Pasdeloup Thesephie 2018

Université de Bourgogne
UFR des Sciences de Santé

Circonscription Pharmacie
N° de thèse :
THÈSE
Présentée
à la Faculté de Pharmacie
de Dijon
pour l’obtention du Diplôme d’État

de Docteur en Pharmacie
soutenue publiquement le 16 février 2018
par
PASDELOUP Guillaume
Né le 18 octobre 1992 à Paris
Les enjeux et la pratique des inspections par les autorités réglementaires au

sein de l’industrie pharmaceutique
JURY : Mme CHAMBIN Odile (Président)
Mme TABUTIAUX Agnès (Directeur)
Mme CLAUDE Sarah

La pensée est volatile,
l’esprit est impalpable,
le papier est durable mais si fragile.
L’auteur G.P
AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d’un long travail approuvé par le jury de soutenance et
mis à la disposition de la communauté universitaire élargie.
Il est soumis à la propriété intellectuelle de l’auteur.
Ceci implique une obligation de citation et de référencement dans la rédaction

de vos travaux.
D’autre part, toutes contrefaçons, plagiats, reproductions illicites encourt une

poursuite pénale.
N° de thèse :
THÈSE
Présentée
à la Faculté de Pharmacie
de Dijon
pour l’obtention du Diplôme d’État

de Docteur en Pharmacie
soutenue publiquement le 16 février 2018
par
PASDELOUP Guillaume
Né le 18 octobre 1992 à Paris

JURY : Mme CHAMBIN Odile (Président)
Mme TABUTIAUX Agnès (Directeur)
Mme CLAUDE Sarah

UFR des Sciences de Santé - Pharmacie
ANNEE 2017/2018
NOTE
L’UFR des Sciences de Santé - Circonscription Pharmacie de

Dijon déclare que les opinions émises dans les thèses qui lui
sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs
auteurs, et qu’elle entend ne leur donner ni approbation, ni
improbation.
Remerciements
À ma directrice de thèse, Madame Agnès Tabutiaux, maître de conférences en droit et

économie pharmaceutiques. J’exprime toute ma reconnaissance pour votre investissement
et pour votre travail de supervision dans la réalisation de cette thèse.
À ma présidente de thèse, Madame Odile Chambin, professeur en pharmacotechnie. Merci

pour avoir accepté de présider ma thèse de fin d’études.
À Mademoiselle Sarah Claude, docteur en pharmacie. Je te remercie de venir estimer mon

travail et j’ai été ravi de te connaître dans le cadre de mon stage de 5 éme année. Tu as su me
faire partager ton expérience en assurance qualité.
À mes parents et à mon frère pour leur soutient et leur confiance dans mes choix.
À ma maman qui a su croire en moi et qui m’a apporté toute son aide quand j’en ai eu
besoin.
À tous les « pharma » que j’ai pu rencontrer au cours de mes études à Dijon, mais aussi à
Paris pour ma 6ème année.
À tous mes maîtres de stage et collègues qui m’ont permis de découvrir le métier de
pharmacien que ce soit en officine ou au sein de l’industrie pharmaceutique.
Serment
En présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de

l’Ordre des Pharmaciens et de mes condisciples, je jure :
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les

préceptes de mon art et de leur témoigner ma
reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma

profession avec conscience et de respecter non
seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles
de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes

devoirs envers le malade et sa dignité humaine.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle

à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes

confrères si j’y manque
Table des matières
Remerciements ....................................................................................................................................... 7
Serment ................................................................................................................................................... 8
Table des tableaux................................................................................................................................. 11
Table des figures.................................................................................................................................... 11
Liste des abréviations ............................................................................................................................ 12
Introduction........................................................................................................................................... 13
1ere partie : Le contexte et la réglementation ....................................................................................... 14
1. Définition du médicament ........................................................................................................ 14
2. Un peu d’histoire ....................................................................................................................... 14
3. La régulation du médicament ................................................................................................... 15
4. L’autorisation de mise sur le marché ........................................................................................ 15
5. Les autorités réglementaires ..................................................................................................... 16
5.1. En France : l’ANSM ............................................................................................................ 16
5.2. En Europe : l’EMA .............................................................................................................. 17
5.3. D’autres autorités réglementaires .................................................................................... 18
6. Les textes réglementaires fixant la qualité du médicament ..................................................... 18
6.1. Les bonnes pratiques......................................................................................................... 19
6.2. Les normes qualité ............................................................................................................ 21
7. L’harmonisation des pratiques .................................................................................................. 22
7.1. Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH) ....................................................... 23
7.2. Complémentarité .............................................................................................................. 24
8. Les inspections .......................................................................................................................... 25
8.1. Les objectifs des inspections ............................................................................................. 26
8.2. La fréquence des inspections ............................................................................................ 27
8.3. Les différents types d’inspection....................................................................................... 27
8.4. Le déroulement d’une inspection ..................................................................................... 28
8.5. Le rapport d'inspection ..................................................................................................... 30
8.6. Les remarques ................................................................................................................... 30
8.7. Les suites d’inspection....................................................................................................... 31
8.8. Les chiffres ......................................................................................................................... 32
9. L’harmonisation de la pratique des inspections ....................................................................... 33
9.1. La démarche qualité de l’ANSM ........................................................................................ 34
9.2. Accords de Reconnaissance mutuelle (ARM) .................................................................... 36
9.2. Coopération internationale ............................................................................................... 38
9.3. Pic/s ................................................................................................................................... 39
10. Bilan 1ere partie ...................................................................................................................... 40
9
2éme partie : Les inspections au sein de la production pharmaceutique ............................................... 41
1. Le système qualité ..................................................................................................................... 41
2. La responsabilité de la qualité ................................................................................................... 42
3. Les outils Qualité pour se préparer ........................................................................................... 43
3.1. Les auto-inspections : ........................................................................................................ 43
3.2. Les audits internes............................................................................................................. 45
3.3. Les audits externes ............................................................................................................ 45
4. La gestion des inspections ......................................................................................................... 46
5. Les enjeux des inspections pour un site de production pharmaceutique ................................ 46
6. Les attentes d’un inspecteur vis-à-vis du personnel inspecté .................................................. 47
7. Les « Droits » et les « Limites » d’un inspecteur ....................................................................... 48
7.1. Les droits d’un inspecteur ................................................................................................. 48
7.2. Les règles de confidentialité .............................................................................................. 48
8. La préparation d’une inspection ............................................................................................... 49
8.1. Renseignements sur les inspecteurs ................................................................................. 49
9. Organisation .............................................................................................................................. 50
9.1. La préparation des salles d’inspection .............................................................................. 50
9.2. Les rôles ............................................................................................................................. 53
9.3. La préparation des documents .......................................................................................... 57
10. Le déroulement de l’inspection étape par étape .................................................................. 60
10.1. La notification de l’inspection ........................................................................................... 60
10.2. L’arrivée des inspecteurs ................................................................................................... 60
10.3. La réunion d’ouverture...................................................................................................... 60
10.4. L’inspection ....................................................................................................................... 61
10.5. Le comportement face aux inspecteurs pendant l’inspection .......................................... 62
10.6. Les actions correctives immédiates................................................................................... 66
10.7. Les bilans quotidiens d’inspection .................................................................................... 66
10.8. La réunion de clôture ........................................................................................................ 67
11. Après l’inspection .................................................................................................................. 68
11.1. La réponse aux autorités ................................................................................................... 68
11.2. Le suivi du plan d’action lié à une inspection .................................................................... 68
11.3. Les demandes post-inspection .......................................................................................... 69
11.4. L’archivage des documents et des échantillons liés à une inspection .............................. 69
12. Axes d’amélioration............................................................................................................... 70
13. Bilan des inspections ............................................................................................................. 70
Conclusion ............................................................................................................................................. 73
Bibliographie ......................................................................................................................................... 75
Annexes ................................................................................................................................................. 78
10
Table des tableaux
Tableau 1 : Inspections d’établissements pharmaceutiques ................................................................ 33
Tableau 2 : Décisions administratives ................................................................................................... 33
Tableau 3 : Les pays membres du PIC/S au 1er janvier 2018 ................................................................. 39
Tableau 4 : Les bilans quotidiens d’inspection ...................................................................................... 66
Table des figures

Figure 1 : Le cadre qualité durant le cycle de vie du médicament ........................................................ 20
Figure 2 : Réglementations, normes et harmonisation......................................................................... 25
Figure 3 : Les différents types d’inspection........................................................................................... 28
Figure 4 : Etapes d’une inspection ........................................................................................................ 29
Figure 5 : Le processus d’inspection...................................................................................................... 29
Figure 6 : Les mesures et les sanctions possibles suite à une inspection ............................................. 32
Figure 7 : Les éléments pris en compte pour le planning des auto-inspections ................................... 44
Figure 8 : Comportements pendant une inspection ............................................................................. 47
Figure 9 : Le flux d’une demande au niveau de la « Backroom ».......................................................... 53
Figure 10 : L’organisation des salles d’inspection ................................................................................. 56
Figure 11 : Liste des documents clés pour une inspection.................................................................... 58
Figure 12 : Conseils de comportement avec l’inspecteur ..................................................................... 63
Figure 13 : Styles de questions de l’inspecteur ..................................................................................... 64
Figure 14 : Le lien entre les différents acteurs du médicament ........................................................... 71
11
Liste des abréviations
ANSM : l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
CSP : le Code de la Santé Publique
AMM : l’Autorisation de Mise sur le Marché
EMA : l’Agence Européenne du Médicament
UE : l’Union Européenne
EEE : l’Espace Economique Européen
FDA : « The Food and Drug Administration »
BPF : Les Bonnes Pratiques de Fabrication
BPC : Les Bonnes Pratiques Cliniques
BPL : Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
BPDG: Les Bonnes Pratiques de Distribution en Gros
BPPV : Les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance
GMP : «The Good Manufacturing Practice »
COFRAC : Le Comité Français d’Accréditation
SFSTP : La Société Française des Sciences et Techniques
ISO : L’Organisation Internationale de Normalisation

AFNOR : L’Agence Française de Normalisation
CEN : Le Comité Européen de Normalisation
ICH : « The International Council for Harmonisation »
JAP : « The Joint Audit Program »
ARM : Accords de Reconnaissance Mutuelle
EDQM : Direction Européenne de la Qualité du Médicament
PIC/S : « The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme »
AQ : L’Assurance de la Qualité
OMS : L’Organisation Mondiale de la Santé
12
Introduction
Le médicament n’est pas un produit de consommation comme les autres. Dans toutes les
étapes de son cycle de vie un niveau de qualité élevé est nécessaire afin de s’assurer que son
utilisation par le patient présentera un niveau de risque acceptable (1).
La confiance des Français dans le médicament est importante (84%). La relation de confiance
constitue un prérequis indispensable dans la mise en œuvre des traitements (2).
L’assurance qualité au niveau des entreprises du médicament a pour but de garantir la
qualité de chaque étape du cycle de vie afin de préserver cette confiance avec les patients.
Le circuit de distribution du médicament est caractérisé par une chaîne de responsabilités
dans laquelle les pharmaciens jouent un rôle essentiel (1).
Il existe en France plus de 270 sites industriels produisant un total de 8 milliards de boites de
médicaments par an pour le monde entier. Avec 54 milliards d’euros de chiffre d’affaires en
2016, l’industrie pharmaceutique représente des enjeux commerciaux conséquents (3, 4).
De par l’importance du médicament d’un point de vue de la santé publique et d’un point de
vue économique, il existe une nécessité de mise en œuvre de contrôles afin de réussir à
maîtriser le commerce de ce produit si particulier.
Pour ce faire, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

(ANSM) autorise, mais aussi surveille le marché du médicament en France. Afin de respecter
la législation et les réglementations en vigueur, des inspections sont mises en place pour
vérifier si les sites industriels produisent des médicaments dans les règles établies afin de
préserver l’efficacité et la qualité des médicaments tout en assurant la sécurité des patients.
Nous aborderons dans une première partie, la gestion et le contrôle des médicaments par
les autorités réglementaires à l’aide des inspections.
Dans une deuxième partie, nous verrons comment un site de production de médicaments
peut satisfaire à une inspection dans l’objectif de répondre aux besoins des patients.
13
1ere partie : Le contexte et la réglementation
1. Définition du médicament
Le code de la santé publique (article L.5111-1) définit ainsi le médicament : « toute

substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou
composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier
leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique. » (5).
Le médicament est un produit essentiel de la Société qui a besoin d’une réglementation et

d’un cycle de vie très encadré afin d’en assurer la surveillance.
Pourquoi fixer des normes strictes pour les médicaments ?

Le Dr Gro Harlem Brundtland, ancien Directeur général de l’Organisation mondiale de la
Santé a dit : « … les médicaments ne sont pas une simple marchandise mais un bien public
car ils ont une forte valeur sociale et ceux qui les prennent, comme ceux qui les prescrivent,
ne sont pas en mesure d’en évaluer la qualité, l’innocuité et l’efficacité » (6).
2. Un peu d’histoire
Il y a eu au cours de l’histoire du médicament de nombreux accidents suite à la délivrance de

ce produit pouvant induire des effets indésirables, voire la mort des patients. Ces
événements ont amené à prendre des mesures d’encadrement juridique pour améliorer leur
surveillance.
De nos jours, les médicaments font partie des produits de consommation les plus
réglementés quel que soit le pays de commercialisation.
14
La réglementation française du médicament est particulièrement développée et rigoureuse.
Cela peut s’expliquer par des drames sanitaires concernant des médicaments comme
l’affaire du Stalinon®, de la Thalidomide, du Distilbène® ou du Mediator® dus à une
évaluation initiale et une surveillance pas assez stricte.
Il s’est ainsi dessiné une nécessité d’encadrement par les Pouvoirs publics pour la sécurité
sanitaire. Ces drames ont conduit à une prise de conscience des risques liés aux produits de
santé.
Le médicament est soumis à la libre circulation au sein de l’Union Européenne par le traité
de Maastricht et d’Amsterdam, c’est un bien social.
De ce fait, il en découle la problématique suivante :

Qu’est ce qui est mis en place pour s’assurer que le médicament comportera le moins de
risques pour le patient et qu’il sera à la hauteur de son efficacité ?
3. La régulation du médicament
Les différentes étapes du cycle de vie du médicament répondent à un cadre juridique

spécifique comportant de nombreux intervenants. La référence juridique en France
concernant le champ du droit de la santé est le Code de la Santé Publique (CSP).
Le médicament est un produit dont la production, la délivrance et la consommation sont
soumises à une surveillance et une régulation précise.
4. L’autorisation de mise sur le marché
Pour être commercialisé, le médicament doit posséder une autorisation préalable :

l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Cette démarche permet de s’assurer que le
produit répond à des exigences d’efficacité, de sécurité et de qualité de fabrication (7).
Pour obtenir l’AMM, les laboratoires pharmaceutiques doivent déposer le dossier de

demande auprès des autorités compétentes nationales.
15
Il doit être accepté par reconnaissance mutuelle ou être déposé auprès des autorités
compétentes des pays concernés si le médicament est commercialisé à l’étranger.
En France, c’est l’ANSM qui gère les demandes d’AMM et pour l’Europe c’est l’Agence
Européenne du Médicament (EMA). L’AMM est délivrée pour 5 ans et elle est renouvelable
pour une durée illimitée. Mais en cas d’un rapport bénéfice/risque défavorable ou
d’événements indésirables, l’AMM peut être suspendue ou retirée. De plus, toutes les
modifications doivent être notifiées et acceptées par les autorités compétentes (8).
5. Les autorités réglementaires
5.1. En France : l’ANSM
5.1.1. Carte de visite
L’ANSM est décrite comme :

« L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), créée par
la loi du 29 décembre 2011 est un établissement public de l'État placé sous la tutelle du
ministre chargé de la santé, qui succède à l’Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (Afssaps) elle-même créée par la loi du 1er juillet 1998 relative au
renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés
à l’homme. » (9).
5.1.2. Missions
L’ANSM a pour principal objectif de :

« Garantir la sécurité du médicament et des produits de santé de façon durable et
modernisée dans une perspective de transparence de la politique sanitaire française. Elle est
chargée d’évaluer les bénéfices et les risques liés à l’utilisation des produits de santé tout au
long de leur vie et d’exercer la surveillance des marchés sur l’ensemble des produits de santé
destinés à l’homme. » (9).
D’une manière générale, l’ANSM veille au respect des normes concernant les essais,
l’évaluation, la fabrication, l’importation, l’exportation, la distribution en gros, la mise sur le
marché et la publicité des produits de santé. L’objectif principal est de s’assurer que la
sécurité des personnes et l’information pour le bon usage des médicaments est garantie.
16
5.1.3. Contrôles
Afin de garantir la sécurité des produits de santé, la loi confie à l’ANSM le soin de veiller à la
qualité des pratiques conduisant à la mise sur le marché. Pour cela, l’Agence va contribuer à
définir les cadres réglementaires opposables (notamment les bonnes pratiques destinées
aux opérateurs). Elle va gérer les établissements producteurs de produits de santé
(autorisations, agréments, déclarations, sanctions...). L’ANSM va assurer par des inspections
sur le terrain que les dispositions réglementaires opposables sont bien mises en œuvre, dans
le cadre de programmes d’inspections établis ou par des inspections inopinées (10).
5.2. En Europe : l’EMA
L’agence européenne des médicaments contribue depuis 1995 à protéger et à promouvoir la

santé humaine et animale en évaluant et en contrôlant les médicaments au sein de l’Union
Européenne (UE) et de l’Espace Economique Européen (EEE) (11).
5.2.2. Missions
Les activités de l’EMA sont décrites par :
« L’Agence a pour mission principale d’autoriser et de contrôler les médicaments dans l’UE.
Les entreprises lui soumettent leur demande d’autorisation de mise sur le marché, qui est
délivrée par la Commission européenne. Si elles obtiennent cette autorisation, elles peuvent
commercialiser le médicament concerné dans l’ensemble de l’UE et de l’EEE » (11).
L’Agence remplit sa mission en :
• Facilitant le développement des médicaments et l’accès à ces derniers

• Evaluant les demandes d’autorisation de mise sur le marché
• Surveillant la sécurité des médicaments tout au long de leur cycle de vie
• Fournissant des informations aux patients et aux professionnels de la santé
L’EMA est en étroite collaboration, dans le cadre du réseau réglementaire européen des
médicaments, avec les autorités nationales de réglementation des pays de l’UE et avec
la Direction générale de la Santé de la Commission européenne.
17
Elle dialogue également avec les patients, les professionnels de la santé et le monde
universitaire. L’Agence publie des informations claires et impartiales sur les médicaments et
leurs utilisations autorisées (11).
5.3. D’autres autorités réglementaires
Il existe également des autorités réglementaires pour contrôler les produits de santé dans
les différents pays du monde. Pour citer certaines des plus importantes sur le marché :
La Food and Drug Administration (FDA) est l'Agence américaine des produits alimentaires et
médicamenteux. Créé en 1906, ce service du gouvernement américain, est responsable des
études, du contrôle et de la réglementation des médicaments avant et après leur
commercialisation. Cet organisme a, entre autres, le mandat d'autoriser la
commercialisation des médicaments sur le territoire des États-Unis (12).
Mais aussi :
• La Chine avec la CFDA (China Food and Drug Administration)
• Le Brésil avec l’ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária)
• Le Japon avec la PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)
Ces différentes organisations exercent leurs pouvoirs au sein du pays auxquelles elles
appartiennent, mais aussi à l’étranger pour vérifier les produits fabriqués à destination de
leur marché.
6. Les textes réglementaires fixant la qualité du médicament
L’ANSM donne un cadre commun et harmonise les pratiques avec des textes règlementaires
concernant la qualité du médicament.
Un laboratoire pharmaceutique voulant commercialiser un médicament doit posséder une

autorisation de mise sur le marché et doit respecter le guide des bonnes pratiques pour
toutes les opérations qu’il effectue.
Ce sont des réglementations opposables par la loi, c’est-à-dire inscrites dans le code de la
santé publique donc revêtant un caractère obligatoire.
18
Pour avoir une activité dans le domaine des produits de santé, les entreprises doivent faire
une demande d’ouverture d’établissement pharmaceutique à l’ANSM afin de valider que
celles-ci possèdent le personnel qualifié, les locaux et le matériel nécessaires.
Pour la fabrication des médicaments, les laboratoires pharmaceutiques doivent posséder un

certificat des bonnes pratiques de fabrication délivré par l’ANSM suite à une inspection,
avant, pendant et après l’ouverture.
6.1. Les bonnes pratiques
Les bonnes pratiques sont des référentiels pour la maîtrise de la qualité. Il existe un cadre
qualité tout au long du cycle de vie du médicament. Ce sont des textes définissant les
obligations mais en aucun cas ne donnant les solutions à mettre en œuvre pour atteindre les
objectifs de qualité fixés.
Il en existe pour chacune des phases d’utilisation du médicament, comme nous pouvons le
voir sur la figure 1 suivante :
19
Phase préclinique :
Bonnes Pratiques de
Laboratoires (BPL)
Essais clinique
: Bonnes
Pratiques
Cliniques (BPC)
Fabrication :
Bonnes
Pratiques de
Fabrication
(BPF)
Distribution :
Bonnes
Pratiques de
Distribution en
Gros (BPDG)
Commercialisation :
Bonnes Pratiques de
Pharmacovigilance
(BPPV)
Figure 1 : Le cadre qualité durant le cycle de vie du médicament
6.1.1. Les bonnes pratiques de fabrication
Les BPF ou GMP (« Good Manufacturing Practice ») sont la réglementation à suivre

concernant le processus de fabrication des médicaments. Elles garantissent que les produits
seront fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon des spécifications adaptées à leur
emploi.
Les BPF s’appliquent à la fabrication, au contrôle analytique et à la libération de substances

pharmaceutiques, dès lors qu’elles sont destinées à être administrées à l’homme.
Il existe une différence au sein de ce texte entre les attentes concernant la molécule active
et celles du produit fini.
Ce guide sert de référence lors des inspections de l’ANSM.
20
À l’international, les GMP apparaissent dans les textes juridiques comme en Europe ou elles
figurent sein de l’EUDRALEX volume 4 et aux Etats Unis au sein du « code of federal
regulations » titre 21 partie 210 et 211.
Le texte des BPF est composé de trois parties avec des annexes (13) :
➢ La première partie concerne la fabrication du médicament avec 9 chapitres
➢ La deuxième partie concerne la fabrication des substances actives utilisées comme
matières premières
➢ La troisième partie regroupe des documents relatifs aux BPF pour clarifier certaines
attentes réglementaires
➢ Les annexes apportent des éléments complémentaires dans certains domaines
d’activités plus spécifiques
La table des matières des BPF de la version en vigueur modifiée par la décision du 30
décembre 2016 est présentée en annexe 1.
Le respect de ces bonnes pratiques figurant dans tous les textes régissant la fabrication des
médicaments, il en revient à l’entreprise de certifier et aux corps d’inspecteurs des
différents pays d’en vérifier sur place leur mise en œuvre.
6.2. Les normes qualité
Il existe également des normes en qualité qui sont utilisées comme références dans un
processus de certification, mais c’est une démarche volontaire pour satisfaire un niveau
d’exigence reconnu par des organismes de références accrédités.
En France, c’est le comité français d’accréditation (COFRAC) qui permet de reconnaître

formellement la compétence d’un organisme.
Ces normes concernent des acquis techniques et scientifiques permettant d’atteindre un

niveau de qualité défini.
21
Voici des exemples d’organisations proposant des normes :
• L’Organisation Internationale de Normalisation (ISO) avec la norme en production
industriel ISO 9001 pour le management de la qualité
• L’Agence Française de Normalisation (AFNOR)
• Le Comité Européen de Normalisation (CEN)
Pour les normes, l’organisme certificateur valide leur respect et délivre l’attestation.
7. L’harmonisation des pratiques
Le contexte réglementaire, afin de parvenir à mettre sur le marché de nouveaux

médicaments, est contraignant dans un but de sécurité pour les patients. Mais, pour faciliter
l’accès aux marchés, une harmonisation des pratiques est mise en place entre les différents
pays au niveau mondial afin d’assurer le même niveau d’exigence et d’obtenir une confiance
mutuelle.
Par exemple, le dossier d’AMM est harmonisé au plan international entre différentes régions
du monde (Europe, Japon, et Etats-Unis), c’est le CTD (« Common Technical Document »).
En France, il existe des associations comme la Société Française des Sciences et Techniques
(SFSTP) ou l’A3P qui permettent aux adhérents de se réunir et de réfléchir sur des
problématiques liées aux méthodes pratiquées dans l’industrie pharmaceutique afin de
s’améliorer et de conforter leurs pratiques.
Sur le plan international, on retrouve une volonté d’harmoniser les textes réglementaires
afin de mieux contrôler la qualité des produits au moyen de règles standardisées et ainsi
faciliter le commerce entre les différentes zones.
22
7.1. Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH)
La Conférence internationale sur l'harmonisation des critères d'homologation des produits

pharmaceutiques à l'usage de l'homme (ICH) a été créée en 1990 par les autorités de
réglementation pharmaceutique et les laboratoires pharmaceutiques de l'Union
Européenne, du Japon et des Etats-Unis dans un but de faciliter et d’harmoniser les
pratiques des textes réglementaires concernant les exigences à mettre en place afin de
produire des médicaments.
Aujourd’hui l’ICH compte un certain nombre de membres et d’observateurs faisant partie

d’organisations réglementaires, d’industriels, et d’associations contrôlant le médicament.
Toutes les régions du monde ne font pas partie de l’ICH. Ce sont surtout les pays développés
qui sont représentés (14).
A ce jour, de nombreuses directives ont été publiées précisant les conditions techniques à
respecter pour des étapes spécifiques du processus d'homologation des médicaments. Ces
directives ont été élaborées par des groupes de spécialistes délégués par les autorités de
réglementation pharmaceutique et par l'industrie pharmaceutique des pays membres de la
conférence.
Ce sont néanmoins des directives présentant un niveau scientifique avancé et l’utilisation de

technologies avec un coût élevé, mais elles permettent lors de leur mise en place de prouver
facilement la qualité de son produit pour l’accès aux marchés de nouveaux médicaments
dans les Pays reconnaissant l’ICH (14).
7.1.2. Objectifs
Le principal objectif est de maintenir un forum de discussions pour un dialogue constructif

sur les conditions techniques imposées pour l'homologation de nouveaux médicaments
entre les autorités et l’industrie pharmaceutique permettant plus facilement l’accès aux
marchés de nouvelles thérapies pour les patients (15).
23
Les autres objectifs sont :
➢ De faire des recommandations pour parvenir à une meilleure harmonisation dans

l'interprétation et l'application des directives techniques relatives à l'homologation
de nouveaux médicaments.
➢ De parvenir à une plus grande efficacité dans la mise au point des médicaments dans
le monde, ce qui a aussi pour conséquence de limiter les études redondantes.
➢ De contrôler et de mettre à jour les conditions techniques harmonisées conduisant à
plus grande acceptation mutuelle des données de recherche et de développement.
➢ De faciliter l'adoption de nouvelles méthodes de recherche et de mise au point, ou
l'amélioration des méthodes existantes, en vue de moderniser ou de remplacer les
pratiques actuelles, lorsqu'il s'agit ainsi de parvenir à une meilleure utilisation des
ressources humaines, animales ou matérielles, sans mettre en jeu l'innocuité des
produits.
➢ D’encourager la mise en œuvre et l’intégration de normes communes à travers la
diffusion et la communication d’informations sur les directives harmonisées et leur
utilisation.
➢ D’éviter la divergence des futures exigences avec l’harmonisation de certaines
pratiques nécessaires en raison du progrès thérapeutiques et du développement de
nouvelles technologies pour la production de médicaments.
7.2. Complémentarité
Nous pouvons donc représenter l’interdépendance des textes permettant d’obtenir

l’efficacité, la sécurité et la qualité des médicaments comme dans la figure 2 suivante :
24
Réglementation
CSP
Harmonisation Bonnes pratiques
ICH BPL,BPC,BPF,
Lignes directrices BPDG, BPPV
ICHQ7,Q8,Q9,Q10
Normalisation
ISO
AFNOR
CEN
Efficacité, sécurité et qualité

du médicament
Figure 2 : Réglementations, normes et harmonisation
Afin de vérifier l’application des textes réglementaires, les autorités compétentes (comme
l’ANSM en France ou l’EMA au niveau européen) mettent en place un programme
d’inspections sur le terrain.
8. Les inspections
L’ANSM doit, selon le code de la santé publique (article L5313-1), désigner parmi ses agents
des inspecteurs qui contrôleront l’application des lois et des règlements au sein de
l’industrie pharmaceutique. En particulier l’application des règles de bonnes pratiques
définies par l’ANSM ou par arrêtés du Ministre chargé de la Santé. S’y ajoutent des normes
harmonisées au sein de l’UE concernant les activités et les produits de santé. Les inspecteurs
sont chargés de recueillir les données scientifiques et techniques nécessaires à l’exercice de
leurs missions de contrôle (16).
25
8.1. Les objectifs des inspections
Les inspections permettent d’apprécier la conformité des pratiques des laboratoires

pharmaceutiques aux référentiels en vigueur pour une activité, un produit, afin de s’assurer
de la capacité de l’industriel à produire des produits de santé de qualité. Elles permettent
aussi à l’ANSM de mener des investigations techniques à la suite du signalement d’un défaut
qualité, d’un incident ou d’un événement particulièrement significatif. Les inspections visent
aussi à recueillir des faits nécessaires à la conduite d’actions administratives telles que des
avis techniques, certificats (établissement, renouvellement ou retrait), décisions de police
sanitaire sur des produits de santé, mises en demeure, voire suspensions d’une activité à
l’origine d’un risque (17).
Les inspections sont obligatoires car elles sont inscrites dans le code de la santé publique
(article L. 5313-1). Elles permettent d’établir un degré de confiance concernant la qualité des
pratiques des industriels. C’est l’industrie pharmaceutique qui produit les médicaments sous
l’autorisation des autorités compétentes. Les entreprises restent responsables de leurs
pratiques, de la qualité et de la sécurité des produits de santé destinés aux patients.
Cette démarche s’inscrit dans un but d’amélioration continue afin d’assurer la qualité des
pratiques permettant aussi aux industriels de gagner la confiance des patients. C’est un
enjeu majeur et obligatoire pouvant être à l’origine du déclenchement de suites
administratives, pénales ou ordinales lorsqu’il s’avère que des irrégularités ou des non-
conformités sont détectées par les inspecteurs.
L’inspection reste une action de surveillance et de contrôle réalisée par les autorités
compétentes pour vérifier l’application des réglementations. Son caractère en est
contraignant pour l’établissement qui la subit. L’inspection fait partie intégrante de tout
laboratoire pharmaceutique répertorié, et nécessitent la création de procédures adaptées
pour garantir la qualité, qui seront mises à disposition des inspecteurs.
26
8.2. La fréquence des inspections
La fréquence des inspections des établissements pharmaceutiques est déterminée par

l’ANSM à partir de facteurs de gestion du risque. Il y aura plus d’inspections si le risque est
jugé élevé de par, la nature du produit, le site inspecté ou s’il y a eu des remarques
concernant un laboratoire en particulier, soit en raison de l’historique du site et/ou les suites
administratives des précédentes inspections. Il y a de nombreux établissements
pharmaceutiques à inspecter et l’ANSM ne peut donc pas tous les contrôler dans une même
année. L’ANSM cherche à mieux cibler les établissements à risque.
A chaque inspection sur un même site, des inspecteurs différents interviennent pour éviter
l’instauration d’habitudes et les possibles conflits d’intérêt. Par contre, les rapports des
inspections précédentes sont revus pour la préparation de l’inspection afin de vérifier les
points importants relevés antérieurement.
Les laboratoires se préparent eux aussi à la venue d’inspecteurs. Leur objectif est de réussir
l’inspection afin de pouvoir commencer ou continuer leurs activités de production de
médicaments. Pendant l’inspection, l’activité se poursuit sur le site, seule une partie du
personnel est mobilisée pour répondre aux interrogations des inspecteurs.
D’après le rapport d’activité de l’ANSM (10), le programme d’inspection de l’agence est dicté
par 5 critères :
• Des inspections requises réglementairement à des intervalles de temps réguliers
• Des inspections liées aux risques intrinsèques dus aux activités exercées
• Des inspections liées à l’historique de l’établissement
• Des inspections liées à des signaux reçus par l’ANSM
• Des inspections liées à une thématique
8.3. Les différents types d’inspection
Un établissement pharmaceutique peut se faire inspecter à tout moment. Mais, il y a

cependant des inspections qui sont réalisées à des moment clés (figure 3) :
27
Inspection d'ouverture d'un
Inspection suite à des changements
établissement pharmaceutique
majeurs au sein d'un laboratoire
ou suite à une demande d'AMM
pharmaceutique
pour un nouveau médicament
Inspection de routine tous les Inspection pour cause suite à un

2 ou 3 ans problème décelé
Figure 3 : Les différents types d’inspection
8.4. Le déroulement d’une inspection
Les inspections suivent des étapes de déroulement communes :
➢ Le site qui va être inspecté reçoit une notification quelques semaines avant la date
d’arrivée d’un ou plusieurs inspecteurs.
➢ L’ANSM prépare son inspection à partir de l’état de lieux de la précédente inspection.
➢ Puis est réalisée l’inspection proprement dite avec pour référence les bonnes
pratiques de fabrication pour un site de production. Celle-ci se déroule en deux
temps : une visite des locaux et une analyse dans une salle dédiée des documents et
procédures.
➢ Pour terminer, les inspecteurs rédigent le rapport d’inspection avec les remarques
concernant les opérations pharmaceutiques réalisées et les sanctions possibles.
Une inspection s'inscrit dans un ensemble d’étapes décrite dans la figure 4 suivante :
28
Programmation
de l'inspection
Lancement de
l'inspection et
préparation
Conduite de
l'inspection
Rédaction du rapport de
l'inspection
Possibilité de suites
administratives, ordinales ou
pénales
Figure 4 : Etapes d’une inspection
Les inspections sont habituellement annoncées 15 jours à 3 semaines en amont mais il est
aussi possible pour les Autorités de santé de réaliser des inspections inopinées (environ 10%
à 15% des inspections). D’après les chiffres de l’ANSM ces inspections ne présentent pas de
différences significatives au niveau des remarques car, dans la réalité, l’entreprise ne se
prépare pas à une inspection lorsqu’elle est annoncée, mais travaille en permanence sur le
long terme, ce qui lui permet d’être prête même en cas d’inspection inopinée.
La figure 5 recense le déroulement du processus d’inspection de l’ANSM :
Figure 5 : Le processus d’inspection [18]
29
8.5. Le rapport d'inspection
À la suite de l’inspection, un rapport est établi au vu des écarts et/ou remarques observés et
évoqués. C’est un élément clef du processus d’inspection.
Les éléments contenus dans le rapport ont pour but (17) :

• De conserver la traçabilité de tous les éléments révélés au cours de l’inspection
• D’alimenter le retour d’expériences du site inspecté
• De faciliter et d’orienter les préparations d’inspections ultérieures
Le rapport d’inspection va permettre à l’ANSM de prendre des décisions adaptées et

motivées. Il est soumis au processus contradictoire. C’est-à-dire que chacune des parties
concernées (Industriel et Agence) peut discuter les faits et les moyens juridiques qui lui sont
opposés. Les inspecteurs sont assermentés, donc leurs rapports font foi.
Le processus contradictoire est réalisé par l'envoi d’un rapport préliminaire au site inspecté
qui dispose d'un délai de 15 jours pour faire part de ses éléments de réponse aux constats et
des dispositions qu’il entend prendre pour y remédier.
Au vu de ces éléments, un rapport définitif est établi qui permet de conclure à la conformité
des pratiques aux référentiels en vigueur (17).
8.6. Les remarques
Les remarques peuvent être de différents types. Elles sont décrites au sein du rapport
d’inspection qui sera envoyé aux sites inspectés en attente d’un plan d’action pour y
répondre. Les écarts non critiques seront vérifiés au cours de l’inspection suivante et le
certificat BPF sera émis.
Il peut exister des sanctions en cas d’écarts critiques pouvant nuire aux patients avec la
possibilité du retrait de l’autorisation de produire des médicaments à usage humain.
30
L’écart est défini comme (17) :
➢ Critique : lorsqu’il est de nature à provoquer ou pouvant entraîner un risque

important de fabriquer un produit nocif pour le patient.
➢ Majeur : lorsqu’il est susceptible, par exemple, d’entraîner la production d’un produit
non conforme à l’AMM ou aux référentiels en vigueur.
➢ Mineur : Lorsqu’il n’est ni critique, ni majeur, mais indique une déviation par rapport
aux référentiels opposables
Pour répondre aux remarques, deux points sont essentiels, le plan d’action qui doit être
optimal et le délai de réponse.
Il peut aussi exister des commentaires(observations) pour l’amélioration des pratiques. Le
but n’est pas simplement de relever des écarts, mais aussi de comprendre les pratiques et
de les améliorer.
8.7. Les suites d’inspection
En cas d’écarts importants, le laboratoire pharmaceutique peut subir des décisions

administratives afin d’être sanctionné, avant une future réinspection pour vérifier si les
problèmes ont été corrigés.
Dans le cadre de la transparence de son action et de la cohérence de ses décisions, l’ANSM a

publié en octobre 2017 les lignes directrices relatives aux suites d’inspection.
L’Agence publie également sur son site toute les décisions contraignantes, sauf si elles
peuvent engendrer des risques (exemple d’injonction en annexe 2).
L’ANSM engage son objectivité et son impartialité lors de la décision des sanctions. De plus,
les sanctions doivent être proportionnelles (19) :
• Dans l’intérêt de la protection des patients
• À la gravité des manques relevés
• Au risque de pénurie des produits de santé
Les décisions prennent aussi en compte les mesures conservatoires mises en place par le site
industriel pour diminuer le risque constaté.
31
Les mesures susceptibles d’être mises en œuvre sont résumées dans la figure 6 (19) :
Mesures Mesures
administratives administratives Sanctions
d'avertissement contraignantes
Injonctions suite à des

Courrier de rappel à la manquements Financières
loi : pris en compte par importants sans risque
l'ANSM pour son suivi immédiat pour les
utilisateurs
Pénales
Lettre de mise en garde Décision de police sanitaire

: engagement du site à suite à des manquements
prendre des mesures importants avec un risque
correctives immédiates immédiat pours les utilisateurs: Ordinales
décision de suspension ou
d'interdiction du produit
concerné
Figure 6 : Les mesures et les sanctions possibles suite à une inspection
8.8. Les chiffres
En 2016, le nombre total d’inspections réalisées par l’ANSM s’est élevé à 692 (dont 209 dans
le domaine du médicament, 30% du total) avec un taux d’inspections inopinées de 12 % et
un taux d’inspections à l’étranger de 8% (10).
Le bilan réalisé sur l’année 2016 confirme une augmentation du nombre de décisions
administratives prises par l’ANSM, suites aux inspections. Il y a eu 58 injonctions contre 41
en 2015. Cela représente 8% des inspections donnant lieu à ce type de mesures. En outre,
l’agence a prononcé 7 décisions de police sanitaire et une sanction financière (10).
Le tableau 1 récence uniquement les inspections effectuées par l’ANSM concernant les sites
pharmaceutiques exploitants, fabricants, importateurs et distributeurs de médicaments
(10) :
32
Exploitants, fabricants, importateurs et
2012 2013 2014 2015 2016
distributeurs de médicaments
Inspections sur site 276 204 245 201 209
– dont en France 244 188 227 186 191
– dont à l’étranger 32 16 18 15 18
Injonctions 26 16 9 10 18
Décisions de police sanitaire/suspensions 6 6 3
Dossiers transmis aux autorités judiciaires 3 4 3 1 3
Tableau 1 : Inspections d’établissements pharmaceutiques
Suite aux inspections des décisions administratives ont été émises par l’ANSM concernant
les établissements pharmaceutiques (10) :
Etablissements pharmaceutiques 2012 2013 2014 2015 2016
Autorisation d’ouverture 42 48 41 56 59
Décisions de fermeture 41 44 46 72 70
Certificats de conformité aux BPF délivrés suite à l’inspection 162 166 226 168 267
Tableau 2 : Décisions administratives
9. L’harmonisation de la pratique des inspections
Il existe de nombreuses entreprises du médicament en France (environ 270). De plus, dans

l’environnement économique actuel, les entreprises ont tendance à diviser sur plusieurs
sites leurs activités ou à collaborer avec un grand nombre de fournisseurs et de sous-
traitants. Il s’ensuit une multiplication des acteurs intervenant aux différentes étapes de la
fabrication du médicament. De ce fait, il est difficile pour les autorités de réussir à contrôler
l’ensemble de l’activité en multipliant les inspections.
Il est aussi contraignant pour les sites de production de subir un grand nombre d’inspections
différentes s’ils exportent leurs produits vers de nombreux pays.
Afin de faciliter ce travail essentiel pour la qualité des médicaments et la sécurité des
patients, des collaborations entre différents pays se mettent en place afin d’harmoniser les
pratiques et de permettre la reconnaissance mutuelle des inspections entre les pays.
33
Pour réaliser des inspections, il faut avoir du temps et du personnel à la fois pour les
Agences, mais aussi pour les entreprises, d’où la nécessité mutuelle de se faire confiance
avec des pratiques harmonisées. Chaque Agence garde cependant toujours des méthodes
spécifiques.
La finalité est d’avoir une meilleure organisation pour obtenir de meilleurs résultats et une
plus grande transparence afin d’établir une relation de confiance avec les opérateurs de
production.
Le nombre d’inspections diminuera avec l’harmonisation mais restera fréquent. Ce sont les
inspections en doublon qui sont à éviter. Il restera toujours des agences hors du
regroupement, mais la coopération internationale a pour objectif de réduire leur nombre
pour faciliter l’organisation.
9.1. La démarche qualité de l’ANSM
L’ANSM a un devoir d’inspection qui constitue un pilier dans sa mission de surveillance de

l’activité des entreprises pharmaceutiques contribuant ainsi à la mise sur le marché national
ou européen des produits de santé listés par le CSP (article L. 5311-1).
L’ANSM, qui a la charge d’autoriser et d’enregistrer les sites de production situées en France
ou exportant en France, participe à la démarche d’harmonisation.
9.1.1. Accréditation
Dans un souci de qualité et de cohérence de ses actions, la direction de l’inspection de

l’ANSM a fait les démarches afin d’être accréditée par le COFRAC, depuis juillet 2014 d’après
le référentiel ISO/CEI 17020. Cette norme contient les exigences en matière de compétences
des organismes procédant à des inspections, ainsi qu'en matière d'impartialité et de
cohérence de leurs activités d'inspection. Cette accréditation permet de reconnaître via un
organisme extérieur le niveau de qualité des inspections de l’ANSM conformément à la
déontologie et aux règles internationales d’impartialité, d’indépendance et de compétence.
34
L’accréditation couvre un certain nombre de domaines d’application des inspections dont les
inspections des établissements réalisant les activités de fabrication, d’importation ou de
distribution des produits à usage pharmaceutique, relatives au respect des bonnes pratiques
de fabrication (20).
9.1.2. Joint audit program
L’ANSM s’est aussi engagée avec succès dans le Joint Audit Program (JAP), organisé à
l'initiative des directeurs d’Agences européennes, et qui constitue une nouvelle
reconnaissance de la démarche qualité instaurée à l’ANSM. Le JAP est un programme d’audit
croisé entre les directions d’inspection des Etats membres de l’EEE. Il est géré par l’EMA et
concerne les médicaments et les substances actives à usage humain et vétérinaire (20).
L’objectif de ce groupe est de maintenir la reconnaissance mutuelle des conclusions

d’inspection. Il permet de vérifier la pratique des différents Etats membres pour renforcer la
confiance de la reconnaissance mutuelle des inspections en Europe. C’est un programme
d’audit avec des guides harmonisés ainsi qu’une démarche à suivre.
Le programme d'audit constitue une partie essentielle du système de qualité adopté pour les
inspections des BPF. Il vise à assurer la cohérence des normes GMP et une approche
harmonisée dans toute l'Europe.
Les audits conjoints devraient conduire à une amélioration des autorités évaluées et
permettre aux auditeurs nationaux de transférer les expériences acquises lors des audits à
leurs inspections nationales. La confiance mutuelle entre les inspecteurs européens est donc
établie et maintenue à travers ces visites conjointes. L'exposition possible des faiblesses et
des lacunes permet aux autorités d'améliorer leur système de qualité. Le programme
commun d'audit contribue également à la formation des inspecteurs (21).
Cette démarche de transparence et de reconnaissance de la qualité de ses inspections

permet à l’ANSM de faciliter la confiance et les échanges avec d’autres pays afin d’établir
des accords de reconnaissance mutuelle.
35
9.2. Accords de Reconnaissance mutuelle (ARM)
9.1.3. En Europe
Au sein de l’Union Européenne les pays coopèrent pour une reconnaissance mutuelle des
inspections, mais cela reste rare avec les autres régions du monde. Il existe des accords avec
le pays de tutelle de l’AMM, par exemple la France. Le pays de tutelle vaut pour l’ensemble
des pays européens*.
Il existe une base de données communautaire des certificats GMP émis à la suite des
inspections (EudraGMDP). Depuis le 15 avril 2016, l’ANSM met en ligne tous les certificats
GMP délivrés ce qui garantit une meilleure transparence au sein de l’UE. Un exemple de
certificat GMP est présenté en annexe 3.
Des accords de reconnaissance peuvent être mis en place avec d’autres pays, mais il y en
existe encore trop peu pour l’instant. Malgré l’harmonisation des pratiques, chaque pays
conserve sa façon de procéder et ses centres d’intérêts.
Il y a des accords entre l’UE et les organisations d’autres pays, comme par exemple des
exigences internationales harmonisées pour la certification d’un lot dans le cadre des ARM
(avec le Japon, la Suisse, le Canada, l’Australie, Israël et la Nouvelle Zélande).
L’accord figure en annexe 4.
9.1.4. Avec les Etats Unis
Un accord de reconnaissance mutuelle des inspections menées sur les sites de fabrication
des médicaments à usage humain a été mis en place entre les États-Unis et huit États
membres de l’Union européenne (Autriche, Croatie, France, Italie, Malte, Espagne, Suède et
Royaume-Uni), sur leur territoire respectif par décision n°1/2017 du 1er mars 2017 parue au
journal officiel de l’UE. Les Etats membres restants seront évalués par la FDA de manière
progressive jusqu’en juillet 2019. Cet accord est entré dans sa phase opérationnelle le 1er
novembre 2017 et l’ANSM figure parmi les premières autorités sanitaires reconnues par la
FDA.
*DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 6 novembre 2001

instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO L 311 du
28.11.2001, p. 67). Modifiée par la directive 2004/27/CE 36
Cet accord majeur actualise le texte historique de 1998 permettant une reconnaissance
mutuelle, entre les Etats-Unis et les Etats membres de l’Union Européenne, des inspections
menées par les autorités compétentes de ces pays sur certains produits de santé. L’annexe 6
de cet ARM signé en 1998 n’était pas opérationnelle, seul le système d’alerte bilatéral l’était.
Cet accord concerne les inspections réalisées avant et après la mise sur le marché de
médicaments conformes aux bonnes pratiques de fabrication pour l’usage humain et
vétérinaire ainsi que celles concernant les matières premières à usage pharmaceutique (22).
L'accord autorisera les autorités compétentes des Etats membres de l’Union Européenne
ainsi qu’à la FDA à utiliser les données issues des inspections menées par chacune d’entre
elles, sur les sites de fabrication de produits pharmaceutiques implantés sur leur territoire.
Pour cela, l’échange de documents officiels relatifs aux BPF sera facilité, ainsi que les
résultats des inspections menées, notamment les constatations de défauts de qualité.
Il sera tout de même possible pour une autorité compétente de choisir de ne pas accepter
un certificat BPF délivré par une autre autorité compétente reconnue. Cependant, le but est
de limiter le nombre d’inspections par les autorités américaines en Europe et vice versa et
donc de rendre possible les refus de reconnaissances mutuelles seulement dans des
circonstances exceptionnelles comme indiqué dans l’article 8 de l’ARM : « ces circonstances
peuvent inclure une indication d'incohérences ou d'insuffisances importantes dans un rapport
d'inspection, des manquements en matière de qualité détectés dans la surveillance après
mise sur le marché ou d'autres éléments de preuve spécifiques traduisant une vive
préoccupation par rapport à la qualité du produit ou à la sécurité du consommateur. » (23).
Cet accord va permettre aux Etats membres de l'UE et à la FDA de mieux disposer de leurs
ressources en matière d'inspection de sites industriels, notamment en se concentrant sur les
sites industriels hors UE et États-Unis, et d’éviter la multiplication des visites sur un même
site. Cela va faciliter les échanges concernant les BPF. De plus cela devrait permettre
d’identifier les problèmes plus rapidement au sein des usines sans porter atteinte à la
qualité des contrôles et des produits.
37
Cet accord renforcera pour les patients l’accès à des médicaments de qualité, sûrs et
efficaces, indépendamment de leur lieu de fabrication et facilitera la priorisation des
inspections pour les sites présentant les risques les plus élevés (24).
Environ trois ans de travaux préparatoires ont été nécessaires entre les autorités
européennes et américaines pour aboutir à cet accord. L’ANSM s’y est particulièrement
investie en participant à l’audit et à l’évaluation de la FDA en 2015 afin de vérifier que les
inspections d’évaluation des bonnes pratiques de fabrication étaient équivalentes aux
pratiques européennes.
De ce fait, l’ANSM en lien avec ses partenaires institutionnels français, la Commission
européenne et l’US FDA, a placé la France parmi les pays devant être reconnus dans la
première vague. Elle a été évaluée par la FDA au cours de l’année 2017 et se trouve parmi
les 8 premiers Etats membres reconnus (24).
9.2. Coopération internationale
La mondialisation des acteurs que ce soit de la chaîne de production et de distribution des

matières premières ou de la chaîne de fabrication et d’exploitation des médicaments
contraint la direction de l’inspection de l’ANSM avec ses homologues des agences
européennes et internationales de coordonner de ce fait leurs actions d’inspections pour
optimiser le contrôle de ces activités en pays tiers.
Des inspections conjointes et des échanges concernant la programmation des inspections,

organisées en liaison avec l’EMA et l’EDQM (Direction Européenne de la qualité du
Médicament), permettent ainsi de surveiller les sites lointains et d’échanger des
informations sur les résultats de ces inspections.
En 2008, un programme d’inspection coordonné des fabricants de substances actives a été

lancé associant l’EMA, l’Australie, la FDA et l’EDQM permettant ainsi l’inspection d’un très
grand nombre de sites.
L’ANSM est aussi particulièrement impliquée dans la conception de règles et de processus

européens et internationaux d'harmonisation des pratiques d’inspection (EMA, PIC/S et ICH
plus particulièrement) (25).
38
Le JAP est un programme équivalent au Pic/s mais la reconnaissance reste informelle entre
ces deux programmes.
9.3. Pic/s
Le Programme de coopération en matière d'inspection pharmaceutique (PIC / S

Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) est un accord de coopération informel non
contraignant entre les Autorités compétentes dans le domaine des GMP des médicaments à
usage humain ou vétérinaire. Il est ouvert à toute Autorité ayant un système d'inspection
GMP comparable. Le PIC / S compte actuellement 49 autorités participantes venant du
monde entier (Europe, Afrique, Amérique, Asie et Australasie) (26).
Argentine Estonie Irlande Mexique Afrique du Sud

Australie Finlande Israël Pays-Bas Espagne
Autriche France Italie Nouvelle-Zélande Suède
Belgique Allemagne Japon Norvège Suisse
Canada Grèce Corée Pologne Thaïlande
Taïwan Hong Kong Lettonie Portugal Turquie
Croatie Hongrie Liechtenstein Roumanie Ukraine
Chypre Islande Lituanie Singapour Royaume-Uni
République tchèque Indonésie Malaisie Slovaquie Etats-Unis
Danemark Iran Malte Slovénie
Tableau 3 : Les pays membres du PIC/S au 1er janvier 2018
Le PIC/S est une organisation fondatrice. Elle fait partie des premières qui se soient
intéressées à la problématique de l'harmonisation du contrôle des médicaments. Les travaux
du PIC/S en matière de BPF s'effectuent de concert avec ceux de la Commission Européenne
depuis 20 ans. Mais l'intérêt de faire partie du PIC/S persiste. Etant donné que les systèmes
d'inspection sont équivalents au sein du PIC/S, les médicaments européens exportés vers
des pays non-européens du PIC/S s’introduisent plus facilement sur ces marchés.
39
L'Agence du pays importateur, membre du PIC/S, se présentera vers l'Agence du pays
exportateur et lui demandera un échange d'informations. Plus particulièrement, les rapports
d'inspection seront transmis, ce qui permettra d’éviter de réaliser une nouvelle inspection.
Malgré un intérêt mondial, dans certains cas, la reconnaissance mutuelle risque de prendre
encore du temps car certains pays ne fonctionnent pas de la même manière et tiennent à
conserver leurs prérogatives pour l’accès des médicaments à leur marché.
9.3.2. Missions
Le PIC / S vise à harmoniser les procédures d'inspection dans le monde entier en élaborant
des normes communes dans le domaine des GMP et en offrant des possibilités de formation
aux inspecteurs.
Il vise également à faciliter la coopération et la mise en réseau entre les autorités
compétentes, les organisations régionales et internationales, renforçant ainsi la confiance
mutuelle et les échanges d’informations.
Cela se reflète dans la mission du PIC / S qui est de diriger le développement international, la
mise en œuvre et le maintien de normes GMP harmonisées ainsi que le système de qualité
des inspections dans le domaine des médicaments.
La mise en œuvre s’effectue par le développement et la communication de normes et de
documents d'orientation GMP harmonisés ; la formation des autorités compétentes, en
particulier les inspecteurs ainsi que l’évaluation des inspections (26).
Le PIC/S propose également des séminaires de formation sur des thèmes bien précis. Un
programme de visites conjointes est mis en place. Il est composé de trois inspecteurs de
trois pays différents afin d’harmoniser la façon d’inspecter dans les pays appartenant au
PIC/s.
10. Bilan 1ere partie
Pour s’assurer de la qualité des médicaments, il y a des réglementations à respecter. Les

autorités compétentes font des inspections afin de vérifier si ces démarches sont bien
suivies par les entreprises pharmaceutiques dans le but de garder un niveau de confiance
élevé dans la fabrication des produits de santé.
40
2éme partie : Les inspections au sein de la production
pharmaceutique
Aujourd’hui, les laboratoires pharmaceutiques exportent à l’international leur production.

De ce fait, ils doivent être préparés à recevoir un nombre important d’inspections par les
autorités réglementaires des pays concernés. Une inspection ne se prépare pas du jour au
lendemain. Il est nécessaire de se tenir prêt en permanence avec un système et du
personnel initié à ce type d’événement. De plus, il faut continuer en parallèle la production
et travailler en adéquation avec les réglementations.
Comment se passe le déroulement d’une inspection au sein d’un site de production et

comment les entreprises peuvent répondent au mieux à cet exercice ?
1. Le système qualité
La réussite d’une inspection repose sur le système qualité de l’entreprise car cela fait partie
du processus de qualité global. C’est un arrêt sur image de la pratique quotidienne de la
fabrication des médicaments.
Le responsable ne change rien avant une inspection, il s’y prépare mais l’essentiel est fait
quotidiennement. De plus environ 10% à 15% des inspections sont réalisées de façon
inopinée. Il convient donc d’avoir une bonne organisation pour y faire face (procédure mise
en place).
Le référentiel opposable en production pharmaceutique sont les BPF ou GMP avec la

délivrance d’un certificat qui est valable deux ou trois ans selon les pays. La fréquence des
inspections est déterminée en fonction d’une analyse du risque et d’autres facteurs
concernant l’entreprise et le produit fabriqué.
41
2. La responsabilité de la qualité
Le système qualité instauré sur le site par le responsable qualité va permettre de répondre
convenablement à une inspection. Il s’assure que le personnel du site est toujours prêt à
recevoir une inspection par la mise en place de sessions de formation ou par la prise de
connaissance des documents.
De ce fait, le responsable qualité du site doit gérer l’organisation, la préparation et le

déroulement des inspections en collaboration avec le service qualité assigné à cette tâche et
le personnel concerné par l’inspection. Il doit, par exemple, veiller à ce que les experts dans
un domaine soient bien disponibles pendant l’inspection.
C’est aussi le système qualité instauré qui va permettre au site de s’améliorer grâce aux
observations faites par les inspecteurs et la mise en place du plan d’action. Le responsable
qualité du site gère la réponse effectuée et la communication suite au rapport émis par les
Autorités réglementaires.
Le service qualité doit veiller au bon déroulement et aux moyens mis en place pour la
logistique de l’inspection en anticipant avec du matériel, des outils et la nomination du
personnel dédié. C’est le service qualité qui organise la réception et le déploiement de
l’inspection. Les services inspectés doivent quant à eux répondre aux questions avec un
expert désigné et s’assurer tout au long de l’année que les procédures qualité soient bien
suivies ainsi que l’organisation soit bien mise en place et respectée. A la suite de l’inspection,
les services mettront en œuvre le plan d’action pour les remarques qui les concernent.
Il est aussi de la responsabilité de chaque employé de se préparer convenablement avec les

indications du service qualité définis au préalable afin de respecter les consignes et le
comportement à appliquer.
42
3. Les outils Qualité pour se préparer
Des outils sont mis en place par le système qualité. Afin de vérifier que le site est bien
conforme, il est de rigueur d’instaurer des auto-inspections, des audits internes au sein d’un
même groupe mais aussi des indicateurs qualité permettant de savoir où le processus en est
et ce qui reste à faire dans chaque secteur. Pour être sûr d’être au point, il faut s’évaluer
régulièrement. De plus c’est l’occasion de s’améliorer et de trouver ensemble de nouvelles
façons de procéder pour réussir à conserver le niveau d’exigence requis.
3.1. Les auto-inspections :
C’est un outil qualité qui est obligatoire car il fait partie des BPF. Il y est décrit dans le
chapitre 9 de la première partie de ce document.
3.1.1. Le principe
« L'auto-inspection fait partie du système d'assurance de la qualité et doit être réalisée de

façon répétée en vue de contrôler la mise en œuvre et le respect des bonnes pratiques de
fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires. L'auto-inspection et toute
mesure corrective subséquente doivent faire l'objet de comptes rendus. » (27).
Il s’agit d’une évaluation méthodique réalisée par des personnes qualifiées, compétentes et
indépendantes du secteur contrôlé.
Ce type d’audit est effectué en vue de mesurer le niveau de conformité des pratiques du site
vis-à-vis des procédures internes, des BPF et des exigences réglementaires.
Il sert également à identifier des axes d’amélioration et à s’assurer de la mise en œuvre
effective d’actions correctives et préventives.
3.1.2. Le programme établi
« 9.1. …le système d'auto-inspection doit être examiné à intervalle régulier, suivant un
programme préétabli, de façon à vérifier la conformité avec les principes d'assurance de la
qualité. » (27).
Les auto-inspections sont conduites selon un programme approuvé et défini annuellement.

L’établissement du programme est fait sur la base d’une analyse de risque prenant en
compte des éléments majeurs comme ceux définis dans la figure 7 :
43
Les
Les déviations remarques
avec un risque des
majeur précédentes
inspections et
audits
Les Les actions

indicateurs Les audits et
correctives et
qualité inspections à
préventives
défaillants venir
prévues
Les
changements Les projets en
dans cours
l'organisation
Figure 7 : Les éléments pris en compte pour le planning des auto-inspections
3.1.3. La formation
« 9.2. Des auto-inspections doivent être conduites, de façon indépendante et approfondie,

par des personnes compétentes de la firme et désignées à cet effet. Des audits indépendants
effectués par des experts externes peuvent également s'avérer utiles. » (27).
Les auditeurs qui réalisent l’auto-inspection sont indépendants du secteur audité.

Ce sont des personnes qui ont un niveau d’éducation, de formation et d’expérience suffisant
pour réaliser un audit avec des compétences comportementales appropriées. Ils ont suivi,
soit une formation d’auditeur en interne ou en externe, soit ils sont déjà qualifiés comme
auditeurs.
3.1.4. Le plan d’action
« 9.3. Toutes les auto-inspections doivent faire l'objet d'un compte rendu. Les rapports
doivent contenir toutes les observations faites pendant les auto-inspections et, le cas
échéant, des propositions de mesures correctives. Des comptes rendus concernant les
mesures prises ultérieurement doivent également être élaborés. » (27).
44
Les auditeurs ont pour mission d’évaluer la conformité en toute objectivité. Ils décrivent les
observations faites au sein d’un compte rendu. Leurs recommandations pour des actions
correctives seront mises en place et suivies.
Les auditeurs peuvent aussi faire une expertise, mais de préférence sans responsabilité
directe avec le secteur/domaine audité ou être accompagné d’un expert.
3.2. Les audits internes
Un laboratoire pharmaceutique peut aussi choisir de faire des audits en interne entre ses
différents sites avec un département de qualité global qui va les auditer. Ceci permet de
favoriser l’entraide entre les sites d’un même groupe afin de trouver des solutions aux
problèmes à résoudre.
Il est aussi possible de demander à des cabinets indépendants spécialisés dans la qualité de
faire un audit sur un site afin de déceler, avec un œil extérieur, des améliorations
envisageables et de se préparer aux inspections.
3.3. Les audits externes
Il est à la charge des laboratoires pharmaceutiques d’auditer leurs fournisseurs. La

méthodologie est basée sur l’analyse du risque pour définir la fréquence des audits à
réaliser. Le contrôle de ses partenaires commerciaux est obligatoire si leur activité concerne
des produits impactés par les BPF.
Les Autorités nationales compétentes s’assurent, lors de leurs inspections, que le site
assume pleinement la responsabilité de vérifier la qualité des produits reçus via des audits
chez leurs fournisseurs.
Depuis juillet 2013 et la Directive 2011/62/UE*, les exigences sont renforcées vis-à-vis de
l’importation de substances actives. « Une "confirmation écrite" des autorités compétentes
du pays d’exportation doit confirmer le respect des BPF, sauf si elles proviennent d’un pays
dont le système est reconnu par l’Union européenne » (25).
*DIRECTIVE 2011/62/UE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 8 juin 2011 modifiant la

directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain,
en ce qui concerne la prévention de l’introduction dans la chaîne d’approvisionnement légale de
médicaments falsifiés 45
4. La gestion des inspections
Associée au système qualité général du site, une organisation spécifique est mise en place
au moment de l’inspection afin de la gérer au mieux et de répondre aux attentes des
inspecteurs (visites, documents, réponses aux questions).
Une procédure est nécessaire au préalable pour savoir comment se préparer dans le cas
d’une inspection. De plus, il faut définir le rôle des salariés afin de nommer ceux qui
répondent aux questions, ceux qui organisent et pour ensuite gérer le plan d’action des
réponses. Ceci requiert une organisation très stricte car l’activité du site doit continuer
pendant l’inspection.
Les inspecteurs attendent des réponses rapides, précises et documentées et il faut toujours
apporter des preuves adéquates. Une bonne organisation pour gérer les questions et les
réponses dans un minimum de temps est donc essentielle.
Un planning très complexe peut être engendré si les produits sont enregistrés dans de
nombreux pays, car il y aura un grand nombre d’inspections à gérer même si la tendance
évolue vers la reconnaissance mutuelle, comme nous l’avons vue précédemment.
Le but de la réussite de l’inspection est d’obtenir en premier lieu l’autorisation d’ouverture

de site, puis le certificat BPF (GMP) en cas de nouveaux produits enregistrés.
La durée de l’inspection est plus ou moins longue selon la taille du site. Elle peut varier de
quelques jours (3 jours) à plusieurs semaines.
Tous les services concernés du site doivent être prêts à recevoir à tout moment et sans
notification préalable une inspection.
5. Les enjeux des inspections pour un site de production pharmaceutique

Les autorités réglementaires réalisent des inspections afin de vérifier le respect des règles
BPF/GMP et des réglementations applicables. Le but est de s’assurer que les médicaments
possèdent le niveau d’exigence nécessaire pour la sécurité des patients.
Sur demande d’une autorité, le site doit permettre l’accès aux locaux, aux enregistrements
et à la documentation relative aux activités inspectées.
46
Une inspection d’autorité de santé est un enjeu majeur pour un site. Des manquements
critiques aux règles BPF/GMP peuvent, dans le pire des cas, entraîner la suspension de
commercialisation dans le pays en question.
Il s’agit donc d’un enjeu économique pour le site mais aussi d’un enjeu de confiance vis-à-vis
des autorités réglementaires et de l’entreprise du médicament dans sa globalité.
Les lignes directrices de l’ANSM rappellent bien que si les informations ne sont pas fournies
suffisamment rapidement aux inspecteurs pendant l’inspection, il peut y avoir des sanctions
applicables immédiatement (suspension d’autorisation de commercialisation, rappels de
lot…).
6. Les attentes d’un inspecteur vis-à-vis du personnel inspecté
Un inspecteur doit être considéré comme une personne rassemblant des informations et des
preuves, afin d’obtenir une compréhension globale sur :
➢ les pratiques et les comportements du personnel
➢ les flux (personnels et matières)
➢ les locaux, équipements et systèmes
Le personnel pouvant intervenir en inspection sera préparé à recevoir les inspecteurs avec la
connaissance de leurs sujets et possédant une formation adéquate aux pratiques d’une
inspection.
Il adopte un comportement adapté permettant le bon déroulement de l’inspection :
Réactif Trompeur
Honnête Indifférent
Explicite Peu attentif
Coopérant Indisponible
Focalisé Suceptible
Figure 8 : Comportements pendant une inspection
47
7. Les « Droits » et les « Limites » d’un inspecteur
7.1. Les droits d’un inspecteur
Les inspecteurs ont le pouvoir de sanctionner tout écart aux règles à appliquer car ils
représentent la « loi » d’un pays particulier. Ils disposent de toute la liberté dans l’exercice
de leurs fonctions et conduisent l’inspection selon un agenda défini à l’avance ou non.
Les inspecteurs ont la possibilité de demander l’accès à toutes les zones de production,
d’analyse ou de travail. Mais, ils doivent se soumettre aux règles de sécurité, de
confidentialité, et de bonnes pratiques de fabrication propres aux zones visitées, sous
l’autorisation du responsable qualité du site et du responsable de la zone concernée.
L’inspecteur a l’autorité pour examiner tous les documents ou les dossiers d’enregistrement.
7.2. Les règles de confidentialité
Certains documents concernant seulement le site tels que, les notes de l’inspection, les
indicateurs de performances, les rapports internes concernant la qualité, des données
financières, des données personnelles sans rapport avec la réglementation, peuvent ne pas
être fournis.
De plus, les documents présentés aux inspecteurs devront être annotés confidentiels.
L’accès au réseau informatique du site n’est pas autorisé aux inspecteurs, mais suite à une
demande, des données ou des rapports électroniques peuvent être présentés. De même,
une démonstration de l’utilisation des outils informatiques BPF peut être faite via son
utilisation par un expert.
L’accès à des photographies et/ou à des enregistrements vidéo peut être autorisé aux
inspecteurs, mais sous le contrôle effectif du directeur du site qui en garde des copies. De
même, c’est au responsable du site de décider, si oui ou non, les inspecteurs peuvent
prendre des photos et/ou des vidéos si cela a un rapport avec les BPF ou le but de
l’inspection.
48
8. La préparation d’une inspection
Une organisation très stricte est préparée afin de ne pas se faire surprendre le jour de
l’inspection. C’est le point essentiel, il faut se préparer à toute éventualité car, dans le feu de
l’action, il est plus compliqué de ne pas commettre d’erreurs ou d’imprécisions.
La réussite d’une inspection passe donc par l’organisation d’un travail d’équipe. L’entraide
est primordiale et permet aussi de renforcer les liens dans une situation stressante comme
celle-ci. Tout le personnel doit se savoir impliqué par l’inspection et y faire face ensemble
afin de réussir à donner satisfaction aux Autorités et ainsi à faire perdurer le site. C’est le
travail de chacun qui est évalué au cours d’une inspection.
Le site doit communiquer au personnel la venue des inspecteurs, surtout en cas d’inspection
inopinée afin qu’il connaisse l’objet de l’inspection.
8.1. Renseignements sur les inspecteurs
Au préalable d’une inspection, il peut s’avérer utile d’avoir des informations sur les
inspecteurs qui doivent venir afin de mieux se préparer à les recevoir. Mais aussi, de
connaître les points cruciaux qui risquent de les interpeller en tenant compte de l’habitudes
de leurs remarques.
Une bonne hospitalité lors de la venue de l’inspecteur est aussi une démarche de confiance.
Il est donc possible de lui proposer de l’aide pour sa logistique pendant la semaine
d’inspection. Cela peut consister en la réservation d’un hôtel, d’un transport, d’activités, de
restaurants... Bien que ce soit un événement officiel, un peu d’aide permet de détendre le
climat, notamment si l’inspecteur vient d’un autre pays.
49
9. Organisation
9.1. La préparation des salles d’inspection
L’organisation de l’inspection doit inclure au-moins 3 salles :
• Une « backroom » afin de gérer toutes les demandes de documents

• Une « frontroom » salle où sont présents les inspecteurs
• Une « coaching room » pour que le personnel puisse s’entrainer avant d’aller
rencontrer un inspecteur (préparation des sujets à présenter)
9.1.1. La « Frontroom »
Il est à prévoir une ou plusieurs « frontroom » car s’il y a deux inspecteurs, ils peuvent se
séparer pour travailler sur des sujets différents.
Ce sont des salles qui doivent être isolées afin d’éviter des distractions sonores et/ou
visuelles dues à l’activité du site. Elles restent assez proches des autres salles prévues pour
l’inspection.
Elles doivent contenir tout le matériel nécessaire pour répondre aux questions des
inspecteurs avec un accès Internet, un tableau, un projecteur, un téléphone…
Il est aussi judicieux de prévoir des boissons et des encas pour les inspecteurs.
A l’intérieur de la salle, le seul personnel présent avec les inspecteurs est le responsable site
de l’inspection, le Scribe et le Runner. Ils restent diplomates, calmes et contrôlées.
9.1.2. La « coaching room »
C’est une salle qui permet la discussion sur les sujets en cours de préparation et qui permet
aux experts de se préparer aux réponses avant de passer en « frontroom ».
Par exemple, suite à une question concernant un défaut dans l’enregistrement des données
informatiques sur un poste de travail sécurisé, c’est au responsable du secteur mais aussi au
responsable des systèmes informatisés de se concerter pour trouver une explication valable
et assurant la traçabilité des actions réalisées.
50
9.1.3. La « backroom »
La « backroom » est la salle de préparation des documents et du suivi des demandes. De ce

fait, tout le flux passe par cette pièce donc il faut une « backroom » proche de la salle
d’inspection, suffisamment grande pour ranger les dossiers et celle-ci ne doit pas être visible
par les inspecteurs.
Au sein de cette salle, une équipe est dédiée pour rassembler les documents et gérer le flux
d’informations nécessaire à l’inspection.
Les outils qui sont essentiels dans la « backroom » :

➢ Le téléphone avec tous les numéros des personnes de l’entreprise à contacter
➢ Le réseau informatique avec une très bonne connexion car le débit va être
régulièrement saturé
➢ Une imprimante et un scanner pour tous les documents à préparer
➢ Du matériel de bureautique
9.1.4. L’organisation en « backroom »
En amont sera réalisée une revue de l’organisation de la « backroom » avec la description du

rôle de chacun au sein de celle-ci et une réflexion sur l’optimisation du flux documentaire
pendant l’inspection. Le but est d’arriver à contrôler tous les documents qui entrent et qui
sortent de cette salle avec l’objectif de s’assurer de répondre à toutes les questions des
inspecteurs en fournissant tous les documents nécessaires.
Un responsable de cette salle est désigné qui, en règle générale, est le responsable de
l’assurance qualité système. C’est l’antichambre de l’inspection, donc beaucoup de
documents et de personnes y transitent, mais il faut faire en sorte que l’ensemble reste bien
coordonné et rester vigilant pour que cela reste une pièce calme et ordonnée.
L’équipe responsable de la « backroom » rassemble les documents clés avant l’inspection,

comme par exemple des listes de contacts, et prépare le support d’informations nécessaires
pour les inspecteurs.
51
La « backroom » assure la traçabilité pendant l’inspection, notamment pour les documents
montrés à l’inspecteur, les personnes rencontrées par l’inspecteurs, les visites des locaux et
les sujets présentés. C’est aussi l’équipe de cette salle qui va gérer le planning des Scribes et
des Runners.
L’équipe de la « backroom » est garante que la documentation transmise aux inspecteurs est
correcte et revue. En effet, toute personne ou tout document doit passer par la
« backroom » avant et après le passage devant les inspecteurs.
Le maintien d’une bonne organisation est essentiel afin de pouvoir travailler avec un bon
esprit d’équipe, même sous pression, dans le but de présenter l’ensemble des informations
à la « frontroom » de manière organisée et claire.
De plus, la « backroom » doit être flexible en cas de changement dans le programme ou de
priorisation des sujets.
L’ensemble de la gestion des documents doit être maitrisé afin de présenter aux inspecteurs
uniquement des documents revus et approuvés par leur rédacteur.
Conseils : La « backroom » doit permettre le suivi des sujets, il est donc préférable de les
préparer en avance.
Il est possible de mettre en place un système permettant de suivre la « frontroom » depuis
la « backroom » pour anticiper et mieux comprendre ce qui se passe devant les inspecteurs.
Par exemple, la vision en direct des notes du scribe avec la projection de l’écran de son
ordinateur en « backroom » permet de suivre en continu l’évolution de l’inspection. De
même, pendant les visites, il est préférable de prévenir par téléphone la « backroom » pour
un meilleur suivi.
Le flux d’une demande en « backroom » peut être résumé de la manière suivante (figure 9) :
52
• Demande apportée par le Runner
• Réception par le responsable de la "backroom" afin de comprendre la demande et de
commencer à contacter la personne qui peut répondre en préparant le dossier de réponse
étape 1 • Enregistrement informatique de la demande
• La personne concernée vient pour proposer sa réponse

• Impression des documents et validation par la "backroom" pour être présentés
étape2 • Enregistrement informatique de tous les documents du dossier de réponse
• Le dossier prêt part en "frontroom" pour être présenté par la personne concernée
• Suivi informatique du départ du dossier en "frontroom"
• Une fois présenté, le dossier revient en "backroom" avec l'enregistrement informatique de
étape 3 ce qui a été montré à l'inspecteur et celui des personnes qui ont présenté le sujet
Figure 9 : Le flux d’une demande au niveau de la « Backroom »
9.2. Les rôles
9.2.1. Le responsable site de l’inspection
Un responsable d’inspection au sein du site doit tout d’abord être défini. C’est en général le
responsable qualité. Il coordonne l’inspection chaque jour en collaboration avec le personnel
opérationnel. Il est le premier interlocuteur de l’inspecteur. Il doit aussi s’assurer que les
lieux et les documents clés de l’inspection sont prêt. Par exemple, si l’inspecteur ne
comprend pas le français, il faut prévoir une traduction des procédures clés en anglais.
Le responsable d’inspection du site connait très bien les procédés, les produits et le
personnel mais il n’intervient pas dans les réponses aux questions. Son rôle est d’assurer la
communication du site en accompagnant les inspecteurs. Il a un rôle de facilitateur et il
organise avec les inspecteurs le déroulement de l’inspection. C’est un médiateur donc il doit
garder son calme. Il peut aider au cours des questions aux besoins des inspecteurs ou du
personnel si, par exemple, sur un sujet il manque des précisions dans la réponse apportée.
53
9.2.2. Le Runner
Le Runner a pour mission d’apporter le plus rapidement possible en « backroom » les

requêtes des inspecteurs de façon claire et précise afin que la demande puisse être traitée
dans les plus brefs délais.
Il faut prévoir un Runner par inspecteurs. De plus, il va devoir beaucoup se déplacer pour
apporter les demandes. Un planning est à établir pour effectuer des changements.
Il est préférable d’avoir une montre pour annoter les horaires des demandes et de
répertorier l’ordre des questions.
Un système doit être mis en place pour la notation des demandes afin de pouvoir tout
suivre. La question doit être la plus précise possible afin de répondre ensuite correctement.
Par exemple, il est possible d’utiliser un carnet avec des feuillets comportant les mentions
suivantes :
➢ Qui a fait la demande
➢ La date et l’heure
➢ L’objet de la demande,
➢ Qui est en mesure de répondre à la demande.
9.2.3. Le Scribe
Il reste en « frontroom » et il décrit le déroulement des questions et des réponses.

Si l’inspection est en anglais, il est nécessaire d’avoir un scribe qui comprenne bien les
nuances des expressions et le vocabulaire technique.
La prise de notes doit être succincte avec la possibilité de la diffuser directement en
« backroom » par le réseau mis en place dans le site.
9.2.4. Les experts
Pour chaque question concernant un sujet ou une zone spécifique, le personnel expert du
sujet ou de la zone selon une liste préétablie, interviendra directement auprès des
inspecteurs.
54
Il a la possibilité de s’entrainer et de répéter la présentation préparée au sein de la
« coaching room »
Il est préférable qu’il s’entraine et se fasse aider par les experts de chaque secteur au besoin.
9.2.5. Les autres membres
En fonction du type ou du contexte de l’inspection, il peut y avoir des supports qualité

experts venus d’un autre site ou du département qualité du groupe ou bien venant d’un
cabinet spécialisé. De plus des traducteurs sont à prévoir, au besoin, en cas d’inspecteurs
venant d’autres pays.
Pendant l’inspection, l’équipe dédiée à la « backroom » gère la mise à disposition des

documents pour répondre aux questions des inspecteurs et prévient les personnes
concernées par les sujets. Les documents fournis aux inspecteurs seront préalablement
revus et approuvés par le service Qualité.
55
Un exemple d’organisation d’une inspection est résumé dans la figure 10 :
Figure 10 : L’organisation des salles d’inspection
56
9.3. La préparation des documents
En général, un certain nombre de documents et d’informations sont demandées

systématiquement lors d’une inspection. Il est donc primordial de les tenir prêts à tout
moment et qu’ils soient facilement accessibles afin d’anticiper les demandes des
inspecteurs. De plus, des revues périodiques sont nécessaires pour faire les mises à jour de
ces documents.
Ce sont essentiellement des listes ou des documents examinés à chaque inspection. Mais il
faut également prévoir en prévision des demandes au cours de l’inspection. Les informations
demandées concernent la période depuis la dernière inspection.
Par exemple, il faut pouvoir présenter le bilan des inspections précédentes avec l’ensemble
des remarques et des réponses réalisées, suivies et clôturées. Les documents/preuves
associés doivent être adéquats et disponibles. S’il y a un retard dans la mise en œuvre, une
explication appropriée le justifiera.
Les listes sont revues par les responsables qualité des secteurs concernés afin d’évaluer si le
contenu est suffisant et correct pour l’inspection.
Un support de présentation général du site est à prévoir pour la réunion d’ouverture qui fera
une synthèse des informations essentielles concernant les activités, le personnel et le site.
Eventuellement, des présentations peuvent être préparées à l’avance pour résumer certains
sujets/projets/procédures.
Un certain nombre de documents clés à posséder pour une inspection sont listés dans la
figure 11 :
57
Le site Le personnel Réglementaire Relations
• Plan • Dossier d'AMM • Liste des clients
• Organigrammes
• Informations de • Plan directeur de • Liste des
• Définitions de
sécurité validation du site réclamations clients
fonction
• Horaires de travail • Liste des inspections • Liste des
• Lettres de fournisseurs et des
• Changements délégation et audits qui ont eu
majeurs lieu sous traitants avec
• Dossiers de l'historique des
formation • Résultats de la
précédente audits réalisés
inspection • Les contrats avec les
• Actions réalisées en entreprises
réponse à la extérieures
précédente
inspection
Qualité Fabrication Maintenance

• Manuel Qualité • Liste des lots produits • Programme préventif et
• Liste des procédures • Liste des équipements et leur calibration
• Liste des documents qualité qualification • Présentation des systèmes
applicables à l'activité • Planning de production des utilités (eau, chauffage,
inspectée • Les dossiers de lot ventilation, air conditionné)
• Liste des déviations et des • Liste des validations des • Information sur les tests
actions correctives et procédés de fabrication microbiologiques et
préventives environnementaux avec les
• Documents liés au néttoyage
• Listes des change controls résultats
• Liste des rappels de lot
• Les spécifications et
méthodes analytiques
• Liste des études de stabilité
Figure 11 : Liste des documents clés pour une inspection
58
9.3.1. Des listes du personnel à jour
Il faut aussi veiller à posséder des listes de contacts prêtes à tout moment, facilement
accessibles, et revues périodiquement afin de s’assurer de leurs mises à jour régulières.
Ces listes incluent les noms, numéros de téléphone fixe et portable et fonctions/rôles des
personnes ressources :
➢ Le personnel du site
➢ Les membres de l’équipe qui coordonnent l’inspection
➢ Les experts qui devront répondre aux inspecteurs, incluant au-moins un remplaçant
pour chaque département impliqué dans des activités soumises à l’inspection
➢ Les personnes à déclarer de l’inspection (support qualité et réglementaire,
interprètes, experts, partenaires externes, sous-traitants, clients pharmaceutiques
internes ou externes…)
➢ Les personnes à tenir informées tout le long de l’inspection (incluant les
opérationnels du site, les supports qualité et réglementaire)
9.3.2. Le bilan des inspections précédentes
Les réponses de la précédente inspection sont obligatoires car elles sont demandées par les
inspecteurs afin de vérifier si les actions ont bien été mises en place suite aux précédentes
remarques. Il est donc nécessaire de bien les préparer avec la vérification que toutes les
actions sont bien clôturées et documentées comme il se doit. Si des actions ne sont pas
terminées, un bilan de la progression doit être réalisé et il doit y avoir des explications
argumentées si du retard a été pris dans les délais accordés par les Autorités.
Ensuite, il faut vérifier et organiser les réponses pour déposer à chaque observation la
réponse attendue et les éléments de preuves des actions réalisées. Pour faciliter la
recherche des éléments de réponses, il faut bien préciser où se trouve la réponse dans les
documents concernés.
9.3.3. Le bilan des auto-inspections et des audits internes
Il est important de revoir les rapports d’auto-inspections et d’audits internes précédents afin
d’identifier les problèmes et les zones à risque.
Les remarques/observations sont revues et les actions correctives définies doivent être
terminées dans les délais définis.
59
10. Le déroulement de l’inspection étape par étape
10.1. La notification de l’inspection
Toute personne ayant reçu une notification d’inspection doit en informer immédiatement le
site concerné afin de lui permette de se préparer et de déterminer :
➢ Quels supports pourront être nécessaires pour l’inspection (avant et pendant)

➢ Si des risques potentiels sont identifiés
10.2. L’arrivée des inspecteurs
Le personnel d’accueil contacte le responsable qualité du site qui gère l’inspection à l’arrivée
des inspecteurs. Celui-ci va ensuite accueillir les inspecteurs et les accompagner à la
« frontroom ». Il informe l’équipe de la « backroom » qui se tient prête. Le responsable
qualité vérifie les documents officiels des inspecteurs (identité, lettre de mission). Le
personnel est informé via la « backroom » de l’arrivée des inspecteurs.
Une fois sur le site, l’inspecteur peut relever tout ce qu’il voit ou entend, donc toute
rencontre reste dans un cadre officiel et il n’y a pas de temps mort tant qu’un inspecteur est
présent sur le site (même le midi pendant le repas ou au moment de se quitter).
10.3. La réunion d’ouverture
En fonction du sujet, le personnel clé impliqué doit être invité à la réunion d’ouverture.
L’objectif de cette réunion est de confirmer l’objet de l’inspection, de faire une présentation
générale du site et de discuter du déroulement de l’inspection.
S’il y a du personnel externe qui participe à l’inspection tel que des traducteurs, ils devront
prouver leur qualification et s’identifier sachant qu’un accord préalable de la part des
autorités est nécessaire.
Il ne faut pas non plus oublier d’expliquer les mesures de sécurité en vigueur sur le site et les
éléments de protections individuels requis pour certains secteurs.
La présentation pendant la réunion d’ouverture sera :
➢ Simple, claire et positive pour donner confiance à l’inspecteur
➢ Essentielle concernant les informations sur les activités du site
➢ Actualisée à ce jour et non commerciale
60
10.4. L’inspection
Une inspection a pour but de vérifier certains points à un moment précis donc, il n’est pas
souhaitable de donner des informations supplémentaires (par exemple sur des projets
d’améliorations futurs). Chaque réponse apportée doit rester dans le champ strict de la
question posée et dans celui de la personne interrogée. Malgré l’importance de bien
répondre, il faut faire attention à ne pas mettre trop de pression sur le personnel.
Il est important de rappeler que les copies des documents, des enregistrements et des
données doivent être fournies à l’inspecteur le plus rapidement possible, ou à défaut, dans
un délai raisonnable. Si un retard est envisagé, l’inspecteur, le responsable qualité site, et le
responsable du département concerné par la question doivent être informés, et un nouveau
délai de réponse devra être défini conjointement. Dans la mesure du possible, chaque
demande émise le jour « j » fera l'objet d'un début de réponse le jour « j+1 », afin de
démontrer la réactivité du site.
Une liste de tous les documents, des données, des enregistrements électroniques et des
échantillons présentés est fournie aux inspecteurs. Elle doit être tenue à jour par l’équipe de
la « backroom » pour de futures vérifications.
Il est aussi important de répertorier toutes les personnes rencontrées au cours des
différentes journées, ainsi que les documents présentés ou emportés par les inspecteurs.
Ces listes sont remises aux inspecteurs à la fin de l’inspection.
Une copie de chaque document donné à un inspecteur doit être conservée par l’entité
inspectée.
Quand des documents ou enregistrements sont fournis électroniquement, ils doivent être
transférés de préférence sur un support physique sécurisé. De plus, celui-ci contient un
fichier en format texte présentant les informations confidentielles du document.
En cas de prélèvement d’un échantillon à la demande de l’inspecteur, un reçu doit être émis
et un double sera conservé par le site, en quantité suffisante afin de réaliser au moins deux
analyses complètes ; cet échantillon doit être identifié et conservé en échantillothèque.
61
Toutes les règles de sécurité relatives au site et plus particulièrement aux zones nécessitant
des précautions particulières (telles que l’habillage spécifique en zone de production)
doivent être spécifiées aux inspecteurs avant l’entrée dans la zone. Les inspecteurs seront en
permanence accompagnés par un membre du personnel du site. Ils ne restent jamais seuls.
10.5. Le comportement face aux inspecteurs pendant l’inspection
10.5.1. En visite
Lors des visites du site, le nombre de personnes accompagnant l’inspecteur est limité pour
des raisons de sécurité.
Il est nécessaire d’être flexible dans l’emploi du temps afin de maintenir une bonne relation
avec l’inspecteur. Il est préférable de demander à l’avance quelle zone l’inspecteur souhaite
ensuite visiter. Tout le personnel concerné sera averti dès que possible.
L’inspecteur doit être guidé, si possible, vers les différentes zones en fonction de la
disponibilité du personnel, tout en étant présenté aux personnes responsables.
Le responsable de l’inspection est en permanence avec l’inspecteur et la personne
interrogée, mais il intervient seulement si nécessaire.
10.5.2. En salle
C’est la période durant laquelle l’inspecteur va poser des questions et examiner les
documents sur des sujets précis afin de vérifier certains points vus en visite ou concernant le
site.
Le personnel expert du sujet va venir présenter les sujets et répond aux questions de
l’inspecteur. Lors du premier contact, il est nécessaire de se présenter avec son nom,
prénom et sa fonction.
Dans la figure 12 sont précisés quelques conseils pour que cet exercice se déroule bien :
62
À éviter À faire
Contester les compétences de Réviser son sujet avant de se

l’inspecteur présenter devant l’inspecteur
Répondre à la place de quelq'un

Laisser l'inspecteur changer de sujet
d'autre ou rejeter la faute sur
quand il le décide
quelqu'un d'autre
Donner des réponses claires,

Avoir beaucoup trop de documents
appropriées et concises. En cas
et ne pas aider l'inspecteur à
d'incompréhension demander une
retrouver les informations qu'il
reformulation plus précise de la
cherche
question
Etre nerveux en parlant trop vite sans Etre cordial, poli, professionnel et
réflexion avant de répondre respectueux
Debattre sur un sujet inutilement en

Etre à l'écoute, patient et se taire
donnant trop d'informations et en
pendant la revue des documents
créant des tensions
Figure 12 : Conseils de comportement avec l’inspecteur
Il faut éviter les conversations annexes pouvant perturber l’inspecteur ou lui donner
l’occasion de rebondir dessus. De plus, si l’inspecteur viens d’un autre pays, il peut
comprendre suffisamment le français et donc surprendre des conversations qui ne lui sont
pas destinées.
Les inspecteurs vont poser de nombreuses questions dans leurs investigations. Voici une
liste des styles de questions possibles (figure13) :
63
• Comment gérez-vous les rappels de lot ?
Ouverte • Réponses précises et appuyées avec des preuves

documentées (procédures) permettant d'éviter les
confusions
• Avez-vous une procédure concernant la documentation ?

Fermée • Répondre par oui ou par non sans ajouter de détails
• Combien avez vous produit de lots cette année ?

Quantitative • Vérifier avant de répondre et ne pas donner
d'approximation
• Qu'est ce qui se passe en cas de contamination ?

Hypothétique • Répondre en évaluant au cas par cas et au besoin
demander à l'inspecteur de préciser sa question
• Que pensez-vous de la méthode de nettoyage ?

Suggestive • Répondre avec objectivité sans ajouter de détails
Figure 13 : Styles de questions de l’inspecteur
Pour répondre aux questions, il faut éviter de donner des réponses approximatives telles
que :
➢ Je crois
➢ Normalement
➢ De temps en temps
➢ Rarement
➢ Je ne me souviens pas très bien mais….
Ou trop affirmatives telles que :

➢ Toujours
➢ Une fois
➢ Ça n’arrive jamais
➢ Typiquement
➢ Pour être honnête
Il est possible de ne pas connaître une réponse, dans ce cas, il faut se renseigner auprès de
son responsable ou de la personne adéquate afin de pouvoir répondre à l’inspecteur.
64
Lorsque qu’une même question est posée à différentes personnes aux différents niveaux de
l’organisation (au Manager, au Superviseur, au Technicien), il faut toujours suivre comme
référence la procédure afin de donner la même réponse.
De plus, il est tout à fait normal d’indiquer que vous devez vous référer à la documentation
officielle avant de répondre à la question (procédures, instructions...).
Si l’inspecteur garde le silence à la suite d’une réponse il faut attendre qu’il reprenne la
parole si votre réponse est terminée.
Dans le cas où une personne fournit une réponse erronée, il est nécessaire de corriger
poliment la réponse en le notifiant à l’inspecteur ou de laisser l’équipe fournir la réponse
correcte à un moment approprié sans se contredire devant l’inspecteur.
En cas de tension, il est possible de faire une pause pour calmer les esprits et de revoir la
question avec la personne pour clarifier la réponse. C’est à la charge de l’équipe qualité de
gérer le bon déroulement des réponses.
En cas d’observation de la part de l’inspecteur, il faut garder son calme et notifier qu’une
solution va être rapidement mise en place tout en prévenant les responsables.
Pendant les présentations devant les inspecteurs, la « backroom » va gérer le suivi des
demandes informatiquement avec un tableur ou un autre logiciel de gestion. Cela permettra
de suivre les questions et le flux documentaire envoyé, retourné ainsi que leur préparation.
Chaque soir, il est préférable de revoir les listes des demandes prêtes, restantes et clôturées
afin de gérer le déroulement de l’inspection et de préparer le flux des présentations du
lendemain.
65
10.6. Les actions correctives immédiates
Suite à des observations faites par l’inspecteur ou à des erreurs décelées pendant
l’inspection, la faisabilité d’actions correctives immédiates doit être évaluée et si possible
initiées le jour même (par exemple : un refus de matières périmées).
Parfois, il est possible d’utiliser des photos comme preuves pour montrer à l’inspecteur que
des actions de remédiation ont été réalisées.
Par contre, il doit toujours y avoir des discussions en internes avant d’initier toutes actions
de remédiation concernant des tâches plus ou moins longues, telles que la mise à jour de
procédures, la rédaction de protocoles ou l’initiation d’investigations liées à des déviations.
10.7. Les bilans quotidiens d’inspection
En fin de chaque journée d’inspection, deux bilans sont à réaliser :
Un bilan en présence des inspecteurs qui a pour Un bilan en interne uniquement, après le
but de : départ des inspecteurs qui a pour but de :
S’assurer de la compréhension correcte des Faire le point sur les sujets traités durant la
inspecteurs concernant les lieux inspectés et les journée et de partager les informations
sujets traités
Déterminer les actions nécessaires pour la suite
Discuter des observations potentielles de l’inspection et si des corrections immédiates
peuvent être effectuées
Clarifier toutes les demandes non encore Informer via la « backroom » des demandes en
résolues cours et de tout problème associé
Discuter des stratégies et tactiques pour les
Confirmer le programme du jour suivant prochains jours
Tableau 4 : Les bilans quotidiens d’inspection
De ces bilans, en découlera le rapport journalier d’inspection qui doit être préparé par le
responsable de l’inspection. Ce rapport contient au minimum :
• Les noms des inspecteurs et du personnel participant
• L’identification des locaux / parties de site concernés par l’inspection
• Les lieux visités et les sujets discutés au cours de la journée avec la date et l’heure
• Les points positifs et les observations relevés
• Le programme du jour suivant
• Les problèmes potentiels à venir et ceux non résolus
66
Ce rapport doit être concis et distribué aux personnes figurant sur une liste prédéfinie,
comprenant au minimum le personnel du site impliqué dans l’inspection.
10.8. La réunion de clôture
Les participants à la réunion d’ouverture sont en général présents à la réunion de clôture.

Les inspecteurs présentent leurs remarques et observations lors de cette réunion.
Il est important de vérifier, durant l’inspection et au plus tard pendant la réunion de clôture,
tout malentendu avec les inspecteurs concernant les remarques nécessitant des précisions.
Un Scribe prendra en note la réunion.
À la suite de la réunion, un rapport de clôture d’inspection sera rédigé par le responsable

d’inspection pour être diffusé à la direction du site. Il contiendra entre autres le résumé de
l’inspection avec les remarques et les observations délivrées par les inspecteurs ainsi que les
réponses orales émises.
10.8.1. Comportements lors de la réunion de clôture
En cas d’erreurs constatées dans les observations ou commentaires de l’inspecteur, celles-ci

devront être rectifiées dans l’immédiat pendant cette réunion. Il est tout à fait acceptable de
poser des questions ou d’ajouter des commentaires afin de préciser les remarques de
l’inspecteur.
Cependant, il ne doit jamais y avoir de confrontation ou de débat et aucun écart à la loi n’est
acceptable. Il faut faire attention à ce qui se dit pendant cette réunion car, il est de la
compétence de l’inspecteur, de prendre en compte ou non les justifications données et tous
les engagements pris dans le rapport final d’inspection.
De plus, il doit être explicitement annoncé à l’inspecteur qu’une réponse écrite aux
remarques (s’il y en a) sera envoyée.
Il ne faut pas oublier de remercier les inspecteurs pour le temps consacré et pour leurs
commentaires utiles à la qualité de la production du site.
67
11. Après l’inspection
Faisant suite à l’inspection, après la communication du rapport d’inspection, le site a pour

obligation de produire une réponse avec un plan d’action pour les différentes remarques
faites par l’inspecteur.
11.1. La réponse aux autorités
Le responsable qualité du site doit préparer une réponse détaillée aux observations. Celle-ci
sera approuvée par le directeur du site avant d’être envoyée aux Autorités, par
l’intermédiaire du service qualité, dans les délais établis.
Pour ce faire, des réunions sont à réaliser avec les différents secteurs concernés par les
remarques afin d’élaborer des réponses, de définir les actions à mettre en place et leurs
délais de réalisation.
Le plan d’action doit contenir :
➢ La liste des remarques des inspecteurs
➢ La liste des actions correctives et préventives en réponses aux remarques

➢ Les responsables d’actions avec les délais définis de réalisation
Lorsqu’un écart aux BPF est mis en évidence durant l’inspection, le responsable concerné
par l’écart doit être consulté afin d’aider à la rédaction des réponses aux autorités.
La mise en place du plan d’action doit rester réalisable. C’est au cas par cas et il ne faut pas
non plus tomber dans de la « sur-qualité » si ce n’est pas nécessaire et le prouver. Il faut
trouver le juste milieu entre un processus maitrisé, mais néanmoins réalisable au quotidien.
Les responsables des départements du site sont tenus de réaliser les actions correctives et
préventives correspondantes aux réponses faites aux Autorités.
11.2. Le suivi du plan d’action lié à une inspection
Une fois toutes les réponses communiquées et acceptées par les inspecteurs, la création
d’actions correctives et préventives sera enregistrée et suivie par le système qualité, afin de
s’assurer que les délais sont bien respectés.
68
Un bilan interne de ce plan d’action est réalisé régulièrement, et les résultats sont
communiqués aux responsables des secteurs et au responsable qualité du site. S’il y a un
retard ou des difficultés de mise en œuvre des actions définies, il faut le signaler aux
responsables et le secteur concerné le justifiera avec une mesure corrective appropriée.
Une fois les actions réalisées, un suivi des réponses sera mis en place afin de le présenter
aux inspecteurs à leur prochaine venue sur le site.
Par les réponses communiquées, le site engage sa responsabilité auprès des Autorités
réglementaires. De ce fait, le plan des actions correctives et préventives tel que défini dans
ces réponses, incluant les délais, doit être respecté. S’il y a un changement, il doit être
communiqué aux Autorités.
Par la suite, l’efficacité des actions réalisées en réponse aux remarques d’inspection sera
indépendamment vérifiée lors d’auto-inspections ou lors d’audits internes.
11.3. Les demandes post-inspection
Si après l’inspection des demandes complémentaires pour information sont reçues, celles-ci
doivent être régies et faire l’objet d’une réponse adaptée. Les documents complémentaires
ainsi que les réponses fournies seront gérés de la même façon que lors de l’inspection, et
selon les délais stipulés par l’Autorité.
11.4. L’archivage des documents et des échantillons liés à une inspection
Les documents et les échantillons qui ont été utilisés au cours de l’inspection doivent être
conservés. Ceux sont :
• La notification de l’inspection
• La liste complète des documents et échantillons fournis aux inspecteurs
• Les copies de tous les documents présentés dans le cadre de l’inspection
• Les rapports résumés de l’inspection
• Le rapport des inspecteurs
• Le plan d’action, les réponses et le suivi fournis aux inspecteurs
69
12. Axes d’amélioration
Pour mieux répondre à une inspection, les laboratoires peuvent :
➢ S’équiper de logiciels informatiques permettant un meilleur suivi au cours de

l’inspection avec des échanges entre les différents acteurs pour faciliter le flux des
réponses
➢ Avoir un suivi en temps réel, au moyen de la vidéo ou avec une autre retranscription,
des présentations devant les inspecteurs
➢ Mettre en place un outil permettant de s’évaluer afin de rester toujours prêt à être
inspecté à tout instant grâce à la connaissance des écarts du site et celle de la
réglementation des différents pays concernés par la production effectuée sur le site.
13. Bilan des inspections
L’inspection est l’outil des autorités compétentes, quel que soit le pays, pour vérifier que les
laboratoires respectent bien les règles de sécurité. Réussir une inspection pour l’industriel
permet de maintenir la confiance des autorités qui vont délivrer un certificat BPF. Cela
permet aussi de maintenir la confiance de la Société envers l’entreprise. De ce fait c’est un
enjeu économique et social.
La confiance des patients envers les médicaments est un enjeu de santé publique
permettant de relier tous les acteurs pour garder une population en bonne santé (figure
14) :
70
Laboratoire
pharmaceutique
Qualité
Production
Agence du
médicament Professionnel de
Médicaments la santé
Réglemente
Prescrit
Harmonisation Bénéfice/risque Dispense
Inspection
Patients
Santé publique
Figure 14 : Le lien entre les différents acteurs du médicament
C’est également le moyen de vérifier que l’organisation de l’entreprise fonctionne bien en

particulier le service qualité. C’est une période intense pour tous les acteurs et c’est un
travail d’équipe géré avec une organisation performante car il faut être prêt avec une
alternance de moments de forte intensité et d’autres plus calmes.
Les inspecteurs doivent revoir tout un site en un temps assez court. C’est donc souvent très
intense et comme il est impossible de tout vérifier, ces derniers ciblent des points qu’ils
jugent essentiels et critiques.
71
Des sujets sont donc plus ou moins mis en avant et vérifiés pendant les inspections selon les
inspecteurs et selon les lignes directrices de leur organisation. Il est important de tout
prévoir à l’avance afin d’éviter les erreurs dans les moments difficiles.
Pour chaque inspection, il y a une ligne commune, mais il existe aussi des différences. Il faut
donc être très flexible car selon l’intervention d’un ou plusieurs inspecteurs et selon
l’individu, beaucoup d’éléments peuvent changer. Les questions dépendent beaucoup de la
spécialité des inspecteurs. De plus, au niveau du flux des demandes, c’est assez irrégulier
selon les sujets. Il faut être à tout moment réactif et réagir au plus vite afin que l’inspecteur
ne soit jamais dans l’attente.
72
THÈSE SOUTENUE par Mr Pasdeloup Guillaume
Conclusion
La Constitution de l'Organisation Mondiale de la santé de 1946 indique que : « La possession

du meilleur état de santé qu'il est capable d'atteindre constitue l'un des droits fondamentaux
de tout être humain » (28).
L’industrie pharmaceutique est l’un des acteurs clés de cet objectif puisqu’elle découvre,
développe et assure le lancement de nouveaux médicaments. C’est une industrie comme
une autre, la plupart des laboratoires pharmaceutiques étant sous le contrôle d’actionnaires
qui attendent une rentabilité immédiate.
Les autorités de santé veillent en permanence à la santé publique. Elles mettent en place un
haut niveau d’exigence afin de garantir la sécurité des patients.
Un juste milieu doit exister avec les autorités qui gardent le pouvoir de décision notamment,
sur l’ouverture ou non de l’établissement pharmaceutique, tout en restant réaliste sur le
niveau d’exigence. L’industrie produit les médicaments qui représentent un besoin de santé
publique. Les autorités veulent éviter les ruptures de stock préjudiciables aux patients traités
donc, le dialogue est à instaurer pour les deux parties car elles sont complémentaires. De
plus, l’industrie pharmaceutique est un important secteur d’exportation bénéficiant du
soutien des politiques industrielles publiques.
Une coopération est nécessaire entre les Autorités de santé des différents pays afin de
garder la maîtrise de la qualité des produits de santé. Pour l’instant, la coopération concerne
surtout les pays développés du fait des techniques coûteuses à mettre en place.
73
L’OMS estime que les intérêts d’environ 85 % de la population mondiale ne sont pas
directement représentés dans le processus d'harmonisation. Tous les pays ne participent pas
au sein des différentes associations cherchant l’harmonisation des pratiques à travers le
monde. Les liens entre les agences de régulation et les industriels sont parfois source de
conflits d’intérêts et les conditions de dialogue sont difficiles d’accès (14).
Le médicament n’est vraiment pas un produit commercial comme les autres car, s’il est
indispensable, il peut aussi être dangereux. Un lien autour du médicament existe entre la
nécessité de production (industrie), le contrôle (autorité), la prescription/dispensation
(professionnel de la santé) et le patient.
74
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75
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1121
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ANSM-reconnue-par-l-US-FDA-Communique
25. ANSM. Coopération internationale [en ligne]. [Consulté le 2 décembre 2017]. Disponible :
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76
26. PIC/S. Introduction [en ligne]. 2016 [consulté le 3 décembre 2017]. Disponible :
https://www.picscheme.org/en/about
27. ANSM. Guide des bonnes pratiques de fabrication [en ligne]. Modifié le 30 décembre 2016. Partie
1 ; chapitre 9 ; p57 [consulté le 10 décembre 2017]. Disponible :
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28.OMS. Constitution de l’organisation mondiale de la santé [en ligne]. Supplément à la 45éme

éditions des Documents fondamentaux ; octobre 2006 [consulté le 10 décembre 2017]. Disponible :
www.who.int/governance/eb/who_constitution_fr.pdf
77
Annexes
Table des annexes
Annexe 1 : La table des matières des bonnes pratiques de fabrications (BPF) .................................... 79
Annexe 2 : Un exemple d’injonction ..................................................................................................... 83
Annexe 3 : Un exemple de certificat GMP ............................................................................................ 86
Annexe 4 : Harmonisation pour la certification d’un lot ....................................................................... 89
78
Annexe 1 : La table des matières des bonnes pratiques de fabrications (BPF)
République française
GUIDE DES BONNES PRATIQUES

DE FABRICATION
Décision du Directeur général de l’ANSM du 29 décembre

2015, modifiée par la décision du 30 décembre 2016
79
TABLE DES MATIERES
PARTIE I : BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN
PREAMBULE
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE
CHAPITRE 2 : PERSONNEL
CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIEL
CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION
CHAPITRE 5 : PRODUCTION
CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES
CHAPITRE 8 : RÉCLAMATIONS, DEFAUTS QUALITE ET RAPPELS DE
MÉDICAMENTS
CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION
PARTIE II : BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME
MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS
1. Introduction
2. Management de la qualité
3. Personnel
4. Bâtiments et installations
5. Equipements de fabrication
6. Documentation et enregistrements
7. Gestion des matières
8. Production et contrôles en cours de procédé
9. Conditionnement et étiquetage d’identification des substances actives et des intermédiaires
10. Stockage et distribution
11. Contrôles en laboratoire
12. Validation
13. Maîtrise des modifications
14. Refus et réutilisation des matières
15. Réclamations et rappels
16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires)
17. Agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs
18. Dispositions spécifiques pour les substances actives fabriquées par culture cellulaire /
fermentation
19. Substances actives utilisées en essais cliniques
Glossaire
80
PARTIE III : DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
GESTION DU RISQUE QUALITE (ICH Q9)
Préambule
1. Introduction
2. Champs d’application
3. Principes de la gestion du risque qualité
4. Processus général de gestion du risque qualité
5. Méthodologie de gestion du risque
6. Intégration de la gestion du risque qualité aux activités de l’industrie et de la réglementation
7. Définitions
8. Références
SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE (ICH Q10)
Préambule
1. Système qualité pharmaceutique
2. Responsabilité de la direction
3. Amélioration continue des performances du procédé et de la qualité du produit
4. Amélioration continue du systeme qualité pharmaceutique
5. Glossaire
EXIGENCES INTERNATIONALES HARMONISEES POUR LA CERTIFICATION D’UN LOT
LIGNES DIRECTRICES DU 19 MARS 2015 RELATIVES A L’EVALUATION FORMALISEE DU RISQUE VISANT

A DETERMINER LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES POUR LES EXCIPIENTS
UTILISES DANS LES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN
ANNEXES
(Lignes directrices particulières)
LD.1.FABRICATION DES MÉDICAMENTS STÉRILES
ANNEXE 2FABRICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES MEDICAMENTS BIOLOGIQUES A USAGE

HUMAIN
LD.3.FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES
LD.4 et LD 5 (Sans objet)
ANNEXE 6 FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX
ANNEXE 7 FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES
LD.8. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
LD.9. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES
81
LD.10. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL A INHALER PRÉSENTÉES EN
RÉCIPIENTS MUNIS D’UNE VALVE DOSEUSE
ANNEXE 11 SYSTÈMES INFORMATISÉS
LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS
LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX
ANNEXE 14 FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS
ANNEXE 15 QUALIFICATION ET VALIDATION
ANNEXE 16 CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIÉE ETLIBÉRATION DES LOTS
LD.17. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE
LD.18 (Sans objet)
LD.19. ÉCHANTILLON DE RÉFÉRENCE ET ÉCHANTILLON
GLOSSAIRE
MODÈLE
82
Annexe 2 : Un exemple d’injonction*
* ANSM. Injonctions [en ligne]. 09 janvier 2018 [consulté le 13 janvier 2018]. Disponible :
83
http://ansm.sante.fr/Decisions/Injonctions-decisions-de-police-sanitaire-sanctions-financieres-
interdictions-de-publicite-Injonctions
84
85
Annexe 3 : Un exemple de certificat GMP*
*EUDRAGMDP. GMP certificates [en ligne]. [Consulté le 14 janvier 2018]. Disponible : 86

http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPCompliance.do?ctrl=searchG
MPCResultControlList&action=Drilldown&param=45652
87
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Annexe 4 : Harmonisation pour la certification d’un lot*
Exigences internationales harmonisées pour la certification d’un lot
Accords sur l’évaluation de la conformité et l’acceptation des produits industriels, et

autres
accords applicables, relatifs aux BPF, avec l’Union Européenne, intervenants dans le cadre
des Accords de Reconnaissance Mutuelle (ARM).
Dans le cadre des ARM – annexe sectorielle sur les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) –
un programme de certification des lots est requis pour les médicaments couverts par
l'annexe pharmaceutique. La certification des lots est aussi exigée dans le cadre des
Accords sur l’évaluation de la conformité et l’acceptation des produits industriels (ACAA) et
autres accords applicables, relatifs aux BPF, entre des pays tiers et l’Union Européenne (UE).
Les exigences internationales harmonisées pour le contenu du certificat de lot sont

énoncées au sein de ce document.
Chacun des lots transférés entre pays signataires d’un accord relatif aux BPF doit être
accompagné d’un certificat de lot délivré par le fabricant du pays exportateur. Dans le cadre
des ARM, tous les établissements de fabrication doivent être situésdans le pays délivrant le
certificat ou dans un autre pays signataire de l’ARM et bénéficiant d’une réciprocité des
accords actuellement en vigueur. Dans le cadre de l’ACAA de l’Union Européenne avec Israël
(une fois qu’il sera mis en œuvre), tous les sites de contrôle qualité devront être situés en
Israël ou dans un des Etats membres de l’UE.
Ce certificat doit être délivré après une analyse qualitative et quantitative complète de
toutes les substances actives et autres composants pertinents, afin de garantir que la qualité
des médicaments est conforme aux spécifications de l'autorisation de mise en marché du
pays importateur. Le certificat de lot attestera que le lot satisfait aux spécifications et qu'il a
*ANSM. Certificat ARM [en ligne]. [Consulté le 4 décembre 2017]. Disponible : 89

ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/.../181f48f3157d5191747011ce658ca694.pdf
été fabriqué en conformité avec l’autorisation de mise sur le marché ; en détaillant les
spécifications du médicament, les méthodes analytiques utilisées et les résultats obtenus. Il
doit comporter une déclaration selon laquelle les documents relatifs à la fabrication, au
conditionnement ainsi qu’au contrôle qualité du lot ont été examinés et jugés conformes
aux BPF. Le certificat de lot doit être signé par la personne responsable en charge de certifier
que le lot est apte à être libéré en vue de sa vente ou de sa distribution/ exportation.
L’importateur/ l‘établissement pharmaceutique en charge de la libération du lot du

médicament doit recevoir et maintenir à jour le certificat de lot établi par le fabricant du
pays exportateur. Le certificat doit être disponible, à la demande des agents de l’autorité
réglementaire du pays exportateur. Ce certificat est mis pour chaque lot par le fabricant est
essentiel pour dispenser des opérations de contrôle qualité l’importateur/ l’établissement
en charge de la libération du lot (pour l’UE, voir Directive 2001/83/CE Art. 51.2 and Directive
2001/82/EC Art.55.2 ; pour la France, voir article R. 5124-52 du Code de la Santé Publique et
la ligne directrice 16 du guide des BPF).
S’il y a lieu, ce certificat de lot doit aussi être mis en œuvre pour les produits non finis, tels
que les produits intermédiaires, vrac ou partiellement conditionnés.
Ce certificat peut aussi être utilisé pour les substances pharmaceutiques actives et les
médicaments expérimentaux utilisés dans le cadre des autorisations d’essais cliniques.
Les présentes exigences harmonisées ont été convenues bilatéralement par l’Union
européenne avec les autorités réglementaires des pays suivants : l’Australie, le Canada,
Israël, le Japon, la Nouvelle Zélande et la Suisse.
ANSM Mai 2013
90
TITRE DE LA THÈSE :
AUTEUR : Guillaume PASDELOUP
RESUMÉ :
De par l’importance du médicament d’un point de vue de la santé publique et d’un point de
vue économique, il existe une nécessité de mise en œuvre de contrôles afin de réussir à
maîtriser le commerce de ce produit si particulier.
Les autorités réglementaires mettent en place des règles afin de s’assurer de la qualité, de la
sécurité et de l’efficacité des produits de santé. Celles-ci vérifient, par l’intermédiaire
d’inspections, la conformité des règles établies au sein de la production pharmaceutique.
L’harmonisation des pratiques permet de faciliter le processus de surveillance afin de
maintenir un degré de confiance concernant la qualité des pratiques des industrielles.
Sous l’autorisation des autorités compétentes, l’industrie pharmaceutique produit des

médicaments et se prépare aux inspections avec la mise en place d’un système qualité
adéquat. Cette surveillance est gérée avec la mise en œuvre d’une organisation performante
et rigoureuse dans le but de garantir la pérennité de l’entreprise.
MOTS-CLÉS : réglementation, inspection, harmonisation, industrie pharmaceutique,

site de production, organisation, qualité

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Université de Bourgogne

UFR des Sciences de Santé

pour l’obtention du Diplôme d’État

soutenue publiquement le 16 février 2018

Né le 18 octobre 1992 à Paris

Les enjeux et la pratique des inspections par les autorités réglementaires au

JURY : Mme CHAMBIN Odile (Président)

Mme TABUTIAUX Agnès (Directeur)

Mme CLAUDE Sarah

Il est soumis à la propriété intellectuelle de l’auteur.

Ceci implique une obligation de citation et de référencement dans la rédaction

D’autre part, toutes contrefaçons, plagiats, reproductions illicites encourt une

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Né le 18 octobre 1992 à Paris

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À ma directrice de thèse, Madame Agnès Tabutiaux, maître de conférences en droit et

À ma présidente de thèse, Madame Odile Chambin, professeur en pharmacotechnie. Merci

À Mademoiselle Sarah Claude, docteur en pharmacie. Je te remercie de venir estimer mon

En présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de

D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les

D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes

Table des figures

ANSM : l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

CSP : le Code de la Santé Publique

AMM : l’Autorisation de Mise sur le Marché

EMA : l’Agence Européenne du Médicament

EEE : l’Espace Economique Européen

FDA : « The Food and Drug Administration »

BPF : Les Bonnes Pratiques de Fabrication

BPC : Les Bonnes Pratiques Cliniques

BPL : Les Bonnes Pratiques de Laboratoires

BPDG: Les Bonnes Pratiques de Distribution en Gros

BPPV : Les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance

GMP : «The Good Manufacturing Practice »

COFRAC : Le Comité Français d’Accréditation

SFSTP : La Société Française des Sciences et Techniques

ISO : L’Organisation Internationale de Normalisation

JAP : « The Joint Audit Program »

ARM : Accords de Reconnaissance Mutuelle

EDQM : Direction Européenne de la Qualité du Médicament

PIC/S : « The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme »

OMS : L’Organisation Mondiale de la Santé

Pour ce faire, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

Le code de la santé publique (article L.5111-1) définit ainsi le médicament : « toute

Le médicament est un produit essentiel de la Société qui a besoin d’une réglementation et

Pourquoi fixer des normes strictes pour les médicaments ?

Il y a eu au cours de l’histoire du médicament de nombreux accidents suite à la délivrance de

De ce fait, il en découle la problématique suivante :

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4. L’autorisation de mise sur le marché

Pour être commercialisé, le médicament doit posséder une autorisation préalable :