Développement, Dégénérescence Et Régénération

La lettre du Collège de France
30 | décembre 2010
La Lettre n° 30
Développement, dégénérescence et régénération

des circuits neuronaux
Marc Tessier-Lavigne
Édition électronique
URL : https://journals.openedition.org/lettre-cdf/827
DOI : 10.4000/lettre-cdf.827
ISBN : 978-2-7226-0113-0
ISSN : 2109-9219
Éditeur
Collège de France
Édition imprimée
Date de publication : 1 décembre 2010
Pagination : 11-12
ISSN : 1628-2329
Référence électronique
Marc Tessier-Lavigne, « Développement, dégénérescence et régénération des circuits neuronaux », La
lettre du Collège de France [En ligne], 30 | décembre 2010, mis en ligne le 01 décembre 2010, consulté
le 17 août 2022. URL : http://journals.openedition.org/lettre-cdf/827 ; DOI : https://doi.org/10.4000/
lettre-cdf.827
Ce document a été généré automatiquement le 17 août 2022.
Tous droits réservés

Développement, dégénérescence et régénération des circuits neuronaux 1
Développement, dégénérescence et
régénération des circuits neuronaux
Marc Tessier-Lavigne
NOTE DE L’AUTEUR
M. Tessier-Lavigne, invité par l’Assemblée des professeurs à l’initiative du Pr Christine
Petit, a donné en mars-avril 2010 quatre conférences.
Pr Marc Tessier-Lavigne
© P. Imbert, Collège de France
1 Le cerveau est l’organe le plus complexe du corps. Il est le siège de la perception, de la

cognition, et du contrôle du mouvement ; il fait de nous ceux que nous sommes. Ces
fonctions multiples du cerveau sont déterminées par la centaine de milliards de
La lettre du Collège de France, 30 | décembre 2010

neurones qui le composent, et par le réseau de connexions entre ces neurones. Ce

réseau apparaît pendant le développement embryonnaire, quand chaque neurone émet
un prolongement mince, appelé axone, qui navigue dans le cerveau jusqu’à atteindre
ses cibles et établir des connexions spécifiques, ou synapses, avec d’autres neurones.
L’axone peut se ramifier, permettant ainsi à chaque neurone de former des synapses
avec plusieurs cibles (plus de cent en moyenne pour les connexions d’un neurone
cortical à ses cibles corticales).
2 Le fonctionnement du cerveau dépend de la précision de ces connexions et de leur
intégrité. Un défaut de constitution des circuits du cerveau pendant le développement
peut entraîner une maladie neurologique. Dans les maladies neurodégénératives, les
synapses sont perdues, les axones dégénèrent, et les circuits sont de ce fait
interrompus, ce qui peut conduire à la démence ou à des troubles moteurs, comme dans
la maladie de Parkinson par exemple. À la suite d’une lésion de la moelle épinière ou
d’un accident vasculaire cérébral, les axones sont interrompus, entraînant la paralysie
et d’autres dysfonctionnements ; les axones doivent repousser pour rétablir leurs
connexions avec les autres neurones.
3 Au cours des deux dernières décennies, des progrès importants ont été réalisés dans
l’identification des molécules impliquées dans le développement, la dégénérescence et
la régénération des connexions neuronales. Les trois premières conférences ont résumé
ces progrès, avec une référence particulière à nos travaux sur ces sujets, tandis que la
quatrième conférence a examiné les perspectives de transfert de ces découvertes dans
le domaine médical, par l’industrie pharmaceutique et biotechnologique, pour traiter
certaines maladies neurologiques.
Assemblage des neurones du cerveau : logique et mécanismes du

guidage axonal
4 Dans l’embryon, l’élongation des axones est guidée par des molécules chimio-
attractives et chimio-répulsives. Dans les années 1990, quatre familles canoniques de
protéines impliquées dans l’orientation des axones en croissance ont été découvertes :
nétrines, sémaphorines, ephrines et protéines slit. Ces molécules sont conservées dans
l’évolution, et peuvent être bifonctionnelles, attirant certains axones et en repoussant
d’autres. Des morphogènes (membres des familles Hedgehog, Wnt et BMP) et des
facteurs de croissance sont également impliqués. D’autres signaux de guidage axonal
continuent d’être identifiés (notamment des membres de la superfamille des immuno-
globulines), mais toutes ces molécules ne peuvent rendre totalement compte du
cheminement d’un axone depuis son origine jusqu’à sa cible, ce qui indique que notre
connaissance de ces signaux est encore incomplète. Des mutations de gènes codant
pour des molécules de guidage axonal ont été identifiées dans plusieurs maladies
neuro-logiques familiales.
5 Pour parcourir de longues distances, les axones doivent traverser des cibles
intermédiaires. L’axone est d’abord attiré par la cible, puis, quand il l’atteint, repoussé
par elle, ce qui lui permet de poursuivre son trajet. Les mécanismes permettant
l’alternance entre attraction et répulsion des axones par une cible intermédiaire sont
encore mal compris, mais ils font l’objet de recherches très actives, car leur
compréhension pourrait être mise à profit pour tenter de réparer des lésions axonales.

Recâblage du cerveau :
mécanismes de la régénération neuronale
6 En cas de blessure de la moelle épinière, les axones reliant le cerveau à la moelle

épinière peuvent être rompus, ce qui conduit à une paralysie. Chez les vertébrés
supérieurs, cette paralysie est souvent définitive parce que les axones ne parviennent
pas à se régénérer. Les mécanismes qui empêchent la régénération des axones dans le
système nerveux central sont encore mal compris. Les axones du système nerveux
périphérique, quant à eux, peuvent se régénérer grâce à la réactivation d’un
programme de croissance embryonnaire dans les neurones correspondants. La
conférence a présenté les progrès dans l’identification des molécules impliquées dans
ce programme, qui, s’il est activé dans les neurones du système nerveux central,
pourrait stimuler la régénération axonale. La régénération est également bloquée par
des facteurs inhibiteurs, présents dans l’environnement des axones lésés, et qui sont
activement recherchés. Ont également été discutés les résultats récents suggérant que
les molécules de guidage axonal qui fonctionnent durant la vie embryonnaire
pourraient être réutilisées pour bloquer la régénération axonale, ce qui offre des
perspectives thérapeutiques intéressantes pour stimuler la réparation.
Auto-destruction neuronale et maladies neurodégénératives
7 Pendant le développement embryonnaire, les axones sont produits en excès, et leur

nombre décroît ensuite par un mécanisme de dégénérescence, dont les bases
moléculaires sont encore mal comprises. De précédentes études avaient suggéré que les
mécanismes de la dégénérescence axonale sont très différents de ceux qui président à
la mort des neurones eux-mêmes. Cependant, des études plus récentes suggèrent
l’implication d’un module canonique de mort cellulaire impliquant Bax et des caspases
effectrices, avec cependant quelques différences mineures. Les mécanismes qui
déclenchent la dégénérescence axonale, et qui sont situés en amont de ce module, ont
également été présentés, en mettant l’accent sur l’implication des molécules de guidage
axonal. La conférence s’est terminée par une discussion sur un mécanisme de
dégénérescence chez l’embryon, qui implique la protéine précurseur amyloïde, facteur
causal dans la maladie d’Alzheimer. Cette constatation suggère que la dégénérescence
chez l’embryon et à l’âge adulte peut impliquer des mécanismes similaires. Ces
découvertes constituent autant de pistes à explorer dans la recherche de nouveaux
traitements contre les maladies neurodégénératives.
Révolution biologique, médecine moléculaire, et avenir de la

biotechnologie
8 L’explosion des connaissances en sciences biologiques au cours des deux dernières

décennies a accéléré notre compréhension des mécanismes des maladies humaines.
Cette connaissance est actuellement exploitée pour développer des médicaments
contre les maladies qu’on sait encore mal traiter. Cette conférence a décrit comment la
progression spectaculaire de nos connaissances sur le cancer, à partir des années 1990,
a stimulé le développement de centaines de médicaments anticancéreux, qui sont
actuellement en phase d’essai clinique. Les autres domaines de la pathologie sont en

train de s’ouvrir à cette démarche, notamment l’immunologie, les maladies

infectieuses, et les maladies du métabolisme. La neurologie est à la traîne, malgré des
progrès certains dans la compréhension des maladies neurodégénératives, mais la
compréhension des troubles psychiatriques est encore balbutiante. Les défis que doit
relever l’industrie pour exploiter ces nouvelles connaissances ont été discutés. Un
modèle de découverte de médicaments s’appuyant sur l’organisation de la recherche
scientifique à Genentech a été présenté.
AUTEUR
MARC TESSIER-LAVIGNE
Vice-Président exécutif de la recherche et responsable scientifique de Genentech Inc. (Californie,
États-Unis)

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