (ver Hipocalcemia), la calcemia se halla regulada por la parathormona (PTH) y la 1,25(OH)D. Existen tres mecanismos fisiopatolgicos para la aparicin de hipercalcemia4,5: a) aumento en la resorcin sea por los osteoclastos, que es el principal mecanismo (por ejemplo, mediados por la PTH como en el HPP, PTH-related protein [PTH-rP] o citocinas en las neoplasias; en el hipertiroidismo, inmovilizacin); b) aumento en la absorcin intestinal de calcio (por ejemplo, mediados por la 1,25[OH]D de ciertas enfermedades granulomatosas, linfomas, intoxicacin por vitamina D o sus metabolitos), y c) disminucin en la excrecin renal de calcio (por ejemplo, por deplecin de volumen en los vmitos o uso de diurticos). Este ltimo mecanismo por s mismo es muy infrecuente que produzca hipercalcemia, pero es un factor clave en su perpetuacin, pues nicamente aparece cuando la capacidad renal de excretar calcio es superada.
49

Etiologa
En la tabla 1 se exponen las numerosas etiologas de hipercalcemia, divididas en dos grandes grupos segn las cifras de PTH estn o no elevadas, pero en realidad se limitan a dos
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

1055

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

TABLA 1

Etiologa de la hipercalcemia
Mediado por la PTH Hiperparatiroidismo primario* Adenoma espordico (80%-85%) Hiperplasia (15%-20%) Sndromes familiares (NEM-1, NEM-2 A, HPP familiar aislado, sndrome HPP-tumor mandibular, hipercalcemia hipocalcirica familiar) Carcinoma ( 1%) Paratiromatosis (raro) Hiperparatiroidismo terciario Complicando hiperparatiroidismo secundario crnico de la insuficiencia renal Postrasplante renal No mediado por la PTH Tumoral* Hipercalcemia tumoral humoral o paraneoplsica mediada por PTH-rP, TGF-, IL-1, secrecin ectpica de PTH (tumores slidos epidermoides de pulmn, de clulas escamosas de cabeza y cuello, esfago, hipernefroma, ovario, crvix, colangiocarcinoma, VIPoma) Hipercalcemia tumoral por ostelisis local mediada o no por citocinas: TNF-, IL-1 (mieloma mltiple, leucemia-linfoma de clulas T, linfomas, mama, pulmn, pncreas) Enfermedades endocrinas (hipertiroidismo, insuficiencia adrenal, feocromocitoma) Medicaciones (diurticos tiazdicos*, litio*, teofilina, sobredosis vitamina D o sus metabolitos, NPT, sobredosis vitamina A, sndrome leche-alcalinos, foscarnet, tamoxifeno) Enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, beriliosis, granulomatosis inducida por parafina o silicona, enfermedad de Wegener, granuloma eosinoflico, tuberculosis, candidiasis, coccidiomicosis, lepra, histoplasmosis) Varios (inmovilidad prolongada en pacientes con enfermedad de Paget, nios; en la fase de recuperacin de una rabdomilisis; intoxicacin por manganeso)
TGF-: factor transformador de crecimiento alfa; IL-1: interleucina-1; PTH: parathormona; NEM: neoplasia endocrina mltiple; NPT: nutricin parenteral total; HPP: hiperparatiroidismo primario; PTH-rP: parathormona-related Protein. *Causas ms frecuentes de hipercalcemia. **Litio: la hipercalcemia por litio suele estar mediada por la PTH.

tejido paratiroideo hiperfuncionante que oscilan entre el tamao microscpico hasta 1 cm mezclados en el tejido fibroadiposo del mediastino superior o regin cervical inferior, cuyo origen podra radicar en tejido paratiroideo dejado tras ciruga de paratiroides, o bien ser resultado de tejido paratiroideo situado all durante la ontognesis). Estn compuestos principalmente por clulas principales con islotes de clulas oxfilas o clulas claras. La distincin histolgica entre adenoma e hiperplasia es prcticamente imposible, siendo a menudo el nico criterio vlido el nmero de glndulas afectadas (al menos tres en la hiperplasia). El sine qua non de estar ante un carcinoma es la presencia de metstasis ganglionares o a distancia o la presencia de invasin local. Sutiles hallazgos histolgicos como la presencia de mitosis, pleomorfismo nuclear, formacin de rosetas, aunque sugieren el diagnstico, no estn ni mucho menos universalmente aceptados como criterios de malignidad1,6. Hay que sospechar clnicamente esta posibilidad ante una masa cervical palpable presente en el 50% de los casos, cifras de calcio mayores de 14 mg/dl (65%) ms elevadas que en el adenoma o la hiperplasia, a menudo con crisis hipercalcmicas, cifras de PTH hasta 5 veces ms altas que en adenomas o hiperplasias (aunque se han descrito carcinomas no funcionantes8), y mayor porcentaje de pacientes con afectacin renal y sea (38%-70%)1,6,8,9. Hasta un 20% de los casos6 se sitan en localizaciones ectpicas (mediastino, timo, posicin retroesofgica o retrofarngea, intratiroidea, y mucho ms excepcionalmente, en la submucosa del tracto digestivo superior, en teratomas por encima del hueso hioides o debajo del diafragma) y son debidas a migraciones anormales de las glndulas paratiroideas durante el desarrollo embrionario. Etiologa Es desconocida, aunque en alguna serie se ha involucrado al uso de radioterapia externa (aunque con tiempos de latencia de hasta 38 aos) y el uso prolongado de litio1,10. Los adenomas espordicos (que son la inmensa mayora de los casos de HPP [> 80%]), e incluso la hiperplasia, son lesiones monoclonales10. Se han involucrado mltiples defectos genticos en el desarrollo de adenomas, hiperplasia y carcinomas, algunas de las cuales se hallan en los sndromes de HPP familiares11,12 (tabla 2). Algunas son inactivaciones de genes supresores tumorales, como el gen causante de la neoplasia endocrina mltiple-1 (NEM-1), localizado en el cromosoma 11 (cuyo producto es conocido como Menin), reordenamientos de oncogenes como el PRAD1 (Parathyroid adenoma 1), tambin conocido como ciclina D1 (cromosoma 11), mutaciones en el gen HRPT2 (cromosoma 1), gen que codifica la protena parafibromina de funcin desconocida, y que es el causante del sndrome HPP-tumor mandibular11,12, y que recientemente se ha demostrado est involucrado en el desarrollo de carcinomas paratiroideos13. A pesar de que el receptor sensor del calcio modula la secrecin de PTH minuto a minuto al detectar cambios en el calcio inico en la sangre, hasta la fecha no se han identificado mutaciones en el gen de dicho receptor involucradas en la patogenia del HPP, pero distintas lneas de investigacin apuntan a una posible asociacin entre la reduccin en el nmero de dichos receptores y un aumento en la proliferacin de las clulas paratiroideas.
50

las que explican cerca del 90% de las causas de hipercalcemia: el HPP y la neoplsica. El HPP es la causa ms frecuente en pacientes ambulatorios (> 60%), soliendo cursar con hipercalcemia leve (< 12 mg/dl) o moderada (12-14 mg/dl), y ser la mayora asintomticos (80%). Frente a ste, la hipercalcemia de origen tumoral es ms frecuente en pacientes ingresados, es ms grave (la mayora con cifras > 14 mg/dl) y suelen ser sintomticos. A continuacin describiremos las causas ms importantes, con especial hincapi en estas dos entidades.

Hiperparatiroidismo primario
Epidemiologa y anatoma patolgica La incidencia de esta enfermedad ha crecido 4 veces desde la generalizacin de determinaciones analticas desde mediados de los aos setenta1-3, siendo este incremento ms llamativo en el grupo de edad a partir de los 60 aos (que es el grupo de edad afecto ms frecuente). Las estimaciones de prevalencia oscilan entre 1/200 y 1/1.000 segn las series, la mayora en mujeres posmenopusicas (3:1). El HPP se debe a un adenoma en ms del 80% de los casos, a una hiperplasia pluriglandular ms o menos asimtrica en el 15%-20%, raramente a un carcinoma ( 1%), y todava ms inusual a una paratiromatosis6,7 (mltiples restos de
1056
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

HIPERCALCEMIA

elevacin o cifras inapropiadamente normales de PTH en el lmite alto de la normalidad: en la HHF; Sndrome Lugar gen/producto Lesiones principales Otras lesiones medicaciones (litio, tiazidas); en la NEM-1 11q13/Menin HPP por hiperplasia paratiroidea, Lipomas, tumores adrenales, tumores neuroendocrinos carcinoides inusual secrecin ectpica de PTH; gastroenteropancretico, y, por supuesto, en la posibilidad adenomas hipofisarios NEM-2 A 10q11/RET Carcinoma medular de tiroides, Amiloidosis liquen del acontecimiento simultneo de feocromocitoma, HPP por HPP e hipercalcemia tumoral. Las hiperplasia paratiroides cifras de PTHi estn elevadas en HPP-tumor mandibular 1q21-q32/parafibromina HPP por adenoma o carcinoma, Tumores renales (tumor de fibromas osificantes en Wilms, epiteliales o quistes ms del 90% de los casos de HPP, mandbula o maxilar superior renales), tumores uterinos y el resto en el lmite alto de la norHPP aislado familiar malidad, en cualquier caso inaproVariante NEM-1 11q13/Menin HPP por hiperplasia Ninguno piadamente elevadas para las cifras Variante HPP-tumor 1q21-q32/parafibromina HPP por adenoma mandibular de calcemia existentes1,2. Por otra Variante HHF 3q13-q21/receptor HPP por hiperplasia o adenoma parte, las cifras de calcio suelen essensor del calcio tar discretamente aumentadas (alNEM: neoplasia endocrina mltiple; HPP: hiperparatiroidismo primario; HHF: hipercalcemia hipocalcirica familiar. Modificada de Chen JD et al11. rededor de 1 mg/dl por encima del lmite superior de la normalidad), incluso con oscilaciones descenFormas clnicas especiales diendo a cifras normales en el curso de la enfermedad, a diferencia de la hipercalcemia tumoral, en la que las cifras suelen HPP en la gestacin. En esta situacin el objetivo prioritaser ms elevadas desde el principio, con aumento progresivo rio es la prevencin de complicaciones maternas y fetales. a medida que progresa la enfermedad. Con relativa frecuenAs, la gestante tiene un riesgo incrementado de nefrolitiasis cia hallamos cifras de calcio en el rango de la normalidad ex(24%-36%), infecciones urinarias, hipertensin, hiperemesis plicable por la coexistencia del HPP con niveles de vitamina gravdica y pancreatitis. En el feto, el calcio materno aumenD insuficientes (hecho ste muy frecuente), cifras que vuelven tado atraviesa la placenta suprimiendo la PTH fetal, de tal a aumentar una vez replecionados los depsitos de dicha vitaforma que tras el parto puede sufrir hipocalcemia neonatal mina. Paradjicamente, existe evidencia de que la coexistenentre los das 5 y 14 con tetania y convulsiones. Otras comcia de estas dos situaciones da lugar a un patrn clnico de plicaciones fetales son retraso del crecimiento intrauterino, HPP ms intenso, con mayor recambio seo, con disminuparto prematuro, aborto y estenosis supravalvular artica1,14. cin de la densidad mineral sea a nivel del hueso cortical (reEl tratamiento hay que individualizarlo, sin necesidad de inflejando el efecto catablico de la PTH a ese nivel), pero con tervencin en los casos leves y asintomticos, pues el trataaumento a nivel del hueso trabecular (reflejando el efecto miento quirrgico de realizarse ha de serlo en el segundo trianablico)15,16. En estos casos se recomendara la paratiroidectoma en lugar de la administracin de vitamina D por el mestre con un riesgo no despreciable de aborto. riesgo potencial de empeorar la hipercalcemia. Otros datos bioqumicos del HPP son cifras de fsforo baHPP agudo. Tambin conocido como crisis hipercalcmica jos (slo en el 30% de los casos), cociente cloro/fosforo mayor o tormenta paratiroidea1,6 es un cuadro potencialmente letal, muy poco frecuente (1%-6% de los HPP) en el cual se de 33 en la mayora de los casos, hipercalciuria (en el 40%secreta una gran cantidad de PTH (hasta 5-10 veces el lmite 50%) y cifras elevadas de calcitriol en tan slo un 40% de los superior de lo normal) con la consiguiente elevacin de calcio. pacientes. Por otra parte, nicamente est indicada la realizaSuele ocurrir en ancianos portadores de hipercalcemia crnicin de estudios de densidad mineral sea tiles para el seguica leve por HPP al que se le ha aadido otra enfermedad que miento del paciente y la adopcin de decisiones teraputicas1,2. Los estudios radiolgicos de rutina ya no se realizan dada la empeora la hipercalcemia (por ejemplo, inmovilidad). menor frecuencia de lesiones seas visibles como las erosiones subperisticas en las falanges, o lesiones destructivas qusticas HPP neonatal. Producido por la inactivacin en homocigocomo las lesiones en sal y pimienta del crneo, que nicasis del gen del receptor sensor del calcio1,12 (cuando la forma de presentacin es en heterocigosis se desarrolla el cuadro de mente se realizaran en casos de elevada sospecha. hipercalcemia hipocalcirica familiar [HHF] [ver despus]), Estudios de localizacin que cursa con hiperplasia de las paratiroides y clnicamente Existe unanimidad en la necesidad de realizar estudios de locon hipercalcemia grave (incluso > 16 mg/dl) que requiere calizacin prequirrgica mediante tcnicas no invasivas en paratiroidectoma subtotal o total. pacientes con HPP persistente o recurrente tras una primeDiagnstico ra operacin (debido a la existencia de fibrosis, o la elevada Con el desarrollo de nuevos mtodos de determinacin de la probabilidad de glndulas ectpicas), o en aquellos que vayan parathormona intacta (PTHi) (1-84) mediante mtodos ina ser sometidos a paratiroidectoma mediante ciruga mnimunorradiomtricos (IRMA) o quimioluminiscencia (ICMA) mamente invasiva (ver despus), pero existe controversia en es posible discriminar entre el HPP y otras causas de hipersu uso en aquellos casos previamente no operados que vayan calcemia, con contadas excepciones que tambin cursan con a someterse a exploracin quirrgica convencional bilateral
Sndromes familiares con hiperparatiroidismo primario
51
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

TABLA 2

1057

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

dada la alta tasa de curacin (casi un 98%)1,2,17. Las tcnicas empleadas son: 1. Gammagrafa con tecnecio 99-sestamibi (Tc99-sestamibi) mediante gammacmara planar, o ms recientemente, mediante tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) que permite un mayor contraste, localizacin tridimensional y estimacin del tamao de la lesin, sobre todo en glndulas mediastnicas. La sensibilidad de esta tcnica para detectar adenomas nicos es de media un 87% (rango 77%-100%), la ms alta de todas las tcnicas, y por ello la de eleccin, aunque esta sensibilidad disminuye mucho (al igual que para las otras modalidades) en el caso de enfermedad hiperplsica. 2. Ecografa de alta resolucin (7,5-10 MHz) con sensibilidad media de un 77% (rango 70%-91%). 3. Tomografa axial computarizada (TAC) con sensibilidad de un 63%. 4. Resonancia magntica (RM) con una sensibilidad del 74%. Algunos estudios apuntan a una mayor sensibilidad de la combinacin de gammagrafa con Tc99-sestamibi y ecografa, tcnicas por otra parte de bajo coste. Todas estas modalidades de imagen tienen, sin embargo, limitaciones en caso de lesiones de pequeo tamao, localizaciones ectpicas, sobre todo mediastnicas y presencia de bocios multinodulares17.

(producido por la hipocalcemia, hiperfosfatemia, dficit de 1,25[OH]D, reducido nmero de receptores de la vitamina D), progresa a una secrecin autnoma de PTH similar a la del HPP junto con hipercalcemia. La prevalencia es de un 5% de esos pacientes, y caractersticamente las cifras de PTH estn muy elevadas (con frecuencia > 1.500 pg/ml), aunque no existen cifras umbral a partir del cual diagnosticarla. El tratamiento definitivo consiste en la paratiroidectoma total o subtotal con autotrasplante de una glndula en el antebrazo en aquellos pacientes con afectacin renal, sea, calcificaciones o calcifilaxis (lesiones cutneas dolorosas que evolucionan a necrosis cutnea por depsitos intravasculares de calcio).

Hipercalcemia postrasplante renal

La hipercalcemia con cifras elevadas de PTH tras trasplante renal exitoso ocurre entre un 8%-35% de los casos, cursando con hipercalcemia leve en los primeros meses y desapareciendo a menudo en el primer ao postrasplante. No se debe a una secrecin autnoma de PTH, sino que es la consecuencia de una hiperplasia muy marcada caracterstica del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal. Suele responder al tratamiento con fosfato.

Hipercalcemia tumoral
La hipercalcemia tumoral (HT)4,5,18,19 puede dividirse en dos grandes grupos (tabla 1): HT humoral, producida en la gran mayora de los casos por la secrecin de PTH-rP (carcinomas de clulas escamosas de cabeza y cuello, adenocarcinomas de pulmn, rin, ovario, etc.) y que representa ms del 80% de las causas de HT, y la HT por lesiones osteolticas locales extensas que secretan factores paracrinos ([factor de necrosis tumoral alfa-TNF], interleucina-1 [IL-1]) que estimulan a los osteoblastos vecinos para reabsorber hueso, y que es el mecanismo principal (aunque no nico) de la hipercalcemia en tumores de mama, mieloma y linfomas. Otros tumores pueden producir hipercalcemia por la secrecin ectpica de PTHi (7 casos descritos hasta 1999), o produccin de calcitriol (ciertos linfomas). La HT es la urgencia metablica ms frecuente en oncologa, detectndose en el 10% de los pacientes con cncer, y aproximadamente el 75% de los pacientes tienen enfermedad diseminada al momento del diagnstico, siendo un factor de mal pronstico, pues menos del 30% viven un ao, con la excepcin del mieloma mltiple cuyo curso evolutivo es ms crnico. Clnicamente cursa como otras causas de hipercalcemia, pero la afectacin sea en forma de fracturas, dolor o deformidades, y la gastrointestinal en forma de nuseas, anorexia, estreimiento, es ms frecuente. En general, las cifras de calcio son ms elevadas que en otras causas de hipercalcemia.

Hipercalcemia hipocalcirica familiar o hipercalcemia familiar benigna

Trastorno autosmico dominante con un elevado grado de penetrancia (presente desde el ao de edad), causado por la mutacin en heterocigosis del gen receptor sensor del calcio (cromosoma 3) de las clulas paratiroideas y tubulares renales20. Se caracteriza bioqumicamente por hipercalcemia en el rango del HPP (que tiende a disminuir con la edad), pero con una excrecin renal de calcio disminuida (excrecin fraccional [FEca] < 0,01 en ms del 80% de los pacientes), cifras de PTHi inapropiadamente normales o discretamente elevadas, hipermagnesemia leve y cifras de fosfato srico normales o bajas. Los pacientes suelen estar asintomticos (aunque se han descrito astenia, pancreatitis recurrentes, litiasis biliar, calcificaciones vasculares prematuras, pero sin afectacin sea) y, por lo tanto, a diferencia del HPP no hay que tratarlos, excepto en los casos de pancreatitis recurrentes o cifras de calcio mayores de 14 mg/dl de forma persistente.

Endocrinopatas
El hipertiroidismo produce hipercalcemia en un 10%-20% de los casos, debido a un efecto directo de las hormonas tiroideas en la resorcin sea. Bioqumicamente cursar con cifras de PTH suprimidas, fsforo srico, fosfatasa alcalina sea y calciuria elevadas. En el feocromocitoma, en ausencia de NEM-2 A, puede asociarse a hipercalcemia, habindose involucrado a la secrecin de PTH-rP. Cursar, pues, bioqumicamente como en el hipertiroidismo. Tambin se ha descrito en la insuficiencia adrenal, de mecanismo poco claro, y
52

Hiperparatiroidismo terciario
Es la situacin en la que el hiperparatiroidismo secundario que suele verse en la insuficiencia renal terminal en dilisis
1058
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

HIPERCALCEMIA

revierte tras la administracin de corticoides y la expansin de volumen

Frmacos
Se ha descrito con el uso de diurticos tiazdicos que en condiciones normales disminuyen la excrecin urinaria de calcio, pero raramente producen hipercalcemia en ausencia de un trastorno subyacente que aumente la resorcin sea (por ejemplo, HPP), o exceso de vitamina D. La administracin crnica de litio produce hipercalcemia leve en un 10% de los pacientes, se cree que por aumento en la secrecin de PTH o por inducir un fracaso en la supresin de la PTH por parte del calcio extracelular. La sobredosis de vitamina D (en dosis > 50.000 U/semana) o sus metabolitos (especialmente calcitriol) producen hipercalcemia por aumento en la absorcin intestinal de calcio. El tratamiento consiste en la suspensin de dichas vitaminas, pero sin olvidar que la vitamina D tiene una vida media prolongada de semanas, frente al calcitriol de slo una horas o pocos das, y en la administracin de corticoides. La sobredosis de vitamina A (que se ve en pacientes en dilisis o hepatpatas que consumen altas dosis de preparados polivitamnicos) o en forma de anlogos como el cido cis-retinoico para el tratamiento del acn. Tambin se ha descrito en pacientes que toman teofilina, en la nutricin parenteral total por exceso de calcio o vitamina D, foscarnet, y en pacientes con cncer de mama que toman tamoxifeno.

mnimos sntomas, y esto es especialmente frecuente en el caso del HPP donde el 80% son asintomticos1,210,21. As, en esta enfermedad es excepcional en la actualidad ver cuadros floridos de ostetis fibrosa qustica que entre los aos 1930 y 50 estaba presente en ms del 50% de los casos2. En sujetos sintomticos, los signos y sntomas de la hipercalcemia son similares independientemente de la causa, afectando a varios rganos o sistemas (tabla 3), pero tambin dependen del grado y rapidez de instauracin, de tal forma que a partir de cifras de 12 mg/dl, sobre todo si es de instauracin relativamente rpida, ya aparecen sntomas1,4,5.

Generales
Los sntomas ms frecuentes son inespecficos, e incluyen astenia, debilidad, anorexia, depresin, estreimiento, apareciendo en un 30% a 75% de los pacientes, mejorando tras normalizar la calcemia4,5.

Renales
La afectacin renal en forma de litiasis es propia de los cuadros de hipercalcemia crnicos como en el HPP, y sola ocurrir en el 70% de los pacientes disminuyendo en la actualidad a un 20%1,2. Su patogenia no est dilucidada, pues no existe una clara correlacin entre el grado de hipercalciuria y el riesgo de litiasis. Tambin puede aparecer nefrocalcinosis pero su frecuencia es desconocida. La hipercalcemia crnica puede producir alteraciones en la capacidad de concentracin urinaria (diabetes inspida nefrognica) con poliuria, nicturia y polidipsia. Elevaciones graves de la calcemia (> 14 mg/dl) pueden producir una cada en la tasa de filtrado glo-

Enfermedades granulomatosas
Enfermedades crnicas granulomatosas4,5, como la sarcoidosis (en un 2%-25% de los casos), tuberculosis (en menos de un 6%) y ciertos linfomas pueden producir hipercalcemia por aumento en la secrecin extrarrenal de calcitriol por parte de los macrfagos activados presentes en las reacciones granulomatosas, y que tienen elevada actividad de la 1-hidroxilasa, que a su vez se halla regulada por el interfern-. Bioqumicamente cursan con cifras elevadas de 1,25(OH)D, PTHi suprimida o baja y fsforo alto. Responden bien a los corticoides.

TABLA 3

Manifestaciones clnicas de la hipercalcemia

Asintomtico* Manifestaciones renales Nefrolitiasis*, nefrocalcinosis, insuficiencia renal Poliuria*, nicturia con deshidratacin Manifestaciones gastrointestinales

Otras
La inmovilizacin crnica puede producir prdida mineral sea y llegar a producir hipercalcemia en pacientes con una alta tasa de recambio seo, como sucede en nios, adolescentes o pacientes con enfermedad de Paget o metstasis seas; puede aparecer hipercalcemia en cerca de un 30% de pacientes en la fase diurtica de la insuficiencia renal aguda que ocurre en la rabdomilisis y en pacientes con intoxicacin por manganeso.

Nauseas, vmitos, anorexia*, prdida ponderal Estreimiento*, dolor abdominal lcera pptica, pancreatitis aguda Manifestaciones seas Osteoporosis*, ostetis fibrosa quistica (resorcin subperistica, quistes seos) Pseudogota, condrocalcinosis, artritis, artralgias Manifestaciones neuromusculares Cansancio*, dolor muscular* Confusin, estupor, coma Depresin*, ansiedad, irritabilidad, psicosis Manifestaciones cardiovasculares

Manifestaciones clnicas
Como ya se mencion, la mayora de los pacientes se presentan con anormalidades bioqumicas asintomticas o con
53

HTA*, intervalo QT corto, arritmias, calcificaciones valvulares Otros Prurito, calcificaciones corneales (queratopata en banda) o conjuntivales
*Manifestaciones ms frecuentes en el hiperparatiroidismo. HTA: hipertensin arterial.
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

1059

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

merular con insuficiencia renal, reversible, que perpeta y agrava el grado de hipercalcemia. En el HPP tras la paratiroidectoma, el riesgo de recurrencia de la litiasis se reduce en ms de un 90%2.

mia crnica elevada, rara vez visto actualmente, intervalo QT acortado y arritmias.

Otras manifestaciones Esquelticas

La manifestacin sea clsica del HPP, la ostetis fibrosa qustica, actualmente es excepcional. Radiogrficamente, la resorcin subperistica de las falanges distales y las clavculas, el aspecto en sal y pimienta del crneo, los quistes seos y tumores pardos son mucho menos frecuentes que la prdida de densidad mineral sea, ms acentuada a nivel del hueso cortical (radio) que en el trabecular (vrtebra) (58% frente al 13%, respectivamente, de los pacientes con HPP)1,2. Sin embargo, esta disminucin de la masa sea no se traduce en un aumento significativo de fracturas, aunque existe controversia en la literatura1,2. Tras la paratiroidectoma, la densidad mineral sea aumenta un 12% y 20%, respectivamente, en cuello femoral y columna lumbar17. Tambin se han relacionado con el HPP episodios de condrocalcinosis, seudogota pero no est clara su asociacin. Se ha descrito prurito, depsitos de hidroxiapatita clcica en el rea interpalpebral de la crnea (queratopata en banda) que no es especfica del HPP, ni siquiera de la hipercalcemia en general22.

Aproximacin diagnstica a la hipercalcemia

Una vez confirmado que se trata de una hipercalcemia verdadera, y de ahondar en la bsqueda de datos en la historia clnica (la cronicidad de la hipercalcemia [aos], suele excluir la etiologa tumoral, apuntando casi siempre al HPP como causa probable, al igual que la hipercalcemia leve asintomtica, pues en la etiologa tumoral las manifestaciones de la enfermedad subyacente suelen ser obvias y el grado de hipercalcemia es mayor), exploracin, realizacin de radiografa de trax y ciertos estudios bioqumicos (por ejemplo, proteinograma) que ayuden al diagnstico etiolgico, se har determinacin de la PTH como dato clave para el diagnstico diferencial entre las dos causas que justifican el 90% de las hipercalcemias4,5. Otros parmetros bioqumicos a determinar para clarificar el diagnstico sern el fsforo srico, la calciuria de 24 horas, y segn el ndice de sospecha etiolgico la PTH-rP y el calcitriol (tabla 4). Por definicin, las cifras de PTHi estarn elevadas (> 65 pg/ml) o inapropiadamente normales (pero en el lmite alto de la normalidad) en el HPP, y por el contrario suprimidas en la HT.

Gastrointestinales
El sntoma ms frecuente con diferencia es el estreimiento, seguido de la anorexia y molestias inespecficas abdominales. La lcera pptica puede aparecer en el HPP, pero en una minora de casos puede ser parte de un gastrinoma en el contexto de un NEM-1. En cuadros de HC grave como en las neoplasias puede incluso aparecer pancreatitis.

Neuromusculares
Son manifestaciones inespecficas, de ah que su incidencia real sea mal conocida. Entre ellas destaca debilidad de la musculatura proximal y astenia como las ms frecuentes, depresin, ansiedad, cambios de personalidad, problemas de memoria, que tras la paratiroidectoma mejoran en la mayora17. En procesos de hipercalcemia grave aparecen cuadros de confusin que llegan incluso al coma.

Tratamiento
Los objetivos bsicos del tratamiento son una serie de medidas generales, como evitar la deshidratacin (casi siempre presente en la hipercalcemia tumoral), disminuir las cifras de calcio srico (aumentando la excrecin urinaria de calcio e inhibiendo la resorcin sea) y corregir (si es posible) la causa subyacente4,5,18 (tabla 5). El tratamiento inicial depender de los niveles de calcemia y la ausencia o no de sntomas. De

Cardiovasculares
La hipertensin arterial con hipertrofia ventricular izquierda es ms frecuente en pacientes con HPP que en la poblacin general, posiblemente en relacin con la insuficiencia renal y la vasoconstriccin inducida por el calcio, pero no mejora tras la paratiroidectoma1-17. En la hipercalcemia tambin se han descrito calcificaciones valvulares y miocrdicas en casos de hipercalce1060
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

TABLA 4

Hallazgos de laboratorio en distintas causas de hipercalcemia

Causa HPP Hipercalcemia neoplsica HPT HHF Hipercalcemia mediada por vitamina D o metabolitos (granulomas)* Tiazidas Hipertiroidismo PTHi -N Fosforo -N N N- N- N- 25(OH)D N- N N N N N 1,25(OH)D N- N N N N Calciuria 24 h -N *

PTHi: parathormona intacta; HPP: hiperparatiroidismo primario; HPT: hiperparatiroidismo terciario; HHF: hipercalcemia hipocalcirica familiar; : aumentado; : disminuido; N: normal; *; no valorable por la existencia de insuficiencia renal.

54

HIPERCALCEMIA
TABLA 5

Tratamiento de la hipercalcemia aguda grave

Medidas generales: retirar medicaciones predisponentes, evitar inmovilidad, corregir la causa Hidratacin: salino isotnico 0,9% (4-7 l/da, en las primeras horas ms velocidad de infusin). Ajustar segn diuresis Diurticos una vez hidratado: furosemida iv a dosis variable segn gravedad (si grave: 80-100 mg/4 h; moderado 20 mg/6 h). Monitorizar cifras de K+ y Mg Inhibidores resorcin sea Bifosfonatos iv (pamidronato [el ms usado]: 15-90 mg diluidos en salino al 0,9% en 4 h en infusin nica, repitiendo si es necesario cada 24 h durante 2-4 dias; clodronato; zoledronato) Calcitonina salmn im o sc: 4-8 U/kg/12 h (asociado al anterior debido a su mayor rapidez de accin, pero es ms dbil) Otros: mitramicina o plicamicina, nitrato de galio (no disponibles en nuestro pas; se puede importar) Inhibidores absorcin intestinal Corticoides: slo son tiles en HC por enfermedades granulomatosas, intoxicacin por vitamina D o A, o ciertos tumores (linfomas, leucemias, algunos mielomas y tumores de mama) Dialisis: en hipercalcemia grave con insuficiencia renal asociada a insuficiencia cardaca intratable
HC: hipercalcemia; K+: potasio; Mg: magnesio; iv: por va intravenosa; im: por va intramuscular; sc: por va subcutnea.

Tratamiento etiolgico
Hiperparatiroidismo primario La paratiroidectoma (adenomectoma en los adenomas, paratiroidectoma subtotal [tres glndulas y media] con timectoma o paratiroidectoma total con autotrasplante de una glndula en el antebrazo en la hiperplasia) es el tratamiento de eleccin en aquellos pacientes sintomticos (con nefrolitiasis o nefrocalcinosis, enfermedad sea radiolgica, fracturas, enfermedad neuromuscular clsica, episodio previo de crisis hipercalcmica, HPP familiar) o asintomticos que cumplan una serie de criterios establecidos en un consenso en 1990, y revisados en 200223 (tabla 6). Persiste, sin embargo, la controversia de cual es el mejor tratamiento en estos casos asintomticos17,24-26. El abordaje cervical bilateral es el procedimiento quirrgico estndar y de eleccin17 con tasas de curacin cercanas al 98% en manos de un cirujano experto, siendo el motivo de los fracasos la existencia de glndulas ectpicas o supernumerarias, hiperplasia glandular, carcinoma paratiroideo, presencia de paratiromatosis, o sencillamente escasa experiencia por parte del cirujano. La morbimortalidad es muy baja (< 2%), consistente en lesin del nervio recurrente, hipocalcemia permanente, hematoma cervical, infeccin de la herida o mala cicatrizacin. En la actualidad es muy infrecuente ver como complicacin del postoperatorio precoz el sndrome del hueso hambriento consistente en hipocalcemia por depsito de minerales (calcio, fsforo) en el hueso, en pacientes con HPP con grave afectacin sea. En los ltimos aos se estn realizando abordajes cervicales unilaterales (la llamada ciruga mnimamente invasiva)17,26,27, incluso por va endoscpica, que slo estn indicadas en casos de HPP por adenoma nico, y nunca cuando se sospechen enfermedad pluriglandular (en los HPP familiares), o exista historia de ciruga cervical previa, o bocio multinodular. Los potenciales beneficios son una menor duracin de la operacin, uso de anestesia local frente a la general, realizacin de una incisin menor, menor dolor, pero con los inconvenientes de una menor experiencia frente a la tcnica tradicional, la posible rotura del adenoma al sacarlo por una incisin ms pequea, problemas de visualizacin por el sangrado en un espacio pequeo, y el riesgo de enfisema subcutneo por la insuflacin de dixido de carbono (en el caso de la va endoscpica). En el caso de optar por este abordaje es imprescindible realizar previamente estudios de localizacin con tcnicas no invasivas (gammagrafa con Tc99-sestamibi y/o ecografa) que, de ser negativas, con-

esta forma, en pacientes con hipercalcemia leve (calcio menor 12 mg/dl) sern suficientes una correcta hidratacin y evitar la inmovilidad, mientras que para cifras de calcio mayores de 13 mg/dl o con sntomas, se aadirn medidas ms agresivas (diurticos, inhibidores de la resorcin sea [bifosfonatos, calcitonina], etc.).

Medidas generales y farmacolgicas

Medidas generales como la hidratacin (que al aumentar la filtracin aumenta el aclaramiento renal de calcio) es capaz de reducir las cifras de calcio en aproximadamente 1 mg/dl, y la estimulacin de la calciuresis con diurticos, una vez reexpandido el volumen intravascular, pueden ser suficientes en pacientes con hipercalcemia leve o moderada (< 14 mg/ dl). Si con esas dos medidas las cifras de calcio permanecen elevadas, habr que aadir frmacos que inhiban la resorcin sea, siendo los ms usados los bifosfonatos (pamidronato, clodronato, zoledronato) por va intravenosa cuyo efecto mximo tarda en ocurrir 2 o 4 das, con respuesta mantenida durante 2-4 semanas (dependiendo del bifosfonato empleado), motivo por el cual con frecuencia se aade calcitonina intramuscular o subcutnea, que aunque es menos potente que los frmacos anteriores, su inicio de accin es ms rpido. Los corticoides slo son tiles en las hipercalcemias por enfermedades granulomatosas, intoxicacin por vitamina D o A, y en ciertos linfomas productores de calcitriol. Otras medidas como la mitramicina, nitrato de galio o quelantes del calcio como el fosfato o el EDTA (ethylene diamine tetraacetic acid) apenas se emplean ya gracias a la disponibilidad de bifosfonatos cada vez ms potentes, eficaces y seguros. Por ltimo mencionar el uso de hemodilisis en los casos de hipercalcemia con insuficiencia renal terminal (tabla 5).
55

TABLA 6

Indicaciones quirrgicas del hiperparatiroidismo primario asintomtico

Edad < 50 aos Cifras de calcio > 1 mg/dl por encima del lmite superior de referencia Excrecin urinaria de calcio en 24 h > 400 mg Densidad sea T-score < - 2,5 desviaciones estndar en cualquier lugar Aclaramiento creatinina* reducida ms de un 30% Pacientes asintomticos con ausencia de garanta de una adecuada monitorizacin crnica
*Aclaramiento creatinina calculado mediante frmula de Cockcroft-Gault: tasa filtrado glomerular = (140-edad) peso (en kg) 0,85 (si es mujer)/(creatinina en mg/dl 72).
Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

1061

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

traindicaran esta va. Asimismo, en los ltimos aos se ha introducido la medicin rpida intraoperatoria de PTHi para comprobar la adecuada reseccin de la(s) glndula(s) afectada(s), considerndose como criterio de curacin el descenso en las cifras de PTHi en ms de un 50% respecto a las cifras basales al cabo de 5 minutos de la reseccin (la PTH tiene una vida media de slo 1-3 min). La respuesta a la paratiroidectoma (una vez comprobada la normalizacin de las cifras de calcemia y de PTH) es una disminucin cercana al 100% en la incidencia de hipercalciuria, nefrolitiasis, ostetis, trastornos neuropsiquitricos y un aumento en la densidad mineral sea, sobre todo en el hueso trabecular (vrtebras), pero que no se traduce en una disminucin en la incidencia de fracturas. La hipertensin arterial (HTA) por el contrario apenas mejora tras la paratiroidectoma17. En aquellos casos en los que se opte por un tratamiento conservador (no quirrgico), como en los HPP asintomticos con hipercalcemia leve, deben ser monitorizados peridicamente23 (medicin de calcemia, creatinina, calciuria de 24 horas, niveles de 25(OH)D y PTHi cada 6 meses, densitometra sea vertebral y radio anual o bianual), evitar la deshidratacin y la inmovilidad. Tambin se podrn valorar ciertos tratamientos farmacolgicos que, aunque no disminuyen la calcemia de forma consistente, s pueden aumentar la densidad sea (tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres menopusicas, aunque recientes estudios los han hecho menos atractivos; raloxifeno, y bifosfonatos). Otros potenciales frmacos son los calcimimticos (agonistas del receptor sensor del calcio que incrementan su nivel de activacin reduciendo as la secrecin de PTH de la clula paratiroidea), que ya se han ensayado con cierto xito en unos pocos pacientes con HPP y con hiperparatiroidismo secundario en hemodilisis. Hipercalcemia tumoral El tratamiento del tumor causal es esencial para mejorar la hipercalcemia. Tambin est indicada la administracin de bifosfonatos en pacientes con tumor de mama o mieloma mltiple normocalcmicos con lesiones osteolticas para prevenir la aparicin de esta complicacin metablica, pero tambin para la prevencin del dolor y fracturas.

3. Sudhaker Rao D, Rao SD. Treatment of primary Current Opin Endocrinol Diabetes 2003;10:394-9.hyperparathyroidism. 4. Haviv J. En: Wass JAH, Shalet SM, editors. OxfordYS, Silver of Hypercalcemia. and Diabetes. Oxford: Oxford Unitextbook Endocrinology 5. manifestations, Shane E. Hypercalcemia: pathogenesis, clinicalMJ, editor. Pridifferential diagnosis, and management. En: Favus mer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999; p. 183-7. Mallette LE. Hyperparathyroidism. En: Mazzaferri EL, Samaan NA, editors. Endocrine tumours. Boston: Blackwell Scientiphic Publications, 1993; p. 625-70. Kollmorgen CF, Aust MR, Ferreiro JA, McCarthy JT, van Heerden JA. Parathyromatosis: a rare yet important cause of persistent or recurrent hyperparathyroidism. Surgery. 1994;116:111-5. Cabezas Agrcola JM, Rodrguez Pereira C, Lado Abeal J, Bernabeu Morn I, Fernndez lvarez JA, Forteza Vila J, et al. Carcinoma paratiroideo no funcionante: estudio clnico, histopatolgico y molecular de un caso. XXII Congreso Nacional de Medicina Interna y XIII Reunin ordinaria de la SOGAMI, 1996, abstract L.288. Anales de Medicina Interna 1996;XIII(Supl.1):206. Shane E. Clinical review 122: parathyroid carcinoma. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.2001;86:485-93. Miedlich S, Krohn K, Paschke R. Update on genetic and clinical aspects of primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol 2003;59:539-54. Chen JD, Morrison C, Zhang C, Kahnoski K, Carpten JD, Teh BT. Hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. J Inter Med 2003;253: 634-42. Hobbs MR, Heath III H. Familial hyperparathyroid syndromes. En: Favus MJ, editor. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999; p. 192-5. Shattuck TM, Vlimki S, Obara T, Gaz RD, Clark OH, Shoback D, et al. Somatic and germ-line mutations of the HRPT2 gene in sporadic parathyroid carcinoma. N Engl J of Med. 2003;349:1722-9. Kolmehier L, Marcus R. Calcium disorders of pregnancy. EndocrinolMetabo Clin of North Am 1995;24:15-39. Silverberg SJ, Shane E, Dempster DW, Bilezikian JP. The efects of vitamin D insufficiency in patients with primary hyperparathyroidism. Am J Med 1999;107:561-7. Kantorovich V, Gacad MA, Seeger LL, Adams JS. Bone mineral density increases with vitamin D repletion in patients with coexistent vitamin D insufficiency and primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3541-3. Eigelberger MS, Clark OH. Surgical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29(3):479-502. Deftos LJ. Hypercalcemia in malignant and inflammatory diseases. Endocrinol Metab Clin North Am 2002;2:141-58. Mundy G, Guise TA. Hypercalcemia of malignancy. Am J Med 1997; 103:134-45. Brown EM. Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance to extracelular calcium. Endocrinol Metabolism Clin North Am 2000;3:503-22. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism: when to observe and when to operate. Endocrinol Metab Clin North Ame 2000;3: 465-78. Tourio Peralba R, Cabezas Agrcola JM. Trastornos de las glndulas paratiroides. En: Sociedad Espaola de Oftalmologa, editor. Manifestaciones oftalmolgicas de las enfermedades generales. Manuel Snchez Salorio. Sociedad Espaola de Oftalmologa, 2001; p. 308-14. Bilezikian JP, Potts JT, Fuleihan GEH, Kleerekoper M, Neer R, Peacock M, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab 2003;87:5353-61. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10 year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999;341:1249-55. Silverberg SJ, Bilezikian JP, Bone HG, Talpos GB, Horwitz MJ, Stewart AF. Therapeutic controversies in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999,84:2275-85. Davies M, Fraser WD, Hosking DJ. The management of primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol 2002:57:145-55. Reeve TS, Babidge WJ, Parkyn RF, Edis AJ, Delbridge LW, Devitt PG, et al. Minimally invasive surgery for primary hyperparathyroidism. Arch Surg 2000;135:481-7. versity Press, 2002; p. 609-17.

6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19. 20.

21. 22.

Bibliografa

23. 24. 25.

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. En: Silverberg SJ, SM, editors. Oxford textbook of Endocrinol DiaWass JAH, Shalet
2. primary hyperparathyroidism. Silverberg SJ. Natural history ofAm 2000;3:451-64. Endocrinol Metabolism Clin North betes. Oxford: Oxford University Press, 2002, p. 619-32.

26. 27.

1062

Medicine 2004; 9(17): 1055-1062

56