Quand Tokugawa Ieyasu devient indépendant du clan Imagawa en 1561, il crée le château de Nishio et nomme Sakai Masachika, son proche vassal héréditaire, à sa tête. C'est de la part de Ieyasu une marque de faveur et de confiance car Sakai Masachika est le premier de ses obligés à être ainsi honoré. À la suite de la bataille de Sekigahara, le clan Sakai se voit attribuer des territoires plus rémunérateurs dans l'ouest du Japon tandis qu'une branche du clan Honda le remplace comme premier seigneur du domaine de Nishio nouvellement créé. À presque chaque génération le domaine change de mains, retournant périodiquement au statut tenryō sous le contrôle direct du shogunat Tokugawa. Le clan Doi tient le territoire pendant presque cent ans (1663-1747) puis la branche Ogyu du clan Matsudaira, de 1764 jusqu'à la restauration de Meiji, en 1867.
Noritsune Matsudaira, le dernier daimyō, prend part à la seconde expédition de Chōshū puis est affecté à la garde d'Osaka et de Kyoto, mais il préside un domaine profondément divisé entre factions pro et anti-shogun. Il se soumet au gouvernement de Meiji durant la guerre de Boshin après la défection de nombreux jeunes samouraïs à la cause pro-impériale.