NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

HUMBERTO MAGAHISHI MISTO ZAKAMOTO

HEMATOLOGÍA
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

 Son enfermedades clonales, provienen de una sola célula anormal que corresponden a la célula progenitora
hematopoyética pluripotencial.

Caracterizado por una excesiva y desordenada proliferación celular que da por resultado un aumento de eritrocitos,
granulocitos y plaquetas.

CLASIFICACIÓN: Depende de la presencia o no del cromosoma

Philadelphia (Ph+).
NMP CLÁSICAS:
 Leucemia mieloide crónica (LMC): Proliferación granulocítica.
 Policitemia vera (PV): Proliferación eritroide.
 Trombocitemia esencial (TE): Proliferación megacariocítica.
 Mielofibrosis primaria (MFP): Proliferación megacariocítica asociada
a proliferación fibroblástica reactiva.
 La célula diana de la alteración clonal es la célula tronco o célula
madre mieloide y, por tanto, existe afectación de las líneas
granulocítica-monocítica, eritroide y megacariocítica

Todas presentan una proliferación incrementada y

maduración de las tres líneas en la médula ósea y sangre
periférica (panmielosis), aunque con predominio específico de
una línea en cada enfermedad concreta.

Suelen cursar con esplenomegalia y, en menor grado,

hepatomegalia.

Son enfermedades crónicas, con una historia natural larga, que

en el curso de su evolución pueden sufrir una progresión a
fases más agresivas, que terminan en fallo medular debido a
mielofibrosis o se transforman en leucemia aguda

Las NMP son enfermedades que afectan sobre todo a adultos entre los 50 y los 70 años de
edad, y su incidencia oscila entre 6-10 casos por cada 100.000 habitantes/año
 MUTACIONES
Las NMP carecen de etiología conocida, aunque se han relacionado algunos casos con la exposición a radiaciones
ionizantes y determinados solventes orgánicos

 MUTACIÓN JAK2
 Gen JAK2 codifica para una cinasa de tirosina citoplasmática, la cual cataliza la fosforilación de proteínas activando
la vía de señalización JAK/STAT, la cual es activada normalmente por factores de crecimiento, así activando la
transcripción de genes que promueven la proliferación y diferenciación celular e inhiben la apoptosis.

 MUTACIÓN DE CALRETICULINA (CALR)

 Se observa en 70% de los pacientes con TE o MFP sin mutaciones en JAK2 o MPL y es poco frecuente en PV. Es la
segunda mutación mas común en las NMP. Esta mutación altera la función de la calreticulina y produce un
crecimiento celular independiente de citocinas y una activación de la vía JAK/STAT.

 MUTACIÓN MPL
 Más común en pacientes con TE familiar.
 LEUCEMIA CRÓNICA MIELOIDE
La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por hiperplasia mieloide con un gran aumento en la cifra total
de leucocitos y granulocitos

 EPIDEMIOLOGÍA El más frecuente de los síndromes mieloproliferativos.

• Representa el 15% de todas las

leucemias humanas
• Predominio masculino
• Se da con más frecuencia en la quinta y
sexta décadas de la vida
• Incidencia anual es de 1-2 casos por
cada 100.000 habitantes.

La presencia de una anomalía cromosómica específica, el

cromosoma Ph, confirma que la LMC es una enfermedad
clonal que resulta de la transformación maligna de una
célula progenitora pluripotencial hematopoyética.
La historia natural de la enfermedad, sin tratamiento, está
dividida en dos o tres fases:

Fase crónica (FC) inicial o indolente, que dura una media de 3-4
años, en la que existe diferenciación hematopoyética con
producción de granulocitos maduros funcionales.

Inevitablemente la enfermedad evoluciona hacia una fase de

aceleración (FA), en la que existe una pérdida progresiva de la
capacidad de diferenciación celular.

Para desembocar en una leucemia aguda terminal o crisis

blástica (CB), en la que las células blásticas inmaduras se
acumulan en la médula ósea, en la sangre y en otros tejidos

En la mitad de casos no existe la FA intermedia y los

pacientes pasan directamente de la FC a la CB.
  FISIOPATOLOGÍA

El cromosoma Ph’ es un cromosoma 22 disminuido de

tamaño a consecuencia de un intercambio de material Designándose en términos citogenéticos como t(9;22)
genético o traslocación recíproca con el cromosoma 9.

Mientras que el punto de rotura en el cromosoma 9 es Hoy conocemos que el punto de rotura del cromosoma 22 es
variable altamente específico dentro del gen BCR

El resultado de la fusión del gen ABL con las secuencias de

El material genético intercambiado incluye el
ácido desoxirribonucleico (ADN) residuales del gen BCR
protooncogén ABL, situado inicialmente en el
situado en el brazo largo del cromosoma 22 es la creación de
cromosoma 9, que se desplaza al cromosoma 22.
un nuevo gen quimérico (el gen BCR-ABL).

Que se transcribe en un ácido ribonucleico (ARN) mensajero

Con actividad tirosin-cinasa que no responde a la
anormal, y este a su vez codifica la síntesis de una proteína de
regulación normal y está permanentemente activada.
fusión de 210 kb (la proteína BCRABL, p210)

Esta actividad tirosin-cinasa constitutiva es responsable a

Caracterizado por el aumento de la proliferación celular, la
su vez de la activación de otras vías de transducción de
reducción de la adhesión celular al estroma y la disminución de
señales al núcleo celular, que son determinantes en la
la apoptosis
adquisición del fenotipo leucémico en la LMC.
 DATOS BIOLÓGICOS SANGRE PERIFÉRICA
Leucocitosis, con cifras de 50- 500 × 109/l (mediana en torno a 100 × 109/l), a expensas de granulocitos de morfología
normal, en todos los estadios de maduración
La basofilia absoluta es un hallazgo constante y típico
En el frotis predominan los neutrófilos segmentados, los de la LMC
cayados y los mielocitos, aunque también se observan
abundantes metamielocitos, promielocitos y algunos
Inicialmente suele existir una leve anemia
mieloblastos.
normocítica y normocrómica
La trombocitosis se observa en la mitad de los casos y suele desaparecer en estadios avanzados de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La historia clínica, la exploración física, el hemograma y sobre todo, tras observar con detalle una buena extensión de
sangre periférica y realizar el recuento leucocitario.

Para un diagnóstico definitivo son claves el estudio

El examen de la médula ósea confirmará la
citogenético (cromosoma Ph’) y el molecular
hiperplasia mieloide.
(reordenamiento BCR-ABL).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Policitemia Vera Contrariamente a la LMC, no cursan con
• Trombocitosis Esencial esplenomegalia y no hay basofilia.
• Mielofibrosis Primaria
• Reacción Leucemoide

La leucocitosis con desviación a la izquierda

(presencia de formas inmaduras) puede también
aparecer en infecciones, neoplasias, enfermedades
del colágeno o cirrosis fulminante
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En más de la mitad de los casos la LMC se descubre accidentalmente al realizar un hemograma de control y detectar
leucocitosis en un individuo asintomático.

En el resto, la enfermedad suele presentarse:

• Forma insidiosa
• Con un síndrome anémico progresivo
• Astenia El cuadro inicial es una tumoración abdominal con sensación de
• Anorexia saciedad precoz, dolor en el hipocondrio izquierdo, causadas por
• Sudación nocturna el aumento masivo del bazo.
• Pérdida de peso
• Otros síntomas de hipermetabolismo

De igual modo, el acelerado catabolismo celular ocasiona eventualmente cólicos renales o artritis gotosa, por depósito de
ácido úrico.

Características en exploración física:

• Palidez cutaneomucosa esplenomegalia
A diferencia de lo que ocurre en otras NMP, los pacientes con
(Bazo no doloroso y firme)
LMC no tienen un mayor riesgo trombótico.
• Puede haber aumento de hígado
• Raras las adenopatías
 La introducción del IFN-α incrementó significativamente la duración de la FC y la mediana de supervivencia (a más de 6
años), logrando mantener hasta un 25% de pacientes vivos a los 10 años de seguimiento. Con todo, el único tratamiento
curativo era el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (aloTPH).

Con el alo-TPH se logra erradicar el clon neoplásico, y hasta hace poco tiempo ha sido el tratamiento de elección en los
pacientes jóvenes con donante HLA compatible y estado general apropiado

En la actualidad podemos afirmar que la

supervivencia de los pacientes con LMC se
aproxima a la de la población general para sujetos
de la misma edad y sexo.

El imatinib y otros ITC, que han demostrado una

extraordinaria eficacia en esta enfermedad y han
sustituido al alo-TPH y al IFN-α como tratamiento
de primera línea.
 TRATAMIENTO INICIAL. INHIBIDORES DE LAS TIROSINCINASAS

Una vez confirmado el diagnóstico de LMC los pacientes deben iniciar tratamiento con uno de los tres ITC
aprobados para la primera línea: imatinib, nilotinib o dasatinib.

Todo paciente que inicie el tratamiento con un ITC

deberá alcanzar estos objetivos de forma dinámica
en el tiempo.

En caso de no alcanzarlos, se deberá proceder a un

cambio de estrategia terapéutica.

La causa más importante de fallo al tratamiento con los

ITC (tras descartarse el mal cumplimiento en la toma de la
medicación) es la aparición de resistencias.

Los pacientes diagnosticados en FA deben iniciar el

En los pacientes diagnosticados en CB estará indicado el alo-
tratamiento con ITC (preferiblemente con ITC2G), y ha de
TPH, con un tratamiento previo con ITC y/o quimioterapia para
realizarse un seguimiento estrecho por presentar mayores
reducir la masa tumoral.
probabilidades de fallo de tratamiento.
TRATAMIENTO DE SEGUNDA Y POSTERIORES LÍNEAS

Si nilotinib y dasatinib no se consideran una opción

En caso de tratamiento inicial con imatinib, los
adecuada para el paciente, bosutinib, un nuevo
fármacos indicados en segunda línea serán nilotinib
ITC2G, ha demostrado ser también una opción eficaz
y dasatinib.
y segura.

¿Fallo?
En este grupo de mal pronóstico parece que los
pacientes se beneficiarían del tratamiento con ponatinib,
dado que es el ITC más potente disponible

alo-TPH en pacientes con fallo a ITC2G o con la mutación T315I.

Ponatinib: Efectos cardiovasculares ITC pocos efectos adversos (10%)

Hasta el momento, las recomendaciones de expertos han venido

¿Por cuánto tiempo? aconsejando mantener el tratamiento de forma indefinida debido
al elevado riesgo de pérdida de respuesta tras su suspensión.
 TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
El alo-TPH es el único tratamiento que ha demostrado ser curativo de la LMC y, por ello, ha sido el de elección en los
enfermos jóvenes hasta la aparición de los ITC.

La mortalidad relacionada con el alo-TPH (MRT) es elevada,

debido principalmente a infecciones y a la enfermedad del injerto
contra el receptor

Los excelentes resultados obtenidos con los ITC hacen que el

alo-TPH sea una opción de rescate para aquellos pacientes en
los que no se alcance una respuesta adecuada con aquellos o
progresen a fases avanzadas.
OTROS FÁRMACOS ÚTILES

Se continúa utilizando durante cortos periodos de tiempo hasta la confirmación del

HIDROXIUREA diagnóstico por técnicas citogenéticas o moleculares, así como para disminuir las
leucocitosis extremas (200-300 × 109/l)

Es una buena opción en las pacientes embarazadas, en las que los ITC están
contraindicados, o excepcionalmente en enfermos de bajo riesgo en los que no se
IFN-α pueden administrar dichos fármacos a consecuencia de comorbilidades o
tratamientos concomitantes.
 POLICITEMIA VERA
Policitemia Rubra Vera

 ¿Qué es? Caracterizada por un aumento en la cantidad de eritrocitos circulantes, acompañada usualmente por
leucocitosis y trombocitosis moderadas. INICIO INSIDIOSO Y CURSO INDOLENTE.
 EPIDEMIOLOGÍA

 Incidencia de 1.9 por cada 100000 personas.

 Mayormente en hombres.
 Enfermedad de adultos mayores (Entre 60 y 80 años,
con una mediana de 60 años)
La cantidad de eritrocitos puede estar duplicada o triplicada.
 FISIOPATOLOGÍA
Mutación del gen JAK2 (98% de los casos). Deficiencia de hierro e EPO en el riñón.

Presencia de esta mutación en la célula progenitora hematopoyética que origina un estado de proliferación y diferenciación
continua, independientemente a factores de crecimiento.
Predominan eritrocitos maduras en vez de blastos.
 POLICITEMIA VERA
 PRESENTACIÓN CLÍNICA

SIGNOS Y SINTOMAS MEDIANA(RANGOS) Y FRECUENCIA (%)

Hemoglobina/Hematocrito 18.4g/dL/55 %
Leucocitos 10 400/microL (3000- 172 000)
Plaquetas 466 000 (70- 2 370 000)
DHL elevada 50%
Hipertensión arterial 46%
Esplenomegalia 36%
Prurito 36%
Síntomas vasomotores (Eritromelalgia) 29%
Trombosis arterial/venosa 16%
Hemorragia mayor 4%

Hemoglobina y hematocrito están aumentados en todos los pacientes.

 POLICITEMIA VERA
 DIAGNOSTICO

CRITERIOS MAYORES
Hombres: Hb >16.5 g/dL o hematocrito >49%
Mujeres: Hb >16 g/dL o hematocrito >48%
Aumento de la masa eritrocitaria

2. Biopsia de médula ósea con hipercelularidad.

3. Presencia de mutaciones JAK2.

CRITERIOS MENORES

1. Eritropoyetina sérica por debajo de valores normales.

POLICITEMIA VERA

 TRATAMIENTO

Incluye 4 aspectos: Modificar los factores de riesgo cardiovascular, antiagregantes plaquetarios, flebotomía y
citorreducción.

 Administración de ácido acetil salicílico (100 mg/día)

disminuye número de eventos trombóticos.
 Realizar flebotomías de 500 mL en cada sesión hasta
alcanzar un hematocrito de <45%.
 Pacientes de altor riesgo iniciar quimioterapia con
hidroxiurea 15 a 20 mg/kg/día.
 Ruxolitinib es un inhibidor de JAK1.2 aprobado para
pacientes con PV resistentes o intolerantes a hidroxiurea.
 TROMBOCITOSIS ESENCIAL
TROMBOCITOSIS PRIMARIA, HEMORRAGICA O IDIOPÁTICA
 ¿Qué es? Compromete mas la línea megacariocitica. Se caracteriza por una trombocitosis sostenida en la sangre
periférica y un aumento en el número y tamaño de megacariocitos en la médula ósea. Enfermedad crónica y de curso
benigno con menor riesgo de transformación leucémica.
 NMP Menos agresiva. La cuenta plaquetaria elevada aumenta el riesgo de trombosis y síntomas
cardiovasculares
 EPIDEMIOLOGÍA
 Padecimiento de edad adulta
 Mediana de 60 años
 Predominio en mujeres
 NMP Ph (-) más común
 Incidencia de 1 a 2.5 por cada 100 000
habitantes por año
 FISIOPATOLOGÍA
Etiología desconocida. Mutación JAK2 se relaciona hasta en 65% de los casos de TE. Aumento de hemorragias
 TROMBOCITOSIS ESENCIAL
 PRESENTACIÓN CLÍNICA
 Hasta la mitad de los pacientes pueden cursarlo asintomáticos por años y diagnosticarse de manera incidental.
 Cefaleas
 Mareos
 Cambios visuales
 Esplenomegalia leve o moderada (Presente en 25-50% de los casos)
 Eventos arteriales mas comunes que los venosos

• Los eventos trombóticos tienen diversas formas de manifestación: Isquemia digital, isquemia miocárdica,
isquemia cerebral, etc.
• Factores que aumentan el riesgo de trombosis son las comorbilidades: Diabetes, dislipidemias, hipertensión
arterial, tabaquismo, etc.
• HEMORRAGIA MÁS COMÚN CUANDO LAS PLAQUETAS SOBREPASAN LA CIFRA DE 1000 X 10/L
 DIAGNÓSTICO

• La persistencia de una cuenta plaquetaria >450 x 10/L aislada y sin causa aparente, anudado a
esplenomegalia, sugiere diagnóstico de TE
CRITERIOS MAYORES
1. Conteo plaquetario >450 x 10/L
2. Biopsia de médula ósea con proliferación de megacariocitos maduros con núcleos hiperlobulados,
sin cambios en eritropoyesis y granulopoyesis.
3. No cumplir con criterios de la OMS para PV, MFP, LGC, SMD u otras neoplasia de la línea
mieloide
4. Presencia de mutación de JAK2, CALR o MPL
CRITERIOS MENORES
1. Presencia de marcadores clonales alternos o ausencia de trombocitosis reactiva
 TRATAMIENTO
Consiste en prevenir complicaciones trombocítica y hemorrágicas.
 Aspirina es el tratamiento para los síntomas vasomotores: 40-100 mg/día VO (Disminuye riesgo trombóticos y es
beneficioso en personas con factores de riesgo cardiovasculares).
 CITORREDUCCIÓN: Hidroxiurea: Dosis inicial de 500 mg dos veces al día con una meta de conteo plaquetario de
100-400 x10/L.
 Resistencia o intolerancia a la hidroxiurea: Anagrelida
 MIELOFIBROSIS PRIMARIA

 ¿Qué es? NMP caracterizada por el desarrollo de fibrosis medular, hematopoyesis extramedular y
esplenomegalia. Puede ocurrir de novo (Primaria) o durante la historia natural de otra cualquier NMP (Secundaria).

 EPIDEMIOLOGÍA
 Ph (-)
 Ocurre en adultos
 NMP menos frecuente
 Incidencia de 0.5 a 1.5 por cada 100000 personas
 Edad diagnóstico de 67 años
 Similar en ambos sexos
 FISIOPATOLOGÍA
Etiología desconocida. Mutación JAK2 se relaciona hasta en 50 a 65%, mutación del gen MPL presente en un 5-9% y
mutación de CARL en 20 a 35%.
Mecanismos fisiopatológicos: Proliferación megacariocitos anormales, cambios fibróticos en la médula ósea y aparición
de hematopoyesis extramedular o metaplasia mieloide.
 PRESENTACIÓN CLÍNICA En análisis de sangre en MFP: Presencia de dacriocitos y células
inmaduras, eritrocitos nucleados, mieloblastos, promielocitos,
 Se presenta con síndrome anémico mielocitos y metamielocitos.
 Hepatoesplenomegalia
 Pérdida de peso, diaforesis nocturna y fiebre EN LA MFP LA CAUSA MÁS COMÚN DE MUERTE ES LA
 Dolor abdominal (Hipocondrio izquierdo) TRANSFORMACIÓN LEUCEMOIDE

 Saciedad temprana
 Edema periférico
 Ascitis
 Linfadenopatías
 Fatiga grave (50-70%)
 Esplenomegalia (90%)
 DIAGNÓSTICO

 Esplenomegalia (+)
 Mieloptisis
SUGIERE MFP
 Reemplazo de tejido de médula ósea por fibrosis
 Presencia de dacriocitos en sangre

 TRATAMIENTO

 Trasplante de médula ósea es la única opción curativa.

 Pacientes no candidatos a trasplante reciben tratamiento
sintomático.
 Ruxolitinib disminuye los síntomas y el tamaño del bazo en la MFP.