Génétique Humaine & Moléculaire

SVI /Semestre 5

Prof. Mezzoug Nadya

Année universitaire 2023-2024
Sommaire
CHAPITRE I: Génétique Humaine……………………………………………………………………………….. 7
I- Introduction………………………………………………………………………………………………………….. 8
1. Disciplines de la génétique……………………………………………………………………………………….. 8
2. Le génome humain…………………………………………………………………………………………………… 9
2.1. Organisation du génome humain………………………………………………………………………. 9
2.2. Types de séquences d’ADN dans le génome humain nucléaire…………………………. 10
2.3. ADN génomique et gènes………………………………………………………………………………….. 10
2.4. Structure d’un gène……………………………………………………………………………………………. 11
2.5. Les différentes étapes de l’expression d’un gène……………………………………………….. 12
3. Notions fondamentales…………………………………………………………………………………………….. 13
4. Les maladies génétiques…………………………………………………………………………………………… 15
4.1. Le dépistage génétique néonatal…………………………………………………………………….. 16
4.2. Le diagnostic génétique…………………………………………………………………………………….. 17
4.3. Impact des maladies génétiques……………………………………………………………………….. 17
4.4. Classifications des maladies génétiques…………………………………………………………….. 18
4.4.1. Aberrations Chromosomiques………………………………………………………………….. 18
4.4.2. Maladies monogéniques……………………………………………………………………………. 19
4.4.3. Maladies polygéniques ou multifactorielles……………………………………………….. 20
4.4.4. Maladies mitochondriales…………………………………………………………………………. 20
4.4.5. Maladies génétiques des cellules somatiques…………………………………………… 21
4.5. L’arbre généalogique………………………………………………………………………………………… 21
II. hérédité mendélienne monogénique…………………………………………………………………….. 24
1. Hérédité autosomique dominante (AD)…………………………………………………………………….. 24
1.1. Définition…………………………………………………………………………………………………………. 24
1.2. Caractéristiques………………………………………………………………………………………………… 25
1.3. Exemples de maladie AD…………………………………………………………………………………… 25
1.4. Particularités de dominance……………………………………………………………………………… 26
1.4.1. Pénétrance incomplète……………………………………………………………………………….. 26
a) Le Rétinoblastome………………………………………………………………………………………… 27
b) Maladie de Huntington………………………………………………………………………………… 28
1.4.2. Expressivité variable……………………………………………………………………………………. 29

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 a) Neurofibromatose………………………………………………………………………………………… 30
b) Le syndrome de Marfan……………………………………………………………………………….. 31
1.4.3. Mutations récentes……………………………………………………………………………………… 31
1.4.4. Mosaïques germinales…………………………………………………………………………………. 32
1.4.5. Anticipation…………………………………………………………………………………………………. 33
1.4.6. Pléïotropie…………………………………………………………………………………………………… 34
2. L’hérédité autosomique récessive (AR)…………………………………………………………………….. 35
2.1. Définition…………………………………………………………………………………………………………. 35
2.2. Caractéristiques généalogiques des maladies AR………………………………………………. 35
2.3. Risque de récurrence………………………………………………………………………………………… 36
2.4. Risques de transmission…………………………………………………………………………………… 37
2.4.1. Rappels de génétique de population : Fréquence génique et fréquence
génotypique………………………………………………………………………………………………………… 38
2.4.2. Fréquence des hétérozygotes parmi la population générale……………………… 38
2.5. La consanguinité et parenté……………………………………………………………………………… 40
2.5.1. Coefficient de relation et degré de parenté………………………………………………. 41
2.5.2. Calcul du coefficient de consanguinité (FI)………………………………………………… 45
2.6. Particularité : Pseudodominance………………………………………………………………………. 48
2.6.1. Définition………………………………………………………………………………………………….. 48
2.6.2. L'hétérogénéité génétique………………………………………………………………………… 49
2.6.3. Empreinte parentale ou Empreinte génomique (EG)………………………………….. 51
3. Hérédité liée au sexe………………………………………………………………………………………………… 55
3.1. Définitions………………………………………………………………………………………………………… 55
3.2. Les chromosomes sexuels ou gonosomes …………………………………………………………. 56
3.3. Particularités de l'hérédité liée au chromosome X……………………………………………. 57
3.4. L’inactivation du chromosome X (Théorie de Mary Lyon, 1961)………………………….. 58
4. Hérédité récessive liée à l’X (RLX)……………………………………………………………………………… 59
4.1. Définition………………………………………………………………………………………………………….. 59
4.1.1. Transmission par la mère…………………………………………………………………………… 59
4.1.2. Transmission par le père……………………………………………………………………………. 59
4.2. Critères de reconnaissance d’une maladie RLX…………………………………………………… 60
4.3. Particularités de l'hérédité récessive liée à l’X (RLX)…………………………………………. 60
4.3.1. Inactivation de l'X = Lyonnisation de l’X (Théorie de Mary Lyon, 1961)……… 60
4.3.2. Les biais d’inactivation…………………………………………………………………………….. 62

3
 4.3.3. Consanguinité…………………………………………………………………………………………. 63
4.3.4. Fréquence……………………………………………………………………………………………….. 64
4.3.5. Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)……………………………… 64
5. Hérédité dominante liée à l’X……………………………………………………………………………………. 66
5.1. Caractéristiques des maladies dominantes liées à l’X (DLX) et risque de
récurrence…………………………………………………………………………………………………………………. 66
5.2. Particularité : Létalité pour les fœtus de sexe masculin………………………………………. 68
6. Hérédité liée au chromosome Y: hérédité holandrique……………………………………………… 70
7. Conclusion générale………………………………………………………………………………………………….. 71
III. Hérédité multifactorielle………………………………………………………………………………………. 72
1. Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et environnementaux.. 72
2. Maladies multifactorielles de l’adulte………………………………………………………………………. 73
IV. Maladies mitochondriales……………………………………………………………………………………. 74
V. Maladies génétique des cellules somatiques………………………………………………………… 77
VI. Le caryotype humain et ses anomalies…………………………………………………………………. 78
1. Introduction……………………………………………………………………………………………………………… 78
2. La structure et organisation des chromosomes………………………………………………………….. 79
2.1. La chromatine…………………………………………………………………………………………………… 80
2.1.1. La composition de la chromatine……………………………………………………………… 80
2.1.2. La régulation de l’expression des gènes…………………………………………………… 82
2.2. Les chromosomes……………………………………………………………………………………………… 83
2.2.1. Description morphologique des chromosomes humains en métaphase…… 83
3. Le caryotype humain…………………………………………………………………………………………………. 85
3.1. Principe et technique de caryotype…………………………………………………………………… 86
3.1.1 Les modalités techniques : cytogénétique classique………………………………….. 86
3.1.2. Critères de classement des chromosomes……………………………………………….. 86
3.2. Avantages et limites du caryotype……………………………………………………………………… 87
3.3 Les techniques de cytogénétique moléculaire FISH…………………………………………….. 87
4. Les anomalies chromosomiques………………………………………………………………………………… 88
4.1. Anomalies de nombre…………………………………………………………………………………………. 88
4.1.1. Aneuploïdies autosomiques………………………………………………………………………. 90
4.1.2. Aneuploïdies des gonosomes…………………………………………………………………… 91
4.1.3. Les polyploïdies…………………………………………………………………………………………. 92
4.2. Anomalies de structure……………………………………………………………………………………… 93

4
 4.2.1. Les mécanismes des changements…………………………………………………………….. 94
4.2.2. Aberrations portant sur un chromosome…………………………………………………… 95
a. Les délétions (Del)……………………………………………………………………………………. 95
b. Inversion (inv)…………………………………………………………………………………………… 97
c. Duplications (dup)…………………………………………………………………………………….. 98
d. L’isochromosome (i)…………………………………………………………………………………. 98
e. Chromosomes en anneau (r)…………………………………………………………………… 99
4.2.3. Les anomalies portant sur les 2 chromosomes……………………………………………. 100
a. Les translocations Robertsoniennes (rob)…………………………………………………. 100
b. Les translocations réciproques (t)……………………………………………………………… 101
c. Les insertions (ins)…………………………………………………………………………………….. 102
5. Conclusion………………………………………………………………………………………………………………… 103
CHAPITRE II : Génétique Moléculaire…………………………………………………………………………. 104
I. Les mutations et leurs conséquences en pathologie humaine………………………………… 105
1. Introduction……………………………………………………………………………………………………………… 105
2. Mutations géniques : altérations de l’information génétique…………………………………….. 106
2.1. Principaux types de microlésions…………………………………………………………………….. 106
2.1.1. Substitutions…………………………………………………………………………………………… 106
2.1.2. Insertions et/ou de délétions de 1 ou quelques nucléotides……………………… 107
2.1.3. Insertions et/ou délétions de quelques 10aines à 100aines de nucléotides. 107
2.1.4. Mutations instables…………………………………………………………………………………. 108
2.2. Conséquence des insertions et/ou délétions de nucléotides……………………………. 109
2.3. Conséquences des mutations sur la fonction de la protéine des effets
phénotypiques……………………………………………………………………………………………………….. 110
2.3.1. Perte de fonction……………………………………………………………………………………… 110
2.3.2. Gain de fonction………………………………………………………………………………………. 111
2.3.3. Effet dominant négatif……………………………………………………………………………… 111
2.4. L’origine ou les causes des mutations………………………………………………………………. 111
2.4.1. Erreurs de fidélité de l’ADN polymérase lors de la réplication…………………. 111
2.4.2. Tautomérisation………………………………………………………………………………………. 112
2.4.3. Les lésions spontanées…………………………………………………………………………….. 114
a. La dépurination……………………………………………………………………………………….. 114
b. La désamination……………………………………………………………………………………… 114
c. Bases endommagées par oxydation…………………………………………………………. 115

5
 2.4.4. Erreurs de méthylation…………………………………………………………………………….. 116
2.4.5. Mutations induites…………………………………………………………………………………… 116
a. Les lésions dues à des mutagènes physiques……………………………………………. 116
b. Mutagènes chimiques…………………………………………………………………………….. 118
II. Mécanismes biologiques de la réparation……………………………………………………………… 120
1. Réponses à un défaut de blocage du cycle cellulaire et de réparation de l'ADN……………. 120
2. Mécanismes de réparation………………………………………………………………………………………… 121
2.1. Mécanismes Préventifs de Réparation……………………………………………………………….. 121
2.2. Réparation par réversions des lésions………………………………………………………………… 122
2.3. Réparation des Mésappariements (Mismatch Repair, MR)……………………………...... 122
2.4. Les systèmes de réparation par excision……………………………………………………………… 123
2.4.1. Réparation par excision de bases BER………………………………………………………. 123
2.4.2. Réparation par excision de nucléotides (système NER)……………………………… 124
2.5. Réparation des cassures double brin……………………………………………………………....... 125
2.5.1. Recombinaison homologue (HR) ………………………………………………………........ 126
2.5.2. Recombinaison entre extrémités non homologues (NHEJ)……………………….. 126
2.6. Conclusion…………………………………………………………………………………………………………. 127
III. Recombinaison génétique de l’ADN………………………………………………………………………. 128
1. Introduction………………………………………………………………………………………………………………. 128
2. Recombinaison homologue (RH)………………………………………………………………………………… 129
2.1. Les mécanismes moléculaires de la recombinaison……………………………………………. 130
2.2. Les éléments t r a n s p o s a b l e s …………………………………………. ……………………. 131
2.3. Conversion génique……………………………………………………………………………………………. 133

6
 CHAPITRE I :

Génétique Humaine

7
I- Introduction
1. Disciplines de la génétique

L'invention du terme « génétique » revient au biologiste anglais William Bateson (1861-1926),

qui l'utilise pour la première fois en 1905. La génétique moderne est souvent datée de la mise
en évidence de la structure en double hélice de l'ADN effectuée par James Watson et Francis
Crick en 1953.
La génétique est une sous-discipline de la biologie. Du grec genno, ‘donner naissance’, c’est la
science de l’hérédité, de la variation héréditaire et des gènes.
L’hérédité est l’ensemble des caractères que les êtres vivants transmettent à leurs
descendants. Un caractère est un aspect ou une propriété biologique (couleur d’une fleur,
groupe sanguin, maladie …) dont on peut étudier le déterminisme génétique à travers sa
transmission héréditaire.
La génétique humaine est une branche de la génétique s'occupant de l'espèce animale Homo
sapiens, c’est-à-dire l'être humain. Cependant la génétique médicale est la spécialité médicale
qui étudie l'hérédité chez les individus et les causes génétiques des maladies.
Pour sa pare, la génétique moléculaire est une branche de la biologie et de la génétique, qui
consiste en l'analyse de la structure et de la fonction des gènes, normaux ou mutants, au
niveau moléculaire.
Appliquée à l'espèce humaine, la génétique humaine conserve toutes les normes de la
génétique. Cependant, confronté à des difficultés expérimentales, le dépistage des
mouvements alléliques a imposé des nouvelles méthodes et a additionné de nouveaux
critères de raisonnement.
Les scientifiques qui travaillent sur la génétique humaine sont confronté à un certains nombre
de difficultés expérimentales chez l’espèce humaine. Il s’agie principalement:
- Un nombre important de chromosomes (2n = 46).
- Les générations successives sont très espacées (en moyenne 25 ans).
- Le nombre des descendants est statistiquement faible.
- L'impossibilité de réaliser une reproduction orientée.
Face à ceci, des méthodes spécifiques à la génétique humaine sont utilisées. Il s’agie de la
réalisation de pedigrees ou arbres généalogiques. Aussi de la réalisation de caryotypes par la
cytogénétique classique et la cytogénétique moléculaire.
Les outils de la biologie et de la génétique moléculaires ont été appliqués successivement à
l’étude de la génétique des maladies monogéniques classiques, à la cartographie
systématique du génome humain, puis à son séquençage et, enfin, à l’étude des maladies
fréquentes à forte composante génétique (ou maladies génétiques complexes).

8
2. Le génome humain
Le génome humain est l'ensemble de l'information génétique portée par l'ADN sur les 23
paires de chromosomes présent dans le noyau plus l'ADN mitochondrial (hérité de la mère
principalement). Il porte l'ensemble de l'information génétique humaine qui s'est révélée
contenir de 20.000 à 25.000 gènes.
Le séquençage complet de l'ADN du génome humain a été annoncé le 14 avril 2003. Par la
suite, la recherche sur le génome humain continue à produire, en ce début de siècle, une
quantité impressionnante de connaissances dans le domaine de la génétique humaine,
médicale et moléculaire. Ces avancées technologiques ont bien permis de mieux connaître la
localisation et la fonction des gènes, en particulier ceux impliqués dans des maladies
humaines.
2.1. Organisation du génome humain

Le corps humain est constitué de milliards de ”cellules” (1013) comportant chacune un noyau.
Ce noyau renferme toute notre information génétique. Celle-ci est contenue dans nos
chromosomes (46 chromosomes) qui contiennent eux-mêmes notre ADN.
Dans chaque cellule humaine, un noyau contenant 46 chromosomes (25.000 à 30.000 gènes
codants) constituant le génome nucléaire.
- ≈ 100 à 1000 mitochondries avec environ 5-10 molécules d’ADN/mitochondrie. La molécule
d’ADN mitochondrial est un ADN double brin et circulaire constitué de 16.569 pb chez
l’homme (37 gènes) constituant le génome mitochondrial. Ce génome a une transmission
principalement maternelle sauf quelques rares exceptions ou la transmission est aussi
paternelle. Ce génome est organisé en nucléoside et non associé à des histones et constituant
1 à 2% de la masse totale d ’ADN de la cellule.
- Le génome nucléaire est composé de 3.272 millions de nucléotides. 2% utilisés pour la
synthèse des protéines. L’ADN codant constitue 25.000 à 30.000 gènes actifs codant pour un
ou plusieurs protéines (Figure 1).

Figure 1 : Composition du génome humain

9
2.2. Types de séquences d’ADN dans le génome humain nucléaire

L'ADN en chaque chromosome est constitué de beaucoup de gènes (Figure 2). L'ADN contient
également les grandes séquences qui ne codent pour aucune protéine et leur fonctionnement
n'est pas connu. Le gène de la région codante code pour les directives qui permettent à une
cellule de produire une protéine ou une enzyme spécifique.

Figure 2 : Types de séquences d’ADN dans le génome Humain

En dehors des gènes, on trouve l’ADN qui intervient dans des fonctions biologiques et qui est
essentiel à la vie. Ce type d’ADN a un rôle majeur dans la régulation de l’expression des gènes.
Le reste de l’ADN a été considéré comme de l’ADN poubelle nommé Junk DNA (1972) où des
mutations dans ces régions pourraient induire des maladies.
Cette population de gènes non codants pourrait aujourd'hui, selon certaines estimations,
approcher les 100.000 génes. Le rôle des gènes non codants se dévoile peu à peu. Il se situerait
au niveau de la régulation fine des protéines. Par ailleurs, leur activité est très dépendante du
type de cellule : ils ont tendance à fonctionner de manière on/off selon l'organe auquel les
cellules sont rattachées.
2.3. ADN génomique et gènes

Un gène est l’unité d’information génétique qui peut être transmise par un individu à sa
descendance et qui correspond à une séquence d’acide nucléique permettant de spécifier la
synthèse d’un ARN (ARNm, ARNt, ARNr..) ou d’une chaine polypeptidique par traduction d’un
ARNm. Les gènes ont des tailles variables :
 Le gène de l’insuline est de 1.400 pb ;
 Le géne CFTR est de 250.000pb;
 Le géne de la dystrophine (2.400.000 pb).

10
On distingue :
- Gènes uniques avec 2 copies d’allèles par cellule.
- Gènes multicopies : c’est le cas des génes codant pour l’ARNt, ARNr, génes des histones
environ 2000 génes ARNr 5s sur le chromosome 1 ; et 280 copies des ARNr 28s, 5s, 8s, 18s en
5 groupes sur chromosomes 13, 14, 15, 21, 22.
- Familles multigéniques complexes : c’est une famille des génes de l’α-globine (5 gènes sur le
chromosomes 11). Plusieurs gènes existent pour exprimer les chaînes d’acides aminés qui
constituent l’hémoglobine : α-globines sur le chromosome 16 et β-globines sur le chromosome 11.
Sur le chromosome 11, il existe cinq gènes exprimés successivement au cours du développement
de l’individu dans les hémoglobines embryonnaires, fœtales et adultes. L’ensemble des cinq gènes
constitue un groupe de gènes (cluster). De nombreux gènes sont dupliqués et constituent une
famille multigénique : gènes différents mais qui donnent des polypeptides très proches (qui
exercent fonction voisines au cours de la vie cellulaire mais pas au même moment.
2.4. Structure d’un gène

Les gènes ont une structure en mosaïque comme montre la figure 3.

Figure 3 : Structure d’un gène en mosaïque

De nombreux gènes sont plus longs que leurs ARNm (Tableau 1). Cette différence provient
d’interruptions séparant plusieurs parties d’une région codante d’ADN: Exons et Introns.
Tableau 1 : Taille et nombre d’éxons de certains gènes humains.

Géne Taille Nbre d’éxons

Gène de l ’Interféron α 600 pb 1 exon

Gène de la Dystrophine 2.400.000 pb 79 exons

Gène du récepteur de la Ryanodine 1 161.000 pb 106 exons

11
On distingue :
- Exons : séquences représentées dans l’ARN mature
- Introns : séquences intermédiaires, enlevées lors de la maturation du transcrit
primaire et délaitées lors de l’épissage de l’ARNm.

L’épissage est dit constitutif (Figure 4, a): lorsqu’un exon est systématiquement inséré dans le
transcrit mature. A l’inverse, on parle d’épissage alternatif (Figure 4, b) quand un exon peut
être soit inclus soit exclu de l’ARN mature.

(a) (b)

Figure 4 : (a) : Epissage constitutif ; (b) : Epissage alternatif.

2.5. Les différentes étapes de l’expression d’un gène

Durant l'épissage de l'ARN, les exons sont soit conservés dans l'ARNm, soit ciblés en vue de
leur élimination suivant diverses combinaisons qui mèneront à la création d'un réseau varié
d'ARNm à partir d'un seul pré-ARNm. Ce processus s'appelle épissage alternatif de l'ARN qui
est un processus post-transcriptionnel essentiel et réglé avec précision (Figure 4).
En effet, il n’est pas obligatoire que tous les exons d’un gène soient inclus dans l’ARN messager
mature. Certains exons sont donc considérés comme « alternatifs ». Ainsi un seul gène peut
produire différents ARNm matures et par conséquent, plusieurs isoformes protéiques ayant
des fonctions biologiques différentes, voire opposées (Figure 4).
Un gène doit plutôt être considéré comme une succession d’exons sélectionnés
alternativement et permettant la production d’un ensemble de transcrits matures codant
autant d'isoformes protéiques.

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Ainsi un gène est un message qui peut être interprété par la cellule de différentes manières
pour assurer différentes fonctions biologiques selon ses conditions environnementales, son
stade de développement et sa spécialisation.
Au moins 70 % des quelques 25.000 gènes qui composent le génome humain subissent un
épissage alternatif et que, en moyenne, un gène donne naissance à 4 variants issus d'un tel
épissage, pouvant donner naissance à environ 100.000 protéines différentes de par leur
séquence et leurs activités.
En Conclusion, le gène est composé d'une séquence transcrite et séquence organisée en
mosaïque : alternance d'exons et d'introns.
 Les introns : sont environ 100 à 10.000 paires de bases : séquences intercalées entre
les exons, interrompent le gène (= gènes discontinus dans les cellules eucaryotes différent
pour les procaryotes), séquences transcrites en ARN mais non traduites en protéine :
présentes dans le transcrit primaire puis éliminées au cours de la maturation, rôle mal connu.
 Les exons : séquences de gènes exprimées, transcrites et traduites constitué d’environ
50 à 500 paires de bases.
Les gènes représentent une information très morcelée avec des exons constituant 1% et des
introns constituant 25% du génome. Ainsi que les gènes sont noyés dans une quantité
considérable de séquences non codantes au sein du génome : séquences intergènes
constituant 75% du génome ont une taille sans relation avec celle de la protéine pour laquelle
ils codent.

3. Notions fondamentales
- Le noyau des cellules humaines non sexuelles (somatiques) comportent 46
chromosomes (2x23 paires).
- Les autosomes sont les 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans les deux
sexes.
- Les gonosomes ou chromosomes sexuels sont les chromosomes X et Y.
- Le gène est l'unité d'information génétique. Le site physique où se situe un gène sur le
chromosome est dénommé locus.
- Les allèles sont les différentes formes que peut prendre un même gène, à un locus
donné. Les allèles diffèrent entre eux par des mutations.
- Allèle dominant : allèle s’exprimant indépendamment du 2ème allèle.
- Allèle récessif : allèle exprimé uniquement à l’état homozygote.
- Une mutation n'est pas synonyme de pathologie. Une mutation peut n'avoir aucune
conséquence sur le phénotype (mutation silencieuse ou polymorphisme).
- Quand la mutation du gène entraîne une maladie, on parle d'allèle morbide.
- Un Homozygote est un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus.
- Un Hétérozygote est un individu qui possède deux allèles différents à un locus.

13
- Le génotype décrit, au sens strict, la constitution génétique de la cellule ou de
l'individu. Par simplification, ce terme désigne la configuration des allèles à un locus donné.
AA, Aa et aa sont des exemples de génotypes possibles pour les allèles A et a.
- Le phénotype désigne les caractères observés; en génétique humaine, il peut s'agir
aussi bien d'un caractère non pathologique (groupes sanguins) que d'une maladie. Par
exemple, une graine ayant le phénotype [lisse] =[ L ] peut avoir le génotype LL ou Ll.
- Monohybridisme: croisement deux lignées pures ne différant que par un seul
caractère (croisement à un seul facteur).
- Dihybridisme: cas d'un croisement faisant intervenir des parents différant par deux
caractères héréditaires (deux couples d'allèles).
- Transmission autosomique: Caractéristiques des gènes situés sur les autosomes. Chez
l’homme, on a 22 paires d’autosomes. Les 2 sexes sont atteints avec une fréquence égale.
- Transmission liée au sexe: Gènes situés sur les chromosomes sexuels X ou Y
- Gènes indépendants: se sont des gènes portés par deux paires de chromosomes
différents A et a sur une paire, B et b sur une autre paire de chromosomes.
- Gènes dépendants ou liés : se sont des gènes portés par la même paire de
chromosomes.
- Caryotype : Le caryotype correspond à l'analyse morphologique (nombre et structure)
des chromosomes. L'analyse du caryotype a pour objet de dépister des anomalies
chromosomiques qui sont présentes dans toutes les cellules de l'organisme dès la naissance.
- Arbre généalogique ou pedigree : La généalogie ou pedigree est l’histoire génétique
d’une famille. Le premier membre de la famille qui attire l’attention sur une maladie génétique
est appelé : Propositus, Probant, Indicateur ou cas index. L’établissement d’un arbre
généalogique de maladie génétique ou à hérédité mendélienne est fondé sur la généalogie de
la famille qui vient consulter. Lorsqu’il s’agit de cas familiaux, l’arbre généalogique permettra
de définir le mode de transmission de la maladie.
- Une maladie génétique résulte du dysfonctionnement d'un ou plusieurs gènes. Une
maladie génétique peut ne pas être héréditaire. C’est le cas de la plupart des cancers qui résultent
de mutations affectant des gènes dans les cellules tumorales, cellules somatiques qui ne
participent pas à la reproduction sexuée.
- Une maladie congénitale est présente à la naissance; elle peut être génétique ou non
(la rubéole contactée au cours de la grossesse peut engendrer des anomalies congénitales). A
l'inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas congénitales et ne s'expriment qu'au
cours de la vie; on estime, par exemple, que 10% des maladies monogéniques ne sont
découvertes qu'à l'âge adulte.
- L'hérédité monogénique, l'hérédité monofactorielle ou l'hérédité mendélienne sont
employés indifféremment pour caractériser la transmission des maladies génétiques
occasionnées par des mutations dans un seul gène.
- Une prédisposition génétique est la configuration génétique d'un organisme qui le
rend vulnérable à un problème de santé, l'environnement et les relations de l'organisme avec
celui-ci ayant également une influence plus ou moins importante sur l'apparition ou non du

14
problème de santé. En tant que maladie génétique, le cancer est une maladie pouvant
apparaître chez des organismes prédisposés s'ils sont dans un environnement particulier. Chez
la femme, c'est notamment le cas du cancer du sein dans 5 à 10 % des cas.
- Le Dépistage : Ensemble d'examens et de tests effectués au sein d'une population
apparemment saine afin de dépister une affection latente à un stade précoce. C’est
notamment la Recherche de signes décelables d’une maladie qui ne s’est pas encore
manifestée.
- Le Diagnostic : Identification d’une maladie par ses symptômes relevés par des
observations, des contrôles ou des tests.

4. Les maladies génétiques

Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou
plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui entrainent un défaut de
fonctionnement de cellules précises de l'organisme. Les cellules biologiques fabriquent des
protéines. L'activité et la structure de chaque protéine est déterminée par l'information
génétique contenue dans un gène. Si le gène est altéré, il entraîne la cellule dans un
dysfonctionnement, qui peut se révéler, à tout âge de la vie, avec l'expression d'une maladie.

On peut diviser les maladies en 5 groupes principaux :

1. Maladies monogénique : maladies Mendéliennes dues à des Mutations dans un seul gène.
Responsables de 5 à 10% de la mortalité infantile
2. Maladies multifactoriels : encore appelées maladies polygéniques ou à hérédité complexe,
sont dues à de nombreux facteurs génétiques du plus des facteurs environnementaux.
3. Maladies chromosomiques : regroupent toutes les anomalies de nombre ou de structure
d’un (ou plusieurs) chromosome(s) dans un génome. Elles sont souvent congénitales, et
issues d’une mauvaise répartition chromosomique. Retrouvées chez environ 1% des
nouveau-nés. Présentes dans 50% des avortements spontanées
4. Maladies génétiques des cellules somatiques : dues à des troubles génétiques concernant
les cellules somatiques. C’est le cas de différents types de cancers.
5. Maladies génétiques mitochondriales : sont dues à des mutations sur les gènes impliqués
dans les fonctions mitochondriales.
Ainsi, l’être humain est devenu un sujet de premier ordre pour les études génétiques. Certes,
l’analyse génétique est rendue difficile par la longue genèse des caractères transmis et le petit
nombre de sujets observés. Cependant, les descriptions anatomiques, biochimiques,
physiologiques et pathologiques des phénotypes de l’homme, à la fois nombreuses et
détaillées apportent un avantage certain. De plus, ces dernières décennies, de nouvelles
méthodes d’étude de la génétique ont permis de contourner les difficultés inhérentes à une
analyse ne portant que sur des familles.
L’avènement des outils modernes de biologie moléculaire au cours des années 1970, puis leur
application à la génétique humaine dans les années 1980 ont conduit à une augmentation

15
rapide et significative des connaissances, à la fois sur l’étiologie (qui est l'étude des causes et
des facteurs d'une maladie) de plusieurs maladies héréditaires et sur le fonctionnement du
vivant, au sens très large.
C’est ainsi que la mission de la génétique humaine est de comprendre, d’expliquer la survenue
d’anomalies génétiques chez les nouveau-nés à risque, de les diagnostiquer le plus tôt possible
afin de permettre un éventuel traitement précoce et actuellement même de les dépister avant
la naissance.

Pendant très longtemps seules des études statistiques reposant sur la collecte d’informations
au sein de familles touchées par telle ou telle anomalie génétique permettaient au mieux
d’évaluer un risque de voir naître un enfant malade. Depuis que les analyses moléculaires et
surtout l’analyse directe de l’ADN se pratiquent couramment, le dépistage est venu
transformer la probabilité en certitude en se basant sur plusieurs techniques et tests de
dépistage.

4.1. Le dépistage génétique néonatal

Le choix des maladies susceptibles de donner lieu à un dépistage néonatal généralisé obéit à
des règles précises :
- La maladie doit être grave,
- La maladie doit être d'apparition précoce,
- La maladie doit être d'une fréquence suffisante,
- La maladie doit être accessible à un traitement efficace,
- La maladie doit être détectable par un test fiable. Le test doit être peu coûteux et
applicable à grande échelle de la population.
Tout résultat positif du dépistage doit être suivi de la prise en charge du nouveau-né. De plus,
tout programme de dépistage instauré à l’échelle populationnelle doit être régulièrement
évalué.
En France, un programme national de dépistage néonatal existe depuis 1978. Il est confié à
une association privée, l'Association française pour le dépistage et la prévention des
handicaps de l'enfant sous la tutelle de la Caisse Nationale d'Assurance Maladie et de la
Direction générale de la Santé. Actuellement, cinq maladies font l'objet d'un dépistage
organisé en France : la phénylcétonurie, l'hypothyroïdie, l'hyperplasie congénitale des
surrénales, la mucoviscidose et la drépanocytose dont le dépistage est limité aux nouveau-nés
à risque.
Au Maroc, pas de programme de dépistage de maladie génétique chez le nouveau-né est mis
en place par le ministère de la santé marocain. Cependant, le dépistage peut être réalisé à
titre individuel sous la demande des parents à risque.

16
4.2. Le diagnostic génétique

La technologie de diagnostic génétique se développe rapidement. L'ADN ou l'ARN peuvent

être amplifiés, produisant plusieurs copies d'un gène ou d'un segment de gène, par
Polymerase Chain Reaction (PCR).
On trouve plusieurs techniques de diagnostic génétique principalement :
- Les Sondes génétiques : peuvent être utilisées pour localiser des segments spécifiques
de l'ADN normal ou muté. Différents types de sondes peuvent tester un large éventail de
dimensions des séquences d'ADN. Une séquence d'ADN connue peut être clonée, puis
marquée par fluorescence (en utilisant une hybridation fluorescente in situ [FISH]); ce
segment est ensuite associé à un prélèvement de test. L'ADN marqué se lie à son segment
d'ADN complémentaire et peut ainsi être détecté en mesurant la quantité et le type de
fluorescence. Les sondes génétiques peuvent détecter un grand nombre de troubles avant et
après la naissance.
- Les matrices oligonucléotidiques : sont un autre type de sonde utilisé aujourd'hui
couramment pour identifier des régions dupliquées ou supprimées de la séquence d'ADN de
chromosomes spécifiques situées sur tout le génome. L'ADN d'un patient est comparé à un
génome de référence à l'aide de sondes oligonucléotidiques. En utilisant ces sondes, la totalité
du génome peut être testé.
- Les micropuces : sont de puissants outils qui peuvent être utilisés pour identifier les
mutations de l'ADN, des morceaux d'ARN ou des protéines. Une seule puce permet de tester
des millions de modifications différentes de l'ADN à partir d'un seul prélèvement.
- Les technologies de séquençage de nouvelle génération : ont radicalement changé
l'approche du diagnostic génétique. Cette technologie consiste à subdiviser le génome entier
en petits segments, à séquencer les segments, puis à réassembler les séquences en utilisant
des techniques de calcul intensif pour fournir la séquence base par base du génome entier ou
de régions plus limitées. Ce processus permet d'identifier les variations de nucléotides uniques
ou multiples ainsi que les régions d'insertion ou de délétion. Les coûts de cette technologie
ont considérablement diminué et continuent de baisser. L'équipement et les méthodes de
calcul continuent également à s'améliorer.
4.3. Impact des maladies génétiques

Environ 3 % de toutes les grossesses aboutissent à la naissance d’un enfant ayant une maladie
génétique significative ou une anomalie congénitale responsable d’un handicap de retard
mental ou de mort précoce.
Des études concernant les causes de mortalité, chez des enfants hospitalisés, ont attribué à
des maladies génétiques la responsabilité de 38 % et 42 % de la mortalité totale. Dans la
population adulte, la fréquence des maladies ayant un support génétique est moins bien
évaluée, mais on estime que 10 % environ des hospitalisations à l’âge adulte sont liées à des
maladies génétiques.

17
L’appellation «non génétique» d’une maladie peut être erronée, car on conçoit difficilement
qu’une maladie soit entièrement non génétique. Le développement d’un individu dépend,
d’interactions génétiques et environnementales. Etant donné que chaque modification au
cours de l’histoire de l’homme, qu’il s’agisse de maladie ou non, a d’une certaine façon une
origine génétique, toute affection a un support génétique (reconnu que la plupart des facteurs
de défense de l’individu sont génétiquement déterminés.)
On a assisté au cours des 20 dernières années à une explosion des connaissances concernant
le rôle des gènes dans la santé du moment de la conception de l’être humain jusqu’à celui de
sa mort. Il est désormais universellement reconnu que l’ADN détermine non seulement les
malformations congénitales qui tuent des millions d’enfants, mais prédispose également à des
maladies mentales et à des maladies cardio-vasculaires, l’hypertension, l’asthme, le diabète et
la polyarthrite rhumatoïde.
4.4. Classifications des maladies génétiques

4.4.1. Aberrations Chromosomiques

Les maladies liées aux aberrations chromosomiques résultent de l’addition ou de la perte
(délétion) de la totalité ou de fragments de chromosomes. C’est ainsi ces anomalies portent
soit sur le nombre des chromosomes (chromosomes en excès ou en moins), soit sur leur
structure. Ces anomalies sont visibles au microscope par des techniques notamment la
technique de FISH. Leur origine se situe au moment de la méiose pendant la gamétogenèse.
Au cours de la première division, si les chromosomes homologues ne se placent pas tous de
part et d’autre de la plaque équatoriale de la cellule, au lieu d’avoir deux gamètes contenant
chacun un chromosome de chaque paire, on obtient une cellule contenant les deux
chromosomes de la même paire, tandis qu’une autre n’en a aucun exemplaire. Après la
fécondation de l’un de ces gamètes par un gamète de sexe opposé, on obtient une cellule-
œuf contenant soit trois chromosomes pour la même paire, soit un seul.
Exemples : Syndrome de Down (trisomie 21) : présence de trois copies de chromosomes 21
au lieu de deux. Cette anomalie survient 1 naissance sur 800 et sa fréquence augmente avec
l’âge maternel. Caractérisé par un retard de croissance, une arriération mentale de degrés
variable mais souvent sévère et des anomalies morphologiques caractéristiques (Figure 5).
Le mongolisme était la première maladie humaine définie comme étant d’origine
chromosomique.

18
 Figure 5 : Un enfant présentant la Trisomie 21.
Remarque: Les aberrations chromosomiques sont des maladies génétiques mais (avec des
rares exceptions) ne sont pas héréditaires.
4.4.2. Maladies monogéniques
Ces maladies sont dues à des mutations sur un seul gène et ont des conséquences sévères sur
la santé du sujet parfois. Parmi les maladies génétiques, on trouve aussi bien des affections
bénignes ou faiblement handicapantes (par exemple, le daltonisme) que des affections
extrêmement graves (par exemple, la mucoviscidose).
Pour ces anomalies géniques, le caryotype est normal et le problème se situe au niveau d’un
gène. L'altération au niveau d'un gène est nécessaire et suffisante pour s'accompagner de
l'apparition de la maladie génétique. On note que certaines variations au niveau d’un seul
gène ne sont pas pathologiques. On parle de polymorphisme.
Ces maladies sont héréditaires et sont transmises sur un mode mendélien. De ce faite sont
appelées également maladies mendéliennes. L'hérédité mendélienne classique ou
monogénique est basée sur la transmission d'un seul gène sous un mode dominant, récessif
ou lié au chromosome sexuel X (ou Y).
Par la suite les maladies monogéniques sont dominantes ou récessives. On peut aussi les
classer en fonction de la position du gène responsable de l’anomalie. S’il est situé sur la paire
de chromosomes sexuels, la maladie est dite gonosomale (ou liée au sexe).
Exemple: myopathie de Duchenne, l’hémophilie… .
Si le gène est localisé sur des chromosomes autosomes, la maladie est dite autosomale.
Exemple: Chorée de Hungtington; Drépanocytose; mucoviscidose ; thalassémie…
Les découvertes sur la structure de l'ADN, le code génétique, le génome et l'observation de
caractères et maladies génétiques ne répondant pas aux lois de la génétique formelle

19
(hérédité mendélienne) ont orienté les chercheurs vers la définition d'autres modes de
transmission dont ceux reliés à l'hérédité multifactorielle et l'hérédité mitochondriale.
4.4.3. Maladies polygéniques ou multifactorielles
Ces maladies sont le résultat de l’interaction de plusieurs gènes, chacun d’entre eux, pris
isolément, pouvant n’avoir qu’un effet relativement mineur.
C’est ainsi que L'hérédité multifactorielle fait appel à la synergie de gènes et facteurs
environnementaux. Se sont les maladies génétiques complexes.
Ces maladies possèdent un déterminisme génétique mais dont la transmission ne correspond
à aucun des modes mendéliens classiques de transmission, ni à un mode de transmission de
type mitochondrial. Il s'agit d'un déterminisme génétique polygénique: de nombreuses
altérations aux niveaux de nombreux gènes sont les déterminants multiples de la maladie de
plus des facteurs de l’environnement agissant sur ces gènes.
Exemples : La quasi totalité des cancers et des maladies chroniques (asthme, diabète, maladie
de Crohn…) sont des maladies multifactorielles.
- Maladies cardiovasculaires ;
- Diabète ;
- Cancers ;
- Maladies mentales ;
- Maladie d’alzheimer.
On recherche actuellement les gènes de prédisposition à ces maladies fréquentes qui
représentent des problèmes de santé publique.
4.4.4. Maladies mitochondriales
Les mitochondries, les «usines énergétiques» des cellules, sont indispensables au bon
fonctionnement de l'organisme. Alors que la majeure partie du génome se trouve dans le
noyau cellulaire, les mitochondries disposent, elles aussi, d'un peu d'ADN.
L’ADN mitochondrial constitue une entité autonome, physiquement distincte de l’ADN
nucléaire. Le génome mitochondrial est constitué par DNA circulaire, double brin de presque
17 kb où figure 37 gènes dépourvus d’introns, (13 gènes d’enzymes ; 2 gènes d’ARNr et 22
d’ARNt).
La génétique mitochondriale n’est pas mendélienne. Elle se distingue de la génétique
nucléaire par un certain nombre d’éléments :
- Il y a plusieurs milliers de copies de l’ADN mitochondrial par cellule (plusieurs centaines
de mitochondries par cellule).
- La pathologie de l’ADN mitochondrial est hérédité principalement de la mère, car lors
de la formation du zygote, les mitochondries sont essentiellement apportées par l’ovocyte.

20
- Le taux de mutations de l’ADN mitochondrial est 17 fois plus élevé que celui de l’ADN
nucléaire. Les conséquences phénotypiques des mutations sont ainsi variables d’une cellule à
l’autre, d’un tissu à l’autre, d’un individu à l’autre.
- La répartition des mitochondries est au hasard pendant la mitose dans chaque cellule-
fille. Cette ségrégation mitotique engendre une distribution aléatoire dans la descendance
cellulaire.
On considère habituellement que seul l'ADN mitochondrial maternel se transmet d'une
génération à la suivante. Cependant, Lors de la fécondation, des mitochondries du
spermatozoïde peuvent entrer dans l'ovule, mais il existe des mécanismes pour détruire ces
mitochondries paternelles.
Mais une nouvelle étude parue en 2018 vient de bouleverser ces concepts : des chercheurs
ont trouvé des familles dans lesquelles l'ADN mitochondrial paternel n'a pas été détruit lors
de la fécondation. Les chercheurs ont étudié dix-sept personnes appartenant à trois familles
indépendantes chez qui étaient suspectées des maladies mitochondriales. Dans ces familles,
l'analyse génétique a révélé une transmission des ADN mitochondriaux maternels et
paternels.
Cependant, cela ne signifie pas pour autant que la transmission de l'ADN mitochondrial
paternel soit un phénomène fréquent : il est peut-être associé à une situation pathologique.
Cette recherche pourrait aider à mieux comprendre certaines maladies mitochondriales, dont
certaines sont des pathologies particulièrement graves, voire fatales.
4.4.5. Maladies génétiques des cellules somatiques
Contrairement aux autres catégories de maladies génétiques précitées où l’anomalie
génétique est retrouvée dans l’ADN de toutes les cellules de l’organisme y compris les cellules
germinales (spermatozoïdes et ovocytes), et peut être transmise aux générations suivantes (=
maladies héréditaires). Ces maladies génétiques ne surviennent que dans les cellules
somatiques spécifiques.
En fait, une maladie génétique ne sera héréditaire que si elle intéresse les cellules germinales,
c'est-à-dire si le gène modifié se retrouve dans les gamètes, ovules et spermatozoïdes. Le
modèle de ce type de maladies génétiques est le cancer, état dans lequel le développement
de la malignité est la conséquence de mutations dans les gènes contrôlant la croissance
cellulaire.
4.5. L’arbre généalogique

Chez la souris, une génération peut s’accomplir en l’espace de deux mois, chez la drosophile,
elle dure deux semaines, chez les microorganismes, 20 minutes. Mais chez l’homme, il faut au
moins 20 ans pour achever une génération.
Lorsqu’il s’agit d’organismes moins évalués, on peut procéder à des accouplements
expérimentaux pour obtenir des informations ou vérifier l’exactitude d’une hypothèse. Mais

21
le cas de l’homme, c’est la nature qui entreprend l’expérience, le chercheur ne pouvant qu’en
constater les résultats.
De toute évidence l’union ne peut s’y pratiquer sous la contrainte de telle sorte que les
généticiens doivent recourir à l’examen minutieux de progénitures existantes dans l’espoir
que les unions les plus informatives se soient produites plus au moins au hasard. Cet examen
est appelé analyse généalogique. Le premier membre d’une famille à retenir l’attention d’un
généticien est appelé le propositus. Dans la plupart des cas le phénotype du propositus est
exceptionnel. L’investigateur retrace alors le cheminement de ce trait au long de l’histoire de
la famille et établit un arbre généalogique en utilisant des symboles conventionnels repris
dans la Figure 6.
L’explosion de la biologie moléculaire au cours des dernières années a ouvert des perspectives
entièrement nouvelles dans la recherche des déterminismes génétiques des maladies
humaines. De nombreuses maladies humaines et autres anomalies exceptionnelles sont
déterminées par de simples allèles mendéliens récessifs. Certains indices doivent en être
recherchés dans la généalogie.
Très souvent de tels allèles récessifs sont révélés par des unions consanguines (des mariages
entre cousins). Par exemple on a pu estimer que les mariages entre cousins germains sont la
cause de 18 à 24 % des enfants albinos et de 27 à 53 % des enfants atteints de la maladie de
Tay-Sachs ; dans les deux cas il s’agit d’anomalies récessives.
L’arbre généalogique est une représentation graphique, qui résume en un seul schéma un
grand nombre d’informations sur la composition d’une famille et sur l’état de santé de ses
membres. Il doit être reproduit sur au moins trois générations. La prise de l’arbre
généalogique est un temps capital dans l’enquête génétique. Bien pris, il permet d’interpréter
rapidement le mode de transmission d’un trait phénotypique ou d’un état pathologique.

22
Figure 6 : Symboles utilisés pour construire un arbre généalogique

23
II. hérédité mendélienne monogénique
Les maladies monogéniques ou monofactorielles sont une cause importante de maladies mortelles ou
entraînantes des incapacités chroniques notamment pendant l’enfance. Ils sont dus à la mutation d’un
gène (= maladies héréditaires monogéniques). Le mode de transmission d'une maladie génétique
monogénique suit les lois de Mendel, ce qui explique l'usage du terme maladie mendélienne.
La transmission des caractères monofactoriels varie selon que le gène est dominant ou
récessif. La généalogie standard peut être altérée par divers facteurs, tels que l’hétérogénéité,
la pléiotropie (protéine qui détermine plusieurs caractères phénotypiques); la réduction de la
pénétrance, la variabilité d’expression, la variabilité de l’âge d’apparition, la limitation à un
sexe, l’interaction de deux ou plusieurs paires de gènes et l’influence du milieu.
On peut classer les maladies monogénétiques en fonction de leur transmission des parents
aux enfants. 4 principaux modes de transmission autosomique ou lié au sexe, selon que le
gène impliqué est localisé sur un autosome (22 paires d’autosomes) ou sur les chromosomes
sexuels X ou Y et selon que la maladie est dominante ou récessive. Il s’agie de :
1. Hérédité autosomique dominant (AD) ;
2. Hérédité autosomique récessive (AR) ;
3. Hérédité récessive liée à l’X (RLX) ;
4. Hérédité dominante liées à l’X (DLX) .
Plus de 6.000 maladies sont transmises sur un mode monogénique dont 85% à gène connu.
On estime, que 10% des maladies monogéniques ne sont découvertes qu'à l'âge adulte
(maladies non congénitales).

1. Hérédité autosomique dominante (AD)

1.1. Définition
Une maladie est transmise selon le mode autosomique dominant si le gène en cause est porté
par un autosome et si la présence d'un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste.
Les individus hétérozygotes (M/m) pour le gène en cause sont malades. Généralement, les
individus homozygotes (M/M), s'ils sont viables, sont plus sévèrement atteints par la maladie.
Ils sont si rares qu'on peut considérer que tous les atteints sont, sauf exception,
hétérozygotes.

24
 Figure 7 : Mode de transmission autosomique dominant.
A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 50%
1.2. Caractéristiques

- Il y a autant de filles que de garçons atteints parce que le gène impliqué est sur un
autosome qui peut aussi bien se trouver chez un garçon que chez une fille.
- Une personne malade a un de ses deux parents atteint.
- Une personne malade a un risque de 50% de transmettre la maladie à chacun de ses
enfants. Le fait d'avoir un premier enfant sain ne signifie pas que le deuxième enfant sera
malade.
- A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 50%, parce qu'à chaque
fois, l'individu atteint a un risque sur deux de transmettre l'allèle muté (M) et une chance sur
deux de transmettre l'allèle normal (m).
- La transmission des maladies autosomiques dominantes s'effectue sans saut de
génération : c’est une transmission verticale si la pénétrance est complète.
- Une personne qui n'a pas l'allèle pathologique ne peut pas transmettre la maladie à
ses enfants.
Remarque : Les arbres généalogiques des maladies dominantes autosomiques à transmission
mendélienne comportent des individus, hommes et femmes, atteints dans chaque
génération. En outre les hommes et les femmes affectés transmettent la maladie à leurs fils
et à leurs filles dans des proportions égales.
1.3. Exemples de maladie AD

Les maladies autosomiques dominantes comprennent de nombreuses pathologies génétiques

de l’adulte dont la symptomatologie peut être plus au moins sévère, parmi lesquelles on peut
citer :
 Hypercholestérolémie familiale (récepteur pour le LDL cholestérol).
 Achondroplasie : nanisme présent à la naissance (mutation dans le gène FGFR3).
 Maladie de Marfan (squelette, œil, gros vaisseaux) : gène d’une fibrilline.
 Chorée de Huntington : maladie neurologique dégénérative de l'adulte.
 Ostéogenèse imparfaite non létale : fragilité osseuse due à une anomalie du collagène
de type I.

25
  Neurofibromatose de type I (NF1 ou maladie de Recklinghausen) : association variable
de signes cutanés, un retard des acquisitions, de tumeurs nerveuses, de signes
osseux...
 Polydactylie

Figure 8: Un bébé qui qui souffre de polydactylie.

1.4. Particularités de dominance

Très souvent, une maladie connue pour sa transmission autosomique dominante, apparaît
chez un individu alors que ses parents sont indemnes.
1.4.1. Pénétrance incomplète
Un gène dominant se manifeste chez le porteur hétérozygote. Dans certaines conditions, un
porteur sûr du gène peut ne pas manifester la maladie en question. C’est ainsi que le sujet
apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa
descendance donnant lieu ainsi à un "saut de génération" (Figure 9). On dit que la pénétrance
de la maladie est incomplète.

Figure 9 : Saut de génération ou pénétrance de la maladie incomplète

26
La pénétrance peut varier en fonction de l’âge (exemple de la maladie de Huntington) et/ou
du sexe (exemple du syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du sein).
La pénétrance est un concept statistique qui illustre le pourcentage de porteurs du gène et
qui expriment la maladie (le gène morbide). En effet on définit la pénétrance d'un gène (P)
par le rapport entre le nombre d'individus atteints comparé au nombre d'individus porteurs
du gène :
P = nb atteints / nb porteurs x 100 (%)

Pénétrance d’un allèle morbide (P) = Nombre d’hétérozygotes malades X 100

Nombre total d’hétérozygotes

- Quand la pénétrance est complète : P = 100%.

- Une pénétrance incomplète (exemple P=90%) signifie que 10% des personnes
hétérozygotes Mm n’expriment pas la maladie mais peuvent la transmettre.

Cette dominance incomplète peut être due à :

- Gènes modificateurs : un autre gène modifie l'expression du gène morbide.
- Gènes épistatiques : l'expression phénotypique d'un gène dépend de l'expression
phénotypique d'un autre gène.
- Gènes suppresseurs : mutation qui supprime l'expression phénotypique du gène
morbide.
- Facteurs environnementaux.

Remarque : la pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction d'autres
paramètres notamment l'âge ou le sexe.
- La pénétrance de la mutation responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la
naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers 70 ans.
- Le calvitie : trait mendélien autosomique dominant chez l’homme ; récessif chez la
femme influencé par les hormones.

a) Le Rétinoblastome
La figure montre que plusieurs membres de la famille ci-dessous ont développé un
rétinoblastome qu’est une tumeur embryonnaire de la rétine. Il s'agit d'une maladie
autosomique dominante dont la pénétrance est de 90%.

27
 Figure 10: Arbre généalogique du rétinoblastome

L’individu II-3 est décédé de la maladie. Sa sœur (II2) est atteinte et a eu un fils (III2) malade.
Son frère (II4) est sain mais a eu une fille (III4) atteinte; il est donc porteur obligatoire de l'allèle
pathologique.
On note un saut de génération bien que l'allèle pathologique soit présent à toutes les
générations. Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec
pénétrance incomplète.

b) Maladie de Huntington
La maladie de Huntington est une maladie neuro-dégénérative dont la pénétrance dépend de
l'âge des hétérozygotes. A la naissance, la pénétrance est nulle; elle est de 50% environ à 40
ans, et elle est totale à 70 ans.
Il s'agit d'une dégénérescence du système nerveux entraînant des convulsions et une mort
prématurée avec des troubles du comportement, modification du caractère, problèmes de
concentration, troubles de l’humeur, dépression, difficultés dans le milieu professionnel. De
plus, on note altération des fonctions supérieures évoluant vers une démence et des
mouvements involontaires choréiques de la face et des membres (chorée).
Cependant, c’est une maladie qui se déclare tardivement, les symptômes n'apparaissant
généralement pas avant que l'individu soit en âge de procréer.
La mutation consiste en une expansion anormale d’une répétition de triplets CAG dans le
premier exon de ce gène qui code l’acide aminé glutamine (situé sur le chromosome 4, code
pour une protéine, la Huntington). Ce triplet est répété jusqu’à 250 fois au lieu de 35
normalement et rend toxique la protéine Huntington mutée.
Chaque enfant d'un porteur de l'allèle anormal a une probabilité de 50 % d'en hériter et de
contracter la maladie qui lui est associée. L'application de techniques moléculaires a permis
de mettre au point une méthode prometteuse de dépistage afin de détecter les porteurs de
l'allèle anormal avant que la maladie ne se déclare.

28
 Figure 11 : Gène humain HTT

L'extrémité 5' du gène HTT (Figure 11) a une séquence (CAG)n répétitions. Le seuil
pathologique est défini par au moins 41 répétitions CAG. HTT est situé sur le bras court (p) du
chromosome 4 à la position 16,3.

Figure 12: Mode de transmission de Maladie de Huntington

Dans cette famille, le père (I-1) est mort à 78 ans après avoir débuté sa maladie à 68 ans. Son
petit-fils (III-2) est atteint à l'âge de 50 ans. Sa fille (II-2) est décédée accidentellement à l'âge
de 42 ans. Du fait de l'apparition tardive de la maladie elle n'a pas développé de signes
cliniques, mais elle portait l'allèle muté puisqu'elle l'a transmis à son fils.
Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec pénétrance
incomplète.

1.4.2. Expressivité variable

Dans une même famille, des personnes ayant hérité de la même mutation peuvent parfois
présenter des symptômes cliniques différents, touchant éventuellement des organes ou des
tissus différents. On dit alors que la maladie a une expressivité variable. Ce phénomène est
surtout observable dans les maladies dominantes.

La pénétrance incomplète est une des formes possibles de l'expressivité variable,

correspondant à un génotype à risque où la maladie serait sans signes cliniques observables.

29
Certains porteurs de l'allèle muté peuvent n'avoir que des signes bénins. Ils ne sont pas
considérés comme cliniquement malades et la transmission semble alors sauter une
génération.

a) Neurofibromatose
La neurofibromatose est une maladie dont les signes cliniques sont de nature et de gravité
variables. Presque tous les patients présentent des tâches cutanées café au lait. Associées à
ces tâches, les patients présentent selon les cas des tumeurs de la peau bénignes, des tumeurs
des nerfs (neurofibromes, gliome du nerf optique) et des malformations du squelette.

(a)

(b)
Figure 13: Mode de transmission de la Neurofibromatose (a) et manifestation de différents
symptômes (b).

Dans cette famille, le père (I-1) a transmis l'allèle muté à 4 de ses 5 enfants alors que deux
seulement semblent atteints. Sa fille (II-4) et son fils (II-7) ont "transmis" la maladie à leur

30
descendance bien qu'ils ne présentent que des symptômes bénins. La maladie semble ainsi
sauter une génération. Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant
avec expressivité variable de la maladie.
Dans la neurofibromatose, un ou plusieurs symptômes (tumeurs cutanées, taches café au lait,
manifestations systémiques..) peuvent être absents chez le malade.

b) Le syndrome de Marfan
Cette maladie touche les tissus conjonctifs, notamment ceux du squelette (membres et doigts
longs et fins, hyperlaxité articulaire, déformations osseuses de la colonne vertébrale et du
sternum), des yeux (myopie sévère, luxation du cristallin) et du cœur (insuffisance valvulaire,
quelquefois dissection aortique et mort subite). Un individu porteur d’un syndrome de Marfan
peut présenter une atteinte de l’un ou de ces trois systèmes dont la sévérité peut notablement
varier.
De plus, cette variabilité phénotypique peut être retrouvée parmi les sujets atteints issus
d’une même famille, sujets pourtant nécessairement porteurs du même allèle muté. Des
facteurs liés à l’environnement ou à d’autres gènes pourraient être à l’origine de cette
variabilité, et agiraient en modulant l’expression du gène muté responsable du syndrome de
Marfan.
Ce syndrome est contrôlé par le gène de la Fibrilline-1 → Gène FBN1 qui est situé sur le
chromosome 15:(15q21), gène = 110 kb avec 65 exons, transcrit de 10 kb.

Figure 14 : mode de transmission de syndrome de Marfan

1.4.3. Mutations récentes

Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce
phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il
s'agit d'une mutation de novo ou néomutation. Pour certaines maladies, la proportion de

31
néomutations est très élevée; c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%) et pour
la maladie de Marfan (50%).

+/+ +/+ +/+ +/+

+/+ +/+

+/+ +/+ +/+ m/+ +/+ +/+ +/+

m/+ m/+ +/+

Figure 15: Arbre généalogique présentant une mutation de novo ou néomutation

La Figure 15 montre que les parents de III4 ne présentent aucun signe de la maladie. Les
grands-parents, oncles, tantes, fratrie sont tous bien-portants. On en déduit qu'une
néomutation s'est produite dans les cellules sexuelles du père (II-5) ou de la mère (II-6).
L’achondroplasie est la forme de nanisme la plus courante dans le monde. Elle est causée par
une mutation du gène FGFR3 porté sur le chromosome 4 et entraîne la production excessive
de protéines qui ralentissent la croissance osseuse.
Le phénotype de l’achondroplasie humaine est déterminé par un allèle dominant D(D/d) tous
les individus atteints sont hétérozygotes. L'achondroplasie homozygote (D/D) est une
condition létale.
Dans le cas de l’achondroplasie, les mutations spontanées sont relativement fréquentes: il
s'agit d'une mutation de novo dans 80% des cas chez les enfants dont les parents ont une taille
normale.
Dans ce cas, le nanisme n’est pas familial et un seul enfant de la famille sera probablement
touché par le nanisme car cette mutation est un fait isolé et souvent unique. Par contre, il se
peut que les enfants de cet individu touché héritent plus tard du gène muté. À la deuxième
génération, le nanisme sera alors familial.
1.4.4. Mosaïques germinales
Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de cellules
germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages. Par définition,
le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa
descendance. Si cette mutation est absente dans les cellules somatiques, la maladie ne
s'exprimera pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.

32
Exemples: L'ostéogenèse imparfaite.

+/+ +/+ +/+ +/+

+/+ +/+

+/+ +/+ +/+ m/+ +/+ +/+ +/+

m/+ +/+

Figure 16: Individu portant une mutation à l’état mosaïque : présence de deux
populations de cellules, l’une étant porteuse d’une mutation, l’autre non.
1.4.5. Anticipation
Il y a anticipation quand l'âge d'apparition de la maladie est de plus en plus précoce au cours
des générations successives; à l'anticipation réfère à un phénomène d'apparition plus précoce
d'une maladie d'une génération à l'autre accompagnée de manifestations plus sévères (Figure
17).
Le phénomène est observé surtout, mais non exclusivement, dans les maladies autosomiques
dominantes, en présence d'une répétition plus marquée de triplets d'une génération à l'autre,
comme dans la dystrophie myotonique (CTG) et la maladie de Huntington (CAG).
La maladie de la dystrophie myotonique de Steinert représente l'exemple classique d'un tel
phénomène. C’est une myopathie héréditaire autosomique dominante touchant les deux
sexes. La maladie de Steinert est une maladie dominante avec anticipation.
L’anomalie génétique est transmise par l’un des parents: la transmission est dite verticale, sa
fréquence est d'environ 1/8.000 personnes, son gène se situe sur le chromosome 19.
Dans la forme classique, on observe des signes :
 Musculaires (myotonie et dystrophie musculaire) ;
 Cardiaques : atteinte du myocarde par mauvaise vascularisation ;
 Oculaires (cataracte) ;
 Neurologiques (troubles du sommeil, dépression, ralentissement intellectuel) ;
 Calvitie précoce.

Le gène MTPK responsable de la maladie est situé dans le chromosome 19 est une région
instable composée de triplet (CTG).

33
La forme néonatale :
 Forme gravissime ;
 Début néonatal ;
 Hypotonie importante ;
 Décès fréquent ;
 Retard psychomoteur ;
 Transmission mère-enfant uniquement.

La forme adulte :
 Insuffisance respiratoire ;
 Troubles du rythme ;
 Une atteinte musculaire faible ;
 Troubles du rythme cardiaque ;
 Une atteinte oculaire : cataracte ;
 Troubles neurologiques : un retard intellectuel ;
 Perte des cheveux.

La forme tardive
 Début après 50 ans ;
 Clinique peu symptomatique ;
 Souvent, on retrouve une cataracte ;
 Une calvitie.

La forme congénitale (la forme néonatale) ne s’observe que lorsque la mutation est transmise
par la mère. Sa survenue est totalement indépendante du degré de sévérité de l’atteinte
maternelle (la maladie est d’ailleurs souvent méconnue chez la maman).

Figure 17: La femme présente une cataracte à l'âge de 70 ans. Sa fille présente une maladie
de Steinert typique avec début dans la trentaine et son enfant présente la forme néonatale.
Noter le nombre de répétition de la séquence CTG augmente avec l’anticipation de la maladie.

34
1.4.6. Pléïotropie
L'expression de certains gènes peut se limiter à un seul organe (ex : les rétinites pigmentaires
AD qui comportent uniquement des anomalies ophtalmologiques). D’autres maladies
touchent de nombreux organes c’est le cas du Syndrome de Marfan (Figure 18) qu’est du à
des mutations du gène de la fibrilline (protéine de la matrice extracellulaire). On appelle ce
phénomène l'effet pléiotropique du gène. Mutation pléiotropique c’est une mutation qui
affecte plusieurs caractères différents.

Figure 18 : L'effet pléiotropique du gène responsable du syndrome de Mafran

2. L’hérédité autosomique récessive (AR)

2.1. Définition

Les gènes concernés sont localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie
est récessif par rapport à l'allèle sauvage : les hétérozygotes sont sains et la maladie ne
s'exprime que chez les homozygotes.

2.2. Caractéristiques généalogiques des maladies AR

- Les deux sexes sont atteints avec une fréquence égale.
- Les deux parents sont en général sains mais sont obligatoirement hétérozygotes.
- Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la même fratrie
donnant une répartition horizontale sur l'arbre généalogique.
- On observe un excès d'unions consanguines chez les parents de sujets atteints.

35
Exemples :

 La drépanocytose et les thalassémies sont des pathologies génétiques AR de

l'hémoglobine
 La plupart des maladies héréditaires du métabolisme dues à des anomalies
enzymatiques sont AR, comme par exemple la phénylcétonurie.
 La mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente. Elle est due à des mutations dans
le gène CFTR du chromosome 7.

La Figure 19 montre que dans cette famille, III-7 et III-8 sont atteints de mucoviscidose, la
maladie autosomique récessive la plus fréquente en Europe avec une fréquence de un
nouveau-né sur 3.000 environ. Ils sont porteurs de deux allèles pathologiques, et leurs parents
II-5 et II-6 sont hétérozygotes porteurs sains.
Dans la plupart des cas, on observe très rarement d'autres individus atteints parmi les
ascendants (comme ici II-2), aussi bien pour la mucoviscidose que pour toutes les autres
maladies récessives qui sont encore plus rares.

Figure 19 : Arbre généalogique d’une famille présentant la mucoviscidose

2.3. Risque de récurrence

Un couple d'hétérozygotes a un risque de 25% (1/4) d'avoir un enfant atteint à chaque

nouvelle conception (Figure 20). Dans les maladies autosomiques récessives, on trouve une
proportion élevée de mariages entre apparentés (consanguinité). C’est ainsi le risque pour les
enfants hétérozygotes de donner une descendance malade est en fonction de la fréquence de
l’allèle morbide dans la population et du conjoint s’il est apparenté ou pas (consanguinité).

36
 Figure 20 : Un couple d'hétérozygotes a un risque de 25% (1/4) d'avoir un enfant atteint
(homozygote atteint) à chaque nouvelle conception.

2.4. Risques de transmission

Le risque pour un couple d'avoir un enfant atteint d'une maladie récessive dépend du risque
pour chaque conjoint d'être hétérozygote, ce qui est lié à la fréquence des hétérozygotes dans
la population (ou dans la famille s'il s'agit d'apparentés du malade).

La probabilité que le père soit hétérozygote

X
Probabilité que la mère soit hétérozygote
X
1/4 probabilité d’avoir un enfant malade

Sauf le cas des unions entre apparentés, les unions entre non apparentés sont aléatoires pour
la plupart des gènes, notamment ceux impliqués dans les maladies mendéliennes.
Il faut noter que la Loi de HARDY-WEINBERG permet de calculer la fréquence d’un gène
récessif dans une population en équilibre.

37
2.4.1. Rappels de génétique de population : Fréquence génique et fréquence génotypique

- Soit un locus avec un système à deux allèles A et a à qui correspond 3 génotypes: AA,
Aa et aa.
- Soit p la fréquence dans la population de l’allèle A et q la fréquence de l’allèle a ;
p+q=1
Les fréquences géniques (alléliques) peuvent être déduites des fréquences génotypiques. En
effet, la fréquence d’un allèle dans une population est égale à la fréquence des homozygotes
plus la moitié de la fréquence des hétérozygotes: p(A) = P + ½ H & q(a) = Q + ½ H

 P2 = P est la fréquence des Homozygotes AA ;

 q2 = Q est la fréquence des Homozygotes aa ;
 2pq = H est la fréquence des hétérozygotes Aa.
Avec répartition identique des fréquences alléliques chez hommes et femmes, soit chez les
hommes (p,q) et chez les femmes (p,q). S’ils procréent : (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 où:

 p2 = fréquence du génotype AA (HOMOZYGOTE)= P

 2pq = fréquence du génotype Aa (HETEROZYGOTE)=H
 q2 = fréquence du génotype aa (HOMOZYGOTE)=Q

Loi de Hardy-Weinberg :

Les fréquences alléliques : f (A) = p et f (a) = q ; p + q = 1

Les fréquences génotypiques: f (AA) = p2; f (aa) = q2 et f (Aa) = 2pq ; p2+2pq+q2= 1
2.4.2. Fréquence des hétérozygotes parmi la population générale
Les mariages apparentés augmentent la probabilité d’avoir un enfant atteint d’une maladie
autosomique récessive d’autant que la fréquence de la mutation est faible car les deux
conjoints ont reçu un gène identique venant d’un ancêtre commun.

La loi de Hardy-Weinberg permet de donner la fréquence d’un allèle récessif autosomique par
le développement de l’équation (p + q)2=p2+ 2pq + q2 ; p2 pour A/A ; 2pq pour A/a et q2 pour
a/a.

La fréquence des porteurs sains (= hétérozygotes) est égale à 2pq, soit 2q (1 - q).

Exemple 1: phénylcétonurie (autosomique récessive) dont le gène délétère a une fréquence

de 1/100: q=1/100 donc, la fréquence de la maladie (fréquence des homozygotes) est q2
= 1/10.000,

p+q=1 p = 1–q = 100 – 1/ 100 p = 99/100

et la fréquence des hétérozygotes est 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100=1/50.

Noter que les hétérozygotes sont nombreux: 1/50, deux cent fois plus que les malades.

38
Remarque : Pour une maladie rare, p est très peu différent de 1, et la fréquence des
hétérozygotes = 2q Si (q <<< p) 2 pq ≈ 2q.

Si les parents ne sont pas apparentés : Union de deux sujets non apparentés

 En l'absence d'antécédent familial :

Parents non apparentés, le risque d’être hétérozygote est celui de la population générale :

Risque d’être hétérozygote pour la mère

x
Risque d’être hétérozygote pour le père
x
1/4

2pq X 2pq X 1/4

= 1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10 000
= 0,02 x 0,02 x 0,25 = 0,0001
Ce risque correspond bien à la fréquence
de la maladie (prévalence à la naissance),
observée pour une population définie.
(q2= 1/10 000).

Figure 21 : Il n’y a aucune personne apparentée malade

Exemple 2 : La mucoviscidose est une maladie qui frappe un enfant sur 2000 dans la
population. L’étude de sa transmission a montré qu'elle est due à l’état homozygote d'un
certain gène, que l'on désigne par a et A désigne l'allèle normal.

 Quelle est la fréquence de l'allèle pathogène et celle des porteurs sains ?

- Mucoviscidose : fréquence des malades = 1/2000
- Homozygotes malades aa: q2 = 1/2000
- Fréquence de l’allèle malade a : q= √2000 ≈ 1/45 ; p = 44/45 (p+q=1)
- Homozygotes normaux AA: p2 = (44/45)2
- Hétérozygotes: 2pq = 2 X 1/45 X 44/45 ≈ 1/23
 Le risque d’avoir un enfant malade si les parents ne sont pas apparentés et qu'il n'existe
aucun antécédent dans la famille est:

Hétérozygote X Hétérozygote X 1/4=2pq X 2pq X 1/4=1/23X1/23X1/4=1/2116

39
  En présence d’antécédent familiale :

Le risque d’avoir un enfant malade si les parents sont apparentés (Figure 22) : Risque pour III1
et III2 d'avoir un enfant atteint.

 III2 est le frère de deux personnes

atteintes d'une maladie récessive.
 Les parents II2 et II3 sont
obligatoirement hétérozygotes, ils sont Aa.
le risque qu'elle soit hétérozygote est de 2/3 :
parmi le phénotype [A]: 2/3 seront
hétérozygote Aa et 1/3 seront
homozygotes AA, d’où la probabilité que
֎ Il y a deux personnes apparentées III2 soit hétérozygote est de 2/3.
malades.  III2 est sain [A] il a la probabilité de 2/3
d’être hétérozygote Aa
 Risque du père d'être hétérozygote ×
Risque de la mère d'être hétérozygote ×
1/4
 III1 est sain [A], elle a la probabilité 2pq
d’être hétérozygote Aa
 Le risque pour l'enfant d’être malade est
donc 2/3 x 1/50 x1/4 = 1/300

Figure 22 : Risque pour deux personnes apparentées d’avoir un enfant malade

2.5. La consanguinité et parenté

Les mariages entre sujets apparentés, appelé mariages consanguins, unissent des individus
ayant au moins un ancêtre commun. En effet, ce sont les enfants nés de ces unions qui sont
consanguins. On doit parler d'union entre sujets apparentés.
Les époux apparentés peuvent partager des gènes identiques venant de cet ou de ces
ancêtres, ce qui favorise l'homozygotie chez leurs enfants et partant l'apparition de maladie
récessive, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs d'une mutation délétère récessive.
On dit que deux gènes sont identiques par descendance s'ils sont copiés d'un même gène
ancestral.
La consanguinité augmente le risque de maladie récessive. Donc, le mariage apparenté a
comme risque d'augmenter la fréquence de l'apparition des maladies récessives. Par la suite,
le calcul de risque est en fonction du coefficient de consanguinité.

40
Le coefficient de consanguinité définit par la suite la probabilité que les enfants de cette union
reçoivent effectivement deux fois le même allèle.

2.5.1. Coefficient de relation et degré de parenté

Figure 23: Schématisation de l’obtention d’un individu consanguin.

On dit que les deux individus A et B sont apparentés car ils possèdent un ancêtre commun
Z(Figure 23). L’individu I, produit de l’accouplement entre A et B, est consanguin car ses deux
parents son apparentés.
Le coefficient de consanguinité de l’individu I est égal au coefficient de parenté entre ses
parents A et B. C’est donc la probabilité que les deux exemplaires d’un gène tiré au hasard
chez cet individu soient identiques par ascendance.

Génétiquement, la proximité de A et B s’estime par le coefficient de parenté : c’est la

probabilité qu’un gène tiré au hasard chez A, soit identique par ascendance (c'est-à-dire qu’ils
soient la copie mendélienne, sans mutation, d’un même gène ancêtre) à un exemplaire du
même gène, tiré au hasard chez B.
Quelles proportions de gènes partagent ? (Tableau 2)
• 1 parent et son enfant = 1/2 exactement
• 2 germains ( = frères et/ou sœurs) = 1/2 environ

Tableau 2 : Coefficient de relation (r) selon le degré de parenté

Parenté Degré Coefficient de relation= r

Parent-enfant Premier 1/2

Fratrie Premier 1/2
Oncle-nièce Deuxième 1/4
Cousins germains Troisième 1/8
Cousin au 2eme degré Quatrième 1/16

41
On distingue deux notions légèrement différentes :
- Deux individus sont apparentés : s’ils ont au moins un ancêtre en commun (lien entre
deux individus) ;
- Un individu est dit consanguin : si ses deux parents sont apparentés (propre à un seul
individu).
Le niveau de consanguinité découle donc du degré de parenté. Statistiquement, plus deux
individus sont apparentés, plus ils auront de gènes en commun, et plus leurs enfants seront
consanguins. On peut relier plus ou moins directement le nombre de gènes en commun et le
degré de parenté.
Remarque: On parle de consanguinité pour un seul gène, mais aussi pour un génotype
complet.
La parenté entre deux individus a pour conséquence la possibilité que ces individus aient
chacun reçu, en un locus quelconque, une copie du même gène présent chez l'ancêtre
commun.
Dans le schéma ci-dessous (Figure 24), Irène et Jules ont reçu chacun une copie du gène
"rouge" que possédait Amédée.

Figure 24 : transmission de gènes entre individus apparenté.

Ainsi, le fils hérite de 50% du patrimoine génétique de sa mère et 50% de son père. Il a donc
une chance sur deux d'hériter d'un gène donné de son père (un seul allèle) et il hérite de la
moitié des gènes de son père (génotype).
Il est à 50% consanguin avec son père et à 50% consanguin avec sa mère. A chaque génération
le taux de consanguinité est donc divisé par deux, puisque chaque parent transmet la moitié
de son patrimoine génétique.
Le petit-fils hérite donc (statistiquement) de 25% du patrimoine génétique de chacun de ses
grands-parents, 12,5% de celui de chacun de ses arrières grands parents, etc…

Le coefficient de parenté entre deux individus, i et j, est désigné par rij Le coefficient de
parenté entre deux individus, i et j, est égal à la probabilité pour que deux gènes tirés au

42
hasard au même locus, l'un chez i et l'autre chez j, soient identiques par descendance. Le
coefficient de parenté mesure avec quelle probabilité deux individus peuvent transmettre
chacun dans un de leurs gamètes la copie d'un même gène ancêtre.

Le coefficient de consanguinité d'un individu, Z, est désigné par Fz. Le coefficient de

consanguinité d'un individu z est égal à la probabilité pour que les deux gènes qu'il possède
en un locus soient identiques par descendance. Le coefficient de consanguinité mesure avec
quelle probabilité un individu a reçu, des deux gamètes parentaux dont il est issu, deux copies
d'un même gène ancêtre.
Calculer le coefficient de consanguinité (F) d'un individu revient à calculer le coefficient de
parenté (r) entre ses deux parents.
Par définition, calculer le coefficient de parenté (r) entre Irène et Jules, revient à calculer la
probabilité pour qu'en un locus neutre quelconque, un gène tiré au hasard chez Irène soit
identique par descendance à un gène tiré au hasard chez Jules.

r = Pr ( un gène tiré au hasard chez Irène = un gène tiré au hasard chez Jules)
Irène et Jules ne peuvent avoir reçu de copie d'un même gène qu'en provenance d'Amédée,
qui est leur unique ancêtre commun.
On appelle coefficient de consanguinité d’un individu I (FI), la probabilité pour que deux gènes
homologues, soient identiques par descendance mendélienne (hérités d’un même ancêtre
commun) (Figure 25).

r
FI
Figure 25 : Coefficient de parenté (r) entre Irène et Jules et coefficient de consanguinité de
Zoé(FI)

43
 Figure 26: Schématisation de l’obtention d’un individu consanguin

On dit que les deux individus A et B sont apparentés car ils possèdent un ancêtre commun Z
(Figure 26). L’individu I, produit de l’accouplement entre A et B, est consanguin car ses deux
parents son apparentés.
Le coefficient de consanguinité de l’individu I (FI), est égal 1/2 coefficient de parenté entre ses
parents A et B (Figure 26).
C’est donc la probabilité que les deux exemplaires d’un gène tiré au hasard chez cet individu
soient identiques par ascendance.

Figure 27 : I: Cousins germains ; II : doubles cousins germains ; III : Demi-cousins germains ; IV

: cousins inégaux ; V : cousins issus de germains

44
2.5.2. Calcul du coefficient de consanguinité (FI)
Si les parents ne sont pas apparentés FI = 0
Dans les autres cas FI est calculé en fonction des degrés de liens entre l’individu et le ou les
ancêtres communs (Figure 28).
1. dessiner l’arbre généalogique
• Les 2 personnes à évaluer (X et Y)
• Les ancêtres communs
• Les intermédiaires
2. Identifier les ancêtres communs
3. Identifier chaque chemin permettant de joindre X à Y via 1 ancêtre commun et
compter le nombre n de sauts.

Chaque chemin contribue :

• pour (1/2)n au coefficient de parenté
• pour 1/2 X (1/2)n = (1/2)n+1 au coefficient de consanguinité

m = le nombre de générations qui relient la mère de I à l’ancêtre commun.

p = le nombre de générations qui relient le père de I à l’ancêtre commun.
n = nombre d’ancêtres communs

Coefficient de parenté r:
- Chemin A-P-GP-T-C: Contribution P1 = (1/2)4
- Chemin A-P-GM-T-C: Contribution P2 = (1/2)
4

- Parenté (r)= P1 + P2 = (1/2) 4 + (1/2) 4 =1/8

Coefficient de consanguinité F de leur enfant

F=½r

Figure 28 : Calcul du coefficient de parenté et du coefficient de consanguinité entre 2

cousins germains

45
 Exemple : Nous allons calculer dans le cas où les deux parents sont cousins germains:

1 2 la probabilité qu'un gène particulier présent à la génération I, celle des

I ancêtres communs, soit transmis à l'enfant de III1 et III2 est de 1/8 (1/2
à chaque génération) si l'on considère indépendamment la voie passant
II par le père ou la mère.

III 1 2 n ancêtre communs = 2 (les grand parents) m = 2 ; p = 2

Σ = somme (on calcule 1/2 (m+p+1) pour chaque ancêtre)
VI I
FI = Σ 1/2 (m+p+1) = 1/2(2+2+1) + 1/2(2+2+1) = 1/32 + 1/32 = 1/16
1/16 est le coefficient de consanguinité d'un individu issu d'une union
entre des cousins germains
Le coefficient de parenté r (F = ½ r) de deux cousins germains est 1/8.

Demi-cousins germains
m=2; p=2 , n=1
Le coefficient de parenté r=(1/2)4= 1/16

Doubles cousins germains

r=1/24+1/24+/24+1/24=4/16=1/4
n= 4 générations ; m=2 ; p=2

En cas de mariage entre cousins germains, la probabilité d'avoir un enfant atteint dans le cas
d'une maladie autosomique récessive dans un mariage apparenté :

46
1) En l'absence d'antécédent familial pour cette pathologie :

La probabilité d’avoir un enfant atteint = q2+Fq

 q2 : fréquence de la maladie = 1/10 000
 F : coefficient de consanguinité (cousins germains=1/16)
 q2 + Fq = 1/10000 + 1/16 x 1/100 ~ 1/1600

2) Si un hétérozygote épouse sa cousine germaine :

Risque que la mère soit hétérozygote x risque que le père

soit hétérozygote x 1/4

• Risque pour le père d’être hétérozygote : 1

• Risque pour la mère d’être hétérozygote : 1/8 (car cousine
germaine d'un hétérozygote)
• Risque d'avoir un enfant atteint : 1 x 1/8 x 1/4 = 1/32

3) Si le frère sain d'un malade épouse sa cousine germaine :

Risque que la mère soit hétérozygote X
risque que le père soit hétérozygote x 1/4
• Risque pour le père d’être hétérozygote : 2/3 (car
frère d'un sujet atteint)
• L’existence d'antécédent familial pour cette
pathologie
• Risque pour la mère d’être hétérozygote : 1/4 (car
cousine d'un sujet atteint)
• Risque d'avoir un enfant atteint : 2/3 x 1/4 x 1/4 =
1/24

47
Exemples:
Dans la phénylcétonurie, la fréquence des hétérozygotes est : 1/50
 Le risque d’avoir un enfant malade si les parents ne sont pas apparentés est :
 1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10000 (fréquence de la maladie)
 En cas de mariage entre cousins germains le risque est :
 1/50 x 1/8 x 1/4 = 1/1600
 Si un hétérozygote épouse sa cousine germaine.
 1 x 1/8 x 1/4 = 1/32
 Si le frère sain d’un malade épouse sa cousine germaine
 2/3 x 1/8 x 1/4 = 1/48
En général, un mariage consanguin est jugé dangereux si : le coefficient de consanguinité
dépasse 1/16 avec coexistence de maladies autosomiques récessives.

2.6. Particularité : Pseudodominance

2.6.1. Définition
Pour certains traits récessifs fréquents, on peut avoir l'impression que la transmission se fait
selon un mode dominant. On parle de pseudodominance. Elle est due à la fréquence
importante des hétérozygotes dans la population, qui fait que la maladie est présente à toutes
les générations.
Il y a plusieurs facteurs exceptionnels favorisant l'observation de la pseudodominance. Il peut
exister une fréquence élevée de porteurs sains hétérozygotes dans certaines populations.
Ainsi, la drépanocytose est fréquente en Afrique car les sujets hétérozygotes ont été
sélectionnés naturellement puisqu'ils résistent mieux au paludisme.
Un couple formé par un individu malade homozygote (a/a) et un porteur sain hétérozygote
(A/a), a un risque de donner naissance à un enfant atteint qui est de 1/2 ce qui correspond au
risque de transmission des maladies dominantes.

Exemple : Drépanocytose en Afrique de l'est

Plusieurs membres de la famille suivante sont atteints de drépanocytose, une maladie
hémolytique chronique qui se transmet selon le mode autosomique récessif.

48
 Figure 29 : Arbre généalogique montrant une pseudodominance de la Drepanocytose.

La figure montre que la maladie peut sembler se "transmettre" de façon autosomique

dominante, car il y a des personnes malades à toutes les générations (transmission verticale).
Cependant, la maladie se transmet bien de façon récessive. C'est la fréquence élevée des
porteurs hétérozygotes (20% au Kenya) qui est à l'origine de la pseudodominance observée
au niveau de cet arbre.
2.6.2. L'hétérogénéité génétique
Une maladie est hétérogène sur le plan génétique si des mutations différentes peuvent
conduire à un phénotype identique ou similaire. L'hétérogénéité génétique intéresse tous les
modes de transmission mais est particulièrement illustrée par les maladies AR. On distingue :

- L'hétérogénéité interlocus se traduit par le fait qu'un phénotype apparemment

identique peut être causée par des mutations dans des gènes différents (une maladie /
plusieurs gènes). On a, par exemple, identifié actuellement plus de 40 loci impliqués dans les
rétinites pigmentaires (AD, AR et RLX) qui sont des affections dégénératives de la rétine.

Figure 30 : Arbre généalogique de la surdité

Exemple : Surdités, plus de 60 gènes.

Chaque enfant hérite d'un allèle normal pour chacun des gènes (A/B : le gène de la myosine
7A et le gène de la connexine 26B) et ne sera pas atteint de surdité. Chacun des enfants est
hétérozygote, porteur sain pour chacun des deux gènes.

49
- L'hétérogénéité allélique ou intralocus qui rend compte du fait qu'une maladie peut
être due à des mutations différentes (alléliques) dans le même gène (une maladie / plusieurs
allèles morbides). C'est ainsi que l'on connaît plus de 1900 mutations différentes du gène CFTR
impliqué dans la mucoviscidose.

Exemple: MUCOVISCIDOSE ou Fibrose Cystique (CF)

C’est une maladie récessive autosomique la plus fréquente dans la population caucasienne
1/2000 naissances, 1/22 porteurs hétérozygotes.
La mucoviscidose étant caractérisée par des sécrétions visqueuses et abondantes, tous les
organes sécrétant du mucus vont mal fonctionner (poumon, pancréas, intestin). Les poumons
sont petit à petit atteints et les infections pulmonaires sont de plus en plus fréquentes lorsque
l’enfant grandit.
Le traitement de la maladie réside dans une thérapie aérosol : la personne inhale plusieurs
fois par jour un fluidifiant du mucus et dans la kinésithérapie respiratoire visant à un drainage
des poumons et à une amélioration de la condition physique générale.
L’anomalie entraîne l’absence ou le dysfonctionnement d’une protéine (Cystic Fibrosis
Transmembrane Regulator, CFTR) fondamentale pour l’hydratation des sécrétions. Cette
protéine canal module la perméabilité membranaire à l’ion chlore en fonction de la
concentration intracellulaire d’AMP (Mutation d’un gène situé en 7q31 CFTR). Le gène CFTR
contient 27 exons s'étendant sur 250 kb du chromosome 7, en 7q31, et code un ARNm de
6,5kb.
On dénombre en 2016 plus de 2000 mutations du gène CFTR. La mutation la plus fréquente,
une délétion de trois nucléotides au niveau de l’exon10 aboutissant à l'élimination de la
phénylalanine en position 508.
Environ la moitié des patients atteints de la mucoviscidose sont homozygotes pour la mutation
DF508. Etant donné la fréquence élevée de DF508 (70%), 40% des patients sont hétérozygotes
composites avec DF508 sur un allèle et une autre mutation du gène CFTR sur l'autre
chromosome. Un individu malade portant deux mutations différentes au même locus est
appelé hétérozygote composite.
Probabilité d’avoir un enfant atteint :
Dans la population générale, la fréquence de la maladie = 1/2000 et la fréquence des
hétérozygotes = 1/22
Probabilité pour que les deux parents soient tout les 2 hétérozygotes = 1/22 x 1/22 = 1/484
Un tel couple a 1 risque sur 4 d’avoir un enfant homozygote atteint.
La probabilité pour ce couple d’avoir un enfant atteint = 1/484 x 1/4 = 1/1936
Probabilité d’environ 1/2 000 d’avoir un enfant atteint dans la population générale.

50
 Probabilité que II-3 soit hétérozygote = 1/2
Probabilité que II-4 soit hétérozygote = 1/22
Probabilité que III-3 soit atteint =
1/2 X 1/22 X 1/4= 1/176,
alors que couple population générale
1/2 000

Probabilité que II-2 soit hétérozygote = 2/3

Probabilité que II-3 soit hétérozygote = 1/22
Probabilité que III-1 soit atteint = 2/3 X 1/22 X
1/4 = 1/132
alors que couple population générale
1/2 000

II-2 est homozygote, transmet toujours

Probabilité que II-3 soit hétérozygote = 1/22
Probabilité que III-1 soit atteint =
1 X 1/22 X 1/2 = 1/44

Probabilité que I-2 soit hétérozygote = 1

Probabilité que I-3 soit hétérozygote = 1/22
Probabilité que II-3 soit atteint =
1 X 1/22 X 1/4 = 1/88

2.6.3. Empreinte parentale ou Empreinte génomique (EG)

Un rôle complémentaire des génomes paternel et maternel a été identifié. Le génome
maternel favorise le développement de l’embryon alors que le génome paternel favorise le
développement des tissus extra embryonnaires. Les génomes paternel et maternel ne sont
pas identiques on parle d’empreinte génomique.
Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend de son origine
parentale (maternelle ou paternelle).
L'empreinte parentale est une inactivation sélective de quelques gènes, durant la
spermatogénèse ou l'ovogénèse, de sorte que le génome diploïde issu de la fécondation est
fonctionnellement haploïde pour ces gènes (haploïdie fonctionnelle).

51
C’est ainsi que pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) paternelle, seul l'allèle
maternel est exprimé. Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) maternelle, seul
l'allèle paternel est exprimé.
L'empreinte a lieu au cours de la formation des cellules sexuelles. Elle est donc refaite avant
chaque fécondation. La séquence des bases de son ADN n’est pas modifiée, mais son
épigénome (ce qui est au-dessus du génome) peut l’être. Cette inactivation correspond à une
modification épigénétiques qui ne modifie pas la séquence nucléotidique mais entraine une
modification du comportement de cette séquence.
Les mécanismes de l’empreinte peuvent être :
 Méthylation
 Compaction de la chromatine
 Fixation de facteurs protéiques
 Acétylation des histones

Figure 31 : Les mécanismes de l’empreinte par méthylation

L'empreinte parentale est caractérisée par une absence d'altération de la séquence des gènes
et par une réversibilité à chaque génération. Lorsqu'un homme transmet à ses enfants un
gène soumis à empreinte paternelle (EG), ce gène sera inactif quel que soit le sexe de cet
enfant. Si ce gène est transmis par son fils, il continuera à être inactif puisque soumis à
nouveau à une empreinte paternelle. Par contre, s'il est transmis par sa fille, il sera à nouveau
actif puisque l'empreinte sera reconfigurée selon le sexe féminin.

On connaît actuellement chez l'homme plus de 30 gènes soumis à empreinte parentale, et on

estime qu'il en existe probablement dix fois plus. Certains chromosomes sont reconnus
soumis à EG: chromosomes 7, 11 (11p15p13), 14, 15 (15q11q13). D’autres chromosomes ne
seraient pas connus soumis à EG dont les chromosomes 1, 10, 13,17, 18, 19, 21.
Les anomalies de l’empreinte parentale sont à l’origine de divers syndromes malformatifs,
comportant des anomalies de la croissance, et de certaines tumeurs. Certains de ces
syndromes sont bien caractérisés sur le plan clinique et moléculaire. C’est le cas des
syndromes de Prader-Willi et d’Angelman, qui sont dus à une anomalie de l’empreinte
parentale située sur le chromosome 15q11-q13.

52
Une région du chromosome 15, soumise à empreinte parentale, contient :
- le gène PW, impliqué dans le syndrome de Prader-Willi, soumis à empreinte maternelle. Ce
gène n'est donc exprimé que sur le chromosome d'origine paternelle.
Le de Syndrome de Prader-Willi 1/10000 : Causes : perte de fonction des gènes PW
(expression paternelle). Retard psychomoteur, retard de langage et d’apprentissage,
comportement alimentaire impulsif, hypotonie, hypogonadisme.
- le gène A, impliqué dans le syndrome d'Angelman, soumis à empreinte paternelle. Ce gène
n'est donc exprimé que sur le chromosome d'origine maternelle.
Syndrome d’Angelman 1/20000 : Cause : perte de fonction du gène UBE3A (expression
maternelle). Déficit mental sévère, langage absent, aspect joyeux, rires immotivés, ataxie,
motricité saccadée, épilepsie.
Le mode de transmission des phénotypes dépendant de gènes sous empreintes parentales est
particulier car, bien qu'il soit autosomique, il dépend aussi du sexe.

Figure 32: Syndrome de Prader-Willi

La Figure 32 montre qu’un père porteur de la délétion de la région du chromosome 15
impliquée dans le syndrome de Prader-Willi (II-3) a donné naissance à un garçon et une fille
atteints de cette maladie. Son frère (II-5) est également porteur de la délétion; un de ses deux
fils est malade.
Sa sœur, par contre, n'a que des enfants sains puisqu'elle a transmis un gène à empreinte
maternelle mais que son mari a transmis un gène actif. Ces observations sont conformes au
mode autosomique avec empreinte maternelle.

Figure 33 : Syndrome d'Angelman

53
La Figure 33 montre que les deux sœurs porteuses de la délétion de la région du chromosome
15 impliquée dans le syndrome d'Angelman (II-2 et II-4) ont la moitié de leurs enfants
malades. Leur frère (II-5) n'a que des enfants sains puisqu'il a transmis un gène à empreinte
paternelle mais que son épouse a transmis un gène actif. Leur plus jeune sœur (II-8), ayant
hérité d'un chromosome maternel non délété (et donc actif), n'aura elle aussi, que des enfants
sains. Ces observations sont conformes au mode autosomique avec empreinte paternelle.

54
3. Hérédité liée au sexe

3.1. Définitions

Un caractère lié au sexe est déterminé par un gène porté par un gonosome. En plus des 22
paires d’autosomes, la femme possède deux chromosomes X, elle est dite homogamétique
(produit un seul type de gamètes). L’homme a un chromosome X et un chromosome Y, il est
dit hétérogamétique (produit deux types de gamètes).
La plupart des maladies liées au sexe sont transmises par le chromosome X. Les chromosomes
X et Y n’ont qu’une très petite partie commune. Les maladies dont le gène est localisé sur le
chromosome X se transmettent le plus souvent sur le mode récessif lié à l'X. Certaines
maladies sont transmises sur le mode dominant lié à l'X.

Figure 34 : Chromosomes X et Y

Les caractères déterminés par des allèles portés par cette portion homologue: pseudo-
autosomique (PAR 1 et PAR 2) sont indirectement liés au sexe et ils se comportent comme
les caractères autosomiques. Par contre, les caractères portés par les portions non
homologues sont directement liés au sexe et leur génétique est particulière.
Etant donné que le chromosome X est nettement plus grand que le chromosome Y, les
caractères liés au sexe sont presque toujours portés par le gonosome X. Une mutation sur le
chromosome Y sera automatiquement transmise du père à son fils et ne sera jamais retrouvée
chez une femme.

55
Les chromosomes X et Y ont en commun des petites régions dites séquences homologues
PAR1 et PAR2, au niveau des extrémités distales des bras court (p) et au niveau des bras long
(q). Les gènes de ces régions se comportent comme des gènes autosomiques: on parle de
transmission pseudo-autosomique.
Un phénotype influencé par le sexe se dit d’une maladie autosomique qui s’exprime chez les
deux sexes, mais avec des fréquences inégales. La calvitie par exemple est plus fréquente chez
les hommes que chez les femmes.
Un phénotype limité au sexe concerne des maladies autosomiques mais qui ne se manifestent
que chez un seul sexe. Exemple les mutations du gène AURKC, en particulier l’anomalie
entrainent chez les hommes une infertilité avec un profil particulier au spermogramme
(spermatozoïdes macrocéphales et multiflagellés). Le phénotype des femmes est normal.

3.2. Les chromosomes sexuels ou gonosomes

Chez l’Homme, le chromosome Y est un petit chromosome de 59 Mb. Il contient environ 70

gènes essentiellement impliqués dans la différentiation sexuelle masculine (SRY) et la
spermatogénèse. Aujourd’hui, seuls 54 gènes sont communs aux 2 gonosomes et 15 gènes ne
sont présents que sur le chromosome Y. Une grande partie de ses bras longs est constituée
d’hétérochromatine de taille très variable.
On remarque que la présence ou non du chromosome Y détermine le sexe de l'individu. On a
identifié sur ce chromosome un des gènes importants qui déterminent le sexe de l'individu, le
gène SRY ( Sex-determining Region of Y ). C’est ainsi, la présence du chromosome Y est un
facteur qui détermine la masculinité des humains.

Figure 35 : Chromosome Y chez l’homme

56
Pour sa part, le chromosome X humain, séquencé en 2005, est un grand chromosome de 155
Mb qui contient environ 2000 gènes . Chez les femmes, le chromosome X représente presque
5% de tout l’ADN et chez les hommes, qui ont seulement un chromosome X, il représente
environ 2,5% de tout l’ADN.

Figure 36 : Chromosome X chez l’être humain.

Les hommes héritent du chromosome X qu'ils ont de leur mère et du chromosome Y de leur
père, alors que les femmes héritent d'un chromosome X de la mère et de l'autre du père.
3.3. Particularités de l'hérédité liée au chromosome X

Les individus de sexe masculin n'ont qu'un seul chromosome X : ils sont hémizygotes et ne
possèdent qu'un seul exemplaire des gènes du chromosome X. Par contre, les femmes
possèdent deux chromosome X et deux exemplaires de chacun des gènes localisés sur le
chromosome X.
Ceci présente des conséquences pour les maladies liées à un gène du chromosome X. C’est le
cas de la question de la dominance ou de la récessivité ne se pose pas chez les individus de
sexe masculin. C’est ainsi soit le gène est muté et les individus sont atteints, soit le gène est
normal et ils sont sains.
On contrepartie, la question de la dominance ou de la récessivité se pose chez les individus de
sexe féminin. C’est ainsi si la maladie survient quand un seul gène est muté, elle est
dominante. Par contre si la maladie survient seulement quand les deux exemplaires sont
mutés, elle est récessive.

57
3.4. L’inactivation du chromosome X (Théorie de Mary Lyon, 1961)

L’un des deux chromosomes X des cellules somatiques d’une femme (46, XX) est inactivé
(Processus d’extinction transcriptionnelle). Cette inactivation se produit au hasard et porte
soit sur le chromosome X d’origine maternelle (Xm), soit sur le chromosome X d’origine
paternelle (Xp).
L’inactivation survient à un stade précoce du développement embryonnaire et se transmet de
façon stable et irréversible au cours des divisions cellulaires. Quel que soit le nombre de
chromosomes X dans les cellules somatiques, un seul chromosome X est actif.
Les femmes hétérozygotes Aa pour un gène récessif lié au chromosome X sont habituellement
asymptomatiques. Cependant dans certains cas, en particulier lorsqu'il existe une inactivation
préférentielle du chromosome X normal, la maladie s'exprimera avec une sévérité variable en
fonction du degré d'inactivation de l’X normal.

Figure 37 : Inactivation du chromosome X

Mécanisme d'inactivation du chromosome X génère une mosaïque cellulaire pour le

chromosome X (Figure 37). Au stade précoce représenté sur ce schéma, la proportion
chromosome X maternel actif est de 50%.

58
4. Hérédité récessive liée à l’X (RLX)

4.1. Définition

Un gène récessif lié à l’X se manifeste presque exclusivement chez le garçon hémizygote qui
ne possède qu’un seul chromosome X. Un allèle morbide récessif porté par le chromosome X
ne sera pas exprimé à l’état hétérozygote chez une femme XMXm (XM = allèle sain dominant
et Xm = allèle morbide récessif), on parle d’une femme porteuse saine, alors qu’un homme
ne pourra qu’être sain (XMY) ou atteint (XmY), mais jamais porteur sain.
Dans le cas de ces maladies, les hommes sont donc beaucoup plus fréquemment touchés que
les femmes (pour lesquelles il faut que les deux parents soient porteurs de l’allèle malade).
Remarque : Chez la fille le gène ne se manifesterait que dans certaines situations rares
(homozygotie, inactivation préférentielle du chromosome porteur du gène normal).
La transmission des maladies liées à l'X est différente suivant que le parent atteint est le père
ou la mère
4.1.1. Transmission par la mère
Une femme hétérozygote conductrice a un risque de 50% de transmettre son chromosome X
portant l'allèle qui cause la maladie à chacun de ses enfants.
- Ses filles ont un risque de 50% d'être conductrices : les filles pouvant être homozygotes
saines (XA/XA) ou hétérozygotes (XA/Xa).
- Ses fils ont un risque de 50% d'être atteints : la présence d’un seul de ces allèles (Xa)
suffira à déclencher la maladie chez l’homme (Xa/Y).

Figure 38 : Transmission par la mère

4.1.2. Transmission par le père
Toutes les filles d'un homme malade sont conductrices car elles reçoivent de leur père le
chromosome X qui porte l'allèle responsable de la maladie.
Aucun des fils d'un homme malade n'est malade, ni ne peut transmettre la maladie, car ils
reçoivent de leur père le chromosome Y qui n'est pas impliqué dans la maladie.

59
 Figure 39 : Mode de transmission de l’hémophilie
Exemple : Hémophilie (Figure 39)
Certains membres de la famille suivante sont atteints de l'hémophilie, une maladie
caractérisée par une absence de coagulation sanguine due à la mutation d'un gène codant
pour un facteur de coagulation.
Dans cette famille, on constate que seuls les hommes sont atteints. Il n'y a aucune
transmission père-fils. Toutes les filles d'un homme malade sont conductrices. La moitié
environ des fils d'une femme conductrice sont malades. Toutes les filles d'une femme
conductrice ne sont pas conductrices.
4.2. Critères de reconnaissance d’une maladie RLX

- Les sujets atteints sont pratiquement tous des garçons.

- Ils naissent en général du mariage d’une femme hétérozygote normale (conductrice
ou porteuse de la maladie) et d’un homme normal.
- Dans les fratries des sujets malades, un garçon sur deux en moyenne est atteint, et une
fille sur deux est conductrice.
- Dans la famille du père, les sujets sont sains, tandis que des hommes du côté maternel
peuvent être atteints.
- Dans la descendance d’un malade tous les garçons sont sains, jamais de transmission
père-fils et toutes les filles sont hétérozygotes (conductrices) et phénotypiquement normales.
- Manifestations chez les hétérozygotes : inactivation du chromosome X. Parfois les
conductrices de maladies récessives liées à l’X ont certaines manifestations de la maladie.
4.3. Particularités de l'hérédité récessive liée à l’X (RLX)

4.3.1. Inactivation de l'X = Lyonnisation de l’X (Théorie de Mary Lyon, 1961)

Un mécanisme de correction du dosage génique est donc requis pour assurer un niveau égal
d’expression des gènes portés par l’X chez la femme et l’homme (un mécanisme
épigénétique). Un seul X est actif dans les cellules somatiques des femelles des mammifères.
L’un des deux chromosomes X des cellules somatiques d’une femme (46,XX) est inactivé :
Processus d’extinction transcriptionnelle.

60
Cette inactivation (lyonisation) se produit au hasard et porte soit sur le chromosome X
d’origine maternelle (Xm), soit sur le chromosome X d’origine paternelle (Xp). L’inactivation
de l’un des X intervient très tôt au cours de l’embryogenèse 7-10 j post fécondation.
- Le choix de l’X se fait au hasard dans chaque cellule, on a donc une chance sur deux que ce
soit l’X paternel ou l’X maternel qui soit inactivé.
- Transmission clonale d’une cellule à l’autre (irréversible dans les cellules somatiques).
- Réversible : uniquement dans les cellules germinales, au cours de la gamétogenèse chaque
ovule reçoit une copie active du chromosome.
L’inactivation d’un des X chez la femme permet une égalisation entre l’homme et la femme
de la transcription des protéines au niveau des chromosomes X.

Figure 40 : Inactivation du chromosome X

Au cours de cette inactivation un des deux chromosomes X passe, durant le développement
embryonnaire précoce, d’un état euchromatique actif à un état hétérochromatique inactif,
connu sous le nom de corpuscule de Barr = le Corps de Barr
Une étape de comptage indispensable à la bonne régulation du processus, puisqu'elle permet
par exemple d'éviter que l'unique chromosome X des mâles soit inactivé.
La couleur du pelage du chat est portée sur le chromosome X. Du fait que les mâles n'ont
qu'un X, ils ne peuvent porter qu'une couleur (noir ou roux), en plus du blanc (absence de
couleur). En revanche, les chattes peuvent avoir deux couleurs différentes, une sur chaque X,
selon la zone du corps.
En conséquence, les femmes sont une mosaïque de deux lignées cellulaires avec une
inactivation aléatoire de l’un des chromosomes X (X maternel ou X paternel).
La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité d'expression de
l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies biologiques (voire cliniques) chez les
conductrices.

61
La femme est une véritable MOSAIQUE PHYSIOLOGIQUE, ce qui veut dire qu’elle a:
- Une certaine proportions de cellules (50%) dans lesquelles son chromosome X d’origine
paternel est fonctionnel.
- Une certaine proportion de cellules (50%) dans lesquelles son chromosome X d’origine
maternelle est fonctionnel ; le ratio d’inactivation est proche de 50/50.
Chez les femmes porteuses d’une mutation liée à l’X, la proportion de cellules
fonctionnellement normales est généralement suffisante pour les protéger des effets
cliniques de cette mutation.
4.3.2. Les biais d’inactivation
Parfois, l’un des chromosomes est préférentiellement inactivé (le X maternel, Xm). La
majorité des cellules expriment alors les gènes de l’autre X (paternel, Xp) et l’on parle ici d’un
biais d’inactivation du chromosome X.
On parle de biais d’inactivation lorsque le même chromosome est actif dans 70% des cellules
ou plus à biais d’inactivation favorable ou défavorable. Si le biais est défavorable alors on peut
avoir une manifestation chez la femme. Ce mécanisme d'inactivation explique que certaines
conductrices expriment des signes, d'autres non.

Figure 41 : Inactivation aléatoire et précoce lors du développement embryonnaire

Certaines femmes conductrices peuvent manifester des signes cliniques de la maladie,
expliqués par la théorie de l’inactivation de l’X de Mary Lyon. La femme se comporte comme
une mosaïque physiologique. Une inactivation aléatoire préférentielle pour le chromosome X
normal (non porteur du gène muté) peut expliquer l’existence de signes modérés, cliniques
ou biologiques, chez des femmes conductrices. C’est pourquoi par exemple, on dosera les
enzymes musculaires chez la mère d’un garçon atteint d’une myopathie de Duchenne.

62
Exemple: La Myopathie de Duchenne
La myopathie de Duchenne touche 1 garçon sur 3000. Le gène en cause est le gène de la
dystrophine qui est très long (2,3 méga bases), le locus concerné est sur le chromosome
(Xp21). Il est organisé en 79 exons séparés par des introns de taille très variable. Il est transcrit
en un ARNm de 14 kb qui code pour une protéine : la dystrophine.
La myopathie de Duchenne (MD) correspond à une inactivation totale du gène donc la
protéine est absente. La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie génétiquement
létale = maladie dans laquelle les individus atteints n’ont pas de descendance donc pas de
transmission. Particularités de cette maladie : il y a taux très élevé de mutations de novo et
on peut aussi voir des cas de mosaïques germinales.
Schéma des chromosomes d'une femme atteinte de dystrophie musculaire de Duchenne,
hétérozygote pour une translocation réciproque entre le chromosome X et le chromosome
21. Le point de cassure de la translocation a fragmenté un allèle DMD+, le rendant ainsi non
fonctionnel. L’inactivation du chromosome X normal a également rendu non fonctionnel
1'allele D: MD+ intact.
Un biais d’inactivation en faveur de l’X anormal, la population ayant l’X normal subissant une
pression de sélection négative. C’est le chromosome X normal qui va s’inactiver.
4.3.3. Consanguinité
Les mariages entre apparentés donne des enfants consanguins, plus souvent homozygotes
qu'un enfant non consanguin. Cela augmente le risque que les filles soient atteintes d'une
maladie récessive liée à l'X.
Exemple : Maladie de Fabry : La maladie de Fabry est une maladie qui associe des atteintes
dermatologiques et cardiaques dues à un déficit en alpha-galactosidase A.

Figure 42 : Maladie de Fabry

Dans cette famille deux mariages entre cousins se sont produits on pourrait penser qu'il s'agit
d'une transmission autosomique dominante, si on n'étudiait cette maladie qu'à travers cette
seule famille IV (1et 2).

63
4.3.4. Fréquence
L’équation de Hardy-Weinberg est aussi applicable à l’hérédité récessive liée à l’X :
 La fréquence des hommes atteints est donnée par la fréquence du gène q ;
 La fréquence des femmes conductrices est de 2pq (fréquence des hétérozygotes)
 La fréquence des femmes bien portantes est de p2 + 2pq (homozygotes saines et
hétérozygotes).
 Distribution: [AA] = p2 [Aa] = 2 pq [aa] = q2
 Si la fréquence de l’allèle Xa = q ; alors la fréquence des hommes atteints sera q (XaY)
Et la fréquence des femmes atteintes sera q2 (XaXa).
Exemple 1 : Hémophilie A.
Un homme sur 10.000 est touché dans une collection de 10.000 chromosomes X masculins,
un seul chromosome contiendra la mutation responsable de la maladie q= 0,0001.
Les femmes homozygotes affectées se rencontrent de manière exceptionnelle, dans la mesure
où q2 = 0,00000001, soit 1/100 000 000.
D’une manière générale, les hommes sont plus fréquemment affectés par des maladies
récessives liées au sexe que les femmes.
Exemple 2 : Daltonisme.
1 homme / 30 ; fréquence de l’allèle malade : q = 1/30 ; p = 29/30
La fréquence des Femmes :
• Homozygote Normales est (29/30)2
• Homozygotes atteintes est (1/30)2 = 1/900
• Conductrices est 2pq ≈ 2q = 1/15
La fréquence des hommes atteints est donnée par la fréquence du gène q ; la fréquence des
femmes conductrices est de 2pq (fréquence des hétérozygotes) et la fréquence des femmes
bien portantes est de p2 +2pq (homozygotes saines et hétérozygotes).
4.3.5. Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)
Dans une famille touchée par une maladie RLX, le dépistage des conductrices est essentiel en
raison du risque de transmission et des possibilités éventuelles de diagnostic prénatal. Cette
détection peut se faire:
- En recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection en cause
(dosage sanguin des enzymes musculaires dans la dystrophie musculaire de Duchenne ou
dosage de l’activité du facteur VIII dans l'hémophilie A). Ce type de détection n’est possible
que pour certaines maladies et toutes les conductrices n’expriment pas d’anomalie.
- Par la biologie moléculaire quand le gène ou sa localisation sont connus.

64
Remarque: Comme pour l'hérédité dominante, il y a aussi des mutations de novo. Une femme
qui a un enfant avec une maladie liée à l'X n'est pas forcément porteuse de la mutation
 Conductrices obligatoires :
Il y a des situations où ce n'est pas la peine de faire de la biologie moléculaire pour savoir que
ces femmes sont conductrices obligatoire. Il suffit d'étudier l'arbre généalogique.
Trois exemples de femmes conductrices obligatoires :
1. Une femme qui a deux garçons atteints.
2. Une femme qui a sur 2 générations un frère atteint et un enfant atteint.
3. La fille d'un homme atteint.

Figure 43 : Exemples de femmes conductrices obligatoires

 Conductrices potentielles :
Les femmes de la lignée maternelle qui sont peut-être conductrices, mais pas forcément :
1. La descendance des sœurs d’enfants atteints
2. La descendance des filles de conductrices
Le risque d’être conductrice est divisé par 2 à chaque nouvelle génération. On parle de risque
à priori base sur les antécédents familiaux. Dans l'exemple (Figure 44), cette femme est une
conductrice obligatoire car elle a un frère et un fils atteint.
Elle a hérité de la mutation par sa mère qui était-elle même conductrice de la maladie et qu’il
a donc transmis à son fils.
- à la génération d’après : pour les sœurs le risque d’être conductrice est d’1/2
- à la génération suivante : pour leurs filles le risque d’être conductrice est d’1/4

Figure 44 : Femme conductrice potentielle.

65
  Mutations de novo:
Comme pour les maladies dominantes, la mutation DE NOVO sur le chromosome X se passe
très tôt au niveau du développement embryonnaire, et le plus souvent dans un gamète
parental (maternel dans ce cas) totalement sain et non porteur de la mutation.
Une mutation survenue au cours de la méiose masculine peut donner naissance à une fille
conductrice; une mutation survenue au cours de la méiose féminine peut donner soit une fille
conductrice soit un garçon atteint.

Figure 45 : Mutation novo sur le chromosome X

 Mosaïques germinales :
Se sont une exception à la règle de l'hérédité récessive liée à l'X. C’est ainsi une femme non
conductrice peut être porteuse d'une mosaïque germinale. Il peut y avoir une mutation DE
NOVO qui soit survenu tôt au cours de la formation des gamètes maternelles (parents
cliniquement sains). Théoriquement si la mutation est apparue au niveau d’un gamète
primordial, il peut y avoir une mosaïque germinale.
La mère d’un enfant atteint d’une maladie liée au chromosome X n’est pas obligatoirement
hétérozygote. La maladie peut alors réapparaître chez un deuxième enfant de la fratrie alors
que l’absence d’antécédent familial était en faveur d’une néomutation.
Chez la personne atteinte, on ne peut pas évaluer le risque réellement pour ses frères et
sœurs, ce risque va donc de 0 à 50%.
En conclusion : Dans les maladies récessives liée à l’X, le dépistage des femmes conductrices
est très important pour le conseil génétique, on retrouve 2 situations majoritaires :
- Un couple ayant déjà eu un garçon atteint : Il faut donc déterminer si la mère est conductrice
ou pas
• Soit la mère n’est pas conductrice, il s’agit d’une mutation de novo, le risque d’avoir
un second enfant malade est très faible quasiment négligeable.
• Soit la mère n’est pas conductrice mais porteuse d’une mosaïque germinale ; on ne
peut pas évaluer le risque réellement, il va donc de 0 à 50%.
• Soit la mère est conductrice, son risque d’avoir un second enfant malade est donc
d’1/2.

66
- Un couple qui n’a pas eu d’enfant atteint mais où la maladie existe dans la famille: on
dépiste par un calcul du risque à priori par rapport à l'arbre généalogique puis on réalise une
analyse moléculaire.

5. Hérédité dominante liée à l’X

5.1. Caractéristiques des maladies dominantes liées à l’X (DLX) et risque de

récurrence

- Femmes atteintes deux fois plus fréquentes que les hommes atteints, sévérité en fonction
du biais d'inactivation.
- Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie.
- En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons.
- Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes avec
un risque de 1/2.
- Dans la descendance d’un homme atteint toutes les filles reçoivent le gène muté ; en
revanche, il n’y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils).
- Comme pour l'hérédité AD, la pénétrance peut être incomplète et l'expressivité variable.
Exemple 1 : Rachitisme vitamino-dépendant (Figure 46) est une maladie qui se traduit par
un déficit en phosphate à l'origine de fragilités osseuses
On constate que toutes les filles d'un homme atteint sont atteintes, mais qu'il n'y a pas de
transmission père-fils. Par contre, tous les enfants d'une femme atteinte ne sont pas malades.
Il y a plus de femmes atteintes que d'hommes atteints. Ces observations sont conformes au
mode dominant lié à l'X.
A chaque grossesse d'une mère atteinte, le risque que l'enfant, fille ou garçon, soit malade
est de 50%. Les enfants sains ne "transmettent" pas la maladie.

Figure 46 : Rachitisme vitamino-dépendant

67
Exemple 2 : Déficit en ornithine carbamyl transférase (Figure 48).
Le déficit en ornithine carbamyl transférase est un déficit enzymatique.
Sur cet arbre, les filles faiblement atteintes (I-2, II-2 et III-4) ont été représentées par un
symbole de couleur plus claire que les filles souffrant de symptômes graves (II-4 et III-2). La
transmission est verticale et il n'y a pas de transmission père-fils. Ces observations sont
conformes au mode dominant lié à l'X, avec mosaïcisme somatique dû à l'inactivation de l'X.

Figure 48 : Déficit en ornithine carbamyl transférase.

5.2. Particularité : Létalité pour les fœtus de sexe masculin

5.2.1. Définition
Pour quelques maladies dominantes liées à l'X, l'absence d'un allèle normal est létal avant la
naissance. Le développement du fœtus exige la protéine fonctionnelle que le gène muté ne
peut fournir. Pour cette raison, il n'y a aucune naissance de garçon atteint, et la maladie
affecte seulement les femmes, qui ont un risque de 50% de la transmettre à chacune de leurs
filles mais ne peuvent la transmettre à aucun de leurs fils.
Il y a théoriquement moitié moins de naissances de garçons et plus de fausses couches dans
ces familles, mais la taille des fratries humaines permet rarement de le mettre en évidence.

Figure 49 : Syndrome Incontinentia Pigmenti

68
Exemple 3 : Syndrome Incontinentia Pigmenti
On constate qu'il n'y a que des femmes qui sont malades. Il y a moins de garçons que de filles
dans la descendance des femmes atteintes : le syndrome Incontinentia Pigmenti n'est donc
pas viable pour les fœtus mâles.
Ces observations sont conformes au mode lié à l'X dominant avec létalité pour les fœtus de
sexe masculin
Exemple 4: Syndrome de l’X-fragile
Le syndrome de l’X-fragile est la cause la plus fréquente du retard mental héréditaire. Elle
représente la deuxième cause du retard mental après la trisomie 21; son incidence est estimée
à environ 1/4000 chez les hommes, mais il est également responsable d’un retard mental léger
à modéré chez une femme sur 7000 environ.
Il s’agit d’une affection dominante liée à l’X dont les manifestations et l’hérédité sont
inhabituelles : en effet, des hommes normaux peuvent être porteurs et transmetteurs et des
femmes peuvent exprimer la maladie.
Le gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), localisé au locus FRAXA en Xq27.3 est formé
de plusieurs exons dont le premier contient une répétition de triplets CGG. Ce gène est
précédé en 5’ par un « ilôt CPG » normalement non méthylé sur le chromosome X de l’homme
et méthylé uniquement sur l’X inactivé de la femme.
L’anomalie moléculaire consiste en une expansion instable de la répétition de trinucléotides
(CGG) pouvant augmenter au fil des générations. La zone des triplets CGG à amplification
variable est située dans la région 5’ non codante du premier exon du gène FMR-1. Celui-ci se
trouve immédiatement en aval du site anormalement méthylé chez les malades. Le gène
FMR1 comporte 17 exons et s’étend sur 38 kb.
Le gène FMR1 et les îlots CpG en amont sont alors méthylés. Ces modifications épigénétiques
empêchent la transcription du gène, d’une part à travers un défaut de liaison de facteurs de
transcription, et d’autre part à travers une condensation de la chromatine en amont du gène.
En fonction du nombre de répétitions, on peut décrire trois types de situations :
- Entre 6 et 50 : il s’agit de variations normales, l’allèle le plus répandu dans la population
étant de 30 répétitions. Cet état est stable d’une génération à l’autre.
- De 51 à 199, on parle de prémutation; lorsque la mère la transmet, l’expansion
augmente de taille alors que le père transmet la prémutation sans modification
notable de la taille de l'expansion.
- De 200 à plus de 1000, l’expansion s’associe à une méthylation de l’ilôt cpg (mutation
complète) conduisant à une absence de transcription du gène fmr1 avec absence de
production de la protéine fmrp.

69
Mode de transmission de la maladie
Les études familiales ont montré que la transmission des allèles prémutés en allèles mutés ne
se fait que par transmission maternelle. Cette transmission maternelle s’explique par
l’instabilité des prémutations et des mutations au moment d’ovogenèse. Le risque de
transition à un allèle muté est délicat à définir, puisqu’il va dépendre de la taille initiale de
l’allèle prémuté.
L’absence de transmission paternelle pourrait s’expliquer par l’existence d’un processus de
réversion limitant la taille de l’expansion dans la lignée germinale mâle.
- Tous les garçons porteurs de cette maladie ont forcément une mère porteuse de la
mutation.
- Les femmes porteuses d’une prémutation et transmettant cette prémutation
entraînent un risque accru de mutation chez les descendants.
- Les hommes porteurs d’une prémutation et transmettant cette prémutation
n’entraînent pas de risque accru de mutation chez les descendants.

6. Hérédité liée au chromosome Y: hérédité holandrique

Il est admis actuellement que le chromosome Y est pauvre en gènes, à l’exception de ceux
intervenant dans les processus de masculinisation ou de la spermatogenèse. Le chromosome
Y renferme 98 gène dont 76 sont connus. Il ne comporte pas de gènes vitaux.
Un caractère dû à un gène sur le chromosome Y ne se manifesterait que chez le garçon et
répondra à une transmission père-fils. Les caractères dont les gènes sont portés par le
chromosome Y sont dits des caractères Holandriques.
Pour ce type de gènes, l'homme ne peut être ni homozygote ni hétérozygote, mais
hémizygote, car les chromosomes X et Y n'ont pas les mêmes gènes (ils ne sont pas
homologues).
Remarque : l'homme et dit hémizygote aussi bien pour les caractères portés par X que pour
ceux portés par Y.

70
7. Conclusion générale

Tableau 3 : Caractéristiques des différents modes de transmission

71
III. Hérédité multifactorielle
1. Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et
environnementaux

Une maladie multifactorielle n'est pas mendélienne parce qu'elle dépend à la fois de plusieurs
gènes simultanément et de facteurs de l'environnement. Sa transmission ne présente donc
pas les probabilités de risque observables chez les maladies mendéliennes. De plus,
contrairement aux maladies mendéliennes où il y a dysfonctionnement d'un gène, il n'y a pas,
à proprement parler de dysfonctionnement des gènes impliqués dans une maladie
multifactorielle (il n'y a pas de mutation délétère ou pathologique).
Dans une maladie multifactorielle, c'est la combinaison particulière d'allèles « normaux » de
certains gènes qui est pathologique (comme peut être pathologique l'association de plusieurs
médicaments, sans danger pris isolément).
Des maladies communes (le diabète, l’obésité, l’hypertension artérielle, les allergies, les
malformations congénitales et certains cancers) sont plus fréquemment observées dans
certaines familles que dans d’autres. Mais la transmission de ces maladies n’est compatible
avec aucune ségrégation mendélienne. On explique cette concentration familiale par un
déterminisme multifactoriel de la maladie avec une contribution de facteurs génétiques et
environnementaux.
On suppose dans ces conditions l’existence d’une variable «non mesurable» qui est «la
susceptibilité» de l’individu à la maladie. Cette variable dépendrait de plusieurs gènes
(polygénie) et de facteurs apportés par le milieu.
Les apparentés d’un patient partagent avec lui un certain nombre de gènes de susceptibilité,
on y trouve parmi eux une proportion plus grande de personnes malades.
Tableau 4: Différences entre les maladies monogéniques et les maladies multifactorielles

Maladie monogénique Maladie Multifactorielle

• Un seul gène impliqué • Plusieurs gènes impliqués
• Allèle pathologique (effet pathologique • Allèle de susceptibilité (effet pathologique
intrinsèque dans un contexte)
• Effet majeur (isolé ou rupture d’une chaine • Effet mineur (rupture locale ou
de causalité) modification d’un réseau de causalité)
• Nécessaire et suffisant • Ni nécessaire, ni suffisant
• Maladie rare parce que allèle pathologique • Maladie rare même si allèles de
rare susceptibilité fréquents
• Effet modéré de l’environnement dans la • Effet important de l’environnement dans
pénétrance la pénétrance

72
2. Maladies multifactorielles de l’adulte
Exemple : Cancer du sein
Facteurs génétiques :
- Le risque est augmenté par 2 si la femme présente un parent du 1er degré affecté
- Le risque augmente encore si plusieurs parents sont affectés ou si les parents ont développé
un cancer avant 45 ans.
- Gènes majeurs de prédisposition : BRCA1 et BRCA2
Facteurs environnementaux aggravant le risque:
- 1ère grossesse après 30 ans, alcool et oestrogénothérapie substitutive.

73
IV. Maladies mitochondriales
Les cellules possèdent, outre le génome nucléaire, un deuxième système génétique constitué
par les génomes mitochondriaux. Les mitochondries sont des petits compartiments cellulaires
où la consommation d'oxygène permet à la cellule de trouver sa source d'énergie.

Chaque cellule renferme, dans son cytoplasme, plusieurs dizaines ou centaines de

mitochondries qui se divisent indépendamment du noyau et sont réparties au hasard lors des
divisions cellulaires. Les gènes localisés dans la mitochondrie sont peu nombreux, mais les
mutations de ces gènes sont fréquentes.

Lors de la fécondation, seul le noyau du spermatozoïde rentre dans l'ovule. Le contenu du

cytoplasme de la cellule œuf est donc le contenu cytoplasmique de l'ovule. C'est pourquoi
toutes les mitochondries d'un individu lui viennent de sa mère : la transmission est de type
maternel. Une maladie par mutation de l’ADN mitochondrial (mtDNA) se transmet toujours
par la mère.
La transmission des maladies dues à un gène mitochondrial obéit donc à un schéma
particulier :
- Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon
comparable.
- Une personne malade a sa mère malade.
- Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur sexe.
- Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.
- La maladie peut présenter des formes modérées ou graves.
- Les sujets atteints d'une forme grave n'ont que des enfants atteints d'une forme grave.
- Les sujets atteints d'une forme modérée peuvent avoir des enfants non atteints, atteints
d'une forme modérée ou atteints d'une forme grave.
Exemple : Atrophie optique de Leber
Dans la famille suivante, plusieurs personnes sont atteintes de l'atrophie optique de Leber,
une maladie qui touche le nerf optique.

Figure 50 : Atrophie optique de Leber

74
Tous les enfants d'une femme atteinte sont malades. En revanche, les hommes ne
transmettent pas du tout la maladie à leur descendance. Ces observations sont conformes au
mode de transmission d'une maladie mitochondriale.
 Risques pour la descendance :
 Tous les enfants d'une femme malade seront atteints.
 Tous les enfants d'un homme malade seront sains.

 Particularité : Hétérogénéité génétique des mitochondries chez un individu

La sévérité de la maladie dépend de la proportion de mitochondries d'un individu dans
lesquelles le gène impliqué dans la maladie est muté. En effet, dans chaque cellule il y a entre
500 et 2000 mitochondries. Elles se divisent de façon autonome à l'intérieur de la cellule, et
se répartissent aléatoirement dans les cellules filles lors de la division cellulaire.

 Homoplasmie – Hétéroplasmie
Le terme d’homoplasmie désigne la présence de molécules d’ADNmt identiques chez un
individu ou dans un tissu. Lorsqu’une altération génomique survient, la cellule contient un
mélange d’ADNmt sauvage et muté : on parle d’hétéroplasmie. Le phénotype d’une cellule
est fonction de la proportion de l’ADNmt muté et les degrés de dépendance de la cellule vis à
vis de la fonction mitochondriale. Cependant, les manifestations de la maladie peuvent être
très variables d'un sujet à l'autre, et il est difficile de connaître le risque exact pour un sujet
donné.

Figure 51 : Hétéroplasmie.

75
Une femme dont seulement 10% des mitochondries ont la mutation causant la maladie peut
être asymptomatique, et avoir un enfant dont 80% des mitochondries seront non-
fonctionnelles et qui sera sévèrement atteint, comme avoir un enfant dont 5% des
mitochondries seront non-fonctionnelles et qui sera également asymptomatique.
Exemple : Syndrome de MELAS
Dans la famille suivante, plusieurs personnes ont le syndrome de MELAS, une maladie qui
associe une atteinte musculaire, cérébrale et une acidose lactique.

Figure 52 : Syndrome de MELAS

La mère (I-2) n'est pas symptomatique, et seuls deux de ses enfants sont malades. Sa fille
malade (II-4) a tous ses enfants malades. Son autre fille (II-6) qui ne manifeste pas le syndrome
a certains de ses enfants malades. Cela signifie qu'elle a hérité de mitochondries mutées, en
quantité insuffisante pour avoir elle-même la maladie, mais suffisante pour pouvoir
transmettre une proportion pathologique de mitochondries mutées à deux de ses enfants, en
fonction de la proportion de mitochondries pathogènes contenues dans l'ovule fécondé. On
remarque l'absence de transmission père-enfants.
Ces observations sont conformes au mode mitochondrial avec hétéroplasmie variable.

Risques pour la descendance

Une mère qui est symptomatique a tous ses enfants symptomatiques.
Une mère asymptomatique porteuse de mitochondries mutées, peut n'avoir qu'une partie de
ses enfants malades.

76
V. Maladies génétique des cellules somatiques
Contrairement aux trois catégories de maladies génétiques exposées, où l’anomalie génétique
est retrouvée dans l’ADN de toutes les cellules de l’organisme, y compris les cellules
germinales, et peut être transmise aux générations suivantes, ces maladies génétiques ne
surviennent que dans les cellules somatiques spécifiques.
Le modèle en est le cancer, état dans lequel le développement de la malignité est la
conséquence de mutations dans les gènes contrôlant la croissance cellulaire. Le cancer (ou
tumeur maligne) est lié à la prolifération anarchique et incontrôlée des cellules résultant d’une
perturbation de l’homéostasie tissulaire qui est un fragile équilibre entre la prolifération
cellulaire ; la différenciation ou la spécialisation irréversible des cellules et l’élimination par
sénescence ou par apoptose. La transformation néoplasique résulte d’une perturbation de ce
fragile équilibre.

Figure 53: Processus de la Carcinogénèse.

La transformation d’une cellule normale en une cellule maligne résulte d’une accumulation
d’altérations au niveau des gènes de la cellule (mutations) (Figure 53). C’est un processus en
plusieurs étapes : ces altérations génétiques sont acquises progressivement au cours du
temps. Le plus souvent sous l’action de facteurs génotoxiques (radiations, agents chimiques,
virus…).
La coexistence de plusieurs événements est nécessaire à la transformation cancéreuse.
Différents agents de l’environnement conduisent au développement d’un cancer

77
VI. Le caryotype humain et ses anomalies

1. Introduction
Depuis 1959 date de la mise en évidence de la première anomalie chromosomique chez
l’homme, la trisomie 21, l’étude des chromosomes humains a permis de mettre en évidence
de très nombreux remaniements chromosomiques.
Ces remaniements chromosomiques peuvent être constitutionnels ou acquis. Les
remaniements constitutionnels sont présents dès la conception ou se forment lors des
premières divisions du zygote. Les remaniements acquis, sont des remaniements qui vont
apparaître au sein d’une cellule au cours de la vie. Dans la majorité des cas, ces remaniements
acquis sont trouvés dans les cellules tumorales.

Les remaniements chromosomiques sont très nombreux, peuvent toucher tous les
chromosomes et être équilibrés ou déséquilibrés. Il est classique de distinguer les anomalies
de nombre qui résultent d’une mauvaise répartition des chromosomes lors d’une division
cellulaire ou d’une anomalie de la fécondation et les anomalies de structure qui impliquent
une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies d’un recollement anormal.

Figure 54 : Différents types d’anomalies chromosomiques.

L’introduction des techniques de cytogénétique moléculaire, hybridation in situ et hybridation

génomique comparative sur puces à ADN a permis la détection de pertes ou de gains
cliniquement significatifs répartis sur l’ensemble du génome. Les techniques de séquençage
du génome ont montré la variabilité du génome humain.
Il est classique de distinguer:
- Les anomalies de nombre qui résultent d’une mauvaise répartition des chromosomes lors
d’une division cellulaire ou d’une anomalie de la fécondation
 Trisomie = 47 chromosomes
 Monosomie = 45 chromosomes

78
- Les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies
d’un recollement anormal :
 Les délétions
 Les translocations
 Les inversions
 Les duplications
Une anomalie chromosomique peut être :
- Homogène: présente dans toutes les cellules d’un individu.
- En mosaïque: présente dans une sous population cellulaire. C’est une anomalie
postzygotique : mos 45, X/46, XX mos 45, X/47, XXX/46, XX

2. La structure et organisation des chromosomes

Les chromosomes contiennent de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Mais comment ces
matériaux sont-ils organisés pendant l’interphase ou lors de la division cellulaire?
Connaître l’organisation des composants moléculaires qui constituent les chromosomes est
essentiel à la compréhension de la fonction du matériel génétique.
Dans les cellules eucaryotes, le matériel génétique est organisé en une structure complexe
constituée d'ADN et de protéines et il est localisé dans un compartiment spécialisé, le noyau.
Cette structure a été baptisée chromatine. Environ deux mètres d'ADN dans chaque cellule
doivent être contenus dans un noyau de 6 μm de diamètre.

Figure 55 : Organisation du matériel génétique dans une cellule eucaryote.

79
 Cellule humaine : 2m d’ADN, pour un noyau de 6 μm de diamètre ; Equivalent : 40 km d’un
fil très fin dans une balle de tennis.
 Empaquetage de l’ADN est réalisé par des protéines spécifiques qui la plient en une pelote
très bien organisée (chromatine, chromosome).
 Génome humain = 3.2×109 nucléotides, 24 chromosomes ; Exp: chromosome 22 (2 μm) :
 48 millions de paires de nucléotides = 1.5 cm d’ADN.
 Les chromosomes, visibles seulement pendant la division cellulaire, sont composés de
fibres de chromatine étroitement empaquetées.
 L’ADN est enroulée autour des histones (protéines).
 La combinaison d’ADN et d’histones s’appelle la chromatine.
 La chromatine se condense pour former les chromosomes.
 Le complexe « ADN-Protéines » s’enroule en une spirale plus au moins serrée selon le stade du
cycle cellulaire.
 Pendant l’interphase : la spirale est relâchés, les chromosomes ne peuvent pas être distingués car
ils sont étirés et emmêlés ressemblant à une pelote de laine: la chromatine
 Pendant la division cellulaire : la spirale se condense encore plus pour atteindre un degré maximum
de compaction de chromosomes qui seront visibles.
 Les chromosomes, visibles seulement pendant la division cellulaire, sont composés de fibres de
chromatine étroitement empaquetées.

Pendant l’interphase, la chromatine est dispersée dans le noyau et l’ADN de chaque

chromosome est répliqué. Lorsque le cycle cellulaire se poursuit, la plupart des cellules
reviennent en mitose et les chromosomes se condensent à nouveau. Le taux de condensation
est de l’ordre 10.000 pour chaque fibre de chromatine. En plus de cet énorme degré de
compaction, l'ADN doit être rapidement accessible afin de permettre son interaction avec les
machineries protéiques régulant les fonctions de la chromatine:
• La réplication
• La réparation
• Et la recombinaison.
Ainsi l'organisation dynamique de la structure chromatinienne influence, potentiellement,
toutes les fonctions du génome.
2.1. La chromatine

2.1.1. La composition de la chromatine

L’ADN et les protéines forment un complexe nucléoprotéique appelé chromatine. Au sein du
noyau interphasique, la chromatine est organisée en territoires fonctionnels.
La chromatine a été divisée en:
• Euchromatine : apparaît décondensée pendant l'interphase qui présente une activité
transcriptionnelle.
• Hétérochromatine a été définie comme une structure qui ne change pas d'état de
condensation au cours du cycle cellulaire (structures solénoïdes) inactive au niveau
transcriptionnel.
80
 Figure 56: L'hétérochromatine est localisée principalement en périphérie du noyau et du
nucléole tandis que l'euchromatine est répartie à l'intérieur du nucléoplasme.

Le nombre de gènes localisés dans l'hétérochromatine est faible par rapport à celui contenu
dans l’euchromatine.
On distingue:
-L'hétérochromatine constitutive qui contient peu de gènes, formée principalement de
séquences répétées et dont les plus grandes régions sont situées à proximité des centromères
et des télomères.
-L'hétérochromatine facultative qui contient des régions codantes pouvant adopter les
caractéristiques structurale et fonctionnelle de l'hétérochromatine, comme le chromosome
X inactif chez la femelle des mammifères.
Dans la chromatine eucaryote, une quantité importante de protéines est associée à l’ADN
chromosomique pendant toutes les phases du cycle cellulaire. Ces protéines sont d’une part
les histones, basiques et chargées positivement, et d’autre part des protéines de charge
positive plus faible appelées protéines non histones.
Les histones jouent un rôle structural prépondérant, et un rôle important dans la
condensation de l’ADN en nucléosomes composant la chromatine. L'unité fondamentale de la
chromatine est appelée le nucléosome qui est composé d'ADN et d'histones. Il constitue le

81
premier niveau de compaction de l'ADN dans le noyau. Cette structure est ensuite
régulièrement répétée pour former le nucléofilament qui peut, lui-même, adopter des
niveaux d'organisation plus compacts, le niveau de condensation le plus élevé étant atteint au
sein du chromosome métaphasique.

Figure 57: Le nucléosome.

Le nucléosome (Figure 57) comprend de l’ADN (environ 200pb) ; des protéines qui sont des
histones sous forme d’octamères (8 protéines): 2 X H2A, 2 X H2B, 2 X H3 et 2 X H4 et des
protéines non histones. La protéine histone H1 est extérieure à la partie principale du
nucléosome. Elle est sous forme d’une protéine unique.
2.1.2. La régulation de l’expression des gènes
Les gènes peuvent exister dans deux états structuraux : actif – inactif. Le rôle des histones est
de faire varier le degré de compaction de l'ADN et l'accessibilité aux gènes, mais elles
permettent également de regrouper les différentes parties du génome dont l'expression doit
être coordonnée ou au contraire co-reprimée.
Ainsi l’activation du gène par :
1. Modification des histones
2. Niveau de méthylation de l’ADN
Toutes les cellules humaines possèdent le même contenu en ADN = le même génome,
puisqu’elles sont toutes issues d’une unique cellule initiale : l’œuf. Néanmoins, elles se
distinguent par le tissu auquel elles appartiennent.
Ainsi, une cellule de peau et un neurone ont exactement le même génome. Ce qui change
d’un tissu à l’autre, c’est la sélection des gènes qui sont exprimés ou au contraire réprimés.
Ce processus, qu’on appelle différenciation cellulaire, s’effectue au cours du développement
embryonnaire par le biais de mécanismes dits épigénétiques, c’est-à-dire de modifications qui
ne perturbent pas la séquence, mais mettent en jeu des propriétés physicochimiques
additionnelles de l‟ADN et des protéines histones présentes dans les nucléosomes.

82
2.2. Les chromosomes

Au cours de la division cellulaire les fils de chromatine s'enroulent et se condensent très

fortement et donnent des bâtonnets les chromosomes (corps coloré) le filament d'ADN passe
d'une longueur à 10.000 fois sa longueur.
Chaque chromosome est formé d'une longue molécule d’ADN associée à des protéines (les
histones). Les chromosomes contiennent les gènes et permettent leur distribution égale dans
les deux cellules filles lors de la division cellulaire.
Ils se condensent progressivement au cours de la division cellulaire pour prendre une
apparence caractéristique en forme de « X » à deux bras courts et deux bras longs, reliés par
un centromère.

Figure 58 : Evolution de l’état de condensation de l’ADN au cours du cycle cellulaire.

2.2.1. Description morphologique des chromosomes humains en métaphase
Au moment de la mitose la chromatine se condense en chromosome (Figure 59), visible au
microscope optique, constitué de 2 chromatides identiques. Les bras chromosomiques
contiennent deux segments principaux du chromosome. Ils sont séparés par le centromère et
leur longueur dépend de la position du centromère.

Figure 59 : Chromosome en métaphase

83
Les centromères sont indispensables à la ségrégation des chromosomes. La position du
centromère définit l’indice centromérique IC :

IC=p/(p+q ) X 100 = longueur du bras court sur la longueur totale du chromosome.

Figure 60 : Type de chromosome selon la position du centromère.

Trois types de chromosomes selon la position du centromère (Figure 60) :
(1) Métacentrique (médiocentrique) : le centromère occupe une position centrale avec deux
bras de même longueur.
(2) Submétacentrique (submédiocentrique) : le centromère occupe une position non centrale
du chromosome, engendrant deux bras de longueur clairement différente.
(3) Acrocentrique : le centromère est près de l'extrémité du chromosome, ce qui donne un
bras très court et l'autre très long.
(4) Télocentrique : Le centromère est à une extrémité du chromosome, ou très près de
I’extrémité.
On définit comme suite :
 Télomère du chromosome : les télomères sont des parties terminales des
chromosomes. Ils ont l'air de fermer le bout des chromosomes normaux, par conséquent ils
ne peuvent pas se lier avec les autres bouts du chromosome cassé. Les télomères sont
indispensables à la stabilité de l’extrémité des chromosomes.
 Satellite et pédoncule du chromosome : Le satellite du chromosome est un segment
chromosomique séparé de la partie principale du chromosome par la construction nucléolaire
secondaire.
L'ensemble du satellite et de la construction nucléolaire secondaire est appelé la région
satellite.

84
 Marques du chromosome : Les structures stables et importantes qui peuvent être
utilisées pour identifier les différentes régions du chromosome individuel, inclut les
centromères ; les télomères et les bandes évidentes.
Donc pour la précision d’une zone sur un chromosome, on utilise : le numéro du chromosome,
bras court ou bras long, région, bande, sous bande.
Exemple : 3q 1, 3, 1 : bras long du ch. 3, région 1, bande 3, sous bande 1 (Figure 61).

Figure 61: Identification des bandes et des sous bandes chromosomiques

3. Le caryotype humain
Le caryotype est l’identification et le classement des chromosomes d’un individu. C’est donc
la configuration chromosomique d’un sujet. Les chromosomes sont la forme de regroupement
que prend la chromatine nucléaire lors de la mitose, afin d’être facilement distribué aux 2
cellules filles et de façon équitable. La morphologie et le nombre de chromosomes sont
constants et caractéristiques de l’espèce considérée. Notre espèce possède 46 chromosomes
disposés en 23 paires.
Le caryotype révèle un grand intérêt notamment en cytogénétique dont il est l’examen clef.
Son étude permet de diagnostiquer les anomalies ou aberrations chromosomiques. Il s’agit
d’une analyse relativement lourde et onéreuse. En conséquence, les indications doivent être
soigneusement réfléchies.
Le CARYOTYPE est l’équipement chromosomique (nombre et forme des chromosomes)
caractéristique d’une espèce.

85
3.1. Principe et technique de caryotype

Les chromosomes ne sont visibles que dans les cellules en division, au stade de la métaphase.
On fait donc appel à :
- Soit à des cellules à haute indice de division : cellules cancéreuses, cellules de la moelle
hématogène.
- Soit à des cellules en culture (bas indice de division) : on utilise en routine : les lymphocytes
sanguins.
On peut aussi utiliser des fibroblastes cutanés, cellules amniotiques chez le fœtus ou cellules
tumorales.
3.1.1 Les modalités techniques : cytogénétique classique
- Mise en culture (après prélèvement veineux) de 5 à 10 gouttes + sérum + un mitogène
(PHA) + antibiotique.
- Blocage des cellules en métaphase par la colchicine, après 2 – 3 jours de culture à 37°C.
- Choc hypotonique : pour disperser les chromosomes (KCl).
- Fixation par un mélange Alcool – Acide. acétique.
- Etalement sur une lame.
- Observation au microscope optique après marquage en bandes (=coloration).
- Les meilleures mitoses sont photographiées et les chromosomes sont alors découpés et
classés par paires.
- Les techniques de marquage par bandes : permettent de mettre en évidence 400 à 500
bandes de topographie constante et caractéristiques d’une paire chromosomique
donnée.
3.1.2. Critères de classement des chromosomes
Les chromosomes humains sont classés en fonction de leur taille et de la position du
centromère qui définit l’indice centromérique IC: p/(p+q). De plus, présence ou l’absence de
satellite et la position des différentes bandes.
Les chromosomes humains sont classés en 7 groupes :
Tableau 5: Groupes de classification des chromosomes humains

86
3.2. Avantages et limites du caryotype

L’analyse de cytogénétique conventionnelle présente l’intérêt de permettre l’analyse de

toutes les anomalies chromosomiques présentes dans une cellule. Le caryotype contribue à la
mise en évidence de remaniements chromosomiques équilibrés ou déséquilibrés. Les limites
du caryotypage sont les suivantes :
- La résolution est limitée à environ 5 Mb (5 millions de bases).
- Il est nécessaire de disposer d'une source de cellules en croissance active.
- Une autre technique de cytogénétique dite ciblée permet d’obtenir des résultats plus
rapidement : la cytogénétique moléculaire ou hybridation in situ fluorescente (FISH).
Contrairement à la cytogénétique conventionnelle, la technique FISH est une méthode
d’analyse ciblée qui permet d’explorer un nombre restreint d’anomalies.
- Le caryotypage classique se limite à la détection de réarrangements impliquant plus de
5Mb d'ADN alors que La méthode FISH permet de détecter des séquences de 100kb à 1 Mb.
3.3 Les techniques de cytogénétique moléculaire FISH

La cytogénétique moléculaire permet l’étude du génome par l’hybridation in situ

fluorescente (FISH). La FISH consiste à hybrider une séquence d’ADN marquée avec un
fluorochrome (sonde fluorescente) sur une préparation chromosomique ou sur des noyaux
en interphase.
Après hybridation, on peut alors visualiser directement la cible que l’on veut étudier en
détectant en microscopie à épifluorescence le signal généré par la sonde. La technique repose
sur les propriétés de dénaturation et de renaturation de la molécule d’ADN. Dans certaines
conditions de température, de pH ou de salinité, les deux brins d’une molécule d’ADN peuvent
se séparer (phénomène appelé dénaturation) puis se réassocier de façon spécifique (étape
appelée la renaturation).
Les techniques de cytogénétique moléculaire FISH utilisent des sondes ADN combinant des
marqueurs fluorescents, permettent d’obtenir une coloration spécifique pour chaque paire
de chromosomes et une identification précise du contenu de chaque chromosome.
Les sondes composées de séquences uniques : on distingue les sondes spécifiques de loci et
les sondes spécifiques d’un bras chromosomique ou d’un chromosome entier. Cette
cytogénétique dite moléculaire peut s’appliquer également aux noyaux interphasiques pour
détecter des anomalies de nombre des chromosomes.

87
4. Les anomalies chromosomiques
• Les anomalies constitutionnelles : Elles sont présentes dès la conception ou se forment
lors des premières divisions du zygote. Les différents organes (l'ensemble de l'individu) ont la
même anomalie. On distingue classiquement :
 Les anomalies de nombre qui résultent d’une anomalie de la fécondation ou d’une
mauvaise répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire, le caryotype
est toujours déséquilibré lors d'une anomalie de nombre
 Les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures
chromosomiques suivies d’un recollement anormal.
 Equilibrée : s’il n'y a ni perte ni gain de matériel génétique
 Déséquilibrée : s’il en résulte une délétion et/ou une duplication d'un fragment.
• Les anomalies acquises : Un seul organe est touché, les autres organes sont normaux.
L'accident chromosomique s'est produit au cours de la vie de l'individu. Le sujet est porteur
d'un processus cancéreux sur l'organe impliqué
Une anomalie chromosomique peut être aussi:
• Homogène: si toutes les cellules du tissu examiné portent la même anomalie.
Exemple 1: Une anomalie constitutionnelle survenue chez un gamète parental (ex: + 21) se
retrouvera chez toutes les cellules de l'enfant descendant (ex: trisomie 21 homogène).
• En mosaïque: si certaines cellules du tissu examiné portent l'anomalie alors que d'autres
sont normales (notion de clone).
Exemple 1: une anomalie constitutionnelle survenue chez le zygote après plusieurs divisions
cellulaires (ex: +21) ne touchera qu'une partie des cellules de l'embryon puis de l'enfant (ex:
46, XY/47, XY, +21).
Exemple 2: une anomalie acquise, dans une leucémie, peut n'être présente que sur une partie
des mitoses si des cellules normales entrent en division; un clone supplémentaire peut porter
des anomalies additionnelles.
4.1. Anomalies de nombre

Par définition, les anomalies de nombre affectent le nombre des chromosomes et non leur
structure qui demeure normale. Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les
cellules de l’organisme, ou en mosaïque.
Lorsqu’elles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une non-disjonction méiotique
et peuvent se traduire par une trisomie (présence d’un chromosome normal surnuméraire)
ou une monosomie (perte d’un chromosome).

88
On parle alors de :
- Aneuploïdie: anomalies portant sur un seul chromosome ;
- Polyploïdies ou Euploïdies: celles impliquant un changement dans l’ensemble de la
garniture chromosomique, exemple triploïdies (3n = 69), tétraploïdies (4n = 92).
Les aneuploïdies sont dues à une non disjonction chromosomique, soit durant la méiose de la
gamétogenèse, soit lors des 1ères divisions zygotiques (mitoses).

Figure 62 : Lors de la méiose peuvent se produire des accidents dont certains sont à l’origine
de l’anomalie du nombre.
Les chromatides sœurs d'un membre d'un pair des chromosomes homologues ne réussissent
pas à la disjonction pendant l'anaphase mitotique formant ainsi un mosaïque
trisomique/monosomique.
Les différents types d’aneuploïdie chez les individus diploïdes :
 La nullisomie est la perte des deux exemplaires d'une paire de chromosomes
homologues, elle se représente par 2n-2, donc, chez l’homme, qui a normalement 2n=46
chromosomes, un individu nullisomique possède 44 chromosomes.
 La monosomie est la perte d'un seul chromosome, représentée par 2n-l. Un individu
monosomique a 45 chromosomes.
 La trisomie est le gain d'un chromosome (2n + 1). Un individu trisomique a 47
chromosomes avec trois exemplaires homologues d'un chromosome.
 La tétrasomie est le gain de deux chromosomes homologues (2n + 2). Une personne
tétrasomique a 48 chromosomes. La tétrasomie ne consiste pas en un gain de deux
chromosomes quelconques, mais bien d'une paire d'homologues. Il y aura donc quatre
exemplaires homologues d'un chromosome particulier.

89
4.1.1. Aneuploïdies autosomiques
C’est le cas de la trisomie 21 ou syndrome de Down constitue la maladie chromosomique
viable la plus fréquente. Le syndrome de Down se traduit par grave handicap. Les individus
concernés sont retardés mentalement et environ un tiers d’entre eux meurent avant l’âge de
10 ans. Des progrès récents dans la cartographie du génome humain ont permis
l’identification des gènes situés sur le bras long du chromosome 21 qui doivent être
trisomiques pour provoquer ce syndrome.
Les individus atteints par cette maladie présentent un ensemble d’anomalie : Q.I. très bas, des
anomalies cardiaques, dans 35 %des cas, une langue saillante et sillonnée de plis, des mains
et pieds larges.

Figure 63 : Caryotype d'une personne atteinte du syndrome de Down primaire

75 % environ des non disjonctions (ND) qui provoquent le syndrome de Down sont d'origine
maternelle, la plupart ayant lieu à la méiose I. La plupart des enfants nés avec le syndrome de
Down le sont de parents normaux, et l'échec de la disjonction n'a qu'une faible tendance
héréditaire.
Chez l’homme, seuls deux autres cas de trisomie d’autosomes (trisomie 13 et 18) permettent
la survie après la naissance. En fait, les enfants atteints sont plus sévèrement handicapés, à la
fois mentalement et physiquement que dans le cas de trisomie 21 et ne survivent
généralement que jusqu’à l’âge d’un an.
Les aneuploïdes sont produits par non-disjonction ou par d’autres anomalies de la ségrégation
des chromosomes à la méiose ou à la mitose.

90
4.1.2. Aneuploïdies des gonosomes
Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes, et portent aussi bien sur l’X que
sur l’Y.
Exemple :
 47, XXY : Syndrome de klinfelter.
 47, XYY : Syndrome de Jacob, homme de grande taille, agressif, Fertilité normale.
 47, XXX Trisomie X: Femme normale physiquement et mentalement (on peut voir deux
corpuscules de Barr dans le noyau de ses cellules, donc, comme toute femme normale,
un seul X est actif).
 On peut également voir des anomalies de nombre plus importantes : 48, XXXX, etc…
- Les tetrasomies et les pentasomies correspondent respectivement à des caryotypes
à 48 et 49 chromosomes. Elles ne sont viables que pour les chromosomes sexuels.
- Pour les chromosomes sexuels, seule la monosomie 45, X est viable (syndrome de
Turner).

Figure 64: Diagramme montrant la non-disjonction méiotique des chromosomes sexuels dans
la 1ère méiose. XO = Femme affligée du syndrome de Turner. La plupart des cas sont causés
par un spermatozoïde anormal Un embryon YO ne se développerait pas puisque le
chromosome X contient d'importants gènes qui n'ont pas d'allèles sur le Y.
a. Syndrome de Klinefelter
- Bras et jambes généralement allongés de façon disproportionnée.
- Testicules peu développés ne produisant pas de spermatozoïdes.
- Parfois, présence de caractères sexuels secondaires féminins (les seins peuvent être
apparents, les hanches larges, environ 20 % des cas).

91
 - On peut observer un corpuscule de Barr dans le noyau.
- Intelligence généralement normale, mais on note parfois des difficultés d'apprentissage.
b. Syndrome de Turner
- Un cas sur 5.000 environ. La plupart des embryons présentant cette erreur ne parviennent
pas à terme.
- La plupart des cas sont causés par un spermatozoïde anormal (22 chromosomes, pas de
X ni de Y).
- Petite stature, cou court.
- Seins peu développés et très écartés l'un de l'autre.
- Deux replis de peau joignent les épaules à la tête donnant au cou un aspect triangulaire.
- Stérile et intelligence normale, mais on note parfois des troubles d'apprentissage et
d'orientation.
c. Les mosaïques sexuelles humaines
Les individus dont le corps est un mélange de tissu mâle et de tissu femelle en sont de bons
exemples. L'un de ces types de mosaïque sexuelle, (XO) (XYY) peut s'expliquer en supposant
l'existence d'un zygote XY chez lequel les chromatides Y ne se disjoignent pas lors d'une des
premières divisions mitotiques et gagnent ainsi toutes les deux le même pôle.
L'origine d’une mosaïque sexuelle humaine (XY)(XO) est la perte du chromosome Y lors de la
première division mitotique du zygote.
4.1.3. Les polyploïdies
Elles sont dues à des accidents de la fécondation. La plus fréquente des polyploïdies est la
triploïdie caractérisée par la présence de 3 lots haploïdes. 69, XXX; 69, XYY; 69, XXY. Les
triploïdies sont rares chez l’enfant vivant, et fréquentes dans les avortements spontanés
(20%).

Figure 65: La triploïdie caractérisée par la présence de 3 lots haploïdes

92
Les triploïdies sont dues à deux mécanismes la digynie et la diandrie.

Figure 66 : 3 principales voies de la triploïdie

 La digynie est la fécondation d’un ovule diploïde par un spermatozoïde normal (non
expulsion du 2ème globule polaire).La digynie peut être divisée en digynie I et en digynie
II selon qu’elle est due à une non disjonction lors de la première ou de la seconde division
méiotique.
 La diandrie: comprend deux mécanismes différents
 La dispermie ou fécondation d’un ovule normal avec 2 spermatozoïdes haploïdes
normaux.
 La diplospermie ou fécondation d’un ovule normal par un spermatozoïde diploïde.
4.2. Anomalies de structure

Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies ou non

de recollements anormaux (Figure 67). Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées.

- Les anomalies de structure équilibrées : (2 copies) sont sans conséquences

phénotypiques sur le sujet qui les portent, mais elles peuvent entraîner à la méiose des
gamètes déséquilibrés et donc des zygotes anormaux.
- Les anomalies de structure non équilibrées : (3 copies = duplication, et/ou 1 copie =
délétion) peuvent survenir de novo ou être la conséquence d’un remaniement équilibré chez
un parent. Les anomalies non équilibrées engendrent des trisomies ou des monosomies
partielles.

93
 (a)

(b)
Figure 67: Les mécanismes des changements ; (a)réarrangement chromosomiques par cassure
puis réunion ; (b) réarrangement chromosomique par crossingover.
4.2.1. Les mécanismes des changements
Les chromosomes peuvent subir des cassures suivies de recollement des extrémités libres, ou
bien le chromosome se recolle comme il a été. Si il existe plusieurs cassures et le recollement
est erroné, il aura apparition d'une aberration. L ’ADN étant en permanence agressé par les
UV ou les produits chimiques ou autres, ces accidents chromosomiques qui arriveraient en
permanence et toucheraient toutes les cellules peuvent aboutir à des anomalies
chromosomiques. Les anomalies de structures peuvent toucher un chromosome, deux
chromosomes (homologues ou non) ou plus. Les principales anomalies de structure sont :
- Les anomalies portant sur un chromosome :
 Délétion (del),
 Inversion (inv),
 Duplication (dup),
 Isochromosome (i),
 Anneau (r pour « ring »)
- Les anomalies portant sur les 2 chromosomes ( Figure 68) :
 Translocations réciproques,
 Translocations Robertsoniennes

94
Figure 68 : Translocations Robertsoniennes : une personne sur 1.300 a un chromosome rob
composé de bras longs du 13 et du 14.
4.2.2. Aberrations portant sur un chromosome
a. Les délétions (Del)
Une délétion peut avoir lieu dans n'importe quel chromosome et peut atteindre n'importe
quelle grandeur. Les conséquences d'une délétion dépendent de sa longueur et des gènes qui
sont amputés.
Une délétion est une anomalie chromosomique déséquilibrée qui entraîne une monosomie
partielle. La délétion est le plus souvent « de novo » c’est-à-dire, absente chez le parent, et se
produit au moment de la méiose chez l’un des parents.
Une délétion résulte d’une cassure chromosomique avec perte du segment distal (délétion
terminale) ou de deux cassures sur un même bras avec perte du segment intercalaire (délétion
interstitielle ou intercalaire).
Exemples :
 Syndrome du cri de chat : 5p-
 Syndrome de wolf : 4p-
 Rétinoblastome : del 13q 1.4
 Les délétions existant dans plusieurs types de tumeurs solides chez l'homme.

95
 Figure 69 : Résultat d’une délétion terminale sur le chromosome
On distingue :
- Délétion terminale (Figure 69): supposent un mécanisme de restitution d’un télomère
pour assurer la stabilisation du chromosome.
- Délétion interstitielle ou intercalaire (Figure 70).

Figure 70 : Délétion interstitielle ou intercalaire

On utilise la formule chromosomique suivante :

Exemple 1 : 46, XY, del (13) (p32)=Nombre de chromosomes (46), sexe de l’individu (XY),
abréviation de l’anomalie (del) (chromosome concerne (13)) (bras (p) région (3) bande (2)).
Exemple 2: Syndrome du cri de chat (Figure 71): 5p- = monosomie 5p partiel
C’est une délétion partielle du bras court (p) du chromosome 5 est responsable de la maladie
du Cri du chat. Cette maladie se reconnaît chez les nouveau-nés à leurs cris ressemblant aux
miaulements d'un chaton.
Elle est aussi associée à :
 Une microcéphalie,
 Un retard mental et
 Psychomoteur sévère,
 Ainsi qu'une déficience cardiaque.

96
Les symptômes majeurs ont l'air de causer par une délétion d'un très petit segment sur la
bande 5p14-5p15, mosaïcismes, translocations non équilibrée et r(5) observés de temps en
temps. Dans les cas majeurs, la délétion apparaît de novo.

Figure 71: Visage à différents âges d'un même patient atteint de la maladie du cri du chat : à
l'âge de 8 mois (A), 2 ans (B), 4 ans (C) et 9 ans (D)
b. Inversion (inv)
Une inversion résulte de deux cassures sur un même chromosome suivi de recollement après
inversion avec une rotation de 180° du segment intermédiaire. L’inversion est une anomalie
équilibrée mais entraine des difficultés d’appariement à la méiose. L’inversion peut être
(Figure 72) paracentrique si les points de cassure sont localisés sur un même bras
chromosomique où péricentrique si les points de cassure sont localisés de part et d’autre du
centromère.

Figure 72 : Inversion paracentrique et Inversion péricentrique.

97
L'inversion d'un segment de chromosome peut scinder des gènes et provoquer la perte des
fonctions correspondantes. D'autres gènes peuvent changer de position. Chez les
hétérozygotes pour une inversion chromosomique, les chromosomes homologues forment
une boucle à la prophase I de la méiose. Quand un crossing-over a lieu dans la région inversée,
les gamètes produits sont généralement non viables, ce qui résulte en une diminution des
fréquences de recombinaison observées.

c. Duplications (dup)
Une duplication désigne un fragment chromosomique dédoublé. La duplication est parfois
décrite comme une "trisomie partielle". Lorsqu'il y a duplication, la personne possède 3 copies
du gène qui se trouve dans le segment touché. Cela signifie qu'il y a un surplus d'information
(gènes) qui peut conduire à des malformations congénitales ou à des problèmes durant le
développement. Une duplication est une anomalie chromosomique déséquilibrée.
Le segment dupliqué peut être (Figure 73) :
- Dans la même orientation que le segment d’origine : c’est une duplication directe (en
tandem),
- Inversé à 180° par rapport au segment d’origine : c’est une duplication indirecte (en
miroir).

Figure 73 : Duplication directe (en tandem) et en miroir.

d. L’isochromosome (i)
Un isochromosome (Figure 74) est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de
deux bras courts d’un même chromosome avec perte de l’autre bras. Il peut avoir un
centromère (monocentrique) ou deux centromères (dicentrique) selon le mécanisme de sa
formation. Un isochromosome est une anomalie chromosomique déséquilibrée.
L’isochromosome du bras long du chromosome X : 46,X,i(Xq) est une anomalie fréquente dans
le syndrome de Turner.

98
 Figure 74 : Mécanisme de formation d’un isochromosome.

Remarque:
Lorsqu’il existe un remaniement de structure d’un X on observe une modification du corps de
Barr : délétion du bras long de l’X = pas de corpuscule ; isochromosome pour le bras long de
l’X = présence de corpuscule plus volumineux que normalement. C’est un phénomène stable
qui se transmet aux cellules filles. Ce phénomène est réversible à l’occasion de la méiose.

e. Chromosomes en anneau (r)

Ils résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie par un recollement
avec perte des segments distaux (Figure 75).
Les structures en anneau sont assimilables à une double délétion, mais les échanges
mitotiques entre chromatides-sœurs engendrent des dérivés complexes avec
duplication/déficiences, ce qui complique l’interprétation du phénotype.

(a) (b)
Figure 75: (a) Mécanisme de formation d’un anneau chromosomique ; (b) Caryotype avec
un chromosome X en anneau chez une fille polymalformée 46, X, r(X).

99
4.2.3. Les anomalies portant sur les 2 chromosomes
a. Les translocations Robertsoniennes (rob)
C’est la fusion de 2 chromosomes acrocentriques, soit directement par leurs centromères, soit
après cassure près du centromère, suivi de recollement aberrant, donnant un caryotype à 45
chromosomes ( Figure 76).
Elles sont équilibrées : sans retentissement phénotypique. Mais les gamètes sont anormaux,
avec risque de monosomie ou de trisomie pouvant avoir un caractère familial. Ce qui justifie
la recherche de translocation chez les apparentés du porteur, et le diagnostic prénatal à
chaque grossesse, pour les couples dont l’un des membres est porteur. La perte du bras court
des chromosomes transloqués n'a pas d'effet phénotypique.
- Les plus fréquentes : t (13,14) et t (14,21).
- Cas particulier : translocation entre homologues t (21,21) : tous les enfants sont viables,
trisomiques 21 (les monosomies donnent une fausse couche).

(a) (b)
Figure 76: (a) Mécanisme de formation d’une translocation robertsonienne entre un
chromosome 13 et un chromosome 14 ; (b) Caryotype masculin en bandes: un caryotype à
45 chromosomes

Les patients porteurs d'une translocation robertsonienne ont un caryotype à 45

chromosomes. En effet comme montre sur la figure 76, le fragment centrique composé des
bras courts des acrocentriques est perdu. La perte du bras court des chromosomes
transloqués n'a pas de traduction clinique. Lors de la méiose, Il existe un risque de formation
de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes trisomiques ou monosomiques pour la totalité
d'un chromosome.

100
Exemple : Trisomie 21 par translocation à forme familiale.

Figure 77 : Types de gamètes produites par translocation robertsonienne t (14;21)

La personne porteuse de la translocation robertsonienne t (14;21) produit 6 types de gamètes
(Figure 77).
Théoriquement un porteur d’une t(14;21) a une probabilité de 33% d’avoir un enfant
trisomique 21.
- Enfant normal : caryotype normal 1/3 ;
- Enfant normal : caryotype avec translocation équilibrée 1/3 ;
- Enfant trisomique 21 : caryotype avec translocation 1/3 ;
b. Les translocations réciproques (t)
Concernent tous les chromosomes, 2 chromosomes non homologues sont affectés chacun
d’un point de cassure, et les segments détachés sont échangés entre eux. Equilibrées dans
90% des cas (pas de traduction phénotypique), mais exposent la descendance du porteur à
des déséquilibres chromosomiques (monosomies et trisomies partielles) à l’origine de
stérilité, fausses couches à répétition, ou enfant viable malformé. Déséquilibrées : dans 10%
des cas : microdélétions, interruption de la continuité d’un gène.
Exemple :
 Leucémie myéloïde chronique LMC = ch. Philadelphie avec t (22,9).
 Lymphome de Burkit : t(8,14) ou t (8,22) ou t (8,2).
Les translocations réciproques (Figure 78) sont responsables d’anomalie de la reproduction
car les translocations empêchent le déroulement normal de la méiose. Au moment de la
méiose, lors de l’appariement des chromosomes, les chromosomes transloqués vont former
un tétravalent ce qui entraîne des difficultés de ségrégation.
Les translocations peuvent influencer le phénotype en plaçant des gènes sous le contrôle de
séquences régulatrices différentes, ou en interrompant des gènes en provoquant la perte de
leur fonction.

101
Figure 78: Mécanisme de formation d’une translocation réciproque entre le bras court d’un
chromosome 6 et le bras long d’un chromosome 18.
c. Les insertions (ins)
Elles se traduisent par le transfert d’un segment intercalaire à l’intérieur d’un autre bras
chromosomique (Figure 79). Elles résultent d’un mécanisme à 3 cassures :
- Deux sur le chromosome donneur
- Une sur le chromosome receveur
Les chromosomes donneurs et receveur peuvent être un seul et même chromosome. C’est
une insertion intrachromosomique. Le segment inséré peut conserver son orientation par
rapport au centromère ou prendre une orientation inverse.
Lors de la méiose on peut observer la formation de gamètes monosomiques ou trisomiques
pour le segment inséré.

Figure 79 : Mécanisme d’insertion

102
5. Conclusion
La cytogénétique classique reste la technique de première intention, permettant d’analyser
l’ensemble des chromosomes. La cytogénétique moléculaire lui est complémentaire, car elle
est réalisée avec des sondes ciblées, à la recherche d’une anomalie attendue. Elle est
particulièrement importante dans la détection de la maladie résiduelle. La biologie
moléculaire permet en outre de conforter, préciser ou quantifier une anomalie donnée.
A l'origine des anomalies congénitales ou des avortements spontanés existent fréquemment
des anomalies du caryotype. A l'heure actuelle, seuls quelques syndromes sont clairement
isolés et il reste encore un grand nombre d'anomalies chromosomiques à individualiser.
D'une manière générale sont susceptibles d'être porteurs d'une anomalie chromosomique
autosomique tous les enfants malformés présentant un retard psychomoteur, ainsi que tous
les enfants mort-nés ou les avortons spontanés (selon les différentes statistiques 25 à 40 %
des avortements spontanés ont à leur origine des anomalies chromosomiques).

103
 CHAPITRE II

Génétique Moléculaire

104
I. Les mutations et leurs conséquences en pathologie humaine
1. Introduction
Pour survivre et se reproduire, les organismes vivants doivent répliquer fidèlement leur ADN et le
protéger des détériorations physico-chimiques. En effet, des mutations chez l’homme peuvent par
exemple dérégler le contrôle strict de la division cellulaire, entraîner la prolifération continue de
certaines cellules et former une tumeur cancéreuse.
De la même manière si les mutations concernent l’ADN du spermatozoïde ou de l’ovule des parents,
des maladies génétiques peuvent en résulter chez l’enfant. Des mécanismes moléculaires de
correction et de réparation des défauts de l’ADN minimisent ces risques et agissent à l’instar de
filtres, certes imparfaits, pour éliminer les dommages causés à l’ADN par les erreurs de réplication
ou les agents mutagènes apportés par les nuisances environnementales.
Les mutations peuvent être dues à des erreurs de copie des bases puriques ou pyrimidiques qui se
produisent le plus souvent lors de la réplication de l’ADN. Ces mutations, lorsqu’elles n’affectent
qu’une seule base, sont dites ponctuelles. La conséquence est donc que le brin fils nouvellement
synthétisé n’est plus la copie exacte du brin matriciel parental.
Le terme mutation géniques désigne n’importe quel changement intervenu dans la séquence de
l’ADN, sans préjuger de sa pathogénicité à l’échelle du gène ou du chromosome. On parle aussi de
variant. Les variations non pathogènes de l’ADN sont appelées polymorphismes.
Les mutations sont le moteur de l’évolution, et source de la diversité entre individus. Mais elles sont
aussi à l’origine des maladies génétiques monogéniques et des prédispositions génétiques aux
maladies polyfactorielles. Le caractère pathogène d’une mutation pourra être précis en parlant de
mutation délétère ou mutation pathogène.
L’ADN est en permanence exposé à différents types d’agression :
 Exogènes : radiations et agents génotoxiques de l’environnement.
 Endogènes : radicaux libres.
 Erreurs de réplication.
 Accidents de recombinaison.
La fréquence des mutations est faible. Elle est liée d'une part à la taille du gène (plus sa séquence
est longue plus la probabilité de mutation est grande) et d'autre part, à l'existence dans le gène de
séquences fortement mutagènes.
Chez l'Homme cette fréquence varie entre 10-4 et 10-8 par gène et par génération, pour une valeur
moyenne de 10-6. La fréquence des mutations peut cependant être augmentée par l'action d'agents
mutagènes (substances chimiques ou radiations) qui altèrent la structure de l'ADN, ce qui provoque
des mutations.
La position d'une mutation est aléatoire, elle peut se produire n'importe où et n'importe quand. Le
devenir d'une mutation est variable. Une mutation est rarement réversible après mais, le plus
souvent, l'erreur est réparée avant la première mitose par des systèmes enzymatiques.

105
2. Mutations géniques : altérations de l’information génétique
Les mutations peuvent être transmises à la descendance si elles se réalisent dans des génomes de
cellules germinales ou précurseurs de cellules germinales. Les mutations de cellules somatiques
entraînent des modifications au sein même de l’individu. Le plus souvent ces modifications sont des
mutations ponctuelles :
 Substitutions, qui consistent en le remplacement d’un nucléotide par un autre.
 Insertions et/ou de délétions de 1 ou quelques nucléotides.
 Insertions et/ou délétions de quelques 10aines a 100aines de nucléotides.
 Mutations instables
D’autres événements mutationnels plus rares existent, inversions, mutagenèse induite par des
éléments mobiles,…
Selon si les changements affectent une ou plusieurs paires de bases, on parle de:
 Mutations ponctuelles: qui ne concernent qu’un ou quelques nucléotides
 Mutations étendues : mutations de grandes tailles.
2.1. Principaux types de microlésions

Les microlésions ou mutations ponctuelle affectant une seule base ou d’un petit nombre de bases.
On distingue : (Figure 80)
 La mutation par insertion
 La mutation par délétion
 La mutation par substitution

Figure 78 : Principaux types de microlésions

2.1.1. Substitutions
Les substitutions constituent le remplacement d’un nucléotide par un autre nucléotide (Figure 81).
Il s’agit du type le plus fréquent des microlésions, et globalement de loin le plus fréquent des
remaniements affectant le génome, puisqu’elles représentent environ 70% des mutations. On
distingue classiquement les transversions et les transitions.
106
 Figure 81 : Substitutions et changements de bases pyrimidiques ou puriques
par transition ou transversion.

- Transitions : correspondent au remplacement d’une des purines (Adenine ou Guanine) par

l’autre purine, ou d’une des pyrimidines (Cytosine ou Thymine) par l’autre pyrimidine (Figure).
- Transversions : en revanche sont un changement d’une des pyrimidines en l’une des purines,
ou le contraire, d’une des purines en l’une des pyrimidines.
Plusieurs mécanismes peuvent être en jeu dans la survenue des substitutions, et notamment des
erreurs de réplication ayant échappé au système de réparation, des erreurs du système même de
réparation, ou des perturbations biochimiques dues à des agents physiques ou chimiques exogènes
ou produits par le métabolisme endogène.
2.1.2. Insertions et/ou de délétions de 1 ou quelques nucléotides
Au cours du phénomène de réplication, des accidents de « dérapage réplicatif », impliquant les ADN
polymérases, peuvent survenir, notamment au niveau de certaines séquences répétées. Ceci peut
conduire à l’insertion (gain) et/ou à la délétion (perte) d’un ou de quelques nucléotides
supplémentaires par rapport à la séquence initiale.
2.1.3. Insertions et/ou délétions de quelques 10aines à 100aines de nucléotides
Les microlésions de type insertion et/ou délétion de nucléotides peuvent concerner dans certains
cas un grand nombre de nucléotides, de quelques dizaines à quelques centaines. Ces événements
mutationnels peuvent impliquer des fragments, voire la totalité, d’un ou de plusieurs exons et/ou
introns. Le mécanisme mutationnel est alors différent par rapport aux insertions et/ou délétions de
un à quelques nucléotides, et fait suite à des réparations incomplètes de lésions de l’ADN, ou à des
anomalies de recombinaison ou de réplication.

107
Figure 82 : Délétion de plusieurs exons et introns. A : Protéine normale (dystrophine) ; B : Absence
de protéine, C : Protéine altérée.
2.1.4. Mutations instables
Les séquences instables sont formées par la répétition successive et homogène d’un motif de
quelques nucléotides (dinucleotides comme (TG)n, trinucleotides comme (CAG)n ...).
4 classes de maladies
 Expansion massive de CGG en région non codante: (syndrome de X fragile);
 Expansion modérée de CAG (= glutamine) dans la séquence codant (chorée de Huntington);
 Expansion massive de CTG en région 3’ non codante : (maladie de Steinert);
 Expansion massive de GAA intronique (l’ataxie de Friedreich).

108
2.2. Conséquence des insertions et/ou délétions de nucléotides

Une mutation peut avoir un effet détectable si elle concerne une séquence d’ADN transcrite, un
gène de structure par exemple, mais également si elle touche un des sites de l’ADN qui jouent un
rôle dans l’expression génétique.
Les conséquences de ces mutations géniques sont les suivantes:
• La substitution silencieuse : la mutation change un codon correspondant à un acide aminé en un
autre codon du même acide aminé.
• La mutation faux-sens : le codon d'un acide aminé est remplacé par le codon d'un autre acide
aminé. La conséquence de cette mutation est variable selon la nature du changement et son
emplacement.
• La mutation non-sens : le codon d'un acide aminé est remplacé par un codon de terminaison de
la traduction (codon stop). Les substitutions silencieuses ne modifient jamais la séquence d'acides
aminés de la chaîne polypeptidique.
La gravité des conséquences des mutations faux-sens et non-sens sur le polypeptide sera différente
dans chaque cas.
Si l’addition ou la délétion de nucléotides n’est pas un multiple de 3, il y aura décalage du cadre de
lecture (frame-shift) (Figure 83).

5’ AUG CCA UCA GUU UGA CGC UUC CCA UAU AUU AG- 3’
Met-Pro-Ser-Val Stop

5’ AUG CCA UCA*AGU UUG ACG CUU CCC AUA UAU UAG 3’
Met-Pro-Ser-Ser-Leu-Thr-Leu-Pro-Ile-Tyr Stop

Figure 83: Mutations avec changement du cadre de lecture

En effet si l’addition ou la délétion est un multiple de 3, il y aura addition ou délétion d’acides aminés
au niveau de la protéine finale. Le décalage du cadre de lecture peut entraîner des séquences
d’acides aminés totalement différentes et des apparitions de codons stop.
D’autre part, si la mutation a lieu au niveau de la jonction intron-exon, l’intron ne pourra être
reconnu. Ces mutations créent ou suppriment un site d’épissage et sont responsables d’un décalage
du cadre de lecture.
De nombreuses maladies humaines, y compris certains types de cancers, peuvent être attribuées à
des défauts de réparation de l'ADN. Ainsi devant une altération de l’ADN, la cellule peut s’apoptoser
(détruisant tout risque de prolifération anormale) en particulier en présence d’une cassure d’ADN
double brin non réparée, détecter et réparer l’erreur (corriger la séquence mal appariée ou enlever
les bases modifiées) contrôler l’intégrité de l’ADN au moment de la réplication.

109
2.3. Conséquences des mutations sur la fonction de la protéine des effets
phénotypiques

Pour toute microlésion, il faut prendre en compte l’impact fonctionnel éventuel au niveau de l’ARN
messager et/ou de la protéine codée (Figure 84).

Figure 84 : Exemple de conséquences des mutations

Les conséquences délétères des microlésions sont classées en deux grandes catégories : la perte de
fonction et le gain de fonction.
2.3.1. Perte de fonction
On désigne par perte de fonction un effet délétère dû à la diminution ou l’abolition de production
de la protéine active, sur le plan quantitatif (niveau de synthèse de la protéine) et/ou qualitatif
(fonctionnalité de la protéine).
L’effet délétère de type perte de fonction se manifeste lorsque le niveau résiduel de protéine
fonctionnelle est en dessous d’un seuil, et constitue la cause majoritaire des maladies récessives.
On distingue un allèle hypomorphe (mutation hypomorphe) lorsque le produit du gène a la même
fonction que le gène sauvage, mais qu'il est moins exprimé ou qu'il donne lieu à un produit moins
actif c’est différent d’un allèle amorphe (ou nul) (mutation amorphe). Ces deux types d'allèles
consistent en une perte ou une diminution d'une fonction. Ils sont en général récessifs par rapport
à l'allèle sauvage, ce qui signifie que leur effet est visible uniquement si l'organisme porte les deux
copies de ces allèles c.à.d à l’état homozygote.
Exemple: Mutations Thalassémie.

110
Aussi, lorsqu’une seule des deux copies d’un gène est mutée chez un individu, la synthèse d’une
protéine normale par l’allèle non muté suffit habituellement pour maintenir la fonction cellulaire
correspondante.
2.3.2. Gain de fonction
C’est un effet délétère dû à l’acquisition d’une nouvelle fonction qui est délétère pour la cellule. Il
s’agit de la cause majoritaire des maladies dominantes. Le gain de fonction résulte habituellement
d’un effet délétère au niveau de la protéine. Il provoque une augmentation de la quantité ou de
l’activité du produit du gène = protéine (ou activité non régulée) qui a un effet toxique. Ceci est à la
suite d’une nouvelle fonction cellulaire délétère, ou suite à un excès de fonctionnement.
Généralement, une seule mutation à l’origine de la maladie, ça touche:
- Modification des propriétés structurales de la protéine : Exp: Maladie de Huntington;
Drépanocytose
- Modification des propriétés fonctionnelles de la protéine : Exp : Achondroplasie
- Augmentation de l’expression du gène
Dans cette situation, plus rare, il faut distinguer :
 Les allèles hypermorphes un allèle qui correspond à une surexpression du gène sauvage ou
qui code une forme hyperactive de son produit.
 La dénomination d’allèle néomorphe est attribuée à un allèle codant pour une protéine dont
la fonction est différente de celle du produit sauvage.
2.3.3. Effet dominant négatif
La protéine interfère avec la protéine sauvage. Cette situation correspond à la frontière entre les
mutations entraînant une perte de fonction et celles entraînant un gain de fonction.
Exemple: L’ostéogenèse imparfaite (caractérisée par une fragilité osseuse), qui touchent les gènes
codant pour le collagène de type I : une mutation affectant la structure d’une chaîne de collagène
(délétion d’un ou de plusieurs exons) exerce à l’état hétérozygote un effet plus délétère
(dominant) qu’une perte totale d’expression. La protéine codée par le gène muté, dénommé allèle
antimorphe, non seulement perd sa fonction, mais interfère aussi avec la fonction de l’allèle normal
chez les hétérozygotes.
2.4. L’origine ou les causes des mutations

On distingue les mutations spontanées qui sont des variations génétiques naturelles. Et aussi des
mutations induites par des agents de l’environnement qui augmentent le taux de mutations
2.4.1. Erreurs de fidélité de l’ADN polymérase lors de la réplication
Une erreur lors de la réplication peut se produire lorsqu’une paire de bases non complémentaire
(ex ; T-G) se forme pendant la synthèse du nouveau brin d’ADN (Figure 85). La substitution peut être
une transition ou une transversion.

111
L'activité de l'ADN polymérase peut entraîner des erreurs de réplication (mésappariements) (Figure
85) avec mise en place d’un nucléotide incorrect (1). Cela entraîne une mutation lors de la
réplication suivante (2) qui sera ensuite reproduite (3) au cours des cycles cellulaires successifs.

Figure 85 : Erreurs de fidélité de l’ADN polymérase lors de la réplication.

Les erreurs de réplication peuvent provoquer l’apparition de mutations de type insertion ou
délétion. Ce type de mutation peut être généré par des glissements de brin ou par des crossing-over
inégal.
2.4.2. Tautomérisation
La réplication est d’une fidélité remarquable (d’une erreur par 109). Cependant, il arrive que des
erreurs de réplication se produisent. C’est le cas de la Tautomérisation.
Les bases de l’ADN puriques et pyrimidiques peuvent exister sous deux formes en équilibre
dynamique, appelées tautomères, qui diffèrent par la distribution des protons (Figure 86 ; 87).
La Tautomérisation spontanée des bases sont des appariements anormaux. Tous ces
mésappariements sont des exemples de mutations par transition. L’appariement du tautomère rare
d’adénine (A*) avec la cytosine conduit à une paire GC pour la génération suivante. C’est une
substitution de type transition (AT-GC).

112
 Figure 86 : Appariement : cas des formes tautomères

(a) (b)
Figure 87 : (a)Tautomères de la thymine (et U) et de la guanine ; (b) Tautomères de la cytosine et
de l’adénine

113
2.4.3. Les lésions spontanées
En dehors des processus de réplication, l’ADN peut subir des dégradations spontanées comme la
dépurination ou des modifications biochimiques par ajout de groupements. Ainsi, des processus de
désamination sont fréquemment observés.
a. La dépurination
La dépurination se produit lorsqu’un résidu guanine ou adénine est perdu par la chaîne d’ADN suite
à la rupture du lien entre le désoxyribose et la base : interruption d’une liaison glycosidique. La
présence d’un site apurinique (AP) rend l’ADN plus fragile et favorise les cassures simples brin au
niveau de ce trou (Figure 87). La dépuration (la perte d’une base purique par un nucléotide) produit
un site apurinique (AP) = site vacant.

Figure 87 : La dépurination et formation du site apurinique

b. La désamination
La désamination survient lorsqu’une base cytosine devient spontanément une base uracile ou
qu’une base adénine devient une base hypoxanthine qui peut s'associer (faiblement) par liaison
hydrogène avec U, C ou A. La désamination de la cytosine produit l’uracile. Les résidus uraciles non
réparés s’apparieront avec l’adénine pendant la réplication. La désamination de C en U est
fréquente.

114
 Figure 88 : Désamination de la cytosine en uracile (a) et cytosine méthylée en Thymine (b).
Lors de désamination accidentelle, la Cytosine non méthylée donne Uracile (Figure 88), reconnue
comme une erreur et soumise à réparation. La Cytosine méthylée donnera Thymine (Figure 88) qui
n’est pas reconnue comme erreur et est lue comme telle sans réparation.
c. Bases endommagées par oxydation
C’est une mutation spontanée qui est constitué par les dégâts causés par les radicaux libres de
l’oxygène. Ceux ci, dans la cellule, proviennent du métabolisme oxydatif. Le résultat peut être la
production de 8-hydroxyguanine qui s’apparie à tort avec A induisant une transversion de G-C en T-
A.
Les formes d’oxygène actif, telles que les radicaux superoxyde (O2-), le peroxyde d’hydrogène
(H2O2) et les radicaux hydroxyle (OH) sont des espèces réactives de l’oxygène qui sont des sous-
produits de la chaîne respiratoire sont des sous-produits du métabolisme aérobique normal. Ces
molécules peuvent provoquer des lésions oxydatives dans l’ADN, ainsi que dans les précurseurs de
l’ADN (tels que le GTP), ce qui crée des mutations.
Les sources des espèces réactives oxygénées = ERO peuvent être endogènes ou exogènes. La
production des radicaux libres est sous contrôle physiologique par le biais de moyens endogènes
bien précis. Les radicaux libres attaquent les cellules et en particulier lèsent rapidement la
membrane cellulaire. C’est le stress oxydatif. Il y a aussi des sources exogènes de productions de
radicaux libres comme montre la Figure 89.

Figure 89 : Facteurs exogènes et facteurs endogènes impliqués dans le stress oxydatif.

115
2.4.4. Erreurs de méthylation
La méthylation de l’ADN est une modification de l'une des quatre bases azotées (la cytosine le plus
souvent) de l'ADN. Cette modification consiste en l'ajout d'un groupement méthyle (-CH3) à la place
d'un atome d'hydrogène. Ceci est un phénomène épigénétique normal et indispensable au
fonctionnement cellulaire. Cependant une erreur de méthylation, également appelée méthylation
adduit, peut entrainer une distorsion de la double hélice voire une cassure de l'ADN.
Les erreurs de méthylations donnent des alkylations sur le carbone C6 au lieu du carbone C5
entraînant des absences de formation de liaisons H entre bases.
2.4.5. Mutations induites
Les mutations induites sont des lésions provoquées par des agents mutagènes. Lésions qui résultent
de l’exposition à des agents génotoxiques qui sont dans notre environnement :
 Atmosphère (UVs, HAPs)
 Alimentation (nitrosamines, amines aromatiques, mycotoxines)
 Médicaments (agents anticancéreux)
 Produits cosmétiques (nanoparticules, filtres photosensibles)
 Les virus- Etc…
 Agents physiques
Il existe trois types de conséquences :
 Les lésions qui bloquent la transcription
 Les lésions qui bloquent la fourche de réplication
 La modification structurelle de la chromatine.
Il existe deux types d’effets des lésions notamment les effets immédiats avec l’arrêt du cycle
cellulaire ou mort cellulaire et apoptose. Et des effets à long terme notamment des mutations et
des cancers.
a. Les lésions dues à des mutagènes physiques
Les mutagènes physiques comme la chaleur, rayonnement cosmique, radioactivité, UV ...
 Formation de dimères de Thymine (TpT)
La formation des dimères de Thymine (Figure 90) correspondent à la formation de liaisons
covalentes entre deux Thymine (les pontages intrabrins). Ces dimères de Thymine créent des
distorsions de l’hélice d’ADN et peuvent être fixés par action de l’UV. La plupart des lésions létales
sont des dimères entre bases pyrimidiques (T-T ou T-C) dans l'ADN. Ces dimères bloquent la
transcription et la réplication. Elles sont létales si elles ne sont pas réparées. Elles génèrent aussi des
mutations et des réarrangements chromosomiques.
Les UV ne sont pas ionisants mais peuvent réagir avec l'ADN ou d'autres molécules biologiques.

116
 Figure 90: Formation de dimères de Thymine suite à l’action mutagènes des rayons UV

 Les radiations
Les radiations ionisantes constituent le principal agent mutagène. C’est le cas des rayons X et
gamma qui sont assez énergétiques pour produire des ions réactifs quand ils interagissent avec les
molécules biologiques.
C’est ainsi que lorsque les rayons X pénètrent dans la cellule, des électrons sont éjectés sur des
atomes des molécules rencontrées sur le passage du rayonnement. Des molécules et des atomes
stables sont alors transformés en radicaux libres et en ions réactifs.
Ces réactions (1) (Figure 91) peuvent directement ou indirectement affecter le matériel génétique
en altérant les bases puriques ou pyrimidiques de l'ADN, ce qui génère des mutations ponctuelles
et des pertes de base (2). Elles peuvent aussi rompre les liaisons phosphodiester dans l'un (3) ou les
deux brins (4) altérant l'intégrité des chromosomes et produisant ainsi des anomalies
chromosomiques comme des délétions, des translocations ou des cassures simples ou doubles
brins.

Figure 91: Effets mutagènes des radiations ionisantes

Les dégâts causés aux cellules par les radiations sont le résultat de la production des radicaux libres
issus de l'eau. Ils interagissent avec l'ADN, les protéines et les lipides des membranes de plus de
l’ionisation de bases et coupures simple ou double brin de l’ADN par rupture du D-ribose dus aux
rayonnements ionisants rayons X et rayons γ.

117
Remarques: La chaleur (Température corporelle 37°C) est probablement l'agent mutagène le plus
répondu dans la nature. Son effet sur l'ADN se traduit par l'élimination de la liaison N-glycosidique.
Il en résulte un site apurinique (AP) au niveau de l'ADN. Plus de 10.000 sites apurinique sont produits
chaque jour dans chaque cellule. En effet les excès de chaleur peuvent également avoir une origine
exogène.
b. Mutagènes chimiques
Certains agents chimiques possèdent une structure semblable ou assez semblable à celle des bases
azotées pour pouvoir être incorporé dans l’ADN à leur place. C’est le cas par exemple de l’acide
nitreux, analogues de base, agents alkylants, agents intercallants …ect.
La formation de lésions oxydatives par des ERO (Espèces Réactives Oxygénées) qui peuvent être
exogène ou endogène. Elles correspondent à des oxydations de bases provoquées par des agents
super-oxyde (°O2-, H2O2 et °OH). Les produits de cette peroxydation réagissent avec les bases en
produisant des adduits. Lorsque ces diverses lésions persistent dans l’ADN, leurs propriétés font
qu’elles sont impliquées dans la mutagenèse, la cancérogenèse, le vieillissement et l’arrêt de la
réplication dans la létalité cellulaire.
 Addition de molécules exogènes :
L’addition de molécules exogènes crée des distorsions de l’ADN. On compte les aflatoxines
(mycotoxine ), les benzantracènes, les agents alkylants, les agents intercalants, le cis-platine ; les
agents intercalants comme le cas d’Acridine, proflavine, bromure d’ethidium sont des molécules qui
s’insèrent entre les bases de l’ADN. Ceci entraîne un étirement de l’ADN. La polymérase insère alors
une base surnuméraire en face de la molécule étrangère. Les agents intercalant provoquent des
changements de cadre de lecture.
Les agents intercalants en créant de ce fait une nouvelle base sur le brin en formation ou une
délétion. Si les agents intercalants s’intercalent dans le brin en formation vont empêcher l’insertion
d’une base.
Un autre type de l’addition de molécules exogènes est l’addition de groupes alkyl tels que methyl,
ethyl ou propyl sur des bases ou le squelette de l’ADN (Figure 92). On parle de l’alkylation. On note
que diverses molécules d’origine endogène ou exogène ont la faculté d’alkyler l’ADN.
Le N-méthyle-N-nitrosoamine contenu dans la fumée de tabac en est un exemple. Il peut en résulter
la formation de complexes par exemple S-adenosyl-methionine avec l’ADN.
Les bases alkylées peuvent être des points de rupture ou de mauvais appariements. Le groupement
méthyl déforme la double hélice ce qui conduit à des distorsions et cassures de l’ADN.

118
Figure 92 : Alkylations, l’addition d’une chaîne carbonée (radical alkyle=C2H5 ) ou (=CnH2n+1) sur une
des positions de la base
 Les analogues de base :
Une molécule ayant une structure similaire à une base est incorporée durant la réplication.
Exemple : l’ADN peut incorporer le 5-BromoUracile à la place de la Thymine (Figure 93).

Figure 93 : Mésappariements des bases durant la réplication.

Les conséquences biologiques des lésions de l’ADN dépendent directement des modifications
chimiques. En contre partie, la réparation des lésions de l’ADN minimise les conséquences
biologiques des lésions. Pour cela il faut une réparation fidèle (sans modification de la séquence). Si
la réparation n’est pas fidèle, cela entraine des mutations qui peuvent être à l’origine des cancers
ou favorisent le processus de vieillissement. Aussi ces changements participent au processus de
l’évolution des êtres vivants.

119
II. Mécanismes biologiques de la réparation
De nombreuses menaces potentielles pèsent sur la fidélité de la réplication de l'ADN. Les mutagènes
de l'environnement peuvent endommager l'ADN et augmenter fortement le taux de mutation.
Les lésions sont soit endogènes sans agents exogènes, soit provoquées par des agents pathogènes
ou des agents mutagènes qui peuvent être physiques ou chimiques. Les agents mutagènes sont des
agents capables de produire des lésions de l’ADN par effet direct ou indirect.
Les agents mutagènes physiques correspondent aux rayonnements X ou γ, aux rayonnements UV et
à la chaleur. Les agents mutagènes chimiques sont essentiellement sous la forme de radicaux super-
oxydes (O2-) qui peuvent oxyder de manière non catalytique les molécules biologiques et les
engager dans des réactions chimiques incontrôlées.
Les lésions de l'ADN créent une instabilité génomique et les réponses cellulaires seront différentes
selon que le cycle cellulaire est bloqué ou non et selon l'importance de la lésion.
Soit l'ADN est peu endommagé: il est réparé. Il y a ensuite une reprise du cycle cellulaire (cas le
plus fréquent). Cependant la molécule peut être mal réparée. Ceci confère à la cellule un avantage
prolifératif et apparition de cellule cancéreuse.
Quand l'ADN est très endommagé, telles que les cassures des deux brins de l’ADN, la molécule n’est pas
réparé et la cellule induit le programme d'apoptose.
1. Réponses à un défaut de blocage du cycle cellulaire et de réparation de l'ADN

En situation saine, lors de dommages sur l’ADN, les détecteurs de dommages de l’ADN activent les
systèmes de réparation de l’ADN ainsi que p53 qui arrête le cycle cellulaire (Figure 94). Après la
réparation de l’ADN, la signalisation des dommages de l’ADN n’est plus active et le cycle cellulaire
reprend.

Figure 94 : Mécanisme d’arrêt et de reprise de cycle cellulaire

Le gène suppresseur de tumeurs p53 occupe une position centrale dans la signalisation des
dommages de l'ADN, Il est surnommé gardien du génome. Si les dommages de l'ADN sont graves,

120
p53 provoque la mort programmée de la cellule par apoptose qui est un mécanisme complexe de
suicide de la cellule.
C’est ainsi que l'apoptose permet de se débarrasser des cellules endommagées ou fortement
mutées afin d'éviter l'émergence d'un état pathologique (inflammation, cancer) qui peut menacer
le tissu ou même l'organisme tout entier. Quand la cellule déclenche l’apoptose, son noyau se
fragmente et la cellule se fractionne en petites vésicules qui seront captées et éliminées par des
macrophages.
Pour la situation anormale, les lésions sont transmises et des mutations apparaissent, entraînant
une instabilité génomique une cascade de défauts notamment des défauts de transcription, de
réplication, de ségrégation chromosomique, de structure de la chromatine...ect. Puis on a
l’apparition de mutations et d'aberrations chromosomiques. Finalement le processus de
tumorigenèse se met en place.

C’est ainsi que les cellules vivantes ont élaboré une série de systèmes enzymatiques qui réparent
les lésions de l'ADN de différentes façons. La déficience de l'un de ces systèmes peut conduire à un
taux de mutation plus élevé que la moyenne. Les erreurs ayant échappé à la vigilance de la
polymérase sont réparées par les nombreux enzymes de réparation de la cellule : environ 130 chez
l’humain.
Nous pouvons séparer les systèmes de réparation en plusieurs catégories. Il existe cinq grands
mécanismes de correction des dommages. Chacun d’eux est « spécialisé » dans la prise en charge
d’un ou de plusieurs types de lésion de l’ADN, mais une même lésion peut être réparée par
différents mécanismes, ce qui permet à la cellule de compenser une éventuelle défaillance de l’un
de ces systèmes.
- Réparation directe par réversion du mécanisme chimique
- Base Excision Repair (BER)
- Nucleotide Excision Repair (NER)
- Correction des mésappariements / Mismatch Repair (MMR)
- Réparation Cassure simple / double brins

2. Mécanismes de réparation

2.1. Mécanismes Préventifs de Réparation

Les erreurs produites par les polymérases durant la réplication sont réparé en premier temps par
l’ADN polymérase qui répare les erreurs de réplication. Les ADN polymérases vérifient leurs copies,
si un mauvais nucléotide s’incorpore à la chaîne, la polymérase recule et utilise son activité
exonucléase de 3’ vers 5’ pour le retirer (hydrolyse) et le corriger.

121
2.2. Réparation par réversions des lésions

La façon la plus directe de réparer une lésion est de l'inverser en régénérant la base normale. Cette
inversion n'est pas toujours possible car certains types de lésions sont quasiment irréversibles.

Dans quelques cas cependant, les lésions peuvent être réparées de cette façon. Les alkyltransférases
sont des enzymes qui inversent les lésions (Figure 95). Elles enlèvent les groupements alkyles.

Figure 95 : L’enzyme transfère le groupement alkyl de la guanine méthylée.

2.3. Réparation des Mésappariements (Mismatch Repair, MMR)

Les mésappariements peuvent être dus à des erreurs de polymérases (juste après la réplication)
ou à la formation des tautomères de bases (en cours de réplication). Une partie de ces erreurs
est corrigée par l’activité de relecture 3’-5’ des polymérases, le reste est pris en charge par le
système MMR.
Chez l’homme, 4 gènes ont été identifiés : hMSH2, hMLH1, hPMS1 et hPMS2 qui reconnait
l’anomalie et déclenche le mécanisme de MMR. Des mutations dans l’un de ces gènes (= les
gènes des enzymes de réparation des erreurs d’appariements) prédisposent à des formes
héréditaires du cancer du colon appelées cancer du colon héréditaire sans polypose (HNPCC).
Le système de réparation par mésappariement est réalisé via plusieurs étapes comme montre
la Figure 96.

122
 1. Reconnaissance du
mésappariement par MSH2 et
GTBP. La méthylation est réalisé
pour distinguer le brin parental et
le brin néoformé et recrutement
de MLH1 et PMS2 et ouverture du
brin lésé.
2. Déplacement du complexe et
recrutement de l’exonucléase 1 et
coupure au niveau du site de coupure.
3. Digestion et élimination 3’-5’ par exo 1
et protection du simple brin.
4. Resynthèse du brin complémentaire
par ADN polymérase puis finition par
ADN ligase.

Figure 96: Etapes de réparation par mésappariement.

2.4. Les systèmes de réparation par excision

Le système de réparation par excision-resynthèse de nucléotides est le plus important et le plus

efficace pour éliminer la grande majorité des lésions de l'ADN. Les lésions produites, par les rayons
ultraviolets, par la plupart des cancérigènes chimiques (aflatoxine B1,…), ou par certains
médicaments (mitomycine C, cis-platine, …), sont éliminées avec une très grande efficacité par le
système de réparation par excision.
Ces réparations jouent un rôle fondamental du fait que les lésions de l'ADN entraînent une
désorganisation complète de l'activité cellulaire :
 Blocage de la transcription des gènes actifs,
 Blocage de la réplication de l'ADN ou
 Synthèse translésionnelle conduisant inévitablement à l'induction de mutations ou de
remaniements chromosomiques.
Ces systèmes sont classés en deux catégories:
 Réparation par excision de bases (système BER)
 Réparation par excision de nucléotides (système NER)
2.4.1 Réparation par excision de bases BER
La réparation par excision de bases BER est basé sur le principe de la protection des effets
secondaires du métabolisme cellulaire (les réparations de mutations endogènes). Il s’agie de la
réparation de lésions simples des bases sans déformation de l’ADN, notamment l’oxydations ;
l’alkylations, la désamination et les sites AP.

123
Dans ce cas, ce mécanisme est induit par l’action d’ADN glycosylases, dont la spécificité varie en
fonction de la nature du dommage. La base est alors excisée et une nouvelle base est insérée par la
polymérase en utilisant le deuxième brin comme matrice.
Aussi, on trouve pour ce système BER la réparation des cassures simple brin induites par les
rayonnements ionisants (notamment dus aux sites AP).
Plusieurs étapes sont identifiées pour le système de réparation BER (Figure 97):
- La reconnaissance : c’est l’excision de la base par une glycosylase spécifique avec la formation
d’un site AP (apurique/apyrimidique) ;
- La coupure du brin d ’ADN après reconnaissance du site AP par AP endonucléases ;
- La réparation par la polymérase β (Polβ), la Flap endonucléase 1 (FEN1) ;
- Ligation par DNA ligase pour liaison.
Il faut noter que le système BER est essentiel à la survie cellulaire puisque l’absence de la polymérase
β nécessaire à ce mécanisme est létale. Un seul brin qui est modifié, l’autre brin sert de matrice pour
re-synthétiser la molécule d’ADN.

Figure 97 : Etape de la réparation par le système BER

2.4.2. Réparation par excision de nucléotides (système NER)
Ce système de réparation répare les mutations présentant des lésions volumineuses qui provoquent
la déformation de la double hélice. Comme c’est le cas de:
- Dimères de pyrimidine (UV),
- Addition de l’aflatoxine aux résidus guanine = Adduits intrabrins.
Le mécanisme de réparation par excision de nucléotides (Figure 98) est plus complexe chez l’Homme
et fait appel à un nombre plus grand de protéines ≈ 16 protéines chez l’homme. Ce système a été
essentiellement étudié chez les patients atteints d’une maladie héréditaire autosomique récessive
et souvent létale : il s’agit de Xeroderma Pigmentosum (XP).
124
Pour cette maladie, les patients sont incapables de réparer les lésions par excision de nucléotides.
Ils sont devenus très vulnérables à l’exposition aux rayonnements solaires qui leur causent des
cancers de la peau. La mutation au niveau du gène impliqué dans l’excision des nucléotides (système
NER) est à l’origine du Xeroderma pigmentosum qui est l’extrême sensibilité aux UV solaires.
Par la suite, sans protection, les sujets subissent de sérieux dommages à la peau et aux yeux avec
des anomalies de la pigmentation dès le plus jeune âge avec augmentation marquée du risque de
cancers cutané.

Figure 98 : Le mécanisme général de réparation par excision de nucléotides (NER)

Exemple : Réparation des dimères de thymine par le système NER (Figure 98).
- Le dommage à l’ADN est repéré (une déformation ADN) et la cassure d'une liaison
phosphodiester de part et d'autre de la lésion sur le même brin aboutissant à l'excision d'un
oligonucléotide.
- Cette excision laisse une brèche qui est comblée par une synthèse réparatrice.
- Enfin, une ligase soude les extrémités de la cassure.
2.5. Réparation des cassures double brin
Ce type de lésions peut survenir accidentellement (oxydation de l’ADN), ou dans un contexte
programmé pour les gènes des immunoglobulines et du récepteur des cellules T.
La réparation est possible grâce à 2 systèmes de recombinaison :
 Recombinaison homologue (HR)
 Recombinaison entre extrémités non homologues (NHEJ)

125
2.5.1. Recombinaison homologue (HR)
La cassure double brin est réparée à partir de chromatide homologue. Elle est privilégiée au
cours du cycle cellulaire (phases S, G2) et permet la restauration de l’ADN. C’est un mécanisme
assez lent du fait qu’il utilise le chromosome homologue non endommagé pour assurer une
réparation fidèle de la lésion (Figure 99).
Exemple : Anémie de Fanconi, ataxie télangiectasie, syndrome de Bloom…)

Figure 99 : Reconstitution fidèle de l’ADN

2.5.2. Recombinaison entre extrémités non homologues (NHEJ)
La jonction des extrémités de l’ADN se fait indépendamment de la séquence ne nécessite pas
une homologie de séquence, elle relie simplement les extrémités de la cassure ensemble. Cette
recombinaison est rapide mais dont le manque de fidélité peut conduire à l’insertion ou à la
délétion de quelques nucléotides au moment de la jonction ; ce qui peut résulter en
l’introduction d’erreurs.
Les déficits du système NHEJ à l’origine de déficits immunitaires combinés sévères (SCID)

126
 Figure 100 : Dommage à l’ADN et mécanismes de réparation
2.6. Conclusion

Les dommages à l’ADN (Figure 100) font ainsi partie de la vie d’une cellule et peuvent être à
l’origine de nombreux problèmes délétères, d’où l’importance pour celle-ci d’avoir des
mécanismes de réparation puissants, spécialisés et efficaces.
Lorsque des mutations ponctuelles non réparées surviennent dans les lignées germinales, elles
sont alors transmises à la descendance et sont à l’origine des maladies génétiques, parfois
graves. La dérégulation des mécanismes de réparation et de signalisation est la source de
l’instabilité génétique observée dans les cancers, et participe ainsi à la carcinogénèse.
Pourtant, toutes les mutations ne sont pas délétères : certaines n’ont pas d’effet, et d’autres
sont la source de la variabilité génétique entre individus. Certaines de ces mutations peuvent
même être plus favorables à la survie de l’individu dans son environnement donné, ce qui
favorisera alors la transmission de la mutation favorable à sa descendance par la sélection
naturelle. Il y a ainsi une concurrence permanente entre le risque encouru par l’individu et le
gain potentiel pour l’espèce. Les dommages à l’ADN réparés avec des erreurs sont donc un
moteur essentiel à l’évolution des espèces.

127
III. Recombinaison génétique de l’ADN
1. Introduction
Le remodelage du génome, crossing-over entre chromosomes, programmé dans certaines
circonstances notamment la Méiose permet le brassage de l’information génétique au cours de la
gamétogenèse. C’est ainsi que la méiose par le brassage intrachromosomique et
interchromosomique permet la création de nouvelles combinaisons d’allèles (Figure 101 ; 102).
Par la suite, la fécondation, en rétablissant la diploïdie, amplifie le brassage des allèles réalisés au
cours de la méiose. Cette création de variabilité génétique par la reproduction sexuée devra être
replacée dans un cadre évolutif.

Figure 101 : Brassage intrachromosomique (crossing-over).

Le brassage intrachromosomique (Figure 101) s'effectue lors de la première division de la méiose et
plus particulièrement vers la fin de la prophase. Les chromosomes étant appariés et très rapprochés
l'un de l'autre, des échanges de segments de chromatides se produisent toujours entre les
chromosomes homologues.

Figure 102 : Brassage interchromosomique

Au moment de la métaphase I, la disposition des paires de chromosomes les unes par rapport aux
autres se fait de manière aléatoire. Chaque méiose conduit donc à des cellules haploïdes

128
génétiquement différentes les uns des autres et différents de celles provenant de toutes les autres
méioses.
On distingue trois types de recombinaison :
– Recombinaison homologue : réaction entre des séquences homologues d’ADN pendant la
méiose.
– Recombinaison site-spécifique : réactions impliquent des séquences spécifiques
– Recombinaison hétérologue, non homologue ou illégitime: ce type de recombinaison a lieu
entre des séquences non homologues.

2. Recombinaison homologue (RH)

La recombinaison est l'échange de matériel génétique et donc d'information génétique entre

molécules d'ADN. Quand l'échange se produit entre molécules d'ADN homologues, on parle de
recombinaison homologue. Ce processus accompagne le crossing-over pendant lequel des régions
sont échangées entre chromosomes et de nouvelles combinaisons de gènes sont formées. La
recombinaison est un phénomène extrêmement important parce qu'il contribue à la variation
génétique.
Les fréquences de recombinaison fournissent l'information sur la liaison entre gènes, qui sert à
établir des cartes génétiques. La recombinaison participe aussi à certains mécanismes de réparation
de I'ADN.
Pour échanger une information génétique contenue dans la molécule d’ADN, la recombinaison
s’appuie d’une part sur la complémentarité des deux brins qui constituent la double hélice (et donc
la redondance de l’information génétique), et d’autre part sur une structure d’ADN particulière : la
jonction de Holliday (Figure 103). La jonction de Holliday est une structure d’ADN en croix qui joue
un véritable rôle de carrefour moléculaire où peut se produire l’échange de simples brins entre deux
molécules d’ADN.

Figure 103 : Modèle simplifié de recombinaison homologue entre deux molécules d’ADN
similaires. Les lettres A et a représentent deux allèles du même gène. De même pour B/b et C/c.

129
2.1. Les mécanismes moléculaires de la recombinaison homologue

La recombinaison homologue peut s'effectuer suivant différents mécanismes. Un de ces

mécanismes est le modèle symétrique dit de Holliday, qui est initié par la formation de cassures
simple brin dans chacune des molécules d'ADN double brin alignées pour l'échange et comporte la
formation d'une structure intermédiaire appelée structure de Holliday (Figure 104).
Chaque extrémité 3' libre générée par la cassure envahit l'autre molécule d'ADN où elle est jointe à
l'extrémité 5' libre de l'autre bord de la cassure, créant un branchement entre les deux molécules.
La poursuite de l’invasion réciproque d'une molécule par l'autre déplace le branchement. Cette
migration du point de branchement crée des régions d'ADN hétéroduplex.

Figure 104 : Mécanisme de la recombinaison homologue selon le modèle de Holliday. Les lettres
ABC et abc désignent des régions homologues des ADN (allèles) où les séquences sont cependant
légèrement différentes. Les duplex hybrides (duplex commutés) résultant de la résolution de la
jonction diffèrent selon le type de clivage.

130
 Coupure par une endonucléase de deux brins de même polarité, appartenant à des
chromatides différents et à des positions homologues.
 Migration des extrémités 5’ libres à la recherche d’homologie sur le brin intact de l’autre
chromatide et ligature ; il y a donc rupture de liaisons d’Hydrogène et réassociation par hybridation
avec migration du point de branchement.
 Rotation de l’un des chromosomes à 180°, les centromères s’écartent en donnant une
structure en croix visible au microscope électronique.
 La résolution de la jonction se fait par deux nouvelles coupures de simples brins ; suivant la
position de ces coupures on aura ou non échange de marqueurs.
2.2. Les él éments t r a n s p o s a b l e s

La transposition est une forme de recombinaison dans laquelle des fragments de séquences d’ADN
se déplacent d’un site à un autre. Ces éléments mobiles sont appelés transposons. Au sein des
génomes, la transposition est un événement fréquent. Par exemple, le génome humain et celui du
maïs, sont composés à plus de 50 % d’éléments mobiles. De ce fait les transposons constituent une
source majeure de mutations.
Les principales classes d'éléments transposables sont (Figure 105):
- Les transposons à ADN qui possèdent des répétitions inversées caractéristiques et qui
transposent grâce à une transposase qui utilise un mécanisme couper-coller.
- Les éléments rétrotransposables à LTR (longues séquences répétées) qui ont de longues
répétitions directes ou inversées et qui transposent grâce à une transcriptase inverse.
- Les éléments rétrotransposables sans LTR qui transposent aussi grâce à une transcriptase
inverse mais qui n'ont ni répétitions directes, ni répétitions indirectes.

Figure 105: Les deux types des éléments transposables à ARN (rétrotransposables) et à transposons à
ADN.

131
La transposition simple ou transposition non réplicative, implique l’excision du transposon du site
occupé dans l’ADN hôte, suivie de son intégration à un nouveau site de ce même ADN (Figure 106). Il
s’agit donc d’un mécanisme réactionnel du type couper-coller.
Dans la transposition réplicative, l’élément d’ADN à chaque cycle de transposition est répliqué avant
d’être inséré. Ici, le mécanisme du couper-coller, bien que plus complexe, est similaire à celui de la
transposition simple. Au final, deux transposons identiques sont associés à l’ADN, en des sites différents.
L’un est le site d’origine (ancien site) et l’autre, le nouveau site d’insertion.

Figure 106: Transposition simple et transposition réplicative.

Certains éléments transposables transposent par un intermédiaire ADN, d'autres par un intermédiaire
ARN. Les éléments transposables peuvent provoquer des mutations par insertion ou par
recombinaison.
Les SINE et les LINE sont des rétrotransposons retrouvés chez l’humain :
 LINE : Longues séquences intercalés 5 000 à 7 000 pb.
 SINE : courte séquence intercalée 300 pb.
La recombinaison par transposition qui est définie comme la jointure entre les extrémités d'un élément
transposable et celles d’un nouveau site cible. Ce déplacement des éléments transposables d’un point
à un autre du génome peut engendrer des mutations :
- Soit directement par leur insertion à côté ou à l’intérieur d’un gène, ce qui peut en altérer la
séquence codante et/ou l’expression,
- Soit indirectement par la recombinaison homologue entre deux copies d’éléments
transposables de séquences similaires, ce qui peut amener à des délétions ou des duplications.

132
Les événements de recombinaison au niveau de séquences répétées (ex. transposons, LINEs, SINEs)
conduisent à des réarrangements chromosomiques : insertions, délétions, inversions, duplications
en tandem, translocations en faveur de la dynamique et évolution des génomes.
A la différence de la recombinaison classique, ce phénomène ne consiste pas en l'échange de
matériel génétique mais en l'addition pure et simple d'ADN au sein de l'ADN receveur. Ce processus
a été qualifié de recombinaison illégitime.
2.3. Conversion génique

La conversion génique est un mécanisme de recombinaison qui, contrairement au crossing-over,

correspond à un transfert unidirectionnel d’information génétique. Elle conduit au remplacement
d’une séquence d’ADN par une autre, apparentée non allélique (conversion interlocus) ou allélique
(conversion interallélique).
Ce remplacement peut entraîner dans le gène receveur une série de changements nucléotidiques
répartis sur une région assez courte (Figure 107). Dans certains cas, la séquence donneuse est un
pseudogène, inactivé par l’accumulation de mutations, et le transfert d’une de ces mutations
inactive le gène receveur : c’est le cas de certaines mutations du gène de la stéroïde 21 hydroxylase
dans l’hyperplasie surrénalienne, ou du gène de la β glucocérébrosidase dans la maladie de Gaucher.

Figure 107: Conversion génique entre deux chromosomes homologues. Les séquences des brins du
duplex accepteur ont été modifiées au profit des séquences donneuses.

133