LES IMMUNOGLOBULINES

INTRODUCTION

1949, Kabat et Tiselius ont immunisé des lapins avec de l'ovalbumine

Sérum de lapin après immunisation

Sérum de lapin après immunisation  Ag

Les immunoglobulines (Ig) :

 famille de protéines globulaires : « globulines ».

 ce sont des glycoprotéines douées d'activité anticorps

 Largement représentées dans les sérums et liquides biologiques des

vertébrés.

 Produites par les plasmocytes après différentiation des

lymphocytes B.

 Solubles , ou retrouvées à la surface des lymphocytes B où elles

constituent le récepteur spécifiques pour l’Ag (BCR).

 Effecteurs de l’immunité spécifique humorale.

,

STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES

 Le modèle de PORTER

Rodney Robert PORTER

Prix Nobel de Médecine 1972
1958: modèle structural en « Y »
selon lequel le site antigénique est
localisé au niveau des branches
du Y.
 Le modèle d’EDELMAN

Gerald Maurice EDELMAN

Prix Nobel de Médecine 1972

Une structure en « domaines »

Des « domaines variables » et
des « domaines constants »
STRUCTURE DE BASE (modèle d’étude : IgG1)
 Copules glucidiques

Les Ig contiennent une ou plusieurs copules glucidiques (selon les

classes et la sous-classes), localisées sur les chaînes lourdes.

La teneur et la disposition des glucides sur les chaînes sont variables

et souvent mal connues.

Leur fonction semble très importante

dans :

 L’activation du complément ;
 La fixation sur le récepteur du Fc ;
 Le catabolisme des Ig.
CLASSIFICATION DES IMMUNOGLOBULINES
FONCTIONS DES IMMUNOGLOBULINES
Les Ig sont caractérisées par une dualité structurale et fonctionnelle :

 La dualité structurale : existence de parties constantes et de parties

variables sur les chaines lourdes et légères.

 La dualité fonctionnelle :
 La fonction de reconnaissance de l’Ag ,localisée au niveau du
fragment Fab qui est commune à toutes les Ig.
 Les fonctions effectrices dont le support est le fragment Fc
et qui varient selon la classe d’Ig.
L’utilisation des enzymes protéolytiques (papaïne, pepsine, trypsine) a permis à
PORTER et NISONOFF de mener les premières études structurales sur l’IgG de lapin :
 Action de la papaïne (PORTER) :
La papaïne coupe la molécule d’IgG au niveau de la région charnière
en trois fragments :

Deux fragments Fab « Fragment antigen binding » identiques

de PM = de 45.000, correspondant à la moitié N terminale
d’une chaîne lourde et à la totalité d’une chaîne légère.

Un fragment Fc « fragment cristallisable » (parce que il cristallise

à froid) qui correspond à l’ensemble des deux moitiés restantes
des chaînes lourdes avec un PM de 80.000 environ, et qui
porte la plupart des glucides et les structures responsables
des propriétés biologiques spécifiques de chaque classe d’Ig.
 Action de la pepsine (NISONOFF) :

Une brève digestion par la pepsine donne un

seul fragment d’un PM de 100.000 et
composé de deux fragments semblables au
Fab et désigné F(ab’)2.

Le fragment Fc est par contre digéré en de

multiples fragments Fc’.
 A. FONCTION DE RECONNAISSANCE

C‘est la fonction anticorps.

portée par le fragment Fab.

L’interaction Ac-Ag (impliquant l’épitope sur l’Ag et le paratope sur l’Ac) est basée sur la complémentarité
de structure qui détermine l’affinité de l’anticorps pour l’antigène.

Cette interaction est spécifique mais, il peut exister des réactions croisées :

 Un même Ac reconnait un épitope présent sur deux molécules d’Ag différentes ;

 Un même paratope peut se lier avec des affinités différentes à des épitopes de structure semblable, mais
légèrement différents les uns des autres.
 B. FONCTIONS BIOLOGIQUES DES IMMUNOGLOBULINES

Liée au fragment Fc des immunoglobulines.

Trois fonctions effectrices essentielles, résultent de l’interaction entre le Fragment Fc des Ig et d’autres protéines
sériques ou des récepteurs membranaires des cellules :
L’activation de la voie classique du complément ;
L’opsonisation ;
La cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des Ac : ADCC.

Autres fonctions biologiques :

Le transfert placentaire
Le catabolisme
Activation du complément
par la voie classique

Opsonisation

Cytotoxicité à médiation cellulaire

dépendante des Ac : ADCC

Transfert placentaire
Fragment Fc

Les fonctions biologiques des Ig sont liées aux régions constantes des chaînes lourdes qui diffère d’une classe à
une autre, ceci implique que toutes les classes d’immunoglobulines n’ont pas les mêmes propriétés
biologiques.
CARACTERISTIQUES DES DIFFERENTES CLASSES D’Ig
 Sous classes d’IgG

4 sous classes dénommées IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 se distinguant entre elles par :
Des déterminants antigéniques de s/classe distincts et localisés dans la partie
constante des chaînes lourdes (fragment Fc).
Le nombre des ponts disulfure inter-chaînes lourdes localisés dans la région charnière.

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Distribution 70 % 18 % 8% 4%
½ vie (J) 23 23 8 23
 Fonctions biologiques

Les IgG constituent la majeure partie des Ac anti-bactériens et anti-viraux. En outre, elles possèdent les propriétés
biologiques suivantes :

ADCC Opsonisation Activation du complément

par la voie classique

FcR

FcRγ
FcR Bactérie

Cellule infectée Cellule NK

par un virus

Macrophage
ou PN

Cascade du
complément
+
LYSE ou
APOPTOSE PHAGOCYTOSE ELIMINATION
 Fonctions biologiques

Transfert placentaire

Les IgG sont les seules Ig à pouvoir traverser la barrière

placentaire grâce à un site de fixation au placentaire se trouvant
sur les domaines CH2 et CH3 de la chaîne gamma.
Les IgG1, IgG3 et IgG4 passent facilement la barrière placentaire
et jouent un rôle important dans la protection du fœtus au cours de
son développement.
 Les IgA sériques

Représentent 15% environ des Ig circulantes.

Concentration sérique de 2 à 4 g/l.
Proportion relativement faible due au
catabolisme rapide ( ½ vie = 6J ).
la quantité quotidienne d’IgA synthétisée (60
mg/kg/jour) > IgG (30mg) > IgM
(8mg), ce qui fait de cette protéine une
« Ig majeure ».
Monomères construits sur le modèle des
molécules d’IgG : deux chaînes légères
(κ ou λ), fixées à deux chaînes lourdes α
possédant 4 domaines.
Deux sous-classes : IgA 1 (80 %) et IgA2
(20 %), qui diffèrent entre
elles par la structure de leurs chaînes α.
 Les IgA sécrétoires (IgAs)

Constituent chez l’Homme l’essentiel des Ig présentes dans la salive, les larmes, le colostrum, le lait, la bile, les
sécrétions nasales, bronchiques et gastro-intestinales.
N.B. = On peut trouver également dans ces liquides biologiques des IgM en quantité non négligeable et des
traces d’IgG et d’IgE.

PM : 400.000 Chaîne J

Constante de
sédimentation = 11S

Pièce sécrétoire

Complexes constitués de deux molécules d’IgA réunies par une chaîne J

et liées par des liaisons covalentes (pont s-s), et non covalentes à une
glycoprotéine de PM = 80 Kd appelée Pièce sécrétoire (SC) :

 La chaîne J (Joining) : Glycoprotéine de jonction de PM = 16.000,synthétisée

par les cellules productrices d’Ig et se liant à elles juste avant l’excrétion.

 Le composant sécrétoire : Synthétisé indépendamment des molécules

d’IgA par les cellules épithéliales des surfaces muqueuses et glandulaires .
Constitue le fragment ectoplasmique du récepteur membranaire poly-Ig
de PM = 100.000. l’assemblage avec les dimères d’IgA contenant la chaîne J
se fait lorsque ces dernières traversent les épithéliums muqueux.
Synthese des IgA sécrétoires (IgAs)
 Fonctions biologiques des IgA

Les IgA :

 Ne fixent pas le complément par la voie classique ;

 Ne traversent pas la barrière placentaire.

Les IgA présentent des fonctions biologiques spécifiques pour chacune des formes :

1. IgA sériques :
 Une grande variété de spécificités a été retrouvée pour les IgA sériques
(antibactériens, antiviraux…) mais cette classe ne représente jamais la fraction
essentielle correspondant à 1 antigène précis.

 Les IgA sériques monomériques induites par une immunisation ancienne, auraient
une action anti- inflammatoire liée à leur capacité de rentrer en compétition avec les
IgG et les IgM et empêcheraient ainsi le déclenchement de la cascade du complément.
2. IgAs (sécrétoires):
Rôle de barrière immune :
En s’opposant à l’entrée des agents étrangers dans les épithéliums :
 Diminuent l’adhésion des bactéries (salmonella, vibrio cholerae, neisseria
gonorrhoeae …) aux muqueuses, facilitant, leur mélange au mucus et donc leur
élimination.
 Neutralisent les virus (virus de la poliomyélite), en empêchant leur fixation
sur les cellules cibles.

 Des mécanismes analogues d’exclusion semblent intervenir contre les

parasites.

En empêchant l’absorption d’immunogènes alimentaires non dégradés (protéines

du lait, protéines du bœuf…) à travers le tractus gastro-intestinal et qui risquent de
provoquer des réactions d’hypersensibilité de type I ou III.

Régulation de flore bactérienne :

Action bactériostatique en synergie avec la lactoférine ;
Peuvent augmenter l’action bactériolytique du lysozyme.
 LES IMMUNOGLOBULINES M (IgM)

5 à 10 % de l’ensemble des Ig.

Concentration sérique moyenne = 2g/l.
Demi vie moyenne = 5 j
Existent dans le sérum, sous forme de pentamère dont l’unité de base
est constituée, sur le modèle des IgG, par deux chaines légères (κ ou λ) et
par deux chaînes lourdes μ qui comportent 5 domaines :
CL ,CH1, CH2, CH3 et CH4.

Les 5 monomères sont reliés entre eux par des ponts disulfure et par des
chaines J, analogues à celles retrouvées dans les IgAs.

Cette architecture particulière confère à la molécule une structure

caractéristique en étoile, aves au bout de chacune des 5 branches, deux
fragments Fab.

Le nombre de sites actifs varie entre 5 et 10 selon la taille du déterminant

antigénique complémentaire.
 Fonctions biologiques

Apparaissent précocement au cours de la vie fœtale.

Les IgM sont les premiers anticorps à être synthétisés lors d’une réponse immunitaire humorale.

Essentiellement confinées au compartiment intra-vasculaire (Ne diffusent pas bien en raison de leur grande taille)

Particulièrement actives dans les processus suivants :

 Anticorps dits naturels comme les iso-agglutinines intra vasculaires anti-A et anti-B des groupes sanguins ;
 Anticorps immuns ( bactéries à Gram négatif) ;
 Auto-anticorps (facteur rhumatoïdes, agglutinines froides).

Macromolécules multivalentes constituant un édifice parfaitement adapté à la capture des gros antigènes,
elles sont les plus efficaces pour :
 Agglutiner les antigènes corpusculaires ;
 Provoquer une neutralisation ;
 Fixer le complément par la voie classique.

Ne traversent pas la barrière placentaire.

Jouent un rôle accessoire important en tant qu’immunoglobuline de sécrétion.

 4. LES IMMUNOGLOBULINES D (IgD)

• Découvertes par ROWE et FAHEY en 1965.

• Les IgD ont la même structure générale que les IgG, avec les chaînes lourdes δ constituées de 4
domaines et comportant une très longue région charnière d’environ 50 acides aminés.

• Taux sériques faibles (25 à 40 mg/l), moins de 1 % des Ig sériques.

• Demie vie très courte (3 jours en moyenne) en raison de leur tendance exagérée à se dégrader
spontanément.
 5. LES IMMUNOGLOBULINES E (IgE)

• Dernière classe d’Ig à être découverte (ISHIZAKA-1966)

• Constituées, comme les autres Ig par deux chaines légères (κ ou λ) , et par deux chaînes
lourdes ε.

• Les chaînes ε possèdent comme les chaînes μ, cinq domaines dont un variable.
• Concentration très faible (3 mg/l en moyenne chez l’adulte).

• Demie vie très courte : 2 à 4 J

 5. LES IMMUNOGLOBULINES E (IgE)

Fonctions biologiques

 Ne fixent pas le complément par la voie classique.

 Ne traversent pas la barrière placentaire.
 La propriété biologique la plus importante des IgE est leur capacité de se fixer sur les tissus de la même espèce.
On dit qu’elles sont homocytotropes. Cette particularité explique :

Le rôle des IgE dans les manifestations allergiques :

l’intérêt en pathologie de ces IgE réside

dans la médiation des réactions
atopiques chez l’Homme.

Le rôle cytotoxique des IgE :

Il s’agit d’une fonction de protection pour
l’organisme contre certains parasites.
Les IgE contribuent à la destruction
immune des parasites par le biais des
polynucléaires éosinophiles.
HETEROGENIETE DES Ig
 Les Ig sont caractérisées par une très grande hétérogénéité qui s’exprime à trois niveaux :
L’isotypie, l’allotypie et l’idiotypie.
1. L’ISOTYPIE :

Les caractères isotypiques sont communs à tous les individus d’une même espèce et
définissent les classes et les sous-classes d’immunoglobulines ainsi que les types et les
sous-types de chaînes légères.

Les déterminant isotypiques sont portés par les domaines constants des chaînes lourde
s et légères. Il existe :
9 isotypes différents pour les chaînes lourdes permettant de distinguer :

5 classes d’Ig : IgG, IgA, IgM, IgE, IgD incluant :

• 4 sous/classes d’IgG : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
• 2 sous/ classes d’IgA : IgA1, IgA2.

02 Isotypes pour les chaînes légères permettant

de distinguer : Kappa et Lambda
2. L’ALLOTYPIE
les spécificités allotypiques, sont des déterminants antigéniques qui permettent de distinguer les
Ig de deux individus ou de groupes d’individus au sein d’une même espèce.

Les déterminants allotypiques sont présents au niveau de régions constantes des

chaînes γ, des chaînes α et des chaînes κ .

les allotypes de la chaîne γ sont appelés marqueurs Gm. Au moins, 25 allotypes Gm

différents ont été identifiés.

La chaîne α de l’IgA2 présente 2 allotypes : A2m(1) et A2m(2)

La chaîne légère κ a trois allotypes : Km(1), Km(2) et Km(3)

3. L’IDIOTYPIE :

Les spécificités idiotypiques sont des déterminants antigéniques qui

caractérisent un anticorps donné chez un individu.

Elles sont portées par les domaines variables des Ig.

ONTOGENIE DES IMMUNOGLOBULINES
 BASES GENETIQUES

On estime que le système immunitaire des mammifère peut générer plus de 10 10

d’anticorps différents.
Cette énorme diversité de la structure des Ig doit nécessairement dériver d’un système
génétique capable de créer cette formidable diversité.

Les réarrangements du DNA, intervenant au cours de la différenciation des

Lymphocytes B et entraînant la formation d’un bloc de gènes fonctionnels
codant pour les chaînes légères et lourdes d’Ig.

Les chaînes légères et lourdes sont codées par trois familles multigéniques
distinctes localisées sur des chromosomes différents:

 chaînes λ → chromosomes 22
 chaines κ → chromosomes 2
 chaînes lourdes → chromosomes 14
 L’exclusion allélique des gènes des Ig

• Processus qui inhibe le réarrangement simultané de plusieurs

allèles de gènes d’immunoglobulines.

• Pour les chaines lourdes:

– le réarrangement sur un chromosome 14 inhibent le réarrangement
sur le 2ème chromosome 14.

• Pour les chaines légères:

– le réarrangement commence sur le Chr. 2 (kappa)
– Il inhibe le réarrangement sur le second allèle kappa (Chr. 2) et sur les
2 allèles lambda (Chr. 22).

• L’inhibition est levée en cas d’échec de réarrangement sur un allèle.

L’exclusion allélique des gènes des Ig
 En résumé

Les cinq classes d’Ig diffèrent par leur capacité à effectuer les diverses fonctions effectrices, par leur
concentrations sériques moyennes et par leur demi-vie.

L’IgG, la classe la plus abondante du sérum, particulièrement importante pour éliminer les antigènes par
divers mécanismes ; elle est aussi la seule classe à pouvoir traverser la barrière placentaire.

L’IgM sérique existe sous forme de pentamère ; en raison de sa valence élevée, l’IgM est plus efficace que les
autres classes dans la neutralisation des virus, l’agglutination des bactéries, et l’activation du complément.

L’IgA est la classe prédominante des sécrétions externes, y compris le lait et le mucus.
Dans ces sécrétions, l’IgA sécrétée existe sous forme de dimère (principalement) ou de tétramères unis par
des liaisons disulfures à la chaîne J et au composant sécrétoire.

L’IgD et l’IgE sont les deux classes les moins abondantes du sérum. L’IgD (de concert avec l’IgM) est l’Ig
membranaire des cellules B matures. L’IgE médie la dégranulation des mastocytes.