EAUX2021SA0020 B

Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
Saisine liée n°2015-SA-0252
Le directeur général
Maisons-Alfort, le 26 janvier 2022
AVIS
de l’Agence nationale de sécurité sanitaire
de l’alimentation, de l’environnement et du travail
relatif à « la détermination de la pertinence pour les eaux destinées à la

consommation humaine de métabolites de pesticide : chlorothalonil R471811,
2,6-dichlorobenzamide, diméthénamide ESA et diméthénamide OXA »
L’Anses met en œuvre une expertise scientifique indépendante et pluraliste.

L’Anses contribue principalement à assurer la sécurité sanitaire dans les domaines de l’environnement, du travail
et de l’alimentation et à évaluer les risques sanitaires qu’ils peuvent comporter.
Elle contribue également à assurer d’une part la protection de la santé et du bien-être des animaux et de la santé
des végétaux et d’autre part à l’évaluation des propriétés nutritionnelles des aliments.
Elle fournit aux autorités compétentes toutes les informations sur ces risques ainsi que l’expertise et l’appui
scientifique technique nécessaires à l’élaboration des dispositions législatives et réglementaires et à la mise en
œuvre des mesures de gestion du risque (article L.1313-1 du code de la santé publique).
Ses avis sont publiés sur son site internet.
L’Anses a été saisie le 1er février 2021 par la Direction Générale de la santé (DGS) pour
réaliser notamment l’expertise suivante : « caractériser la pertinence pour les eaux destinées
à la consommation humaine (EDCH) des métabolites de pesticide suivants : chlorothalonil
R471811, 2,6-dichlorobenzamide, diméthénamide ESA et diméthénamide OXA ».
AGENCE NATIONALE DE SÉCURITÉ SANITAIRE de l’alimentation, de l’environnement et du travail

14 rue Pierre et Marie Curie 94701 Maisons-Alfort Cedex
Tél +33 (0)1 49 77 13 50 — www.anses.fr
ANSES/FGE/0037 [version i] – plan de classement PR1/ANSES/9
Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
1. CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE
Les directives 98/83/CE1 et 2020/21842 fixent des limites de qualité (LQ) dans les EDCH pour
les pesticides et les métabolites pertinents (0,1 µg.L-1 par substance individuelle et 0,5 µg.L-1
pour la somme des pesticides et métabolites pertinents)3, sans définir des critères ou des
modalités d’évaluation de la pertinence. Ainsi, afin notamment de répondre aux enjeux de
gestion locale lorsque des métabolites de pesticide sont présents à des concentrations
supérieures aux LQ dans les EDCH, la DGS a saisi l’Agence pour définir et établir des critères
d’évaluation de la pertinence de pesticides dans les EDCH (Saisine n°2015-SA-0252). Ces
travaux ont fait l’objet d’un avis en date du 30 janvier 20194.
La saisine de la DGS, en date du 1er février 2021, relative à la détermination de VMAX de
pesticides ou métabolites de pesticide ainsi qu’à la détermination de la pertinence dans les
EDCH de métabolites de pesticide fait notamment suite aux premiers résultats de la campagne
exploratoire menée par le laboratoire d’hydrologie de Nancy (LHN) de l’Anses, au bilan
national de la qualité de l’eau au robinet du consommateur vis-à-vis des pesticides en 2019,
ainsi qu’à des demandes spécifiques formulées par les ARS.
Cette saisine a fait l’objet d’un contrat d’expertise en date du 18 juin 2021.
Ainsi, six avis de l’Anses échelonnés dans le temps sont prévus en réponse à la saisine de la
DGS:
 2021-SA-0020-a5 : avis concernant la détermination de la VMAX pour les métabolites de
pesticide et les substances actives suivantes : chlorothalonil R471811, diméthénamide
ESA, diméthénamide OXA, 2,6-dichlorobenzamide6, terbuméton déséthyl, fénuron,
chlorure de chloline et anthraquinone ;
 2021-SA-0020-b : présent avis concernant la détermination de la pertinence dans
les EDCH des métabolites de pesticide suivants : chlorothalonil R471811, 2,6-
dichlorobenzamide, diméthénamide ESA et diméthénamide OXA ;
 2021-SA-0020-c : avis, à venir, concernant la détermination de la VMAX pour les
métabolites de pesticide suivants : 2-aminosulfonyl-N,N-diméthylnicotinamide,
diméthachlore CGA 369873 et diméthachlore CGA 354742 ;
 2021-SA-0020-d : avis, à venir, concernant la détermination de la pertinence dans les
EDCH du métabolite de pesticide 2-aminosulfonyl-N,N-diméthylnicotinamide ;
 2021-SA-0020-e : avis, à venir, concernant la détermination de VMAX du glyphosate et
de la détermination de VMAX ainsi que la pertinence dans les EDCH du métabolite de
pesticide acide aminométhylphosphonique (AMPA) ;
 2021-SA-0020-f : avis, à venir, concernant la détermination de VMAX de la chlordécone.
1 Directive 98/83/CE du 3 novembre 1998 relative à la qualité des eaux destinées à la consommation humaine
2 Directive (UE) 2020/2184 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2020 relative à la qualité des
eaux destinées à la consommation humaine
3 à l’exception de l’aldrine, dieldrine, heptachlore et heptachlorépoxyde pour lesquels la valeur est de 0,03 µg.L-1
4 Anses. (2019). Avis de l’Anses du 30 janvier 2019 relatif à l’évaluation de la pertinence des métabolites de
pesticide dans les eaux destinées à la consommation humaine.

5 Anses. (2021). Avis de l’Anses du 29 novembre 2021 relatif à la détermination de valeurs sanitaires maximales
(VMAX) pour différents pesticides et métabolites de pesticide dans les eaux destinées à la consommation humaine
: chlorothalonil R471811, diméthénamide ESA, diméthénamide OXA, déséthyl-terbuméton, fénuron, chlorure de
choline, anthraquinone et 2,6-dichlorobenzamide
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2. ORGANISATION DE L’EXPERTISE
L’expertise a été réalisée dans le respect de la norme NF X 50-110 « Qualité en expertise –

Prescriptions générales de compétence pour une expertise (Mai 2003) ».
L’expertise relève du domaine de compétences du comité d’experts spécialisé (CES)
« Eaux ». L’Anses a confié l’expertise à des rapporteurs externes pour l’examen du caractère
« pertinent pour les EDCH » des quatre métabolites. Un point d’avancement a été réalisé le
21 septembre 2021 au groupe de travail « Évaluation des risques sanitaires associés aux
paramètres chimiques des eaux destinées à la consommation humaine » (GT ERS EDCH III).
Le projet d’avis a été adopté en GT ERS EDCH III lors de sa réunion du 18 novembre 2021.
Les travaux ont été présentés au CES « Eaux » le 5 octobre 2021 et le projet d’avis a été
adopté le 7 décembre 2021.
L’Anses analyse les liens d’intérêts déclarés par les experts avant leur nomination et tout au
long des travaux, afin d’éviter les risques de conflits d’intérêts au regard des points traités dans
le cadre de l’expertise.
Les déclarations d’intérêts des experts sont publiées sur le site internet :
https://dpi.sante.gouv.fr/.
3. ANALYSE ET CONCLUSIONS DU GT ERS EDCH III ET DU CES « EAUX »
La méthode d’évaluation de la pertinence des métabolites de pesticide pour les EDCH

(Annexe 1), détaillée dans l’avis du 30 janvier 2019 susmentionné, a été appliquée à ces
quatre molécules. Les données considérées pour évaluer leur pertinence pour les EDCH sont
issues soit de la documentation disponible dans le cadre des demandes de réapprobation des
substances actives (SA), soit de la littérature scientifique.
3.1. Chlorothalonil R471811
3.1.1. Identification
Le métabolite chlorothalonil R471811 est un métabolite de la SA chlorothalonil. Sa

dénomination chimique est l’acide 2,4-dicarbamoyl-3,5,6-trichlorobenzènesulfonique (Figure
1). Il est aussi possible de le trouver sous les nomenclatures suivantes : SYN548766, M4, R7,
Compound 13, CSCA202566. Aucun numéro CAS ne semble être attribué à ce métabolite.
CONH2
Cl Cl
Cl CONH2
SO3H
Figure 1 : Structure chimique du métabolite chlorothalonil R471811 (d’après Revised

« Renewal Assessment Report » (RAR) Chlorothalonil Volume 1 – Octobre 2017)
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3.1.2. Évaluation de la pertinence
Des informations sur l’activité « pesticide » du métabolite chlorothalonil R471811 ainsi que des
données toxicologiques sont disponibles dans le rapport d’évaluation européen7 du
chlorothalonil publié en 2017 et dans l’« European Food Safety Authority (EFSA) journal »
publié en 20188. Une recherche bibliographique a été réalisée en mai 2021 pour le métabolite
chlorothalonil R471811 concernant les effets mutagènes, génotoxiques, cancérogènes, la
toxicité pour la reproduction et le potentiel de transformation dans les filières de traitement
EDCH. La recherche bibliographique concernant l’ensemble des aspects évoqués n’a mis en
évidence que deux publications scientifiques, qui ne traitent que de la présence de ce
métabolite dans les EDCH et les eaux souterraines9,10.
Par ailleurs, à ce jour, la SA chlorothalonil fait l’objet d’un classement pour une propriété
cancérogène de catégorie 2, « suspecté d’être cancérogène » au titre du règlement
« Classification, Labelling, Packaging » (CLP) (CE) n°1272/200811. Elle n’est pas classée en
tant que mutagène ou reprotoxique12 au titre de ce même règlement.
 Examen de l’activité « pesticide »
Dans des études en serre à des doses représentatives des conditions d’utilisation de la SA
chlorothalonil, des effets du chlorothalonil R471811 inférieurs à 50% de ceux de la SA parente
ont été observés.
En conséquence, le CES « Eaux » considère que le chlorothalonil R471811 n’est pas
classé comme un métabolite pertinent au titre de cette étape. L’évaluation de sa
pertinence est donc poursuivie.
 Examen du potentiel génotoxique
Des résumés des résultats de trois essais sont exposés dans un rapport d’évaluation
européen13 : un test d’Ames, un test d’aberration chromosomique sur cellules humaines in
vitro et un essai de mutation génique sur cellules de mammifères utilisant le gène de la
thymidine kinase (TK) in vitro. Ces résultats sont présentés dans le tableau 1.
7 RAR Chlorothalonil. (2017) Revised Renewal Assessment Report for the active substance Chlorothalonil. Volume
1. (October 2017)
8 EFSA. (2018). "Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance chlorothalonil." EFSA Journal
16 (1): e05126.
9 Kiefer K et al. (2020). Chlorothalonil transformation products in drinking water resources: Widespread and
challenging to abate. Water Res.

10 Kiefer K et al. (2019). New relevant pesticide transformation products in groundwater detected using target and
suspect screening for agricultural and urban micropollutants with LC-HRMS. Water Res.
11 Règlement (CE) n°1272/2008 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2008 relatif à la
classification, à l'étiquetage et à l'emballage des substances et des mélanges, modifiant et abrogeant les directives
67/548/CEE et 1999/45/CE et modifiant le règlement (CE) n°1907/2006.
12 https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.015.990.
13 RAR Chlorothalonil. (2017). Revised Renewal Assessment Report for the active substance Chlorothalonil.
Volume 3 –Annex B.6b - Section B.6.8.1 Toxicity studies of metabolites and relevant impurities.
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Tableau 1 : Essais de génotoxicité du métabolite chlorothalonil R471811

Type d'essai Système Doses testées Résultat Ligne
cellulaire de directrice
l'étude
Test d'Ames TA 1535, TA 1ère expérience : 3 ; 10 ; 33 ; négatif OCDE
100, TA1537, 471
100 ; 333 ; 1000 ; 2500 ; et
TA 98, E.coli (1997)
WP2 pKM101 et 5000 µg/boîte
WP2 uvrA 2ème expérience
pKM101 (pré-incubation) 33 ; 100 ;
333 ; 1000 ; 2500 ; et 5000
μg/boîte avec ou sans
activation métabolique
Essai d'aberration Lymphocytes 0; 1270 ; 2222,9 ; négatif OCDE
chromosomique humains 3890 µg.mL-1 avec ou sans 473
in vitro chez les activation métabolique (2014)
mammifères
Essai in vitro de Cellules de 243,8 ; 487,5 ; 975 ; 1950 ; négatif OCDE
mutation génique lymphome de 3900 µg.mL-1 avec ou sans 476
sur cellules de souris L5178Y activation métabolique (1997)
mammifères
utilisant le gène
de la thymidine
kinase
 Test d’Ames
Le potentiel mutagène du chlorothalonil R471811 a été évalué en 2015 en utilisant le test

d’Ames réalisé selon la ligne directrice (LD) 471 de l’Organisation de Coopération et de
Développement Economiques (OCDE) en vigueur au moment de la réalisation du test et
effectué en suivant les bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
La recherche de mutants révertants a été réalisée par une expérience en incorporation directe
à des doses de 3 à 5000 μg/boîte et par une expérience avec une pré-incubation, avec et sans
activation métabolique par un mélange S9-mix, à des doses de 33 à 5000 µg/boîte
correspondant à la dose maximale recommandée par la LD 471 de l’OCDE, sur les souches
de Salmonella Typhimurium TA 1535, TA 100, TA 1537, TA 98 et les souches d’E. coli WP2
uvrA pKM101 et WP2 pKM101.
Au cours de cette étude, aucune augmentation significative du nombre de colonies
révertantes, ni de mutations géniques par des changements de paires de bases ou des
décalages du cadre de lecture n’a été observée, quelle que soit la souche et le type de
traitement.
Le CES « Eaux », à l’instar de l’EFSA, estime que le test d’Ames ainsi réalisé permet de
conclure que le chlorothalonil R471811 n’est pas mutagène au regard des données
expérimentales disponibles.
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 Essai d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères
Le potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques in vitro a été étudié vis-à-vis de

lymphocytes humains en culture en l'absence et en présence d'un système d'activation
métabolique exogène. L’étude a été réalisée en 2015 selon la LD OCDE 473 en vigueur au
moment de la réalisation de l’essai et sous BPL.
Dans chaque groupe expérimental I et II, deux cultures parallèles ont été analysées. Par
culture, 150 métaphases ont été évaluées pour les aberrations chromosomiques structurelles,
à l'exception du contrôle positif de l'expérience II sans mélange S9, où seulement 50
métaphases ont été évaluées. La concentration appliquée la plus élevée dans cette étude
(3890 µg.mL-1 de la substance d'essai, environ 10 mM) a été choisie en fonction de la masse
molaire et de la pureté (95 %) de la substance d'essai et par rapport aux normes actuelles de
l'United States Environmental Protection Agency (US EPA) et de l'Union Européenne (UE).
L'osmolarité et le pH ont été déterminés dans le solvant témoin et dans la solution à la
concentration maximale sans activation métabolique. Aucune influence significative sur
l'osmolarité ou le pH n'a été observée. En l'absence et en présence de mélange S9, aucune
cytotoxicité n'a été observée jusqu'à la concentration appliquée la plus élevée. Dans toutes
les conditions d'exposition examinées, aucune augmentation statistiquement significative et
biologiquement pertinente des aberrations chromosomiques structurelles n'a été observée.
Le métabolite chlorothalonil R471811 n'a pas induit d'aberration chromosomique structurelle
dans les lymphocytes humains in vitro.
Ainsi le CES « Eaux », à l’instar de l’EFSA, considère que l’essai d'aberration chromosomique
in vitro sur lymphocytes humains permet de conclure que le chlorothalonil R471811 n’est pas
clastogène au regard des données expérimentales disponibles.
 Essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères utilisant le gène

de la thymidine kinase (TK)
L’induction de mutation au locus TK vis-à-vis des cellules L5178Y de lymphome de souris a

été investiguée en 2015, sous BPL, selon la LD OCDE 476 en vigueur au moment de la
réalisation du test.
Deux expériences (I et II) indépendantes ont été réalisées, en utilisant chacune deux cultures
parallèles. Les expériences I et II ont été réalisées avec et sans activation métabolique et pour
une période de traitement de 4 heures. Les expériences I et II ont été évaluées aux
concentrations suivantes :
- sans activation métabolique : 243,8 ; 487,5 ; 975 ; 1950 ; 3900 µg.mL-1 ;
- avec activation métabolique : 243,8 ; 487,5 ; 975 ; 1950 ; 3900 µg.mL-1.
La concentration maximale de la pré-expérience et des expériences principales était de
3 900 µg.mL-1, soit environ 10 mM, sur la base de la masse molaire (369,5 g.mol-1) et de la
pureté (95 %) de la substance d'essai.
Lors de cet essai, le métabolite chlorothalonil R471811 n'a pas induit de mutation en l'absence
et en présence d'activation métabolique.
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Ainsi le CES « Eaux », à l’instar de l’EFSA, considère que l’essai de mutation génique in vitro
au locus TK sur cellules de mammifères permet de conclure que le chlorothalonil R471811
n’est pas mutagène au regard des données expérimentales disponibles.
 Conclusion sur le potentiel génotoxique du chlorothalonil R471811
Le CES « Eaux » note que d’autres tests pourraient permettre d’affiner l’exploration du
potentiel aneugène du métabolite chlorothalonil R471811, même si le test d‘aberration
chromosomique in vitro permet de donner une alerte pour ce potentiel (augmentation du
nombre de cellules polyploïdes).
Sur la base des résultats des trois essais de mutagénèse/génotoxicité, le CES « Eaux »
considère, conformément à la méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252, que le
métabolite chlorothalonil R471811 n’est ni mutagène, ni génotoxique. L’évaluation de la
pertinence pour les EDCH est donc poursuivie.
 Examen de la toxicité sur la reproduction
Aucune donnée de la toxicité de la reproduction spécifique du métabolite chlorothalonil

R471811 n’est disponible tant dans le rapport d’évaluation européen de la SA parente que
dans la littérature scientifique.
Comme précisé en partie 3.1.2, la SA parente, le chlorothalonil, n’est pas classée pour la
reprotoxicité au titre du règlement (CE) n°1272/2008.
En conclusion, selon la méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252, du 30 janvier
2019, considérant l’absence à ce jour de donnée relative aux effets du métabolite sur la
reproduction et l’absence de classement harmonisé de la SA, le CES « Eaux » considère
que le métabolite chlorothalonil R471811 n’est pas classé comme un métabolite
pertinent au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence pour les EDCH est donc
poursuivie.
 Examen de la cancérogénicité
Aucune donnée de cancérogénicité spécifique du métabolite chlorothalonil R471811 n’est

disponible, ni dans le rapport d’évaluation européen de la SA parente, ni dans la littérature
scientifique.
Comme précisé en partie 3.1.2, la SA parente, le chlorothalonil, est classé en catégorie 2 pour
la cancérogenèse. Cependant, l’EFSA a formulé dans l’« EFSA journal » une proposition de
classement en catégorie 1B14 de la SA chlorothalonil avant le retrait de son autorisation de
14EFSA. (2018). "Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance chlorothalonil." EFSA
Journal 16 (1): e05126.
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mise sur le marché (AMM), du fait notamment de tumeurs rénales chez le rat et la souris
observées dans plusieurs études de cancérogénicité15, conformes aux LD de l’OCDE.
En outre, conformément au cadre de l’International programme on chemical safety (IPCS) /
International life sciences institute (ILSI) pour évaluer la pertinence de l’extrapolation à
l’Homme des tumeurs observées lors d’études expérimentales16, il est conclu que le mode
d'action menant à ces tumeurs rénales ne peut pas être exclu pour l'Homme étant donné que
les différences quantitatives de fonctionnement métabolique entre l’Homme et le rat ou la
souris ne sont pas suffisamment documentées.
Étant donné le manque de données pour prouver que le métabolite chlorothalonil
R471811 ne partage pas le mode d’action de la SA parente aboutissant à des tumeurs
rénales, selon la méthodologie détaillée dans l’avis du 30 janvier 2019 (2015-SA-0252)
et considérant la proposition de classement par l’EFSA de la SA parente en
cancérogène de catégorie 1B au titre du règlement « Classification, Labelling,
Packaging » (CLP) (CE) n°1272/200817, le métabolite chlorothalonil R471811 doit donc
être considéré comme un métabolite pertinent pour les EDCH.
3.1.3. Conclusion du CES « Eaux » sur la pertinence du métabolite chlorothalonil

R471811
Sur la base des données du rapport d’évaluation européen et de la recherche

bibliographique réalisée en complément, et considérant la proposition de classement par
l’EFSA de la SA parente en cancérogène de catégorie 1B au titre du règlement
« Classification, Labelling, Packaging » (CLP) (CE) n°1272/2008, le chlorothalonil
R471811 est considéré comme un métabolite « pertinent pour les EDCH » selon le
schéma décisionnel de détermination de la pertinence dans les EDCH.
3.2. 2,6-Dichlorobenzamide
Le 2,6-dichlorobenzamide est un métabolite commun à plusieurs SA parentes :

- le chlorthiamide, un herbicide de la famille des benzonitriles qui n’est plus autorisé à la
mise sur le marché de l’Union européenne (UE) depuis le 20 novembre 2002 ;
- le dichlobénil, un herbicide de la famille des benzonitriles qui n’est plus autorisé à la
mise sur le marché de l’UE depuis le 18 septembre 2008 ;
15 RAR Chlorothalonil. (2017). Revised Renewal Assessment Report for the active substance Chlorothalonil.
Volume 3 –Annex B.6b - Section B.6.8.1 Toxicity studies of metabolites and relevant impurities.
16 Alan R. Boobis, et al. (2006) IPCS Framework for Analyzing the Relevance of a Cancer Mode of Action for
Humans, Critical Reviews in Toxicology.

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- le fluopicolide, un fongicide de la famille des acylpicolides autorisé à la mise sur le

marché de l’UE dont la plus récente autorisation couvre la période du 1er juin 2010 au
31 mai 2023.
Le métabolite 2,6-dichlorobenzamide correspond au métabolite portant le numéro CAS 2008-

58-4 (Figure 2). Il est désigné M-01 ou BAM ou encore AE C653711 dans les dossiers
réglementaires.
Figure 2 : Structure chimique du métabolite 2,6-dichlorobenzamide ou M-01 ou BAM

(d’après Fluopicolid RAR – Volume 3 B6 – November 2005)
Des informations sur l’activité « pesticide » ainsi que des données toxicologiques sont
disponibles dans les rapports d’évaluation européens des différentes SA parentes publiés et
sous forme de résumés dans l’« EFSA journal »18,19 . Des informations sont également
disponibles dans deux addenda20,21 au dossier réglementaire22,23,24,25 de la SA fluopicolide.
Une recherche bibliographique a été réalisée en juin 2021 pour le métabolite
2,6-dichlorobenzamide concernant les effets mutagènes, génotoxiques, cancérogènes, la
toxicité pour la reproduction et le potentiel de transformation dans les filières de traitement
EDCH. Cette recherche apporte peu d’éléments complémentaires concernant des propriétés
cancérogènes, toxiques pour la reproduction ou indiquant un potentiel d’induction de
perturbation endocrinienne de ce métabolite. Cependant plusieurs publications concernant
l’évaluation des risques liés à la présence de 2,6-dichlorobenzamide dans l’environnement,
concluent toutes de manière similaire à ce qui est exposé ci-après.
18 EFSA. 2009. “Conclusion on pesticide peer review regarding the risk assessment of the active substance
fluopicolide”. EFSA Journal 7 (7): 299r
19 EFSA. 2010. "Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance dichlobenil."
EFSA Journal 8 (8): 1705.

20 DAR Fluopicolide – Addendum 1. (2007). Addendum 1 to the draft assessment report prepared by the United
Kingdom (Nov 2007).

21 DAR Fluopicolide – Addendum 2. (2008). Addendum 2 to the draft assessment report prepared by the United
Kingdom. Volume 3 B6-B8-B9 (Nov 2008).

22 DAR Fluopicolide. (2005). Draft Assessment Report for the active substance Fluopicolide. Volume 1. (November
2005).
23 DAR Fluopicolide. (2005). Draft Assessment Report for the active substance Fluopicolide. Volume 3. Annex B.6.
(November 2005).
24 DAR Fluopicolide. (2005). Draft Assessment Report for the active substance Fluopicolide. Volume 3 Annex B.8.
(November 2005).
25 DAR Fluopicolide. (2005). Draft Assessment Report for the active substance Fluopicolide. Volume 3 Annex B.9.
(November 2005).
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À ce jour les SA chlorthiamide, dichlobénil et fluopicolide ne sont pas classées de manière

harmonisée au titre du règlement CLP (CE) n°1272/200826 pour des propriétés cancérogènes,
mutagènes ou reprotoxiques (CMR).
L’« EFSA Scientific report » de 2009 relatif à la SA fluopicolide conclut en une absence
d’activité « fongicide » pour le métabolite 2,6-dichlorobenzamide. En effet, dans l’addendum 2
relatif à ce dossier, des essais d’inhibition de mildiou de la pomme de terre ont été réalisés à
des concentrations de 1 à 100 mg.L-1, sans effet, alors que dans le même système la SA
parente montrait un effet proche de 100 % à des concentrations de 50 mg.L-1.
À l’inverse, l’« EFSA journal » de 2010 relatif à la SA dichlobénil conclut qu’une activité « anti-
germinative » du métabolite 2,6-dichlorobenzamide a été observée sur certaines céréales. Les
données disponibles ne permettent pas de comparer cette activité à celle de la SA dichlobénil.
En conséquence, un besoin d’acquisition de connaissances a été souligné par l’EFSA pour
statuer sur l’activité herbicide du métabolite 2,6-dichlorobenzamide selon les critères du
document guide SANCO/221/2000.
En conséquence, conformément à la méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252,
le CES « Eaux » considère que le 2,6-dichlorobenzamide est classé comme un
métabolite pertinent au titre de cette étape.
3.2.3. Conclusion du CES « Eaux » sur la pertinence du métabolite 2,6-

dichlorobenzamide
Sur la base des données du rapport d’évaluation européen et considérant les doutes relatifs
à sa potentielle activité « herbicide », le 2,6-dichlorobenzamide est considéré comme un
métabolite « pertinent pour les EDCH » selon le schéma décisionnel de détermination de
la pertinence dans les EDCH.
3.3. Diméthénamide ESA
La SA diméthénamide (mélange racémique S et R), herbicide de la famille des

chloroacétamides, n’est plus autorisée à la mise sur le marché de l’UE depuis le 22 décembre
2006 tandis que le diméthénamide-P (90 % d'énantiomère S qui porte l'activité « herbicide »)
est autorisé à la mise sur le marché de l’UE, la plus récente autorisation couvrant la période
du 1er septembre 2019 au 31 août 2034.

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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
Le diméthénamide ESA27 (M656PH027 ou M27) portant le numéro CAS 205939-58-8

(ou 1418095-09-6 pour la forme sodique) correspond à l’acide 2-[(2,4-diméthyl-3-thiényl)(1-
méthoxy-2-propanyl)amino]-2-oxoéthanesulfonique (Figure 3) ; il s’agit d’ un métabolite du
diméthénamide et du diméthénamide-P.
Figure 3 : Structure chimique du métabolite diméthénamide ESA (d’après l’ « EFSA journal

2018;16(4):5211)
Des informations sur l’activité « herbicide » ainsi que des données toxicologiques sont
disponibles pour les métabolites de la SA diméthénamide-P, dont le diméthénamide ESA,
dans le rapport d’évaluation européen (2017) et dans l’« EFSA journal ».
Une recherche bibliographique a été réalisée en juin 2021 pour le métabolite diméthénamide
ESA concernant les effets mutagènes, génotoxiques, cancérogènes, la toxicité pour la
reproduction et le potentiel de transformation dans les filières de traitement EDCH. Seulement
deux publications scientifiques ont été identifiées. Ces dernières sont relatives exclusivement
aux méthodes analytiques développées28,29 et n’ont pas eu d’intérêt supplémentaire dans la
présente expertise.
Par ailleurs, à ce jour, les SA parentes, le diméthénamide-P (énantiomère S) et le
diméthénamide (mélange racémique), ne sont pas classées de manière harmonisée au titre
du règlement CLP (CE) n°1272/200830 pour des propriétés cancérogènes, mutagènes ou
reprotoxiques (CMR).
27 EthaneSulfonic Acid
28 Yokley RA, Mayer LC, Huang SB, Vargo JD. Analytical method for the determination of metolachlor, acetochlor,
alachlor, dimethenamid, and their corresponding ethanesulfonic and oxanillic acid degradates in water using SPE
and LC/ESI-MS/MS. Anal Chem. 2002 Aug 1;74(15):3754-9.
29 Zimmerman LR, Schneider RJ, Thurman EM. Analysis and detection of the herbicides dimethenamid and
flufenacet and their sulfonic and oxanilic acid degradates in natural water. J Agric Food Chem. 2002 Feb
27;50(5):1045-52.
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Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
Dans l’annexe du rapport d’évaluation européen de la SA diméthénamide-P31 et l’« EFSA

journal32 » , il est indiqué une étude, non BPL, de recherche d’activité « herbicide » du
métabolite diméthénamide ESA, réalisée sous serre, sur plusieurs espèces sélectionnées de
graminées, Bromus, Echinochloa, Setaria et Lolium, et sur les dicotylédones non cibles
Chenopodium et Geranium en pré- et post-levée. Cette étude n’a révélé aucun effet
« herbicide » jusqu'à 1000 g de métabolite/ha.
D’après le Rapporteur Member State (RMS), cette étude permet de conclure que les
métabolites testés du diméthénamide-P, (dont le diméthénamide ESA) appliqués en pré- et
post-levée, ne présentent aucune activité « pesticide » sur l’ensemble des espèces de plantes
sélectionnées jusqu'à la plus forte dose testée. En comparaison, la SA parente
diméthénamide-P a montré des effets importants et dose-reliés vis-à-vis des diverses espèces
d’adventices.
En conséquence, conformément à la méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252,
le CES « Eaux » considère que le diméthénamide ESA n’est pas classé comme un
métabolite pertinent au titre de cette étape. L’évaluation de sa pertinence pour les EDCH
est donc poursuivie.
Le rapport d’évaluation européen présente des résumés des résultats d’un test d’Ames, d’un
essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères utilisant le gène Hprt, ainsi qu’un
test du micronoyau in vivo réalisé sur moelle osseuse (MO) de souris. Ces résultats sont
présentés dans le tableau 2.
31 RAR Dimethenamid-P. (2017). Renewal Assessment Report for the active substance Dimethenamid-P. Volume
1. Rev. 2 (09 November 2017).
32EFSA. 2018. "Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance dimethenamid-P." EFSA
Journal 16 (4): e05211.
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Tableau 2 : Essais de génotoxicité du métabolite diméthénamide ESA

Type d’essai Système Doses et concentrations Résultats Ligne
cellulaire testées de l’étude directrice
Test d’Ames TA98, TA100, 8 µg/boîte (1er essai) ou de Négatif OCDE

(test bactérien de TA1537, 312,5 μg/boîte (2nd essai) à 471
mutation génique in TA1535 et TA 5000 μg/boîte. (avant
vitro) 102 de 1997)
Salmonella
Typhimurium
Essai in vitro de Cellules V79 de Concentrations jusqu’à Négatif OCDE

-1
mutation génique sur hamster chinois 3400 µg.mL de 476
cellules de métabolite avec et sans (1997)
mammifères utilisant activation métabolique
le gène Hprt (S9-mix).
Test du micronoyau MO de souris Dose unique (6 Négatif OCDE

in vivo sur NMRI mâle et animaux/sexe/groupe) par 474
érythrocytes de femelle voie intrapéritonéale sous (1997)
mammifères un volume de 20 mL.kg-1
aux doses théoriques de
500, 1000 et 2000 mg.kg.-1
 Test d’Ames
Le potentiel mutagène du diméthénamide ESA a été évalué en utilisant le test d’Ames. Cette
étude a été réalisée en 1995, selon la LD 471 de l’OCDE en vigueur au moment de la
réalisation du test et effectuée sous BPL.
L’étude a été réalisée en utilisant les 5 souches de Salmonella Typhimurium suivantes : TA
98, TA 100, TA 102, TA 1535 et TA 1537.
Au cours de cette étude, deux essais ont été réalisés en présence et en l’absence d’un
système d’activation métabolique (S9 de rat induit par Aroclor 1254) pour une gamme de
doses allant de la dose minimale de 8 µg/boîte (1er essai) ou 312,5 µg/boîte (2nd essai utilisant
une étape de pré-incubation de 1h permettant d’optimiser le potentiel mutagène de
métabolites) à 5000 µg/boîte, soit jusqu’à la dose maximale recommandée par la LD 471 de
l’OCDE, qui ne s’était pas révélée toxique.
Au cours de cette étude, aucune augmentation significative du nombre de colonies révertantes
n’a été observée, quelle que soit la souche et le type de traitement. Les augmentations
attendues des colonies révertantes ont été obtenues avec les contrôles positifs.
Le CES « Eaux » estime que le test d’Ames ainsi réalisé permet de conclure que le
diméthénamide ESA n’est pas mutagène au regard des données expérimentales disponibles.
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Hprt
L’induction de mutation au locus Hprt dans la lignée cellulaire V79 de hamster chinois a été
investiguée, en 2000, selon la LD OCDE 476 en vigueur au moment de la réalisation du test.
Les cellules V79 ont été traitées pendant 4 heures en l’absence ou en présence d’un système
d’action métabolique (S9 de rat induit par de l’Aroclor 1254) à des concentrations allant jusqu’à
un maximum de 3400 µg.L-1 de diméthénamide ESA.
D’après le rapport d’évaluation européen33, aucune cytotoxicité n'a été notée jusqu'à la
concentration maximale de 3400 µg.mL-1. Il faut noter que la concentration maximale testée
de 3400 µg.mL-1 est nettement supérieure aux recommandations actuelles qui limitent celle-ci
à 2000 µg.mL-1.
Le CES « Eaux » note qu’aucun contrôle analytique des solutions de traitement permettant de
garantir la stabilité et la justesse des solutions préparées et utilisées dans le cadre de cette
étude n’a été effectué. Cela représente une déviation aux BPL mais ne constitue pas un
élément suffisant pour remettre en question les résultats.
L’analyse des tableaux de fréquences de mutations permet de démontrer l’absence
d’augmentation significative, quelles que soient les conditions de traitement, au cours de deux
essais indépendants.
D'après les résultats de l'étude et dans les conditions de l'essai, le métabolite diméthénamide
ESA n'a pas induit de mutations géniques in vitro vis-à-vis du locus Hprt dans les cellules V79
dans les conditions de l’essai.
Ainsi le CES « Eaux », à l’instar de l’EFSA et malgré la déviation concernant l’absence de
contrôle analytique des solutions de traitement, considère que l’essai de mutation génique in
vitro au locus Hprt sur cellules de mammifères permet de conclure que le diméthénamide ESA
n’est pas mutagène au regard des données expérimentales disponibles.
 Test d’induction d’aberrations chromosomiques in vivo – test du micronoyau in

vivo sur érythrocytes de mammifères
Le potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques in vivo a été étudié chez la souris NMRI
mâle et femelle en 1998. L’étude est conforme à la LD OCDE 474 en vigueur au moment de
la réalisation du test et a été réalisée sous BPL.
Le métabolite diméthénamide ESA a été formulé dans une solution physiologique (NaCl à
0,9 %) et administré en dose unique (6 animaux/sexe/dose) par voie intrapéritonéale (i.p) sous
un volume de 20 mL.kg-1 aux doses théoriques de 500, 1000 et 2000 mg.kg p.c-1
correspondant à la dose maximale recommandée par la LD OCDE 474.
Des groupes contrôles positif (cyclophosphamide, ou CPA) et négatif (excipient seul) ont été
réalisés au cours de cet essai.
Les animaux ont été sacrifiés 24h (pour les 3 doses) et 48h (à la dose maximale uniquement)
après le traitement unique et la MO a été récoltée au niveau fémoral. L’incidence de
33RAR Dimethenamid-P. (2017). Renewal Assessment Report for the active substance Dimethenamid-P. Volume
3 – B.6. Rev. 2 (09 November 2017).
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
micronoyaux a été estimée sur un total de 2000 érythrocytes polychromatiques (Polychromatic

erythrocytes ou PCE) par animal, et les rapports d’érythrocytes matures (normochromatiques
ou Normochromatic erythrocytes, NCE) sur PCE ont été déterminés parallèlement.
Concernant l'exposition de la MO au métabolite diméthénamide ESA, le rapport PCE/NCE per
se ne permet pas de conclure à une exposition de la MO étant donné qu'aucun effet toxique
au niveau médullaire n'est observé. Néanmoins, la voie i.p ayant été sélectionnée,
qualitativement, elle assure qu’une exposition systémique a bien eu lieu.
De plus, une étude de cinétique chez la souris réalisée selon la LD OCDE 417 et sous BPL
avec le métabolite diméthénamide ESA radiomarqué au carbone 14 (14C) est également
disponible dans le rapport d’évaluation européen. Le but de cette étude était de démontrer
l'exposition chez la souris après administration i.p par la détection du métabolite dans le
plasma et la MO de souris NMRI, en utilisant une méthode analytique validée. Les résultats
de cette étude indiquent que le métabolite diméthénamide ESA est présent dans la circulation
systémique et dans la MO des souris, 4 heures après l'administration unique par voie i.p. de
la substance d'essai radiomarquée au 14C à la dose cible de 2000 mg.kg p.c-1 Cela confirme
l'exposition des souris NMRI traitées au métabolite diméthénamide ESA dans des conditions
expérimentales similaires à celles utilisées dans le test du micronoyau in vivo.
D’après le rapport d’évaluation européen, aucune mortalité n'a été observée, quel que soit le
niveau de dose ou le temps de sacrifice. En termes de toxicité, le nombre moyen de NCE n'a
pas augmenté après le traitement avec le diméthénamide ESA par rapport à la valeur moyenne
des NCE des contrôles négatifs correspondants. Cela indique qu'aucun effet toxique au niveau
médullaire ne s'est produit.
En termes de génotoxicité, le contrôle positif a entraîné une augmentation attendue de la
fréquence de PCE micronucléés, démontrant ainsi la sensibilité de l'essai. Par ailleurs,
l'administration du métabolite diméthénamide ESA n'a entraîné aucune augmentation du
nombre de PCE micronucléés dans aucun des groupes traités, aussi bien 24h que 48 h après
un traitement unique.
Le CES « Eaux » note qu’aucun contrôle analytique des formulations de traitement permettant
de garantir la stabilité et la justesse des solutions préparées et utilisées dans le cadre de cette
étude n’a été effectué. Cela constitue une déviation aux BPL mais ne constitue pas un élément
suffisant pour remettre en question les résultats.
Ainsi le CES « Eaux », à l’instar de l’EFSA et malgré la déviation concernant l’absence de
contrôle analytique des solutions de traitement, considère que le test du micronoyau in vivo
sur érythrocytes de mammifères permet de conclure que le diméthénamide ESA n’est pas
génotoxique in vivo chez le rongeur au regard des données expérimentales disponibles.
 Conclusion sur le potentiel génotoxique du diméthénamide ESA
Même s’il n’a pas été possible d’analyser précisément l’ensemble des protocoles mis en œuvre
pour ces études de mutagenèse et de génotoxicité, globalement, celles-ci semblent avoir été
menées conformément aux LD correspondantes de l’OCDE. Toutefois, quelques déviations
mineures ont été notées.
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
L’activité mutagène in vitro du métabolite diméthénamide ESA étudiée sur un système

bactérien (test d’Ames) et cellulaire (test de mutation au locus Hprt sur cellules V79) s’est
révélée négative.
Le métabolite diméthénamide ESA a également été considéré comme non génotoxique dans
le test du micronoyau in vivo sur MO de souris. Une étude visant à démontrer l'exposition de
la MO au métabolite diméthénamide ESA tel que testé dans le test du micronoyau chez la
souris a été réalisée. Le métabolite diméthénamide ESA a été détecté dans tous les
échantillons plasmatiques et médullaires des souris traitées par voie i.p à 2000 mg.kg-1. Ces
données de cinétique permettent de conclure que la MO a bien été exposée au diméthénamide
ESA.
Sur la base des résultats des trois essais de mutagénèse/génotoxicité et de l’étude
complémentaire d'exposition de la MO, le CES « Eaux » considère, conformément à la
méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252, que le métabolite diméthénamide ESA
n’est ni mutagène, ni génotoxique. L’évaluation de sa pertinence pour les EDCH est
donc poursuivie.
Aucune étude dédiée à la potentielle toxicité pour la reproduction n’est disponible pour le
métabolite diméthénamide ESA.
Comme précisé au paragraphe 3.3.2, les SA parentes, le diméthénamide-P (90%
d'énantiomère S qui porte l’activité « herbicide ») ainsi que le diméthénamide (mélange
racémique), ne sont pas classées pour la reprotoxicité au titre du règlement (CE) n°1272/2008.
En conclusion, selon la méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252 du 30 janvier
que le métabolite diméthénamide ESA n’est pas classé comme un métabolite pertinent
au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence pour les EDCH du métabolite est
donc poursuivie.
Aucune donnée de cancérogénicité spécifique du métabolite diméthénamide ESA n’est

disponible tant dans le rapport d’évaluation européen de la SA que dans la littérature
scientifique.
Comme précisé au paragraphe 3.3.2, les SA parentes, le diméthénamide-P (énantiomère S)
et le diméthénamide (mélange racémique), ne sont pas classés pour la cancérogénicité au
titre du règlement (CE) n°1272/2008.

2019, considérant l’absence à ce jour de donnée relative à la cancérogénicité du
métabolite et l’absence de classement harmonisé de la SA, le CES « Eaux » considère
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que le métabolite diméthénamide ESA n’est pas classé comme un métabolite pertinent
au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence pour les EDCH est donc poursuivie.
 Évaluation du potentiel de perturbation endocrinienne
Aucune étude dédiée à la recherche d’un potentiel de perturbation endocrinienne (PE) du

métabolite diméthénamide ESA n’a été identifiée tant dans la bibliographie que dans les
rapports d’évaluation européens.
Concernant la SA diméthénamide-P, celle-ci n’a pas fait l’objet à ce jour d’une évaluation
réglementaire réalisée suivant le document d’orientation EFSA/ECHA (European chemical
agency ou agence européenne des produits chimiques)34. Néanmoins, l’EFSA a considéré
que les études existantes limitées sur les paramètres sensibles concernant les propriétés de
PE, ne soutiennent pas la possibilité d’un potentiel de PE de la SA diméthénamide-P.
2019, le CES « Eaux » considère que le métabolite diméthénamide ESA n’est pas classé
comme un métabolite pertinent au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence
pour les EDCH est donc poursuivie.
 Évaluation de la transformation potentielle dans la filière de traitement EDCH
Aucune publication scientifique sur l’action du chlore, du dioxyde de chlore, de l’ozone et des
ultra-violets (UV) sur le métabolite diméthénamide ESA n’a été identifiée.
En l’absence de donnée bibliographique, il n’est pas possible de prédire si ce métabolite peut
être transformé au sein des filières EDCH (station de traitement et/ou réseau de distribution)
par le chlore ou par le dioxyde de chlore et par désinfection UV.
En conséquence, le CES « Eaux » considère que le diméthénamide ESA n’est pas
classé comme un métabolite pertinent au titre de cette étape.
3.3.3. Conclusion du CES « Eaux » sur la pertinence du métabolite diméthénamide ESA

bibliographique réalisée en complément, et selon le schéma décisionnel de détermination
de la pertinence dans les EDCH, le diméthénamide ESA (M656PH027) est considéré
comme un métabolite « non pertinent pour les EDCH ».
34EFSA/ECHA. (2018). Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU)
n°528/2012 and (EC) n°1107/2009. EFSA Journal: doi: 10.2903/j.efsa.2017.5113.
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3.4. Diméthénamide OXA
Le métabolite diméthénamide OXA35 (M656PH023 ou M23) portant le numéro CAS 380412-

59-9 correspond à l’acide [(2,4-diméthyl-3-thiényl)(1-méthoxy-2-propanyl)amino](oxo)acétique
(Figure 4) est un métabolite du diméthénamide et du diméthénamide-P.
Figure 4 : Structure chimique du métabolite diméthénamide OXA (d’après l’ « EFSA

journal » 2018;16(4):5211)
Des informations sur l’activité « herbicide » ainsi que des données toxicologiques sont
disponibles sur les métabolites du diméthénamide-P dont le diméthénamide OXA dans le
rapport d’évaluation européen (2017)36 et dans l’« EFSA journal ».
Une recherche bibliographique a été réalisée en juin 2021 pour le métabolite diméthénamide
OXA concernant les effets mutagènes, génotoxiques, cancérogènes, la toxicité pour la
reproduction et le potentiel de transformation dans les filières de traitement EDCH. Seulement
trois publications scientifiques ont été identifiées. Ces dernières sont relatives exclusivement
aux méthodes analytiques développées37,38,39 et n’ont pas eu d’intérêt supplémentaire dans la
présente expertise.
Par ailleurs, à ce jour, les SA parentes, le diméthénamide-P (énantiomère S) et le
diméthénamide (mélange racémique), ne sont pas classées de manière harmonisée au titre
35 Oxanilic Acid
36 RAR Dimethenamid-P. (2017). Renewal Assessment Report for the active substance Dimethenamid-P. Volume
3 – B.6. Rev. 2 (09 November 2017).
37 Shoemaker JA, Bassett MV. Development of EPA method 535 for the determination of chloroacetanilide and
other acetamide herbicide degradates in drinking water by solid-phase extraction and liquid
chromatography/tandem mass spectrometry. J AOAC Int. 2006 Jan-Feb;89(1):201-9.
38 Yokley RA, Mayer LC, Huang SB, Vargo JD. Analytical method for the determination of metolachlor, acetochlor,
alachlor, dimethenamid, and their corresponding ethanesulfonic and oxanillic acid degradates in water using SPE
and LC/ESI-MS/MS. Anal Chem. 2002 Aug 1;74(15):3754-9.
39 Zimmerman LR, Schneider RJ, Thurman EM. Analysis and detection of the herbicides dimethenamid and
flufenacet and their sulfonic and oxanilic acid degradates in natural water. J Agric Food Chem. 2002 Feb
27;50(5):1045-52.
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du règlement CLP (CE) n°1272/200840 pour des propriétés cancérogènes, mutagènes ou

reprotoxiques (CMR).
L’activité « pesticide » du métabolite diméthénamide OXA a été investiguée dans l’étude

relative à l’activité « pesticide » du métabolite diméthénamide ESA, mentionnée en partie
3.3.2.
En conséquence, le CES « Eaux » considère que le diméthénamide OXA n’est pas
classé comme un métabolite pertinent au titre de cette étape. L’évaluation de sa
pertinence pour les EDCH est donc poursuivie.
Comme pour le métabolite diméthénamide ESA, le rapport d’évaluation européen présente

des résumés des résultats d’un test d’Ames, d’un essai in vitro de mutation génique sur cellules
de mammifères utilisant le gène Hprt, ainsi qu’un test du micronoyau in vivo réalisé sur MO de
souris. Ces résultats sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Essais de génotoxicité du métabolite diméthénamide OXA

Type d’essai Système Doses et concentrations Résultats Ligne
cellulaire testées de l’étude directrice
Test d’Ames TA98, TA100, Dose minimale de 8 (1er Négatif OCDE

(test bactérien de TA1537, essai) et de 250 ou 312,5 471
mutation génique in TA1535 et TA μg/boîte à 4000 ou 5000 (avant
vitro) 102 de μg/boîte 1997)
Salmonella
Typhimurium
Essai in vitro de Cellules V79 Concentrations jusqu’à Négatif OCDE

-1
mutation génique sur de hamster 3333 µg.mL avec et sans 476
cellules de chinois activation métabolique (1997)
mammifères utilisant (S9-mix)
le gène Hprt
Test du micronoyau in MO de souris Dose unique de 250 mg.kg- Négatif OCDE

vivo sur érythrocytes NMRI mâle et 1 et prélèvement de MO à 474
de mammifères femelle 24, 48 et 72h du traitement. (1997)

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 Test d’Ames
Le potentiel mutagène du diméthénamide OXA a été évalué en utilisant le test d’Ames. Cette
étude a été réalisée, en 1995, selon la LD 471 de l’OCDE en vigueur au moment de la
réalisation du test et effectuée sous BPL.
L’étude a été réalisée en utilisant les 5 souches de Salmonella Typhimurium suivantes : TA
98, TA 100, TA 102, TA 1535 et TA 1537.
Au cours de cette étude, deux essais ont été réalisés en présence et en l’absence d’un
système d’activation métabolique (S9 de rat induit par de l’Aroclor 1254) pour une gamme de
doses allant de la dose minimale de 8 µg/boîte (1er essai) ou 312,5 µg/boîte (2nd essai utilisant
une étape de pré-incubation de 1h permettant d’optimiser le potentiel mutagène de
métabolites) à 5000 µg/boîte, soit jusqu’à la dose maximale recommandée par la LD 471 de
l’OCDE, qui ne s’était pas révélée toxique.
D’après le rapport d’évaluation européen41, au cours du premier essai de mutagenèse, une
toxicité a été observée à la dose maximale testée de 5000 μg/boîte de diméthénamide OXA,
quelle que soit la souche et le type de traitement, à l’exception de la souche TA100 (aucune
toxicité). Aucune augmentation de la fréquence de mutation n'a été associée à la substance
testée. Les augmentations attendues des colonies révertantes ont été obtenues avec les
contrôles positifs.
Selon les conclusions du rapport d’évaluation européen, le métabolite diméthénamide OXA
n'est pas mutagène dans le test d'Ames vis-à-vis des souches TA 98, TA 100, TA 102, TA
1535 et TA 1537, avec ou sans activation métabolique.
étude n’a été effectué. Cela constitue une déviation aux BPL. En outre, aucun tableau de
résultats n’est présenté dans le rapport d’évaluation européen et il n’est donc pas possible
d’expertiser plus en détails cette étude.
Toutefois le CES « Eaux », à l’instar de l’EFSA et malgré la déviation concernant l’absence de
contrôle analytique des solutions de traitement, estime que le test d’Ames ainsi réalisé permet
de conclure que le diméthénamide OXA peut être considéré comme non mutagène in vitro
dans un système d’essai bactérien.

Hprt
L’induction de mutation au locus Hprt dans la lignée cellulaire V79 de hamster chinois a été
investiguée en 2000, selon la LD OCDE 476 en vigueur au moment de la réalisation du test.
Les cellules V79 ont été traitées pendant 4 heures en absence ou en présence d’activation
métabolique (S9 de foie de rat induit par le mélange phénobarbital / ß-naphthoflavone) à des
concentrations allant jusqu’à un maximum de 3333 µg.mL-1 de métabolite diméthénamide OXA
(de pureté 99,83%).
3 – B.6. Rev. 2 (09 November 2017).
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D’après le rapport d’évaluation européen42, une cytotoxicité a été notée avec une réduction de
l’efficacité de clonage à la concentration maximale de 3333 μg.mL-1. La dose de
2700 μg.mL-1 a été retenue comme concentration maximale à tester au cours des essais
principaux de mutagenèse, aussi bien avec que sans activation métabolique. Elle n’a montré
aucune cytotoxicité au cours des essais de mutagenèse. Néanmoins, les doses de
2700 μg.mL-1 et 3333 μg.mL-1 sont supérieures à la concentration maximale à tester dans les
recommandations actuelles de la LD OCDE 476 qui limitent celle-ci à 2000 μg.mL-1.
Le faible nombre de mutants spontanés (témoin solvant) dans les 2 cultures du 1er essai (2 et
0,6 pour 106 cellules) et dans la seule culture du 2nd essai sans activation métabolique (1,9
pour 106 cellules) montre une apparente augmentation de la fréquence de mutation pour
certaines concentrations. Néanmoins, les nombres absolus de colonies mutantes étaient
faibles et se situaient dans la gamme des contrôles négatifs historiques. Par conséquent, cet
effet a logiquement été jugé fortuit et sans pertinence biologique.
L’analyse des résultats de fréquences de mutation biologiquement significative permet de
démontrer l’absence d’augmentation significative quelles que soient les conditions de
traitement, au cours de deux essais indépendants.
étude n’a été effectué. Cela constitue une déviation aux BPL mais ne constitue pas un élément
suffisant pour remettre en question les résultats.
À l’instar de l’EFSA, le CES « Eaux » considère que l'essai de mutation génique in vitro au
locus Hprt sur cellules de mammifères permet de conclure que le diméthénamide OXA n’est
pas génotoxique chez le rongeur au regard des données expérimentales disponibles.
 Test d’induction d’aberrations chromosomiques in vivo – test du micronoyau in

vivo sur érythrocytes de mammifères
Le potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques in vivo a été étudié en 1998, chez la

souris NMRI mâle et femelle.
Le métabolite diméthénamide OXA a été administré en dose unique (6 animaux/sexe/dose)
par voie i.p aux doses théoriques de 75, 150 et 300 mg.kg pc-1 à raison d’un volume de
traitement de 4 mL.kg-1. La dose maximale a été sélectionnée sur la base d’un essai
préliminaire de toxicité. Des groupes contrôles positif (CPA) et négatif (excipient seul) ont été
réalisés au cours de cet essai.
Les animaux ont été sacrifiés 24h (pour les 3 doses) et 48h (à la dose maximale uniquement)
après le traitement unique et la MO a été récoltée au niveau fémoral. L’incidence de
micronoyaux a été estimée sur un total de 2000 PCE par animal, et les rapports PCE sur NCE
ont également été déterminés.
Concernant l'exposition de la MO au métabolite diméthénamide OXA, le rapport PCE/NCE
étant diminué (et de façon plus marquée après 48 heures), il est possible de conclure à une
3 – B.6. Rev. 2 (09 November 2017).
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
exposition de la MO. De plus, la voie i.p ayant été sélectionnée, qualitativement, elle assure
qu’une exposition systémique a bien eu lieu.
D’après le rapport d’évaluation européen, à la dose maximale de 300 mg.kg p.c-1, un animal
de chacun des groupes 24 et 48 heures a été retrouvé mort. En termes de toxicité, le nombre
moyen de NCE a augmenté après le traitement avec la substance d’essai par rapport à la
valeur moyenne des NCE des contrôles négatifs correspondants. Cet effet a été considéré
comme léger dans tous les groupes traités au temps de prélèvement 24 heures ; il était
sensiblement plus marqué au temps de prélèvement 48 heures à la dose maximale testée de
300 mg.kg pc-1. Globalement, cela tend à indiquer qu'un effet toxique au niveau médullaire
s'est produit.
En termes de génotoxicité, le contrôle positif a entraîné une augmentation attendue de la
fréquence de PCE micronucléés, démontrant ainsi la sensibilité du système d'essai. Par
ailleurs, l'administration du métabolite diméthénamide OXA n'a entraîné aucune augmentation
du nombre de PCE micronucléés dans aucun des groupes traités, aussi bien 24h que 48 h
après un traitement unique.
Le CES « Eaux » note qu’aucun contrôle analytique des formulations de traitement permettant
de garantir la stabilité et la justesse des solutions préparées et utilisées dans le cadre de cette
étude n’a été effectué. Cela représente une déviation aux BPL mais ne constitue pas un
élément suffisant pour remettre en question les résultats.
À l’instar de l’EFSA, le CES « Eaux » considère que le test du micronoyau in vivo sur
érythrocytes de mammifères permet de conclure que le diméthénamide OXA n’est pas
génotoxique in vivo chez le rongeur au regard des données expérimentales disponibles.
 Conclusion sur le potentiel génotoxique du diméthénamide OXA
Même s’il n’a pas été possible d’analyser précisément l’ensemble des protocoles mis en œuvre
pour ces études de mutagenèse et de génotoxicité, globalement, celles-ci semblent avoir été
menées conformément aux lignes directrices correspondantes de l’OCDE, même s’il existe
quelques déviations.
L’activité mutagène in vitro du métabolite diméthénamide OXA étudiée sur un système
bactérien (test d’Ames) et cellulaire (test de mutation au locus Hprt sur cellules V79) s’est
révélée négative.
Le métabolite diméthénamide OXA a également été considéré comme non génotoxique dans
le test du micronoyau in vivo sur MO de souris avec preuve indirecte de l'exposition de la MO.
Sur la base des résultats des trois essais de mutagenèse/génotoxicité et de l’étude
complémentaire d'exposition de la MO, le CES « Eaux », considère que le métabolite
diméthénamide OXA n’est ni mutagène, ni génotoxique. Selon la méthodologie exposée
dans l’avis 2015-SA-0252, l’évaluation de sa pertinence pour les EDCH est donc
poursuivie.
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
Aucune étude dédiée à la potentielle toxicité pour la reproduction n’est disponible pour le
métabolite diméthénamide OXA.
Comme précisé au paragraphe 3.3.2, les SA parentes, le diméthénamide-P (90%
d'énantiomère S qui porte l’activité « herbicide ») ainsi que le diméthénamide (mélange
racémique), ne sont pas classées pour la reprotoxicité au titre du règlement (CE) n°1272/2008.
En conclusion, selon la méthodologie exposée dans l’avis 2015-SA-0252 du 30 janvier
que le métabolite diméthénamide OXA n’est pas classé comme un métabolite pertinent
au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence pour les EDCH du métabolite est
donc poursuivie.
Aucune donnée de cancérogénicité spécifique du métabolite diméthénamide OXA n’est

disponible tant dans le rapport d’évaluation européen de la SA que dans la littérature
scientifique.
Comme précisé au paragraphe 3.3.2, les SA parentes, le diméthénamide-P (énantiomère S)
et le diméthénamide (mélange racémique) ne sont pas classées pour la cancérogénicité au
titre du règlement (CE) n°1272/2008.

2019, considérant l’absence à ce jour de donnée relative à la cancérogénicité du
métabolite et l’absence de classement harmonisé de la SA, le CES « Eaux » considère
que le métabolite diméthénamide OXA n’est pas classé comme un métabolite pertinent
au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence pour les EDCH est donc poursuivie.
 Évaluation du potentiel de perturbation endocrinienne
Aucune étude dédiée à la recherche d’un potentiel de perturbation endocrinienne (PE) du

métabolite diméthénamide OXA n’a été identifiée tant dans la bibliographie que dans les
rapports d’évaluation européens.
Concernant la SA diméthénamide-P, celle-ci n’a pas fait l’objet à ce jour d’une évaluation
réglementaire réalisée suivant le document d’orientation EFSA/ECHA43. Néanmoins, l’EFSA a
considéré que les études existantes limitées sur les paramètres sensibles concernant les
43EFSA/ECHA. (2018). Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of
Regulations (EU) n°528/2012 and (EC) n°1107/2009. EFSA Journal: doi: 10.2903/j.efsa.2017.5113.
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
propriétés de PE, ne soutiennent pas la possibilité d’un potentiel de PE de la SA

diméthénamide-P.
2019, le CES « Eaux » considère que le métabolite diméthénamide OXA n’est pas classé
comme un métabolite pertinent au titre de cette étape. L’évaluation de la pertinence
pour les EDCH est donc poursuivie.
 Évaluation de la transformation potentielle dans la filière de traitement EDCH
Aucune publication scientifique sur l’action du chlore, du dioxyde de chlore, de l’ozone et des
UV sur le métabolite diméthénamide OXA n’a été identifiée.
En l’absence de donnée bibliographique, il n’est pas possible de prédire si ce métabolite peut
être transformé au sein des filières EDCH (station de traitement et/ou réseau de distribution)
par le chlore ou par le dioxyde de chlore et par désinfection UV.
En conséquence, le CES « Eaux » considère que le métolachlore diméthénamide OXA
n’est pas classé comme un métabolite pertinent au titre de cette étape.
3.4.3. Conclusion du CES « Eaux » sur la pertinence du métabolite diméthénamide OXA

bibliographique réalisée en complément, et selon le schéma décisionnel de détermination
de la pertinence dans les EDCH, le diméthénamide OXA (M656PH023) est considéré
comme un métabolite « non pertinent pour les EDCH ».
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
4. CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS DE L’AGENCE
L’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail

adopte l’intégralité des conclusions du CES « Eaux » qui se résument par le tableau ci-
dessous :
Tableau 4 - Conclusions sur la pertinence des métabolites chlorothalonil R471811,

2,6-dichlorobenzamide, diméthénamide ESA et diméthénamide OXA
Conclusion sur la
Métabolite Substance(s) active(s)
pertinence pour les EDCH
Chlorothalonil R471811 Chlorothalonil Pertinent
Chlorthiamide
2,6-dichlorobenzamide Dichlobénil Pertinent
Fluopicolide
Diméthénamide ESA
Diméthénamide-P Non pertinents
Diméthénamide OXA
Ces conclusions sont également disponibles dans le tableau de recensement des métabolites
dont la pertinence a été évaluée par l’Anses dans le cadre de la surveillance des EDCH,
accessible sur le site internet de l’Agence sur la page dédiée aux pesticides dans les EDCH44.
Dr Roger Genet
44 Lien vers la page internet de l’Anses : https://www.anses.fr/fr/content/pesticides-dans-les-eaux-

destin%C3%A9es-%C3%A0-la-consommation-humaine-quelle-contribution-de-l%E2%80%99anses
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Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
MOTS-CLÉS
Pesticide, métabolite, pertinence, eau de boisson, chlorothalonil, 2,6-dichlorobenzamide,

dichlobénil, fluopicolide, chlorthiamide, diméthénamide.
Pesticide, metabolite, relevant, drinking-water, chlorothalonil, 2,6-dichlorobenzamide,
dichlobenil, fluopicolid, chlorthiamide, dimethenamid.
BIBLIOGRAPHIE
Publications
Alan R. Boobis, Samuel M. Cohen, Vicki Dellarco, Douglas McGregor, M. E. (Bette) Meek,
Carolyn Vickers, Deborah Willcocks & William Farland. (2006). IPCS Framework for Analyzing
the Relevance of a Cancer Mode of Action for Humans, Critical Reviews in Toxicology, 36:10,
781-792, DOI: 10.1080/10408440600977677
Anses. (2019). Avis de l’Anses du 30 janvier 2019 relatif à l’évaluation de la pertinence des
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DAR Fluopicolide. (2005). Draft Assessment Report for the active substance Fluopicolide.
Volume 1. (November 2005).
Volume 3. Annex B.6. (November 2005).
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DAR Fluopicolide – Addendum 1. (2007). Addendum 1 to the draft assessment report prepared
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EFSA/ECHA. (2018). Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of
Regulations (EU) n°528/2012 and (EC) n°1107/2009. EFSA Journal: doi:
10.2903/j.efsa.2017.5113.
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
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Kiefer K, Müller A, Singer H, Hollender J. (2019). New relevant pesticide transformation
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OCDE 473. (1997). Lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques -Essai
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OCDE 476. (1997). Lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques -Essai
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RAR Chlorothalonil. (2017). Revised Renewal Assessment Report for the active substance
Chlorothalonil. Volume 1. (October 2017)
RAR Chlorothalonil. (2017). Revised Renewal Assessment Report for the active substance
Chlorothalonil. Volume 3 –Annex B.6b - Section B.6.8.1 Toxicity studies of metabolites and
relevant impurities. (October 2017)
RAR Dimethenamid-P. (2017). Renewal Assessment Report for the active substance
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Shoemaker JA, Bassett MV.Development of EPA method 535 for the determination of
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Yokley RA, Mayer LC, Huang SB, Vargo JD. Analytical method for the determination of
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Zimmerman LR, Schneider RJ, Thurman EM. Analysis and detection of the herbicides
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J Agric Food Chem. 2002 Feb 27;50(5):1045-52.
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
Législation et réglementation
Directive 98/83/CE du Conseil du 3 novembre 1998 relative à la qualité des eaux destinées à
la consommation humaine. Journal officiel des Communautés européennes. L330 du 5
décembre 1998, p32-54
Directive (UE) 2020/2184 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2020 relative
à la qualité des eaux destinées à la consommation humaine
Règlement (CE) n°1272/2008 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre2008
relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage des substances et des mélanges,
modifiant et abrogeant les directives 67/548/CEE et 1999/45/CE et modifiant le règlement (CE)
n°1907/2006. Journal officiel de l’Union européenne. L335/1 du 31 décembre 2008.
CITATION SUGGÉRÉE
Anses. (2022). Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de

l’environnement et du travail relatif à « la détermination de la pertinence pour les eaux
destinées à la consommation humaine pour les métabolites de pesticide : chlorothalonil
R471811, 2,6-dichlorobenzamide, diméthénamide ESA et diméthénamide OXA ». (saisine
2021-SA-0000-b). Maisons-Alfort : Anses, 31 p.
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
ANNEXE 1 – SCHEMA DECISIONNEL DE LA PERTINENCE DES METABOLITES DE

PESTICIDES POUR LES EDCH
Figure 1 : Schéma décisionnel de la pertinence des métabolites de pesticide pour les EDCH (d’après
l’avis de l’Anses 2015-SA-0252 du 30 janvier 2019).
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
ANNEXE 2 – PRESENTATION DES INTERVENANTS
PRÉAMBULE : Les experts membres de comités d’experts spécialisés, de groupes de travail

ou désignés rapporteurs sont tous nommés à titre personnel, intuitu personae, et ne
représentent pas leur organisme d’appartenance.
GROUPE DE TRAVAIL « ERS EDCH III » (2020-2023)
Président
M. Michel JOYEUX – retraité (Eau de Paris) – Toxicologie, Evaluation quantitative du risque
sanitaire, Evaluation des dangers, Chimie, Traitement de l’eau potable
Membres
Mme Aurore COLLIN – Université Clermont-Auvergne – Toxicologie, Evaluation quantitative
du risque sanitaire, Valeurs toxicologiques de référence, Hépatotoxicité, Neurotoxicité,
Génotoxicité
M. Fabrice DASSONVILLE – Agence Régionale de Santé Provence Alpes Côte d’Azur – Santé
environnementale, Eau de boisson, Risque chimique, Risque bactériologique, Base de
données SISE-Eaux
M. Joseph DE LAAT – retraité (Université de Poitiers) – Chimie, Traitement de l’eau de boisson
Mme Isabelle DUBLINEAU – Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire – Toxicologie
Mme Laetitia KNOCKAERT – Collège des Hautes Etudes en Médecine – Toxicologie
Mme Barbara LE BOT – Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique – Evaluation de
l’exposition, Analyses des eaux de boisson, Santé environnementale
Mme Marion MORTAMAIS – Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale –
Epidémiologie, Statistiques, Neurotoxicité
M. Christophe ROSIN – Laboratoire d’Hydrologie de Nancy (LHN, Anses) – Chimie, Analyses
des eaux de boisson
Mme Marie-Pierre SAUVANT-ROCHAT – Université Clermont-Auvergne – Santé
environnementale, Epidémiologie, Evaluation quantitative du risque sanitaire
Mme Camille SAVARY – Université d’Angers – Toxicologie
PARTICIPATION ANSES
Coordination scientifique –Direction de l’évaluation des risques

M. Nicolas FARION - Unité d’évaluation des risques liés à l’eau - Anses
Mme Eléonore NEY - Unité d’évaluation des risques liés à l’eau - Anses
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Avis de l’Anses
Saisine n° « 2021-SA-0020-b »
Contribution scientifique - Direction de l’évaluation des produits réglementés (DEPR)

Mme Adeline CAVELIER
Mme Emilie FARAMA
Mme Farida OUADI
Secrétariat administratif
Mme Virginie SADÉ – Assistance secrétariat
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Avis de l’Anses

relatif à « la détermination de la pertinence pour les eaux destinées à la

L’Anses met en œuvre une expertise scientifique indépendante et pluraliste.

AGENCE NATIONALE DE SÉCURITÉ SANITAIRE de l’alimentation, de l’environnement et du travail

1. CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE

pesticide dans les eaux destinées à la consommation humaine.

L’expertise a été réalisée dans le respect de la norme NF X 50-110 « Qualité en expertise –

3. ANALYSE ET CONCLUSIONS DU GT ERS EDCH III ET DU CES « EAUX »

La méthode d’évaluation de la pertinence des métabolites de pesticide pour les EDCH

3.1. Chlorothalonil R471811

Le métabolite chlorothalonil R471811 est un métabolite de la SA chlorothalonil. Sa

Figure 1 : Structure chimique du métabolite chlorothalonil R471811 (d’après Revised

3.1.2. Évaluation de la pertinence

 Examen de l’activité « pesticide »

 Examen du potentiel génotoxique

challenging to abate. Water Res.

Tableau 1 : Essais de génotoxicité du métabolite chlorothalonil R471811

Le potentiel mutagène du chlorothalonil R471811 a été évalué en 2015 en utilisant le test

 Essai d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères

Le potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques in vitro a été étudié vis-à-vis de

 Essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères utilisant le gène

L’induction de mutation au locus TK vis-à-vis des cellules L5178Y de lymphome de souris a

 Conclusion sur le potentiel génotoxique du chlorothalonil R471811

 Examen de la toxicité sur la reproduction

Aucune donnée de la toxicité de la reproduction spécifique du métabolite chlorothalonil

Aucune donnée de cancérogénicité spécifique du métabolite chlorothalonil R471811 n’est

3.1.3. Conclusion du CES « Eaux » sur la pertinence du métabolite chlorothalonil

Sur la base des données du rapport d’évaluation européen et de la recherche

Le 2,6-dichlorobenzamide est un métabolite commun à plusieurs SA parentes :

Humans, Critical Reviews in Toxicology.

- le fluopicolide, un fongicide de la famille des acylpicolides autorisé à la mise sur le

Le métabolite 2,6-dichlorobenzamide correspond au métabolite portant le numéro CAS 2008-

Figure 2 : Structure chimique du métabolite 2,6-dichlorobenzamide ou M-01 ou BAM

3.2.2. Évaluation de la pertinence

EFSA Journal 8 (8): 1705.

Kingdom (Nov 2007).

Kingdom. Volume 3 B6-B8-B9 (Nov 2008).

À ce jour les SA chlorthiamide, dichlobénil et fluopicolide ne sont pas classées de manière

 Examen de l’activité « pesticide »

3.2.3. Conclusion du CES « Eaux » sur la pertinence du métabolite 2,6-

3.3. Diméthénamide ESA

La SA diméthénamide (mélange racémique S et R), herbicide de la famille des

26 Règlement (CE) n°1272/2008 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2008 relatif à la

Le diméthénamide ESA27 (M656PH027 ou M27) portant le numéro CAS 205939-58-8

Figure 3 : Structure chimique du métabolite diméthénamide ESA (d’après l’ « EFSA journal

3.3.2. Évaluation de la pertinence

 Examen de l’activité « pesticide »

Dans l’annexe du rapport d’évaluation européen de la SA diméthénamide-P31 et l’« EFSA

 Examen du potentiel génotoxique

Tableau 2 : Essais de génotoxicité du métabolite diméthénamide ESA

Test d’Ames TA98, TA100, 8 µg/boîte (1er essai) ou de Négatif OCDE

Essai in vitro de Cellules V79 de Concentrations jusqu’à Négatif OCDE

Test du micronoyau MO de souris Dose unique (6 Négatif OCDE

 Essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères utilisant le gène

 Test d’induction d’aberrations chromosomiques in vivo – test du micronoyau in

micronoyaux a été estimée sur un total de 2000 érythrocytes polychromatiques (Polychromatic

 Conclusion sur le potentiel génotoxique du diméthénamide ESA

L’activité mutagène in vitro du métabolite diméthénamide ESA étudiée sur un système

 Examen de la toxicité sur la reproduction