Sildénafil

	Sildénafil
Identification
Nom UICPA	citrate de 1-[4-éthoxy-3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H >-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl) (phénylsulfonyl]-4-méthylpipérazine
No CAS	139755-83-2; 171599-83-0 (citrate)
No ECHA	100.122.676
Code ATC	G04BE03
DrugBank	APRD00556
PubChem	5281023
ChEBI	9139
SMILES
InChI
Apparence	Solide
Propriétés chimiques
Formule	C22H30N6O4S [Isomères];
Masse molaire	474,576 ± 0,027 g/mol ; C 55,68 %, H 6,37 %, N 17,71 %, O 13,49 %, S 6,76 %,
Propriétés physiques
T° fusion	189 à 190 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC
	Citrate de sildénafil en poudre :
	; Xi ; Phrases R : 36/37/38, ; Phrases S : 22, 24/25,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	40 %
Métabolisme	Hépatique CYP3A4 (majeur) et CYP2C9 (mineur)
Demi-vie de distrib.	Concentration maximale : 60 min (écart = 30 min à 120 min); Nourriture : repas gras diminuent concentration maximale de 29 %; Chez personnes >65 ans : clairance diminuée; Insuffisance rénale sévère (ClCR estimée < 30 mL/min) : clairance diminuée;
Excrétion	Fécal : 80 % sous forme de métabolites.; Rénal : 13 % sous forme de métabolites.; Non dialysable.;
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	voir « Monographie »
Voie d’administration	orale
	Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
	modifier

Le citrate de sildénafil (dénomination commune internationale) est un médicament de la classe des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) développé par la firme pharmaceutique Pfizer. Ce médicament est indiqué dans les troubles de l’érection et l’hypertension artérielle pulmonaire. Il est commercialisé par la firme sous le nom de Viagra en comprimés de 25 mg, 50 mg et 100 mg, et sous le nom de Revatio en comprimés de 20 mg.

Histoire

En 1979, Robert Furchgott a découvert une substance dans les cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins, l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium (Endothelium-derived relaxing factor, EDRF). En 1986, il avait travaillé sur l'EDRF, plus précisément sur la nature et le mécanisme d'action, et a déterminé qu'EDRF était en fait le monoxyde d'azote (NO), un composé important dans de nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire. Cette recherche a été importante dans la mise au point pharmacologique du Viagra.

Le nom Viagra viendrait du mot sanskrit vyaaghra, qui désigne le tigre^[3].

Découverte

Le sildénafil est découvert par le laboratoire Pfizer (Simbec) de Merthyr Tydfil au Royaume-Uni et breveté en 1996 sous son nom actuel de Viagra. Son nom expérimental est celui de la molécule UK-92480 (le nombre correspond au nombre d'essais réalisés par les chimistes du Pays De Galle)^[4]. Il empêche la destruction de la GMP cyclique, maintenant ainsi la concentration de monoxyde d'azote, responsable de vasodilatation. Sur l'angine de poitrine, qu'il est a priori destiné à soigner, les études cliniques de phase I montrent un effet moindre qu'escompté, mais révèlent un effet secondaire notable sur l'érection. C'est sur cette indication, alors dépourvue de médicament, que Pfizer décide de repositionner le sildénafil. L'autorisation de mise sur le marché est accordée le 15 avril 1998 aux États-Unis et en 1999 en Europe. Le Viagra, le premier médicament dans le traitement de l'impuissance (appelée plus tardivement dysfonctionnement érectile), connait un immense succès commercial et, dans les pays où il n'est pas commercialisé, fleurit un marché noir où les prix pratiqués atteignent des dizaines de fois son prix commercial légal. Le rapport financier de Pfizer indique que la vente des petites pilules bleues a rapporté en 2010 1,93 milliard de dollars ^[5]. Ce succès fait du sildénafil un exemple emblématique de découverte par sérendipité.

Brevet

Le brevet d'exclusivité du Viagra devait tomber vers juin 2011^[6], mais ce n'est en fait que le 21 juin 2013 que le brevet est arrivé à échéance en France comme partout ailleurs en Europe avec quelques jours de décalage. Une quinzaine de génériques devraient ainsi être mis sur le marché^[7]. Après la perte de son brevet, Pfizer a décidé de produire dans plusieurs pays européens, dont la France, son propre générique, sous le nom de Sildenafil Pfizer (présenté aussi sous le nom de Verventi^[8]). Il sera fabriqué à Amboise sur le même site que le Viagra^[7].

Autres utilisations

Le Viagra est utilisé dans la médecine militaire pour augmenter la pression artérielle pulmonaire, très utile en altitude ou pour les pilotes d’avion^[9].

Un essai clinique suggère une utilité pour la prévention de l'œdème pulmonaire d'immersion chez les sujets à risque^[10].

Il a été également testé avec succès en tant qu'anticancéreux pour la souris^[11].

Concurrents

Deux produits concurrents, aux molécules similaires, des laboratoires Eli Lilly (Cialis) et de Bayer et GSK (Levitra) sont disponibles contre le dysfonctionnement érectile^[7]. C'est en avril 2014 que l'on voit arriver un troisième produit, l'avanafil. Commercialisé en Europe par les laboratoires Menarini, on le désigne sous le nom de Spedra^[12]. Selon les tests cliniques, il agirait plus vite que le Viagra dans l'organisme, en 15 minutes environ^[13]. Cependant, Pfizer a sous-estimé l'explosion démographique des continents asiatique et africain, la demande pour ce genre de médicament venant de ces continents à elle aussi explosé. Des pays comme l'Inde ou la Chine n'ont pas hésité à saisir cette occasion et à grandement développer leurs industries pharmaceutiques. Aujourd'hui, de multiples concurrents sont apparus comme Ajunta Pharma, et leur marque "Kamagra". Ils sont devenus le leader asiatique du traitement de la dysfonction érectile^[14].

Viagra et environnement

On s'est demandé si le Viagra pouvait aussi en quelque sorte être un outil de conservation de la nature^[15]^,^[16]. Bien qu'utilisé en Asie, il n'a pas réussi à suffisamment détrôner les produits traditionnels issus d'animaux pourchassés en voie de disparition (rhinocéros, tigres…) pour la réputation qu'ils ont dans le traitement de la dysfonction érectile (DE), bien qu'il soit une alternative scientifiquement plus crédible^[17].

Monographie du produit

Noms commerciaux

Viagra - Verventi (Pfizer) - Sildenafil Apotex - Sildenafil Cristers - Sildenafil EG - Sildenafil Mylan - Sildenafil Sandoz - Sildenafil Teva - Sildenon (Ceres Pharma) - Vizarsin (KRKA)

Classe

Antihypertenseur, vasodilatateur périphérique
Agent pour la dysfonction érectile
Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5^[18]

Dose adulte

Dysfonction érectile
- 25–100 mg (dose usuelle : 50 mg) per os 1 heure avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum
Hypertension pulmonaire
- 20 mg per os TID q6h

Dose pédiatrique

Le sildénafil n'est pas indiqué chez les enfants.

Ajustements de doses

Gériatrie (patient >65 ans, dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os
Maladie hépatique (dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os
Maladie hépatique (hypertension pulmonaire) : pas d'ajustements requis (classification Child-Pugh A et B)
Insuffisance rénale (dysfonction érectile) : ClCr <30 ml/min, dose initiale 25 mg per os
Insuffisance rénale (hypertension pulmonaire) : pas d'ajustements requis
Avec ritonavir (dysfonction érectile) : 25 mg per os q48h MAX.

Administration

Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (exemples : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole) et chez les patients VIH+ sous médication, si et seulement si cette médication n'est pas la combinaison connue sous le nom HAART (thérapie antirétrovirale hautement active), la dose initiale est de 25 mg par jour.
Lorsque utilisé pour la dysfonction érectile, les ajustements de doses seront nécessaires si une tachyphylaxie s'installe.

Suivi

Dysfonction érectile : fréquences et qualité de l'érection
Hypertension pulmonaire : amélioration des exercices
Hypertension pulmonaire : signes d'œdème pulmonaire

Indications selon la Food and Drug Administration (FDA)

Dysfonction érectile
Hypertension pulmonaire

Mécanisme d'action

Site catalytique de la phosphodiestérase de type 5 auquel le sildénafil est lié.

Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiestérases de type 5 (PDE5) à GMP cyclique dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le citrate de sildénafil provoque l'accumulation de GMPc dans les cellules du muscle lisse, résultant en une relaxation et une vasodilatation de ce dernier. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela amène la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la circulation systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente l'effet du monoxyde d'azote (NO) en inhibant les PDE5 dans le corpus cavernosum. Lorsque la stimulation sexuelle cause une libération locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des niveaux du GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse du pénis et une augmentation de l'influx de sang dans le corpus cavernosum.

Pharmacocinétique

Voir description du médicament.

Contre-indications

Utilisation concomitante de nitrates (exemple : nitroglycérine)
Hypersensibilité au sildénafil

Précautions

Déformation anatomique du pénis
Historique de saignements ou ulcère peptique actif
Maladie cardiovasculaire (ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive)
Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (exemples : cimétidine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs des protéases)
Prédispositions au priapisme (exemples : anémie falciforme, myélome multiple, leucémie)
Maladie hépatique
Polypharmacie antihypertensive
Insuffisance rénale
Retinitis pigmentosa ou autres anomalies rétiniennes

Effets indésirables

Communs
- Dermatologique : flushing (4-10 %), rash (2 %)
- Gastro-intestinal : diarrhée (4 %), dyspepsie (4-8 %)
- Neurologique : étourdissements (2 %), céphalée (11-16 %)
- Ophtalmique : vision anormale (troubles de la perception des couleurs, sensibilité à la lumière, vision trouble ou diminution de l’acuité visuelle)
- Respiratoire : congestion nasale
Sévères
- Cardiovasculaire : infarctus du myocarde (rare)
- Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non artérielle
- ORL : troubles ou pertes de l'audition, dans les 3 jours suivant la dernière prise, réversible 1 fois sur 3 dans les deux semaines^[19]
- Reproduction : priapisme (rare)

Interaction médicamenteuse

Contre-indications absolues : prise concomitante de dérivé nitré (nitroglycérine, tétranitrate de pentaérythrytol, nitroprussiate de potassium, nitrites d'alkyle, tétranitrate d'érythrityle, dinitrate d'isosorbitol, mononitrate d'isosorbitol, molsidomine)

Majeure
- Atazanavir (théorique)
- Cannabis (théorique)
- Dihydrocodéine (probable)
- Ritonavir (établi)
Mineure
- Alfuzosine (probable)
- Amprenavir (probable)
- Bunazosine (probable)
- Delavirdine (probable)
- Doxazosine (probable)
- Érythromycine (probable)
- Fosamprenavir (probable)
- Indinavir (probable)
- Itraconazole (probable)
- Kétoconazole (probable)
- Moxisylyte (probable)
- Nelfinavir (probable)
- Prazosine (probable)
- Rifapentine (probable)
- Saquinavir (établi)
- Tamsulosine (probable)
- Térazosine (probable)
- Trimazosine (probable)

Utilisation dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Il s'agit de l'un des traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il en améliore les symptômes et les paramètres hémodynamiques^[20]. La voie intraveineuse peut être utilisée^[21]. Il n'existe cependant pas de preuve d'une diminution de la mortalité^{[réf. nécessaire]}.

Notes et références

↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
↑ SIGMA-ALDRICH.
↑ Le Tigre, John Vaillant, libretto, p. 281.
↑ « « Viagra, l’histoire de la petite pilule bleue », sur LCP : la potion miracle de l’érection infaillible », Le Monde,‎ 17 juillet 2024 (lire en ligne, consulté le 2024)
↑ « Les revenus du Viagra », sur globometer.com
↑ (en) United States Patent and Trademark Office, Patent Terms Extended Under 35 USC §156.
↑ ^{a b et c} Catherine Ducruet, « Les génériques du Viagra débarquent en France », Les Echos, 12 juin 2013 (consulté le 12 juin 2013).
↑ Rédaction, avec agences « Verventi, le générique du Viagra, sortira en juin » Le Vif, 13 avril 2013.
↑ Nicolas Gros-Verheyde, « Du Viagra à la baïonnette », sur Bruxelles2, 21 janvier 2014 (consulté le 21 janvier 2014).
↑ Richard E. Moon, Stefanie D. Martina, Dionne F. Peacher et Jennifer F. Potter, « Swimming-Induced Pulmonary Edema », Circulation, vol. 133, n^o 10,‎ 8 mars 2016, p. 988–996 (PMID 26882910, PMCID PMC5127690, DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019464, lire en ligne, consulté le 13 mai 2022)
↑ « Le Viagra montre des signes d'efficacité contre le cancer », sur Le Figaro Santé, 18 novembre 2011.
↑ « Spedra avanafil - nouveau médicament contre les dysfonctions érectiles ».
↑ « Différence entre le sildénafil et l'avanafil », sur Vitaemed.
↑ « Kamagra | Le Traitement Populaire Contre la DE en France », sur www.kamagrafrance.com (consulté le 22 novembre 2022)
↑ (en) von Hippel, W. & von Hippel, F.A. (2004) « Is Viagra a viable conservation tool? Response to Hoover » Environmental Conservation 31(1):4-6.
↑ (en) von Hippel, F.A. & von Hippel, W. (2002) « Sex, drugs, and animal parts: Will Viagra save threatened species? » Environmental Conservation 29(3):277-281.
↑ (en) von Hippel, W., von Hippel, F.A., Chan, N. & Cheng, C. (2005) « Exploring the use of Viagra in place of animal and plant potency products in traditional Chinese medicine » Environmental Conservation 32(3):235-238.
↑ « Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) - Pharmassimo France », sur Pharmassimo (consulté le 12 octobre 2022)
↑ (en) U.S. FDA, Information for healthcare professionnals. Sildenafil (marketed as Viagra and Revatio) Vardenafil (marketed as Levitra) Tadalafil (marketed as Cialis), 14 novembre 2007.
↑ Galiè, N., H.A. Ghofrani, A. Torbicki et al. 2005. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New England Journal of Medicine 353:2148–2157.
↑ Vachiery, J.L., S. Huez, H. Gillies, G. Layton, N. Hayashi, X. Gao & R. Naeije. 2011. Safety, tolerability and pharmacokinetics of an intravenous bolus of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology 71:289–292.

Voir aussi

Articles connexes

Médicaments de la même classe thérapeutique : tadalafil (Cialis), chlorhydrate d'apomorphine (Uprima), vardénafil (Levitra) et sulfoaildénafil ; on peut aussi, dans une moindre mesure, citer la yohimbine.
Flibansérine, surnommé « Viagra pour femmes » ou « Viagra rose »

Liens externes

Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Sildénafil
(en) European Medicines Agency, Rapport Européen Public D’Évaluation

[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[2] SIGMA-ALDRICH.

[3] Le Tigre, John Vaillant, libretto, p. 281.

[4] « « Viagra, l’histoire de la petite pilule bleue », sur LCP : la potion miracle de l’érection infaillible », Le Monde,‎ 17 juillet 2024 (lire en ligne, consulté le 2024)

[5] « Les revenus du Viagra », sur globometer.com

[6] (en) United States Patent and Trademark Office, Patent Terms Extended Under 35 USC §156.

[LesEchos201306-7] {a b et c} Catherine Ducruet, « Les génériques du Viagra débarquent en France », Les Echos, 12 juin 2013 (consulté le 12 juin 2013).

[8] Rédaction, avec agences « Verventi, le générique du Viagra, sortira en juin » Le Vif, 13 avril 2013.

[9] Nicolas Gros-Verheyde, « Du Viagra à la baïonnette », sur Bruxelles2, 21 janvier 2014 (consulté le 21 janvier 2014).

[10] Richard E. Moon, Stefanie D. Martina, Dionne F. Peacher et Jennifer F. Potter, « Swimming-Induced Pulmonary Edema », Circulation, vol. 133, n^o 10,‎ 8 mars 2016, p. 988–996 (PMID 26882910, PMCID PMC5127690, DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019464, lire en ligne, consulté le 13 mai 2022)

[11] « Le Viagra montre des signes d'efficacité contre le cancer », sur Le Figaro Santé, 18 novembre 2011.

[12] « Spedra avanafil - nouveau médicament contre les dysfonctions érectiles ».

[13] « Différence entre le sildénafil et l'avanafil », sur Vitaemed.

[14] « Kamagra | Le Traitement Populaire Contre la DE en France », sur www.kamagrafrance.com (consulté le 22 novembre 2022)

[15] (en) von Hippel, W. & von Hippel, F.A. (2004) « Is Viagra a viable conservation tool? Response to Hoover » Environmental Conservation 31(1):4-6.

[16] (en) von Hippel, F.A. & von Hippel, W. (2002) « Sex, drugs, and animal parts: Will Viagra save threatened species? » Environmental Conservation 29(3):277-281.

[17] (en) von Hippel, W., von Hippel, F.A., Chan, N. & Cheng, C. (2005) « Exploring the use of Viagra in place of animal and plant potency products in traditional Chinese medicine » Environmental Conservation 32(3):235-238.

[18] « Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) - Pharmassimo France », sur Pharmassimo (consulté le 12 octobre 2022)

[19] (en) U.S. FDA, Information for healthcare professionnals. Sildenafil (marketed as Viagra and Revatio) Vardenafil (marketed as Levitra) Tadalafil (marketed as Cialis), 14 novembre 2007.

[20] Galiè, N., H.A. Ghofrani, A. Torbicki et al. 2005. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New England Journal of Medicine 353:2148–2157.

[21] Vachiery, J.L., S. Huez, H. Gillies, G. Layton, N. Hayashi, X. Gao & R. Naeije. 2011. Safety, tolerability and pharmacokinetics of an intravenous bolus of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology 71:289–292.

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