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‫ﺳﺒﺤﺎﻧﻚ ﻻ ﻋﻠﻢ ﻟﻨﺎ ﺇﻻ ﻣﺎ ﻋﻠﻤﺘﻨﺎ‬

‫ﺇﻧﻚ ﺃﻧﺖ ﺍﻟﻌﻠﻴﻢ ﺍﳊﻜﻴﻢ‬

‫ﺳﻮﺭﺓ ﺍﻟﺒﻘﺮﺓ‪ :‬ﺍﻵﻳﺔ‪31 :‬‬

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 MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :
DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des
Pr. BEZAD Rachid
Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
Pr. CHRAIBI Abdelmjid FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire.
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM
Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie
Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires
FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie
Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique
AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
1. Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018

Khaled Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines
DEDICACES
 A Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenue

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

 A ma très chère mère

A ma merveilleuse maman, ma confidente, ma sœur, mon enseignante et ma

meilleure amie.

Tu es le secret de ma force et la source de mon inspiration.

Je ne peux trouver les mots pour remercier Dieu de nous avoir dotés d'une mère
aussi adorable et tendre.

Aucun mot ne saurait exprimer tout ce que je ressens pour toi. Tu n’as cessé de
me soutenir et de m’encourager. Ton amour inconditionnel, ta générosité
exemplaire et ta présence constante ont fait de moi ce que je suis aujourd’hui.

Tes prières m'ont comblé tout au long de mon existence. J’espère que ta

bénédiction m’accompagne toujours.

Ce travail n’est que fruit de ta grande patience, de tes nombreux sacrifices, de

ton éducation hors pair et de ton humble âme.

Puisse ton existence pleine de sagesse et la grande femme que tu es me servir

d’exemple dans ma vie.

En ce jour mémorable, ma réussite n’est autre que ta réussite, je te dédie ce

travail en témoignage de mon profond amour.

Puisse Dieu tout puissant te préserver du mal, te combler de santé, de bonheur

et te procurer longue vie afin que je puisse te combler à mon tour.
 A mon très cher père

De tous les pères, tu as été le meilleur, tu nous as permis de faire nos choix de

vie sans contraintes, tu as su nous entourer d’attention, nous inculquer les

valeurs nobles de la vie, nous apprendre le sens du travail, de l’honnêteté et de la

responsabilité.

Merci d’avoir été toujours là pour moi, un grand soutien tout au long de mes

études.

Des mots ne pourront jamais exprimer la profondeur de mon respect, ma

considération, ma reconnaissance et mon amour éternel.

Que Dieu te préserve des malheurs de la vie, et te procure longue vie, santé et

bonheur.

Ce travail est le tien, toi qui as fait tant de sacrifices, qui m’a donné tant de

choses et tu continues à le faire.

J'aimerais pouvoir te rendre tout l'amour que tu nous as offert, mais une vie

entière n'y suffirait pas.

J'espère au moins que ce mémoire y contribuera en partie.

 A mes très chers frères Med RIDA, ABDELHAMID, ABDERRAHIM

Vous avez toujours été avec moi, par vos esprits et vos cœurs.

Rien ne saurait traduire le fond de mes sentiments envers vous.

Med RIDA

Ta présence, ton attention et tes conseils étaient pour moi d’un grand réconfort
tout au long de mon parcours. Tu n’as cessé de m’encourager et de me soutenir.

En témoignage de mon amour, ma sympathie et ma grande gratitude je te

dédie cette thèse. Et j’implore Dieu qu’il t’apporte tout le bonheur, toute la
réussite et t’aide à réaliser tes rêves.

ABDELHAMID

Je te souhaite tout ce qui est de beau dans ce monde, tu mérites le meilleur.

Aucune dédicace ne saurait exprimer tout l’amour et la tendresse que j’ai pour
toi.

Que Dieu, tout puissant, te comble de bonheur, te protège et te réserve un avenir

comme tu le souhaites.

ABDERRAHIM.

Sache que Tu es et tu resteras toujours mon petit frère, qui me comble de joie et
de gaieté.

Je te remercie pour ce bonheur que tu m’apporte, pour ta gentillesse, ta bonté et

pour ta présence à mes côtés. Tu sais que l’amour et la tendresse que je te porte
sont sans limite.

Puisse Dieu te garder, éclairer ta route et t’aider à réaliser à ton tour tes vœux
les plus chers.
 A la mémoire ma de grand-mère paternelle

J’aurai tant souhaité que tu sois présente avec moi en ce grand jour, tu as laissé

un vide derrière toi que nul ne saura combler.

Que Dieu, le miséricordieux, t’accueille dans son éternel paradis.

A la mémoire de ma grand-mère maternelle

Je n’ai pu te connaître qu’à travers les dires pleins d’amour de ma chère

maman, me permettant de te garder au chaud dans mon cœur pour toujours.

J’aurais tellement aimé que tu sois là avec nous.

A mes chers grands pères

Vos prières et vos bénédictions m’ont été d’un grand soutien pour mener à bien

mes études.

Puisse Dieu, le tout-puissant, vous préserver et vous accorder santé, longue vie

et bonheur.

A mes adorables tantes et sœurs LAYLA et KHADIJA

Je vous remercie pour les merveilleux moments passés avec vous, pour les fous

rires que l’on partage, pour le bonheur que vous m’apportez.

Je vous souhaite un avenir fleurissant et une vie pleine de bonheur, de santé et

de prospérité.
 A mon cher oncle RACHID

En témoignage de mes profonds sentiments et de ma grande estime je te dédie ce

travail en te souhaitant une vie pleine de bonheur et un avenir promettant
comme tu le souhaite.

A ma chère cousine Nadia

Merci pour ton grand cœur, ta bonté, tes conseils et ta générosité à l’égard des
autres.

Je te souhaite tout le succès que tu mérites dans ta carrière et tout ce qui est
beau dans ce monde.

A mes oncles et tantes ABARKANE et EL GALIOU

A mes chers cousines et cousins

J’aurais aimé vous rendre hommage un par un en témoignage de mon

attachement, mes profonds sentiments et de ma grande considération.

Que ce travail vous apporte l’estime, et le respect que je porte à votre égard.

Tous mes vœux de bonheur et de santé…

A ma très chère amie SALMA ZOUHAIR

Ma sœur de cœur. En souvenir des moments merveilleux que nous avons passés
et aux liens solides qui nous unissent.

Tu étais toujours présente dans mes moments de doute. Merci tout simplement.

Avec toute mon affection et estime, je te dédie ce travail en guise de symbole des
liens d’amitié et de fraternité qui nous lient.
 A mes chères amies RAMZ et HIND

Merci pour votre amitié de longue date et pour les moments agréables passés en

votre compagnie.

Je vous souhaite une longue vie pleine de bonheur et de prospérité.

A mes chères amies SALMA, CHAIMAE et ZAHIRA

Merci pour votre soutien si précieux, votre grand cœur, et toutes vos qualités

qui me seraient difficile de toutes énumérer.

En témoignage de toute l'affection et des profonds sentiments fraternels que je

vous porte, ainsi que les souvenirs innombrables que nous avons partagé, je vous

dédie ce travail en vous souhaitant tout le bonheur du monde.

A mes amies et collègues

A tous les moments qu’on a passé ensemble, à tous nos souvenirs. Je vous

souhaite longue vie pleine de bonheur.

A tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai omis involontairement de

citer.

A tous mes enseignants tout au long de mes études.

A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la réalisation de ce travail.

A tous ceux qui ont cette pénible tâche de soulager les gens et diminuer leurs

souffrances.
REMERCIEMENTS
 A notre maitre et présidente de thèse

Monsieur Mimoun ZOUHDI

Professeur de Microbiologie

Je suis très sensible à l’honneur que vous me faites en acceptant de

présider le jury de ce travail. Veuillez trouver, chère maître, dans ce

modeste travail, l’expression de ma très haute considération, ma profonde

gratitude et mes sentiments les meilleurs.

 A notre Maître et rapporteur de thèse

Monsieur Yassine SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie

Vous m’avez fait le grand honneur d’accepter de me diriger dans ce

travail avec bienveillance et rigueur.

Votre attachement au travail minutieux est l’objet de ma considération,

Veuillez trouver dans ce travail, très cher maître, le témoignage de ma

profonde gratitude et l’expression de mes sentiments les plus respectueux.

 A notre Maître et Juge de thèse,

Monsieur Ahmed GAOUZI

Professeur de Pédiatrie

Je vous remercie vivement de l’honneur que vous me faites en acceptant de

juger notre travail.

Veuillez trouver, cher maître, l’expression de ma très haute considération.

 A notre Maître et Juge de thèse,

Madame Saida TELLAL

Professeur de Biochimie

Je vous remercie vivement de l’honneur que vous me faites en acceptant de

juger notre travail.

Veuillez trouver, chère maître, l’expression de ma très haute considération.

 LISTE
DES ABREVIATIONS
 ABREVIATION

ARN : Acide Ribonucléique

ASCO : American Society of Clinical Oncology

ATB : Antibiothérapie

ATP : Adénosine Triphosphate

BGN : Bacille Gram négative

BGP : Bactéries à Gram positif

BL : Béta-lactamine

BMR : Bactéries multi-résistantes

CGP : Cocci Gram positif

CISNE : Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia Score

CMH : Complexe majeur d’histocompatibilité

CRP : Proteine C réactive

DTP : Différence du temps de positivité

ECBU : Examen cytobactériologique des urines

ECIL : European Conference on Infections in Leukemia

EORTEC : European Organisation for Research and treatment of Cancer

ERV : Entérocoque résistant à la vancomycine

G-CSF : Granulocyte-Colony Stimulating factor

IDSA : Infectious Diseases Society of America

LMA : Leucémie myéloïde aigue

MASCC : Multinational Association for Supportive Care in Cancer

NADPH : Nictotinamide adénine dinucléotide phosphate

NCCN : National Compehensive Cancer Network

NF : Neutropénie fébrile

OMS : Organisation Mondiale de la santé

PBR : Patients à bas risque

PCR : Polymerase chaine reaction

PHR : Patients à haut risque

PNN : Polynucléaire neutrophile

POH : Patient onco-hématologique

SARM : Staphylococcus Aureus Résistant à la Méthicilline

SCN : Staphylocoques à coagulase négative

VIH : Virus de l’immunodéficience humaine

 LISTE
DES ILLUSTRATIONS
 LISTE DES FIGURES

Figure 1: Définition de la neutropénie fébrile et les grades OMS de neutropénie ................... 6

Figure 2: Hémoblaste granuleux vue en microscopie optique ................................................ 8

Figure 3: Promyélocyte vu en microscopie optique ............................................................... 9

Figure 4: a) Myélocytes neutrophiles, b) et c) métamyélocyte neutrophile vus en

microscopie optique ............................................................................................................. 10

Figure 5: Polynucléaire neutrophile vu en microscopie optique ........................................... 11

Figure 6: Stomatite chez un patient atteint d’une neutropénie chronique ............................. 17

Figure 7: Hypertrophie gingivale et lésion dentaires secondaires chez un patient atteint

d’une neutropénie chronique ................................................................................................ 17

Figure 8: Enquête étiologique devant la découverte d’une neutropénie ................................ 19

Figure 9: Frottis sanguin d’un enfant atteint de sida. Polynucléaire neutrophile

dysmorphique (gigantisme, double noyau, fragmentation nucléaire) .................................... 25

Figure 10: Moelle d’un enfant atteint de neutropénie auto-immune ..................................... 28

Figure 11: Moelle ossseuse d’un enfant atteint d’un syndrome de Pearson. Vacuolisation
des précurseurs myéloïdes et érythroïdes ............................................................................. 33

Figure 12: Moelle osseuse d’un enfant atteint de neutropénie congénitale sévère. Blocage
de maturation de la lignée granuleuse neutrophile, au stade de promyélocyte ....................... 36

Figure 13: Etiologie des bactériémies chez les patients neutropéniques dans différents
études de l’EORTEC ........................................................................................................... 48

Figure 14: Microscope optique ............................................................................................ 63

Figure 15: Staphylocoque et méningocoque mis en évidence par coloration de Gram .......... 64

Figure 16: Appareil de PCR et la révélation UV d'un produit amplifié après électrophorèse
sur gel .................................................................................................................................. 68
Figure 17: Algorithme du diagnostic bactériologique direct ................................................ 69

Figure 18: Recommandations de l’ASCO/IDSA de 2018 pour la gestion ambulatoire des

patients en neutropénie fébrile ............................................................................................. 72

Figure 19: Possibilité de modification de l’antibiothérapie initiale d’un patient d’onco-

hématologie neutropénique fébrile admis en réanimation ..................................................... 75

Figure 20: Choix de l’antibiothérapie initiale ...................................................................... 83

Figure 21: Evolution et réévaluation des neutropénies fébriles ............................................ 84

Figure 22: Adaptation secondaire du traitement après apyrexie ............................................ 86

 LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Formule d’ARNETH ......................................................................................... 11

Tableau II: Classification des neutropénies et moyens de confirmer le diagnostic ............... 20

Tableau III: Principaux médicaments responsables de neutropénie et mécanisme supposé

de leur toxicité ( I : mécanisme immunologique ; T : mécanisme toxique) ........................... 23

Tableau IV: Principales infections responsables d’une neutropénie ..................................... 25

Tableau V: Principales hémopathies acquises se compliquant d’une neutropénie : moyens

de confirmer le diagnostic .................................................................................................... 26

Tableau VI: Etiologies des bactériémies chez les patients neutropéniques dans différentes
études de l’EORTC .............................................................................................................. 47

Tableau VII: Score Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) .... 54

Tableau VIII: Score Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) ....................... 55

Tableau IX: Risque d’infection sévère chez le patient neutropénique .................................. 57

Tableau X: Prélèvements en microbiologie clinique ........................................................... 62

Tableau XI: Critères cliniques spécifiques supplémentaires pouvant être utilisés pour
exclure les patients atteints d'un cancer présentant une neutropénie fébrile des soins
ambulatoires initiaux, même Avec un score MASCC ≥ 21 ................................................... 73

Tableau XII: Stratification des patients cancéreux en score de risque infectueux ................ 77

Tableau XIII: Recommandation ECIL 2006 ....................................................................... 80

Tableau XIV: Causes de fièvre persistante chez le patient neutropénique après initiation
d'une antibiothérapie empirique ........................................................................................... 87
SOMMAIRE
INTRODUCTION ................................................................................................................1

PREMIERE PARTIE : GENERALITEES SUR LA NEUTROPENIE .............................4

I- DEFINITION..................................................................................................................5

II- RAPPEL PHYSIOLOGIQUE : LE POLYNUCLEAIRE GRANULEUX

NEUTROPHILE.................................................................................................................7

1- Granulopoïèse et pool neutrophile ..............................................................................7

2- Description de la lignée granuleuse ............................................................................8

2.1- Hémoblaste granuleux .........................................................................................8

2.2- Myéloblaste ........................................................................................................8

2.3- Promyélocyte ......................................................................................................9

2.4- Myélocyte neutrophile ........................................................................................9

2.5- Métamyélocyte ................................................................................................. 10

2.6- Polynucléaire neutrophile .................................................................................. 10

3- Propriétés des polynucléaires neutrophile ................................................................. 12

3.1- Plasticité ........................................................................................................... 12

3.2- Adhésivité ......................................................................................................... 12

3.3- Mobilité ............................................................................................................ 12

3.4- Chimiotactisme ................................................................................................. 13

4- Fonctions du polynucléaire neutrophile ..................................................................... 13

4.1- Phagocytose ...................................................................................................... 13

4.2- Bactéricidie ....................................................................................................... 13

4.3- Polynucléaire neutrophile et inflammation ........................................................ 14

4.4- Polynucléaire neutrophile et lymphocyte T ........................................................ 14

 III- SYMPTOMATOLOGIE LIEE A UNE NEUTROPENIE CHRONIQUE.................... 15

IV - ÉVALUATION D’UNE NEUTROPENIE [42] ......................................................... 18

V- CLASSIFICATION DES NEUTROPENIES. .............................................................. 20

1- Neutropénies acquises .............................................................................................. 22

1.1- Neutropénie médicamenteuse ou toxique ........................................................... 22

1.2- Neutropénie secondaire à une infection .............................................................. 24

1.3- Hémopathies acquises et neutropénie ................................................................. 26

1.4- Endocrinopathies ............................................................................................... 26

1.5- Carences nutritionnelles ..................................................................................... 26

1.6- Neutropénie auto-immune .................................................................................. 27

1.7- Neutropénie idiopathique ................................................................................... 29

2- Neutropénies associées à une maladie génétique complexe ....................................... 29

2.1- Neutropénies et déficits immunitaires ................................................................ 29

2.2- Neutropénies et hémopathies constitutionnelles.................................................. 31

2.3- Maladies métaboliques ....................................................................................... 31

2.4- Syndromes malformatifs .................................................................................... 33

3- Neutropénies constitutionnelles primitives ................................................................ 35

3.1- Neutropénie congénitale sévère .......................................................................... 35

3.2- Neutropénie cyclique ......................................................................................... 37

DEUXIEME PARTIE: LES INFECTIONS SUITES AUX NEUTROPENIES CHIMIO-

INDUITES .......................................................................................................................... 39

I-EPIDEMIOLOGIE......................................................................................................... 40

1- Agents pathogènes .................................................................................................... 40

1.1- Bactéries ............................................................................................................ 40

 1.1.1- Bactéries à Gram positif .............................................................................. 40

1.1.1.1- Staphylocoques à coagulase négative (SCN)......................................... 40

1.1.1.2- Streptocoques viridans .......................................................................... 40

1.1.1.3- Entérocoques ........................................................................................ 41

1.1.1.4- Pathogènes émergents à Gram positif ................................................... 41

1.1.2- Bactéries à Gram négatif ............................................................................. 42

1.1.2.1- Entérobactéries ..................................................................................... 42

1.1.2.2- Pseudomonas aeruginosa ...................................................................... 42

1.1.2.3- Pathogènes émergents à Gram négatif .................................................. 42

1.2- Champignons ..................................................................................................... 43

1.3- Virus .................................................................................................................. 43

2- Mode de transmission .............................................................................................. 43

3- Facteurs favorisants ................................................................................................. 45

4- Distribution géographique......................................................................................... 46

II- PHYSIOPATHOLOGIE .............................................................................................. 49

III- ETUDE CLINIQUE ................................................................................................... 51

1- Anamnèse ................................................................................................................ 51

2- Identification des groupes à risque ............................................................................ 52

3- Examen clinique ....................................................................................................... 57

IV -DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE................................................................................... 58

1- Diagnostic non spécifique ......................................................................................... 58

2- Diagnostic microbiologique ...................................................................................... 58

2.1- Diagnostique direct. ........................................................................................... 59

 2.1.1- Prélèvement ................................................................................................ 59

2.1.1.1- Hémocultures ....................................................................................... 59

2.1.1.2- Prélèvements urinaires ......................................................................... 60

2.1.1.3- Coprocultures ....................................................................................... 60

2.1.1.4- Prélèvements d’origine respiratoire ...................................................... 61

2.1.1.5- Examen cytobactériologique du liquide céphalorachidien (LCR) ......... 61

2.1.1.6- Prélèvements d’origines diverses .......................................................... 61

2.1.2- Examen macroscopique .............................................................................. 63

2.1.3- Examen microscopique ............................................................................... 63

2.1.3.1- État frais .............................................................................................. 64

2.1.3.2- Examen après colorations ..................................................................... 64

2.1.4- Culture et isolement .................................................................................... 65

2.1.5- Identification phénotypiques ....................................................................... 66

2.1.6- Antibiogramme ........................................................................................... 66

2.1.7- Biologie moléculaire ................................................................................... 67

2.1.8- Interprétation et validation........................................................................... 68

2.2- Diagnostic indirect ............................................................................................ 69

V- IMAGERIE MEDICALE ........................................................................................... 70

VI- DIAGNOSTIQUE DIFFERENTIEL ......................................................................... 70

VII- EVOLUTION ET COMPLICATION........................................................................ 70

VIII- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE .............................................................. 71

1- Lieu du traitement..................................................................................................... 71

1.1- En ambulatoire ................................................................................................... 71

 1.2- Implication du médecin traitant. ......................................................................... 71

1.3- Hospitalisation ................................................................................................... 74

1.4- Admission en réanimation .................................................................................. 74

2- Isolement protecteur ................................................................................................. 75

3- Antibiothérapie initiale ............................................................................................. 77

3.1- Principe ............................................................................................................. 77

3.2-Choix de l’antibiothérapie ................................................................................... 78

3.2.1- Patients à bas risque (MASCC ≥ 21) avec possibilité de traitement oral. ...... 78

3.2.2- Patients à haut risque (MASCC < 21) avec traitement oral ou ambulatoire
impossible. ............................................................................................................ 79

4- Réévaluation et adaptation de l’antibiothérapie à 48-72h .......................................... 84

4.1- Apyrexie après 3 à 5 jours .................................................................................. 85

4.2- Persistance de la fièvre ....................................................................................... 87

IX- PREVENTION........................................................................................................... 88

CONCLUSION ................................................................................................................... 89

RESUMES .......................................................................................................................... 91

REFERENCES ................................................................................................................... 95
INTRODUCTION

1
 La neutropénie est définie par un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) inférieur à
1500/mm3. Le patient neutropénique est pauci-symptomatique mais à haut risque infectieux,
ce qui justifie de recourir à des examens paracliniques microbiologiques à la moindre
suspicion clinique [1].

La neutropénie peut être primaire ou secondaire [2, 3, 4]. Même si les étiologies sont
multiples, les neutropénies secondaires à la chimiothérapie sont les plus fréquentes et
représentent la majorité des cas rencontrés aux urgences [2, 5].

Depuis 20 ans, l’épidémiologie des infections bactériennes et la nature des agents

infectieux chez les patients neutropéniques fébriles ont considérablement évolué [6,7].

Actuellement les infections à Pseudomonas.aeruginosa sont les plus redoutables, car

bien que beaucoup plus rarement responsable d’infection chez les patients neutropéniques, ils
restent associé à un taux de mortalité beaucoup plus élevé que les autres micro-organismes.

L’augmentation de la prévalence des neutropénies fébriles ces trois décennies revient

surtout à l’accentuation du nombre de patients sous chimiothérapie.

L’incidence de la fièvre est de 10 à 50 % lorsque la neutropénie dure moins de 5 à 7

jours alors qu’elle est de plus de 90 % pour une neutropénie de plus de 7 à 10 jours [8].

L’évaluation médicale doit être systématiquement associée aux prélèvements

d’hémocultures [1].

La neutropénie fébrile est une urgence oncologique et sa prise en charge est

standardisée selon des guidelines [1].

La mortalité en réanimation des patients d'onco-hématologie (POH) neutropéniques

fébriles a notablement diminué ces dix dernières années [9]. Une admission plus précoce en
unité de soins intensifs a permis d'être plus efficace dans la prise en charge des dysfonctions
d'organes, et ceci par la prise en charge précoce du sepsis sévère et du choc septique [10,11],
la meilleure compréhension des défaillances d'organes, la recherche obsessionnelle d'un
diagnostic infectieux [12] et le développement de centres spécialisés [13].

2
 Le risque de complication et de mortalité est évalué par les scores Multinational
Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) et Clinical Index of Stable Febrile
Neutropenia Score (CISNE).

Le score MASCC définit deux groupes de patients :

-Patients à bas risque (MASCC ≥ 21)

- Patients à haut risque (MASCC < 21) [1]

Des recommandations internationales récentes, émanant de l'Infectious Diseases Society

of America (IDSA) [14] et de l'European Conference on Infectious in Leukemia (ECIL)
[15,16], sont disponibles sur la prise en charge de la NF chez le POH.

L'antibiothérapie initiale empirique doit être instaurée en urgence. Une monothérapie

par béta-lactamine (BL) à large spectre active contre P. aeruginosa est recommandée. L'ajout
d'un antibiotique (aminoside, fluoroquinolone et/ou vancomycine) est indiqué en cas de
complications ou de résistance bactérienne suspectée ou prouvée [14].

La définition des facteurs de risque, les progrès concernant la prise en charge

thérapeutique anti-infectieuse de ces patients ainsi que la prescription des facteurs de
croissance (G-CSF) ont permis une amélioration majeure de leur pronostic vital.

Les objectifs de notre étude sont d’identifier les principaux agents pathogènes
responsable d’infections chez les neutropéniques, leurs profils évolutifs et leurs diagnostic
biologique ; afin d’élaborer des stratégies thérapeutiques, en s’appuyant sur les données de la
littérature les plus récentes.

3
PREMIERE PARTIE :
GENERALITEES SUR
LA NEUTROPENIE

4
I- DEFINITION

PNN est une cellule impliquée dans les premiers temps de la réponse immunitaire. Il
intervient dans la destruction des agents pathogènes et dans leur élimination. La diminution de
son taux sanguin (ou neutropénie) expose aux infections principalement bactériennes et
fongiques. [17]

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) distingue plusieurs grades de sévérité

d’une neutropénie induite par chimiothérapie [18] :

- Grade 1 < 2 000 éléments/mm3,

- Grade 2 < 1 500 éléments/mm3,

- Grade 3 < 1 000 éléments/mm3, et

- Grade 4 < 500 éléments/mm3.

La neutropénie se caractérise aussi par sa durée : courte (< 7-10 jours) ou longue [19].
Une neutropénie et dite chronique si elle dépasse les six mois.

L’état fébrile du patient neutropénique est défini par UNE mesure de la température
supérieure ou égale à 38,3◦C, ou à DEUX mesures à 38,0◦C si celles-ci sont réalisées à une
heure d’intervalle [19].

5
 Figure 1: Définition de la neutropénie fébrile et les grades OMS de neutropénie [18,19]

Selon l’Infectious Diseases Society of America (IDSA), La neutropénie fébrile se

définit par l’association de deux critères [19,20] :

- une fièvre : température supérieure ou égale à 38,3 ◦C ou supérieure ou égale à 38,0

◦C à deux reprises à deux heures d’intervalle (ou température inférieure à 36,0 ◦C ou
frissons).

- une neutropénie : taux de polynucléaires neutrophiles inférieure ou égale à 500/mm3

ou inférieure à 1000/mm3 avec diminution prévisible à 500/mm3 ou moins dans les
48 heures

Le risque infectieux est bien sûr augmenté en cas de neutropénie. Ce risque est
proportionnel à la profondeur de la neutropénie. Il est très faible entre 1000 et 1500, modéré
entre 500 et 1000, sérieux en dessous de 500/mm3, et très important sous 100 ou 200/mm3.

6
II -RAPPEL PHYSIOLOGIQUE : LE POLYNUCLEAIRE
GRANULEUX NEUTROPHILE

1- Granulopoïèse et pool neutrophile :

Les polynucléaires comme les autres cellules sanguines sont formées dans la moelle
osseuse [2]. La lignée granulo-monocytaire donne naissance à la lignée granuleuse d’une part,
et à la lignée monocytaire d’autre part. La granulopoïèse neutrophile représente 70% de
l’hématopoïèse médullaire, et les polynucléaires sanguins représentent 40 à 50% des
leucocytes sanguins selon l’âge. On en déduit donc que la lignée neutrophile est majoritaire
dans l’organisme expliquant ainsi l’importance de son rôle notamment dans la lutte anti-
infectieuse. La durée de la granulopoïèse est de 10 jours en moyenne [21].

La moelle fabrique donc 20 à 30×109 PNN/jour en moyenne. La réserve médullaire est

ainsi considérable, environ 95% du pool. Dans le sang, les PNN ne sont pas toujours en
circulation, ils sont répartis en secteurs à peu près égaux : le secteur circulant et le secteur
marginal où les polynucléaires sont collés aux parois vasculaires, et qui passent
immédiatement vers la circulation ou les tissus en fonction des besoins. Le nombre de PNN
circulants peut augmenter rapidement en réponse à une infection par mobilisation du secteur
marginal ou par l’expulsion rapide de neutrophiles du secteur de réserve médullaire.
L’administration de glucocorticoïdes provoque un effet similaire et limite également la
diapédèse des neutrophiles en dehors des vaisseaux.

Les PNN ne restent en circulation que 6 à 7 heures, leur passage dans les tissus est
irréversible et leur durée de vie dépend des conditions locales, en l’absence de toute cellule
d’inflammation ou d’infection, ils persistent 2 à 3 jours dans les tissus. En cas d’infection les
cytokines qu’ils libèrent engendrent un flux supplémentaire de PNN [22,23].

7
 2- Description de la lignée granuleuse :

2.1- Hémoblaste granuleux :

Il s’agit d’un blaste sans critère de distinction particulier mais qui porte des antigènes
myéloïdes sur sa membrane et de la peroxydase dans son cytoplasme, mais il ne possède pas
de granulations visibles, cette cellule fait environ 18 à 20μ. Le noyau a une chromatine très
fine avec un nucléole, le cytoplasme est hyperbasophile et sans grain [21,23].

2.2- Myéloblaste :

C’est une cellule de 15 à 20μ de diamètre à noyau arrondi parfois indenté par le
centrosome (figure 2) [22]. La structure chromatinienne est très fine, les nucléoles souvent
nombreux, le cytoplasme bleu clair et renferme des granules azurophiles.

Figure 2: Hémoblaste granuleux vue en microscopie optique [22]

8
 2.3- Promyélocyte :

Cette cellule de 15 à 20μ possède un noyau ovalaire avec une petite concavité, la
chromatine se condense par endroits, le cytoplasme est faiblement mais nettement basophile,
les granulations azurophiles sont variées dans leurs tailles, leurs formes. C’est la plus grosse
cellule granuleuse médullaire, les antigènes myéloïdes sont présents (figure 3) [21, 23].

Figure 3: Promyélocyte vu en microscopie optique [22]

2.4- Myélocyte neutrophile :

C’est une cellule arrondie ou ovalaire, dont le cytoplasme, au fur et à mesure de la

maturation vire de la basophilie à l’acidophilie légère. Les granulations spécifiques
apparaissent d’abord autour du centrosome (figure 3) [22].

9
 2.5- Métamyélocyte :

La taille de la cellule continue à se réduire, la forme du noyau continue sa segmentation

en forme de fer à cheval, la chromatine se condense d’avantage, le cytoplasme est hyalin, les
granulations sont colorées en beige-marron ou lilas (figure 4) [21, 23].

La maturation normale se déroule en l’espace de 7 jours. Des multiplications cellulaires

(de quatre à cinq mitoses) sont observées pendant ce processus maturatif, jusqu’au stade de
myélocyte.

Figure 4: a) Myélocytes neutrophiles, b) et c) métamyélocyte neutrophile vus en microscopie

optique [22]

2.6- Polynucléaire neutrophile :

Il s’agit de la cellule terminale de la lignée, sa taille est de 12 à 14μ avec un rapport

nucléo-cytoplasmique de 30% [24, 25], son noyau est multilobé (2 à 5 lobes), de minces petits
ponts de chromatine relient les lobes entre eux, la chromatine rose violacée prend la forme de
mottes denses bien limitées sans nucléole. Chez la femme 1/10 des PNN présente une masse
de chromatine rattachée au noyau par un filament, il s’agit de l’appendice nucléaire lié au
sexe (figure 5) [24,26].

10
 Le nombre de lobes augmente au cours de la vie du PNN, le pourcentage de PNN
possédant 1, 2, 3, 4 ou 5 lobes est exprimé par la formule d’ARNETH (tableau I) [24]. Les
carences en vitamine B12 dévient la formule vers la droite, et les PNN peuvent avoir plus de 5
lobes, les processus infectieux la dévient vers la gauche et la majorité des cellules ont 1 à 2
lobes [24].

La population des polynucléaires neutrophiles matures n’est pas homogène et plusieurs

sous-types différents peuvent être distingués par leurs équipements biochimiques et certaines
molécules de surface [22].

Figure 5: Polynucléaire neutrophile vu en microscopie optique [26]

Tableau I: Formule d’ARNETH [24]

11
 Le processus de multiplication/maturation cellulaire est sous la dépendance de très
nombreux facteurs cellulaires ou circulants. Cependant, une cytokine, le granulocyte-colony
stimulating factor (G-CSF), joue un rôle primordial, non seulement sur le compartiment des
cellules les plus immatures, mais aussi sur les dernières étapes de maturation. Cette cytokine,
glycoprotéine dont le gène est situé sur le chromosome 17, est produite par de très
nombreuses cellules de l’organisme, en particulier les fibroblastes, les cellules mononuclées
du sang périphérique, les cellules endothéliales.

3- Propriétés des polynucléaires neutrophiles

3.1- Plasticité :

Cette cellule extrêmement déformable peut franchir des orifices de 3μ de diamètre

pouvant ainsi traverser l’endothélium vasculaire en s’immisçant dans les espaces
intercellulaires [23].

3.2- Adhésivité :

Cette propriété lui permet d’adhérer aux parois vasculaires, celle-ci n’est possible qu’en
présence de plasma, Mn2+, Mg2+, Ca2+. Sur un support, grâce à cette propriété les PNN
étalent leur cytoplasme en un large voile mince circulaire 18 autour du renflement central du
noyau. Les PNN peuvent également former des agrégats [24].

3.3- Mobilité :

Les PNN se déplacent en émettant des pseudopodes dont les extrémités adhèrent à un
support. La rétraction des pseudopodes entraine le noyau, le cytoplasme et détache la cellule
de la zone postérieure d’appui à 37°, ils parcourent 20 à 40μ par minute. Ces mouvements
dépendent des micro-fibrilles et des microtubules, l’ATP fournissant l’énergie cellulaire
nécessaire à ceci [24].

12
 3.4- Chimiotactisme :
Ce phénomène correspond à l’orientation des déplacements d’une cellule mobile induits
par certaines substances. Les leucotaxines, fragments activés du complément (C3, C5), les
filtrats bactériens, les produits de nécrose cellulaire et produits de dégradation de la fibrine
sont directement chimiotactiques, alors que les substances leucotaxinogènes, lysosome des
PNN, complexe Ag-Ac, protéases et endotoxines n’ont d’activité chimiotactique qu’après
activation du complément [24].

4- Fonctions du polynucléaire neutrophile

4.1- Phagocytose :
L’opsonisation :

Les opsonines sont des protéines qui se fixent sur les germes et favorisent la
phagocytose. Elles comprennent des immunoglobulines (surtout les IgG) qui fixent la
particule au PNN, le complément est un tétra peptide la tuftsine sécrétée par la rate et
transportée par les immunoglobulines [9]. Pour phagocyter un élément, le PNN dirige deux
pseudopodes qui entourent la particule et fusionnent, la particule est détruite si elle est
sensible aux enzymes des 19 granulations. Pendant cette opération les neutrophiles restent
immobiles, l’énergie nécessaire est fournie par l’ATP [27].

4.2- Bactéricidie :
La phagocytose produit des modifications métaboliques qui vont rapidement concourir
à la destruction des organismes ingérés par une explosion métabolique se manifestant par une
consommation d’oxygène intervenant 30 à 60 secondes après le contact de l’agent activateur
avec la membrane du PNN, les systèmes antimicrobiens sont de deux types :

· Bactéricidie oxygéno-dépendante :

Liée à la production de composés oxygénés toxiques : ion superoxyde, H202, produits

grâce à la voie des pentoses par l’intermédiaire d’une NADPH-oxydase. Cette action est
complétée par le système de la myéloperoxydase en présence d’halogène et d’H202, qui agit
en altérant la membrane de la bactérie par fixation de l’halogène qui provoque la perte de
l’intégrité de la membrane bactérienne, le déficit en myéloperoxydase provoque une réduction
des capacités de bactéricidie en partie compensée par les autres mécanismes [24].

13
 · Bactéricidie indépendante de l’oxygène :

Le pH acide a un effet directement bactéricide, le lysosome lyse la paroi bactérienne, la

lactoferrine capte le fer nécessaire à la croissance bactérienne. Les protéines cationiques se
combinent avec les groupements acides des microorganismes, les hydrolases acides et les
protéases neutres achèvent la dégradation du contenu des vacuoles.

L’exocytose expulse les résidus non digérés, mais la dégranulation du PN entraine

souvent sa mort.

La fonction principale du PNN est donc une fonction de défense de l’organisme contre
les bactéries, les levures, les particules inertes, les cellules altérées ou étrangères, et les
substances pathologiques [24].

4.3- Polynucléaire neutrophile et inflammation :

Les protéines sécrétées par les PNN entrainent une vasodilatation et augmentent la
perméabilité capillaire. Ces phénomènes sont favorisés par l’histamine qu’ils libèrent. En
outre, elles provoquent la dégranulation mastocytaire et un afflux secondaire d’autres PNN, et
la libération de pyrogènes et d’enzymes responsables de lésions vasculaires et tissulaires en
présence d’endotoxines bactériennes ou de complexes Antigène-anticorps [24].

4.4- Polynucléaire neutrophile et lymphocyte T :

La phagocytose d’un micro-organisme par les PNN active fortement le métabolisme

cellulaire et permet de préparer les peptides antigéniques spécifiques grâce au système
endosomal des neutrophiles [27]. Ainsi le peptide progressivement apprêté va être transporté
jusqu’aux molécules du CMH-2, le PNN va migrer vers les 20 ganglions lymphatiques afin de
présenter le peptide antigénique aux lymphocytes T naïfs et permettre ainsi une réponse
immunitaire acquise spécifique [28,29].

Le PNN peut aussi, par l’intermédiaire de chimiokines spécifiques ou certains facteurs,

faciliter le recrutement local et l’activation de cellules dendritiques et de lymphocytes T,
permettant ainsi une réponse immunitaire complète et adaptée [30, 31].

14
III- SYMPTOMATOLOGIE LIEE A UNE NEUTROPENIE
CHRONIQUE
La neutropénie de mécanisme central expose au risque d’infection bactérienne et
mycotique. Ce risque est nettement plus faible dans les neutropénies de mécanisme
périphérique.

Dans le premier cas, le risque est faible au-dessus de 1000/mm3, il augmente

modérément entre 200 et 1000/mm3, et devient très important au-dessous de 200/mm3.

Le risque d’infection varie également en fonction de la durée de la neutropénie et après

plusieurs semaines apparaît le risque d’infection mycotique.

Toutes ces données ont été obtenues chez les patients leucémiques lors d’une
chimiothérapie, [32] ou plus récemment chez des sujets en cours de transplantation médullaire
[33].

Cette gravité appartient aussi à l’histoire naturelle de certaines neutropénies

constitutionnelles d’origine centrale en particulier celle décrite par Kostmann [34,35], mais
n’est pas retrouvée par d’autres auteurs [36].

Le rôle compensateur des monocytes a été invoqué pour expliquer la bonne tolérance
clinique de certaines neutropénies constitutionnelles profondes [37].

Un effet protecteur de la monocytose lors des neutropénies postchimiothérapie a été

observé. [38,39].

La localisation des infections est très variable.

Les sites les plus fréquents sont cutanéomuqueux, oto-rhinolaryngologiques et

pulmonaires. Les manifestations stomatologiques, quasi constantes après l’âge de 2 ans en cas
de neutropénie centrale profonde, sont marquées par une gingivite érosive, hémorragique et
douloureuse associée à des papules de la langue et des faces muqueuses (figure 6, 7) [40].

Il existe plus rarement des lésions diffuses sur le tube digestif, entraînant douleurs
abdominales et diarrhée. Ces lésions peuvent ressembler radiologiquement à une maladie de
Crohn (27) [41] ou être en rapport avec une entérite bactérienne.

15
 Il faut rappeler que, en cas de neutropénie profonde, la symptomatologie de l’infection
est modifiée, avec une diminution des signes locaux d’inflammation, une absence de pus et
une évolution nécrosante. Un aspect particulier constitue l’ecthyma gangrenosum, ulcère
infectieux à P. aeruginosa se développant le plus souvent dans la région périanale.

Les microorganismes en cause sont le plus souvent des bactéries (Staphylococcus

aureus et epidermidis, streptocoque, enterocoque, pneumocoque, P.aeruginosa, bacilles à
Gram négatif) et des champignons, en particulier ceux des genres Candida et Aspergillus.

16
 Figure 6: Stomatite chez un patient atteint d’une neutropénie chronique [40]

Figure 7: Hypertrophie gingivale et lésion dentaires secondaires chez un patient atteint d’une
neutropénie chronique [40]

17
IV - ÉVALUATION D’UNE NEUTROPENIE [42]
La découverte d’une neutropénie est une circonstance relativement fréquente.

Souvent, cette neutropénie est à la fois bien tolérée et rapidement régressive, et ne

nécessite pas d’exploration complémentaire spécialisée.

Parfois, elle apparaît comme un élément secondaire au sein d’un tableau beaucoup plus
étendu et sa découverte fait redouter des complications infectieuses.

Plus rarement, la neutropénie persiste et/ou apparaît seule comme responsable de la

symptomatologie de l’enfant. Elle nécessite alors une évaluation précise et des mesures
thérapeutiques adaptées.

L’interrogatoire, l’examen clinique, peuvent rapidement orienter vers une étiologie

particulière, comme une infection virale intercurrente, une hémopathie maligne, une cause
iatrogène, un déficit immunitaire, qui sont confirmés par des examens adaptés.

En dehors d’un contexte d’urgence, il est souhaitable de déterminer le caractère

permanent ou intermittent, voire régressif, de la neutropénie sur une période d’observation de
quelques semaines.

On doit prendre soin de noter durant cette période le nombre d’infections, l’évolution de
l’atteinte buccale, éléments importants pour poser une indication thérapeutique.

Le myélogramme est souvent nécessaire. Il permet d’éliminer une hémopathie maligne,

de séparer les moelles riches, normales ou présentant seulement un blocage tardif de
maturation, des moelles hypoplasiques ou présentant un blocage précoce de maturation.

Certains aspects cytologiques apparaissent très spécifiques d’une pathologie précise.

Les tests de stimulation au glucagon ou l’étude de la démargination des polynucléaires

sont aujourd’hui peu utilisés, car contraignants, et n’apportant que peu d’information pratique.

La recherche d’autoanticorps antigranuleux est indispensable, de même qu’un caryotype

médullaire.

L’ensemble de la démarche d’évaluation d’une neutropénie est représenté sur la

(Figure 8).

18
Figure 8: Enquête étiologique devant la découverte d’une neutropénie [42]

19
 V- CLASSIFICATION DES NEUTROPENIES.
Il existe plusieurs classifications. En fonction des données cliniques, on envisage
Tableau II :

• 1- les neutropénies acquises ;

• 2- les neutropénies constitutionnelles liées à une pathologie génétique complexe ;

• 3- les neutropénies constitutionnelles primitives.

Tableau II: Classification des neutropénies et moyens de confirmer le diagnostic [42]

Cadre nosologique Confirmation du diagnostic

Acquises Médicamenteuse Interrogatoire+++
Pharmacovigilance
Infectieuses Sérologie/isolement direct du
germe
Hémopathies acquises
Auto-immune Anticorps anti-polynucléaires,
macrophage des polynucléaires
neutrophiles
Idiopathique Négativité de toutes les autres
recherches
Constitutionnelles Déficit immunitaire Déficit immunitaires Sous populations lymphocytaire/
liées à une Cellulaire et/ou mixte combinés sévères test de transformation
maladie complexe maladie de lymphoblastique PHA et Ag
wiskott-Aldrich Dosage des IgG, A et M
Inactivation de l’X/ biologie
moléculaire
Déficit en HLA de classe II HLA DR
Ataxie-télangiectasie Caryotype
Déficit humoraux Maladie de Bruton Daosage des Igs, voire des sous
Déficit ligand du CD 40 classes d’Igs
Autres (défcits en sous-
classes des Igs)
Déficit des phagocytes Maladie de chediak-Higashi Cytologie (granulation)
Aspect des cheveux en MO
Maladie de Griscell Syndrome d’activation
macrophagique
Lymphohistiocytose Age très précoce
familiale Histoire familiale
Autres déficits Cartilage hair hypoplasia Radiologie osseuse, cheveux
WHIM et myélokathéxie Déficit humoral modéré
Aspect hypersegmenté des

20
 neutrophiles sur le myélogramme
Lymphopénie et déficit humoral,
papilliomavirus
Hémopathies Maladie de Fanconi Caryotype, avec cyclique
constitutionnelles cellulaire
Dyskératose congénitale Aspect des ongles, des téguments
Maladie de Histoire clinique
Blackfan-Diamon Erythroblastopénie
Maladies métaboliques Glycogénose Ib Hypoglycémie/biopsie hépatique
avec biochimie
Intolérance aux protéines Cytologique et chromatographie
dibasiques des acides aminés
Chromatographie des acides
aminés
Hyperglycémie Cytologie/hyperlactacidémie/ADN
mitochondrial
Acidémie isovalérique Myopathies liées à l’X, biologie
moléculaire
Acidémie propionique
Mitochondriopathies
(Maladie de Pearson…)
Maladie de Barth
Syndromes Maladie de schwachman Radiologie osseuse
malformatifs Syndrome de cohen IRM du pancréas
Sécrétion pancréatique externe
Caryotype
Microcéphalie/retard
psychomoteur
Œil
Neutropénies Neutropénie Blocage médullaire
constitutionnelles congénitale sévère Enquête étiologie négative
Neutropénie cyclique Variation périodique des
polynucléaire en cycle de 21 jours
environ

21
 1- Neutropénies acquises
Elles sont reconnues par l’interrogatoire, l’examen clinique et éventuellement des
examens paracliniques accessibles facilement.

1.1- Neutropénie médicamenteuse ou toxique

Deux mécanismes principaux sont en cause pour les médicaments : un mécanisme
toxique et un mécanisme immunologique (Tableau III) [43,44].

Le mécanisme toxique concerne tous les cytostatiques, à l’exception de l’asparaginase,

mais aussi d’autres médicaments : quinine, zidovudine, pyriméthamine, ganclicovir, D
pénicillamine, pénicillines semi-synthétiques à fortes doses, chloramphénicol,
chlorpromazine... La toxicité est dose-dépendante, avec des variations individuelles
importantes, et intéresse le plus souvent plusieurs lignées sanguines. Chaque médicament a
son propre mécanisme de toxicité.

Le mécanisme immunologique repose sur une réponse humorale et cellulaire induite par
le médicament, pouvant être responsable d’une inhibition de la granulopoïèse ou d’une
destruction des polynucléaires.

Classiquement, le tableau diffère selon le mécanisme. En cas d’atteinte immunologique,

le début est brutal. Le myélogramme peut montrer soit une hypoplasie globale de toute la
lignée granuleuse, soit un blocage plus tardif au stade du promyélocyte. L’évolution
hématologique est fonction de la profondeur du blocage de la granulopoïèse et dure de 7 à 14
jours. En cas d’atteinte toxique, la neutropénie peut s’installer plus progressivement. Le
myélogramme montre alors une hypoplasie médullaire globale, avec une disparition des
précurseurs granuleux. À l’arrêt du médicament, la récupération se fait en 2 semaines environ,
parfois plus, en particulier avec le chloramphénicol.

La mise en cause d’un médicament repose avant tout sur une analyse critique des
événements et sur les données de la pharmacovigilance. Elle peut s’aider de tests biologiques
de pratique exceptionnelle comme une culture de moelle, un test de transformation
lymphoblastique en présence du médicament. Si une neutropénie de mécanisme
immunologique est suspectée, il importe de prévenir une récidive en évitant toute
réintroduction du médicament responsable. En cas de mécanisme toxique, on peut discuter la

22
diminution des posologies ou, de façon motivée, l’usage de facteurs de croissance
hématopoïétiques, par exemple après une chimiothérapie cytostatique.

L’effet cytostatique des radiations ionisantes et du benzène est bien connu.

Tableau III: Principaux médicaments responsables de neutropénie et mécanisme supposé de

leur toxicité (I : mécanisme immunologique ; T : mécanisme toxique) [43,44]

Médicament Mécanisme supposé

Cytostatiques T
Tous à l’exception de l’asparginase
Antibiotiques et antiviraux
Pénicillines et céphalosporines T
Phénicolés T
Sulfamides I/T
Zidovudine T
DHPG T
Acyclovir T
Lévamisole I
Pyriméthamine T
Tranquillisants
Chlorpromazine T
Phénothiazines T
Anticonvulsivants
Phénytoïne I
Carbamazépine T
Antithyroïdiens
Prophylthiouracil T
Médicaments cardiovasculaires
Hydralazine I
Procaïnamide I
Quinidine I
Antirhumatismaux et antalgiques
Sels d’or T
Anti-inflammatoires non stéroïdiens I/T
(phénylbutazone…) T
Colchicine I
Aminopyrine T
D-pénicillamine T

23
 1.2- Neutropénie secondaire à une infection

De nombreuses infections peuvent se compliquer de neutropénie (Tableau IV), selon

un mécanisme central et/ou périphérique. En pratique courante, plusieurs tableaux bien
différents sont possibles :

• neutropénie au cours d’une infection virale aiguë ; il s’agit d’une découverte fortuite
sans conséquence clinique et la neutropénie est le plus souvent de courte durée ;

• neutropénie au cours d’un choc septique ; il s’agit d’un élément de gravité,

accompagnant un tableau de défaillance multiviscérale ;

• neutropénie au cours d’une fièvre prolongée qui fait discuter les diagnostics de
brucellose, de tuberculose, de typhoïde, de leishmaniose, voire de paludisme viscéral
évolutif.

La découverte d’une neutropénie lors de l’infection par le virus de l’immunodéficience

humaine (VIH) est très fréquente [45]. La neutropénie aggrave manifestement le risque
infectieux de ces sujets. L’étiologie de la neutropénie est rarement unique. Elle associe à des
degrés divers l’effet des infections opportunistes (cytomégalovirus, parvovirus,
mycobactéries, leishmaniose...), des carences nutritionnelles, une auto-immunité, des
traitements (sulfaméthoxazole/ triméthoprime, ganciclovir, zidovudine...), l’effet propre du
VIH sur la granulopoïèse [46], responsable d’anomalies cytologiques (Figure 9).

24
Figure 9: Frottis sanguin d’un enfant atteint de sida. Polynucléaire neutrophile dysmorphique
(gigantisme, double noyau, fragmentation nucléaire) [46]

Tableau IV: Principales infections responsables d’une neutropénie [42]

Virus Virus de l’immunodéficience humaine

Parvovirus
Varicelle/ Zona
Hépatite A, B, C
Rougeole, rubéole, oreillons
Influenzae
Dengue
Poliomyélite, entérovirus
Fièvre jaune
Virus d’Epstein-Barr
Cytomégalovirus
Parasites Leishmaniose
Paludisme
Bactéries Typhoïde
Brucellose
Septicémie à germe à Gram négatif
Mycobactéries
Mycoses Histoplasmose
Rickettsies Typhus
Fièvre des montagnes Rocheuses

25
 1.3- Hémopathies acquises et neutropénie

Le Tableau V énumère les principales étiologies et les moyens de confirmer le

diagnostic.

Tableau V: Principales hémopathies acquises se compliquant d’une neutropénie : moyens de

confirmer le diagnostic [42]

Diagnostic Examens confirmant le diagnostic

Leucémies aigues Syndrome tumoral
Atteinte de plusieurs lignées sanguines,
myélogramme
Métastases Myélogramme : cytologie, voire
immunomarquage
Recherche du cancer primitif
Aplasie médullaire idiopathique ou secondaire Atteintes de plusieurs lignées / myélogramme
Biopsie ostéomédullaire
Myélodysplasie Myélogramme (morphologie)
Clonalité, cytogénétique, biopsie
ostéomédullaire
Activation macrophagique Thrombopénie, hyponatrémie, hypofibrinémie
Hypertriglycéridémie, hémophagocytose
Augmentation des lacticodéshydrogénases, de
la ferritine
Hyperlymphocytose à grands lymphocytes Cytologie, clonalité des lymphocytes
granuleux

1.4- Endocrinopathies

L’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie, l’insuffisance surrénalienne, le

panhypopituitarisme peuvent se compliquer d’une neutropénie, dont la correction est obtenue
lors du traitement spécifique [42].

1.5- Carences nutritionnelles

Les carences vitaminiques en vitamine B12 ou en folates se compliquent de

neutropénie. Les états marastiques, l’anorexie mentale [47] comportent également une
neutropénie qui participe à la susceptibilité aux infections.

26
 Enfin, la carence en cuivre, [48] qui s’observe au cours d’une nutrition parentérale
prolongée ou d’une diarrhée chronique, est responsable de neutropénie. En expérimentation
animale, cette carence entraîne une neutropénie profonde avec un blocage de maturation
médullaire de la granulopoïèse très profond [49].

1.6- Neutropénie auto-immune

- Neutropénie auto-immune primitive

Il s’agit de la plus fréquente cause de neutropénie chronique de l’enfant, plus connue

sous le nom de neutropénie chronique bénigne. Cette neutropénie, isolée, est le plus souvent
découverte au cours d’un épisode infectieux de gravité modérée. Il s’agit en général d’un petit
enfant (âge médian de découverte : 8 mois). Une monocytose, une éosinophilie, une
splénomégalie de taille modérée peuvent être retrouvée. Cette neutropénie est permanente,
tout au moins sur une période d’observation de plusieurs mois, usuellement très profonde,
mais sa tolérance est le plus souvent bonne. Dans une série de 240 cas, huit septicémies (soit
3%) ont été enregistrées. Dans cette série, un décès consécutif à des infections pulmonaires
répétées a été observé [50]. Le myélogramme montre une hyperplasie de la lignée granuleuse
avec parfois un blocage tardif. La présence d’une macrophagie des polynucléaires
intramédullaires a été décrite et constitue un élément positif en faveur de ce diagnostic
(Figure 10) [51,52].

La détection des anticorps antipolynucléaires nécessite des examens répétés (environ

75% des cas sont détectés lors d’un premier examen. Plusieurs techniques sont utilisables
(détection de l’anticorps circulant ou des anticorps adhérant aux polynucléaires. Le processus
auto-immun met en cause une des glycoprotéines membranaires du polynucléaire. Celle le
plus fréquemment impliquée est le récepteur aux fragments constants des gammaglobulines
(FcRcIIIb) ou CD16.

D’autres systèmes glycoprotéiques sur la membrane du polynucléaire existent, mais

déterminent plus rarement des neutropénies. On doit citer la glycoprotéine 50-64 (ou CD177)
ou antigène HNA-2a, la glycoprotéine 70-95 ou antigène HNA-3a (anciennement 5b),
l’antigène HNA-4a et l’antigène HNA-5a [53,54]. La présence d’anticorps contre ces

27
antigènes entraîne en général uniquement une diminution du nombre des polynucléaires
circulants par diminution de leur durée de vie. Mais les conséquences infectieuses s’avèrent
très limitées, probablement du fait que les réserves médullaires ne sont pas altérées par ce
processus auto-immun.

La régression de la neutropénie est observée spontanément dans un délai de 12 à 24

mois, exceptionnellement jusqu’à 36 mois. La neutropénie est le plus souvent isolée, rarement
associée à d’autres pathologies auto-immunes ou à un déficit immunitaire. Elle peut être liée à
une infection par le parvovirus et dans ce cas la spécificité anti- HNA–1a est retrouvée [55].
Une infection récente à cytomégalovirus est parfois retrouvée.

Figure 10: Moelle d’un enfant atteint de neutropénie auto-immune [42]

A : Phagocytose sélective d’un polynucléaire neutrophile
B : Absence de blocage de maturation de la lignée granuleuse

28
 La forme de l’adulte diffère de celle de l’enfant par plus grande sévérité clinique.
L’aspect cytologique montre parfois un blocage précoce de la maturation de la lignée
granuleuse [56,58].

- Neutropénies auto-immunes secondaires

Chez l’enfant, à l’inverse de l’adulte, elles sont rares. Les étiologies sont nombreuses et
concernent en priorité les déficits immunitaires.

La neutropénie est en général au deuxième plan de la symptomatologie, comme dans le

lupus érythémateux aigu disséminé ou la polyarthrite rhumatoïde au cours de laquelle la
neutropénie est l’un des éléments du syndrome de Felty [57,58].

Enfin, la neutropénie auto-immune, associée à l’atteinte d’une autre lignée sanguine

d’origine auto-immune, fait partie de la définition du syndrome d’Evans [59].

1.7- Neutropénie idiopathique

Ce diagnostic est en général posé à l’âge adulte [57]. Le bilan étiologique est par
définition négatif.

La présence d’autoanticorps anti-polynucléaire doit être éliminée en répétant à plusieurs

semaines d’intervalle cet examen, de même que des causes rares telles que l’association à un
thymome [60].

Il semble qu’un certain nombre de ces neutropénies soient associées à une restriction de
la clonalité lymphocytaire T, ce qui les rapproche des neutropénies de l’hyperlymphocytose à
grands lymphocytes granuleux [56]. Plusieurs observations pédiatriques de cette dernière
pathologie ont été décrites, dont une forme familiale [61].

2- Neutropénies associées à une maladie génétique complexe

2.1- Neutropénies et déficits immunitaires

- Déficits de l’immunité cellulaire

Les déficits immunitaires combinés sévères, s’exprimant par des manifestations

infectieuses dès les premiers mois de vie, peuvent comporter une neutropénie. L’atteinte

29
profonde et simultanée de la lignée granuleuse et de la lignée lymphocytaire définit la
rarissime dysgénésie réticulaire [62]. Le déficit lymphocytaire prédominant sur les
lymphocytes T [63] peut comporter une neutropénie.

- Déficits immunitaires humoraux

L’agammaglobulinémie de Bruton, dans 10 % des cas, le déficit en ligand du CD 40

(déficit immunitaire avec hyperimmunoglobulinémie M) dans 50 % des cas, les
hypogammaglobulinémies variables, les hypogammaglobulinémies inclassables, se
compliquent de neutropénie [42]. La neutropénie est alors révélatrice du déficit immunitaire et
peut disparaître lorsque la substitution par immunoglobulines est instaurée.

- Pathologie des granules cytotoxiques avec activation macrophagique

Une neutropénie, parfois inaugurale, peut survenir dans plusieurs affections génétiques
responsables au premier plan d’un syndrome d’activation macrophagique. Les anomalies
génétiques qui sous-tendent plusieurs de ces affections sont maintenant déterminées. Elles
mettent en cause le processus de cytotoxicité des lymphocytes T lié à l’exocytose de granules
intracellulaires [65].

- syndrome de McKusick « Cartilage hair hypoplasia »

Ce syndrome associe un nanisme, une chondrodysplasie métaphysaire, des cheveux

clairsemés, parfois un déficit immunitaire avec lymphopénie et hypogammaglobulinémie, et
une neutropénie [66].

- Myélokathexis et syndrome WHIM

Cette neutropénie constitutionnelle est caractérisée par des anomalies morphologiques

des rares polynucléaires circulants (aspect hypersegmenté, vacuoles cytoplasmiques) et par un
aspect de moelle riche. Initialement, il n’était pas décrit d’autres anomalies chez ces patients
[67], mais des anomalies immunologiques ont été rapportées ultérieurement : lymphopénie et
hypogammaglobulinémie modérée [68].

30
 2.2- Neutropénies et hémopathies constitutionnelles

- Anémies hémolytiques constitutionnelles

Il existe plutôt une hyperleucocytose, mais une neutropénie peut être rencontrée par
hypersplénisme. Le déficit en hexokinase comporte une neutropénie qui s’intègre dans le
cadre d’une pancytopénie.

- Anémie de Blackfan-Diamond

Après plusieurs années d’évolution, une neutropénie peut être rencontrée au cours de
l’érythroblastie congénitale de Blackfan-Diamond.

- Anémie de Fanconi. (Dyskératose congénitale)

La neutropénie fait partie intégrante de la description hématologique de ces aplasies

médullaires constitutionnelles, qui associent des malformations complexes. La neutropénie est
ici rarement inaugurale.

- Monosomie 7 constitutionnelle

Une monosomie 7 constitutionnelle a été retrouvée parmi plusieurs observations de

neutropénie, soit sporadique, soit familiale. L’évolution se fait en règle vers une
transformation maligne secondaire [69,70].

2.3- Maladies métaboliques

- Neutropénie associée à la glycogénose I b –

Caractérisée par un déficit en translocase [71], protéine responsable du transport du

glucose-6- phosphate depuis le cytoplasme vers l’intérieur du réticulum endoplasmique (où la
glucose-6-phosphatase est localisée), la glycogénose de type Ib associe aux troubles
métaboliques communs à toutes les glycogénoses de type I (accumulation hépatique de
glycogène, intolérance au jeûne, accidents hypoglycémiques, hyperlactacidémie) une
susceptibilité aux infections [72], et une colite ressemblant cliniquement et radiologiquement
à la maladie de Crohn [41]. Cette susceptibilité aux infections est secondaire à la neutropénie
et parfois à des troubles des fonctions du polynucléaire (chimiotactisme essentiellement). Le

31
myélogramme de ces enfants montre une hyperplasie de la lignée granuleuse sans blocage de
maturation. L’origine de la neutropénie et des troubles fonctionnels du polynucléaire n’est pas
connue. Elle n’est pas en rapport avec l’état nutritionnel de ces patients et n’est pas corrigée
par la transplantation hépatique [73]. Cette constatation et l’absence de rôle connu de la
translocase dans le métabolisme énergétique du polynucléaire posent la question d’une
seconde fonction de cette protéine dont le polynucléaire serait le site d’expression [74].

- Aminoacidopathies

Une neutropénie, au deuxième plan dans le tableau clinique, est rencontrée au cours de
différentes aminoacidopathies. Il s’agit de l’hyperglycinémie, de l’acidémie isovalérique,
propionique, méthylmalonique [75]. La neutropénie, chronique et fluctuante, fait partie du
tableau de l’intolérance aux protéines dibasiques ou intolérance aux protéines avec lysinurie,
et il existe un aspect cytologique typique. Elle s’associe alors avec d’autres éléments du
syndrome d’activation du macrophage [76].

- Maladie de Barth

Ce syndrome lié à l’X associe une cardiomyopathie avec fibrose endomyocardique,

pouvant entraîner un décès précoce, une myopathie et une neutropénie modérée ou profonde,
responsable d’infections parfois sévères. Il existe une acidopathie impliquant plusieurs acides
organiques dont l’acide 3-méthylglutaconique. Cette maladie est en rapport avec des
mutations du gène G4-5, responsable de la synthèse d’une protéine dénommée tafazzine,
impliquée dans l’homéostasie des phospholipides membranaires [77].

- Mitochondriopathies

Le syndrome de Pearson associe une insuffisance pancréatique externe et une

pancytopénie. La neutropénie peut être présente, associée à l’anémie et à la thrombopénie. Ce
syndrome est lié à une anomalie de la chaîne respiratoire mitochondriale et à une délétion de
l’acide désoxyribonucléique mitochondrial [78]. Dans d’autres observations, la neutropénie
peut exister comme manifestation hématologique première ou principale. Le diagnostic est
suggéré devant une anémie sidéroblastique, par des anomalies cytologiques évocatrices
(Figure 11) et une acidose inexpliquée.

32
 Figure 11: Moelle osseuse d’un enfant atteint d’un syndrome de Pearson. Vacuolisation des
précurseurs myéloïdes et érythroïdes [42]

2.4- Syndromes malformatifs

- Maladie de Shwachman-Diamond

Décrite par Shwachman et Diamond en 1964, la maladie associe une atteinte

hématologique et un syndrome malformatif dont l’élément le plus constant est une atteinte du
pancréas responsable d’une insuffisance pancréatique externe, conséquence d’une involution
graisseuse du pancréas, dont l’image est caractéristique sur l’imagerie par résonance
magnétique [79]. Sont également présents une atteinte cutanée (ichtyose), des atteintes
osseuses avec une dysostose métaphysaire et un thorax en carène, et un retard psychomoteur
[80].

33
 Il existe une neutropénie avec une baisse du chimiotactisme, une thrombopénie peu
sévère, une anémie modérée avec élévation de l’hémoglobine fœtale. L’atteinte
hématologique peut se compliquer d’aplasie médullaire ou de transformation leucémique,
préférentiellement une leucémie myéloïde aiguë (LMA) de type FAB 5 ou 6, ou un syndrome
myélodysplasique avec des anomalies cytologiques et surtout des anomalies cytogénétiques
clonales, touchant très fréquemment le chromosome 7 [81,82]. Le seul diagnostic différentiel
de cette pathologie est le syndrome de Pearson, qui s’en distingue par les anomalies
cytologiques et surtout l’implication d’anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale.
L’anomalie génétique du syndrome de Shwachman-Diamond est maintenant identifiée [83].
Elle intéresse le gène SDBS situé sur le chromosome 7. La fonction du gène SDBS n’est pas
établie et il s’agit d’un gène ubiquitaire.

- Syndrome de Cohen

Ce syndrome, autosomique récessif, associe un retard mental et un syndrome

dysmorphique associant microcéphalie, anomalies faciales, myopie, dystrophie
choriorétinienne, obésité pathologique, hyperlaxité ligamenteuse. La neutropénie est présente
dans la plupart des cas décrits. Elle est responsable d’infections chroniques. Le myélogramme
montre une moelle riche, sans blocage de maturation [84]. Ce syndrome est en rapport avec
des mutations du gène COH1, situé sur le chromosome 8, qui présenterait des fonctions de
transport de protéines au sein de la cellule [85].

- Syndrome d’Hermansky-Pudlak de type 2

Le syndrome d’Hermansky-Pudlak associe un albinisme oculocutané et des anomalies

plaquettaires (disparition des granules denses et syndrome hémorragique). Le type 2 est avant
tout connu dans des populations originaires de Porto Rico et comporte une neutropénie
modérée. Les bases génétiques de cette maladie sont connues. Le gène impliqué code le
complexe AP-3, impliqué dans le trafic intracellulaire des lysosomes et interagit par ailleurs
avec la neutrophil elastase [86,87].

34
 3- Neutropénies constitutionnelles primitives

3.1- Neutropénie congénitale sévère

La description par Kostmann en 1956 de plusieurs cas [34,35], dans un isolat de

population à forte consanguinité, dans le nord de la Suède, reste considérée comme la
description de référence de la neutropénie congénitale sévère. C’est pourquoi le terme de
syndrome de Kostmann est parfois encore utilisé. Il nous semble devoir être abandonné pour
des dénominations plus exactes et plus précises au vu des données génétiques récentes.

Ainsi, il est possible de distinguer les neutropénies congénitales sévères avec mutation
du gène de la neutrophile elastase (ELA2), dont les contours cliniques sont assez précis, et
celles qui ne présentent pas ces mutations, plus hétérogènes sur le plan phénotypique, dont les
patients appartenant au pedigree décrit par Kostmann.

- Neutropénie congénitale sévère avec mutation du gène ELA2

Cette neutropénie chronique, profonde, en règle constamment inférieure à 200/mm3, est

associée à diverses anomalies biologiques : monocytose, éosinophilie, thrombocytose,
syndrome inflammatoire avec hypergammaglobulinémie portant sur tous les isotypes des
immunoglobulines.

La neutropénie est permanente, présente dès la période néonatale. La caractéristique

essentielle est cytologique, marquée par un blocage isolé de la lignée granulocytaire au stade
de promyélocyte (Figure 12), associé à une éosinophilie et à une monocytose. Le mode de
transmission génétique est autosomique dominant, mais de nombreux cas sont en rapport avec
des mutations de novo et apparaissent donc comme sporadiques. L’examen cytogénétique
médullaire est normal au diagnostic. Il n’y a pas de pathologies malformatives associées.

Il s’agit de l’entité la plus sévère parmi les neutropénies congénitales, à la fois par l’âge
de la découverte, le nombre de neutrophiles, la profondeur du blocage médullaire, le nombre
et la gravité des infections, et le recours indispensable au G-CSF comme thérapeutique
[88,89]. Ces patients sont exposés à un fort risque spontané de leucémie secondaire [81,90].

35
 Figure 12: Moelle osseuse d’un enfant atteint de neutropénie congénitale sévère. Blocage de
maturation de la lignée granuleuse neutrophile, au stade de promyélocyte [42]

- Neutropénies congénitales sévères sans mutation ELA2

Il s’agit d’un cadre plus hétérogène, mais en règle moins sévère [88]. La mise en
évidence de mutations impliquant différents gènes, à chaque fois pour une famille ou un cas,
renforce l’idée d’hétérogénéité de ce cadre.

Ainsi, dans une famille, le gène du syndrome de Wiskott-Aldrich a été impliqué, alors
même que ces patients ne présentaient pas les caractéristiques usuelles de ce syndrome [64].
La seule particularité hématologique dans cette famille était l’absence de monocytose associée
à la neutropénie.

Dans un autre cas, une mutation du gène GFI1 a été observée [87], en association à une
lymphopénie modérée. Le phénotype hématologique observé se rapproche de celui d’un
modèle animal [91].

36
 Les patients issus du pedigree décrit par Kostmann appartiennent à ce groupe, dans
lequel il n’existe pas de façon claire de mutations du gène ELA2, mais différentes anomalies
fonctionnelles médullaires, dont un excès d’apoptose [92].

3.2- Neutropénie cyclique

Décrite dès les années 1910, cette neutropénie est caractérisée par une fluctuation
régulière (cycles de 16 à 28 jours) des neutrophiles, associée à des fluctuations moins
importantes mais néanmoins présentes des autres lignées sanguines [93]. Ces patients
présentent, lors du nadir des polynucléaires, une susceptibilité marquée aux infections, des
aphtes buccaux et des douleurs abdominales.

De la même façon que pour la neutropénie congénitale sévère, le génotype d’ELA2

permet de distinguer deux formes

- Neutropénie cyclique avec mutation du gène ELA2

C’est à partir de l’étude génétique de plusieurs pedigrees de patients atteints de

neutropénie cyclique à transmission autosomique dominante que la mise en cause du gène de
la neutrophile elastase (ELA2) a été faite, et secondairement étendue aux neutropénies
congénitales sévères. De la même façon que pour la neutropénie permanente, les patients qui
présentent une mutation ELA2 ont une expression clinique plus sévère [88]. Mais moindre
que celle de la neutropénie congénitale sévère permanente.

Bien que de très longues périodes puissent s’écouler sans symptômes, des infections
parfois très sévères, voire létales, peuvent être observées à l’occasion d’un épisode
neutropénique [81]. Typiquement, ces patients présentent à intervalles réguliers des épisodes
de fièvre, de douleurs abdominales et/ou de stomatite. Une asthénie répétée est souvent
rapportée. Les symptômes apparaissent au nadir des polynucléaires et durent de 2 à 4 jours.
Classiquement, les cycles sont de 21 jours. Dans la réalité, les données sont très parcellaires,
car il n’est pas possible de répéter les hémogrammes sur une longue durée. De plus, même
quand on dispose de périodes d’observation complètes, le rythme réel des nadirs est variable
dans le temps pour un même patient et se situe entre 11 et 52 jours [94].

37
 La physiopathologie, malgré l’existence d’un modèle animal, n’est pas comprise, tandis
que l’implication du gène ELA2 à la fois dans cette pathologie et dans la neutropénie
congénitale sévère suggère l’existence d’anomalies génétiques associées capables de modifier
les conséquences fonctionnelles d’une même mutation.

- Neutropénie cyclique sans mutation du gène ELA2

Il s’agit également d’un cadre assez hétérogène, de moindre gravité que chez les
patients présentant une mutation ELA2. Chez certains patients, le rythme de fluctuation des
neutrophiles est irrégulier [42].

38
 DEUXIEME PARTIE :
LES INFECTIONS SUITES
AUX NEUTROPENIES
CHIMIO-INDUITES

39
I-EPIDEMIOLOGIE

1- Agents pathogènes

1.1- Bactéries

1.1.1- Bactéries à Gram positif

1.1.1.1- Staphylocoques à coagulase négative (SCN)

Ils sont les principaux constituants de la flore cutanée et ils sont également trouvés dans
les flores digestive, pulmonaire et urogénitale. Les infections à SCN sont les plus fréquentes
mais non mortelles.

Ils ont longtemps été considérés comme des bactéries non pathogènes peu virulentes, et
le plus souvent interprétés comme contaminants lorsqu’ils étaient isolés d’hémocultures [99].

Dans la majorité des cas, les bactériémies à SCN surviennent chez des patients porteurs
de cathéters veineux centraux. Ces dispositifs constituent des surfaces auxquelles les bactéries
vont pouvoir adhérer, pour y former des biofilms et constituer des foyers septiques persistants
peu accessibles aux antibiotiques [99,102].

Si la majorité des souches de SCN isolées d’hémocultures appartient à l’espèce

Staphylococcus epidermidis, il existe peu de données concernant la prévalence des différentes
espèces de SCN isolées chez les patients neutropéniques [103].

1.1.1.2- Streptocoques viridans

Les streptocoques viridans sont commensaux des flores buccale, oropharyngée et

digestive. Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguinis, Streptococcus
salivarius sont les espèces les plus souvent trouvées.

Longtemps considérés comme des pathogènes uniquement dans un contexte

d’endocardite infectieuse, ils constituent à l’heure actuelle une cause fréquente de bactériémie
chez les patients neutropéniques [104,105], avec un risque de mortalité de 10- 15%. Il existe
de grandes variations quant à la fréquence d’isolement de ces bactéries en fonction des études
[106].

40
 1.1.1.3- Entérocoques

En dehors des services d’hématologie, les entérocoques sont les deuxièmes bactéries à
Gram positif (BGP) responsables d’infections nosocomiales [110].

Ils sont commensaux de la flore digestive et les espèces les plus fréquemment isolées
sont, par ordre de fréquence, Enterococcus faecalis (80 % des isolats), Enterococcus faecium
(15 %) et les autres espèces (E. durans, E. casseliflavus, E. gallinarum…).

Chez les patients neutropéniques, ces bactéries sont le plus souvent responsables de
colonisation, mais plus rarement d’authentiques infections (urinaires, cutanées,
septicémiques) [111,112].

Les entérocoques posent essentiellement des problèmes de résistance. Ces bactéries sont
naturellement plus résistantes aux antibiotiques que les streptocoques notamment vis-à-vis
des β-lactamines. Ils sont peu sensibles à la pénicilline et sont résistants aux céphalosporines
[110].

1.1.1.4- Pathogènes émergents à Gram positif

À côté des SCN, des streptocoques viridans et des entérocoques, d’autres bactéries à
Gram positif peuvent également être responsables d’infections chez les patients
neutropéniques [6,7]. Ces “nouveaux” pathogènes à Gram positif, sont le plus souvent des
bactéries commensales qui appartiennent aux flores oropharyngée, respiratoire, digestive,
cutanéo-muqueuse, ou urogénitale. Parmi ces micro-organismes figurent des cocci et des
bacilles naturellement résistants aux glycopeptides comme les Leuconostoc spp, les
Pediococcus spp, Lactobacillus rhamnosus ; des bactéries résistantes aux β-lactamines
comme Corynebacterium jeijkeium, Bacillus cereus ; des bacilles anaérobies strictes comme
Clostridium tertium, Clostridium septicum, Clostridium difficile, et des cocci comme
Stomatococcus mucilaginosus. Ces micro-organismes, qui sont souvent d’identification
difficile, doivent impérativement être reconnus car ils nécessitent une antibiothérapie
appropriée.

41
 1.1.2- Bactéries à Gram négatif

1.1.2.1- Entérobactéries

Escherichia coli est le principal bacille à Gram négatif isolé dans les hémocultures de
patients neutropéniques fébriles.

D’autres entérobactéries, comme Klebsiella sp, Enterobacter sp, Citrobacter sp, sont
également trouvées. Cependant, la fréquence d’isolement de ces souches dans des
bactériémies a considérablement diminué au cours de ces dernières années.

Cette diminution est due à l’antibioprophylaxie et au traitement antibiotique probabiliste

de première ligne qui sont actifs sur la majorité des entérobactéries.

1.1.2.2- Pseudomonas aeruginosa

Bien que beaucoup plus rarement responsable d’infection chez les patients
neutropéniques, Pseudomonas aeruginosa reste associé à un taux de mortalité beaucoup plus
élevé que les autres micro-organismes [118].

1.1.2.3- Pathogènes émergents à Gram négatif

Un certain nombre de bactéries “inhabituelles” à Gram négatif ont été identifiées

comme agents responsables d’infections chez les patients neutropéniques [6,7].

Ces bactéries, comme nous l’avons vu pour celles à Gram positif, sont le plus souvent
des bactéries saprophytes ou commensales, intrinsèquement non pathogènes, mais souvent
naturellement multirésistantes aux antibiotiques. Parmi celles-ci, Stenotrophomonas
maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, Burkholderia cepacia, Legionella sp et Acinetobacter
sp sont des bactéries saprophytes, Capnocytophaga sp, Fusobacterium nucleatum, Bartonella
sp et les bactéries apparentées au genre Moraxella sont commensaux de la flore oropharyngée.

Ces micro-organismes sont responsables d’infections dont le mauvais pronostic est lié
au terrain sous-jacent. Ils doivent donc impérativement être identifiés car ils nécessitent une
antibiothérapie adaptée [98].

42
 1.2- Champignons

Les infections fongiques peuvent être à l’origine de tableaux cliniques sévères et sont
associées à une mortalité élevée. Elles doivent être suspectées chez tous les patients avec un
état fébrile persistant. Les Candida et l’Aspergillus sont les plus fréquemment incriminés
[120].

Les espèces du genre Candida sont fréquemment retrouvées dans les voies digestives et
le tractus urogénital. La colonisation muqueuse à Candida albicans peut concerner jusqu’à
80% des patients hospitalisés, significativement plus élevée que chez les sujets sains (2-37 %)
[121,122]. Même si la colonisation n’est pas une preuve d’infection, elle semble être souvent
l’étape initiale du développement des infections candidosiques, notamment pour Candida
albicans et Candida tropicalis dont le pouvoir d’adhérence est élevé. Le typage moléculaire a
permis de démontrer que chez 90 % des patients neutropéniques, les souches infectantes
étaient identiques aux souches colonisantes antérieures [123,124]. Les candidats les plus
fréquemment retrouvés sont Candida albicans suivi de Candida glabrata, Candida tropicalis
et Candida parapsilosis [120].

Candida albicans et non albicans donnent des infections buccales pratiquement

systématiques ; très précoces ; risque de dissémination et de localisations profondes.

1.3- Virus

L’herpès siplex virus (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV) sont incriminés

principalement dans les neutropénies brèves, or peuvent aussi être responsable des
neutropénies longues avec le cytomégalovirus (CMV).

2- Mode de transmission [125]

La porte d’entrée dépend des facteurs de risque propres à l’hôte et de la spécificité des
agents pathogènes.

L’altération muqueuse due à la chimiothérapie ou la rupture de la barrière cutanée par

l’implantation de matériel étranger (sondes, cathéters) permettent le passage systémique des
agents pathogènes.

43
 La transmission manuportée par les professionnels de santé favorise la contamination
des patients à partir de l’environnement ou d’un autre patient. Cependant, de nombreuses
infections nosocomiales sont liées à des souches endogènes (Staphylococcus aureus,
entérobactéries).

- La transmission des infections urinaires :

Le mécanisme ascendant à partir du réservoir digestif est prédominant. Ces infections

peuvent être acquises :

 Lors de la mise en place de la sonde

 Par voie endoluminale mais ce mode de transmission très est très diminué sauf en
cas d’asepsie.

 Par voie extraluminale c’est la voie prédominante, les bactéries colonisant le méat
pouvant migrer progressivement vers l’urètre et la vessie par capillarité dans le film
muqueux contigu à la surface externe de la sonde.

Des facteurs de risques favorisent ces types d’infections, à côté du sondage et des
manœuvres instrumentales existent des facteurs extrinsèques notamment le sexe féminin,
l’âge  50 ans, le diabète, la vessie neurologique et l’antibiothérapie préalable.

- La transmission des pneumonies :

La contamination et l’infection pulmonaire se font principalement par voie aérienne. La

contamination initiale de l’oropharynx par les bactéries provient :

 De la flore digestive du patient qui est favorisée par les pathologies pulmonaires
chroniques, l’antibiothérapie préalable, la sonde d’intubation, la sonde nasogastrique
et la dénutrition.

 L’environnement.

- La transmission des infections liées au cathéter :

3 vois de contamination :

 Exoluminale : par la colonisation de surface au site d’insertion cutanée du cathéter.

44
  Endoluminale : par la transmission des solutés au niveau des raccords de tubulures,
ou rarement par la contamination du soluté de perfusion.

 Hématogène à partir du foyer à distance, lors d’une bactériémie ou d’une fongémie.

3- Facteurs favorisants [126]

La connaissance des facteurs de risques permet de prédire la nature du germe et par
conséquent d’évaluer le risque de complication, permettant de mettre en route une
antibiothérapie pensée, adaptée et d’améliorer ainsi la prise en charge, et le pronostic des
patients. Les facteurs de risques sont :

- Pour les infections à cocci Gram positif (CGP) :

Staphylocoque : Présence d’un cathéter central.

Streptocoque : Un traitement prophylactique préventif par fluoroquinolone ou

bactrium, une mucite, un traitement spécifique par aracytine forte dose, la prescription
d’antisécrétoire et/ou d’antiacide.

Pneumocoque : Antécédent de splénectomie.

Entérocoque : Présence de lésions muqueuses intestinales.

Staphylocoque et Streptocoque : Décontamination digestive par colimycine.

- Pour les infections à bacille Gram négatif (BGN) :

Age > 45ans.

Administration récente de β-lactamines.

La présence de frissons.

L’existence de signes urinaires et l’absence de décontamination digestive avec la

colimycine ou les aminosides pour les patients d’hématologie.

- Pour les infections fongiques :

Durée prolongée de la neutropénie.

Corticothérapie préalable.

45
 Altération de l’immunité cellulaire (lymphome, leucémie, transplanté)

Chimiothérapie altérant plus spécifiquement l’immunité cellulaire (méthotrexate,

fludarabine, Ac-monoclonaux).

- Pour les virus :

Altération de l’immunité cellulaire.

Réactivation virale (HSV).

Hémopathies maligne (surtout au cours des greffes de cellules souches

hématopoïétiques).

Traitement par corticothérapie, immunosuppresseurs ou fludarabine.

4- Distribution géographique
À partir des années 80, le profil étiologique des infections bactériennes a évolué.
Plusieurs études, notamment les rapports du groupe d’étude sur l’antibiothérapie des patients
neutropéniques fébriles de l’European organisation for research and treatment of cancer
(EORTC), démontraient que les bactériémies monomicrobiennes chez ces patients étaient
dues dans 60 à 70 % des cas à des cocci à Gram positif. Parmi ceux-ci, les staphylocoques à
coagulase négative (SCN) et les streptocoques viridans étaient très largement prédominants.
Parallèlement, l’épidémiologie des bacilles à Gram négatif isolés chez ces patients s’est
également modifiée. Si P. aeruginosa représentait environ 26 % des bacilles isolés
d’hémocultures au début des années 70, il n’était trouvé que dans 13 % des cas à la fin des
années 80 et dans moins de 5 % au milieu des années 90. L’ensemble de ces données est
résumé dans le (tableau VI) [98].

Les raisons de ce changement de tendance aboutissant à la prédominance des bactéries à

Gram positif sur les bactéries à Gram négatif dans les infections chez les neutropéniques sont
multifactorielles et, pour certaines d’entre elles, encore mal élucidées.

46
 Un certain nombre de facteurs ont cependant pu être identifiés :

- L’usage des chimiothérapies agressives comportant de l’aracytine responsable de

mucites graves.

- L’augmentation de la durée de la neutropénie.

-L’utilisation de dispositifs intraveineux de longue durée (cathéters et chambres

implantables)

- La prescription d’anti-H2 et

- L’emploi d’antibioprophylaxies peu actives sur les germes à Gram positif

(fluoroquinolones, céphalosporines orales, triméthoprime-sulfaméthoxazole)
constituent ainsi des facteurs de risque potentiels pour le développement d’infections
à bactéries à Gram positif [98].

Tableau VI: Etiologies des bactériémies chez les patients neutropéniques dans différentes études
de l’EORTC [98]

Etude Dates Nombre Mono- Gram + Gram +

de microbien
patients

I 1973-6 453 145 42 (29 ) 103 (71 )

II 1977- 419 111 37 (33 ) 74(67  )

80

III 1980-3 582 141 58 (41 ) 83 (59  )

IV 1986-7 872 219 90 (41 ) 129 (59  )

VIII 1988- 694 151 104 ( 69 47 ( 31 )

90 )
IX 1991-2 706 161 108 ( 67 53 (33  )
)

X 1993-4 958 199 138 ( 69 61 (31  )

)

47
Figure 13: Etiologie des bactériémies chez les patients neutropéniques dans différents études de
l’EORTEC [19]

48
II- PHYSIOPATHOLOGIE
La neutropénie est le plus souvent secondaire à une chimiothérapie anti-cancéreuse avec
un délai d’apparition de 2 à 10j en fonction des chimiothérapies.

La chimiothérapie anti-néoplasique est souvent responsable de lésions de la muqueuse

du tube digestif. De plus, la neutropénie inhibe la régulation immunologique de la flore
bactérienne (microbiote) et fongique hébergée par tout individu.

Le tube digestif étant l’organe le plus richement colonisé par cette flore naturelle, les
translocations hématogènes (passage d’agents infectieux du microbiote dans le sang) les plus
fréquentes ont pour origine le tube digestif.

Aussi, l’antibiothérapie fréquente chez les patients hospitalisés entraine un déséquilibre

de la flore commensale, qui a un rôle protecteur contre les infections (en limitant
l’implantation d’une nouvelle flore) ce qui favorise l’émergence de bactéries résistantes [125].

D’autre part, de nombreux patients sont porteurs de cathéters veineux centraux, qui
favorisent les infections à point de départ cutané.

Les trois portes d’entrée les plus fréquentes [126] :

- Le tube digestif dans son ensemble (de la cavité buccale jusqu’au périnée) ;

- La peau, les cathéters veineux centraux

- Les poumons.

Chez un patient neutropénique le développement de la candidose est secondaire à la

rupture d’équilibre entre la levure et l’hôte favorisée par [120] :

Des facteurs propres à la levure : La virulence du Candida est due à :

Des processus d’adhésion de forte affinité puis à ;

La production de protéinases et lipases responsables de l’invasion des tissus.

49
 Certaines levures développent, par ailleurs, des mécanismes de résistance aux systèmes
effecteurs de l’immunité cellulaire ou humorale ;

Des facteurs liés à l’hôte :

La modification des conditions cutanéomuqueuses et ;

L’altération des défenses de l’hôte sont les principales causes de dissémination de

l’infection chez les patients traités par chimiothérapie et antibiothérapie à large spectre [6].

50
III- ETUDE CLINIQUE
En cas de neutropénie fébrile, l’infection et / ou le germe sont rarement documentés.
Ceci explique l´intérêt de l’anamnèse, de l’évaluation clinique et des examens
complémentaires afin d’identifier la (les) source(s) d’infection et d’administrer rapidement
l’antibiothérapie (ATB) empirique la plus appropriée, voire de discuter un geste chirurgical
dans certaines situations (ablation de matériel exogène infecté ou autre contrôle de la source
infectieuse) [120].

La fièvre est souvent la principale, voir la seule manifestation de l’infection. Des signes
fonctionnels ou physiques mineurs peuvent être révélateurs d’une infection déjà évoluée.

La présence d’un ou plusieurs signe(s) de sepsis grave marque l’urgence absolue et la

nécessité d’une orientation rapide vers une unité de soins intensifs [120].

1- Anamnèse [120]
Elle porte sur :

- Caractéristiques de la fièvre (courbe thermique) ;

- Signes associées ;

-la pathologie néoplasique ;

- le type et la date de la dernière chimiothérapie ;

- la prise de corticoïdes ;

- la prise d’une ATB prophylactique et / ou

- d’une prophylaxie de la neutropénie par des facteurs de croissance

hématopoïétiques.

Les signes typiques d'inflammation (érythème, gonflement, douleur, infiltrats, réaction

leucocytaire) peuvent être atténués ou absents.

Les symptômes focaux (par exemple, ulcères oraux) peuvent se développer, mais sont
souvent discrets.

51
 En cas de candidose invasive le tableau clinique est souvent non spécifique. Le début
est parfois marqué par un syndrome septique sévère avec fièvre élevée mal tolérée, frissons,
hypotension artérielle. Mais le plus souvent, le diagnostic est évoqué sur une fièvre isolée,
prolongée malgré une antibiothérapie à large spectre. L’existence de myalgies doit attirer
l’attention dans ce contexte particulier.

Le tableau peut être complet par l’existence de localisations secondaires, principalement

au niveau oculaire, cutané et hépatosplénique. La recherche de ces localisations doit être
précoce mais aussi répétée, surtout en sortie d’aplasie, période durant laquelle peuvent se
constituer des abcès profonds.

L’atteinte cutanée concerne environ 10 % des patients suspects de candidose

systémique, surtout en cas d’infection à Candida tropicalis. Des lésions papulopustuleuses
plus ou moins inflammatoires avec un centre purpurique sont très évocatrices dans un
contexte de neutropénie fébrile, souvent associées à des myalgies. L’extension est parfois
rapide pouvant réaliser un tableau de purpura fulminans.

L’endocardite est l’atteinte cardiaque la plus fréquente à Candida, et survient

principalement chez les patients porteurs de cathéters veineux centraux. Elle peut se
compliquer d’embolisation de végétations, dans un tableau septique sévère [120].

Il est primordial d’effectuer une recherche minutieuse du foyer infectieux et des facteurs
de risque d’infection par des bactéries multirésistantes, des germes atypiques ou des
infections parasitaires, virales ou fongiques.

2- Identification des groupes à risque

L’évaluation du risque de développer une infection sévère ou des complications
(défaillances viscérale), est une étape importante, car elle permet de déterminer la prise en
charge optimale. Le but étant de distinguer les patients à faible risque qui pourront bénéficier
d’un traitement ambulatoire [20, 127, 128].

52
 Classiquement, les éléments de risque faible sont :

- Chimiothérapie pour tumeurs solides ;

- Durée de neutropénie prévue <7j ;

- Absence de signes de gravité ;

- Etat général conservé ;

- Absence de comorbidités ;

- Absence de mucite ;

- Profondeur de la neutropénie ;

- Et origine indéterminée de la fièvre.

Plusieurs équipes ont proposé des scores pouvant être utilisés facilement et
reproductible.

Le premier est la classification de Talcott, qui a individualisé 4 groupes [20] :

- Groupe 1 : patients déjà hospitalisé ;

- Groupe 2 : patients non hospitalisés mais présentant d’emblée une comorbidité :

instabilité hémodynamique, hémorragie, insuffisance respiratoire, troubles
neurologiques, etc. ;

- Groupe 3 : patients non hospitalisés dont l’affection sous-jacente n’est pas contrôlée ;

- Groupe 4 : patient non hospitalisés sans comorbidité et dont l’affection sous-jacente

et contrôlée.

Les groupes 1 ,2 et 3 correspondent à des groupes à haut risque avec 33% de

complications secondaires et 10% de mortalité, le groupe 4 correspond à un groupe à bas
risque avec 5% de complications secondaires et aucun décès. Cette classification manque de
sensibilité (environ 30 %) [20].

53
 Le score Multinational Association for Supportive Care in Cancer(MASCC) permet de
déterminer s’il s’agit d’un patient à bas risque (PBR) ou à haut risque (PHR) de complications
et de mortalité (tableau VII).

Pour une valeur de score  20, la valeur prédictive positives est de 91%, la spécificité de
68% et la sensibilité de 71 % (16). La National Compehensive Cancer Network (NCCN),
dans les guidelines recommande son utilisation [129].

Tableau VII: Score de l'Association Multinationale de Soins de Soutien en Cancérologie

(MASCC) [129]

Paramètre Points

Retentissement de la NF :
- Pas ou peu de symptômes 5
- Symptômes modérés
3
TA sys  90 mmHg 5
Absence BPCO 4
Tumeur solide ou hémopathie maligne sans infection fongique préalable 4

Absence de déshydratation 3
Patient ambulatoire (quand NF) 3
Age  60 ans 2

Haut risque : score ⩾ 21

Bas risque : score < 21

54
 L’inconvénient de l’ensemble de ces scores c’est qu’ils ne prennent pas en compte
plusieurs facteurs de risque : type d’infection (Pulmonaire, cutanée…), profondeur et durée de
la neutropénie, présence ou non de mucite, dysfonction ou défaillance viscérale, critères
socio-économique (isolement, accès aux soins, environnement …) [20].

Le score Clinical Index of Stable Fébrile Neutropenia (CISNE) permet de définire trois
groupes de patients : Bas risque : Score 0

Intermédiaire : score 1-2

Haut risque : score ⩾ 3

Tableau VIII: Score de l’Indice Clinique de Neutropénie Fébrile Stable (CISNE) [127]

Paramètre Points
ECOG PS ⩾ 2 2

Hyperglycémie (stress-induced) 2
BPCO 1

Maladie cardio-vasculaire 1
Mucite ⩾ 2 1

Monocytes  200/ μl 1

Abréviations : ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Des études récentes ont montrées que les scores MASCC et CISNE ont tous les deux
une valeur discriminatoire raisonnable pour prédire les patients atteints de neutropénie fébrile
à faible risque. Les scores de risque doivent être utilisés conjointement avec le jugement
clinique pour l'identification des patients aptes à la gestion ambulatoire de la fièvre
neutropénique.

55
 L’IDSA retient comme faibles facteurs de risque de développer une infection sévère
[19] :

 Sortie de neutropénie attendue  10 jours.

 Signe de sortie d’aplasie.

 PNN  100/mm3.

 Monocytes  100/mm3.

 Radiographie pulmonaire normale.

 Fonction rénale et hépatique normale.

 Durée de neutropénie  7 jours.

 Pas d’infection du site de cathéter central.

 T  39 (pic fébrile).

 Maladie en rémission.

 Pas de troubles neurologiques.

 Pas de comorbidité.

 Pas de douleurs abdominales.

56
 Tableau IX: Risque d’infection sévère chez le patient neutropénique [131]

Risque élevé Risque faible

Cancer Leucémie aiguë, greffe de Tumeur solide ou Hémopathie en
moelle osseuse ou de cellules rémission complète
souches hématopoïétique
Durée neutropénie  7jours  7jours
Pathologies associées Hypotension, trouble de la Aucune
conscience, insuffisance rénale
ou cardiaque ou hépatique
Type d’infections Pneumonie, bactériémie Infections possibles mais non
documentées
Mucite Présente Absente
Réponse à Lente Rapide
l’antibiothérapie

3- Examen clinique
Il doit être minutieux à la recherche de signes de défaillances hémodynamiques
(marbrures, Tension artérielle  80mmHg, Fréquence cardiaque  120 cycles/ min, Fréquence
respiratoire  24 cycles/min), de troubles de la conscience, des signes de déshydratation.

Deux organes méritent une attention particulière étant donné la neutropénie :

L’oropharynx à la recherche de mucite (porte d’entrée de la bactériémie et qui peut perturber
l’absorption des antibiotiques par voie orale) et le périnée à la recherche d’un abcès anal
(point de départ de bactériémie, localisation souvent méconnue).

L’auscultation pulmonaire doit faire rechercher la présence d’un foyer pulmonaire. On

recherchera la présence ou non d’une diarrhée, de signes urinaires. L’examen cutané à la
recherche d’abcès ou de cellulite.

Il est indispensable et obligatoire d’inspecter le dispositif intravasculaire central à la

recherche d’une inflammation locale, d’une suppuration ou d’une thrombose symptomatique
[126].

Des symptômes et signes cliniques frustes ne doivent pas rassurer le clinicien, le patient
pouvant être pauci-symptomatique du fait de la neutropénie.

57
IV -DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

1- Diagnostic non spécifique

- Une numération formule sanguine en analysant les trois lignées sanguines, pour
confirmer la neutropénie et vérifier l’absence de thrombopénies ou d’anémie associées.

- Un ionogramme sanguin, une glycémie à la recherche de troubles ioniques ou

métaboliques.

- Un bilan hépatique afin d’éliminer une insuffisance rénale si il existe un point d’appel
urinaire.

- Les marqueurs de l’inflammation sont d’une utilité discutable. La CRP (Protéine C

réactive) n’est pas prédictive de l’existence d’une bactériémie ou d’un foyer infectieux
clinique [126].

D’où l’intérêt du dosage de la procalcitonine qui est un marqueur de l’inflammation

ayant une spécificité élevée pour l’’infection. Dans le cadre de la neutropénie fébrile la
procalcitonine semble être un très bon marqueur, pour déceler les patients ayant une origine
infectieuse de la fièvre [132]. Schuttrumpf et Coll. ont monté que la procalcitonine permettait
de distinguer entre les fièvres infectieuses et celles secondaires au syndrome paranéoplasique
chez les patients ayant une CRP élevée [133].

2- Diagnostic microbiologique
Rôle du laboratoire de microbiologie [98]

Le laboratoire de microbiologie joue un rôle déterminant dans le diagnostic des

infections chez les patients neutropéniques [98].

En raison de la diversité des micro-organismes pathogènes et des pathologies qui leur

sont associées, il est indispensable de développer des collaborations étroites entre les
cliniciens, les cytologistes et les microbiologistes afin d’optimiser l’efficacité des procédures
du diagnostic microbiologique.

58
 D’un point de vue pratique, le diagnostic microbiologique d’une infection se fait en
deux étapes. La première repose sur l’analyse d’échantillons biologiques divers prélevés en
fonction du contexte clinique et la deuxième sur l’utilisation de méthodes spécifiques
permettant l’identification de l’agent infectieux causal.

Deux méthodes de diagnostic sont utilisées.

-Le diagnostic direct : permet la mise en évidence de tout ou une partie de la bactérie
(antigènes spécifiques)

-Le diagnostic indirect : permet la détection de marqueurs biologiques (réponse

humorale ou cellulaire) témoins de la multiplication bactérienne dans l’organisme.

2.1- Diagnostique direct.

2.1.1- Prélèvement

La qualité du prélèvement conditionne le bon résultat. D’où des contraintes de :

Asepsie : respect des conditions de stérilité.

Méthodes : - Prélèvement superficiel : (seringue, curette, biopsie). Il faut noter que

l’écouvillon à déconseiller sauf pour téguments et muqueuses.

- Prélèvement profond : jamais à l’écouvillon.

Transport : plus rapide possible < 30 min pour LCR, liquides de ponction, prélèvement
peropératoires, sinon utilisation de milieux de transport.

Conservation : Dépend de la nature du prélèvement et de la nature du germe suspectée.

2.1.1.1- Hémocultures : [98]

Ils permettent le diagnostic des bactériémies et constituent un examen obligatoire et

indispensable chez tout neutropénique fébrile [134].

- Elles doivent être, si possible, prélevées avant le début du traitement antibiotique.

- Deux jeux de flacons par épisode infectieux sont habituellement suffisants.

- En cas de suspicion d’infection sur cathéter, les hémocultures seront prélevées

simultanément à son niveau et à celui d’une veine périphérique.

59
 Le diagnostic des infections sur cathéter est d’une importance capitale en raison de la
fréquence de ces dispositifs chez les patients neutropéniques [138,140].

Les méthodes classiques qui sont fondées sur la culture semiquantitative de l’extrémité
du cathéter présentent l’inconvénient majeur d’entrainer le retrait d’un cathéter qui peut ne
pas être infecté.

Un certain nombre de méthodes ont récemment été développées pour permettre le

diagnostic d’infection sur un cathéter laissé en place [138,140].

La première est fondée sur la différence du temps de positivité (DTP) observée entre
des hémocultures prélevées au cathéter et en périphérie [138,139]. Cette méthode nécessite
que les deux hémocultures soient prélevées au même moment, mises à incuber dans un
automate qui assure une surveillance permanente de la croissance bactérienne et permet la
détermination précise des temps respectifs de positivité.

La deuxième méthode consiste à prélever au niveau du cathéter quelques millilitres de

sang qui sont cytocentrifugés sur une lame et colorés soit par la méthode de Gram, soit par de
l’acridine orange. [140] Cette dernière technique semble être plus sensible et plus spécifique
que les techniques classiques qui nécessitent le retrait du cathéter [140].

2.1.1.2- Prélèvements urinaires :

L’examen cytobactériologique des urines (ECBU) permettra de faire le diagnostic d’une

infection urinaire, porte d’entrée éventuelle d’une septicémie.

2.1.1.3- Coprocultures : [98]

Deux types de résultats en fonction du contexte clinique sont attendus à partir de

l’analyse bactériologique des selles chez les patients neutropéniques. Cet examen permet
d’une part la recherche de bactéries entéropathogènes habituelles (Salmonella,
Shigella,Yersinia, Campylobacter). La quantification de la coproculture chez les patients
recevant une décontamination digestive, associée ou non à une antibioprophylaxie, permet
d’autre part d’apprécier le degré de colonisation du patient par des bactéries susceptibles de
transloquer et d’en déterminer la sensibilité aux antibiotiques.

60
 2.1.1.4- Prélèvements d’origine respiratoire : [98]

En cas d’atteinte pulmonaire, il a été démontré que la stratégie diagnostique non

invasive (examen cytobactériologique des crachats, crachat dirigé pour pneumocystis) en
réanimation n'était pas inférieur à la stratégie de lavage broncho-alvéolaire(LBA).

2.1.1.5- Examen cytobactériologique du liquide céphalorachidien (LCR) :

Les infections du système nerveux central sont rares chez les neutropéniques et souvent
difficiles à diagnostiquer.

2.1.1.6- Prélèvements d’origines diverses

Ces prélèvements (ponctions, fragments biopsiques) souvent précieux doivent

bénéficier de la plus grande attention.

Un écoulement persistant ou chronique est également prélevé et mis en culture à la

recherche de champignons ou de mycobactéries atypiques.

Les ulcères des muqueuses sont tamponnés et cultivés à la recherche de virus de

l'herpès.

Les lésions cutanées sont ponctionnées ou biopsiées pour une analyse cytologique et
une mise en culture [143].

61
 Tableau X: Prélèvements en microbiologie clinique [144]
Prélèvement Précaution Matériel Transport/Conservation
Urines -1ère miction matinale ou 4h après -Flacon stérile -1h à Température
toute miction -Poche stérile ambiante quelques
-Après nettoyage soigneux (nourrisson) heures à +4°
-Elimination du 1er jet -Seringue
(sonde)
Vaginal -Pas de toilette intime 24h avant le -Spéculum -1h à Température
Endocervical prélèvement. -Ecouvillons : ambiante
-Grattage de -cytobrosse :
l’endocol (mycoplasme+chlamydia) chlamydia
Urétral -avant la 1ère miction matinale ou : -Ecouvillons : -1h à Température
3 à 4 h après miction -2fins ambiante
-grattage des muqueuses : -1 mycoplasme
mycoplasme + chlamydia -1 chlamydia
+1er jet urinaire
Sperme -Abstinence pendant 3 jours. -flacon stérile 1h à 37°
-Nettoyage soigneux
-Uriner avant le prélèvement
Pus superficiel -vaccinostyle 1h à Température
- 2 écouvillons ambiante
+1/2 pour
anaérobie.
Pus profond -Chasser l’air de la seringue + -Désinfectant -Température ambiante
Fermeture hermétique -Seringue -Transport immédiat
-écouvillons
(aérobie et
anaérobie) en
cas d’accès
chirurgical
Hémoculture -Désinfection (peau, flacon, -2 flacons -à 37° ¼ h après
prélèvement) (aérobie et prélèvement.
-Pic thermique (hypothermie) anaérobie)
-Date et heure du prélèvement.
LCR -Désinfection, date et heure du -Tube stérile -à 37°
prélèvement -Transport immédiat
Liquide des -Désinfection (prélèvement + peau) -façon stérile -Transport immédiat
séreuses -tube + -Température ambiante
Pleural, anticoagulant
articulaire, (Ex direct)
péritonéal, ascite, -1 seringue +
péricardique aiguille stérile.

62
 2.1.2- Examen macroscopique [144]

Toute infection bactérienne s'accompagne, outre la présence de bactéries, de signes

biologiques liés à l'inflammation avec l'éventuelle présence de leucocytes, notamment de
polynucléaires.

Ces éléments peuvent entrainer au-delà d'un seuil, une modification visuelle, clairement
perceptible à l'œil nu, qui signe une anomalie patente :

-Trouble et hématurique : urine, LCR, liquide pleural ou articulaire.

-Odeur : infections à germes Anaérobies.

-Consistance : selle diarrhéique.

2.1.3- Examen microscopique [144]

L'examen microscopique a un intérêt diagnostique au-delà d'un certain seuil. Donc

souvent, on notera aucune anomalie macroscopique ou visible à l’ œil nu, d'où la nécessité de
rechercher des bactéries et des éléments cellulaires de type polynucléaire au microscope
optique.

Figure 14: Microscope optique [144]

63
 2.1.3.1- Examen à l’état frais :

Une préparation est obtenue avec le dépôt d’une goutte entre lame et lamelles, puis on
observe au microscope optique.

Cet examen permet d’:

- Observer la morphologie et la mobilité des bactéries éventuelles (coque,

diplocoque, chaînette, coccobacille, bacille).

- Evaluer les cellules avec une appréciation semi-quantitative (rares, peu nombreux,
très nombreux) ou mieux quantitativement, exprimée par nombre d’éléments/mm3
ou ml.

- Distinguer les cellules d’accompagnement : soit des polynucléaires ou des

lymphocytes (étude qualitative et quantitative).

2.1.3.2- Examen après colorations:

La coloration de Gram met en évidence des bactéries , leurs morphologies, leurs

position intra ou extracellulaire , en cas de pus polymicrobien, l’espèce dominante et leurs
abondance (Entérobactéries, Staphylocoques..).

La coloration au bleu de methylène permet de confirmer les résultats de l’examen à

l’état frais ( nature des éléments cellulaires, leur état et le calcul de leur pourcentage).

Figure 15: Staphylocoque et méningocoque mis en évidence par coloration de Gram [144]

64
 2.1.4- Culture et isolement

La qualité des milieux de cultures, l’adjonction de résines chélatrices des antibiotiques

présente dans les milieux récents et la surveillance en temps réel de la croissance bactérienne
à l’aide d’automates permettent la détection de la quasi-totalité des micro-organismes [135].

En cas de suspicion d’une bactérie à croissance lente et/ou difficile, le temps

d’incubation, habituellement de 5 jours, sera allongé à 15 jours et des repiquages
systématiques des différents flacons prélevés pourront être réalisés.

À l’heure actuelle, les SCN sont parmi les premiers germes responsables de
bactériémies nosocomiales et représentent à peu près 50 % des isolats d’hémocultures chez
les patients neutropéniques [100,101].

Des techniques qui permettent la croissance de bactéries à paroi déficiente qui seraient
responsables de bactériémies à hémocultures négatives ont été proposées [136,137].

L’ensemencement sur des milieux sélectifs permet le dépistage de bactéries

multirésistantes (entérobactéries productrices de β-lactamase à spectre étendu ou de
céphalosporinases déréprimées, entérocoques résistants aux glycopeptides).

L’intérêt de la surveillance systématique de la flore digestive chez les patients

neutropéniques reste controversé en fonction des équipes [141,142].

La sensibilité des hémocultures, évaluée à 50 % dans des études anciennes, a

probablement été augmentée, ces dernières années, par l’amélioration des automates et des
milieux de culture, pour permettre une détection de plus de 90 % des candidémies en moins
de 48 heures [145]. Les cultures sur milieu aérobic « tous germes >> ont une sensibilité de 80
à 92 % avec un délai de positivité de 1,8 à 5 jours [146]. L’utilisation de milieux << spécial
fongique >>, contenant des antibiotiques pour inhiber la croissance de batteries parfois
associés, semble intéressante chez le patient neutropénique qui présente plus fréquemment des
infections << mixtes >> (bactéries /levures) [147]. Ces milieux semblent permettre une
diminution du délai de positivité et d’identification de l’espèce et une meilleure détection de
certains Candida (glabrata) [148].

65
 2.1.5- Identification phénotypiques

L’étude microscopique (l’état frais et la coloration) et des caractères culturaux

(morphologies, durée, conditions physiologique) constituent les étapes de l’identification des
espèces ; parfois ces méthodes sont insuffisantes d’où l’intérêt de l’étude antigénique.

Et ceci soit par l’étude des antigènes de groupe ou de type portés par la bactérie à l’aide
de sérums spécifiques connus (exemple sérogroupage du Pseudomonas .spp), soit par des
réactions immunologiques d’agglutination ou de précipitation de l’antigène bactérien par
l’antisérum spécifique connu (exemple : Staphylococcus aureus).

2.1.6- Antibiogramme

Les SCN sont en général multirésistants, notamment à la méticilline, aux aminosides,

aux fluoroquinolones, et peuvent présenter une sensibilité diminuée aux glycopeptides [103].

Les streptocoques viridans sont le plus souvent sensibles aux antibiotiques actifs sur les
bactéries à Gram positif. Cependant, on assiste à une augmentation progressive de l’incidence
de souches de sensibilité diminuée aux β-lactamines qui sont également résistantes aux
macrolides et apparentés (lincosamides-streptogramines) et aux tétracyclines. Des souches
avec un haut niveau de résistance à l’amikacine ne sont pas exceptionnelles, à l’inverse de
celles qui possèdent un haut niveau résistance à la gentamicine [107,108].Toutes les souches
isolées sont encore à l’heure actuelle sensibles aux glycopeptides. Cependant, les descriptions
récentes de souches de streptocoques résistantes à la vancomycine, apparentées au groupe
bovis, [109] font craindre la dissémination de ces caractères de résistance chez les
streptocoques viridans ou d’autres espèces de streptocoques comme les pneumocoques.

Depuis une quinzaine d’années sont apparues des souches d’entérocoques

mulirésistantes aux antibiotiques β-lactamines, haut niveau de résistance à la gentamicine, y
compris aux glycopeptides : vancomycine et téicoplanine [112]. Des épidémies d’infections
nosocomiales dues à ces entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) ont été rapportées
chez des patients neutropéniques. Dans la majorité des cas, les rares bactériémies à ERV
surviennent chez des patients ayant une colonisation fécale importante et le mauvais pronostic
vital rapporté pour ces infections est lié avant tout à la fragilité du terrain sous-jacent plus
qu’à des facteurs de virulence spécifiques de ces bactéries [110,111].

66
 L’émergence des ERV en pathologie humaine pose de réels problèmes.

-Les premiers sont d’ordre thérapeutique puisque des souches résistantes à tous les
antibiotiques disponibles ont été décrites [110,111].

- Les seconds sont d’ordre épidémiologique car les gènes qui confèrent ces résistances
sont localisés sur des éléments génétiques mobiles de type plasmide ou transposon [113].

Les pathogènes émergents à gram positif sont naturellement résistantes à de nombreux

antibiotiques et sont généralement sélectionnées par des antibiothérapies à large spectre. Ces
micro-organismes, qui sont souvent d’identification difficile, doivent impérativement être
reconnus car ils nécessitent une antibiothérapie appropriée.

Actuellement, l’un des problèmes majeurs d’antibiorésistance chez les souches d’E.coli
concerne l’augmentation de l’incidence de la résistance aux fluoroquinolones. Quasiment
absente jusqu’au milieu des années 1990, elle varie de 5 % à plus de 25 % des souches isolées
en fonction des centres étudiés [114,115]. Une cause probable de l’augmentation de ce taux
de résistance est l’utilisation croissante de ces antibiotiques à des fins prophylactiques ou
thérapeutiques [116,117].

Les pathogènes émergents à Gram négatif sont souvent naturellement résistantes aux
antibiotiques [98].

2.1.7- Biologie moléculaire

En cas de forte suspicion d’infection bactérienne, si les cultures restent négatives dans
les conditions précitées, les techniques de biologie moléculaire présentent un grand intérêt et
permettront, dans certains cas, l’identification de l’agent pathogène responsable [136,137].

La détection des germes se fait soit directement à partir des prélèvements par
amplification des gènes codant pour les ARNr 16S (par exemple détection des agents de
méningites communautaires sur LCR : N. meningitidis, L.monocytogenes, S. pneumoniae, H.
influenzae) soit à partir de colonies.

67
 La sensibilité aux antibiotiques peut être également déterminée par les techniques de
biologies moléculaire c’est le cas de la résistance des Staphylocoque aureus à la Méthicilline
(SARM).

Figure 16: Appareil de PCR et la révélation UV d'un produit amplifié après

électrophorèse sur gel [144]

2.1.8- Interprétation et validation

La lecture et l’interprétation des résultats doit tenir compte du type de

prélèvement (mono ou poly microbien), du malade, de l’histoire clinique et du contexte
épidémiologique. Le diagnostic de certitude est bactériologique.

68
 Figure 17: Algorithme du diagnostic bactériologique direct [144]

2.2- Diagnostic indirect [144]

Il se fait par la mise en évidence indirect du microorganisme par la détection des

mécanismes immunitaires induits entre l’antigène situé à la surface de l’agent pathogène à
l’aide d’antisérum spécifique. Différentes méthodes sont utilisées, à savoir les réactions
d’hémagglutination basées sur l’agglutination antigène/anticorps ; l’immunofluorescence
indirect (IFI) basée sur l’utilisation successive de 2 anticorps : le premier reconnait
spécifiquement l’antigène recherché et le second est marqué par un fluochrome et possède une
haute affinité pour l’anticorps primaire ; et les techniques de Western-Blots considérées
comme examen de certification quand une sérologie faite par ELISA est positive.

69
V- IMAGERIE MEDICALE [126]
- La radiographie pulmonaire doit être systématique.

- Au moindre signe d’appel, il faudra réaliser des investigations plus poussées par une
échographie ou une tomodensitométrie. Un scanner thoracique en coupes millimétriques peut
révéler l'existence d'une pneumopathie chez le patient neutropénique fébrile dans plus de la
moitié des cas alors que la radiographie de thorax est normale.

VI- DIAGNOSTIQUE DIFFERENTIEL [126]

La survenue d’une fièvre chez le patient neutropénique et surtout sa persistance peut
être liée à plusieurs causes non infectieuses :

- Fièvre spécifique

- Maladie du greffon contre l’hôte

- Atélectasies

- Phlébite

- Embolie pulmonaire

- Transfusion

VII- EVOLUTION ET COMPLICATION

Les neutropénies fébriles peuvent évoluer vers un sepsis sévère ou un choc septique et
des défaillances multiviscérales, d’où la nécessité d’instaurer une antibiothérapie initiale
empirique en urgence [20,127]. L’admission en réanimation doit être précoce avant la
survenue d’une défaillance multiviscérale. En effet, une admission retardée est un facteur
pronostique péjoratif sur la mortalité [126]. Cela nécessite une détection précoce des signes de
gravités et du sepsis. Un délai inférieur à une heure à partir des premiers signes de sepsis en
réanimation a récemment été décrit comme un facteur pronostique majeur sur la mortalité en
réanimation chez ces patients [126].

70
VIII- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
L'initiation de l'antibiothérapie dans la neutropénie fébrile est une véritable urgence
thérapeutique [149]. L’hospitalisation est la règle. Le patient doit disposer d’une chambre
seule et être en isolement protecteur [150]. Actuellement, la prise en charge ambulatoire est
de plus en plus préconisée chez les patients à faible risque [126].

1- Lieu du traitement
1.1- En ambulatoire
D’après les recommandations de l’IDSA et l’ASCO de 2018, la prise en charge
ambulatoire est privilégiée si l’évaluation clinique exclue un point d’appel infectieux et
élimine des signes de troubles métaboliques sévères avec un score du MASCC calculé
supérieur ou égal à 21 et un score de CINSNE égal à 1 ou 2. Pour tous les autres patients une
hospitalisation est nécessaire [126].

Cette prise en charge ambulatoire n’est envisageable que si et seulement si le patient à

faible risque répond aux conditions suivantes [127] :

1- Neutropénie de courte durée (<7j).

2- Pas d’anomalies biologiques associées.

3- Pas de signe de gravité de sepsis.

4- Pas de troubles neurologiques ou du comportement

5- Pas de co-morbidités.

6- Pas d’infection : de cathéter, de SNC…

7- Taux de Gram négatif quinolones-résistant < 20 %.

8- Prise orale possible (pas de mucite, pas de nausées-vomissements)

9- Présence d’un tiers au domicile.

10- Accès facile en tout temps aux soins médicaux.

11- Bonne compréhension des consignes et des traitements.

12- Implication du médecin traitant.

71
Figure 18: Recommandations de l’ASCO/IDSA de 2018 pour la gestion ambulatoire des patients
en neutropénie fébrile [127]

72
Tableau XI: Critères cliniques spécifiques supplémentaires pouvant être utilisés pour exclure les
patients atteints d'un cancer présentant une neutropénie fébrile des soins ambulatoires initiaux,
même Avec un score MASCC ≥ 21 [127]

Catégorie Critères
Cardiovasculaire -Pré-syncope.
-Hypertension accélérée.
-Apparition ou aggravation de l’hypotension.
-Insuffisance cardiaque incontrôlée, arythmies ou angine.
-Saignements cliniquement pertinents.
-Epanchement péricardique.
Hématologique -Thrombocytopénie grave (plaquettes  10000/μl).
-Anémie (Hb  7g/dl ou Hte  21).
-Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
Gastro intestinal -Incapable d’avaler des médicaments par voie orale.
-Aggravation récente ou cliniquement significative de la diarrhée.
-Méléna, hémorroïde ou hématémèse.
Hépatique -Ascite
-Insuffisance hépatique (valeur d’aminotransférase sup à cinq fois) ou aggravation
cliniquement pertinente des valeurs d’aminitransférases.
-Bilirubine  2mg/dl ou augmentation cliniquement significative du taux de
bilirubine.
Infectieuse -Présence d’un site infectieux anatomique (ex : symptômes de pneumonie, cellulite,
infection abdominale, imagerie anormale ou culture microbienne positive).
-Aucun signe de septicémie grave.
-Allergies aux antibiotiques utilisés pour le traitement ambulatoire.
-Antibiotiques 72 heures avant la présentation.
-Infection du cathéter intravasculaire.
Neurologique -Altération de l’état mental/sensoriel ou convulsions.
-Présence d’infection de SNC ou de méningite non infectieuse.
-Présence de compression médullaire.
Pulmonaire/Thoracique -Tachypnée ou hypopnée.
-Hypoxémie, hypercapnie.
-Pneumothorax ou épanchement pleural.
-Présence d’un nodule pulmonaire cavitaire ou résultats de l’imagerie suggérant un
processus intrathoracique actif.
Rénal -Altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine  30ml/min) ou oligurie
ou détérioration de la fonction rénale cliniquement significative (déterminée par le
médecin traitant).
-Nouvelle apparition d’une hématurie macroscopique.
-Obstruction urinaire ou néphrolithiase.
-Déshydratation cliniquement pertinente.
-Anomalies électrolytiques, acidose ou alcalose pertinentes (nécessitant une
intervention médicale).
Autre comorbidité -Présence d’une anomalie majeure en ce qui concerne le dysfonctionnement d’un
significative organe, des conditions comorbides, des signes vitaux, des signes ou symptômes
cliniques, ou des données de laboratoire ou d’imagerie.
-Toute aggravation clinique pertinente (déterminée par le médecin traitant) d’un
dysfonctionnement d’organe, d’une affection concomitante ; de signes vitaux, de
signes ou de symptômes cliniques ou des données de laboratoire ou d’imagerie.
-Enceinte ou allaitante.
-Fractures, blessures ou nécessité d’une radiothérapie émergente.

73
 Une amélioration indéniable de la qualité de vie du patient, une diminution des risques
de colonisation par des bactéries nosocomiales résistantes ainsi qu’un impact économique
certain sont apportés par cette prise en charge [126].

Le patient doit être prévenu du risque de tendinite et de la possibilité d’intolérance

digestive ainsi que de la nécessité de prendre contact avec son médecin en cas de persistance
de la fièvre ou d’apparition des complications ou des signes d’alertes [126].

Une évaluation est nécessaire 48h plus tard et l’absence d’apyrexie, l’apparition de
signes cliniques supplémentaires ou l’aggravation du patient conduira à l’hospitalisation [20,
151,152].

1.2- Hospitalisation

La prise en charge des patients à haut risque s’effectue en milieu hospitalier, voire en
milieu de soins intensifs [1]. L’hospitalisation en unité de soins intensifs sera réservée aux
patients graves, en sepsis grave ou en choc septique [131].

1.3- Admission en réanimation

L'admission en réanimation d'un patient onco-hématologique neutropénique fébrile

coïncide souvent avec l'apparition d'une défaillance d'organe et/ou la persistance de la fièvre
en dépit d'une antibiothérapie empirique initiée depuis plusieurs jours.

Dans cette situation le patient est déjà sous un traitement anti-infectieux à très large
spectre comprenant au moins une bétalactamine, un aminoside ou une quinolone, un
glycopeptide, un antifongique, parfois un macrolide, et selon le degré d'inquiétude du
clinicien un traitement contre Pneumocystis.

En pratique, outre le traitement des défaillances d'organe, le réanimateur doit réévaluer

l'état du patient, tenter de documenter l'infection de la façon la plus exhaustive possible,
discuter une modification de l'antibiothérapie et limiter l'utilisation des médicaments
néphrotoxiques [149].

74
 Figure 19: Possibilité de modification de l’antibiothérapie initiale d’un patient
d’oncohématologie neutropénique fébrile admis en réanimation [149]

2- Isolement protecteur
Dès l’arrivée aux urgences, tout patient avec une suspicion de neutropénie ou de
neutropénie fébrile doit bénéficier de mesures protectrices selon le protocole institutionnel.
[1].

75
 Pour les neutropénies courtes, les mesures d’isolement protecteur ne sont pas
obligatoires. Par contre, les inductions de leucémie aiguë et les allogreffés de cellules souches
hématopoïétiques doivent être isolés de façon maximale, au mieux dans des chambres à flux
laminaire [153].

En cancérologie, les patients neutropéniques sont classées en différents groupes selon le

risque de développer une infection [154]. On distingue ainsi, quatre groupes de risque
croissant de R1 à R4 (Tableau XII).

La majorité des patients neutropéniques fébriles admis aux urgences rentrent dans les
critères des groupes R2 et R3, à savoir le risque aspergillaire modéré ou haut.

Quel que soit le groupe auquel appartiennent le patient et le type d’infections dont il est
porteur, des mesures sont communes à chacun et sont à rajouter aux précautions standard tels
que la chambre et les sanitaires individuels, la signalisation à l’entrée de la chambre, une
limitation des sorties du patient (regroupement des soins et des examens), une éviction des
sujets sources atteints de maladies contagieuses ainsi qu’une limitation des visites.

Pour les patients du groupe R2 s’ajoutent les précautions suivantes :

- Précaution air (porte maintenue fermée, masque pour le malade lors des sorties) ;

- Précaution gouttelettes (port du masque pour tous les gestes inférieurs à un mètre ou
soins invasifs) et

- Précautions contact (sur blouse propre lors des soins de cathéter et des plaies).

Pour les patients de groupe R3 s’ajoutent les précautions suivantes :

- Précaution air (masque pour la sortie du patient, interdiction d’introduire des fleurs
ou des plantes) ;

- Précaution gouttelettes (masque pour tout geste inférieure à un mètre et sortie du

patient avec masque) et

- Précautions contact (surblouse pour toute entrée dans la chambre et personnalisation

des équipements et du matériel).

76
 Tableau XII: Stratification des patients cancéreux en score de risque infectieux [154]

Groupes Risque aspergillaire Critères

R1 Très faible Pas de neutropénie
R2 modéré Neutropénie courte  7 jours et
restant  500 éléments /mm3

R3 Haut risque Neutropénie longue  15 jours

restant ou sévère  100
éléments/mm3

R4 Très haut risque Neutropénie longue  15 jours

3- Antibiothérapie initiale

3.1- Principe

Quel que soit le score MASCC, l’ASCO et l’IDSA recommande l’administration la

première dose d’ATB dans l’heure suivant l’arrivée aux urgences, même avant d’avoir la
preuve de l’infection [5,95]. Chaque heure supplémentaire passée sans ATB augmente le
risque de mortalité [1].

L’antibiothérapie doit être [126] :

- A large spectre, doit couvrir au minimum les entérobactéries communautaires, les

staphylocoques sensibles à la méticilline, les streptocoques et le Pseudomonas
aeruginosa ;

- Bactericide avec un faible pouvoir de seléction de résistance ;

- Bien tolérée avec une faible toxicité.

L’ajout d’un antibiotique (aminoside, vancomycine, et/ou fluoroquinolone) est indiqué

en cas de complications ou de résistance bactérienne suspectée ou prouvée.

77
 Cette antibiothérapie initiale empirique est guidée par le foyer infectieux suspecté,
l’éventuel germe incriminé et sa sensibilité présumée aux antibiotiques. Elle doit tenir compte
de l’épidémiologie du service ou de l’hôpital, la toxicité potentielle des antibiotiques et du
rapport cout/efficacité. [1]

3.2-Choix de l’antibiothérapie

3.2.1- Patients à bas risque (MASCC ≥ 21) avec possibilité de

traitement oral.

L’ASCO et l’IDSA recommande en 2018 d’administrer une première dose

d’antibiotique intraveineuse (C3G), puis d’observer le patient pendant 4 heures avant la
décharge et ensuite prescrire une combinaison orale : ciprofloxacine (500mg/12h) +
amoxicilline/acide clavulanique (1g/8h). Dans les pays à ressources limitées, cette option doit
être privilégiée. [127].

En cas d’allergie à la pénicilline l’association Ciprofloxacine + Clindamycine est

recommandée [127].

Innes et Coll. ont comparé 2 protocoles d’antibiothérapie :

Oral (amoxicilline/acide clavulanique + ciprofloxacine) VS

Traitement intraveineux (Piperacilline + Gentamicine), et ont montré une efficacité

comparable avec une durée moyenne d’hospitalisation moindre dans le groupe ayant reçu le
traitement per os [152].

Dans une autre étude, Freifield et Coll. ont trouvé une efficacité comparable entre
association per os vs ceftazidime intraveineux [155].

Kern et Coll. ont confirmé cette efficacité, qui comparait l’amoxicilline /acide
clavulanique + Ciprofloxacine VS Ceftriaxon + amikacine [156].

Une hospitalisation de 48h est une autre alternative, puis en fonction de l’évaluation
clinique un traitement en ambulatoire peut être envisagé [127].

78
 3.2.2- Patients à haut risque (MASCC < 21) avec traitement oral ou
ambulatoire impossible.

Une ATB empirique intraveineuse à large spectre doit être administrée sans délai, et
comporte une bêtalactamine en monothérapie avec une action anti-pyocyanique qui prend en
compte l’écologie bactérienne du service (oncologie, hématologie), et qui couvre également
P. aeruginosa [153].

Monothérapie ou association ?

L’IDSA recommande des protocoles de monothérapie avec une efficacité identique aux
associations, par les nouveaux antibiotiques à large spectre (Imipénème, Méropénème,
Céfépime et Ceftazidime) et qui sont connus par leurs bonne action sur les BGN,
Streptocoque viridans, et le pneumocoque [19,156].

La NCCN 2017 propose en plus d’ajouter l’association Piperacilline-Tazobactame qui

semble avoir une efficacité comparable, et d’enlever Ceftazidime[157].

Les bêtalactamine à privilégier sont la Piperacilline-Tazobactame et la céfépime (la

céftazidime a une activité inferieur sur les cocci Gram+ et les carbapénèmes n’offrent pas une
efficacité supérieure) [153].

Place des aminosides [126]

L’association des β-lactamines aux aminosides (amikacine le plus souvent) présente un

avantage théorique évident :- Elargir le spectre ;

- Bactéricide rapide, dose dépendante ;

- Synergie avec ß-lactamines/glycopeptides.

Or cette association est accompagnée d’une toxicité auditive et surtout rénale, qui vient
se surajouter à la toxicité des antimitotiques [127].

79
 Tableau XIII: Recommandation ECIL 2006 [127]

Cette association se justifie dans les situations suivantes : choc septique ou état septique
grave, pneumonie nosocomiale, patients à risques de germes particuliers, ou bien infection
documentée à P. aeruginosa [157].

Place des glycopéptides [126]

L’IDSA recommande l’usage des glycopeptides en première intention dans les

situations cliniques suivante [158] :

Groupe à haut risque :

- Suspicion clinique d’infection sévère de cathéter (bactériémie, cellulite) ;

- Colonisation antérieure connue à pneumocoque résistant à la pénicilline et aux

céphalosporines ou staphylocoque méti-R ;

- Hémoculture positif à gram positif dans l’attente de l’antibiogramme ;

- Etat de choc, détresse respiratoire aiguë ;

80
 Selon la situation :

- Suspicion de S. viridans : mucite sévère, aracytine à haute dose ;

- L’existence d’une prophylaxie préalable par quinolones.

Les recommandations de la NCCN de 2009 et 2017 [157], retiennent les mêmes

indications, avec en plus l’infection des parties molles et la suspicion d’une bactériémie à
S.viridans [30].

Il n’y a pas lieu d’ajouter un glycopeptide dans un deuxième temps en l’absence de

documentation microbiologique ou clinique [153].

En milieu hospitalier, la vancomycine est préférée à la teicoplanine en raison de son

efficacité supérieure in vitro sur le staphylocoque à coagulase négative avec en plus un
moindre coût.

Cette prescription de glycopeptides devra être réévaluée 48 heures plus tard, si aucune
infection à gram positif n’est identifiée, elle sera arrêtée [19,20].

Place des quinolones [126]

Il existe peu de données dans la littérature concernant l’utilisation des quinolones en

curatif chez le patient neutropénique fébrile en dehors de l’association avec l’amoxicilline-
acide clavulanique en ambulatoire.

L’utilisation d’une fluoroquinolone efficace sur le P. aeruginosa (ciprofloxacine) en

association avec un aminoside ou avec la vancomycine peut se concevoir en cas d’allergie
grave aux β-lactamines.

L’utilisation des quinolones en association avec les β-lactamines est préconisée en cas
d’insuffisance rénale ainsi que chez les patients traités par une chimiothérapie comprenant des
sels de platine (chez qui les aminosides peuvent être contre indiqués)

81
 Place des antifongiques [149]

L'introduction empirique d'antifongiques doit être considérée chez les patients à haut
risque, toujours fébriles après de 4 à 7 jours d'antibiothérapie probabiliste large bien conduite,
avec une neutropénie attendue de plus de 7 jours au total et en l'absence de documentation.

Cependant, si le patient se dégrade cliniquement, s'il existe des signes cliniques,

biologiques (antigénémie, aspergillaire ou prélèvements mycologiques positifs) ou
radiologiques fortement évocateurs d'infections fongiques profondes (sinusite, signe du halo
sur un scanner thoracique, abcès spléniques ou hépatiques), un traitement empirique
antifongique pourra être initié.

Bien qu'aucune recommandation ne soit spécifique aux patients de réanimation, les

pratiques habituelles sont l'utilisation d'échinocandines en cas de candidémie et de
voriconazole en cas de tableau respiratoire.

Place des antiviraux [149]

Il n'y a pas d'indication à l'utilisation empirique d'antiviraux en cas de neutropénie

fébrile en l'absence d'un tableau fortement évocateur de maladie virale.

Les infections documentées à virus influenza doivent être traités par inhibiteurs de la
neuraminidase, ainsi qu'en cas d'épidémie ou de contage.

Le traitement du VRS n'est pas recommandé en routine.

S'il existe des signes cutanés ou muqueux d'infections à virus herpès simplex(HSV) ou à
virus varicelle-zona (VZV), notamment en contexte de mucite, un traitement par aciclovir est
alors recommandé, indépendamment d'une autre cause de fièvre.

82
 Figure 20: Choix de l’antibiothérapie initiale [20]

Critères de retrait du cathéter infecté [157]

- Persistance de l’infection après 2-3 jours de traitement

- Pas de réponse à l’antibiothérapie

- Infection récurrente

- Tunnellite

- Emboles septiques

- Hypotension associée à l’utilisation du cathéter

83
 - Cathéter obstrué ou thrombophlébite suppurée

- Bactériémies : S. aureus, Bacillus. Sp, P. aeruginosa, S. maltophila, C. jeikeium,

candida sp, Acinetobacter.

4- Réévaluation et adaptation de l’antibiothérapie à 48-72h :

Un patient avec une neutropénie fébrile doit être évalué quotidiennement cliniquement
et biologiquement. L’antibiothérapie empirique doit être réévaluée itérativement selon
l’évolution clinique et les résultats des prélèvements microbiologiques. Cela permettra une
adaptation de(s) la(es) molécules, de la dose et de la voie d’administration [1].

L’évaluation de l’efficacité se fait entre le 3ème et 5ème jour.

Figure 21: Evolution et réévaluation des neutropénies fébriles [153]

84
 Le temps médian de défervescence thermique chez les patients à bas risque est de 2j, et
chez les patients à haut risque se situe entre 5 et 7 jours après une antibiothérapie empirique
considérée comme « efficace ».

Il est recommandé de ne pas modifier l'antibiothérapie initiale, si elle est conforme aux
recommandations, avant le cinquième jour si l'état du patient ne se détériore pas (patient
stable, sans nouvelle défaillance d'organe et chez qui la sortie d'aplasie est proche). Aucune
étude ne supporte, dans cette situation, l'instauration d'une autre antibiothérapie à large
spectre.

4.1- Apyrexie après 3 à 5 jours

En cas de documentation microbiologique ou clinique, le traitement antibiotique doit

être recentré sur l’infection en cause afin de limiter l’émergence de bactéries multirésistantes,
diminuer le cout du traitement et réduire la toxicité des antibiotiques.

En l’absence de documentation de l’infection avec persistance de la neutropénie, un

relais par voie oral sera envisagé pour les patients à faible risque et sous traitement
intraveineux.

Le traitement initial sera poursuivi pour les patients à faible risque sous traitement per
os.

Pour les patients à haut risque initial, cliniquement stable, avec mucite et un taux de
PNN<100 éléments/mm3 l’antibiothérapie doit être poursuivie, dans le cas contraire il est
recommandé de stopper l’antibiothérapie après 5 à 7 jours d’apyrexie.

L’antibiothérapie doit être arrêtée au 7ème jour si le taux de PNN devient > 500
éléments/mm3 [153].

Les situations suivantes doivent s'accompagner de l'arrêt de traitements infectieux :

- La vancomycine peut être arrêtée après 2 jours en l'absence d'infection à CGP

documentée.

- Les aminosides pourront être arrêtés en l'absence de signes de gravité et de BMR, si

une BL active sur P. aeruginosa est déjà prescrite.

85
 - La prescription empirique d'antiviraux et de prophylaxies (fluconazole,
fluoroquinolones, décontamination digestive) pourra être arrêtée dès l'admission en
réanimation. Ces prophylaxies étant sources de résistances, de colonisation fongique et de
toxicité médicamenteuse, et les patients bénéficiant d'un monitorage continu de leur
température, il est licite d'envisager leur arrêt [149].

Figure 22: Adaptation secondaire du traitement après apyrexie [160, 161,162]

86
 4.2- Persistance de la fièvre

La persistance d'une fièvre chez le patient neutropénique peut être d'origine infectieuse
ou non infectieuse (tableau XIV), et nécessite une démarche diagnostique rigoureuse afin
d'établir le diagnostic.

Tableau XIV: Causes de fièvre persistante chez le patient neutropénique après initiation d'une
antibiothérapie empirique [160,163]

Cause infectieuse de fièvre persistante

-Posologie ou concentration sérique d’antibiotique inadapté

-Diarrhée à Clostridium difficile
-Pathogène résistant à l’antibiothérapie initiée : BMR, mycobactérie, légionnelle,
mycoplasme, chlamydia pneumonia, Bartonella.
-Infection fungique : levures (Candida, cryptocoque), champignons (Aspergillus,
Zygomycètes)
-Infection parasitaire : toxoplasmose
-Infection virale : herpes virus (CMV, EBV, HHV6, HSV, VZV), virus influenza, para-
influenza, VRS
-Persistance du foyer infectieux : cathéter
-Infection incontrôlée : endocardite, péritonite
Causes non infectieuses de fièvre persistante

-Fièvre post-transfusionnelle
-Syndrome d’activation macrophagique
-Thrombose veineuse profonde
-Fièvre médicamenteuse
-Maladie du greffon contre l’hôte chez le patient allogreffé
-Pancréatite
-Maladie maligne sous-jacente, rechute
-Sortie d’aplasie

87
IX- PREVENTION
La meilleure prévention de l’infection chez un patient neutropénique est de ne pas être
en contact avec d’autres patients infectés, et ceci commence en salle d’attente. Ainsi des
mesures protectrices selon le protocole institutionnel doivent être instaurées, dès l’arrivée aux
urgences, chez tout patient avec une suspicion de neutropénie ou de neutropénie fébrile [1].

La prévention repose avant tout sur les précautions standards (notamment le lavage des
mains) et l’ablation des dispositifs médicaux invasifs (cathéters, sondes urinaires) dès lors
qu’ils ne sont plus nécessaires.

L’antibiothérapie préventive n’est pas indiquée en dehors de la prophylaxie anti-

pneumocystose dans certains cas.

La prophylaxie antifongique contre les infections à Candida et les infections

Aspergillaires n’est recommandée que chez les patients ayant une neutropénie attendue de
plus de 7 jours, et n’est justifiée que chez les patients allogreffés ou atteints de leucémie aigue
myéloide (LAM) en cours de chimiothérapie intensive [149].

Place des G-CSF ?

La prophylaxie par (Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) est efficace pour

diminuer la durée et la profondeur de la neutropénie, ainsi que le risque de neutropénie fébrile
lors de chimiothérapie [150].

La préscription de facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) est indiqué d’emblée si

une chimiothérapie à forte dose est indiqué ou si le terrain est très fragilisé faisant un risque
élevé de neutropénie fébrile [150].

Lors d’un épisode de neutropénie fébrile, les G-CSF ne sont pas recommandés en
première intention. En cas de sepsis sévère ou de neutropénie prolongée, ils peuvent être
indiqués [1].

88
CONCLUSION

89
 La neutropénie fébrile est une urgence thérapeutique dont la prise en charge est
standarisée selon des guidelines. L’augmentation de sa prévalence revient surtout à
l’accentuation du nombre de patient sous chimiothérapie.

P. aeruginosa est l’agent pathogène le plus redoutable car bien que rarement responsable
d’infection, il reste associé à un taux de mortalité beaucoup plus élevé que les autres micro-
organismes.

La fièvre est la principale manifestation de l’infection, ce qui explique l’intérêt de

l’anamnèse, de l’évaluation clinique et de l’hémoculture qui doit être systématiquement
associé à l’évaluation clinique.

Le score MASCC permet de déterminer s’il s’agit d’un paient à bas risque ou à haut
risque de mortalité.

Dès l’arrivée aux urgences, tout patient avec une suspicion de neutropénie ou de
neutropénie fébrile doit bénéficier de mesures protectrices selon le protocole institutionnel.

Actuellement, la prise en charge ambulatoire est de plus en plus préconiser chez les
patients à faible risque.

Les neutropénies fébriles peuvent évoluer vers un sepsis sévère ou un choc septique
d’où la nécessité d’instaurer une antibiothérapie initiale empirique en urgence. L’admission
en réanimation doit être précoce avant la survenue d’une défaillance multivicsérale. Une
admission retardée est un facteur pronostique péjoratif sur la mortalité. Cela nécessite une
détection précoce des signes de gravités et du sepsis. Un délai inférieur à une heure à partir
des premiers signes de sepsis en réanimation a récemment été décrit comme un facteur
pronostique majeur sur la mortalité en réanimation chez ces patients.

La prophylaxie par G-CSF est efficace pour diminuer la durée et la profondeur de la

neutropénie, ainsi que le risque de neutropénie fébrile lors de chimiothérapie.

90
RESUMES

91
 RESUME

Titre : Les infections suites aux neutropénies chimio-induites.

Auteur : EL GALIOU Mariam

Directeur de thèse : PR. SEKHSOKH Yassine

Mots clés : Bactérie ; Chimiothérapie ; Fièvre ; Neutropénie ; Traitement.

La chimiothérapie anticancéreuse induit une toxicité hématologique et plus

particulièrement une neutropénie. La gravité potentielle de cette neutropénie est conditionnée
par sa profondeur et sa durée qui sont les deux principaux facteurs de risque de la survenue
d’une infection. La neutropénie fébrile est urgence oncologique et thérapeutique.

Le présent travail a pour objectifs de caractériser les agents pathogènes responsables

d’infection chez les neutropéniques, leurs profils évolutifs et leur diagnostic biologique afin
d’élaborer des stratégies thérapeutiques, et ceci en s’appuyant sur les données de la littérature
les plus récentes.

P. aeruginosa est l’agent causal le plus redoutable. Le patient neutropénique est pauci-
symptomatique mais à haut risque infectieux. La fièvre est la principale, voir la seule
manifestation de l’infection. Les groupes à risques ont été identifiés par les score MASCC
(Multinational Association for Supportive Care in Cancer) et CISNE (Clinical Index of Stable
Febrile Neutropenia Score).

La présence d’un ou plusieurs signe(s) de sepsis grave marque l’urgence absolue et la

nécessité d’une orientation rapide vers une unité de soins intensifs. La prise en charge en
ambulatoire n’est privilégiée que si l’évaluation clinique exclue un point d’appel infectieux et
élimine des signes de troubles métaboliques sévères avec un score du MASCC ≥ 21 et un
score de CISNE égal à 1 ou 2.

Une monothérapie par bêta-lactamine à large spectre est recommandée en urgence dès
la suspicion de la neutropénie fébrile, un ajout d’une antibiothérapie est indiqué en cas de
complications ou de résistance bactérienne suspectée ou prouvée, et des mesures protectrices
doivent être instaurées selon le protocole institutionnel.

92
 ABSTRACT

Title : Infections following chemically induced neutropenia

Author : EL GALIOU Mariam

Supervisor : Pr. SEKHSOKH Yassine

Key words : Bacteria ; Chemotherapy; Fever; Neutropenia; Treatment.

Cytotoxic chemotherapy suppresses the haematopoietic system, febrile neutropenia is

the most serious haematological toxicity associated with the risk of life-threating infections.
Febrile neutropenia is an oncological and therapeutic emergency.

The present work aims to characterize the pathogens responsible for infection in
neutropenics, their evolutionary profiles and their biological diagnosis in order to develop
therapeutic strategies, based on the most recent data from the literature.

P. aeruginosa is the most fearsome causative agent. The neutropenic patient is pauci-
symptomatic but at high risk of infection. Fever is the main manifestation of the infection.
The MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) and CISNE (Clinical
Index of Stable Febrile Neutropenia Score) scores identified the groups at risk.

The presence of one or more signs of severe sepsis marks the absolute urgency and the
need for a quick referral to an intensive care unit. Outpatient management is preferred only if
the clinical evaluation excludes an infective calling point and eliminates signs of severe
metabolic disorders with a MASCC score ≥ 21 and a CISNE score of 1 or 2.

A monotherapy with broad-spectrum beta-lactam is urgently recommended on first

suspicion of febrile neutropenia, an addition of antibiotic therapy is indicated in case of
complications or suspected or proven bacterial resistance and protective measures should be
instituted according to the institutional protocol.

93
 ‫ﻣﻠﺨﺺ‬

‫اﻟﻌﻨﻮان‪ :‬اﻟﻌﺪوى اﻟﻤﺘﺮﺗﺒﺔ ﻋﻦ ﻧﻘﺺ اﻟﻌﺪﻻت اﻟﻨﺎﺗﺞ ﻋﻦ اﻟﻌﻼج اﻟﻜﯿﻤﯿﺎﺋﻲ‬

‫ﻣﻦ طﺮف‪ :‬اﻟﻜﻠﻌﯿﻮ ﻣﺮﯾﻢ‬

‫اﻟﻤﺸﺮف‪ :‬اﻷﺳﺘﺎذ ﯾﺎﺳﯿﻦ ﺳﺨﺴﻮخ‬

‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ‪ :‬ﺑﻜﺘﯿﺮﯾﺎ‪ ،‬ﺣﻤﻰ‪ ،‬ﻋﻼج‪ ،‬ﻋﻼج ﻛﯿﻤﯿﺎﺋﻲ‪ ،‬ﻗﻠﺔ اﻟﻌﺪﻻت‪.‬‬

‫ﯾﺼﯿﺐ ﻣﺮض ﻗﻠﺔ اﻟﻌﺪﻻت ﻣﺮﺿﻰ اﻟﺴﺮطﺎن اﻟﺬﯾﻦ ﯾﺘﻠﻘﻮن اﻟﻌﻼج اﻟﻜﯿﻤﯿﺎﺋﻲ او ﻏﯿﺮه ﻣﻦ اﻟﻌﻼﺟﺎت اﻟﺘﻲ ﯾﻤﻜﻦ ان‬
‫ﺗﺆدي ﻣﺒﺎﺷﺮة ﻻﻧﺨﻔﺎض ﻣﺆﻗﺖ ﻓﻲ إﻋﺪاد ﺧﻼﯾﺎ اﻟﺪم اﻟﺒﯿﻀﺎء‪ .‬ﺗﻤﺜﻞ ﻣﺪة ودرﺟﺔ ﻗﻠﺔ اﻟﻌﺪﻻت ﻋﻮاﻣﻞ اﻟﺨﻄﺮ اﻟﺮﺋﯿﺴﯿﺔ ﻟﺤﺪوث‬
‫اﻟﻌﺪوى‪.‬‬

‫ﯾﮭﺪف ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ إﻟﻰ وﺻﻒ اﻟﻌﻮاﻣﻞ اﻟﻤﻤﺮﺿﺔ اﻟﻤﺴﺆوﻟﺔ ﻋﻦ اﻟﻌﺪوى ﻓﻲ ﺣﺎﻟﺔ ﻗﻠﺔ اﻟﻌﺪﻻت‪ ،‬وﻣﻈﺎھﺮ ﺗﻄﻮرھﺎ‬
‫وﺗﺸﺨﯿﺼﮭﺎ اﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﻲ ﻣﻦ أﺟﻞ ﺗﻄﻮﯾﺮ اﺳﺘﺮاﺗﯿﺠﯿﺔ ﻋﻼﺟﯿﺔ ﺑﻨﺎء ﻋﻠﻰ أﺣﺪث اﻟﻤﺴﺘﺠﺪات‪.‬‬

‫إن اﻟﻌﺎﻣﻞ اﻟﻤﺴﺒﺐ اﻷﻛﺜﺮ ﺧﺸﯿﺔ ھﻮ ﺑﺴﻮدوﻣﻮﻧﺎس اﻟﻐﻮﺟﯿﻨﻮزا‪.‬‬

‫ﯾﻌﺎﻧﻲ اﻟﻤﺮﺿﻰ ذووا ﻋﺪد ﻋﺪﻻت ﻣﻨﺨﻔﺾ ﻣﻦ ارﺗﻔﺎع ﺧﻄﺮ اﻟﻌﺪوى‪ ،‬اﻟﺬي ﯾﺤﺪد اﻧﻄﻼﻗﺎ ﻣﻦ ﻣﺆﺷﺮﯾﻦ اﺣﺪھﻤﺎ ل‬
‫)اﻟﺮاﺑﻄﺔ ﻣﺘﻌﺪدة اﻟﺠﻨﺴﯿﺎت ﻟﻠﺮﻋﺎﯾﺔ اﻟﺪاﻋﻤﺔ ﻟﻠﺴﺮطﺎن ‪ ( MASCC‬و اﻻﺧﺮ )اﻟﻤﺆﺷﺮ اﻟﺴﺮﯾﺮي ﻟﻨﻘﺺ اﻟﻌﺪﻻت‬
‫اﻟﻤﺴﺘﻘﺮ‪.(CISNE‬‬

‫ﺗﻌﺪ اﻟﺤﻤﻰ اﻟﻌﺮض اﻟﺮﺋﯿﺴﻲ ﻟﻠﻌﺪوى ﻋﻨﺪ ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ‪ .‬إن وﺟﻮد ﻋﻼﻣﺔ واﺣﺪة أو أﻛﺜﺮ ﻣﻦ اﻹﻧﺘﺎن اﻟﺸﺪﯾﺪ ﯾﻌﺪ‬
‫ﺣﺎﻟﺔ طﻮارئ اﻟﺘﻲ ﺗﺴﺘﻮﺟﺐ إﺣﺎﻟﺔ ﺳﺮﯾﻌﺔ ﻋﻠﻰ وﺣﺪة اﻟﻌﻨﺎﯾﺔ اﻟﻤﺮﻛﺰة‪ .‬وﯾﻔﻀﻞ إدارة اﻟﻌﯿﺎدات اﻟﺨﺎرﺟﯿﺔ ﻓﻘﻂ إذا ﻟﻢ ﯾﻈﮭﺮ‬
‫اﻟﺘﻘﯿﯿﻢ اﻟﺴﺮﯾﺮي ﻣﺼﺪر اﻟﻌﺪوى وﻋﻼﻣﺎت ﻻﺿﻄﺮاب اﻟﺘﻤﺜﯿﻞ اﻟﻐﺬاﺋﻲ اﻟﺤﺎد و ) ‪ CISNE‬ﯾﺴﺎوي ‪ 1‬او‪ (2‬و إذا ﻛﺎن اﻟﻤﺆﺷﺮ‬
‫) ‪.(MASCC ≥21‬‬

‫ﯾﻮﺻﻰ ﺑﺎﻟﻤﻌﺎﻟﺠﺔ أﺣﺎدﯾﺔ اﻟﺪواء ﺑﺎﻟﻤﻀﺎد اﻟﺤﯿﻮي )ﺑﯿﺘﺎﻻﻛﺘﺎﻣﯿﻦ( ذو اﻟﻄﯿﻒ اﻟﻮاﺳﻊ ﺑﻤﺠﺮد اﻻﺷﺘﺒﺎه ﻓﻲ اﻹﺻﺎﺑﺔ ﺑﺤﻤﻰ‬
‫ﻧﻘﺺ اﻟﻌﺪﻻت‪ ،‬ﺑﺎﻋﺘﺒﺎرھﺎ ﺣﺎﻟﺔ طﻮارئ ﻋﻼﺟﯿﺔ‪ ،‬ﻣﻊ إﺿﺎﻓﺔ ﻣﻀﺎدات ﺣﯿﻮﯾﺔ أﺧﺮى ﻓﻲ ﺣﺎﻟﺔ ظﮭﻮر ﻣﻀﺎﻋﻔﺎت او ﺑﻜﺘﯿﺮﯾﺎ‬
‫ﻣﻘﺎوﻣﺔ‪ .‬ﻛﻤﺎ ﯾﻨﺒﻐﻲ اﺗﺨﺎذ ﺗﺪاﺑﯿﺮ وﻗﺎﺋﯿﺔ وﻓﻘﺎ ﻟﻠﺒﺮوﺗﻮﻛﻮل اﻟﻤﺆﺳﺴﻲ‪.‬‬

‫‪94‬‬
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113
 Serment d'Hippocrate
Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je
m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.
 Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont
dus.

 Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes

malades sera mon premier but.

 Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

 Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nobles
traditions de la profession médicale.

 Les médecins seront mes frères.

 Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune

considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon
patient.

 Je maintiendrai le respect de la vie humaine dès la conception.

 Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales d'une

façon contraire aux lois de l'humanité.

 Je m'y engage librement et sur mon honneur.

 ‫‪‬‬
‫ﺑﺴﻢ ﺍ‪ ‬ﺍﻟﺮﲪﺎﻥ ﺍﻟﺮﺣﻴﻢ‬

‫ﺃﻗﺴﻢ ﺑﺎ‪ ‬ﺍﻟﻌﻈﻴﻢ‬

‫ﰲ ﻫﺬﻩ ﺍﻟﻠﺤﻈﺔ ﺍﻟﱵ ﻳﺘﻢ ﻓﻴﻬﺎ ﻗﺒﻮﱄ ﻋﻀﻮﺓ ﰲ ﺍﳌﻬﻨﺔ ﺍﻟﻄﺒﻴﺔ ﺃﺗﻌﻬﺪ ﻋﻼﻧﻴﺔ‪:‬‬

‫ﺑﺄﻥ ﺃﻛﺮﺱ ﺣﻴﺎﺗﻲ ﳋﺪﻣﺔ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﺣﱰﻡ ﺃﺳﺎﺗﺬﺗﻲ ﻭﺃﻋﱰﻑ ﳍﻢ ﺑﺎﳉﻤﻴﻞ ﺍﻟﺬﻱ ﻳﺴﺘﺤﻘﻮﻧﻪ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﻣﺎﺭﺱ ﻣﻬﻨﱵ ﺑﻮﺍﺯﻉ ﻣﻦ ﺿﻤﲑﻱ ﻭﺷﺮﰲ ﺟﺎﻋﻠﺔ ﺻﺤﺔ ﻣﺮﻳﻀﻲ ﻫﺪﰲ ﺍﻷﻭﻝ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺳﺮﺍﺭ ﺍﳌﻌﻬﻮﺩﺓ ﺇﱄ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﺣﺎﻓﻆ ﺑﻜﻞ ﻣﺎ ﻟﺪﻱ ﻣﻦ ﻭﺳﺎﺋﻞ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺸﺮﻑ ﻭﺍﻟﺘﻘﺎﻟﻴﺪ ﺍﻟﻨﺒﻴﻠﺔ ﳌﻬﻨﺔ ﺍﻟﻄﺐ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﻋﺘﱪ ﺳﺎﺋﺮ ﺍﻷﻃﺒﺎﺀ ﺇﺧﻮﺓ ﱄ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﻗﻮﻡ ﺑﻮﺍﺟﱯ ﳓﻮ ﻣﺮﺿﺎﻱ ﺑﺪﻭﻥ ﺃﻱ ﺍﻋﺘﺒﺎﺭ ﺩﻳﲏ ﺃﻭ ﻭﻃﲏ ﺃﻭ ﻋﺮﻗﻲ ﺃﻭ ﺳﻴﺎﺳﻲ ﺃﻭ ﺍﺟﺘﻤﺎﻋﻲ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﺣﺎﻓﻆ ﺑﻜﻞ ﺣﺰﻡ ﻋﻠﻰ ﺍﺣﱰﺍﻡ ﺍﳊﻴﺎﺓ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ ﻣﻨﺬ ﻧﺸﺄﲥﺎ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﺳﺘﻌﻤﻞ ﻣﻌﻠﻮﻣﺎﺗﻲ ﺍﻟﻄﺒﻴﺔ ﺑﻄﺮﻳﻖ ﻳﻀﺮ ﲝﻘﻮﻕ ﺍﻹﻧﺴﺎﻥ ﻣﻬﻤﺎ ﻻﻗﻴﺖ ﻣﻦ ﲥﺪﻳﺪ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﺑﻜﻞ ﻫﺬﺍ ﺃﺗﻌﻬﺪ ﻋﻦ ﻛﺎﻣﻞ ﺍﺧﺘﻴﺎﺭ ﻭﻣﻘﺴﻤﺔ ﺑﺎ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ﻭﺍ‪ ‬ﻋﻠﻰ ﻣﺎ ﺃﻗﻮﻝ ﺷﻬﻴﺪ‪.‬‬