Hipnoticos y Sedantes

ACCIONES FARMACOLGICAS
1. Relajacin muscular
2. Efecto anticonvulsivante
3. Inductor de la anestesia
4. Hipntico
5. Ansioltico.
CLASIFICACION ESTRUCTURAL
BROMUROS:
NaBr
AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida

ALDEHIDOS:
Cloral hidratado
GLICOLES Y DERIVADOS: Meprobamato, carisoprodol

(discont)
CLASIFICACION ESTRUCTURAL
BARBITURICOS:
Fenobarbital,
Pentobarbital, Tiopental
AZASPIRODECANODIONA: Buspirona
METATIAZANONA:
Clormezanona
CICLOPIRROLONA:
Zopiclona, Suriclona
IMIDAZO-PIRIDINA:
Zolpidem
PIRAZOLO-PIRIMIDINA:
Zaleplon
BENZODIAZEPINICOS:
Diazepam, alprazolam
CH3
N
Cl
Efecto depresor similar a meprobamato
O
ADME
O
Buena absorcin oral
CLORMEZANONA
Conc. plasmtica ansioltica: 5 -10
mcgx ml
1958
Inicio 15 a 30 min. va oral.
t: 24
hrs
Excrecin renalTERAPEUTICAS
y fecal.
INDICACIONES
Estados neurticos crnicos o agudos caracterizados por
ansiedad y tensin.
Tratamiento del dolor en condiciones musculoesquelticas dolorosas (lumbago)
REACCIONES ADVERSAS
Somnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia,
depresin mental, rx de hipersensibilidad
CONTRAINDICACIONES : Embarazo y lactancia.
DOSIS: 100-200mg 3-4 veces en el da
BARBITURICOS
ACCIONES FARMACOLOGICAS
ANSIOLITICO
HIPNTICO
INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL
ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL
O
EFECTOS LATERALES
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA
DEPRESIN DEL SNC
HN
R'
R
N
H
ACIDO BARBITURICO
O
HN
BARBITURICOS
R'
R
RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Sustituyentes en posicin 5
necesarios
para actividad
Ramificacin de los sustituyentes
en posicin 5 menor vida media
O
HN
5
1
N
H
C2H5
O
FENOBARBITAL
N
H
ACIDO BARBITURICO
BARBITURICOS
RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

1. Sustituyentes de posicin 5 necesarios para
actividad
2. Suma de C5 sustituyentes determina t:
7-9 c: accin corta; 2-4 c: accin larga
3. Metilo en posicin 1 o 3, vida media
4. Reemplazo C de la posicin 2 por S => t
O
HN
R'
R
N
H
CH-CH2-CH2-CH3
HN
5
1
CH3
ACIDO BARBITURICO
N
H
C2H5
O
TIOPENTAL
O
HN
5
1
N
H
C2H5
O
FENOBARBITAL
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
H
O
N
1
X
1'
Y
4'
BENZODIAZEPINA
BENZODIAZEPINICOS:
Primer representante: Clorodiazepxido (1960)
Diazepam (1964)
oxazepam (1965),
flurazepam (1970), etc.
Desarrollados por Sternbach
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
H
O
BENZODIAZEPINICOS
NO5B A
1'
CLASIFICACIN
Y
4'
BENZODIAZEPINA
A.-1,4 BENZODIAZEPINA
CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepxido , Clonazepam, Clorazepato,

Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam,
Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam
TRIASOLO:
OXAZINO:
IMIDAZO:
OXAZO:
Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam

Ketasolam
Midazolam, Loprazolam
Oxazolam, Cloxazolam
B.-1,5-BENZODIAZEPINA:
Clobazam
Cl
CH3
N
CLOBAZAM
CH3
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Cl
Grupo electronegativo en posicin

7, esencial para la actividad
tpica: NO2 , Cl, etc
DIAZEPAM
H
O
Actividad biolgica con
halgenos (F, Cl) en posicin 2',

pero considerablemente si estos
grupos se introducen en posicin
4'.
O2N
1
4
N
Cl
CLONAZEPAM
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
N
1
OH
Grupos hidroxilos en posicin 3 favorecen

metabolizacin: oxazepam, lorazepam
Cl
1'
Cl
4'
Sustituyentes de > tamao que OH o CH3

en posicin 3 prdida de la actividad.
LORAZEPAM

Los sustituyentes en la posicin 1 pueden ser de varios
tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biolgica,
grupos de mayor tamao tienden a disminuirla.
Grupo metil-amino y N-xido no son necesarios para

actividad ptima: diazepam, clorodiazepoxido
CH3
N
Cl
NH-CH3
+
N
Cl
1'
O-
4'
DIAZEPAM
CLORODIAZEPOXIDO

H3C
CAMBIOS ISOSTERICOS
Br
Anillo benzodiazepnico puede sufrir

modificaciones isostricas sin perder la
actividad.
N
N
N
N
Cl
Anillo A puede ser sustitudo por un tiofeno,

pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).
BROTIZOLAM
CH3
N
1
Cl

TETRAZEPAM
CAMBIOS ISOSTERICOS
Anillo C puede ser reemplazado por

un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)
o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)
N
1
Br
1'
N
4'
BROMAZEPAM
CAMBIOS ISOSTERICOS
Los nitrgenos del anillo B pueden ir en posicin 1,4; 1,5 o
2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam
CH3
N
Cl
CH3
DIAZEPAM
N
Cl
CLOBAZAM

FUSIN CON OTROS ANILLOS:
H3C
No conduce a cambios en la actividad biolgica

pero s en algunos casos en la potencia del
compuesto:
N
Cl
1.Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:

IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM
LOPRAZOLAM
N
F
MIDAZOLAM

N
Basicidad permite la preparacin de sales

con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos
N
N
O2N
Confiere estabilidad a la molcula frente a

hidrlisis: protege funcin lactmica de
posicin 1-2
ANILLO IMIDAZLICO
N
Cl
LOPRAZOLAM
MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3
CH3
H3C

ANILLOS
N
N
Cl
2. Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:

s-triazolo-BZD:
Estazolam
Alprazolam,
Triasolam.
ALPRAZOLAM
H3C
AUMENTA POTENCIA
Anillos fusionados en la posicin 1,2 de anillo
diazepnico actan unindose al receptor
benzodiazepnico
N
N
N
Cl
N
Cl
TRIASOLAM

3. Fusin 4,5 Carbono-nitrgeno: PRODROGAS t de latencia
Oxacino derivados: Ketazolam)
Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)
H
CH3
O
Cl
O
H3C
KETAZOLAM
Cl
O
CH3
OXAZOLAM
MECANISMOS DE ACCIN
Facilitan transmisin GABAergica
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
Bien absorbidos desde el tracto GI:
Lorazepam, absorcin rpida y completa (tmax: 2 hrs)
Alprazolam 80% absorcin
Va IM: Clorodiazepxido y diazepam absorcin lenta y errtica

Lorazepam absorcin rpida y completa.
El peak mximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y
sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS (cont)

Alta unin a protenas plasmticas
Metabolismo heptico extenso
Generacin de metabolitos activos y de larga vida media
REACCIONES METABLICAS:
oxidaciones (hidroxilacin de la posicin 3),
desalquilacin de la posicin 1,
Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetnico y amino
terminal
Prodrogas, prdida del anillo adicional.
DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA
METABOLITO
ALPRAZOLAM
- alprazolam
desmetil alprazolam
4-hidroxi-alprazolam
CLORAZEPATO (5-30 hrs)
Desmetildiazepam (61 hrs)
CLORAZEPATO
Desmetildiazepam
TRIASOLAM
(3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)
KETAZOLAM
Diazepam, Demetildiazepam,
oxazepam (3-21hrs)
N-desmetilketazolam, 3hidroxidiazepam
MIDAZOLAM
-hidroxi-midazolam
4-hidroxi-midazolam
(1,2-2,3hrs)
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
BZD de efecto rpido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam

BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)
INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD

1. HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam,
brotisolam
2. ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnticos y
anticonvulsivantes
3. ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeo mal y el
diazepam iv en el status epilptico.
4. INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam
5. RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos
excepto los hipnticos y los anticonvulsivantes.
DOSIS
Alprazolam: 0.5-5 mg diarios
Bromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/d
Clorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/d
Clorazepato: 30mg diarios en 3 dosis
Diazepam: 2-10mg 2-4v/d
Flunitrazepam: 1-2 mg al acostarse
Lorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosis
Midazolam: 10 mg
Oxazepam: 10-15 mg 3 v/d
Prazepam: 20 a 60 mg diarios
Flurazepam: 15-30 mg hr antes de acostarse
Triasolam: 0.5 mg 15 minutos antes de acostarse
0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam
BZD: REACCIONES ADVERSAS

SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusin mental, debilidad
vrtigo y sncope. Disartria, depresin mental, tendencias suicidas,
alucinaciones, tendencias homicidas
GASTRO-INTESTINAL: nuseas, orexia o anorexia, constipacin,
aumento o disminucin de peso, sequedad bucal, aumento de las
secreciones bronquiales y salivales, sabor metlico o amargo en la
boca.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito,
fotosensibilidad.
OTROS: Aumento o disminucin del
menstruales, ginecomasta, galactorrea.
lbido,
alteraciones
BZD: REACCIONES ADVERSAS

DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIA
Sntomas de privacin son similares a los de barbitricos y alcohol.
Dolor y tromboflebitis con la administracin parenteral ( atribuida al
solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en
solucin acuosa.
Administracin parenteral puede producir apnea, hipotensin,
bradicardia o paro cardaco, especialmente en pacientes
debilitados.
BZD: CONTRAINDICACIONES
Pacientes debilitados o con alteraciones cardiovasculares (va iv)
Shock, coma, depresin respiratoria
Pacientes con alteraciones hepticas o renales
Pacientes con neurosis depresivas o reacciones
psicticas en los cuales no existe ansiedad.
Intoxicacin alcohlica aguda con signos vitales
deprimidos.
Hipersensibilidad a la droga
BZD: CONTRAINDICACIONES
Embarazo: algunos derivados riesgo de
malformaciones congnita.
Presencia de grupo NO2
en aumentara esta condicin.

Hipotona, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia
y kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas
de 30mg de diazepam poco antes del parto.
BZD: INTERACCIONES
Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilpticos
y alcohol
Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD

Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y
oxazepam
Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450 tE de

BZD
Clorodiazepxido y diazepam: efecto antparkinsoniano de Ldopa.
Clonazepam disminuye los niveles plasmticos de fenitoina.

Carbamazepina el metaboliso del clonazepam
Anticidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2 velocidad de absorcin de
ANSIOSELECTIVA.
O
N
N
N
O
BUSPIRONA
D. azaspirodecanodiona
ANTAGONISTA DOPAMINERGICO.
AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA
Sin afinidad sobre receptor del GABA.
BUSPIRONA
N
N
ADME
A:
Oralrpida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs.
Alimentos velocidad de absorcin
N
O
BUSPIRONA
D:
95% UP (69% a albmina,resto a una glicoprotena
cida).
M:
heptico extenso:
hidroxilados, glucuronidos
1-pirimidi-piperazina (activo y conc srica >
buspirona)
Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del
humano
E:
Renal principalmente metabolizada, tambin por las
heces.
BUSPIRONA
REACCIONES ADVERSAS
CARDIOVASCULAR:
Hipertensin, (atribuda a metabolito activo),

Taquicardia (2%)
SNC: depresin, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueo

e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad.
EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas
dosis de buspirona (2.4 g x da). Episodios mioclnicos, parestesias.
ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia
sin ginecomasta
GASTROINTESTINAL: nuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar
abdominal (2%), constipacin y vmitos (1% ).
RESPIRATORIO: Apnea
BUSPIRONA
INTERACCIONES
Sinergismo con otros depresores del SNC
Hipertensin, si se lo administra junto a IMAO
(antidepresivo o antiparkinsoniano)
Fluoxetina reduce el efecto ansioltico de la buspirona
INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO

Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciara su
efecto de bloqueo dopaminrgico.
BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPUTICAS

20 a 30 mg x da; dosis inicial no debe exceder de 15 mg da (5 mg 3v/d)
Tratamiento de la ansiedad y de la depresin (sobre todo si esta cursa

con ansiedad).
Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e
hiperactivos en dosis de 15 mg por da.
Efectiva en el alivio de los sntomas asociados al sndrome de retirada
de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por da.
Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia
alcohlica.
NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.
Cl
O
ZOPICLONA
CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA
Agonista receptor BZD 1
N
O
N
N
N
ZOPICLONA
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
Rpida absorcin oral: Biodisponibildad: 80%
CMax: 1 hr
t: < 4 hrs
[ ] Plasmticas: 60-70 g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral

Distribucin : SNC, Leche materna, Placenta, Glndulas
salivales.
Unin a protenas: 45%
t: 1-2.4 hrs.
Dosis: 5-10mg
CH3
Cl
ZOPICLONA
O
N
N
N
ZOPICLONA
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
METABOLITOS:
* N-xido de menor actividad que Zopiclona y t

* N-desmetil inactivo.
3,5 - 6 hr
Excrecin: Renal
Hipntico: 7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse.
CH3
ZOLPIDEM
H3C
DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINA
Agonista receptor BZD 1
CH3
N
CH
CH3
CO - N
CH3
ZOLPIDEM
Rpidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad

Extensamente metabolizado a nivel heptico sin generar
metabolitos activos oxidacin e hidroxilacin
Vida media: 2,1 hrs.
Excrecin renal mayoritaria
Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis
prescritas
Cefaleas y somnolencia residual
Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos
CN
ZALEPLON
N
O
Derivado pirazolo-pirimidina,
agonista selectivo del receptor
BZ 2
CH3
CH3
ZALEPLON
Inductor del sueo con bajo
ndice de dependencia en las
dosis indicadas
Absorcin rpida, alimentos ricos en lpidos interfieren con la
absorcin.
Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso)

Extenso metabolismo heptico
t
eliminacin
: 1hr
Via de excrecin principal: renal

Precaucin en dao heptico y renal
N
O
ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL

RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS
F
O
CH3
FLUMAZENIL
20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmticas de 255

g Lt
Efecto rpido 1-5 despus de la administracin iv. t ~ 1
hora.
Efecto del 1er paso 16% Biodisponibilidad
Metabolizada en hgado por N-demetilacin
Flumazenil antagoniza el efecto sedante,
FLUMAZENIL
INDICACIONES TERAPEUTICAS
ENCEFALOPATA PORTAL SISTMICA: condicin asociada
con un aumento de la neurotransmisin inhibitoria
GABArgica.
Para revertir los efectos de las BZD.
Prevencin y antagonismo de tolerancia a las BZD.
EFECTOS LATERALES:
Nuseas, vmitos.
Alteraciones CV. Arritmias cardiacas.
Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD
se podra producir convulsiones como efecto del retiro

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ACCIONES FARMACOLGICAS

AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida

GLICOLES Y DERIVADOS: Meprobamato, carisoprodol

Efecto depresor similar a meprobamato

RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepxido , Clonazepam, Clorazepato,

Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam

Grupo electronegativo en posicin

Actividad biolgica con

halgenos (F, Cl) en posicin 2',

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupos hidroxilos en posicin 3 favorecen

Sustituyentes de > tamao que OH o CH3

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupo metil-amino y N-xido no son necesarios para

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Anillo benzodiazepnico puede sufrir

Anillo A puede ser sustitudo por un tiofeno,

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Anillo C puede ser reemplazado por

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

No conduce a cambios en la actividad biolgica

1.Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Basicidad permite la preparacin de sales

Confiere estabilidad a la molcula frente a

MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

2. Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Va IM: Clorodiazepxido y diazepam absorcin lenta y errtica

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS (cont)

DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA

CLORAZEPATO (5-30 hrs)

Desmetildiazepam (61 hrs)

(3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)

BZD de efecto rpido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam

INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD

BZD: REACCIONES ADVERSAS

BZD: REACCIONES ADVERSAS

Presencia de grupo NO2

en aumentara esta condicin.

Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD

Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450 tE de

Clorodiazepxido y diazepam: efecto antparkinsoniano de Ldopa.

Clonazepam disminuye los niveles plasmticos de fenitoina.

Hipertensin, (atribuda a metabolito activo),

SNC: depresin, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueo

INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO

BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPUTICAS

Tratamiento de la ansiedad y de la depresin (sobre todo si esta cursa

[ ] Plasmticas: 60-70 g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral

* N-xido de menor actividad que Zopiclona y t

Rpidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad

Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso)

Via de excrecin principal: renal

ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL

20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmticas de 255

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