UE6

1 N ° 155
Pour la partie pédiatrie, consulter le référentiel du Collège de Pédiatrie

Objectifs
CONSENSUS E T RECOMMANDATIONS
• Connaitre les populations à risque de tuberculose.
• Connaître l'épidémiologie de la résistance du BK. Prévention et prise en charge de la
• Connaître les indications et savoir inte1-préter une tuberculose en France. Synthèse et
IDR à la tuberculine, un test interféron gamma. recommandations du groupe de
• Diagnostiquer une primo-infection tuberculeuse, travail du Conseil Supérieur d'Hygiène
une tuberculose dans ses différentes localisations Publique de France (CSHPF, 2002-2003)
et chez l'immunodéprimé. http://www.invs.sante.fr/publications/
• Connaître les principes du traitement d'une tuber­ 2005/tuberculose_030205/rapport_
culose dans ses différentes localisations, et de sa tuberculose.pdf
surveillance notamment de l'observance.
• Connaître les mesures de prévention à appliquer
dans l'entourage d'un patient atteint de tubercu­
lose.

� Bases pour comprendre

Les 20 points / mots clés importants
1. Mycobactéries du Mycobacterium tuberculosis TUE6-155-1 : Microbiologie et épidémiologie de
complex (MTBC), bacille acido-alcoolo-résistant la tuberculose
(BAAR) Bactériologie Épidémiologie générale
2. Transmission aérienne interhumaine Bacille Acido­ Maladie infectieuse
3. Histologie : granulome épithélioïde et giganto­ Alcoolo-Résistant endémo-épidémique.
cellulaire avec nécrose caséeuse (BAAR) Transmission interhumaine
4. Lésion pulmonaire principale : caverne(s) par voie aérienne à partir d'un
pulmonaire(s) Mycobactéries patient excréteur de BK (le
5. Précautions complémentaires «AIR», chambre du groupe plus souvent «bacillifère» c'est
individuelle Mycobacterium à dire avec présence de BAAR
6. Diagnostic de l'infection tuberculeuse latente : Tuberculosis à l'examen microscopique des
IDR à la tuberculine ou test interféron gamma Complex (MTBC) prélèvements respiratoires).
7. Primo-infection tuberculeuse le plus souvent
7 espèces, dont: 3• cause de mortalité par
asymptomatique
· Mycobacterium maladie infectieuse dans le
B. Tuberculose maladie= expression clinique de tuberculosis monde.
l'infection, pulmonaire ou extra-pulmonaire ou bacille de
9. Tuberculose pulmonaire: la plus fréquente, Koch (BK), la plus Incidence en France : environ
contagieuse fréquente (95 %) 5000 cas/an (soit 7,5 cas/
10. Tuberculose extra-pulmonaire: ganglionnaire, • Mycobacterium 100 000 hab/an)
ostéo-rachidienne (mal de Pott), neuro­ bovis(1 %) Disparités régionales
méningée • Mycobacterium incidence plus élevée en
11. Miliaire tuberculeuse= dissémination hémato­ africanum Île-de-France, à Mayotte et
gène en Guyane.
12. Diagnostic de la tuberculose maladie: sécré­ Multiplication extra Ordre d'idée des incidences
tions respiratoires, tubages gastriques, biopsie et intracellulaire, dans le monde :
tissulaire avec analyse histologique, PCR Croissance lente, • la plus élevée est en Afrique
Métabolisme (surtout subsaharienne)
13. Diagnostic microbiologique: examen
aérobie strict, où l'incidence peut être
microscopique, culture, PCR, antibiogramme Emergence de la > 300 cas/100 000 hab/an,
systématique multi-résistance · Asie et pays d'Europe centrale
14. Déclaration obligatoire ARS vis-à-vis des et de l'Est où les incidences
15. Antituberculeux de 1ère ligne (quadrithérapie antituberculeux de varient selon les régions
IREP, schéma 6 mois) 1ère ligne. de 100 à 300 cas/
16. Tolérance (interactions médicamenteuses), 100 000 hab/an,
efficacité, observance du traitement antituber­ · Amérique latine où l'incidence
culeux varie de 25 à 100 cas/
17. Prise en charge 100% (ALD) 100 000 hab/an.
18. Enquête autour du/des cas, Centre de Lutte
Anti-Tuberculose (CLAT) Ces 4 sections résument l'histoire naturelle et la phy-
• • 1 1 Il
 UE6 - N ° 155 ,. 1 • ,. .... .. .. .. ..

FUE6-155-1: Composition et évolution dynamique du granulome tuberculeux

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Macrophages Macrophages épithélioïdes giganto-cellulaires

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infectés - --� �--- producteurs de lipides--------�

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Néo­ Macrophag Ü î
vaisseaux Coque
Fibroblastique + fibrose
Jeune granulome Granulome mature

1. SECTION 11 DÉTERMINANTS ÉPIDÉMIO• du caséum pendant une durée parfois longue (plu­
LOGIQUES DE LA TUBERCULOSE (TUE6•155•1) sieurs décennies).
Il y a des facteurs de risque importants impliqués • 3. Le granulome actif se rompt avec externalisation
dans la survenue de la tuberculose des BK qui peuvent disséminer par 3 voies dépen­
la dénutrition, dant des structures tissulaires lésées : par voie
des conditions socio-économiques défavorables bronchogène, et/ou par voie hématogène, et/ou
(pauvreté, précarité, milieu carcéral), par voie lymphatique.
l'émigration en provenance d'une zone de forte • 4. Les lymphocytes T activés exercent une action
endémie, cytotoxique qui déterge soit des granulomes entiers,
une immunodépression acquise (VIH/SIDA, immu­ soit des débris de granulome rompu, mais au prix
nodépression liée à une maladie et/ou la prise d'im­ de la création d'excavations ou cavernes paren­
munosuppresseurs, les biothérapies anti-TNFa, la chymateuses pulmonaires confluentes. Les parois
corticothérapie au long cours). de ces cavernes sont tapissées de débris cellulaires
et de caséum constituant une biophase nutritive
2. SECTION 2 1 LA RELATION HÔTE-PATHOGÈNE pour le BK. De plus, ces cavernes sont aérées par
Après inhalation, le BK infecte les macrophages pul­ une/des bronchiole(s) créant un mllieu aérobie
monaires. également propice à une importante multiplication
L.:hôte forme un granulome qui est une réponse immune mycobactérienne (FUE6-155-2) permettant la trans­
tissulaire centrifuge qui évolue dans le temps. Au centre mission interhumaine par voie aérienne.
du jeune granulome (figure FUE6-155-1, panel gauche),
les macrophages infectés acquièrent des caractéris­
tiques de cellules épithéloides et giganto-cellulaires FUE6-155-2: Représentation schématique
d'une caverne tuberculeuse
car ils produisent en excès des lipides par action directe
du BK sur la chaine métabolique lipidique cellulaire. Ces
lipides vont servir de nutriments aux mycobactéries.
Aération par
Cette accumulation de lipides va conduire à la formation bronchioles
du caséum par éclatement de ces cellules géantes. La
production de caséum est spécifique des mycobacté­
ries du Mycobacterium tubercu/osis complex. Dans
un granulome mature (figure FUE6-155-1, panel droit),
le caséum lipidique centre le granulome entouré de
macrophages épithélioïdes et giganto-cellulaires. Ces
derniers sont adossés à une couronne fibroblastique
contre laquelle s'agrègent des lymphocytes T.
À partir de là, plusieurs évolutions sont possibles
• 1. les BK ne peuvent pas être externalisés du
centre du granulome et meurent dans le caséum,
le granulome involue et se calcifie.
• 2. Le granulome reste à l'état latent avec des BK
.. quiescents» en position intracellulaire ou au sein

126
 ifuberculose de l'adulte et de l'enfant UE6 - N ° 155

En résumé: FUE6-155-4: Principales localisations de la

• La mise en évidence histologique d'un granulome miliaire tuberculeuse
épithélioide et giganto-cellulaire centré par de la
nécrose caséeuse dans un tissu est pathognomo­
nique d'une infection à Mycobacterium tuberculosis
complex.
• dans une tuberculose active, le BK aura 3 phé­
notypes dans 3 compartiments : intracellulaire
dans les macrophages, extracellulaire au sein du
caséum, extracellulaire dans les cavernes.
• La caverne est le principal support de la transmis­
sion interhumaine des BK par voie aérienne.

3. SECTION 3 1 LES DIFFÉRENTES TYPOLOGIES

DE L'INFECTION À BK

...-...
L.:infection chronique à BK est responsable de formes
cliniques latentes ou patentes (figure FUE6-155-3).
Seulement 1/3 des individus exposés à un inoculum ,.,..•.•
_,,.
de BK développent une primo-infection tuberculeuse. l •-�-·'

Formes latentes
• primo-infection tuberculeuse asymptomatique (PIT),
• infection tuberculeuse latente (ITL). 4. SECTION , 1 MÉCANISME DE
DÉVELOPPEMENT DE LA RÉSISTANCE DU BK
Formes patentes AUX ANTITUBERCULEUX
• La PIT peut être symptomatique,
la tuberculose maladie (TBM) qui regroupe un Dans la tuberculose active, la caverne est le lieu où la
ensemble de manifestations liées à un foyer orga­ biomasse mycobactérienne est la plus importante (90
nique focal ou à une forme disséminée de la maladie à 95% de l'inoculum) avec un rythme exponentiel de
(tableau TUE6-155-3). La localisation majoritaire est croissance.
la tuberculose pulmonaire commune. Des formes Au sein de cette population sauvage de M tubercu/osis
de tuberculoses extra-pulmonaires sont possibles existent des mutants résistants naturels aux antibio­
(par ordre de fréquence) : tuberculose ganglion­ tiques antituberculeux majeurs (par mutation aléatoire,
naire, tuberculose ostéo-rachidienne (mal de Pott), en dehors de toute antibiothérapie).
tuberculose neuro-méningée, tuberculose des Le nombre de mutants résistants naturels varie
séreuses (pleurésie, péricardite), tuberculose uro­ 1/100 000 (10·5) pour !'isoniazide (INH), et 1/10 000 000
génitale, tuberculose digestive, tuberculose ORL. (10..7) pour la rifampicine. Ainsi, au sein d'une caverne
• Enfin, la dissémination peut être hématogène avec qui contiendrait 1x108 BK, il y a avant traitement, au
le développement d'une miliaire tuberculeuse par moins 1000 BK naturellement résistants à l'INH et
ensemencement multi-viscéral (FUE6-155-4). 10 BK naturellement résistants à la rifampicine.

FUE6-155-3: Histoire naturelle simplifiée de la tuberculose humaine

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Primo-infection (1/3)

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NON infecté (2/3)

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Tuberculose Primaire Infection Tuberculeuse Latente (ITL)

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Guérison

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Réactivation endogène

Tuberculose Maladie / Tuberculose pulmonaire commune (voie bronchogène)

Tuberculose extra-pulmonaire (voie lymphatique ou hématogène) / Mlllalre (voie hématogène)

127
 UE6 - N ° 155 ..
Donc, dans la tuberculose active, l'existence des sélection de bactéries résistantes à l'antibiotique (figure
mutants résistants naturels contre-indique l'utilisation FUE6-155-5).
d'une monothérapie, qui conduit rapidement à la

FUE6-155-5: Mécanisme aboutissant à la sélection d'un mutant résistant naturel à un antituberculeux

Caverne

1 antibiotique

1 Croissance

••
...
Bacilles sensibles à l'antibiotique

Mutant résistant naturel à l'antibiotique Sélection du mutant

résistant naturel

La survenue de chaque mutation étant indépendante,

Connaître l'épidémiologie de la
l'obtention d'un double mutant correspond au produit 3
de chaque mutation. Reprenons l'exemple de l'INH et résistance du BK
de la rifampicine : (1x1Q·5) x (1x10.-1) = 1x10·12, ce qui
en fait un événement rarissime. Donc, la multi-thérapie La multirésistance (MOR pour multi-drug resistance)
antituberculeuse permet de prévenir l'émergence des de Mycobactérium tubercu/osis est définie par la résis­
mutants résistants naturels croisés. tance simultanée à au moins:
Dès lors, on comprend que le défaut d'observance est • !'isoniazide (INH),
le facteur principal impliqué dans l'émergence de la • et la rifampicine.
multi-résistance du BK. L'ultrarésistance (XDR pour extensively-drug resis­
tance) est définie par la résistance à !'isoniazide et à la
En résumé, l'utilisation d'une multi-thérapie dans la
rifampicine (multi-résistance) ainsi qu'à:
tuberculose active est indispensable pour empê­
• toutes les fluoroquinolones antituberculeuses
cher la sélection des mutants résistants naturels
(moxifloxacine, levofloxacine),
aux antituberculeux.
• et au moins un traitement injectable de seconde
ligne (amikacine, kanamycine, capréomycine).
Lorsque le traitement antituberculeux est incomplet ou
mal suivi par le malade, il peut entraîner la sélection de
Connaître les populations à risque mutants résistants.
2
de tuberculose
Epidémiologie mondiale
Populations à risque de tuberculose: On estime que 5 % des cas de tuberculose dans le
sujets âgés, monde sont des tuberculoses multi-résistantes,
sujets dénutris, concernant 3,5 % des nouveaux cas et 20,5 % des
lmmunodéprimés : VIH, traitement par anti-TNF-a, cas déjà traités.
transplantés d'organe solide.
Natifs de pays de forte endémie (Afrique, Asie, Zones particulièrement à risque (FUE6-
Amérique Latine). 155-6)
Précarité socio-économique: SDF, migrants, toxico­ • Chine et Inde concentrent 50 % des cas mondiaux.
manes, milieu carcéral... • Europe de l'Est : surtout l'Estonie, la Lettonie,
l'Ukraine, la Russie et la Moldavie
■ Asie centrale: Azerbaïdjan, Tadjikistan, Ouzbékistan
et Kazakhstan
• Afrique : Afrique du Sud

Épidémiologie en France (FUE6-155-7)

128
 Tuberculose de l'adulte et de UE6 - N ° 155

D (O)Nodata

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D (1> o.o -o.o
D 12i1.o-s.s

1
D (31s,o-11,s
111 c�; 12,0 +

• l'infection ancienne, qui évolue rarement vers la tuber­

Connaître les indications et savoir culose maladie. La détection et la prévention cible­
interpréter une intradermoréaction ront des situations d'immunodépression profonde et
à la tuberculine, un test interféron durable exposant au risque de réactivation.
gamma Ces tests ont des caractéristiques communes :
• aucun de ces tests n'a d'intérêt pour le diagnostic
Il existe deux types de tests immunologiques explo­ de tuberculose maladie __. leur positivité indique
rant la réponse immune d'hypersensibilité retardée à que la personne testée a eu un contage et une
médiation cellulaire induite par M. tuberculosis. l'.intra­ primo-infection, sans préciser l'ancienneté et
dermoréaction (IDR) à la tuberculine mesure la réponse l'évolutivité.
in vivo tandis que le test de libération de l'interféron (IFN) • Ces tests sont dépendants du statut immunitaire de
gamma (IGRA, pour IFN-gamma release assay) mesure
l'individu testé - la sensibilité des tests peut être
la réponse in vitro.
diminuée par !'immunodépression.
Ces tests permettent de dépister le portage asympto­
matique nommé infection tuberculeuse latente (ITL). • La survenue d'une TBM est associée à une carence
Le concept d'ITL recouvre deux situations différentes en de la réponse immune antituberculeuse et donc une
termes de potentiel évolutif vers la tuberculose maladie diminution de la performance des tests immunolo­
• l'infection récente survenant dans la suite du contage giques : ceux-ci ont une sensibilité d'environ 70 %
qui est la cible principale des mesures de détection - une IDR ou un test IFN-gamma négatif n'éli­
et de prévention mine pas le diagnostic de tuberculose-maladie.

FUE6-155-7: Nombres de cas notifiés de tuberculose multi-sensible et de tuberculose multi­

résistante en France de 2005 à 2013

• • • •
10 000

♦ ♦ ♦ ♦ ♦ Tuberculose
multi-sensible
5368 5323 5574 5753 5276 5187 4991 4975 4939 notifiée
1000
û

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65 60 44 58 48 50 59 92 Tuberculose
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■ ■ ■ ■ multl-réslstante
■ notifiée
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z li
10

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

129
 UE6 - N ° 155

1. INTRADERMORÉACTION À LA TUBERCULINE: Chez l'individu immunodéprimé : il faut envisager la

MÉTHODE ET INTERPRÉTATION possibilité d'une ITL lorsque le diamètre de l'induration
est" 5 mm.
La réponse immune efficace contre le Mycobacterium
tuberculosis complex est surtout médiée par l'immu­
nité cellulaire. La technique de l'IDR met en évidence 2. TEST INTERFÉRON GAMMA: MÉTHODE
une réaction d'hypersensibilité retardée dépendante Mesure, à l'aide d'une prise de sang de la production
des lymphocytes T, apparaissant 6 à 12 semaines d'IFN-y par les lymphocytes T, en réponse à des anti­
après un contact avec l'antigène pléiotrope mycobac­ gènes spécifiques de M. tuberculosis. Ce test n'est pas
térien tuberculine (commun à M. tuberculosis, BCG influencé par une vaccination antérieure par le BCG.
et certaines mycobactéries non tuberculeuses). La
réponse n'est donc pas spécifique de M. tubercu/osis 3. INDICATIONS DES TESTS IMMUNOLOGIQUES
(spécificité de 70 %). Pour leurs indications, il faut distinguer 3 situations
(TUE6-155-2):
Méthode • 1. Les dépistages avant mise sous traitement par
Cinq unités (0,1 ml) de tuberculine injectées par anti-TNF-a ou chez les patients infectés par le VIH
voie intradermique stricte. Lecture par un médecin à afin de rechercher une ITL ancienne qui pourrait se
48-72 heures par mesure du diamètre transversal de réactiver du fait de l'immunodépression ;
l'induration (en mm). On lit donc «avec ses doigts et non • 2. Les actions de dépistage et de surveillance d'une
ses yeux» (les dimensions de la réaction érythémateuse ITL qui rentrent dans le cadre d'une situation régle­
entourant l'induration ne sont pas prises en compte). mentaire: personnels de santé, migrants ;
• 3. les enquêtes autour des cas dont l'objectif est de
Interprétation dépister des infections récentes.
L:interprétation de l'IDR dépend L:IDR de contrôle après vaccination par le BCG est
• du diamètre d'induration, inutile (pas d'indication de revaccination, même en cas
• du contexte épidémiologique : notion de contage d'IDR négative).
(enquête autour d'un cas), surveillance systématique...
• des caractéristiques du patient : date éventuelle de la
vaccination par le BCG, facteurs pouvant influencer
l'IDR (immunodépression, dénutrition) Diagnostiquer une primo-infection
Le virage tuberculinique correspond à l'augmentation
tuberculeuse, une tuberculose
du diamètre d'au moins 10 mm entre 2 IDR réalisées à
un intervalle > 2 mois, en faveur d'une primo-infection
dans ses différentes localisations
récente. et chez l'immunodéprimé
Chez l'individu immunocompétent (FUE6-155-8) le dia­
gnostic d'ITL est porté sur:
• une IDR > 10 mm chez un sujet non vacciné ou vac­ 1. PRIMO-INFECTION TUBERCULEUSE
ciné depuis plus de 10 ans par le BCG
Clinique
• une IDR > 15 mm chez un sujet vacciné depuis
moins de 10 ans par le BCG Incubation 1 à 3 mois.
Plusieurs formes cliniques
• une IDR phlycténulaire
• asymptomatique le plus souvent,
• un virage tuberculinique.
• fièvre modérée, altération minime de l'état général,
signes évocateurs inconstants (érythème noueux,
FUE6-i55-8: interprétation de l'IDR chez pleurésie séro-fibrineuse).
l'immunocompétent
Examens complémentaires
lnj• intradennique
de0,1 ml Virage tuberculinique ou positivation d'un test IFN-gamma.
(5 UI de tuberculine Radiographie thoracique (et scanner si nécessaire):
Tubertest")
Critères statiques Critère dynamique • adénopathie médiastinale, ou inter-bronchique, ou
i--c::J--+ 72h latéro-trachéale,
Anergie Augmentation
• nodule la plupart du temps non visible,
du0 • épanchement pleural rare.
de l'induration
� 5 mm = positif �10mm BK jamais isolé dans l'expectoration.
(non vacciné BCG) entre2 IDR à
2 mois d'intervalle
= virage Évolution
�10mm tuberculinique
Suspicion ITL Pas de développement de la maladie dans 90 % des
(non vacciné BCG cas en l'absence d'immunodépression.
ou> 10ans)
Possibles séquelles radiologiques : calcification du
nodule et/ou du ganglion hilaire.
� 15 mm ou phlyctène
ITL
(non vacciné BCG
ou< 10ans)

130
 .. 1 .. ... .. UE6 - N ° 155

TUEô-155-2: Recommandations concernant les indications des tests i mmunologiques de détection

Enquête autour d'un cas Migrants Avant anti- Personnel de santé
VIH*
<5a .:5a<79a .:80a < 15 a .: 15 a TNF-a À l'embauche Surveillance
IDR X X IDR de X
l..'.un référence
Test ou X X X X Si IDR+ · Pas de dépistage
interferon y l'autre à intervalle régulier
· Si IDR > 15 mm
* Risque de moindre sensibilité du test IGRA si CD4 < 200/mm3

Complications 2. TUBERCULOSE MALADIE

• troubles ventilatoires, bronchectasies La tuberculose maladie correspond à une évolution
• tuberculose maladie : tuberculose pulmonaire com­ où le patient devient symptomatique et l'imagerie est
mune par dissémination bronchique à partir de la anormale.
fistulisation d'un ganglion La priorité est à la confirmation diagnostique avec isole­
• dissémination hématogène (surtout si immunodé­ ment du BK au sein d'un tissu (preuve bactériologique
primé) : miliaire, méningite, atteinte osseuse. ± analyse histologique d'une biopsie) (TUE6-155-3).

55 3 : Tuberculose ma ladie
Épidémiologie Examens Évolution
Clinique
physiopathologie complémentaires Complications
:ulose · Mécanisme de · Toux prolongée, Radiographie et scanner du thorax (PUE6- Évolution
,aire I dissémination expectoration 155-1 et 155-2): 1. Si non traitée :
par voie muco-purulente • infiltrats des sommets uni- ou bilatéraux, • mortelle dans 50 %
bronchogène à ou hémoptoïque évocateurs si excavés des cas
partir du nodule · Douleurs · caverne unique ou multiple : · guérison spontanée
de primo­ thoraciques peu · nodule isolé (tuberculome) dans 25 % des cas
infection fréquentes Diagnostic de certitude = bactériologique · évolution chronique
· Atteinte · Dyspnée si avec isolement de bacilles tuberculeux dans 25 % des cas
préférentielle des forme évoluée · Prélèvements : · Si traitée :
lobes les mieux ou atteinte • sécrétions bronchiques : expectorations · guérison quasi
ventilés (sommets pleurale si toux productive (3 j de suite), tubages constante sous
et segments • Signes généraux gastriques le matin à jeun (3 j de suite) si le traitement adapté et
postérieurs) chroniques: sujet n'expectore pas, LBA si nécessaire correctement suivi
· Forme excavée la amaigrissement, (si crachats négatifs à l'examen direct) et en l'absence de
plus productrice asthénie, avec tubage le lendemain multi-résistance
de bacilles, fièvre souvent · prélèvements biopsiques documentée sur
source de vespérale, ·Techniques : l'antibiogramme.
transmission à sueurs · examen microscopique (mise en Complications
l'entourage. nocturnes évidence de SAAR) • Localisation(s) extra­
· Test de dépistage rapide moléculaire pulmonaire(s)
(PCR) de la tuberculose (à effectuer sur · Miliaire
au moins un des prélèvements initiaux
du patient) permettant de différencier
rapidement Mycobacterium tuberculosis
d'une autre mycobactérie et de détecter
l'existence d'un gène de résistance à
certains antituberculeux.
· culture (milieu solide de Lowenstein­
Jensen = pousse en 3-4 semaines,
ou milieux liquides plus rapides) avec
identification.
· antibiogramme : étude impérative de la
sensibilité in vitro aux antituberculeux.
· Détection de M. tubercu/osis par PCR :
détection des mutations de résistance
par PCR, notamment gène rpoB pour la
rifamnir.inA
 UE6 - N ° 155

TUE6-155-3: Suite
Épidémiologie Examens Évolution
Formes Clinique
physiopathologie complémentaires Complications
Tuberculose Survenue soit peu Fièvre prolongée, · Radiographie du thorax et Décès en l'absence
miliaire après la primo- sueurs nocturnes, TDM: images micronodulaires de traitement adapté
infection avec syndrome (1 à 2 mm) disséminées précoce.
évolution d'un seul de détresse régulièrement, dans les deux
tenant (miliaire respiratoire champs pulmonaires
septique), soit en aiguë, signes · Biologie: pancytopénie
phase terminale d'une neuro-méningés (infiltration médullaire),
tuberculose chronique (nourrissons), cholestase anictérique
non traitée (miliaire péricardite · Mise en évidence du BK par
cryptique). culture:
Mécanisme de · Hémocultures sur milieux
dissémination par spéciaux (circulation
voie hématogène vers hématogène)
différents organes · Sécrétions bronchiques
(poumons, rein, · LCS
foie, rate, méninges, • Biopsie(s) : hépatique,
os, péricarde), et ostéo-médullaire
formation de multiples
granulomes de la taille
d'un grain de mil.
Formes extra- 25 % des cas de Dans tous les cas, importance
pulmonaires tuberculose en de l'histologie (granulome
(par ordre de France (plus si épithélioïde et giganto-
fréquence) immunodépression) cellulaire avec nécrose
caséeuse)
Tuberculose Localisations basi- Adénites souvent · Par biopsie ou par ponction à · Fistule
ganglionnaire cervicales les plus volumineuses, l'aiguille fine
fréquentes, puis diffuses, tendance • Mise en évidence de BAAR
médiastinales à la fistulisation à à l'examen microscopique et
la peau -- culture positive
Tuberculose Par contiguïté, Spondylodiscite · Radiographie osseuse, IRM · Epidurite
osseuse dissémination tuberculeuse ou rachis · Compression
hématogène ou mal de Pott: · Ponction-biopsie avec mise médullaire (paraplégie)
lymphatique ± abcès froids en évidence de granulome • Déformations
et culture positive dans 50 % rachidiennes sévères
-- . des cas • Tassements vertébraux
Pleurésie Rare en France Évolution le · Radiographie de thorax: • Fibrose pleurale
tuberculeuse (< 10 % des plus souvent épanchement pleural (pachy-pleurite, à
pleurésies) insidieuse ; · Ponction pleurale: liquide évolution calcifiante et
Satellite d'une syndrome pleural clair, exsudatif, lymphocytaire rétractile
primo-infection (toux, douleur (500 à 2 500 éléments, 90 % «os de seiche»)
(jeunes adultes) ou pleurale) de lymphocytes) ; recherche
de l'extension locale de BK habituellement négative
d'une réactivation à l'examen microscopique et
tuberculeuse positive dans < 50 % des cas
pulmonaire en culture
• Biopsie pleurale (examen
histologique et cultlJ�e).
Péricardite Rare en France Évolution subaiguë · Anomalies ECG diffuses, · Tamponnade
tuberculeuse ; fièvre, douleurs concordant dans toutes les · Péricardite chronique
thoraciques, dérivations, dans 90 % des constrictive
dyspnée, cas (Cf. Item 274)
frottement • Radiographie du thorax:
péricardique élargissement de la silhouette
dans 50 % des cardiaque, calcifications de
cas, parfois l'enveloppe péricardique
Tamponnade · Échographie cardiaque
(urgence • Culture du liquide péricardique
thérapeutique) positive dans 50 % des cas

132
 ifuberculose de l'adulte et de l'enfant UE6 - N ° 155

TUE6-155 3 : Suite
Épidémiologie Examens Évolution
Formes Clinique
physiopathologie complémentaires Complications
Tubercule • Début progressif • Hyponatrémie (SIADH) · Décès ou séquelles
neuro­ précédé d'une • Ponction lombaire: neurologiques
méningée altération de l'état méningite lymphocytaire sévères dans 50 %
général avec hyperprotéinorachie et des cas avec déficits
· Syndrome hypoglycorachie focaux, hémiplégie ou
méningé · Arachnoidite de la base paraplégie
· Rhomb- (méningite basillaire) en IRM
encéphalite · Culture du LCS (plus rentable
· Déficits focaux si_alJ moin�_1 à 2 ml)
Tuberculose · Fréquente Asymptomatique, Urines, 3 jours de suite, · Hydronéphrose
des voies mais souvent dysurie, douleurs prélèvement sur la totalité de · Dissémination génitale
urinaires asymptomatique des flancs la miction du matin (80 à 90 % • Néphrite interstitielle
• A évoquer devant de positivité en culture) granulomateuse
une leucocyturie · Rétraction vésicale
ci�e.e_tig1Je _ .
Tuberculose Souvent satellite · Homme: · Homme: calcifications Stérilité
génitale d'une atteinte prostatite, épididyme ou prostate
rénale (homme) ou épididymite ; · Femme : culture sur
hématogène (femme) masse scrotale menstruations ou frottis
· Femme : troubles cervicaux, diagnostic
menstruels, chirurgical
douleur abdomino­
r.:i_elvit3_n_ne
Tuberculose Toutes localisations Fibroscopie · Tuberculose
digestive possibles, dont œsogastroduodénale, péritonéale
iléoca3cale: colonoscopie pour biopsies. · Ascite réfractaire
douleurs
abdominales,
anorexie, diarrhée,
obstruction,
h_émorrc:!gie
Tuberculose Rare, par · Ulcération · Prélèvement local Rare et très
laryngée contamination douloureuse · Toujours vérifier vacuité du contagieuse
aérienne ou · Toux, dysphagie, cavum.
hématogène odynophagie,
wheezing

• Rifampicine + isoniazide
Connaître les principes du Rifampicine + isoniazide + pyrazinamide.
traitement d'une tuberculose dans
6 ses différentes localisations, et 2. ANTITUBERCULEUX DE DEUXIÈME LIGNE
de sa surveillance notamment de Les antituberculeux de 2° ligne sont réservés à la prise
l'observance en charge de la tuberculose multi-résistante.
L:utilisation de beaucoup de ces médicaments est
Le traitement antituberculeux est impérativement une asservie à une autorisation temporaire d'utilisation
multi-thérapie. (ATU). Les principaux antituberculeux de 2° ligne sont
Son principe repose sur : les aminosides (streptomycine, amikacine), la capréo­
• une activité sur les différents phénotypes mycobacté­ mycine (ATU), les fluoroquinolones (moxifloxacine, lévo­
riens (intracellulaire dans les macrophages, extracellu­ floxacine), l'éthionamide (ATU), l'acide para-amino saly­
laire dans le caséum et les cavernes, Cf. supra). cyclique PAS (ATU), la cyclosérine (ATU), le linézolide, la
la prévention de l'émergence de la résistance (Cf. bedaquiline, le délamanide.
supra).
3. INDICATIONS ET MODALITÉS DE TRAITEMENT
1. ANTITUBERCULEUX DE PREMIÈRE LIGNE
Tableau TUE6-155-4 Indications
Formes combinées associant 2 ou 3 antituberculeux
(améliorent l'observance, en réduisant le nombre de Infection tuberculeuse latente (ITL}
comprimés, et réduisent le risque de sélection de Le traitement de l'ITL s'inscrit dans la stratégie de
résistances) baisse de l'incidence de la tuberculose et de contrôle

133
 UE6 - N°155 ifuberculose de l'adulte et de l'enfant

1 UE['i-155-4 : Principa les caractéristiques des antituberculeux de première l igne

Rifampicine Isoniazide (INH) Pyrazinamide (PZA) Éthambutol
Mode d'action Inhibition de l'ARN Bactéricide · Bactéricide Blocage de la
polymérase ; · Inactif sur M. bovis synthèse de l'ARN ;
bactéricide bactériostatique
Diffusion Bonne dans les Bonne diffusion Bonne diffusion Bonne diffusion
méninges, l'os, les tissulaire tissulaire tissulaire
ganglions, le poumon
Toxicité · Cytolyse hépatique · Cytolyse · Hépatite toxique Névrite optique
· Hypersensibilité hépatique · Hyperuricémie (quasi-
(syndrome · Neuropathie constante au cours du
pseudo-grippal, périphérique traitement par le PZA ;
thrombopénie, · Troubles ne nécessite aucun
anémie hémolytique, psychiques traitement en l'absence
insuffisance rénale, de symptômes)
hépatite)
• Coloration des
liquides biologiques
en orange
Interactions Inducteur
médicamenteuses enzymatique
diminution de
l'activité de nombreux
autres traitements
Contre-indications · Porphyrie Névrite optique,
· Insuffisance insuffisance rénale
hépatique majeure sévère
· Hypersensibilité aux
rifamycines
Surveillance Transaminases · Examen des Transaminases FO, champ visuel et
Précautions Interactions réflexes ostéo- vision des couleurs
d'emploi médicamenteuses tendineux
(en particulier · Transaminases
annule l'effet · Éthylisme,
contraceptif des dénutrition,
œstroprogestatifs) grossesse:
associer vitamine
86 (réduit la
neurotoxicité)

de la maladie car cette prise en charge permet de · enfants et adolescents en contact étroit avec
réduire le réservoir de patients infectés. patient tuberculeux bacillifère,
Nécessité d'éliminer au préalable une tuberculose­ • virage récent de l'IDR tuberculine ou positivation
maladie par la recherche de signes cliniques et radio­ récente des tests IGR A,
logiques. Au moindre doute, et notamment en cas • immunodéprimé.
d'anomalie radiologique, les prélèvements respiratoires
Tuberculose-maladie
(expectorations ou tubages) seront réalisés.
D'une manière générale, on ne cherche à poser le dia­ Toute tuberculose-maladie active, confirmée ou forte­
gnostic d'ITL que si ce diagnostic débouche sur un ment suspectée.
traitement, c'est-à-dire dans les situations suivantes :
Modalités de traitement
• immunodéprimé (ex. corticothérapie prolongée,
immunodépresseur, anticorps anti-TNF, infection à Infection tuberculeuse latente (ITL)
VIH, greffe d'organe, etc.) ou patient susceptible de le Deux schémas thérapeutiques possibles (TUE6-155-5)
devenir (bilan avant initiation anti-TNF, greffe d'organes), dont un schéma en monothérapie car inoculum bactérien
• infection tuberculeuse récente (dans l'année pré- faible:
cédente), • isoniazide seule pendant 9 mois,
• enfant (âge< 15 ans). · rifampicine et isoniazide pendant 3 mois.
Primo-infection tuberculeuse (PIT) Primo-infection tuberculeuse (PIT) et tubercu­
• PIT asymptomatique (clinique et radiologie) : lose maladie
• discussion au cas par cas L'antibiogramme phénotypique testant la sensi­
• traitement de la PIT systématique chez : bilité in vitro de la souche de BK aux antituberculeux

134
 Tuberculose de l'adulte et de UE6- N ° 155

majeurs doit être systématiquement effectué, nécessi­ • Sérologies VIH, hépatites B et C : proposées systé­
tant parfois plusieurs semaines de culture. Il peut être matiquement car association épidémiologique.
étendu aux antituberculeux de seconde ligne en cas de • Fond d'œil, champ visuel et vision des couleurs (si
souche MOR ou XDR. traitement comprenant éthambutol) -> ne doit pas
Un test génotypique de diagnostic rapide de tuber­ retarder la mise en route du traitement.
culose MDR, basé sur la détection du gène rpoB por­ La multi-thérapie antibiotique est prise en une seule
tant la résistance àla rifampicine, peut être réalisé direc­ prise orale quotidienne, à jeun 1 heure avant ou
tement sur les prélèvements respiratoires avec examen 2heures après repas (optimisation absorption).
direct microscopique positif. Il doit être proposé avant Il s'agit d'un schéma thérapeutique de 6 mois (y com­
toute initiation de traitement une recherche de mutations pris localisations osseuses et/ou patient vivant avec le
du gène rpoB utilement couplée àla recherche de muta­ VIH) avec une quadrithérapie rifampicine, isoniazide,
tions conférant la résistance à!'isoniazide. pyrazinamide et éthambutol pendant les 2 premiers
L:hospitalisation est requise pour tout malade suspect mois (TUE6-155-5). L.:éthambutol est interrompu dès
de tuberculose pulmonaire (contrôle de la contagiosité). que la sensibilité de la souche à !'isoniazide (INH) est
Hospitalisation en chambre individuelle avec des affirmée.
«précautions complémentaires AIR» Puis bithérapie isoniazide, rifampicine, pendant 4 mois.
• porte fermée, Cas particuliers des tuberculoses neuro-méningées :
• chambre àpression négative, àdéfaut aération suf­ une durée de traitement de 9 à 12 mois est conseillée.
fisante de la chambre, Cas particulier de la femme enceinte :
• déplacements du malade en dehors de la chambre • La quadrithérapie conventionnelle est recommandée,
limités au maximum, • L.:administration de rifampicine au cours des dernières
• tout personnel soignant ou visiteur doit porter un semaines de grossesse peut entraîner des hémorra­
masque type FFP2pour tout séjour dans la chambre, gies maternelles et néonatales prévenues par l'admi­
• le malade doit également porter un masque de pro­ nistration de vitamine K1 àla mère et àl'enfant,
tection type «chirurgical» lors des visites, ou en cas • L.:administration d'isoniazide doit s'accompagner
de déplacement, d'une prescription de vitamine B6.
• levée des précautions si apyrexie, régression de la Adjonction Vitamine 86 : prévention systématique de
toux et négativation de l'examen direct des prélève­ la neuropathie périphérique causée par !'isoniazide
ments (médiane 15 jours après le début du traitement). chez les patients à risque, outre la grossesse : alcoo­
Le traitement antituberculeux lisme, dénutrition, neuropathie préexistante, insuffi­
Une information doit être obligatoirement donnée au sance rénale, infection par le VIH.
patient (loi du 4 mars 2002 : maladie exposant les tiers Attention aux interactions médicamenteuses avec la
àun risque de contamination) sur les modalités de trans­ rifampicine (contraceptifs œstroprogestatifs, traitements
mission du BK, la procédure de déclaration nominative antirétroviraux, anti-vitamines K, anti-épileptiques).
de la maladie déclenchant une enquête, la nécessité du Le traitement adjuvant par corticothérapie est sys­
suivi du patient lui-même et des sujets contacts. tématique d'emblée en cas de tuberculose neuro­
L:éducation du patient est cruciale centrée sur la méningée et peut être proposé en cas d'atteinte
nature et la durée du traitement, l'importance de l'ob­ péricardique. À discuter en cas de miliaire, de signes
servance. de gravité, de compression mécanique (ex: obstruction
Il n'existe pas en France d'injonction légale de traitement. bronchique chez l'enfant).
Certains examens sont requis avant le début du traite­ Déclaration obligatoire de la maladie comportant
ment: 2éléments distincts
• Fonction rénale (créatinine sérique). • le signalement immédiat nominatif àvisée opération­
• Transaminases. nelle, urgent au médecin inspecteur de l'ARS;
• Recherche d'une grossesse chez la femme en âge • la notification anonyme pour le recueil épidémiolo­
de procréer, par un interrogatoire (date des dernières gique des données.
règles) et si nécessaire un dosage des l3HCG. Prise en charge à 100 % par la sécurité sociale (ALD
• Uricémie (si traitement comprenant pyrazinamide). 29).

TUE6 155-5: Schéma des associations d'antibiotiques antituberculeux

Primo-infection tuberculeuse (PIT)
symptomatique Infection tuberculeuse
Tuberculose maladie* latente (ITL)
Schéma de 6 mois
Induction Continuation Schéma de Schéma de
2mois 4mois 9 mois 3mois
Isoniazide (INH) X X X X
Rifampicine 1 prise/j X X X
EthambutoI•• àjeun X
Pyrazinamide X
•sauf tuberculoses neuro-méningées où une durée de 9 à 12 mois est conseillée (phase de continuation de 7 à 10 mois)
••arrêt quand confirmation souche sensible multi-sensible (INH).
 UE6 - N ° 155

La surveillance après la mise en route du traitement • Dosages sériques des antituberculeux si suspicion
est fondamentale et s'organise autour de 3 axes : la de mauvaise observance, de malabsorption diges­
tolérance, l'efficacité et l'observance du traitement tive ou d'interactions médicamenteuses.
antituberculeux.
Observance
Tolérance (TUE6-155-6) Le médecin en charge du suivi doit pouvoir savoir si le
NFS Plaquettes et transaminases au minimum à traitement a été mené à son terme d'où:
J7-J14, J30, puis tous les deux mois. • mise en œuvre de tous les moyens disponibles pour
Efficacité (TUE6-155-6) que le traitement puisse être mené à son terme
• Amélioration clinique. (contrôle de la prise des médicaments, vérification
• Radiographie du thorax à J30, M2 et M6 (tubercu­ de la coloration des urines sous rifampicine, comp­
lose-maladie pulmonaire). tabiliser les boites, dosage de l'uricémie).
• Recherche systématique de BK à J15 pour vérifier • pour les patients perdus de vue, utiliser les disposi­
la négativation de l'examen microscopique et ainsi tifs hospitaliers et de santé publique pour rechercher
pouvoir lever les précautions complémentaires «Air•. le patient.
Si l'examen direct est positif, les prélèvements sont
répétés régulièrement jusqu'à négativation.

TUE6 155-6: Planification du suivi du patient sous traitement antituberculeux

JO J 15 J 30 2mois 4mois 6mois 9mois
Consultation X X X X X X X
Recherche de BK X X
Rx Thorax X X X X X
ALAT,ASAT X X X X
NFS, plaquettes, X X X Si anomalie Si anomalie Si anomalie
créatininémie précédente précédente précédente
Examen Ophtalmo X X

Cas particulier du traitement de la tuberculose multi­ laryngée.

résistante • Outils de dépistage : prise en compte des données
Impose l'hospitalisation dans un service spécialisé, un issues de la présentation clinique, des potentielles
respect strict des précautions complémentaires «Air•, anomalies radiologiques, des tests immunologiques
l'utilisation d'antituberculeux de 2• ligne, et une durée (IDR ou test IFN-gamma).
de traitement prolongée(18 à 24 mois). • modalités du dépistage: une radiographie thoracique
est réalisée d'emblée pour dépister une tuberculose
maladie. Si elle est négative, le sujet contact est revu
Connaître les mesures de prévention 8 semaines après la dernière exposition pour réaliser
à appliquer dans l'entourage d'un un test immunologique de l'ITL. En cas de diagnostic
patient atteint de tuberculose d'ITL dans ce contexte de contact récent(< 1 an), un
traitement doit être proposé.

1. RÔLE DU CENTRE DE LUTTE ANTI­ 2. VACCINATION PAR LE BCG (CF. UE6-143J

TUBERCULEUSE (CLAT)
Le vaccin BCG, mis au point en 1921 par Calmette
La déclaration obligatoire faite auprès de l'ARS(médecin et Guérin, dérive d'un isolat de Mycobacterium bovis
inspecteur de santé publique) déclenche un signale­ qui a perdu sa virulence par atténuation au moyen de
ment sans délai au Centre de Lutte Anti-Tuberculeuse 230 passages sur milieu de culture. Il s'agit donc d'un
(CLAT). vaccin vivant atténué.
Vaccin injecté par voie intradermique à la partie pos­
Les missions du CLAT sont : téro-externe du bras à l'union tiers moyen et tiers
• Enquête autour d'un cas : recherche d'éventuels supérieur.
cas secondaires et d'un éventuel cas source dans La protection conférée par le BCG est une préven­
l'entourage, tion primaire qui semble efficace à 75-80 % contre le
• l'évaluation du risque environnemental : proximité développement chez l'enfant d'une méningite tuber­
des personnes contact, temps passé au contact du culeuse et d'une miliaire. l..'.efficacité est controversée
sujet infecté, environnement confiné. chez l'adulte avec des taux de protection très variables
• Le risque de transmission est considéré comme contre la tuberculose pulmonaire, de 0 à 80 % selon
élevé si: les études.
· présence de BAAR à l'examen microscopique des La durée de protection vaccinale est évaluée à environ
prélèvements respiratoires, 15 ans.
· certaines formes cliniques : tuberculose pulmonaire Depuis 2007, n'y a plus d'obligation vaccinale systé­
surtout si toux importante ou caverne, tuberculose matique en France, mais une recommandation forte

136
 Tuberculose de l'adulte et de l'enfant UE6- N ° 155

à vacciner précocement, dès la 1 ère année de vie (et Pour en savoir plus
jusqu'à 15 ans), par le BCG les enfants à risque élevé - Tuberculose active. Guide HAS Affection de longue durée 2007.
de tuberculose. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
pdf/07-029_tuberculose-guide_edite_sans_lap.pdf
- Enquête autour d'un cas de tuberculose. Rapport du groupe de
Sont considérés comme enfants à risque élevé de travail du Haut Conseil de la Santé Publique 2013 http://www.
tuberculose les enfants qui répondent au moins à l'un hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=391
des critères suivants : - Tuberculose et test de détection de l'interféron gamma.
enfant né dans un pays de forte endémie tubercu­ Rapport du groupe de travail du Haut Conseil de la Santé
leuse; Publique, juillet 2011 http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrap­
ports/hcspr20110701_interferongamma.pdf
enfant dont au moins l'un des parents est originaire
de l'un de ces pays;
enfant devant séjourner au moins un mois d'affilée
dans l'un de ces pays
enfant ayant des antécédents familiaux de tubercu­
lose (collatéraux ou ascendants directs);
enfant résidant en lie-de-France ou en Guyane ;
enfant dans toute situation jugée par le médecin à
risque d'exposition au bacille tuberculeux (conditions
de logement précaire, surpeuplé ; conditions socio­
économiques précaires ; contact(s) régulier(s) avec
des adultes originaires d'un pays de forte endémie).

Complications post-BCG :
• loco-régionales : ulcération au site de l'injection (1
à 2 %, durée de plusieurs mois), adénite (évoluant
parfois vers la caséification et la fistulisation).
• Systémique : "bécégite" généralisée (rarissime, chez
l'immunodéprimé).