CICLO DE KREBS

OBJETIVOS

 Introducirlos en el conocimiento, estudio y

utilidad clínica del ciclo de Krebs
 Que vayan enriqueciendo su conocimiento
científico para poder así aplicarlo en el
campo clínico
 Queestén en capacidad de comprender, explicar y
desarrollar los principales procesos del metabolismo
 Ciclo de Krebs
 HISTORIA

 Sir Hans Adolf Krebs

 Propuso los elementos clave del consumo de
O2, en cantidad desproporcionada respecto a
las cantidades añadidas
 Empleando malonato, lograba bloquear la
oxidación del piruvato
 células tratadas con malonato acumulaban
citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual
sugería que citrato y α-cetoglutarato eran
precursores del succinato
 CICLO DE KREBS

 Ácido cítrico
 Ciclo de los ácidos tricarboxílicos
 Ruta metabólica
 Sucesión de reacciones químicas, de
respiración celular en las células aerobias
 En organismos aeróbicos, es parte de la vía
catabólica que realiza la oxidación de hidratos
de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta
producir CO2, liberando energía en forma
utilizable (poder reductor y GTP).
 Objetivos del Ciclo de
Krebs
Los objetivos del Ciclo de
Krebs son:
 Oxidar acetil~CoA a CO2
 Generar equivalentes de
reducción (NADH y
FADH2).
 Suministrar intermediarios
para la síntesis de otros
compuestos (Aminoácidos,
Ácidos grasos, Colesterol,
Gluconeogénesis,
Porfirinas).
 Vincular derivados de
aminoácidos al proceso
terminal de oxidación.
Es la segunda
etapa de la
respiración
aerobia
 Dos etapas del ciclo
 Son 8 reacciones compartimentadas en la matriz
mitocondrial catalizadas por 8 enzimas
 En las primeras 4 reacciones ocurren dos
descarboxilaciones oxidativas, con lo cual se
pierden los carbonos del acetil-CoA y se forma un
compuesto activado: el succinil-CoA
 Las últimas 4 reacciones permiten la regeneración
del oxalacetato, que hace posible que el proceso
se reinicie
 Origen del Acetil~CoA
 Por
descarboxilación del
piruvato.
 Por b oxidación de
los ácidos grasos.
 A partir de O

aminoácidos H 3C C

cetogénicos (L, K, CoA

F, Y, I, W, T)
 Fases del Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs, como todo proceso cíclico, se inicia con la condensación

de un aceptor y el abastecedor del ciclo, seguida por una serie de
reacciones para eliminar el abastecedor y otras que regeneran el aceptor.
Reacciones generales del
Ciclo de Krebs

Condensación
Oxidación No Oxidación
Descarboxilante Descarboxilante
I
 Citrato sintasa
Malato
deshidrogenasa

Aconitasa
Fumarato
hidratasa

Succinato
deshidrogenasa
Isocitrato
deshidrogenasa

Succinil-CoA sintetasa
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
 Síntesis de citrato

 En la condensación participa un
grupo nucleófilo en el sitio activo
de la citrato sintasa, lo cual activa
al carbono terminal del acetil-CoA
 Isomerización del citrato
 La aconitasa cataliza las reacciones de
deshidratación del citrato en el carbono 3 y la
posterior hidratación en el carbono adyacente
 Esta enzima también reconoce al fluorocitrato,
un sustrato suicida, cuyo producto ya no es
reconocido por la siguiente enzima (isocitrato
deshidrogenasa IDH)
 Citrato sintasa
Malato
deshidrogenasa

Aconitasa
Fumarato
hidratasa

Succinato
deshidrogenasa
Isocitrato
deshidrogenasa

Succinil-CoA sintetasa
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
 Primera descarboxilación

 La isocitrato deshidrogenasa
(IDH) convierte el isocitrato en α-
cetoglutarato, mediante una
oxidación seguida de una
descarboxilación
 La enzima está bajo control
alostérico por ADP(+) y por
NADH (-)
 Segunda descarboxilación

 El complejo α-cetoglutarato
deshidrogenasa (AKGDH) oxida y
descarboxila al sustrato para
producir un compuesto activado: el
succinil-CoA, en una reacción muy
exergónica
 El AKGDH es similar en estructura y
mecanismo de reacción al piruvato
deshidrogenasa (PDH)
Síntesis de GTP/ATP
 Ocurre por fosforilación a nivel de
sustrato
 Succinil-CoA + Pi + GDP <=> Succinato
+ GTP + CoASH (G’º = -2.9 kJ/mol)
 El GTP sirve como donador del fosfato  al
ADP para sintetizar ATP, catalizado por la
nucleósido difosfocinasa (NDPK)
 La oxidación del succinato
dona electrones al FAD
 La succinato
deshidrogenasa (SDH) es
la única enzima del CAT
unida a la membrana interna
 La SDH participa en otras
rutas
 Tiene unida FAD, un aceptor
de electrones que los dona
directamente a la cadena
respiratoria
 Fumarasa

 La fumarato hidratasa
convierte al fumarato
en L-malato en una
reacción
estereoespecífica,
que únicamente
reconoce al isómero
trans
 Fumarato + H2O <=>
L-Malato
 Regeneración del OAA

 La malato
deshidrogenasa realiza la
catálisis reversible de
Piruvato u Oxaloacetato
en Malato dependiente
de NAD o NADP
 Mantiene los niveles de
OAA intramitocondriales
bajos (<1 M)
 L-Malato + NAD+ <=>
Oxaloacetato + NADH +
H+ (Gº’= +29.7 kJ/mol)
 Citrato sintasa
Malato
deshidrogenasa

Aconitasa
Fumarato
hidratasa

Succinato
deshidrogenasa
Isocitrato
deshidrogenasa

Succinil-CoA sintetasa
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
 Factores que regulan la
velocidad de flujo de la ruta
 El estado energético: la velocidad se ralentiza cuando la
proporción [ATP]/[ADP] es alta
 La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente
por el ADP
 Estado redox en la célula y los distintos compartimentos: la
acumulación de intermediarios reducidos (FADH2 y NADH)
detiene la respiración
 El NADH puede inhibir mediante interacciones alostéricas y
por limitación del NAD+ disponible
 Disponibilidad de compuestos, de energía elevada y el
aceptor del acetilo: varias enzimas son inhibidas por acetil-
CoA y por succinil-CoA y en ausencia de oxalacetato no
funciona la ruta
Los reguladores del
ciclo son componentes
que forman parte de un
proceso más grande: la
respiración
Rutas alimentadoras del ciclo
de Krebs
REGULACION DEL CICLO DE
KREBS
DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS:
 EL CICLO DE KREBS SE ACTIVA EN:
 SACIEDAD
 DIETAS HIPERPROTEICAS
 DIETAS HIPERLIPIDICAS
 ES POCO ACTIVO EN:
 AYUNO;
 EJERCICIO; ESTRES;
 DIABETES MELLITUS…
 Integración con otros
procesos
Glicólisis
Cuerpos
Acetil CoA 2C cetónicos
CoA-SH
b oxidación
Oxidación y síntesis de
aminoácidos Oxalacético 4C Colesterol
Ácidos grasos
Gluconeogénesi s Cítrico 6C

Málico 4C
Fosforilación oxidativa
NAD
H
FADH
Fumárico 4C 2 Isocítrico 6C
Oxidación y síntesis de
Oxidación de aminoácidos
aminoácidos
a-cetoglutárico
5C
Succínico 4C
Porfirinas
Succinil CoA
4C Ácidos grasos de cadena impar
Oxidación de
aminoácidos
 BALANCE ENERGETICO
 ISOCITRATO DESHIDROGENASA:
 NADH2 3 ATP
 ALFA-CETO-GLUTARATO DHG:
 NADH2 3 ATP
 SUCCINATO DESHIDROGENASA:
 FADH2 2 ATP
 MALATO DESHIDROGENASA:
 NADH2 3 ATP
 BALANCE ENERGETICO

 11 ATP + 1 ATP (GTP) = 12 ATP

 En conclusión:
 Por cada molécula de acetil CoA que
entra al ciclo de Krebs, se ganan 12
moléculas de ATP…
Destino metabólico
de intermediarios del
Ciclo de Krebs
 DESTINO DEL CITRATO

CITRATO FFQ1

ACETIL CoA COLESTEROL

citoplasmática
SALES BILIARES
ACIDOS GRASOS VITAMINA D3
H. ESTEROIDES
TRIACILGLICERIDOS MEMBRANAS
 DESTINO DEL ALFA-CETO-
GLUTARATO
ALFA-CETO-GLUTARATO

GLUTAMATO PURINAS
UREA NH3
SINTESIS NEURO- GLUTAMINA
PROTEICA TRANSMI-
SION HEXOSAMINAS
(GLUT,GABA) EQ.AC./BASE
 DESTINO DEL SUCCINIL CoA:

SUCCINIL CoA

PIGM.BILIARES HEMO PEROXIDASA

CITOCRO- MIOGLO- HEMO- CATALASA

MOS BINA GLOBINA
 DESTINO DEL
OXALACETATO
Intermedia- OXALACETATO ASP,
rios del CTC ASPn

ASPARTATO PEP
Gluconeogénesis
PROTEINAS
UREA FRUCTOSA 1-6 di P
PIRIMIDINAS

GLUCOSA
 IMPORTANCIA DE LAS
VITAMINAS EN EL CICLO
 RIBOFLAVINA
 DINUCLEÓTIDO DE FLAVINA Y ADENINA (FAD)
cofactor en alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y succinato
deshidrogenasa
 NIACINA
 DINUCLEÓTIDO DE ADENINA Y NICOTINAMIDA (NAD)
coenzima para isocitrato deshidrogenasa, alfa-
cetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa.
 TIAMINA
 DIFOSFATO DE TIAMINA coenzima para la
descarboxilación de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
 ACIDO PANTOTÉNICO
 COFACTOR adherido a residuos acilo «activo» como
acetil CoA y succinil CoA
 PREGUNTAS???