Controle de Qualite de Trois Antipaludiques Derives de L'Artemisinine

MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE REPUBLIQUE DU MALI
UNIVERSITE DU MALI UN PEUPLE – UN BUT – UNE FOI

_____________
FACULTE DE MEDECINE, DE PHARMACIE ET

D’ODONTO – STOMATOLOGIE
ANNEE UNIVERSITAIRE 2004/2005 N°………………/2005
CONTROLE DE QUALITE
DE TROIS ANTIPALUDIQUES
DERIVES DE L’ARTEMISININE
(ARTEMETHER, ARTESUNATE, DIHYDROARTREMISININE)
LABORATOIRE NATIONAL DE LA SANTE
Thèse présentée et soutenue publiquement le……………………………/2005

devant la Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odonto–Stomatologie
Par M. KOUONANG KOMGUEP SERGE
pour l’obtention du grade de Docteur en Pharmacie (Diplôme d’Etat).
JURY :
PRESIDENT : PR. BOUBACAR SIDIKI CISSI

MEMBRES : Dr. Elimane MARIKO
Dr. Alou KEITA
DIRECTEUR : Pr. Gaoussou KANOUTE
THESE DE PHARMACIE : KOUONANG KOMGUEP SERGE
FACULTE DE MEDECINE, DE PHARMACIE ET D’ODONTO-STOMATOLOGIE
ANNEE UNIVERSITAIRE 2004 - 2005
ADMINISTRATION
DOYEN : MOUSSA TRAORE - PROFESSEUR
1ER ASSESSEUR : MASSA SANOGO - MAITRE DE CONFERENCES
2èmeASSESSEUR : GANGALY DIALLO - MAITRE DE CONFERENCES AGREGE.
SECRETAIRE PRINCIPAL : YE MENIGUE ALBERT DEMBELE - MAITRE DE CONFERENCES AGREGE.
AGENT COMPTABLE : MADAME COULIBALY FATOUMATA TALL – CONTROLLEUR DES FINANCES
LES PROFESSEURS HONORAIRES
Mr Alou BA Ophtalmologie
Mr Bocar SALL Orthopédie-Traumatologie - Secourisme
Mr Souleymane SANGARE Pneumo-phtisiologie
Mr Yaya FOFANA Hématologie
Mr Mamadou L. TRAORE Chirurgie Générale
Mr Balla COULIBALY Pédiatrie
Mr Mamadou DEMBELE Chirurgie Générale
Mr Mamadou KOUMARE Pharmacognosie
Mr Mohamed TOURE Pédiatrie
Mr Ali Nouhoum DIALLO Médecine interne
Mr Aly GUINDO Gastro-Entérologie
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PAR D.E.R. & PAR GRADE
D.E.R DE CHIRURGIE ET SPECIALITES CHIRURGICALES
PROFESSEURS
Mr Abdel Karim KOUMARE Chirurgie Générale
Mr Sambou SOUMARE Chirurgie Générale
Mr Abdou Alassane TOURE Orthopédie - Traumatologie, Chef de D.E.R.
Mr Kalilou OUATTARA Urologie
Mr Amadou DOLO Gynéco Obstétrique
Mr Alhousseini Ag MOHAMED O.R.L
MAITRES DE CONFERENCES AGREGES
Mr Djibril SANGARE Chirurgie Générale

Mr Abdel Kader TRAORE Dit DIOP Chirurgie Générale
Mr Abdoulaye DIALLO Anesthésie - Réanimation
Mr Gangaly DIALLO Chirurgie Viscérale
Mr Abdoulaye DIALLO Ophtalmologie
MAITRES DE CONFERENCES
Mme SY Aïda SOW Gynéco-Obstétrique
Mr Salif DIAKITE Gynéco-Obstétrique
MAITRES ASSISTANTS
Mme DIALLO Fatimata S. DIABATE Gynéco-Obstétrique
Mr. Mamadou TRAORE Gynéco-Obstétrique
Mr Sadio YENA Chirurgie Générale et thoracique
Mr Filifing SISSOKO Chirurgie Générale
Mr Issa DIARRA Gyneco-obstétrique
Mr Youssouf COULIBALY Anesthésie réanimation
ASSISTANTS CHEFS DE CLINIQUE

Mme Diénéba DOUMBIA Anesthésie-Réanimation
Mr Mamadou L. DIOMBANA Stomatologie
Mr Sékou SIDIBE Orthopédie -Traumatologie
Mr Abdoulaye DIALLO Anesthésie - Réanimation
Mr Tiéman COULIBALY Orthopédie - Traumatologie
Mme TRAORE J. THOMAS Ophtalmologie
Mr Nouhoum ONGOIBA Anatomie & Chirurgie Générale
Mr Zanafon OUATTARA Urologie
Mr Zimogo Zié SANOGO Chirurgie Générale
Mr Adama SANGARE Orthopédie – Traumatologie
Mme TOGOLA Fanta KONIPO ORL
Mr Sanoussi BAMANI Ophtalmologie
Mr Doulaye SACKO Ophtalmologie
Mr Ibrahim ALWATA Orthopédie – Traumatologie
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Mr Niani MOUNKORO Gynécologie-Obstétrique
Mr Tiemoko D. COULIBALY Odontologie
Mr Aly TEMBELY Gynécologie Obstétrique
Mr Souleymane TOGORA Odontologie
Mr Mohamed KEITA O.R.L
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D.E.R DE SCIENCES FONDAMENTALES
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Mr Yénimégué Albert DEMBELE Chimie Organique
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Mr Adama DIARRA Physiologie
Mr Mamadou KONE Physiologie
Mr.Massa SANOGO Chimie Analytique
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Mr Amagana DOLO Parasitologie
Mr Kaourou DOUCOURE Biologie
Mr Bouréma KOURIBA Immunologie
Mr Souleymane DIALLO Bactériologie-Virologie
Mr Cheik Bougadari TRAORE Anatomie-Pathologie
Mr Lassana DOUMBIA Chimie organique
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Mr Guimogo DOLO Entomologie moléculaire
Mr Abdoulaye TOURE Entomologie moléculaire
Mr Djibril SANGARE Entomologie moléculaire
Mr Mouctar DIALLO Biologie parasitologie
Mr Boubacar TRAORE Immunologie
Mr Bokary Sacko Biochimie
D.E.R DE MEDECINE ET SPECIALITES MEDICALES

1. PROFESSEURS
Mr Abdoulaye Ag RHALY Médecine Interne
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Mr Issa TRAORE Radiologie
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Mme Tatiana KEITA Pédiatrie
Mme TRAORE Mariam SYLLA Pédiatrie
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Mme SIDIBE Assa TRAORE Endocrinologie
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Mr Boubacar TOGO Pédiatrie
Mr Mahamadou TOURE Radiologie
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Mr Mamadou B. DIARRA Cardiologie
Mr Anselme KONATE Hepato-gastro-Entérologie
Mr Moussa T. DIARRA Hépato-gastro-Entérologie

Mr Souleymane DIALLO Pneumologie
Mr Souleymane COULIBALY Psychologie
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Mr Soungalo DAO Maladies infectieuses
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Mr Boulkassoum HAIDARA Législation
Mr Elimane MARIKO Pharmacologie
MAITRE ASSISTANTS
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Mr Ababacar I. MAIGA Toxicologie
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ASSISTANTS
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Mr Saïbou MAIGA Législation
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D.E.R. DE SANTE PUBLIQUE
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Mr Sidi Yaya SIMAGA Santé Publique, Chef de D.E.R.
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CHARGES DE COURS & ENSEIGNANTS VACATAIRES

Mr N’Golo DIARRA Botanique
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Mr Mahamadou TRAORE Génétique
Mr Yaya COULIBALY Législation
ENSEIGNANTS EN MISSION
Pr. Doudou BA Bromatologie
Pr. Babacar FAYE Pharmacodynamie
Pr. Eric PICHARD Pathologie Infectieuse
Pr. Mounirou CISSE Hydrologie
Pr. Amadou Papa DIOP Biochimie
DEDICACES
A Dieu le père tout puissant
Que toute la gloire revienne à notre seigneur Dieu tout puissant qui a
sans cesse ranimé mes forces dans la mission qu’il m’a confiée.
A mon père Komguep Jean, ce travail est le tien, tu n’as cessé de nous
inculquer les valeurs de l’amour et ceux du travail bien fait. Je te dois
tout ; tu n’as ménagé aucun effort pour faire de nous des hommes
épanouis en tout point de vue. Que Dieu te comble de ses grâces.
A ma mère Komguep née Tchonang Georgette, tes multiples sacrifices

consentis à mon endroit n’ont pas de prix. Que de souffrances endurées
pour le bonheur de tes enfants. Mon espoir est de te savoir comblée de
joie. Que dieu te bénisse.
A mes grands parents, merci pour vos encouragements et vos prières.

Que Dieu vous accorde santé et longue vie.
A mes frères et sœurs : DJOMO K. Ebénézer, TCHONANG Patrick,

OUETE K. Carine, HYEPOUWO K. Mireille et OUANKO K. Cedrick ;
la fraternité n’a pas de prix et reste pour nous un lien sacré. N’oublions
surtout pas que la grandeur d’une famille réside dans son union comme
les maillons d’une chaîne. Puisse Dieu vous soutenir et guider vos pas.
Particulièrement NTHUISSEU Hélénos, ce travail est aussi le tien ;

comme un frère tu n’as cessé durant toutes ces années de me soutenir. Je
ne saurai t’exprimer toute ma gratitude.
A TEGANTCHOUANG Roger, TCHATCHOUANG Louis, FAMEGNE

Sidonie, NGOUOMEDJE Florentine et NJOUONANG virginie : plus
que des oncles et tantes, vous êtes des frères. Merci pour votre soutient.
A mes feu (es) parents : chers regrettés, j’aurai aimé que vous soyez là
pour voir s’accomplir le couronnement de mes dures années de sacrifice.
Mais hélas, trop tôt le destin inévitable de la mort vous a arraché à
l’affection de tous. Que ce travail soit un grand hommage que je rends à
votre mémoire.
A tous mes oncles et tantes : KAMNANG Roger, DJOMGANG David,

WETE Roger, NOUTCHEU Lap, TZIEMI Guillaume, DJOMGANG
Samuel, DJANPOU Ernest, TCHATCHOUANG Rose : vous m’êtes
chers, soyez assuré de ma sincère reconnaissance.
A tous mes cousin (es), neveux, nièces ; vous êtes si nombreux que je ne
peux vous citer individuellement. Sachez que je vous témoigne ici ma
gratitude.
Aux Dr. OUETE Ismaël, Dr. WANDJI Marie Joséphine, Dr. TIAYO
Linette, FOTSO Gilles, POMBEB Luc : vous avez été pour moi comme
des frères et je l’espère pour longtemps encore.
REMERCIEMENTS
Au Dr. NJITCHOUANG Nono Henri, pour les conseils et le soutient

que vous m’avez apporté, trouvé ici l’assurance de ma sincère
reconnaissance.
A Mr. NONO Kléber pour les encouragements.
A mes aînés Docteurs : Désiré Y., Agnès, Espérance, Vincent, Nathalie

L., Florine, Stéphanie, Micheline, Adonise, Christiane, Annie, Jacques,
Ginette, Elizabeth, Alvine, Soyez assuré de mon amitié et toute ma
reconnaissance.
A la joyeuse famille que constituait la cité bleue : Claude N., Thierry B.,
Jacques O., Muriel K., Linda T., Ida, Christelle O., Nadine F., Francine,
Roby, Alexis, pour les bons moments que nous avons passé ensemble et
que je regrette déjà.
A mes amis : Berved, Christian, Frank Ngoka, Franklin Samou, Said,

Hubert D., Pierre, Patrick, Joseph, Martin, Colins.
A mes amies : Yolande, Denise, Sonia, Irène, Irène F., Tidianie,

Caroline, Orelle, Mirande, Sylviane, Bibiane, Patricia, Sandrine,
Priscille, Carine, Tatiana, Diane Puisse ce travail voir ce raffermir nos
liens.
A tout le personnel du Laboratoire National de la Santé en particulier le

département contrôle des médicaments.
A mes camarades : Abalo, Fofana, Alou, Cissé, Fatoumata S., Bintou,

Amina, Agui, Lisette.
A mes camarades internes au LNS (Mike, Carine M., Abdoulaye T.,

Kodjo, Hamssatou, Diénéba, Jamila B.) pour les moments que nous
avons passé ensemble.
Au G7 : Sorel Takam, Charles Bissé, Dave Bala, Collette Ekoumou,

Serge kouonang et particulièrement à Annie Magny et Nathalie
Tindankir, Souhait de bonheur, de paix et de succès dans la vie active.
A la promotion Louis Samuel Etori (L.S.E).

A Mme Tiayo reconnaissance
A la famille FOFANA et particulièrement Mr. Bekech, merci pour

l’hospitalité.
A la communauté camerounaise et aux communautés étrangères.
Au Mali terre d’accueil et au peuple malien pour avoir fait de moi le Dr

que je suis aujourd’hui. Merci de votre accueil.
A tous ceux que j’ai de la sympathie et que j’ai oublié de citer.

HOMMAGES AUX
MEMBRES DU JURY
Contrôle de qualité de trois antipaludiques dérivés de l’artémisinine

A notre Maître et Président du jury

Professeur Boubacar Sidiki CISSE,
Recteur Honoraire,
Professeur de toxicologie a la Faculté de Médecine, de

Pharmacie et d’odontostomatologie,
Conseiller Technique au Ministère de la Santé.
Cher maître, c’est un grand honneur que vous nous faite en acceptant de
présider ce jury malgré vos lourdes responsabilités.
Nous avons bénéficié tout au long de nos études d’un enseignement de

qualité. Votre compétence et votre rigueur scientifique ont force notre
admiration.
Recevez cher maître nos sincères reconnaissances et profond respect.

A NOTRE MAITRE ET DIRECTEUR DE THESE,
PROFESSEUR Gaoussou KANOUTE,
Professeur de chimie analytique,
Chef de D.E.R. des Sciences Pharmaceutiques de la Faculté de

Médecine, de Pharmacie et d ‘odonto-stomatologie,
Ancien Maître de Conférence a l’Université de Paris XI,
Directeur Général du Laboratoire National de la Santé,
Cher Maître, nous vous remercions pour la confiance que vous nous
avez donné en nous acceptant dans votre service.
Votre disponibilité permanente, l’assiduité et la rigueur scientifique qui

vous caractérise font de vous un maître admire par tous les étudiants
que nous sommes.
Cher Maître, nous vous prions d’accepter le témoignage de nos

sentiments distingués et respectueux.

A NOTRE MAITRE ET JUGE

Docteur Elimane MARIKO,
Maître de Conférence en Pharmacologie,
Charge de mission au Ministère de la Défense et de Forces

Armées,
Cher Maître, la spontanéité avec laquelle vous avez accepte de juger ce

travail montre votre simplicité et votre disponibilité.
Nous avons été séduit par votre accueil chaleureux.
Recevez ici l’expression de nos sincères remerciements.

A NOTRE MAITRE ET JUGE,

Docteur Alou KEITA
Maître Assistant de Pharmacie Galénique,
Directeur Général de l’Union Malienne de Produits

Pharmaceutiques,
Cher Maître, merci d’avoir accepte de juger ce travail ce travail malgré

vos multiples occupations.
Vos qualités humaines et intellectuelles font de vous un maître respecte

et écoute.
Veuillez trouver ici, l’expression de notre profond respect.

SOMMAIRE
INTRODUCTION ............................................................................................................................... 1
GENERALITES.................................................................................................................................... 5
1. GENERALITES SUR LE PALUDISME............................................................................... 6

1.1. HISTORIQUE................................................................................................................... 6
1.2 QUELQUES DEFINITIONS ET NOTIONS ESSENTIELLES........................................ 7
1.2.1 Le paludisme......................................................................................................... 7
1.2.3 Le cycle évolutif du parasite................................................................................. 8
1.2.4 Les symptômes ..................................................................................................... 9
1.2.5 Examens de laboratoire....................................................................................... 10
1.2.6 Le traitement....................................................................................................... 10
1.2.7 Prévention ........................................................................................................... 11
2. L’ARTEMISININE ET SES DERVES............................................................................... 11
2.1 CONSIDERATIONS CHIMIQUES ET PHARMACEUTIQUES DE TROIS
MOLECULES DERIVEES DE L’ARTEMISININE ............................................................ 12
2.1.1 Mécanisme d’action............................................................................................ 13
2.1.2 L’artéméther ....................................................................................................... 15
2.1.3 L’arténusate ........................................................................................................ 17
2.1.4 Dihydroartemisinine (Artenimol) ....................................................................... 20
3. DONNEES ESSENTIELLES SUR LE MEDICAMENT ET LE CONTROLE DE
QUALITE................................................................................................................................. 22
3.1 MEDICAMENT............................................................................................................... 22
3.1.1 Définition............................................................................................................ 22
3.1.2 Les éléments constitutifs du médicament ........................................................... 23
3.1.3 Lot et numéro de lot............................................................................................ 24
3.1.4 Médicaments essentiels ...................................................................................... 24
3.1.5 Génériques et contrefaçons................................................................................. 24
3.1.6 Dénomination commune internationale (D. C. I) ............................................... 25
3.1.7 Spécialité ou nom de marque.............................................................................. 25
3.1.8 Formes galéniques .............................................................................................. 25
3.2 CONTROLE DE QUALITE ............................................................................................ 27
3.2.1 Assurance de la qualité ....................................................................................... 27
3.2.2 Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques (B.P.F) ........... 27
3.2.3 Système OMS de certification ............................................................................ 28
3.2.4 Autorisation de mise sur le marché..................................................................... 28
3.2.5 Normes de qualité ............................................................................................... 28
3.2.5 Objectif de contrôle de qualité............................................................................ 29
4. METHODES D' ANALYSE ................................................................................................ 29
4.1 EXAMEN VISUEL.......................................................................................................... 29
4.2 ETIQUETAGE................................................................................................................. 29
4.3 ESSAIS ............................................................................................................................ 30
4.3.1 Uniformité de masse ........................................................................................... 30
4.3.2 Volume moyen.................................................................................................... 32
4.3.3 Test de désagrégation ......................................................................................... 32
4.4 IDENTIFICATION.......................................................................................................... 33
4.4.1 Tests colorés ....................................................................................................... 33
4.4.2 Identification dans le domaine ultraviolet (UV-visible) ..................................... 36
4.5 DOSAGE.......................................................................................................................... 36
4.5.1 Dosage par spectrophotométrie dans l’UV-visible ............................................. 36
4.5.2 Dosage chimique ................................................................................................ 40

TRAVAIL PERSONNEL
1. METHODOLOGIE
1.1 TYPE ET LIEU D’ETUDE ................................................................................................ 42

1.2 ECHANTILLONNAGE..................................................................................................... 42
1.3 TRAITEMENT DES DONNEES ...................................................................................... 43
1.4 TECHNIQUES D’ANALYSE ........................................................................................... 43
1.4.1 L’étiquetage.................................................................................................................. 43
1.4.2 Les caractères visuels .................................................................................................... 43
1.4.3 L’identification.............................................................................................................. 43
1.4.4 Les essais..................................................................................................................... 43
1.4.5 Le dosage ...................................................................................................................... 44
1.5 REACTIFS ......................................................................................................................... 44
1.6 NORMES DE CONFORMITE .......................................................................................... 44
2. RESULTATS.......................................................................................................................... 45
2.1. REPARTITION SUIVANT LA DESIGNATION ............................................................ 46

2.2 REPARTITION SUIVANT LA FORME GALENIQUE .................................................. 47
2.3 REPARTITION SUIVANT LE PAYS D’ORIGINE......................................................... 48
2.4 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE CONTINENT .......................... 49
2.5 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LA REGION DE PRELEVEMENT
.................................................................................................................................................. 49
2.6 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE CIRCUIT DE PRELEVEMENT
.................................................................................................................................................. 50
2.7 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE SECTEUR DE PRELEVEMENT
.................................................................................................................................................. 51
2.8 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LA CONFORMITE ...................... 52
2.9 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE TYPE DE NON-CONFORMITE
.................................................................................................................................................. 60
2.10 REPARTITION DES CIRCUITS DE PRELEVEMENT SUIVANT LE TYPE DE NON-
CONFORMITE ........................................................................................................................ 62
3. COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS ........................................................................... 63
3.1 LIMITES DE L’ETUDE .................................................................................................... 64

3.2 METHODES D’ANALYSE............................................................................................... 64
3.2.1 Méthodes chimiques...................................................................................................... 64
3.2.2 Spectrophotométrie dans UV ........................................................................................ 64
3.3 RESULTATS ..................................................................................................................... 65
3.3.1 Qualité et formes galéniques ......................................................................................... 66
3.3.2 Qualité et pays d’origine du fabricant ........................................................................... 67
3.3.3 Qualité et région de prélèvement................................................................................... 67
3.3.4 Qualité et secteur de prélèvement ................................................................................. 68
4. CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS................................................................. 69
BIBLIOGRAPHIE.............................................................................................................................. 73
ANNEXES


Liste des abréviations et sigles :
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

cm2 : centimètre carré
D.O : Densité Optique
DPM : Direction de la Pharmacie et du Médicament
g: gramme
kg : kilogramme
l: litre
Hcl : Acide chlorhydrique
JC : Jésus Christ
LNS : Laboratoire National de la Santé
ml : millilitre
mn : minute
mol/l : mole par litre
N.B : Nota béné
nm : nanomètre
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
UV : ultra violet
R: réactifs
ReMeD : Réseau Médicaments et Développement
Susp. Buv. : Suspension buvable
TS : solution de réactifs
µl : Microlitre
λmax : longueur d’onde maximal
%: pour cent

INTRODUCTION
Du point de vue conceptuel de l’OMS, les médicaments essentiels sont

des produits qui satisfont les besoins sanitaires de la majorité de la
population ; ces médicaments doivent être disponibles en permanence à
un prix qui soit à la portée de la communauté, en quantité suffisante,
sous des formes galéniques appropriées et surtout de qualité acceptable
[10].
La fabrication et la distribution illégales des médicaments (y compris la

vente sur les marchés et dans la rue) par des contrebandes sont très
répandues ; de même les fabricants qui ne se conforment pas aux bonnes
pratiques de fabrication (B.P.F) peuvent encore produire des
médicaments pour le marché intérieur et pour l’exportation. Souvent, les
contrôles pratiqués sur les médicaments destinés aux exportations sont
moins stricts que lorsqu’il s’agit de médicaments destinés au marché
national [21].
La commercialisation des médicaments passe par plusieurs

intermédiaires et zones de libre-échange, et ces médicaments sont parfois
reconditionnés et réétiquetés de façon à cacher leur véritable origine ou
identité conduisant à la mise en circulation de contrefaçons. Aussi
l’altération des principes actifs par des conditions climatiques tropicales
fait que ces médicaments essentiels doivent être sous le coup de la
réglementation édictée par l’autorité nationale de contrôle, sous la tutelle
du Ministère de la Santé.
Une enquête de l’OMS sur les médicaments contrefaits dans 20 pays

entre janvier 1999 et octobre 2000 a montré que 60% des médicaments
Contrôle de qualité de trois antipaludiques dérivés de l’artémisinine 2

contrefaits sont produits dans les pays pauvres et 40% dans les pays
industrialisés [11].
En avril 1999, il a été inscrit dans la base des données de l’OMS

concernant les médicaments de qualité inférieure que dans 771 caisses de
ces médicaments, 77% étaient des pays en développement. L’analyse des
données a prouvé que 60% avaient une substance active absente du
produit.
Il ressort d’une récente étude parue dans The Lancet que jusqu’à 40% des
produits supposés contenir de l’artésunate (meilleur médicament pour
combattre le paludisme résistant aux nombreux antipaludiques
aujourd’hui) ne contiennent aucune substance active et n’ont donc aucun
avantage thérapeutique [11].
Au Mali les contrôles de qualité des médicaments sont effectués par le

Laboratoire National de la Santé (L.N.S). Les études précédentes ont
montré que certains médicaments ne répondaient pas aux normes ; il
s’agit des thèses sur :
- cinq antiparasitaires (métronidazole, mébendazole, albendazole,

niclosamide, praziquantel) dont 12 étaient non-conformes soit 8%
sur 149 échantillons [22].
- les formes galéniques injectables dont 8 étaient non-conformes soit

3,45% sur 232 échantillons [34].
- les formes galéniques solides destinées à la voie orale dont 20

étaient non-conformes soit 3% sur 687 échantillons [35].

- deux antipaludiques (chloroquine et association sulfadoxine

/pyriméthamine) dont 45 étaient non-conformes soit 20,18% sur
223 échantillons [3].
Suite à ce constat, nous avons réalisé une étude basée sur le contrôle de
qualité de trois molécules antipaludiques dérivés de l’artémisinine
(Artéméther, Atésunate et Dihydroartémisinine).
Notre choix découle des faits :
- qu’aucune étude n’a concerné ces molécules ;
- que ce sont des nouvelles molécules qui ouvrent de nouvelles

pistes pour la lutte contre le paludisme ;
- qu’ils sont les seuls médicaments antipaludiques connus pour

lesquels le plasmodium falciparum n’ait pas encore développé de
résistance ;
- que le paludisme en recrudescence est de plus en plus difficile à

combattre.
- que ces molécules sont choisies maintenant en première intention

dans certains cas.
Notre étude a comme objectifs :
- Objectif général
Contribuer à l’amélioration de la qualité des médicaments

antipaludiques dérivés de l’artémisinine utilisés au Mali.
- Objectifs spécifiques
Evaluer la qualité des principes actifs.
Répertorier et analyser les différentes sources

d’approvisionnement.

GENERALITES
1. GENERALITES SUR LE PALUDISME

1.1. HISTORIQUE
Le paludisme est une maladie parasitaire potentiellement mortelle

transmise par des moustiques. C’est l’une des plus vieilles maladies que
l’humanité ait connue. Son historique peut se présenter en plusieurs
étapes :
- en 400 ans avant JC, Hippocrate décrivait le paludisme du kyste

hydatique en Grèce [22] ;
- en 1630 Don Francisco Lopez apprenait des Indiens du Pérou les

vertus de l’écorce du quinquina [4] ;
- en 1670 Leewenhock invente le microscope [22] ;
- en 1700 notion du cycle évolutif des microorganismes [22] ;
- en 1820 Pelletier et covertou isolaient du quinquina l’alcaloïde actif

[4] ;
- en 1880 Marchiafana et Golgi décrivaient trois espèces de

plasmodium parasite de l’homme : P. falciparum, P. malariae, P.
vivax [4] ;
- de 1895 à 1897, Ross suspecta la transmission de la maladie par le

moustique du genre Anophèles avant que la confirmation ne soit
faite par Grassi en 1898 [4] ;
- en 1922 une quatrième espèce de plasmodium est découverte par

Stéphens : le P. ovale ;
- en 1943 la chloroquine, premier antipaludique de synthèse fut

obtenue [20] ;

- en 1957 la chloroquinorésistance est constatée en Asie et en

Amérique du sud [20] ;
- en 1970 le Professeur Zhenxing Wei (Chine) réalisait un extrait de

l’artémisinine [7] ;
- en 1977 un chercheur de l’entreprise pharmaceutique Guilin

synthétisa l’artésunate [7] ;
- en 1978 le Professeur Li Yin produisait pour la première fois

l’artéméther [7] ;
- 1979 en Afrique, la résistance à la chloroquine a été observée pour

la première fois en Tanzanie [20] ;
- en 1992 la firme Rhône-poulenc aujourd’hui Aventis en accord

avec l’OMS et l’usine pharmaceutique de Kunming produisirent de
l’artéméther injectable [7].
Actuellement, les efforts sont axés sur la recherche du vaccin utilisable

dans le cadre de programme de santé publique.
1.2 QUELQUES DEFINITIONS ET NOTIONS ESSENTIELLES
1.2.1 Le paludisme
Le paludisme ou malaria est une maladie infectieuse provoquée par un

hématozoaire particulier, le plasmodium, inoculé par la piqûre de
femelles de moustiques appartenant à diverses variétés d’anophèles. Il
est endémique dans les régions chaudes.
Dans le monde le paludisme menace environ 40% des individus ; il est

l’une des premières causes de mortalité. La situation s’aggrave
actuellement car le plasmodium est devenu résistant à la quinine et aux
antipaludéens de synthèse qui constituaient la base de traitement comme

de la chimioprophylaxie. Le renversement de cette situation dépendra de

la création de médicaments nouveaux et surtout de la mise au point d’un
vaccin [8,9].
1.2.2 Les parasites
Chez l’homme, s’effectue la multiplication asexuée ou schizogonie des

plasmodies et chez l’anophèle, s’effectue la multiplication sexuée ou
sporogonie.
Quatre parasites peuvent causer le paludisme :
- plasmodium falciparum, le plus dangereux ;
- plasmodium vivax, le plus répandu ;
- plasmodium malariae, à répartition limitée ;
- plasmodium ovale, très rare [13].
1.2.3 Le cycle évolutif du parasite
Le cycle évolutif est l’ensemble des transformations obligatoires subies

par le parasite pour passer d’une génération à la suivante représentée
par un cycle.
Cycle sexué ou sporogonique chez le moustique : l’anophèle, en piquant

et en aspirant le sang d’un sujet infecté, ingère les gamétocytes mâles et
femelles qui, dans l’estomac de l’insecte, mûrissent en macrogamètes et
en microgamètes. L’oocyte qui résulte de leur fécondation traverse la
paroi gastrique et dissémine les sporozoïtes dans la cavité générale. Les
sporozoïtes gagnent la glande salivaire du moustique dont la piqûre
devient virulente pour l’homme.
Inoculati
Cycle asexué ou schizogonique chez l’homme : Le sporozoïte, inoculé

par la piqûre du moustique, passe du sang dans les cellules hépatiques
où il se divise en cryptozoïtes (cycle exoérythrocytaire primaire). Ceux-ci
se transforment en mérozoïtes (phase pré-érythrocytaire) qui envahissent
le courant sanguin, attaquent les globules rouges et se transforment en
schizontes. Ceux-ci se divisent et libèrent de nouveaux mérozoïtes qui
envahissent d’autres globules rouges (cycle érythrocytaires). Quelques
schizontes se transforment en gamétocytes qui, s’ils sont ingérés par un
moustique, recommencent le cycle sexué ou sporogonique. [36]
Figure 1 : cycle du paludisme
1.2.4 Les symptômes
Les symptômes du paludisme peuvent être classés en deux groupes :

- Paludisme simple : Les principaux signes du paludisme sous sa

forme simple sont la fièvre, l’asthénie, les troubles digestifs, les
céphalées et l’anémie.
- Accès pernicieux ou paludisme grave : Il se manifeste par des

troubles digestifs, des troubles neurologiques, des troubles de la
micro-circulation, la température s’élève et dépasse 40° et le pouls
s’accélère [3].
1.2.5 Examens de laboratoire
Le diagnostic repose sur la découverte et l’identification du parasite par

examen direct au microscope après coloration d’une goutte épaisse ou
frottis sanguin.
- Goutte épaisse : Elle est destinée à mettre en évidence le parasite

du paludisme. Une goutte de sang est étalée sur une lame de verre
jusqu’à environ 1 cm², puis longuement séchée, enfin
deshémoglobinisée et colorée au May-Grunwald-Giemsa et
examinée au microscope. C’est une méthode longue.
- Frottis mince : Il est rapide et permet de calculer le pourcentage

d’hématies parasitées et d’apprécier l’espèce plasmodiale en cause
[36].
N.B : Recherche de l’hématozoaire : Le sang doit être prélevé autant

que possible avant la chimiothérapie.
1.2.6 Le traitement
Les principaux antipaludiques utilisés peuvent être repartis en

chizontocides et en gamétocytocides.

Les schizontocides : Ils peuvent être classés en deux groupes :
Groupe 1 : Action rapide, résistance longue et difficile à apparaître.
- Antipaludiques naturels : quinine, qinghaosu (artémisinine)
- Amino-4-quinoléïne : chloroquine, amodiaquine.
Groupe 2 : Action lente, résistance rapide et aisée à apparaître.
- Antifoliques : sulfones, sulfamides (sulfadoxine)
- Antifoliniques : diguanide, diaminopyrimidines (pyriméthamine)
Les gametocytocides :
Ils inhibent la transformation des gamétocytes du sang humain en

gamètes chez le moustique : Amino-8-quinoléines (primaquine,
plasmoquine).
Par ailleurs la polythérapie est recommandée [14].
1.2.7 Prévention
Les mesures individuelles reposent sur la protection contre les piqûres

d’insecte : moustiquaires, insecticides, vêtements protecteurs. Le
traitement préventif avant un voyage dans une zone d’endémie palustre
doit être débuté une semaine avant le départ et poursuivi six semaines
après le retour : chloroquine, méfloquine, proguanil [13].
2. L’ARTEMISININE ET SES DERVES

L’artémisinine (qinghaosu) est le principe actif isolé d’une herbe
commune appelée artémisia annua L. (armoise amère ordinaire) par des
scientifiques chinois. C’est une lactone sesquiterpènique porteuse d’un

pont peroxyde. Il est peu soluble dans l’huile et l’eau, mais ses dérivés
peuvent être solubles dans l’eau comme la dihydroartémisinine et
solubles dans l’huile comme l’artéméther et l’artéether. Les dérivés les
plus solubles dans l’eau sont l’artésunate de sodium et l’acide
arténilique. Ces dérivés sont plus actifs contre les schizontes sanguins
que le composé initial et ce sont les antipaludiques les plus rapidement
efficaces que l’on connaisse. On les utilise dans le traitement du
paludisme non compliqué ou grave. Ils ne semblent pas avoir d’action
contre les hypnozoïtes mais on a observé un effet gamétocytocide [20].
2.1 CONSIDERATIONS CHIMIQUES ET PHARMACEUTIQUES DE TROIS MOLECULES

DERIVEES DE L’ARTEMISININE
CH3
CH3 H
H
Réduction
H3 C
H3C
H
H H H
H H
CH3
CH3
HO H
Artémisinine Dihydroartémisinine
Succinic anhydride Methylation
CH3 CH3
H H
H3C H3 C
H H
H H H H
CH3 O CH3
H O O H
OH
CH3
O
Artésunate Artéméther
Figure 2 : Structures chimiques des artémisinines

L’artémisinine proprement dite sert uniquement de précurseur aux

autres dérivées. En effet elle peut être transformée (par réduction au
moyen de borohybride de soude) en dihydroartémisinine qui sert à son
tour de précurseur à l’artésunate (par addition d’anhydride succinique
en milieu alcalin) et à l’artémether (par méthylation) [7]
2.1.1 Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de l’artemisinine est un des mieux connus a

l’heure actuelle. Le pont endoperoxydase parait essentiel pour l’activité
de l’artemisinine et de ses dérivés. En effet des peroxydes sont des
réactifs chimiques très actifs. On les utilise pour introduire des époxydes
au niveau d’une double liaison –C=C-. On peut ouvrir un époxyde par
des réactions d’addition dans de l’eau, l’addition des groupes –OH sur
la double liaison dans les acides gras constituant des phospholipides,
entraîne la destruction de la configuration cis. Cette structure instable se
détruit spontanément et provoque donc la scission de la chaîne. Ceci est
un exemple d’une réaction aux peroxydes. Par le passe, les solutions
diluées d’eau peroxyder était utilisée comme produits antiseptiques très
efficace. Leur utilisation est maintenant limitée au traitement de l’acné
sous forme de peroxyde de benzoyle qui est plus stable.
Formation de radicaux libres : la perte d’un atome d’oxygène en

présence de l’artemether introduira en même temps des radicaux libres.
Ces derniers peuvent former des liaisons covalentes avec des structures
sous cellulaires, par exemple des protéines. Cette formation de nouvelles
molécules étrangères aux parasites contribue à la destruction de ces
derniers [7, 15].

Exemple : cas de l’artéméther [7]
1. action oxydative des peroxydes
O O 1O
peroxyde formation d’un monooxygène
H H O
H H
acide gras (cis)

formation d’epoxyde
H H
O O
OH OH H H
après addition de l’eau scission de la chaîne

formation de diol instable destruction membranaire
2. formation des radicaux libres

O O
RO
R R radical libre
peroxyde
RH
addition
R
RO
radical libre
radical libre
Des radicaux libres résultent de la scission de la double liaison peroxyde et d’autres radicaux
libres sont formés par des réactions d’addition.
Figure 3 : la réaction des peroxydes

2.1.2 L’artéméther
Les formes galéniques disponibles sont les comprimés dosés 50mg ; les
gélules dosées à 40mg ; les solutés injectables en ampoules pour
injections intramusculaires dosés à 100mg/ml, 80mg/ml, 40mg/2ml,
20mg/ml ; la poudre pour suspensions buvables pédiatrique dosée à
300mg/100ml et les suppositoires [20].
2.1.2.1 Structure chimique

C16 H26 O5
CH3
H
H3 C
H
H H
CH3
O H
CH3
dihydroartemisinine méthyl éther [3R (3R, 5aS, 6S, 8aS, 9R, 10R, 12S, 12aR)]-Décahydro-
10-méthoxy-3,6,9-triméthyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-J]-1,2-benzodioxépine
Artéméther
2.1.2.2 Efficacité
L’artéméther est un éther méthylique dérivé de la dihydroartémisinine

qui est soluble dans l’huile. Comme l’artémisinine, il est efficace contre
les souches de P. falciparum résistantes à tous les antipaludiques utilisés
sur le terrain. Il n’a pas d’action hypnozoïtocide mais il réduit le portage
des gamétocytes.

2.1.2.3 Traitement recommandé

- En monothérapie, il faut une cure d’au moins 7 jours pour éviter
toute recrudescence. Si la cure est inférieure à 7 jours, il est indiqué
de l’associer à la méfloquine ou à un autre schizonticide sanguin
efficace.
* Paludisme non compliqué : dose de charge de 4mg/kg de poids

corporel le premier jour, suivie de 2mg/kg une fois par jour
pendant 6 jours.
- Combinaison thérapeutique : 4mg/kg une fois par jour pendant 3

jours plus de la méfloquine (15 ou 25 mg base par kg) en dose
unique ou fractionnée le deuxième et/ou le troisième jour.
* Paludisme grave : dose de charge de 3,2mg/kg par voie

intramusculaire le premier jour, suivie par 1,6mg/kg tous les jours
pendant au moins 3 jours ou jusqu’à ce que le malade soit en
mesure de prendre son traitement par voie orale pour achever la
cure de 7 jours. La dose quotidienne peut être administrée en une
seule injection.
2.1.2.4 Prophylaxie
Rien ne justifie pour l’instant l’utilisation de l’artéméther à titre

prophylactique.
2.1.2.5 Utilisation pendant la grossesse
On peut utiliser l’artéméther pour le traitement d’un paludisme non

compliqué pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de la grossesse
dans les zones où il existe une polychimiorésistance.

2.1.2.6 Effets indésirables
Ce médicament entraîne peu d’effets secondaires. En outre, plusieurs

effets secondaires constatés sont probablement davantage imputables
aux symptômes de la malaria qu’au médicament même. Cependant, il
convient de mentionner qu’une augmentation passagère des
transaminases a été constatée ainsi qu’une baisse passagère du nombre
des réticulocytes. Rien ne prouve que cette substance provoque une
neurotoxicité lorsqu’elle est administrée à des doses thérapeutiques.
2.1.2.7 Contre indication
Les données sont trop limitées pour que l’on puisse recommander
l’artéméther au cours du premier trimestre de la grossesse.
2.1.2.8 Surdosage
On n’a pas connaissance de cas de surdosage d’artéméther.
2.1.3 L’arténusate
Les formes galéniques disponibles sont les comprimés dosés à 50mg,

60mg, 100mg et 200mg [20].

CH3
H
H3 C
H
H H
CH3 O
H O
OH
C19H28O8
(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10S, 12R, 12aR) (-Décahydro-3, 6, 9-triméthyl-3,12-epoxy-12H-
pyrano[4,3-J]-1,2-benzodioxépine-10-ol,hydrogène succinate
Artésunate
2.1.3.2 Efficacité
L’artésunate, un dérivé hemisuccinique hydrosoluble de la

dihydroartémisinine, est le composé le plus largement utilisé de cette
famille de médicaments. Il est instable en solution neutre et ne peut donc
être injecté que sous la forme d’acide artésunique. Il est efficace contre
les souches de P.falciparum qui résistent à tous les autres antipaludiques
utilisés sur le terrain. Il est dénué d’activité hypnozoïtocide. Il réduit le
taux de portage des gamétocytes.
2.1.3.3 Traitement
Une cure de 7 jours présente un avantage thérapeutique sur une cure de

5 jours. Une cure de 3 à 5 jours, dans laquelle l’administration
d’artésunate est complétée par la méfloquine, donnée simultanément ou
consécutivement, donne un taux de guérison de près de 100%.

- Paludisme non compliqué
Monothérapie : dose de charge de 4mg/kg le premier jour,

suivie de 2mg/kg une fois par jour pendant 6 jours.
Combinaison thérapeutique : 4mg/kg une fois par jour

pendant 3 jours, plus de la méfloquine (15 à 25 mg de base
par kg) en dose unique ou fractionnée le deuxième et/ou
troisième jour. Les combinaisons d’artesunate (en prise orale
de 4 mg/kg/jour pendant 3jour et d’une dose unique de
sulfadoxine–pyriméthamine le premier jour, sont
extrêmement efficaces, encore que cette efficacité soit
moindre dans les zones où existe déjà une résistance modérée
à la sulfadoxine-pyriméthamine.
D’autres études ont mis en évidence l’efficacité de combinaisons

d’amodiaquine à 25mg/kg sur 3 jours et d’artésunate en prise
quotidienne de 4mg/kg pendant 3 jours.
- Paludisme grave : 2,4mg/kg en injection intramusculaire, suivis de

1,2mg/kg tous les jours pendant 6jours. Si le malade est en mesure
d’avaler, la prise quotidienne du médicament peut se faire par voie
orale.
2.1.3.4 Prophylaxie
Pour l’instant rien ne justifie l’utilisation de l’artésunate à titre

prophylactique.

L’usage de l’artésunate pendant la période d’organogenèse est à

déconseiller.
Selon des études cliniques prospectives portant sur plus de 10.000

malades et selon les résultats de la surveillance de plus de 4.600 malades
en Thaïlande après mise sur le marché, il n’y a aucune réaction
indésirable grave qui soit attribuable à la prise du médicament.
2.1.3.7 Contre indications
Ne pas utiliser ce médicament au cours de la grossesse sans avis médical,

en particulier pendant les trois premiers mois de la grossesse.
2.1.3.8 Surdosage
En cas de surdosage un traitement symptomatique doit être entrepris

d’urgence en milieu spécialisé.
2.1.4 Dihydroartemisinine (Artenimol)
Les formes galéniques sont : comprimés dosés à 60mg, les poudres pour
suspensions buvables dosées à 160 mg/80 ml.

C15H24O5
CH3
H
H3 C
H
H H
CH3
HO H
3, 12-epoxy-12H-pyrano(4, 3-J)-1, 2-benzodioxepin-10-ol, décahydro-3, 6, 9-triméthyl-(3R-

(3-α, 5a-β, 6-β, 8a-β, 9-α, 10-α, 12-β, 12aR*))
Dihydroartémisinine
2.1.4.2 Efficacité
Le dihydroartemisinine est le métabolite actif de l’artémisinine et de ses

dérivés. Ces dérivés sont plus actifs en tant que schizonticides sanguins
que la molecule initiale.
La dihydroartémisinine est l’antipaludique le plus actif de ce groupe de

composés, mais c’est également le moins stable. Elle est inactive vis-à-vis
des hypnozoïtes. Mais elle réduit le taux des gamétocytes.
2.1.4.3 Traitement recommandé
Dose de charge fractionnée de 4 mg/kg le premier jour, suivie de

2mg/kg tous les jours pendant 6 jours.

2.1.4.4 Chimioprophylaxie
Rien ne justifie pour l’instant l’utilisation de la dihydroartémisinine à

titre prophylactique.
En raison du manque de données, il n’est pas recommandé d’administrer

ce médicament au cours du premier trimestre de la grossesse.
On n’a pas noté d’effets indésirables chez des sujets recevant des doses
thérapeutiques normales de dihydroartémisinine.
2.1.4.7 Contre indications
Ne pas utiliser ce médicament au cours de la grossesse sans avis médical,

en particulier pendant les trois premiers mois de la grossesse.
2.1.4.8 Surdosage
En cas de surdosage un traitement symptomatique doit être entrepris

d’urgence en milieu spécialisé.
3. DONNEES ESSENTIELLES SUR LE MEDICAMENT ET LE

CONTROLE DE QUALITE
3.1 MEDICAMENT
3.1.1 Définition
Le médicament est toute substance ou composition présentée comme

possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies
humaines et/ou animales ainsi que tout produit pouvant être administré

à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de

restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques [31].
3.1.2 Les éléments constitutifs du médicament
Le médicament est constitué de trois éléments principaux :
3.1.2.1 Principe actif
C’est une substance susceptible de prévenir ou de faire cesser un trouble

déterminé de l’organisme. En d’autres termes l’élément possédant les
propriétés curatives et préventives du médicament.
3.1.2.2 Excipient ou adjuvant
C’est une substance ou mélange de substances inactives par elles-mêmes

sur la maladie qui utilisé dans la formulation, facilite la préparation et
l’emploi du médicament. L’excipient en outre peut jouer un rôle
important dans la libération du principe actif à partir du médicament et
par là modifier son activité thérapeutique [22].
3.1.2.3 Conditionnement ou emballage : il existe deux types

- Le conditionnement primaire : c’est l’élément indispensable du
médicament car il joue un rôle de protection c’est-à-dire isole et
conserve le médicament dans le temps. Il peut avoir un rôle
fonctionnel en facilitant l’emploi du médicament.
- Le conditionnement secondaire : il permet la manipulation et le

transport du médicament (carton), ainsi qu’un rôle d’identification
et d’information pour le malade [22].

3.1.3 Lot et numéro de lot
3.1.3.1 Lot
Quantité d’un médicament qui est fabriquée au cours d’un cycle donné
de fabrication. La qualité essentielle d’un lot de fabrication est son
homogénéité.
3.1.3.2 Numéro de lot
C’est la désignation (imprimée sur l’étiquette d’un médicament sous

forme de chiffres et/ou de lettres) qui identifie le lot et permet de
retrouver et de vérifier toute la série, d’opérations, y compris celles de
fabrication et de contrôle, qui ont abouti à sa production [29].
3.1.4 Médicaments essentiels
Ces médicaments doivent satisfaire aux besoins de la majorité de la

population en matière de santé. Ils doivent être efficaces, de qualité
prouvée, être facilement utilisables, être disponibles à tout moment,
avoir le moins d’effets indésirables possible, être accessibles
financièrement. Ils sont mentionnés sur la liste nationale des
médicaments essentiels en vigueur ou en son absence celle de l’OMS
[32].
3.1.5 Génériques et contrefaçons
- Génériques : Le médicament générique est une copie légale d’un

médicament original dont le brevet est arrivé à expiration. Il est
commercialisé sous sa dénomination commune internationale (D.
C. I) ou sous un nouveau nom commercial.

- Contrefaçon : C’est une copie frauduleuse d’une marque et peut en

outre constituer une double faute, non seulement sur la marque
mais aussi sur le contenu. Pour tromper le consommateur, le
contrefacteur utilise une marque en essayant de reproduire à
l’identique l’aspect de l’emballage, le graphisme, le sigle. Le
contenu peut être par ailleurs frauduleux pour maximiser le profit
[33].
3.1.6 Dénomination commune internationale (D. C. I)
Selon OMS, c’est le nom reconnu à l’échelle mondiale pour designer

chaque substance pharmaceutique en substitution à son nom chimique
rarement simple [5].
3.1.7 Spécialité ou nom de marque
C’est tout produit protégé par un brevet ou droit analogue. Le nom de

spécialité est donné par le fabricant titulaire du brevet d’exploitation.
3.1.8 Formes galéniques
3.1.8.1 Comprimés
Ce sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou

de plusieurs substances actives, ils sont généralement obtenus en
agglomérant par compression un volume constant de particules. Les
comprimés sont destinés à la voie orale ou vaginale. Certains sont avalés
ou croqués, d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant
administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la bouche pour y
libéré la substance active [25, 27].

Plusieurs catégories de comprimés pour administration par voie orale

peuvent être distinguées :
- les comprimés non enrobés ;
- les comprimés enrobés ;
- les comprimés effervescents ;
- les comprimés solubles ;
- les comprimés dispersibles ;
- les comprimés orodispersibles ;
- les comprimés gastro-résistants ;
- les comprimés à libération modifiée ;
- les comprimés à utiliser dans la cavité buccale.
3.1.8.2 Gélules
Les capsules à enveloppe dure ou gélules comportent une enveloppe

constituée de deux parties cylindriques préfabriquées ouvertes à une
extrémité et dont le fond est hémisphérique. Les deux parties
s’emboîtent l’une dans l’autre. Le contenu de ces capsules est
généralement sous forme solide (poudres ou granules) ; dans certains
cas, il peut se présenter sous la forme de poudre encapsulée ou de micro-
granules [28].
3.1.8.3 Préparations injectables
Ce sont des solutions ou des dispersions (émulsions ou suspensions)

stériles et apyrogènes d’un ou plusieurs principes actifs dans un véhicule
approprié [28].

3.1.8.4 Suspensions buvables
C’est une dispersion d’un solide insoluble ou pratiquement insoluble,

finement divisé dans un liquide destiné à la voie orale.
3.2 CONTROLE DE QUALITE
Ensemble des mesures visant à assurer la production de lots uniformes

de médicaments conformes aux spécifications prescrites d’identité, de
pureté et autres critères [18].
3.2.1 Assurance de la qualité
L’assurance de qualité dans une industrie pharmaceutique se situe en

aval, en amont et à tous les stades de la production depuis le contrôle des
matières premières (principes actifs et excipients), la mise en application
des Bonne Pratiques de Fabrication dans toutes les opérations jusqu’au
contrôle du produit fini au laboratoire, sans oublier l’attention portée
aux emballages [32].
3.2.2 Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques

(B.P.F)
Il s’agit des éléments de l'

assurance de la qualité. Les B.P.F garantissent
que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon
les normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans
l'
autorisation de mise sur le marché. Les BPF visent principalement à
diminuer les risques, inhérents à toute production pharmaceutique, qui
ne peuvent être complètement éliminés par le contrôle des produits finis.
Ces risques sont essentiellement de deux types :
- contamination croisée (en particulier par des contaminants

inattendus) ;

- confusions dues à des erreurs d'

étiquetage des récipients [23].
3.2.3 Système OMS de certification
Ce système est destiné à permettre aux pays importateurs d'

obtenir des
autorités compétentes des pays exportateurs une confirmation officielle
du fait que les produits pharmaceutiques importés avaient bien obtenu
l'
autorisation de mise sur le marché des pays d'
origine. Ces autorités
doivent aussi confirmer que les fabricants sont soumis à des contrôles
réguliers et les conditions de fabrication sont conformes aux B.P.F
recommandées par l'
OMS [12, 27].
3.2.4 Autorisation de mise sur le marché
L'
AMM donne des renseignements permettant de contrôler la qualité,
l'
efficacité et l'
innocuité d'
un produit. Elle informe sur : la composition et
la formulation détaillée du produit, l'
identification de ses principes
actifs, l'
interchangeabilité chimique, le conditionnement, la durée de
conservation et l'
étiquetage [3].
3.2.5 Normes de qualité
Les spécifications comportent un ensemble de normes judicieusement

choisies et assorties de méthodes d'
analyse, pouvant être utilisées pour
évaluer l'
intégrité des médicaments ou formes pharmaceutiques et des
matières premières. Pour s'
assurer de l'
uniformité de tous les lots d'
un
médicament présenté sous une ou plusieurs formes, il est nécessaire
d'
établir une norme appropriée pour l'
identité, la pureté, la teneur, le
comportement et d'
autres caractéristiques. C'
est le strict respect de ces
normes qui permettent d'
obtenir la qualité souhaitée [16].

3.2.5 Objectif de contrôle de qualité
L'
objectif principal de contrôle de qualité est d'
étudier les normes pour
les propriétés du produit, d'
évaluer les résultats et de rejeter les produits
qui n'
atteignent pas les normes.
4. METHODES D'
ANALYSE
4.1 EXAMEN VISUEL
• Mode opératoire
Retirez au moins 20 comprimés ou 20 capsules de leur conditionnement

et examinez-les visuellement. Ils ne doivent pas être endommagés; la
surface doit être lisse et généralement de couleur uniforme.
Une instabilité physique peut se manifester par les signes suivants :
- présence de quantité excessive de poudres ou de fragments de

comprimés au fond du récipient (provenant de comprimés érodés,
écrasés ou brisés);
- fissures, décallotages ou laminage de la surface ou de l'

enrobage,
gonflement, marbrures, coloration anormale, adhérence entre les
comprimés.
- présence de cristaux sur les parois.
On peut aussi constater des prises en masse des poudres pour

suspensions orales [29].
4.2 ETIQUETAGE
Toutes les préparations pharmaceutiques doivent être conformes aux

normes d'
étiquetage spécifiées dans les BPF.

Vérifier que les indications suivantes figurent sur l'

étiquette du récipient:
- nom du produit;
- nom du ou des principes actifs; chaque fois que possible, on

adoptera la D.C.I;
- quantité du ou des principes actifs présents dans chaque

comprimé, chaque capsule ou chaque conditionnement de poudre
et le nombre de comprimés ou capsules dans le récipient;
- numéro de lot attribué par le fabricant ;
- date de fabrication si possible ;
- date de péremption ;
- éventuellement, conditions particulières de conservation ou

précautions à prendre lors de la manipulation ;
- mode d'
utilisation, avertissements et précautions d'
emploi, le cas
échéant ;
- nom et adresse du fabricant ou de la personne responsable de la

mise sur le marché [23].
4.3 ESSAIS
4.3.1 Uniformité de masse
- Cas des comprimés : Peser individuellement 20 unités ou pour les

préparations unidoses présentées en récipients individuels, le contenu de
20 unités prélevées au hasard et déterminer la masse moyenne. La masse
individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s'
écarter de la masse
moyenne d'
un pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le

tableau 1, mais la masse d'

aucune unité ne peut s'
écarter de plus du
double de ce pourcentage.
Tableau 1 : Uniformité de masse pour comprimés
Forme pharmaceutique Masse moyenne Ecart en pourcentage Nombre de comprimés
± 10,0 Minimum 18
Moins de 80mg
± 20,0 Maximum 2
Comprimés non enrobés et ± 7,5 Minimum 18

comprimés pelliculés 80-250mg
± 15,0 Maximum 2
± 05 Minimum 18
Plus de 250mg
± 10,0 Maximum 2
Dans le cas des capsules, on opère comme suit :
Peser une capsule pleine. Sans perdre de fragments de l'

enveloppe,
ouvrer la capsule et la vider aussi complètement que possible. Peser
l'
enveloppe et calculer la masse du contenu par différence. Répéter
l'
opération sur 19 autres capsules [23].
NB : Cet essai est très important, car il détermine la prise d'

essais. Une
mesure imprécise influencerait les résultats obtenus.

Tableau 2 : Uniformité de masse pour capsule et poudre
Masse nette du contenu

Forme pharmaceutique Ecart limite en pourcentage Nombre de comprimés
des capsules
± 10,0 Minimum 18
Moins de 300mg
Capsules, granulés non ± 20,0 Maximum 2
enrobés et poudre (en unité
de prise)
± 7,5 Minimum 18
Plus de 300mg
± 15,0 Maximum 2
4.3.2 Volume moyen
C'
est un essai qui concerne les formes liquides (sirops, lotions, les
injectables et les suspensions).
On prend une éprouvette graduée et on transfère le contenu d'

au moins
deux flacons puis on lit le volume correspondant sur le cylindre. Faire la
moyenne qui ne doit pas dépasser 5% du volume indiqué sur l'
étiquette
[22].
4.3.3 Test de désagrégation
Cet essai est destiné à déterminer la plus ou moins grande aptitude des
comprimés et des capsules à se désagréger en milieu liquide, dans le
temps prescrit. En utilisant l'
appareil dans les conditions expérimentales
décrites ci-dessous, la désagrégation est considérée comme atteinte
lorsque :
- il n'
y a plus de résidu sur la grille, ou

- s'
il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une
masse molle ne comportant pas de noyau palpable et non
imprégné, ou
- sur la grille, il ne subsiste que des fragments d'

enrobage
(comprimés) ou des fragments d'
enveloppe qui peuvent
éventuellement adhérer à la face inférieure du disque (capsules)
[26].
Cet essai ne concerne pas les comprimés à croquer et les comprimés

vétérinaires. Le temps de désagrégation doit être comme l'
indique le
tableau ci-dessous.
Tableau 3 : temps maximal de désagrégation.
Formes pharmaceutiques Temps en minute

Comprimés enrobés 60
Comprimés non enrobés 15
Comprimés pelliculés 30
Gélules 30
4.4 IDENTIFICATION
Les épreuves utilisées servent à vérifier l'

identité de la substance décrite
dans la monographie; il appartient à l'
analyste de juger des épreuves
requises, compte tenu de l'
appareillage disponible.
Il est généralement admis que l'

examen du spectre infrarouge constitue
la meilleure méthode d'
identification [28].
4.4.1 Tests colorés
Les tests colorimétriques font appel à des réactions engendrées par une
fonction chimique ou un ensemble de fonctions [12].

Il s'
agit d'
ajouter dans un tube à essai, à une quantité déterminée de la
substance à analyser, une quantité déterminée de réactif approprié et il
se produit instantanément au bout d'
un certain temps, une coloration.
4.4.1.1 Artéméther comprimé ou capsule

A. A une quantité de poudre équivalent à 0,08g d’artéméther ajouter 40

ml d’alcool absolu R, agiter et filtrer. Evaporer la moitié du filtrat
jusqu'
à environ 1 ml, ajouter 0,10 g d’iodure de potassium et chauffer ;
on obtient une coloration jaune.
B. Evaporer l’autre moitié du filtrat du test « A » à un volume d’environ

5 ml. Mettre quelques gouttes dans un récipient en porcelaine
blanche ; ajouter une goutte de vanille/acide sulfurique TS1 ; on
obtient une coloration rose [30].
4.4.1.2 Artéméther injectable

A un volume d’artéméther injectable équivalent à environ 30 mg, ajouter

6 ml d’alcool absolu R. Mettre quelques gouttes du mélange dans un
récipient en porcelaine blanche et ajouter une goutte de vanille/acide
sulfurique TS1 ; une coloration rose se produit.
4.4.1.3 Artésunate comprimé [30]

A. A une quantité de poudre équivalent à 0,1 g d’artésunate, ajouter 40

ml d’alcool absolu R, agiter et filtrer ; ajouter 0,5 ml de chlorure

d’hydroxylamine à la moitié du filtrat et 0,25 ml de soude (~80 g/l).

Chauffer le mélange dans un bain-marie bouillant. Laisser refroidir,
ajouter 2 gouttes d’acide chlorhydrique (~70 g/l) et 2 gouttes de
chlorure ferrique (~50 g/l) ; on obtient une coloration violette claire.
B. Evaporer le reste du filtrat du test « A » jusqu’à un volume d’environ 5

ml. Mettre quelques gouttes dans un récipient en porcelaine blanche.
Ajouter une goutte de vanille/acide sulfurique et laisser reposer 30
minutes ; une coloration rouge se produit.
4.4.1.4 Dihydroartémisinine comprimé

A une quantité de poudre équivalent à 10 mg de dihydroartémisinine,

ajouter 20 ml d’alcool absolu R, agiter puis filtrer. Evaporer le filtrat
jusqu’à dessiccation. A la moitié du résidu, ajouter 0,5 ml d’alcool
absolu R, 1,0 ml d’iodure de potassium (~80 g/l), 2,5 ml d’acide
sulfurique (~100g/l) et 4 gouttes de solution d’amidon ; une
coloration violette se produit immédiatement.
B. Dissoudre le reste du résidu du test « A » dans 0,5 ml d’alcool absolu

R ; ajouter environ 0,5 ml de chlorure d’hydroxylamine et 0,25 ml de
soude (~80 g/l). Chauffer le mélange au bain-marie jusqu’à ébullition,
laisser refroidir, ajouter 2 gouttes d’acide chlorhydrique (~70 g/l) et 2
gouttes de chlorure de fer (50 g/l) ; on obtient une coloration violette
foncée [30].
N.B : L’une ou l’autre des méthodes « A » et « B » peut être appliquée.

4.4.2 Identification dans le domaine ultraviolet (UV-visible)
Utiliser le rapport des densités optiques correspondant à deux maxima

d’absorption au cas où on ne dispose pas de substance de référence [21].
Au cas où on dispose d’une substance de référence, il faut la préparer
dans les mêmes conditions que la substance à examiner.
4.4.2.1 Artéméther
L’identification est réalisée sur spectrophotométrie UV en milieu
chlorhydrate d’alcool absolu (1 mol/l) à λmax = 254 ± 1 nm
4.4.2.2 Dihydroartémisinine
L’identification se fait sur spectrophotométrie UV en milieu basique
(NaOH 0,05N), à λmax = 292 ± 1 nm.
4.5 DOSAGE
4.5.1 Dosage par spectrophotométrie dans l’UV-visible
La spectrophotométrie d’absorption est la mesure de l’absorption par

une substance, d’un rayonnement électromagnétique situé dans une
bande de longueur d’onde définie et étroite, c’est-à-dire d’un
rayonnement monochromatique [27]. Le domaine de longueur d’onde
utilisable pour ces mesures s’étend des courtes longueurs d’ondes de
l’ultraviolet jusqu’à la région visible du spectre. Par commodité de
langage, on considère que ce domaine est formé de deux régions,
l’ultraviolet (190-380 nm) et le visible (380-780 nm).
Les dosages spectrophotométrie comportent en général une comparaison

entre la densité optique d’une solution de la substance examinée,

préparée selon les spécifications de la monographie et la densité optique

d’une substance de référence [22].
L’absorbance (A) ou densité optique (DO) d’une solution est le

logarithme décimal de l’inverse de la transmittance (T) pour le
rayonnement monochromatique. Elle s’exprime par l’équation :
A = log10 (1/T) = log10 (Io / I) T = I / Io
Io = intensité du rayonnement monochromatique incident ;
I = intensité du rayonnement monochromatique transmis.
En l’absence d’autres facteurs physico-chimiques, l’absorbance mesurée

(A) est proportionnelle à l’épaisseur (l) de la couche traversée et à la
concentration (C) de la substance dissoute, en accord avec la loi de BEER
LAMBERT :
DO = A = ε l C
ε = coefficient d’extinction molaire.
A = absorbance spécifique d’une substance dissoute, se rapporte

à l’absorbance d’une solution à 10 g/l sous une épaisseur de 1
cm à une longueur d’onde déterminée [24].
Calcul de la teneur en principe actif : T
- Cas où le standard a été utilisé [22].
Ps x Doe x De
T = ------------------------- x PM
Ds x Dos x Pe
T = teneur en principe actif ;
Ps = prise d’essai du standard en mg ;
DOe = densité optique moyenne de l’essai ;
DOs = densité optique du standard ;

De = dilution de l’essai ;
Pe = prise d’essai en mg ;
PM = poids moyen en mg de comprimé.
- Cas où nous nous sommes référés au Clarke’s [2].
1000 x Ae x Fd
T = ----------------------- x PM
100 x A x Pe
Ae : absorbance moyenne de l’essai ;
Pe : prise d’essai (mg) ;
Fd : facteur de dilution ;
A=E : absorbance au maximum d’absorption.
4.5.1.1 Artéméther
- comprimé [30]
• Normes
La teneur d’artéméther doit être au minimum égale à 90,0 % sans pour

autant dépasser 110,0 % de la quantité marquée C16 H26 O5.
Faire une prise d’essai correspondant à 13 mg d’artéméther que l’on

mettra dans une fiole jaugée de 100 ml ; ajouter de l’alcool absolu R pour
dissoudre, puis compléter au volume. Agiter pendant 15 minutes à
l’agitateur magnétique ; filtrer en abandonnant les premières ml du
filtrat ; prélever exactement 5 ml du filtrat et transférer les dans une fiole
jaugée de 50 ml ; puis compléter au volume avec une solution de
chlorhydrate d’alcool absolu (1 mol/l).Agiter et chauffer au bain-marie à
une température de 55°C pendant 5 heures ; laisser refroidir à la

température ambiante au dehors. Opérer l’analyse spectrophotométrie

en utilisant la solution de chlorhydrate d’alcool absolu (1 mol/l) comme
blanc.
Déterminer l’absorbance à la longueur d’onde de 254 ± 1 nm et calculer

la teneur en C16 H26 O5 ; prendre E1%1cm = 379.
- Injectable [6]
A une quantité équivalente à 0,08 g d’artéméther injectable, ajouter de

l’alcool absolu R dans une fiole jaugée de 100 ml ; agiter puis compléter
au volume avec le même solvant, agiter de nouveau, ensuite prélever
exactement 5 ml de la solution que l’on dépose dans une autre fiole
jaugée de 100 ml à laquelle on ajoute du chlorhydrate d’alcool absolu (1
mol/l). Agiter pour homogénéiser le contenu puis fermer bien la fiole.
Chauffer au bain-marie à 55°C pendant 5 heures ; laisser refroidir à la
température ambiante au dehors.
Déterminer l’absorbance sur un spectrophotomètre UV à la longueur

d’onde de 254 ± 1 nm en utilisant comme blanc le chlorhydrate d’alcool
absolu (1 mol/l). Calculer la teneur en C16 H26 O5 en prenant E1%1cm = 379.

4.5.1.2 Dihydroartémisinine
• Norme
La teneur de dihydroartémisinine doit être au minimum égale à 90,0% et

au maximum 110,0 % de la quantité marquée C15 H24 O5.
Transférer une quantité exacte de poudre équivalente à 0,05g de

dihydroartémisinine dans une fiole jaugée de 100 ml et diluer au volume
avec l’alcool absolu ; agiter puis filtrer. Diluer 10 ml du filtrat dans 100
ml du même solvant ; transférer exactement 10 ml dans une fiole jaugée
de 50 ml, diluer au volume avec l’hydroxyde de sodium (0,05 mol/l),
mélanger et chauffer à 50°C dans un bain-marie pendant 30 minutes ;
laisser refroidir à la température ambiante.
Déterminer l’absorbance à la longueur d’onde de 292 ± 1 nm et comparer

à celle de la substance référence [30].
NB : La substance de référence doit être préparée dans les mêmes

conditions que la substance à analyser.
4.5.2 Dosage chimique
C’est la détermination de la quantité d’une substance « A » présente dans

une solution à l’aide d’une solution titrante « B ». Le changement de
coloration ou le virage de l’indicateur coloré indique la fin de la réaction.

Artésunate comprimés [30]
• Norme
Le comprimé d’artésunate contient au minimum 90,0 % et au maximum

110,0 % de la quantité marquée C19 H28 O8.
A une quantité de poudre équivalente à 0,5 g d’artésunate , ajouter 50 ml

d’éthanol neutralisé, agiter assez longtemps (15 minutes environ), filtrer
en abandonnant les premiers ml du filtrat. Doser 25 ml du filtrat avec
l’hydroxyde de sodium (0,05 mol/l). Utiliser 2 gouttes de
phénolphtaléine comme indicateur.
Chaque ml de soude est équivalent à 19,22 mg de C19 H28 O8.

TRAVAIL PERSONNEL
1. METHODOLOGIE
1.1 TYPE ET LIEU D’ETUDE
C’est une étude prospective réalisée au LNS à Bamako au Mali sur une
période allant d’octobre 2003 à novembre 2004.
1.2 ECHANTILLONNAGE
Notre étude a porté sur 101 échantillons.
La liste de médicaments à prélever a été établie à partir des données sur

la consommation et sur la distribution. Les médicaments retenus sont
ceux dont la consommation est la plus importante en nombre d’unités
distribuées. Ils sont en général disponibles sous forme de spécialité.
Les prélèvements ont été faits dans différentes pharmacies de Bamako,

de Kayes, Mopti et Sikasso, à la Direction de la pharmacie et du
médicament, chez les grossistes de Bamako en fonction du programme
d’activité du L.N.S ; ainsi que dans certains domiciles de Bamako. Dans
ces derniers cas ces médicaments étaient offerts par des délégués
médicaux dans le cadre du marketing. Pour chaque prélèvement, une
fiche détaillée était remplie comportant la ville de prélèvement, le site de
prélèvement, la désignation du produit, son origine de fabrication, son
numéro de lot, sa date de fabrication et de péremption.
- Critères d’inclusion
Les médicaments à base de l’artéméther, d’artésunate et de

dihydroartémisinine ont été inclus dans notre étude.
- Critères d’exclusion
N’ont pas été inclus dans la liste les antipaludiques autres que les dérivés
de l’artémisinine et les formes suppositoires.

1.3 TRAITEMENT DES DONNEES
Nos données ont été traitées avec les logiciels Microsoft Word et Excel.
1.4 TECHNIQUES D’ANALYSE
Les techniques d’analyse employées sont celles reconnues par les

monographies internes et la pharmacopée internationale, 3ème édition,
volume 5.
Les différentes techniques utilisées ont concerné :
1.4.1 L’étiquetage
Sur le conditionnement, on s’assure que l’étiquette répond aux normes

de Bonnes Pratiques de fabrication.
1.4.2 Les caractères visuels
A partir d’un examen visuel, l’aspect et la couleur ont été déterminés.
1.4.3 L’identification
Pour identifier nos molécules nous avons utilisé :
- La spectrophotométrie UV/visible. Ce spectrophotomètre à un

faisceau est muni d’autres dispositifs qui permettent de visualiser
et d’enregistrer la courbe obtenue en fonction de l’absorbance et de
la longueur d’onde.
- Les réactions colorées.
1.4.4 Les essais
Nous avons recherché :

- Le Poids moyen et l’écart type : ils ont été réalisés à partir de la

balance SCALTEC, SPB 31, Max 210 g
- Le temps de désagrégation : le PHRAMA-TEST PTZ-E a été utilisé

pour désagréger nos molécules.
1.4.5 Le dosage
La spectrophotométrie UV et la titrimétrie ont permis de doser nos

molécules.
1.5 REACTIFS
Les différents réactifs utilisés pendant notre étude sont les suivantes :
- Alcool R
- Soude 0,05 N
- Chlorhydrate d’alcool absolu (1 mol/l)
- Vanille/H2SO4 TS1 et TS2
- Iodure de potassium
- Amidon
- Phénol phtaléine
1.6 NORMES DE CONFORMITE
Les échantillons sont considérés conformes lorsque toutes les

déterminations du protocole analytique sont conformes aux normes
données dans les pharmacopées et le dossier technique AMM [6,30].
N.B : La nature des excipients est très souvent inconnue.

2. RESULTATS
45
Les éléments suivants ont été étudiés pour l’ensemble des échantillons, il
s’agit du nombre d’échantillons reçus et leur répartition :
- Par principe actif ou désignation ;
- Suivant le pays d’origine de fabricant ;
- Suivant le lieu de prélèvement ;
- Suivant la forme galénique ;
- Suivant le circuit de distribution ;
- Suivant le secteur de prélèvement ;
- Suivant le type de non-conformité.
2.1. REPARTITION SUIVANT LA DESIGNATION
Nous avons analysé au total 3 principes actifs et adopté leur

dénomination commune internationale pour faciliter leur classement,
sinon tous les échantillons étaient présentés sous forme de spécialité.
Le tableau et le graphique ci-dessous donne la répartition suivante :
Tableau 4 : Répartition des échantillons suivant la désignation
DESIGNATION NOMBRE D’ECHANTILLON POURCENTAGE

Artéméther 27 26,7
Artésunate 64 63,4
Dihydroartémisinine 10 9,9
TOTAL 101 100
Les échantillons d’artésunate sont les plus représentés avec 64

échantillons analysés sur 101 soit 63,4%.

9,9 Artéméther
26,7
Artésunate
Dihydroartémisinine
63,4
Graphique 1 : Pourcentage des échantillons suivant la désignation
2.2 REPARTITION SUIVANT LA FORME GALENIQUE
Les différents échantillons analysés ont été classés sous 4 formes.
Le tableau et le graphique ci-dessous donnent la répartition suivante.
Tableau 5 : Répartition suivant la forme galénique
FORME GALENIQUE NOMBRE POURCENTAGE

D’ECHANTILLONS
Comprimé 75 74,2
Injectable 23 22,8
Gélule 2 2
Suspension buvable 1 1
TOTAL 101 100
La forme comprimée est la plus nombreuse avec 75 sur 101 soit 74,2%.

2 1
22,8 Comprimé
Injectable
Gélule
Suspension buvable
74,2
Graphique 2 : Pourcentage des échantillons suivant la forme galénique
2.3 REPARTITION SUIVANT LE PAYS D’ORIGINE
Au total 9 pays ont concerné notre étude.
Le Tableau ci-dessous donne la répartition suivante.
Tableau 6 : Répartition des échantillons suivant le pays d’origine.
NOMBRE
PAYS D’ORIGINE D’ECHANTILLONS POURCENTAGE
Allemagne 14 13,9
Autriche 2 2
Belgique 25 24,8
Chine 20 19,8
Grèce 4 3,9
Guyane 3 3
Inde 13 11,9
Maroc 10 9,9
Suisse 10 9,9
TOTAL 101 100
La majorité des échantillons vient de la Belgique avec 25 échantillons sur

101 soit 24,8%.

2.4 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE CONTINENT
L’Afrique, l’Amérique, l’Asie et l’Europe sont les continents qui ont

concerné notre étude.
Le tableau et le graphique ci-dessous donnent les répartitions suivantes :
Tableau 7 : Répartition des échantillons suivant le continent.
NOMBRE
CONTINENT POURCENTAGE
D’ECHANTILLONS
Afrique 10 9,9
Amérique 3 3
Asie 33 32,7
Europe 55 54,4
TOTAL 101 100
L’Europe est le continent le plus représenté avec 54 ,4%.
9,9 3
Afrique
Amérique
Asie
54,4 32,7 Europe
Graphique 3 : Pourcentage suivant le continent
2.5 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LA REGION DE PRELEVEMENT
Le district de Bamako et trois régions (Kayes, Mopti et Sikasso) ont été

les principaux sites concernés.

Le tableau suivant et le graphique ci-dessous nous donnent la répartition

suivante :
Tableau 8 : Répartition des échantillons suivant la région de

prélèvement.
REGION DE NOMBRE POURCENTAGE

PRELEVEMENT D’ECHANTILLONS
Bamako 79 78,2
Kayes 9 8,9
Mopti 4 4
Sikasso 9 8,9
TOTAL 101 100
La majorité des échantillons provient de Bamako avec 79 échantillons sur

101 soit 78,2%.
4 8,9
Bamako
8,9 Kayes
Mopti
Sikasso
78,2
Graphique 4 : Pourcentage des échantillons suivant la région de

prélèvement.
2.6 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE CIRCUIT DE PRELEVEMENT
4 circuits ont concerné notre étude, il s’agit de la DPM, les domiciles, les
grossistes et les officines.

Le tableau et le graphique ci-dessous donnent la répartition suivante :
Tableau 9 : Répartition des échantillons suivant le circuit de prélèvement
CIRCUIT DE NOMBRE
POURCENTAGE
PRELEVEMENT D’ECHANTILLONS
DPM 20 19,8
Domiciles 3 3
Grossistes 17 16,8
Officines 61 60,4
TOTAL 101 100
La majorité des échantillons provient des officines avec 60,4%

d’échantillons.
19,8
AMM/DPM
3
Domicile
Grossistes
Officines
60,4 16,8
Graphique 5 : Pourcentage des échantillons suivant le circuit de

prélèvement
2.7 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE SECTEUR DE PRELEVEMENT
Nous avons réparti les échantillons en 2 secteurs.
- Secteur public : AMM/DPM
- Secteur privé : 44 officines, 2 grossistes et 3 domiciles

Le tableau et le graphique ci dessous donnent la répartition suivante
Tableau 10 : Répartition des échantillons selon le secteur de prélèvement
SECTEUR DE PRELEVEMENT NOMBRE D’ECHANTILLONS POURCENTAGE

Secteur public 20 19,8
Secteur privé 81 80,2
TOTAL 101 100
La plupart des échantillons provient du secteur privé avec 81

échantillons sur 101 soit 80,2%.
19,8
Secteur public
Secteur privé
80,2
Graphique 6 : Pourcentage des échantillons suivant le secteur de

prélèvement
N.B : Les échantillons prélevés à domicile ont été offerts par les délégués
médicaux.
2.8 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LA CONFORMITE
Des 101 échantillons analysés :
- -95 étaient conformes soit 94,10%
- -6 étaient non conformes soit 5,90%
Ces résultats ont été répartis afin de faciliter leur exploitation.

2.2.1.1 Conformité des échantillons suivant le principe actif
Les résultats sont donnés par les tableaux et les graphiques ci dessous.
Tableau 11 : Conformité selon le principe actif
CONFORME NON CONFORME TOTAL
Principe actif NOMBRE % NOMBRE % NOMBRE %
Artéméther 27 100 0 0 27 26,7

Artésunate 58 90,6 6 9,4 64 63,4
Dihydroartémisinine 10 100 0 0 10 9,9
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
L’artésunate avec 64 échantillons soit 63,4 du total analysé, ont été les
plus représenté et les seuls à présenter des échantillons non-conformes
avec un taux de 6 échantillons soit 9,4%.
100
90
80
70
60
50 Conforme
40 Non conforme
30
20
10
0
Artéméther Artésunate Dihydroartémisinine
Graphique 7 : Pourcentage de non-conformité selon le principe actif
2.2.1.2 Conformité des échantillons selon la forme galénique
Le tableau et le graphique ci-dessous donnent les résultats suivants.

Tableau 12 : Conformité selon la forme galénique

FORMES GALENIQUES NOMBRE % NOMBRE % NOMBRE %
Comprimé 69 92 6 8 75 74,2
Injectable 23 100 0 0 23 22,8
Gélule 2 100 0 0 2 2
Poudre pour suspension buvable 1 100 0 0 1 1
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
La forme galénique la plus représentée était la forme comprimée avec 75

échantillons dont 6 étaient non-conformes soit 8%.
La forme injectable, gélule et suspension buvable étaient toutes

conformes.
100
90
80
70
60
50 Conforme
40 Non conforme
30
20
10
0
Comprimé Injectable Gélule Susp. Buv.
Graphique 8 Pourcentage de conformité suivant la forme galénique
2.2.1.3 Conformité des échantillons selon le pays d’origine fabricant

Le tableau et les graphiques ci dessous donnent les résultats suivants.
Tableau 13 : Conformité selon le pays d’origine
PAYS CONFORME NON COFORME TOTAL
FABRICANTS NOMBRE % NOMBRE % NOMBRE %

Allemagne 14 100 0 0 14 13,9
Autriche 2 100 0 0 2 2
Belgique 25 100 0 0 25 24,7
Chine 15 75 5 25 20 19,8
Grèce 4 100 0 0 4 3,9
Guyane 3 100 0 0 3 3
Inde 13 100 0 0 13 12,9
Maroc 9 90 1 10 10 9,9
Suisse 10 100 0 0 10 9,9
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
Les échantillons en provenance de la Chine ont présenté un taux de non-

conformité supérieur aux autres pays avec 5 échantillons sur 20 soit 25%
contre 10% pour le Maroc qui avait 1 échantillon sur 10.

100
90
80
70
60
50 Conforme
Non conforme
40
30
20
10
0
Allemagne Autriche Belgique Chine Grèce Guyane Inde Maroc Suisse
Graphique 10 : Pourcentage de conformité suivant le pays d’origine
2.2.1.4 Conformité des échantillons selon le continent
Les résultats sont donnés par le tableau et le graphique suivant.
Tableau 14 : Conformité selon le continent

CONTINENT NOMBRE % NOMBRE % NOMBRE %
Afrique 9 90 1 10 10 9,9
Amérique 3 100 0 0 3 3
Asie 28 84,8 5 15,2 33 32,7
Europe 55 100 0 0 55 54,4
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
Les échantillons les moins conformes sont ceux d’Afrique et d’Asie avec
respectivement 10% et 15,2%.

100
90
80
70
60
50 Conforme
40 Non conforme
30
20
10
0
Afrique Amérique Asie Europe
Graphique 11 Pourcentage de conformité selon le continent
2.2.1.5 Conformité des échantillons selon la région de prélèvement
Le tableau et le graphique ci-dessous nous donnent les résultats suivants.
Tableau 15 : Conformité selon la région de prélèvement
REGION DE CONFORME NON CONFORME TOTAL
PRELEVEMENT NOMBRE % NOMBRE % NOMBRE %

Bamako 76 96,2 3 3,8 79 78,2
Kayes 8 88,9 1 11,1 9 8,9
Mopti 2 50 2 50 4 4
Sikasso 9 100 0 0 9 8,9
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
Les échantillons provenant de Bamako, Kayes et Mopti ont présenté des

taux de non-conformité respectifs de 3, 1 et 2 échantillons soit 3,8% ;
11,1% et 50%.
Seuls les échantillons de Sikasso ont été tous conformes.

100
90
80
70
60
50 Conforme
40 Non conforme
30
20
10
0
Bamako Kayes Mopti Sikasso
Graphique 12 : Pourcentage de conformité suivant la région de

prélèvement
2.2.1.6 Conformité des échantillons suivant le circuit de prélèvement
Le tableau et le graphique ci-dessous nous donnent les résultats suivants.
Tableau 16 : conformité suivant le circuit de prélèvement
CIRCUIT DE CONFORME NON CONFORME TOTAL

AMM/DPM 20 100 0 0 20 19,8
Domicile 3 100 0 0 3 2,97
Grossiste 16 94,1 1 5,9 17 16,83
Officine 56 91,8 5 8,2 61 60,4
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
Les non-conformités ont été décelées chez les grossistes et dans les
officines à des taux respectifs de 1 et 5 échantillons soit 5,9% et 8,2%.

Les échantillons provenant de la DPM et des domiciles étaient tous

conformes.
100
90
80
70
60
50 Conforme
40 Non conforme
30
20
10
0
AMM/DPM Domicile Grossiste Office
Graphique 13 : Pourcentage de conformité suivant le circuit de

prélèvement
2.2.1.7 Conformité des échantillons selon le secteur de prélèvement
Les résultats sont donnés par le tableau et le graphique suivant :
Tableau 17 : conformité selon le secteur de prélèvement
SECTEUR DE CONFORME NON CONFORME TOTAL

Secteur public 20 100 0 0 20 19,8

Secteur privé 75 92,6 6 7,4 81 80,2
TOTAL 95 94,1 6 5,9 101 100
Les non-conformités avaient été constatées uniquement dans le secteur

privé avec 7,4% contre 0% pour le secteur public.

100
90
80
70
60
50 Conforme
40 Non conforme
30
20
10
0
Secteur public Secteur privé
Graphique14 : Pourcentage de conformité suivant le secteur de

prélèvement
2.9 REPARTITION DES ECHANTILLONS SUIVANT LE TYPE DE NON-CONFORMITE
Les anomalies constatées au cours de notre étude ont été de deux types :
- Surdosage ;
- Désagrégation non conforme.
2.2.2.1 Répartition des molécules selon le type de non-conformité
Tableau 18 : Répartition selon le type de non-conformité
TYPE DE NON CONFORMITE

DESIGNATION DESAGREGATION SURDOSAGE TOTAL
Artéméther 0 0 0
Artésunate 5 1 6
Dihydroartémisinine 0 0 0
TOTAL 5 1 6
% 83,33 16,67 100

La désagrégation est la non-conformité la plus fréquente avec 5

échantillons défectueux soit 83,33% contre 16,67% pour le surdosage.
2.2.2.2 Répartition des pays fabricants selon le type de non-conformité
Tableau 19 : Répartition des pays fabricants selon le type de non-

conformité.

PAYS FABRICANTS DESAGREGATION SURDOSAGE TOTAL
Allemagne 0 0 0
Autriche 0 0 0
Belgique 0 0 0
Chine 4 1 5
Grèce 0 0 0
Guyane 0 0 0
Inde 0 0 0
Maroc 1 0 1
Suisse 0 0 0
TOTAL 5 1 6
Les deux types de non-conformité ont été retrouvés en Chine qui détient
le taux le plus élevé, suivi du Maroc avec un type de non-conformité
(désagrégation).

2.10 REPARTITION DES CIRCUITS DE PRELEVEMENT SUIVANT LE TYPE DE NON-

CONFORMITE
Tableau 20 : Répartition des circuits suivant le type de non-conformité
CIRCUIT DE PRELEVEMENT DESAGREGATION SURDOSAGE TOTAL
D.P.M 0 0 0
domiciles 0 0 0
grossistes 1 0 1
officines 4 1 5
TOTAL 5 1 6
Les officines ont présenté les deux types de non-conformité avec 5

échantillons défectueux dont 4 concernaient la désagrégation et 1 le
surdosage.
Chez les grossistes, 1 échantillon a été défectueux de par la

désagrégation.

3. COMMENTAIRES ET
DISCUSSIONS
63
3.1 LIMITES DE L’ETUDE
Pour des raisons indépendantes de notre volonté, les échantillons n’ont

été prélevés que dans très peu de régions du Mali ; ceci s’explique par le
fait que nous nous sommes limités au programme d’activité du L N S.
Les prélèvements ont concerné le district de Bamako et trois régions du

Mali (Kayes, Mopti et Sikasso). La non disponibilité de ces médicaments
dans certaines régions et la réticence de certains pharmaciens ne nous
ont pas permis d’élargir notre échantillonnage. Cependant il comporte
des médicaments non conformes.
3.2 METHODES D’ANALYSE
Les différentes méthodes utilisées au cours de notre étude ont été les
méthodes chimiques et la spectrophotométrie UV. Ces deux méthodes
nous ont permit d’identifier et de doser nos molécules.
3.2.1 Méthodes chimiques
Ces méthodes basées sur les réactions colorées, sont peu fiables pour
l’appréciation de la quantité des principes actifs et en plus un excès de
réactif peut modifier les résultats.
Elles ont été utilisées pour nos identifications et les résultats étaient
confirmés par la spectrophotométrie UV pour certaines molécules.
3.2.2 Spectrophotométrie dans UV
Elle est plus fiable que les méthodes chimiques ; mais elle demande
beaucoup d’attention dans les dilutions et les pipetages. Les solutions
sont préparées en double. La cuve doit être bien nettoyée afin que la loi
de Beer Lambert soit validée c’est-à-dire :

- Une lumière monochromatique ;
- Une faible concentration de solution ;
- Une solution limpide ;
- Des molécules stables en solution et sous l’effet de l’irradiation.
3.3 RESULTATS
Des 101 échantillons dérivés de l’artémisinine analysés, 6 étaient non

conformes soit un taux de 5,90% ; pourcentage inférieur à celui paru
dans The Lancet (40%), qui, cependant, ne concernait que l’artésunate.
Cette parution est pratiquement la seule donnée concernant le contrôle
de qualité d’une dérivée de l’artémisinine que nous avons pu avoir pour
argumenter nos résultats.
Au cours de notre étude, nous n’avons pas décelé des échantillons non
conformes d’artéméther ni de dihydroartémisinine. Par contre,
l’artésunate qui a représenté la plus grande partie de nos échantillons
(63,40%), avait 6 échantillons non conformes soit un taux de 9,40% (voir
tableau 11).
Les défauts de désagrégation et le surdosage ont été les types de non-

conformité enregistrés dans notre étude.
- Défaut de désagrégation
Nous avons décelé 5 échantillons de deux lots différents présentant ce

défaut.
Il peut s’expliquer par l’influence des conditions climatiques ou par des

anomalies liées à la fabrication.

Ce défaut a un impact sur la biodisponibilité car le médicament ne

pourra pas se désagréger dans l’organisme au temps indiqué ; ce qui
aura comme inconvénient le retard de la libération du principe actif et de
son action dans l’organisme.
Ce taux est légèrement supérieur à celui de Oumarou Garba [22] qui

avait 4 échantillons défectueux sur 149.
- Surdosage
Un échantillon était surdosé ce qui peut entraîner une intoxication.
3.3.1 Qualité et formes galéniques
Toutes les non-conformités provenaient de la forme comprimée (8%) qui

s’avère être la plus appréciée des consommateurs. Elle était la forme la
plus représentée de notre étude tout comme dans l’étude de Oumarou
Garba [22] et de Tandia Mahamadou [35] qui avaient respectivement
11% et 3,10% de non-conformité.
Toutes les formes injectables incluses dans notre étude comme dans
celle de l’étude [22] étaient toutes conformes. Ceci peut être dû au fait
qu’elles ont un mode d’administration très délicat, ce qui exige
naturellement une rigueur dans la fabrication.
L’étude faite par Sacko Fatoumata [34] sur les formes injectables avait
5,76% de non-conformité ; mais elle concernait toutes les formes
galéniques injectables.
Les 2 échantillons en gélule analysés étaient tous les deux conformes.

L’étude de Tandia [35] avait aussi un taux de 100% de conformité.

Dans notre étude, un seul échantillon de poudre pour suspension

buvable a été analysé et s’est avéré conforme.
3.3.2 Qualité et pays d’origine du fabricant
Au tableau 13, nous remarquons que les échantillons non conformes

provenaient de Chine et du Maroc avec des taux respectifs de 5
échantillons sur 20 (25%) et 1 sur 10 (10%).
L’Asie et l’Afrique sont donc des continents qui ont présenté des
échantillons non conformes alors que ceux provenant de l’Europe et de
l’Amérique étaient tous conformes, ce qui confirme l’idée de Oumarou
Garba [22] selon laquelle les pays développés tiennent plus compte des
Bonnes Pratiques de Fabrication (B.P.F) que les pays en développement.
Son étude avait respectivement des taux de 11,10% et 10,30% en Asie et
en Afrique ; de même, les échantillons provenant de l’Europe et de
l’Amérique étaient tous conformes.
3.3.3 Qualité et région de prélèvement
Les échantillons non conformes ont été retrouvés à Bamako, Kayes et

Mopti à des taux respectifs de 3,80%, 11,10% et 50% ; Par contre les 9
échantillons de Sikasso se sont avérés tous conformes (tableau 15).
Vu l’inégalité des prélèvements des échantillons, il serait impossible de

faire des comparaisons.

3.3.4 Qualité et secteur de prélèvement
Nous avons décelé des échantillons non conformes uniquement dans le

secteur privé (7,4%) ; le secteur public étant très peu représenté (19,8%)
dans notre étude rend difficile la comparaison. En effet dans le secteur
privé composé des grossistes, des officines et des domiciles nous avons
décelé respectivement des taux de non-conformité de 1 ; 5 et 0
échantillon soit 5,9% ; 8,2% et 0%.
Au cours de notre étude, il a été question uniquement de spécialités

avec un taux de non-conformité de 5,90%, moins que les 20% de l’étude
faite par Coulibaly Ousmane [3] sur le contrôle de qualité de la
chloroquine et l’association sulfadoxine/pyriméthamine.
Nous n’avons pas décelé au cours de notre étude les cas suivants :
- l’absence de principe actif ;
- le sous dosage ;
- l’absence d’uniformité de masse ;
- le poids moyen non conforme ;
- les signes extérieurs de dégradation ;
- la détérioration de caractères organoleptique

4. CONCLUSION ET
RECOMMANDATIONS
69
Notre étude a porté sur trois molécules antipaludiques dérivés de

l’artémisinine (artéméther, artésunate et dihydroartémisinine).
Sur 101 échantillons analysés, 95 étaient conformes soit un taux de

94,10% et 6 étaient non conformes soit 5,90%. Les échantillons non
conformes étaient tous des comprimés d’artésunate, mais les échantillons
d’artéméther et de dihydroartémisinine étaient tous conformes.
La forme galénique la plus représentée est la forme comprimée.
Les non-conformités décelées étaient de 2 types :
- Défauts de désagrégation (5 échantillons) ;
- Surdosage (1 échantillon).
Elles sont dues probablement à un défaut de fabrication.
Concernant le pays d’origine du fabricant, les non-conformités

provenaient de Chine avec 5 échantillons sur 20 (25%) et du Maroc avec
1 échantillon sur 10 (10%).
Pour ce qui est des secteurs de prélèvement, le secteur privé a été le plus
concerné avec 7,4% de non-conformité sur 81 échantillons.
Les échantillons non conformes ont été rencontrés à Bamako, Kayes et

Mopti.
Suite à ce constat et vu les risques liés aux différents types de non-

conformité, nous formulons les recommandations suivantes :

- Au programme National de Lutte contre le Paludisme (P.N.L.P)
d’exiger que soit mis sur le marché, que des produits qui ont
été soumis au contrôle ;
de faciliter l’approvisionnement de tous les régions du Mali

en médicaments essentiels.
Au Laboratoire National de la Santé
de s’approvisionner régulièrement en réactifs et en

substances de référence ;
de faire des prélèvements dans toutes les régions du Mali.
- Aux autorités chargés de la réglementation
de veiller que seul les produits contrôlés soient mis en

circulation.
- Aux grossistes
de faire des commandes chez des firmes fiables ;
de faire contrôler leur produit avant la mise en circulation.
- Aux pharmaciens
de s’approvisionner uniquement chez les grossistes ;
de demander aux grossistes uniquement des produits qui ont

fait objet de contrôle ;
de respecter les conditions de conservation des

médicaments ;
de faciliter la tâche aux agents du Laboratoire National de la

Santé lors des prélèvements.

- A l’ordre des pharmaciens

D’informer tous les pharmaciens de l’importance de leur coopération
pour ce qui est des prélèvements de médicaments en vue de contrôle de
qualité.

BIBLIOGRAPHIE

- 1. Actu@palu N°11
Bilan des avancées de la lutte antipaludique, 1999.
- 2. Clarke’s
Isolation and identification of drugs second edition-London the
pharmaceutical press, 1986.
- 3. COULIBALY Ousmane Bakary

Contrôle de qualité de deux antipaludiques : la chloroquine et
l’association sulfadoxine/pyriméthamine au Laboratoire National
de la Santé.
Thèse pharmacie Bamako, 2002, 79 pages n°18.
- 4. DEAP /Malaria Research and training center ;

Project paludisme urbain-péri-urbain : impact des supports
imprégnés perméthrine sur l’anémie de la grossesse et morbidité
palustre chez les enfants en milieu péri-urbain ENMP, 1996.
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Problématique de la qualité des médicaments au Mali : cas de
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Thèse Pharmacie : Bamako, 1998 ; 95 pages n°23.
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Corp. Chine ;
Artémédine comprimé et injectable
- 7.F. Herwig Jansen, M.D., ph.D.

Artésunate et artéméther vers l’éradication du paludisme ? 2002, 28
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- 8. GARNIER DE LAMARE
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- 9. GENTILINI. M.
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- 10. http : //chmp free. Fils/fil 011. html

CHMP-fiche d’information libre n°11. « Médicament essentiel
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- 11. http//www. who. Int/mediacentre/factsheets/2003

OMS : médicaments inférieurs et contrefaits.
- 12. J.Bartos. M. Perez

Pratiques de l’analyse organique colorimétrique et fluorimétrique.
2ème édition, 1984. p.p 213-218, 398 pages.
- 13. Jean-Marie Meunier, Françoise Rault-Gau

Le préparateur en pharmacie, dossier 3
Anatomie-Physiologie-Pathologie, 2001, p.p142-144, 223 pages.
- 14. Médicaments essentiels : Le Point n°19-1995.

- 15. Médecine Tropicale
63ème édition Tome 1. 2003.
- 16. OMS
Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques : Recueil de
directives et autres documents ;
Volume 1 ; GENEVE 1998.
- 17. OMS
Comité OMS d’experts des spécifications relatives aux
préparations pharmaceutiques.
Trente-deuxième rapport ;
GENEVE 1992

- 18. OMS
Directive pour l’élaboration des politiques nationales.
GENEVE 1989, 57 pages.
- 19. OMS
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africain, étude analytique dans trois pays : CAMEROUN,
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Programme d’Action pour les médicaments essentiels ; 1995, 68
pages.
- 20. OMS
L’utilisation des antipaludiques.
Rapport d’une consultation informelle de l’OMS
13-17 novembre 2000.
- 21. OMS
Une réglementation pharmaceutique efficace : assurer l’innocuité,
l’efficacité et la qualité des médicaments.
Perspectives politiques de l’OMS sur les médicaments.
GENEVE novembre 2003.
- 22. OUMAROU Garba Mamata

Contrôle de qualité de certains antiparasitaires (Métronidazole,
Mébendazole, Niclosamide, Praziquantel) au Laboratoire National
de la Santé.
Thèse pharmacie Bamako, 2003, 77 pages n°42.
- 23. Pharmacopée européenne addendum, 2001.

- 24. Pharmacopée européenne
4ème édition, 2002.

- 25. Pharmacopée européenne addendum 4.1
07/2002.
- 26. Pharmacopée européenne addendum 4.2

07/2002.
- 27. Pharmacopée internationale

Méthodes générales d’analyses, 3ème édition
Volume 1, OMS GENEVE 1980.

Normes de qualité, 3ème édition
- Volume 2, OMS GENEVE 1981
- 29. Pharmacopée internationale.

Epreuves, méthodes et normes générales
Normes de qualité pour les substances, excipients et préparations
pharmaceutiques
3ème édition, Volume 4, OMS GENEVE 1994.

Tests and general requirements for dosage forms pharmaceutical
substances and tablets.
Third edition, Volume 5, OMS GENEVE.
- 31. Présidence de la République

Décret n° 95-009/PRM du 11 janvier 1995.
- 32. ReMeD n°21

Enregistrement des médicaments essentiels génériques.
Mai 1999, 16 pages.
- 33. ReMeD n°17

Qualité des médicaments en Afrique.

Avril 1997.
- 34. SACKO Fatoumata

Contrôle de qualité des formes galéniques injectables au
Laboratoire National de la Santé.
Thèse pharmacie, Bamako 2002, 75 pages n°20
- 35. TANDIA Mahamadou

Contrôle de qualité des formes galéniques solides destinées à la
voie orale au Laboratoire National de la Santé.
Thèse pharmacie, Bamako 2002, 109 pages n°13.
- 36. V. Fattorusso / O. Ritter

Vademecum clinique : Du diagnostic au traitement.
16ème édition, 2001.

SERMENT DE GALIEN
Je jure en présence des maîtres de la faculté, des conseillers de l’ordre des
pharmaciens et de mes condisciples :
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de
leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D’exercer dans l’intérêt de la santé publique ma profession avec

conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur mais
aussi les règles de l’honneur, de la probité, et du désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade

et sa dignité humaine.
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état

pour corrompre les moeurs et favoriser les actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses.
Que je sois couvert d’opprobres et méprisé de mes confrères si j’y

manque.
Je le jure.
FICHE SIGNALITIQUE
Nom : KOUONANG KOMGUEP
Prénom : Serge
Titre de la thèse : « Contrôle de la qualité de trois antipaludiques dérivés de

l’artémisinine (Artéméther, Artésunate et Dihydroartémisinine) au
Laboratoire National de la Santé. »
Ville de soutenance : Bamako
Lieu de dépôt : Bibliothèque de la Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odonto-

stomatologie.
Résumé :
Des études relatives aux contrôles de qualité des médicaments et des aliments sont
régulièrement menées au Laboratoire National de la Santé.
La présente étude s’inscrit dans le cadre de contrôle de qualité des médicaments. Il

s’agit d’une étude prospective qui s’est réalisé d’octobre 2003 en novembre 2004.
L’objectif général est la contribution à l’amélioration de la qualité des médicaments

antipaludiques dérivés de l’artémisinine.
101 échantillons tous des spécialités ont été analysés parmi lesquels 6 étaient non
conformes, soit un taux de 5,90%.
Les comprimés ont représenté la forme galénique la moins conforme avec 8%.
Toutes les non conformités concernaient l’artésunate qui était la molécule la plus
représentée de notre étude.
Les échantillons provenant de l’Amérique et de l’Europe étaient tous conformes ; par

contre ceux de l’Afrique et de l’Asie avaient respectivement des taux de non
conformité de 10% et 15%.
S’agissant du secteur de prélèvement, les échantillons non conformes provenaient

tous du secteur privé.
Les non conformités rencontrées étaient de deux types :

- le surdosage
- le défaut de désagrégation.
Mots clés : Amélioration de la qualité, antipaludiques, dérivés de l’artémisinine,

Laboratoire National de la Santé, Mali.
ANNEXES
Courbe spectrophotométrique UV d’un échantillon d’artéméther
Artéméther
Courbe spectrophotométrique UV de la substance de référence de
dihydroartémisinine
SR.Dihydroartemisinine
Code : E – TD – 03
Date : 26 décembre 2003
LNS ENREGISTREMENT Révision 02
Diffusion non contrôlée
DEMANDE D’ANALYSE DES MEDICAMENTS
Nom du produit :
Origine : Nº de référence : ….……. DCM/LNS 200…
Numéro de lot : Technique d’analyse :
Date de fabrication : Date de réception :
Date de péremption : Date d’analyse :
Provenance : Au compte de :
Quantité reçue : Nº d’analyse :
Observations :
Visa du client : Visa du Directeur :
Demande :
Tests Spécifications Résultats
• Caractères
Aspect – couleur
• Identifications
Spectre UV …………………...
Tests colorés : ……………….
• Essais
Poids moyen………………….
Ecart type …………………….
Désagrégation ……………….
Volume moyen ……………….

PH ……………………………..
Densité ………………………..
Degré alcoolique……………..
Test de stérilité ………………

• Dosage :
CONFORME CADE Date : Date : Date :
NON CONFORME CAD Visa du Technicien : Visa du chef d’unité : Visa du chef de dépt :

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MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE REPUBLIQUE DU MALI

UNIVERSITE DU MALI UN PEUPLE – UN BUT – UNE FOI

FACULTE DE MEDECINE, DE PHARMACIE ET

ANNEE UNIVERSITAIRE 2004/2005 N°………………/2005

Thèse présentée et soutenue publiquement le……………………………/2005

Par M. KOUONANG KOMGUEP SERGE

pour l’obtention du grade de Docteur en Pharmacie (Diplôme d’Etat).

PRESIDENT : PR. BOUBACAR SIDIKI CISSI

FACULTE DE MEDECINE, DE PHARMACIE ET D’ODONTO-STOMATOLOGIE

ANNEE UNIVERSITAIRE 2004 - 2005

LES PROFESSEURS HONORAIRES

LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PAR D.E.R. & PAR GRADE

D.E.R DE CHIRURGIE ET SPECIALITES CHIRURGICALES

MAITRES DE CONFERENCES AGREGES

Mr Djibril SANGARE Chirurgie Générale

ASSISTANTS CHEFS DE CLINIQUE

MAITRES DE CONFERENCES AGREGES

Mr Lassana DOUMBIA Chimie organique

D.E.R DE MEDECINE ET SPECIALITES MEDICALES

MAITRES DE CONFERENCES AGREGES

ASSISTANTS CHEFS DE CLINIQUE

Mr Moussa T. DIARRA Hépato-gastro-Entérologie

D.E.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

MAITRES DE CONFERENCES AGREGES

Mr Benoît KOUMARE Chimie Analytique

Mme Rokia SANOGO Pharmacognosie

D.E.R. DE SANTE PUBLIQUE

MAITRE DE CONFERENCES AGREGE

Mr Samba DIOP Anthropologie médicale

CHARGES DE COURS & ENSEIGNANTS VACATAIRES

A Dieu le père tout puissant

A ma mère Komguep née Tchonang Georgette, tes multiples sacrifices

A mes grands parents, merci pour vos encouragements et vos prières.

A mes frères et sœurs : DJOMO K. Ebénézer, TCHONANG Patrick,

Particulièrement NTHUISSEU Hélénos, ce travail est aussi le tien ;

A TEGANTCHOUANG Roger, TCHATCHOUANG Louis, FAMEGNE

A tous mes oncles et tantes : KAMNANG Roger, DJOMGANG David,

Au Dr. NJITCHOUANG Nono Henri, pour les conseils et le soutient

A Mr. NONO Kléber pour les encouragements.

A mes aînés Docteurs : Désiré Y., Agnès, Espérance, Vincent, Nathalie

A mes amis : Berved, Christian, Frank Ngoka, Franklin Samou, Said,

A mes amies : Yolande, Denise, Sonia, Irène, Irène F., Tidianie,

A tout le personnel du Laboratoire National de la Santé en particulier le

A mes camarades : Abalo, Fofana, Alou, Cissé, Fatoumata S., Bintou,

A mes camarades internes au LNS (Mike, Carine M., Abdoulaye T.,

Au G7 : Sorel Takam, Charles Bissé, Dave Bala, Collette Ekoumou,

A la promotion Louis Samuel Etori (L.S.E).

A Mme Tiayo reconnaissance

A la famille FOFANA et particulièrement Mr. Bekech, merci pour

A la communauté camerounaise et aux communautés étrangères.

Au Mali terre d’accueil et au peuple malien pour avoir fait de moi le Dr

A tous ceux que j’ai de la sympathie et que j’ai oublié de citer.

Contrôle de qualité de trois antipaludiques dérivés de l’artémisinine

A notre Maître et Président du jury

Professeur de toxicologie a la Faculté de Médecine, de

Conseiller Technique au Ministère de la Santé.

Nous avons bénéficié tout au long de nos études d’un enseignement de