Avertissement

L’autodiagnostic et l’automédication comportent des risques. Les

informations et les appréciations fournies dans cet ouvrage ne vous
dispensent pas de consulter un professionnel de santé.

Note de l’éditeur
Le code de lecture des tableaux sur les 24 classes de médicaments des
pages 529 à 833 est indiqué en page 531.

Note sur le sommaire

Les thèmes suivants :
Paludisme et artémisine
Le Vioxx : 1 000 ou 2 000 morts passés à la trappe
Un centenaire désastreux : la désensibilisation des asthmatiques et
allergiques
Le Protelos, un nouveau miracle Servier
Antiagrégants et anticoagulants
 ISBN : 978-2-7491-3001-9

Réalisation numérique

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© le cherche midi, 2012

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« Cette œuvre est protégée par le droit d’auteur et strictement réservée à l’usage privé du client.
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et suivants du Code de la Propriété Intellectuelle. L’éditeur se réserve le droit de poursuivre toute
atteinte à ses droits de propriété intellectuelle devant les juridictions civiles ou pénales. »
 LES 10 000 MÉDICAMENTS
DÉRIVÉS DE 1 600 MOLÉCULES
A. Molécules originales de base : 1 620
• Molécules recensées dans le guide (dont associations de molécules : 158 [1]) :
1 525
• Molécules génériquées[2] : 291
• Molécules non incluses dans ce guide : 95
– Anesthésie : 18
– Réanimation IV (intraveineuse) : 50
– Vaccins : 27

B. Spécialités commercialisées : 4 730

• Spécialités sous brevet recensées dans ce guide (dont associations : 242[3])
(1,4 spécialité/molécule) : 2 150 [4 ]
• Spécialités génériquées (9 spécialités/molécule) : 2 580

C. Présentations[5] : 5 260
• Présentations des spécialités sous brevet : 4 500 [6]
• Présentations des génériques : 760 [7]

D . Total des spécialités commercialisées

(B + C) :9 990
[1]. Cardiologie : 62 ; ORL : 30 ; gynécologie : 18, etc.
[2]. Elles font partie des 1 525 molécules recensées ici.
[3]. Cardiologie : 83 ; ORL : 4 1 ; gynécologie : 34 ; anti-inflammatoires : 29, etc.
[4 ]. Dans beaucoup de tableaux analysant les différentes disciplines médicales, le nombre est plus élevé
(jusqu’à 2 350), parce que les mêmes spécialités sont utilisées dans plusieurs disciplines.
[5]. Comprimés, gélules, pastilles, gélules sublinguales, gouttes, ampoules buvables, spray, inhalations,
nébuliseurs, collutoires, collyres, suppositoires, crèmes, pommades, lotions, shampoings, mousses,
teintures, patchs, injections SC, IM, IV, perfusions, etc.
[6]. Soit en moyenne 2,9 présentations par molécule.
[7]. Soit en moyenne 2,6 présentations par molécule génériquée.
Les dépenses de médicaments
et l’industrie pharmaceutique
 DES DÉPENSES
DE MÉDICAMENTS DÉLIRANTES
15 MILLIARDS D’EUROS JETÉS PAR LES
FENÊTRES
Beaucoup plus encore que les excès majeurs d’examens biologiques et
d’imagerie inutiles et répétés, d’hospitalisations inutiles et prolongées, de
gestes interventionnels et d’actes chirurgicaux d’utilité discutable, nos
dépenses de médicaments de 36 milliards d’euros/an (tableaux D-3 et D-4),
dont au moins le tiers injustifié, plombent tout le reste de notre système de
santé. Selon IMS Health, nos prix ont été multipliés par 2,25 de 1990 à 2009,
quand la hausse générale des prix a été de 37 % dans la même période, soit
3,4 fois plus vite, et, depuis vingt ans, les dépenses de médicaments ont
augmenté 2 fois plus vite que celles des hôpitaux, que les revenus des médecins
et les salaires des infirmières, même si, dont acte, l’augmentation a ralenti
récemment, passant de 7 % par an de 2002 à 2005, à 3,5 % de 2006 à 2008 et
2,2 % en 2009 et 2010, en même temps que les dépenses de médicaments
hospitalières passaient entre 2010 et 2011 de 8 à 5,5 milliards d’euros.
À elle seule, la cardiologie, avec l’HTA et le cholestérol (voir aussi p. 342-
383), représente le quart des dépenses des 24 disciplines médicales, largement
pour des médicaments préventifs d’utilité contestable (voir note « Statines »),
tandis que la cancérologie n’en est encore qu’à 9 %, mais ne cesse de croître à
grande vitesse, et, à ce rythme, l’aura rattrapée dans cinq ans (tableau D-7 et
p. 472).
Vingt-cinq molécules starisées par l’industrie mais très inégales (3 des 5
premières n’ont guère d’intérêt, mais représentent 1,1 milliard d’euros de
dépenses !) constituent 1 % des 2 200 spécialités et représentent près de
5 milliards d’euros de dépenses, soit, à elles seules, près de 15 % du total
(tableau D-9). L’accroissement rapide des dépenses est pour 80 % lié aux
biomédicaments ciblés, appliqués aux cancers et aux maladies auto-immunes.
On y trouve aussi une molécule inutile et dangereuse, l’avastin (voir note
 100 000 TONNES/AN : UNE
CONSOMMATION DE
MÉDICAMENTS ADDICTIVE ET
DÉLIRANTE
LE RETOUR NÉCESSAIRE À UNE
MÉDECINE SOBRE
Plus que les prix, la consommation de médicaments est la cause de l’envol des
dépenses. Surtout après 50 ans. Pour une valeur de 1 à 20-30 ans, la
consommation grimpe à 3 de 40 à 50 ans, à 5 de 60 à 70 ans et à 6 après
80 ans.
PRIX ET REMBOURSEMENT DES
MÉDICAMENTS

Les faits
La dépense de médicaments très excessive de la France, 1,5 à 2 fois supérieure
à celle des autres pays, est due pour les deux tiers à la surconsommation et
pour un tiers au prix excessif des spécialités et au faible développement des
génériques (voir plus loin).
Le tableau D-10 donne la liste des spécialités les plus coûteuses en termes de
prix quotidien (de 10 à 2 000 €/j).
Le tableau D-11 indique le classement des spécialités en 3 groupes de prix,
inférieur à 2 €/j, de 2 à 5 €/j et plus élevé.
Il montre que beaucoup des très grandes molécules thérapeutiques, telles que
les analgésiques, les anti-inflammatoires, les antihypertenseurs, les
antidiabétiques oraux, les hypoglycémiants, les antiasthmatiques et beaucoup
de médicaments psychiatriques sont pour la plupart des thérapeutiques
anciennes, mais remarquablement efficaces et sont de loin parmi les moins
coûteuses, leurs prix ayant été fixés il y a des dizaines d’années. Les grandes
découvertes ne sont donc plus récompensées comme elles devraient l’être.
Le tableau montre également que les antibiotiques en perfusion, les antiviraux,
les immunosuppresseurs, les immunostimulants et les anticancéreux sont en
revanche parmi les molécules les plus coûteuses.
Le tableau D-12 esquisse une comparaison des prix entre l’Angleterre, la
France et l’Italie. Elle montre que les prix français sont en moyenne 30 à
50 % plus élevés et une comparaison similaire avec l’Allemagne montrerait
des différences de 10 à 20 %. (Cependant les prix anglais sont un peu plus
élevés qu’indiqués ici, car ils sont majorés par un tarif de dispensiation « à la
ligne » de 2,3 à 4,6 € par boîte.)
Le tableau D-14 montre que, à qualité égale, les prix accordés aux spécialités
françaises sont de 20 à 130 % supérieurs à ceux accordés aux firmes
l’industrie et l’emploi en fabriquant des poudres de perlimpinpin à usage
interne, qu’on exporte, comme autrefois les verroteries.
Procédures de fixation des prix et du
remboursement des médicaments
Le système français d’évaluation et de fixation des prix des médicaments
marche très volontairement très mal, au service des industriels et non des
patients et des finances publiques, aussi bien pour les prix que pour la fixation
des taux de remboursement.

Prix et remboursements
Les prix échappent à peu près complètement à la puissance publique et sont
imposés par les firmes, sur la base des prix qu’elles décident unilatéralement,
sans contrôle, aux États-Unis et désormais dans la plupart des pays européens,
du moins pour les médicaments efficaces des classes E1 à E3 et parfois E4, qui
sont des médicaments de diffusion internationale et c’est pourquoi le prix de
ces molécules se rapproche peu à peu, mais à la hausse, dans tous les pays
européens, avec des écarts moyens de 1 à 1,5 et non 1 à 3, comme il y a quinze
ans. Cela tend à limiter les achats dans les pays à bas prix et la revente dans les
pays à prix élevés.
En revanche, le taux de remboursement est une décision nationale.
Le remboursement est l’arme absolue pour contenir les exigences des firmes.
Un médicament non remboursé est 9 fois sur 10 un médicament mort, car très
peu de médecins le prescrivent et peu de personnes l’achètent à leurs frais. Les
prix imposés par l’industrie importent peu. Seul compte le taux de
remboursement pour définir le marché et par conséquent les dépenses. L’État a
donc tous les moyens de contrôler le marché. À l’instant. Sans recours
juridique possible. Mais il ne le fait pas.

Les AMM
L’AMM des médicaments est accordée sur la seule base des dossiers plus ou
moins complets, masqués et parfois mensongers, remis par les firmes, sans
aucun contrôle et aucune contre-expertise, même ponctuelle.
Schématiquement, deux niveaux d’AMM depuis dix ans :
• L’AMM européenne accordée par l’Agence européenne de Londres,
largement soumise aux firmes pharmaceutiques qui la financent directement et
indirectement par le jeu de connivences et de corruptions, plusieurs fois
montrées au grand jour. Elle autorise, pour les 27 pays européens, les
molécules importantes de diffusion internationale aux États-Unis, au Canada,
au Japon, en Australie, etc.
• L’AMM nationale est décernée par la commission d’AMM de l’AFSSAPS
aux molécules de 2e ou 3 e rang, généralement issues de laboratoires français et
destinées au seul marché intérieur, mais qui, autorisées en France, sont
exportables dans tous les pays émergents d’Asie, du Moyen-Orient, d’Afrique,
d’Amérique du Sud qui font (encore) confiance au label France. En pratique,
l’AMM de l’AFSSAPS est une affaire purement franco-française. Les firmes
savent que ces molécules seraient invariablement retoquées par l’agence de
Londres et, a fortiori, par la FDA, et ne cherchent même pas à obtenir une
diffusion européenne et encore moins mondiale (pour plus de précisions, voir
P. Even et B. Debré, Les Leçons du Mediator, le cherche midi éditeur, 2011).

Commission de transparence de l’HAS, SMR

et ASMR
La commission de transparence du ministère de la Santé, rattachée depuis
2003 à la Haute Autorité de santé (CTHAS), établit chaque année la valeur des
nouveaux médicaments.
Elle est depuis vingt-cinq ans une instance de qualité, la seule compétente,
indépendante et fiable de tous les systèmes français de contrôle des
médicaments, en particulier grâce à son président, quasi inamovible, le
professeur Gilles Bouvenot.
Malheureusement, son efficacité est réduite, car elle est loin d’être toujours
écoutée, en aval, par l’organisme qui décide des prix et des taux de
remboursement et parce que la loi lui impose de fournir, non pas un, mais
 LE REFUS DES GÉNÉRIQUES
PAR LA FRANCE
3 MILLIARDS D’EUROS PERDUS
À l’expiration des brevets protecteurs, les molécules originales, les
« princeps », peuvent être copiées et commercialisées sous forme de
spécialités, dites « génériques », par des entreprises pharmaceutiques, dites
« génériqueurs ».
N’ayant rien dépensé pour la découverte, le développement préclinique, les
essais cliniques et le marketing, elles peuvent vendre à des prix beaucoup plus
bas que les industriels qui avaient mis au point la molécule originale et réaliser
néanmoins des marges très importantes.
Dans cette équation, il y a un perdant et deux gagnants.
Le perdant, ce sont les grandes firmes qui ont inventé, développé et marketé le
princeps et qui voient leurs ventes s’effondrer du jour au lendemain, mais il est
vrai après huit à dix ans de bénéfices considérables. Le choc est cependant très
dur. Cette année, par exemple, Pfizer voit génériquer sa molécule vedette, le
Lipitor (Tahor en France), la molécule la plus vendue dans le monde, ce qui
représente une perte de 15 milliards de dollars. Sa valeur boursière régresse
aussitôt de 20 % et Pfizer perd sa place de leader mondial des pharmas. De
même, de 2011 à 2013, Sanofi va voir expirer les brevets de ses 3 molécules
les plus vendues, le Plavix (en 2011, les ventes s’écroulent de 500 à
200 millions d’euros), le Lovénox et le Taxotère.
C’est la fin de l’époque des blockbusters qui faisaient gagner beaucoup
d’argent, mais dont l’expiration des brevets peut ruiner les compagnies, si
elles n’ont pas joué la diversité, si elles n’ont pas développé une gamme
suffisamment large de médicaments, si elles n’ont mis qu’un ou deux œufs
dans leur panier et si elles n’ont pas de molécules nouvelles pour prendre le
relais et, compte tenu de l’écroulement des découvertes depuis dix ans, elles
n’en ont que rarement et elles auront bien du mal à s’en relever.
Le nouveau modèle de développement qui prévaut depuis cinq à huit ans, celui
des biomédicaments, des « mini blockbusters » ciblés, vendus à des prix 10 à
100 fois plus élevés que ne l’étaient les blockbusters eux-mêmes, 50 €/j en
moyenne au lieu de 1 €/j, est déjà en difficulté et n’est pas assuré de perdurer,
car les finances publiques et les assurances privées ne peuvent plus suivre pour
les rembourser.
Les deux gagnants, ce sont les génériqueurs et les États, c’est-à-dire les
citoyens qui paient ou remboursent les médicaments beaucoup moins cher.
Le bénéfice des uns et des autres dépend des prix accordés aux génériqueurs,
fixés par les caisses d’assurance en Allemagne, décidés par appel d’offres par
le NHS (National Health Service) en Angleterre et établis en France par
négociations directes entre les génériqueurs et les pharmaciens qui se
partagent les recettes.
Dans ce domaine, la France se caractérise (tableaux D-15 à D-17) par la très
faible part des génériques sur le marché, leurs prix beaucoup plus élevés
qu’ailleurs et le recul des génériques (– 3 % en volume) en 2011, cas unique
dans le monde. Non seulement, hormis de grands discours, aucun effort n’a
été fait pour étendre réellement le marché des génériques et réduire les
dépenses de santé, mais tout a été fait pour en freiner le développement.
En valeur, les génériques représentent 70 % des médicaments vendus en
Grande-Bretagne, 50 % en Allemagne et 13 % seulement en France (pour
2,6 milliards d’euros) et 25 % en volume.
Cette pénétration moyenne de 13 % du marché varie beaucoup selon les classes
de médicaments. Elle est plus élevée pour les plus anciennes qui ne coûtaient
guère, atteignant 92 % pour les pénicillines, 82 % pour les β-bloquants, 70 %
pour les antiacides, la metformine et les cyclines, 65 % pour les hypnotiques,
35 % pour les prils et les sartans. Nous avons donc beaucoup de génériques
quand ils ne servent guère pour réduire les dépenses, puisque le prix des
princeps était déjà très bas. Autrement dit, nous en avons beaucoup là où cela
ne gêne pas les grandes firmes.
En outre (tableau D-19), les prix des génériques sont en France 2 à 4 fois
supérieurs aux prix allemands et italiens, 3 à 6 fois aux prix anglais, 4 à 7 fois
aux prix espagnols et 5 à 14 fois aux prix hollandais avec une décote de 25 à
40 % par rapport aux princeps, contre 78 % en Angleterre, où les princeps
sont déjà 25 % moins chers qu’ils ne le sont en France. Nos génériques
permettent actuellement une réduction de 1,7 milliard d’euros des dépenses de
médicaments, mais si les prix étaient alignés sur les prix anglais, il y aurait
une économie supplémentaire d’au moins 1 milliard d’euros et de
3 milliards, si leur nombre était accru (150 000 SMIC bruts annuels).
Aux prix élevés actuels, la France est donc le paradis des génériqueurs, du
moins de ceux qui parviennent à entrer sur le marché (cette année, 7 brevets
tombent : Tahor, une statine, Pariet, un IPP, Aprovel, Hytacand et Atacand,
3 sartans, Aricept, un anti-Alzheimer inefficace, et Zomig, un antinauséeux,
mais, même là, guère d’espoir pour les génériques, tant le marché est
encombré de « me too » protégés encore pour des années et qui vont se
défendre) !
Alors que les pharmaciens se sont engagés, primes aidant, comme en
Allemagne, à substituer les génériques aux princeps, les médecins qui
reçoivent également des primes pour prescrire les génériques en DCI
(dénomination commune internationale) freinent au contraire de plus en plus
leur développement, en récusant la DCI et en précisant sur leurs ordonnances
que leur prescription est « NS » (non substituable par un générique).
Beaucoup de médecins se refusent en effet encore à prendre en compte la
dimension économique de la santé et quelques-uns s’interrogent, jusqu’ici sans
raison, sur l’identité ou l’équivalence des génériques avec les princeps.
Les 5 premiers génériqueurs sont dans le monde et dans l’ordre, l’Israélien
Teva (CA : 14 milliards de dollars), l’Indien Ranbaxy, Sandoz, branche
générique de Novartis (CA : 7,5 milliards de dollars), les Américains Mylan
(5 milliards de dollars) et Watson, et l’Allemand Ratiophram, l’un et l’autre
avec un CA de 1,6 milliard de dollars. En France, plusieurs firmes se sont
lancées dans le génériquage de leurs propres produits, par exemple Servier
avec sa société de génériques, Biogaran et Sanofi.
Trente génériqueurs ont pénétré le marché français. Près de 300 molécules
princeps sont génériquées par 10 à 30 génériqueurs chacune, mettant ainsi sur
le marché 2 600 spécialités génériquées, soit en moyenne 9 par molécule et de
1 à 30 (tableaux D-15 et D-16) ! Les génériqueurs commercialisent de
préférence les molécules originales les plus vendues, qui ne sont plus
protégées par leur brevet initial, avec 1,4 spécialité génériquée par spécialité
princeps pour les molécules des classes E1 et E2, contre seulement 0,4 pour
les classes E3 à E5.
Compte tenu du déficit majeur de la CNAM, tous les efforts devraient être faits
pour au moins tripler le marché des génériques et pour imposer aux
génériqueurs des prix identiques à ceux de l’Angleterre ou de l’Italie, où les
génériqueurs survivent bien, malgré des prix 5 à 6 fois inférieurs aux prix
français. La fixation du prix devrait résulter d’appel d’offres et non de
négociations donnant-donnant entre pharmaciens et génériqueurs et encore
moins être confiée au CEPS.
Il s’agit, on l’a dit, d’une économie potentielle d’au moins 3 milliards d’euros
si 70 % des princeps étaient génériqués aux prix anglais.
Naturellement, l’industrie pharmaceutique y est totalement opposée et use de
tous les moyens pour retarder les génériques, comme le décrit le rapport
d’enquête de la Commission européenne sur les comportements des
compagnies pharmaceutiques à l’égard des lois antitrust (juillet 2009) et qui
pointe plusieurs manquements graves à l’éthique (Lancet 2009, 374 : 599 et
1819).
• Plaintes en non-respect de la péremption des brevets suivies de procès au
pénal retardant en moyenne de trois ans la commercialisation des génériques
(un an de vente supplémentaire d’un blockbuster, c’est 1 à 7 G$ de chiffre !).
• Accords de retardement de commercialisation avec les génériqueurs, en
partageant avec eux les revenus ainsi prolongés.
• Rachat des sociétés des génériqueurs pour éviter la commercialisation.
• Plaintes contre les autorités nationales de régulation pour retarder les
autorisations de commercialisation des génériques.
• Formulations galéniques nouvelles brevetées, étendant la durée de protection
des molécules originales.
« These delaying tactics should carry santions. » (Lancet)
En France, Christian Lajoux, président du LEEM, de Sanofi France et de la
Fédération française des industries de santé (DEUG de psycho, maîtrise de
philosophie, DESS de management avancé, venu de Sandoz, puis Sanofi-
Winthrop et aujourd’hui administrateur de l’INSERM, de l’AFSSAPS et
membre du Haut Conseil pour l’avenir de l’assurance-maladie, où il représente
l’ensemble de l’industrie pharmaceutique) l’explique dans la revue du LEEM,
avec une once, ou plusieurs, de jésuitisme, en enchaînant les contre-vérités :
« En termes de génériques, la France n’est pas très loin (!) des autres pays
européens » (elle est pourtant à 3 ou 4 fois moins à des prix 5 fois plus
élevés !!) et en agitant des inquiétudes sur la qualité des médicaments fournis
par les génériques, inquiétudes dont tous les autres pays ont fait le lit :
« Procéder par appel d’offres conduirait à une baisse de qualité des
médicaments (???) et créera une insécurité pouvant aller jusqu’à la diffusion de
contrefaçons dangereuses et cela pourrait conduire à une désindustrialisation
de notre industrie pharmaceutique » (industrie qui fait déjà, sans s’en vanter,
fabriquer ses produits de base aux Indes ou ailleurs).
C’est ensuite l’Académie de médecine elle-même, dans son infinie sagesse,
toujours soucieuse de la santé des citoyens et dont la lucidité et l’indépendance
sont proverbiales, qui y va de « son rapport » sur les risques des génériques.
Bien petit texte de six feuillets pour une si grande question, sans le moindre
travail ni la moindre enquête, rédigé par un de ses membres rhumatologue,
« inquiet des vomissements de sa petite-fille après la prise d’un générique » et
qui s’alarme de ce que les doses puissent varier de 10-20 % avec les molécules
originales et que les excipients, la saveur et... la couleur puissent différer.
Aussitôt, l’industrie pharmaceutique, l’AFP et la grande presse, qui prend
encore l’Académie pour une référence scientifique, le diffusent et s’en font ici
ou là l’écho. Sans le lire. De confiance, puisque c’est l’Académie qui le dit.
Pourtant, aussitôt, un autre académicien, pharmacologue de haut rang, vote
contre le rapport et ajoute qu’« il aurait mieux valu ne parler que de ce que
l’on connaît ». La DGS se tait et l’AFSSAPS ignore ce rapport sans valeur, non
sans préciser que les variations de dose de 10-20 % concernent tout autant les
molécules originales et que la cinquantaine d’excipients utilisés par les
génériqueurs sont exactement les mêmes que ceux des grands laboratoires et
leurs effets parfaitement connus et contrôlés.
Ne confondons pas les génériques et les contrefaçons produites par de
dangereux escrocs, à destination de l’Afrique ou de l’Asie et qui, eux, posent
de graves problèmes, mais ne menacent pas encore le monde occidental, sauf à
commander les médicaments à l’aveugle sur Internet. Il n’y a pas aujourd’hui
le moindre élément scientifique qui remette en cause la qualité des génériques,
mais il est pourtant justifié d’y être attentif. Dans la recherche permanente des
low-costs, des dérives pourraient se produire.
Naturellement aussi, les porte-parole masqués de l’industrie viennent tromper
le public. Tel l’infatigable C. Le Pen, déguisé en professeur d’économie de la
santé à Dauphine, mais surtout patron d’une société de consultance financée
par l’industrie, ce qu’il n’indique jamais lorsqu’il intervient, comme du haut
d’une chaire, omniprésent dans tous les médias et sur toutes les estrades.
Ce matin, 2 mars 2012, c’était sur les génériques à France Inter, et qu’entend-
on ? D’un ton tranquille, rassurant, patelin, émaillant son discours de « un tout
petit peu » lénifiants et oxymoriques, C. Le Pen nous dit :
• que les génériques ont démarré fortement en France il y a quelques années,
mais qu’il est vrai, ils ont « un tout petit peu » ralenti leur progression (ils
reculent).
• qu’on a atteint en France un taux de substitution des molécules originales par
les génériques de 70 %, il est vrai « un tout petit peu » moindre qu’ailleurs.
Faux. Le taux de 70 % concerne les seules 291 molécules originales
génériquées sur... 1 600, soit 18 % et 70 % de 18 %, cela fait 13 %, à comparer
aux 50 à 80 % des pays qui nous entourent.
• que les prix sont « un tout petit peu » plus élevés qu’à l’étranger. Non, 3 à
15 fois plus.
• que les pharmaciens, qui recevaient des primes pour substituer les génériques
aux originaux, en reçoivent moins aujourd’hui et tendent « un tout petit peu »
à réduire les substitutions (en réalité, les pharmaciens restent, contrairement
aux médecins, les moteurs de la substitution, parce qu’ils ont tout à y gagner,
tant qu’on les vend aussi chers qu’en France, et comme ce sont eux qui fixent
les prix avec les génériqueurs, ils ne sont pas près de diminuer).
Inlassable, C. Le Pen fait son boulot. Il est rémunéré pour.

[1]. Voir aussi addenda 3 et 4 , p. 862 et suivantes.

L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
INTERNATIONALE
Un passé magnifique. Un présent de stérilité, de lucre, de mensonge et de
corruption. Un futur d’espoir.
Les lignes qui vont suivre sont très dures pour l’industrie pharmaceutique
d’aujourd’hui, mais elles ne visent que ses managers et ses dirigeants, ceux qui
l’ont centrée sur les seuls marchés qui rapportent et non sur les grands
problèmes de santé mondiaux, ceux qui ont sans cesse réduit ses activités de
recherche et de fabrication et l’ont transformée en une pure machine de
marketing et de lobbying. Elles ne visent pas ses chercheurs qui croient
souvent en leur mission au service de la santé et s’y consacrent totalement, en
étant plus ou moins les dupes de leurs directions et peut-être les futures
victimes des inéluctables échecs à venir de ces entreprises hyper cloisonnées,
où les illusions et parfois les mensonges remontent de la base au sommet, au
point que les dirigeants finissent par croire eux-mêmes à leurs placards
publicitaires. Ces entreprises marchent comme des photomultiplicateurs de
mensonges.
Les chercheurs de base croient d’abord avoir identifié une molécule
intéressante dans un des laboratoires de recherche académique qu’ils visitent
les uns après les autres et la peignent en rose aux services de développement
préclinique, qui, après l’avoir étudiée avec l’œil de Chimène, la vantent pour
se faire valoir aux cadres intermédiaires. Ceux-là, pour la même raison,
améliorent encore l’image d’une molécule devenue leur enfant et organisent,
biaisent, orientent, déforment, travestissent ensuite les essais cliniques, dont ils
masquent les failles et amplifient les succès, de telle sorte que les « top
décideurs », trompés en cascade, finissent par croire eux-mêmes que leur
firme a découvert le Graal. D’une certaine façon, dans ces énormes
entreprises, tout le monde joue sa carte, s’illusionne, s’autopersuade et ment
plus ou moins consciemment à tout le monde, jusqu’aux managers placés là où
ils sont pour faire rapidement des bénéfices records ou être virés s’ils n’y
parviennent pas.
En décrivant l’industrie pharmaceutique telle qu’elle est et telle que personne
en France ne l’a jamais explicitement écrit, à l’exception, entre les lignes, de la
revue Prescrire, de FORMINDEP, de S. Rader et quelques autres, on sait qu’on
se fera quelques ennemis, qui joueront tour à tour l’indignation, le mépris ou
la fine ironie de ceux qui se croient intouchables. « Ceux qui n’aiment pas le
médicament (?) appartiennent à cette catégorie d’intellos, pour qui il est de bon
ton de dénigrer et stigmatiser notre industrie, surtout parce qu’ils en ont une
méconnaissance totale », écrit C. Lajoux, président du LEEM, DESS de
management avancé, mais qui, lui, connaît les médicaments, puisqu’il les vend,
exactement comme les franciscains vendaient très cher des « indulgences » en
disant connaître les intentions divines et en promettant le paradis. Avant que
Luther n’y mette fin.
On avait, avant l’affaire du Mediator, le sentiment d’avoir depuis dix ans
prêché dans le désert, sans être cru, ni même entendu, tant les faits rapportés
semblaient incroyables, dans un pays :
• où le journalisme d’investigation est encore marginal (avec les seules
exceptions d’un journal satirique paraissant le mercredi, de Mediapart et de
Rue89) ;
• où les grands médias sont restés longtemps sourds, et donc muets, ou sous
contrôle ;
• où pas un journal médical n’a jamais, absolument jamais, évoqué les dérives
de l’industrie du médicament, dont les plus grands journaux médicaux et la
grande presse des pays anglo-saxons se préoccupent chacun presque chaque
semaine depuis dix ans ;
• où la connivence passive ou la corruption active de certaines « élites »
médicales et universitaires n’a cessé de s’étendre depuis vingt ans, sans que le
conseil de l’ordre et naturellement l’Académie de médecine, qui vit des mêmes
subsides, s’en soient jamais émus, et les universités moins encore.
Pour mieux convaincre, pour que le lecteur n’interprète pas les lignes qui
suivent comme un réquisitoire injuste, excessif, animé de je ne sais quelle
volonté maléfique, nous donnons en fin de chapitre les conclusions des
rapports de 200 pages les plus officiels sur l’industrie pharmaceutique, à la
Chambre des communes anglaise et à la tribune de l’Assemblée générale des
Nations unies et 50 références, dont les seuls titres éclairent la question d’un
jour sombre. Constat sans joie. Déprimant.
Corruption en France et aux États-
Unis
Voici d’abord quelques données vérifiables sur les liens de beaucoup d’experts
de nos agences de régulation du médicament, corruption d’autant plus
choquante que, contrairement à ce que disent l’industrie et ses experts dévoyés,
il existe en France des centaines d’universitaires de haut niveau et
nationalement et internationalement reconnus comme tels, qui sont totalement
indépendants de l’industrie.
Voici donc quelques informations aisément vérifiables :
• Sur 40 présidents et vice-présidents, médecins et pharmacologues des
conseils, comités, commissions et groupes d’experts de l’AFSSAPS, 9 sont au-
dessus de tout soupçon, mais 31 ont de 1 à 48 et en moyenne 9 contrats
personnels de « consultance » avec l’industrie et, dans 15 % des cas, ils ont
reçu des actions des firmes pharmaceutiques, ces avantages variant de 5 000 à
600 000 € (nous ne parlons pas là des contrats de recherche parfaitement
justifiés liés à la nécessaire collaboration des universitaires avec l’industrie
dans le domaine de la recherche biologique et des essais cliniques).
• Sur les 1 300 membres de ces organismes d’évaluation, les 2/3 sont liés à
l’industrie et 11, généralement présidents de groupe ou de section, ont de 36 à
43 contrats personnels. Leurs noms ne doivent pas rester ignorés :
Prs Bardin, Izopet, de Korwin, Duveau, D. Benhamou, Demoly, Bonneterre,
Blain, Fouraste et Serrie. Ils doivent être écartés. Manu militari.
• Sur 30 membres de la commission d’autorisation des médicaments (AMM)
de l’AFSSAPS, 4 sont purs de tout contrat, mais 26 ont de 1 à 44 contrats
personnels avec l’industrie, tout en ayant une production scientifique, jugée
sur leurs publications, négligeable ou nulle.
• Tous les membres des commissions de l’ANRS (Agence nationale de
recherche sur le sida) sont sous multiples contrats avec les firmes qui
produisent les médicaments qu’ils ont à évaluer.
• Même chose aux États-Unis, où 42 % des membres des comités de contrôle
des essais cliniques dans les hôpitaux sont liés à l’industrie par des contrats
personnels et siègent pourtant dans les comités d’évaluation des médicaments
proposés par les firmes mêmes avec lesquelles ils sont sous contrat, et cela
sans en informer le comité dans 25 % des cas, sans quitter la salle dans 50 %
des cas et en participant aux discussions et en votant dans 30 % des cas.
Exactement comme dans les commissions de l’AFSSAPS et de l’EMA.
• Le niveau des contrats personnels liant les firmes et les médecins américains
a été publié par « ProPublica », site créé par R. Steiger, ex-rédacteur en chef du
Wall Street Journal, en liaison avec le Boston Globe et le Chicago Tribune pour
6 grandes firmes (Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Astra Zeneca, Merck,
Lilly) : le nombre total des contrats signés avec les médecins est de 31 000,
pour une valeur de 292 millions de dollars, soit une moyenne de 9 000 $, avec
94 contrats de 60 000 à 600 000 $, en moyenne de 120 000 (d’autres données
plus élevées encore sont citées dans la note « Antidépresseurs »).
Il est à noter que ces sommes sont dérisoires pour l’industrie, qui y consacre
au total 400 millions de dollars, soit moins de 0,1 % de son CA. Les
universitaires se vendent pour un plat de lentilles !
Le même degré de connivence ou de corruption règne donc aux États-Unis et
pour des rémunérations allant de 10 000 à 1 ou même 6 millions de dollars.
Tous les universitaires américains ne sont donc pas aussi « Lilly-white » qu’ils
le prétendent, tel J. Drazen, éditeur en chef du New England Journal of
Medicine, titulaire de 14 contrats (voir note « Asthme »). Mais la différence
avec la France est que ces faits sont maintenant connus, transparents et font
souvent la une des grands médias et qu’ils imposent parfois des sanctions, qui
contrastent avec l’indifférence et l’opacité qui règnent en France (voir la
note « Antidépresseurs »).
L’industrie pharmaceutique est aussi LE principal soutien des campagnes
électorales américaines, où elle a investi, officiellement, plus d’un milliard de
dollars en quelques années (267 millions pour la présidentielle de 2008, dont 8
de Sanofi !), loin devant les industries pétrolières et les industries d’armement
ou d’électronique, en agissant également à travers 600 lobbyistes installés à
bureau ouvert à Washington, dont beaucoup sont d’anciens membres du
Congrès ou des bureaux de l’Administration fédérale (M. Angell). Au moins,
les choses sont-elles transparentes dans ce pays.
Ces informations ont ébranlé l’image de l’industrie et celle des universités
américaines, spécialement depuis 2003, avec les scandales de corruption qui
ont touché une fraction des chercheurs des NIH (instituts publics qui financent
les recherches biologiques et cliniques américaines avec un budget annuel de
30 milliards de dollars, soit 60 fois le budget de notre INSERM).
Lutte anti-corruption aux États-
Unis, en France et en Angleterre
Ces révélations ont déclenché de multiples mesures anti-corruption de la
direction des NIH sous le contrôle de son directeur général Elias Zehrouni
(aujourd’hui directeur scientifique de Sanofi) et des grandes universités,
particulièrement de Harvard, ainsi que de nombreuses investigations de la
presse, avec interpellation des pouvoirs publics par les grands journaux qui s’y
sont tous impliqués, New York Times, Washington Post, Boston Globe,
Los Angeles Times, Chicago Tribune, New York Review of Books, etc.
Dans ces campagnes de moralisation, quelques grands universitaires et
éditeurs de grands journaux scientifiques ont joué et jouent encore un rôle
majeur. Ils ont été l’honneur de la médecine. Leurs noms méritent d’être
connus, car ils ont pris des risques de carrière et sont d’incontestables
références scientifiques et éthiques. Tels sont, entre autres, Arnold Relman,
J. P. Kassirer, Marcia Angell, tous professeurs à Harvard et éditeurs en chef
successifs du New England Journal of Medicine, ou A. Woods et C. Furberg,
professeurs de pharmacologie de grandes universités américaines et experts de
la FDA, ou encore Richard Horton, éditeur du Lancet, T. Bodenheimer et
D. Blumenthal, éditorialistes du New England Journal of Medicine, Ian
Chalmers du Cochrane Center, Raymond Pierotti, président de l’Association
des universités américaines, Derek Bock, ex-président d’Harvard, auxquels on
doit joindre les noms des sénateurs Edward Kennedy et Charles Grassley,
tandis que d’autres étaient à l’inverse très compromis, spécialement Lester
Crawford, ancien directeur de la FDA sous G. W. Bush, et le désormais célèbre
sénateur James Greenwood, qui s’était acquis une réputation de faucon
menaçant l’industrie pharmaceutique et s’était vu confier la présidence de la
Commission d’enquête sénatoriale sur la corruption des médecins, dont on
apprit, soudainement, l’été 2004, qu’il abandonnait son siège de sénateur pour
prendre la présidence du syndicat de l’industrie pharmaceutique, pour un
salaire de 800 000 $, 5 fois supérieur à celui de sénateur ! (« Mockery : the
watchdog becomes the guard dog », commente le journal Nature.)
Toute cette agitation a conduit à la mise en place de nombreuses commissions
parlementaires, qui ont abouti à un sérieux durcissement (par exemple, pour
les universitaires et les chercheurs des NIH, la limitation de 5 000 à 10 000 $
par an du total des contrats personnels avec l’industrie et l’interdiction des
dons d’actions) et finalement au vote en 2011 du maintenant célèbre Sunshine
Act, applicable en 2013, et qui contraindra les firmes et les universitaires à
déclarer publiquement et de façon croisée les sommes reçues et les raisons
pour lesquelles elles ont été accordées, consultances, conférences, voyages,
travaux biologiques et participation à des essais cliniques. Plusieurs firmes,
telles GSK et Pfizer, ont appliqué le Sunshine Act dès 2011, sans attendre 2013
et plusieurs États, tels que le Vermont, l’ont imposé aux universitaires dès
2010.
Ces mesures ont suscité de vives réactions de quelques-uns, qui y ont vu une
chasse aux sorcières et qui font parfois douter de l’applicabilité réelle du
Sunshine Act, d’autant plus que les services fédéraux eux-mêmes s’inquiètent
de la lourdeur des procédures et du coût financier de la mise en place d’un
organisme chargé du recensement, du contrôle et de la mise en ligne de ces
informations.
La situation est exactement comparable à celle de la loi Bertrand de
décembre 2011, qui, en dépit de nos conseils, n’a pas prévu la mise en place
d’un organisme public de contrôle, alors qu’il existe pourtant « un service
central interministériel de prévention de la corruption », qui ne demande
qu’à assumer cette fonction.
Affronté, au degré près, au même problème, le gouvernement anglais a fait
voter, il y a quelques mois, le United Kingdom Bribery Act (UKBA), plus
sévère encore que le Sunshine Act. L’avenir dira s’il sera plus efficace.
La médecine, mère de l’industrie
pharmaceutique ? Une légende
Déjà aveugle pour analyser le présent et prévoir l’avenir, notre clairvoyante,
perspicace et très indépendante Académie de médecine est une boussole
obstinément tournée vers le sud, qui lit le passé à l’envers.
Elle nous indique ainsi, dans un rapport d’avril 2004, que « l’industrie du
médicament est fille de la médecine et qu’elle bénéficie d’une longue tradition
thérapeutique (?) d’universités reconnues (sauf à Shanghai), de facultés de
pharmacies éminentes (???) et d’un corps médical particulièrement compétent
et bien formé (?) ».
C’est exactement l’inverse qui est vrai.
Longtemps, les médecins n’ont été que sorciers, prêtres, exorcistes ou
sacrificateurs, mais, au Ve siècle avant J.-C., l’immense clinicien objectif et
cartésien avant l’heure qu’était Hippocrate renverse les colonnes du temple
d’Épidaure et ouvre la voie aux études anatomiques et physiologiques
d’Alexandrie, Damas, Cordoue, Salerne, Montpellier et Padoue, jusqu’à
William Harvey, et, deux siècles plus tard, après Bœrhave et Osler, ce sera la
naissance de la médecine expérimentale avec Magendie et Claude Bernard, et
l’analyse des causes des maladies avec Pasteur, Koch, Hansen, etc.
La médecine clinique observationnelle et descriptive, l’art du diagnostic et du
pronostic, la classification des maladies, la recherche de leurs causes, sont bien
l’œuvre des médecins, mais la thérapeutique n’est restée pendant des siècles
que psalmodies, clystères, purgatifs et saignées. Moliéresque.
Jusqu’à la fin des années 1930, elle se résume aux alcaloïdes végétaux du
pavot, de la digitale, de la belladone, du saule ou du coca, etc., au bromure, au
véronal, au salvarsan, à l’insuline, à l’éther, au chloroforme, à la saignée et
aux sanatoriums mortifères.
La médecine, fille soumise de
l’industrie pharmaceutique : une
réalité
Apparue au détour de la dernière guerre mondiale, la thérapeutique est la
fille de l’industrie pharmaceutique des années 1940-1980, qui a inventé seule
presque toutes les molécules qui ont allongé la vie et rayé de la carte un grand
nombre de pathologies. Un progrès dans lequel les grandes facultés de
médecine ou de pharmacie n’ont joué d’autre rôle que d’évaluation, non de
découverte. C’est l’époque où les chercheurs de l’industrie pharmaceutiques,
G. Elion, G. Hitchings, J. Black, J. Vane, glanaient plusieurs Nobel.
Dans l’immense domaine du médicament, les médecins n’ont été, à de rares
exceptions près (insuline, cortisone), que des évaluateurs et la médecine
moderne est donc bien fille de l’industrie pharmaceutique. Les médecins
d’aujourd’hui ne sont que ses scribes. Elle leur fournit les armes de leur action
et la manière dont ils doivent s’en servir. Ils ne seraient rien sans elle.
C’est aujourd’hui, de facto, l’industrie qui enseigne non seulement la
thérapeutique, mais la médecine tout entière parce qu’elle redessine le
paysage des maladies qu’elle recentre, non en fonction de leur importance en
termes de santé publique et de besoins thérapeutiques, mais en fonction des
grands marchés des molécules qu’elle a commercialisées. Elle marginalise du
même coup les petits marchés et les secteurs où elle n’a rien à vendre, parce
qu’elle a renoncé à chercher elle-même dans les domaines qu’elle considère
comme trop difficiles, aléatoires et à trop long terme (voir plus bas).
Voilà pourquoi les journaux médicaux sont insupportablement envahis
d’articles et d’essais cliniques sempiternels et redondants sur l’HTA, le
cholestérol, le diabète, les anticoagulants et les maladies coronaires et ostéo-
articulaires (23 % des articles du New England Journal of Medicine 2011), au
détriment de la plupart des maladies neurologiques et psychiatriques (4 %), de
l’Alzheimer, des déficits cognitifs, du vieillissement (1 %), des maladies
virales hors HIV (5 %) et auto-immunes (3 %), des grandes pathologies du
tiers-monde et même des cancers (seulement 13 %).
Dans ce contexte, le rôle des universitaires français s’est réduit à évaluer les
médicaments (trop souvent, sous l’influence de l’industrie et de connivence
avec elle), parfois à en améliorer l’utilisation ou à en étendre ou limiter les
indications, mais ils n’ont participé en aucune façon à leur découverte, parce
que l’invention des médicaments ne peut résulter que de la collaboration des
recherches publique et privée et que la France n’a pas d’industrie
pharmaceutique engagée dans la recherche, comme on le verra plus loin.
En vérité, l’industrie DÉCIDE DE TOUT : quelles molécules rechercher et
développer, pour quelles maladies, entendez quels marchés, et comment les
utiliser. Si la médecine se réduisait aux médicaments, on pourrait dire qu’elle
écrit seule la médecine d’aujourd’hui. Par un marketing intensif, par la
formation médicale continue, qu’elle assure seule, par ses visiteurs médicaux,
par ses journaux, par les interventions incessantes des universitaires leaders
d’opinion à son service, elle détermine entièrement l’utilisation des
médicaments.
La plupart des médecins spécialistes ou généralistes ne sont dans ce contexte
que des exécutants agissant la main entièrement guidée, littéralement
conditionnés, « pavlovisés » par l’industrie. Elle prescrit presque
directement. Elle tient la plume. Les médecins prescrivent exactement ce
qu’elle veut, en cascade, en fonction des « modes » qu’elle définit seule.
Une telle situation ne peut durer.
Puissance de l’industrie
pharmaceutique
L’image de la pharmacie du coin de la rue en tête, beaucoup ne mesurent pas la
puissance de feu de l’industrie pharmaceutique, qui la place, selon les périodes,
du 1er au 3 e rang mondial de toutes les activités industrielles ou bancaires.
King Kong, écrit M. Angell.
Aucun ministre, aucun gouvernement, aucun État isolé, ne peut résister à
ses pressions. Infiltrée à travers de puissants lobbies dans toutes les instances
décisionnelles, nationales ou internationales, ONU, OMS, Assemblées
parlementaires de tous les pays, Commissions européennes de l’industrie et de
la santé, gouvernements, agences du médicament, telles que la FDA et l’EMA,
elle est partout installée autour des sites décisionnels importants à Washington,
à Londres, à Genève ou à Bruxelles, où elle a pignon sur rue. Son influence
politique s’exerce au niveau le plus élevé et égale celle des banques et des
sociétés pétrolières.
Le tableau D-20, tiré de Bloomberg et Standard & Poor ’s, indique le rang des
15 plus grandes firmes pharmaceutiques dans le classement mondial des très
grandes entreprises, chiffre d’affaires, bénéfices et investissements en
recherche et développement.
Nous y ajoutons ci-dessous sa place parmi les différentes industries, en termes
de valeur boursière à Wall Street en janvier 2012, parmi les 200 premières
entreprises mondiales, dont l’ensemble représente une valeur de
16 000 milliards de dollars, soit les deux tiers de la capitalisation des
500 premières mondiales (24 000 milliards de dollars).

Banques et assurances 4 000 G$ (25 %)

Pét rolières 3 4 00 G$ (22 %)
Informat iques 1 600 G$ (10 %)
Pharmaceut iques 1 600 G$ (10 %)
T élécoms 1 100 G$ (7 %)
Mines 1 000 G$ (6 %)
Grande dist ribut ion 650 G$ (4 %)

Aut omobile 550 G$ (3,5 %)

Boissons et aliment at ion 530 G$ (3,2 %)
Chimie 370 G$ (2,2 %)
Tabac 250 G$ (1,5 %)
Élect ricit é et équipement s élect riques 24 0 G$ (1,5 %)
Cosmét ique et mode 150 G$ (0,9 %)
Aéronaut ique et défense 130 G$ (0,8 %)

Ce classement en surprendra plus d’un et d’autres détails sont plus frappants

encore, qui montrent que Pfizer ou Johnson & Johnson, avec 162 milliards de
dollars de valeur boursière, représentent chacun 3 fois Boeing, 7 fois EADS et
près de 50 % d’Exxon ou d’Apple, les 2 premières sociétés mondiales, tandis
que, en recherche et développement, Pfizer, qui annonce 9 milliards
de dollars et Johnson & Johnson 7 milliards, suivis par Novartis, Roche,
MSD et GSK, se placeraient au 1er rang mondial, devant Ford, Microsoft,
Siemens, Toyota, EADS, etc.
En termes d’emplois, les 10 premières firmes pétrolières, bancaires,
informatiques et pharmaceutiques emploient respectivement en moyenne, par
firme, 170 000, 290 000, 130 000 et 100 000 personnes.
Le classement en termes de CA et de bénéfices serait à peu près dans le même
ordre, ce qui n’est pas surprenant, puisque les cours boursiers en sont par
nature le reflet. Ainsi, les 10 premières sociétés pétrolières, bancaires,
informatiques et pharmaceutiques annoncent des bénéfices respectifs de 175,
130, 90 et 80 milliards de dollars en 2012.
L’industrie pharmaceutique était même au 1er rang dans les années 1998-2000,
mais la raréfaction des découvertes de nouvelles molécules, les difficultés et
les coûts de développement des biomédicaments d’un côté, la diminution de
l’offre pétrolière de l’autre, qui a favorisé les sociétés de carburant, l’ont
rétrogradée au 3 e rang, à peu près à égalité avec les sociétés informatiques,
pour le moment en plein boum.
L’industrie pharmaceutique a ainsi perdu, depuis 1999, 60 % de sa valeur
boursière, qui dépassait alors les 3 000 milliards de dollars dont 25 % depuis
2006. Ses pertes pourraient bien s’accentuer encore avec la montée en
puissance des grandes sociétés de biotechnologie, Amgen, Gilead, Celgène,
qui, avec des CA de 3 à 5 milliards de dollars, se classent aujourd’hui entre le
150 e et le 450 e rang mondial, et avec la montée des génériques (Teva est
aujourd’hui 169 e mondiale, tous secteurs industriels confondus), accélérée par
l’expiration des brevets des grands « blockbusters » que l’industrie n’a pas su
renouveler, tels que le Lipitor (Tahor), qui représentera une perte sèche de
15 milliards de dollars pour Pfizer, dès 2012.
Avec près de 55 milliards de CA, dont 23 à l’exportation, la place de
l’industrie pharmaceutique est comparable en France. Sanofi, 59 e mondial et
3 e firme pharmaceutique du monde, est l’une des 40 entreprises du CAC 40,
où elle se place en 2010 et en 2011 au 14 e rang en termes de CA (33 G€, loin
derrière Total à 182 milliards, Axa, 86, BNP, 42, EADS, 47, EDF et GDF à 60
et 90, mais à hauteur de Renault et Peugeot, 42 et 59, et devant Bouygues,
Veolia, Vivendi, à 25-30 G€, loin devant le Crédit agricole, la Société
générale, L’Oréal, LVMH, Schneider et Michelin à 20-25, pour une moyenne
du CAC 40 de 33 G€), mais surtout Sanofi se classe au 3 e rang en termes de
bénéfices en valeur absolue (5,6 G€) et d’assez loin au 1er rang, en termes de
résultat net exprimé en pour cent du CA, avec 18 %, pour une moyenne du
CAC 40 de 5,5 %, très loin devant Total (6 %), les banques (BNP, Société
générale, 14 et 9 %, et Crédit agricole en déficit de 7 %) et les assurances
(Axa, 5 %, par exemple), EDF et GDF-Suez et les bétonniers, Bouygues et
Vinci, 3 à 5 %, et très loin devant l’automobile, 1 à 4 %. Sanofi, un grand
financier, un nain scientifique.
Les industries de santé sont donc les plus rentables, les plus lucratives,
celles qui s’assurent les plus importants bénéfices relatifs du monde et elles
sont parmi les premières en termes de bénéfices en valeur absolue.
Contrairement à ce qu’imaginent les rêveurs, la santé est donc un marché
comme les autres et même beaucoup plus stable que les autres, car, en période
de crise, les pharmas sont des valeurs refuges, les investisseurs sachant que,
sous la pression des citoyens, les États soutiendront toujours directement ou
indirectement l’activité de ces sociétés. Cette industrie est aussi une rente.
L’histoire de l’industrie
pharmaceutique : 3 périodes en
soixante ans, blanche, noire et grise
I – DE 1950 À 1980, L’ÂGE D’OR, LES QUARANTE GLORIEUSES, elle
invente presque seule les 100 molécules qui ont changé la vie des hommes,
l’ont allongée de vingt ans et ont créé la médecine moderne. La plupart des
molécules salvatrices ont été découvertes à cette époque :
• Soit par des hasards expérimentaux, en trouvant ce qu’on ne cherchait pas :
trinitrine, pénicilline, INH, anticancéreux, antidiabétiques oraux, diurétiques,
lithium, anticoagulants oraux, Largactil, Ciclosporine.
• Soit au cours de recherches orientées par ce que l’on savait de la
physiologie des organes, cœur, foie, rein, muscle, etc. : insuline, cortisone,
œstrogènes, thyroxine, β-bloquants cardiaques, β2-stimulants dans l’asthme, L-
DOPA et antiparkinsonniens dopaminergiques.
• Soit par screening systématique de molécules extraites des bactéries, des
champignons, des végétaux, d’animaux marins ou terrestres plus ou moins
exotiques : aspirine, opiacés, antibiotiques, artémisine, antifongiques, etc.
II – DE 1985 À 2000, C’EST LA PÉRIODE NOIRE.
Elle ne découvre plus rien. Le nombre de molécules nouvelles acceptées par la
FDA ou en France a diminué des trois quarts entre les années 1980 et 2000, et
le nombre des grandes molécules est, selon Prescrire, passé de 2,7/an à
0,87/an, soit 3 fois moins, entre les périodes 1981-1996 et 1997-2011. De
2006 à 2011, en six ans, le nombre de molécules apportant un progrès majeur
ou important, mais seulement sur des pathologies plutôt rares, a été en
s’effondrant, successivement de 22, 15, 10, 7, 4... et un seul en 2011 (CTHAS).
Pourquoi ? Parce que l’industrie s’est heurtée à trois obstacles
insurmontables :
• La brièveté des brevets protecteurs a permis le décollage rapide des
entreprises de génériques, qui, n’ayant rien eu à dépenser pour inventer,
développer et marketer les molécules déjà commercialisées qu’ils copiaient,
ont pu les vendre à très bas prix, effondrant le CA des grandes firmes.
• Après 1990, le capitalisme d’entreprise et d’investissement des années
anciennes a fait place à un nouveau capitalisme financier et spéculatif. Les
actionnaires des firmes ont placé à leurs têtes de purs managers sans lien
aucun, ni expérience du monde de la santé, avec la mission d’assurer chaque
année un minimum de 15 % de bénéfices, par une politique de rentabilité à
court terme, radicalement antinomique de la recherche de nouveaux
médicaments, par nature aléatoire et de long terme, puisqu’il faut au moins
dix-douze ans pour développer, sans certitude de succès, une molécule du
laboratoire de recherche au lit du malade.
• Les progrès techniques ont fait passer la recherche de médicaments de la très
simple biologie d’organe à la très complexe biologie cellulaire et
moléculaire. Un changement d’échelle brutal, mené par les chercheurs des
laboratoires universitaires publics et qui a laissé à l’écart l’industrie qui ne
l’avait pas vu venir et qui a paralysé ses capacités de recherche.
Car, désormais, on ne cherche plus au hasard, on ne découvre plus de
médicaments sans même connaître leurs mécanismes d’action, comme c’était
le cas auparavant. On renverse le paradigme. On cherche d’abord à
comprendre les grands circuits moléculaires de la biologie, on tente
d’identifier les anomalies des molécules, gènes ou protéines et de leurs
récepteurs (hormones, cytokines, neuromédiateurs, facteurs de transcription),
impliqués dans telle ou telle pathologie, et on cherche à les corriger par des
traitements spécifiques ciblés sur ces molécules devenues anormales, souvent
par mutation génétique.
C’est l’heure du « comprendre, puis traiter » et non plus « traiter, puis
comprendre ». Mais cela, c’est une démarche de recherche fondamentale et
l’industrie pharmaceutique ne sait pas faire. Extraire, screener à haut débit,
purifier, tester les effets physiologiques sur des organes, elle sait. Mais de la
biologie moléculaire, qui vient de naître en quelques années dans les grands
laboratoires de recherche publique, elle ne sait rien.
Période noire, le nombre des nouvelles molécules s’écroule de 80 %, comme
l’indiquent clairement les tableaux D-25 à D-27 et la liste des grandes
découvertes thérapeutiques depuis 1950 (tableau D-24).
Dans cette situation, l’industrie va renier ses missions de santé et gagner
paradoxalement beaucoup d’argent, en changeant radicalement de politique : la
recherche, c’est fini. Elle ne fera plus que semblant. Pour la galerie.
Le Dr Jekyll est devenu Mr Hyde, par trois stratégies :
• 1re stratégie : en doublant arbitrairement ou décuplant parfois les prix
qu’elle impose dans la plupart des pays, pour des molécules de moins en
moins originales et efficaces. Plus les molécules sont médiocres, plus les prix
s’envolent.
• 2e stratégie : pour neutraliser l’impact de la générisation de leurs molécules
originales, dites « princeps », les firmes se lancent dans la commercialisation
en cascade de quasi-copies de leurs propres molécules princeps, dans le seul
but de s’abriter derrière de nouveaux brevets-relais qui les protègent de
nouveau huit ou dix ans. C’est l’heure des « me too » (moi aussi... je sais faire),
qui, par un artifice purement commercial, sont présentées comme des
molécules de 2e, 3 e ou 4 e génération, mais sans aucune supériorité sur les
princeps de 1re génération et qui leur sont parfois inférieures. Mais rebrevetées
et protégées. N’ignorant rien de cette absence de progrès, les entreprises se
gardent d’ailleurs bien de comparer les nouvelles molécules aux anciennes et
se bornent à les comparer à des placebos, en s’appuyant sur des essais
cliniques de moins en moins fiables. Nouvelle tarte à la crème, les firmes
parlent alors de progrès « incrémental », souvent purement galénique, c’est-à-
dire trois fois rien. Mais, pour ces quasi-copies, les firmes obtiennent, dans le
monde entier, France incluse, des prix scandaleusement égaux ou même
supérieurs à ceux des molécules originales, sans avoir sur elles aucune
supériorité.
Comme elles sont toutes concurrentes sur les mêmes grands marchés et se
copient entre elles, ce sont alors 10, 15, 20 « me too » qui s’affrontent, par
exemple contre l’hypertension artérielle, les dépressions, l’anxiété, les
inflammations articulaires, etc. Ne découvrant plus rien, l’industrie multiplie
ses quasi-copies, 2,5 fois plus nombreuses aujourd’hui que les princeps
(tableau D-29) jusqu’à écœurer le marché (pour l’HTA, 5 princeps,
120 spécialités « me too » sur le marché... plus 50 associations !). « La rente
l’emporte sur l’innovation », écrit E. Caniard dans la revue Pharmaceutiques,
ancien de l’HAS, aujourd’hui président de la Mutualité française.
• 3 e stratégie évoquée plus haut : avec l’aide des médecins eux-mêmes, elle
parvient à changer la définition et le périmètre des grandes pathologies, et, du
même coup, à doubler ou tripler ses marchés, en inventant le concept génial de
« pré-maladie », pré-hypertension artérielle, pré-diabète, pré-ostéoporose,
pré-cancer, pré-Alzheimer, etc., s’ouvrant ainsi, principe de précaution aidant,
l’immense marché des traitements préventifs multiples à prix élevés, à
prendre des années par des populations entières de gens normaux qui n’ont et
n’auront jamais ces maladies. Jackpot pour tout le monde, les recettes
s’envolent et les cabinets médicaux ne désemplissent pas.
Sur sa lancée, toujours pour se créer des marchés, l’industrie va même jusqu’à
inventer de pseudo-maladies nouvelles qui n’existent pas, les « mongering
diseases » (« monger » : bonimenteur), pour lesquelles elle dispose des
molécules qu’elle dit efficaces, puisque, précisément, ces fausses maladies ont
été inventées pour les vendre. N’inventant plus de médicaments, elle invente
des maladies. Avec la complicité des médecins qui y trouvent leur compte
(voir plus bas).
Bientôt viendra la nouvelle tarte à la crème : la pharmaco-génomique. Votre
génome personnel plus ou moins erroné indiquera que vous avez,
statistiquement (!), 2 à 5 % de risque de développer telle ou telle maladie, donc
95 à 98 % de chances de ne pas la développer et, pour cela, on vous proposera
de vous traiter préventivement, pendant cinquante ans, le plus souvent avec des
médicaments peu ou non efficaces, mais non sans danger, tels ceux utilisés
contre l’Alzheimer. Il y avait trois repas par jour. Il y en aura désormais
quatre, avec les nouveaux preventive drug brunches (ou lunches) ou les
nouveaux pills times du soir.
Pendant toute cette période, l’industrie a donc non seulement maintenu son CA
et ses bénéfices, mais les a accrus aux dépens de la valeur thérapeutique des
médicaments, aux dépens des malades aux dépens des finances publiques, de sa
propre image et aux dépens de l’éthique.
III – DEPUIS 2000, C’EST LA TROISIÈME PÉRIODE.
L’industrie a compris la limite de cette politique des « me too » à outrance, qui
ne parviennent même pas à endiguer la progression des génériques. Elle
revient à une politique de recherche de molécules vraiment nouvelles, mais
dans des conditions bien différentes de celles qui régnaient dans les
années 1970-1980. Elle a mangé son pain blanc. Désormais tout est plus
difficile et ayant perdu elle-même toute capacité de recherche fondamentale,
l’industrie est condamnée à collaborer avec les laboratoires publics, qui ont
inventé la biologie moléculaire, à financer leurs recherches ou à acheter leurs
découvertes et leurs brevets, mais elle ne découvre plus rien elle-même. Mais
deux difficultés apparaissent très vite :
Première difficulté, les scientifiques travaillent au service de la connaissance
pure, mènent des aventures intellectuelles individuelles et, le plus souvent, ne
songent guère aux implications possibles et encore moins aux applications
thérapeutiques de leurs percées et ceux qui, à l’inverse, ne pensent qu’à cela ne
trouvent rien. L’industrie doit les stimuler, les financer, tenter d’orienter leurs
démarches, deviner, en multipliant les contacts avec eux, lesquels de leurs
travaux pourraient se transformer en poule aux œufs d’or. Les émissaires de
l’industrie sautent ainsi d’avion en avion, visitent tous les laboratoires, sniffent
ce qui s’y fait et reviennent informer leur boss. Qui décide.
Deuxième difficulté : l’hypercomplexité de la vie, les mêmes circuits
moléculaires exerçant des fonctions différentes selon les cellules et leur stade
de développement... et les mêmes fonctions étant parfois exercées par des
molécules et des circuits différents, qui tous mettent en jeu des dizaines de
sous-circuits fonctionnels interconnectés ou parallèles, amplificateurs ou
répresseurs, remplissant autant de fonctions complexes et intriquées, telles que
la recherche est en échec : le nombre de publications ne cesse de croître et
celui des nouveaux médicaments de diminuer, parce que toutes les nouvelles
percées sont trop ponctuelles et de plus en plus souvent non confirmées. On
découvre ainsi que la vie implique des dizaines de milliers de molécules dont
chacune intervient dans des circuits, donc des fonctions multiples, naviguant
d’un organite à l’autre, mitochondries, phagosomes, protéasomes, etc. Plus de
50, de sorte qu’agir sur une molécule, c’est souvent perturber plusieurs
fonctions et risquer des effets nocifs imprévisibles. Sur 100 000 protéines,
3 000 seulement sont identifiées comme des cibles thérapeutiques potentielles,
mais les milliers de médicaments actuels ne parviennent encore à en atteindre
que moins de 100 et le nombre des cibles possibles double tous les cinq ans !
Il faut tester 700 000 molécules pour en trouver une s’accrochant à une cible
spécifique (2012) et testant 530 000 petites molécules par screening à haut
débit sur 67 cibles moléculaires, 530 000 clés pour 67 serrures, GSK ne
découvre aucune interaction entre elles, pas plus que B. R. Stockwell en testant
16 000 contre le récepteur du TGFβ, probablement parce que les petites
molécules de formes simples sont trop peu spécifiques. En revanche, sur
200 extraits bruts d’éponges marines, l’un bloque le TGFβ, mais, après l’avoir
décomposé en trois molécules, aucune n’interagit. Le screening n’apparaît
donc guère rentable. Il faudra plutôt s’orienter vers la synthèse de molécules
inhibitrices de structure adaptée à chaque serrure. Rêve ? Diffraction X, RMN,
modélisation sur ordinateur permettent de sélectionner ou d’orienter la
synthèse de molécules-flèches capables de s’accrocher spécifiquement à des
molécules-cibles, mais ces molécules sont flexibles, de conformations
multiples, changeantes, alors qu’il faut un accrochage stable et rigide par une
surface d’au moins 5 à 10 nm², impliquant plusieurs ancrages atomiques
électrostatiques, liant des atomes avides d’électrons à ceux qui en sont riches...
et sans point de répulsion. Quasi impossible à prévoir. Aucun succès jusqu’à
maintenant. Décourageant. Il faut encore screener. D’où les vues pessimistes de
beaucoup de scientifiques : il y aura de moins en moins de nouveaux
médicaments jusqu’à un tarissement total. Notre carquois est vide. Ce sont
les flèches qu’il faut désormais inventer, plus que les cibles (lire sur ce sujet
The Quest for the Cure de B. R. Stockwell, professeur à l’université Columbia
de New York, Columbia Press publ., 2012)
Mais quand bien même de nouvelles « flèches » seraient découvertes, cela ne
réglerait pas les problèmes de l’industrie, car chaque laboratoire académique
étant centré sur une molécule ou sur un circuit d’activation ou de répression de
telle ou telle fonction ponctuelle, les applications thérapeutiques sont elles
aussi ponctuelles, concernant non pas de grandes pathologies, mais telle ou
telle variante de ces pathologies. On ne découvre pas un anticancéreux, mais un
médicament temporairement actif sur une forme particulière de certains
cancers (temporairement, parce que les tumeurs ne cessent de muter et
d’échapper aux médicaments !). Ces découvertes n’ouvrent alors que des
marchés réduits, sans grandes espérances financières. Dès lors, les marchés
étant 100 fois plus petits qu’autrefois, l’industrie décide de vendre ses
nouvelles molécules 100 fois plus cher, alors qu’elles ne lui coûtent à
développer que 5 à 10 fois plus qu’auparavant. Mais cette compensation a des
limites et les États et les finances publiques ne peuvent assumer les
remboursements ou les prises en charge de 50 000 à 100 000 €/an et par
malade. Une question à 400 milliards de dollars est posée (voir note
« Traitements des cancers »).
L’heure est inéluctablement à la négociation entre l’industrie et les États pour
mener une politique concertée associant recherches publique et privée
soutenue très puissamment par l’État, bien au-delà de celle très symbolique du
Comité stratégique des industries de santé (CSIS) et de l’Aviesan (Alliance des
sciences de la vie et de la santé). C’est en menant cette politique depuis 25 ans,
à coup de dizaines de milliards par an, que l’Amérique domine le monde.
Mais, pour cela, que l’industrie cesse de mentir, de prétendre qu’elle ne fait
qu’accroître ses budgets de recherche, quand elle ferme la moitié de ses
centres de recherche, qu’elle cesse de se plaindre des prix qu’on lui impose,
10 fois supérieurs à ce que lui coûtent les médicaments, lui permettant des
bénéfices extravagants, qu’elle cesse de protester contre les poids des
contraintes et des lenteurs administratives qui paralyseraient ses élans créateurs
inexistants, au point de prétendre que ce sont les nouvelles règles de l’après-
Mediator qui l’empêcheraient d’innover (LEEM et P. Zagamé, président de
Novartis-France, Journal du LEEM, 2012).
Les dix étapes de la découverte et du
développement des médicaments
1. La découverte
« Autrefois, l’industrie pharmaceutique découvrait 80 % des nouvelles
molécules, contre 20 % dans le milieu académique. Aujourd’hui, c’est
exactement le contraire. Désormais, les industriels ne sont plus des
découvreurs, mais seulement des développeurs. » (J. Vonderscher, directeur
de la recherche chez Roche, 2010.)
La découverte vient donc toujours aujourd’hui des laboratoires universitaires
américains, anglais ou suisses. Jamais français.
Les grandes firmes achètent leurs découvertes pour une bouchée de pain,
brevets compris, aux chercheurs et à leurs universités, ou rachètent les petites
sociétés instables de biotechnologie créées par les plus entreprenants des
chercheurs, le plus souvent pour pas cher. Quelques-unes sont cependant
devenues de grandes sociétés qui leur coûtent alors des milliards (10 à
40 milliards exactement pour Chiron, Medimmune, Genentech, Serono ou
Genzyme, absorbées depuis cinq ans par Novartis, Astra Zeneca, Roche, Merck
et, bien tardivement, Sanofi, enfin réveillé par C. Viehbacher).
Jouant de la confusion sémantique entre recherche et développement, et tout en
fermant un grand nombre de leurs centres de recherche en France, en Grande-
Bretagne, en Italie, etc., les grandes firmes, Pfizer, GSK, Sanofi, MSD,
prétendent poursuivre leurs recherches et affichent des budgets de recherche-
développement (R-D) de 3 à 11 milliards de dollars (voir tableau D-20) et
annoncent des effectifs de chercheurs stupéfiants. Ainsi, Sanofi revendique
14 000 chercheurs, dont 4 000 en France, soit autant que l’INSERM et le
CNRS-Biologie réunis (!!!) et qui n’ont rien découvert depuis vingt ans. Qui
sont ces « chercheurs » et qui appelle-t-on chercheur dans l’industrie
pharmaceutique ???
2. Le choix des molécules à développer
Il est exclusivement celui des managers des grandes firmes, missionnés par les
actionnaires qui les ont choisis pour assurer un rendement immédiat maximal
d’au moins 15 à 20 % par an. Politique de pur court terme, radicalement
incompatible avec la recherche de médicaments nouveaux, qui est une
démarche aléatoire et de long terme, comme nous l’avons déjà dit et redit.
Dans ce contexte, les choix des managers ne sont jamais décidés pour des
raisons de santé publique, pour vaincre telle ou telle maladie, mais uniquement
en fonction de la taille des marchés à conquérir ou à maintenir et de la durée
des traitements, donc pas pour des traitements curatifs de courte durée,
appliqués à des malades atteints d’affections aiguës, et encore moins pour des
maladies des pays pauvres, mais pour des maladies fréquentes et chroniques
des pays riches et solvables, et de préférence pour des traitements préventifs
de très longue durée, prescrits à des gens en bonne santé qui, dans 95 % des
cas, n’ont et n’auront jamais la pathologie pour laquelle on les traite (voir
notes « Statines », « Ostéoporose » et « Obésité »).
C’est pourquoi on ne voit plus la moindre recherche pour découvrir de
nouveaux antibiotiques, alors que les résistances bactériennes ne cessent de
croître, ni d’antiviraux plus efficaces, alors que 3 millions d’enfants africains
meurent de diarrhées infectieuses ou de pneumonies banales, qui ne tuent plus
chez nous depuis cinquante ans.
Après la taille du marché potentiel et la durée des traitements, le troisième
facteur de choix des molécules à développer est la probabilité de réussir
rapidement leur développement, ce qui implique d’identifier les domaines où
les connaissances sont suffisamment bien établies, où la science est
« mature », « fertile », dit le directeur de la R-D de GSK, et c’est pourquoi des
champs entiers de la pathologie sont laissés à l’abandon, affections
neurologiques dégénératives, épilepsie, Parkinson, maladies psychiatriques,
que GSK, Astra Zeneca, Novartis, MSD et Sanofi viennent d’abandonner, et
même depuis peu les cancers, commencent à décourager les firmes tant les
centaines d’anticorps monoclonaux, de petites molécules de synthèse ou de
macromolécules recombinantes, ont rencontré d’échecs pour quelques rares
succès (Glivec, Mabthera, Herceptine, Iressa).
3. Le développement préclinique au
laboratoire est la troisième étape de la
découverte
On est là au cœur du métier propre de l’industrie. Cette étape va s’étaler sur
des années. Il s’agit d’abord de confirmer la découverte initiale et ensuite de
mesurer le périmètre de tous ses impacts biologiques, positifs ou négatifs.
L’industrie pharmaceutique est seule techniquement capable de mener ces
études précliniques lentes, aléatoires, souvent en échec et toujours onéreuses.
Seule une industrie privée peut assumer cette difficile étape. Sans moteur, sans
aiguillon financier, il ne se passerait rien et il ne s’est jamais rien passé dans
aucun pays anticapitaliste. Dans cette industrie, comme dans toutes les autres,
l’argent est le moteur et le carburant des entreprises.
L’industrie pharmaceutique est donc irremplaçable. Le développement
préclinique est un métier. C’est son métier.
Et c’est une étape cruciale, où l’industrie connaît beaucoup d’échecs, avec des
molécules qui ne tiennent pas leurs promesses et des toxicités inattendues qui
conduisent à l’abandon précoce de 9/10 e des molécules essayées. Plus les
limites des molécules se manifestent tardivement, parfois après des années
d’effort, plus l’industrie y perd d’argent. Plus elle s’entête à espérer, plus les
pertes s’accumulent, non seulement directes, mais aussi indirectes pour son
image, que les analystes financiers et les agences de notation, Fitch par
exemple, suivent de près, entraînant parfois des chutes spectaculaires de leur
valeur boursière, lorsqu’une molécule à l’essai est abandonnée ou même
simplement suspecte de pouvoir l’être. Abandonner un et, a fortiori, plusieurs
projets est une décision toujours lourde de conséquences.
Dilemme : l’arrêt de certains projets peut conduire à la faillite et à l’obligation
de se laisser racheter par une autre firme, mais, à l’inverse, leur poursuite
contre toute logique peut avoir les effets les plus délétères et l’échec d’une
molécule après quelques mois de commercialisation est plus redoutable
encore. GSK se trouve en difficulté et a dû « provisionner » 3 milliards de
dollars pour son Avandia interdit en Europe et qu’il tente de maintenir aux
États-Unis, et le retrait du Vioxx par Merck en 2004 lui a coûté 4 milliards de
dollars et a failli condamner la firme qui ne s’en est pas complètement remise
aujourd’hui, les accidents de l’Isoméride ont coûté 14 milliards à Wyeth, qui a
dû se vendre à Pfizer, et le rejet de l’Acomplia de Sanofi par la FDA et son
retrait obligé en Europe après quelques mois de commercialisation ont
condamné J.-F. Dehecq et G. Le Fur à la démission.
Le plus difficile est de bien discerner les risques ultérieurs et de les éviter par
des études plus approfondies. Devant les multiples échecs des essais cliniques
d’aujourd’hui, beaucoup proposent d’allonger la phase préclinique, d’affiner
les études de toxicologie cellulaire aujourd’hui beaucoup trop rudimentaires et
archaïques, voire bâclées, ce qui devrait permettre de raccourcir la durée des
essais cliniques et d’en diminuer les échecs coûteux.
Ces études précliniques de l’industrie doivent être d’autant plus attentives que
les travaux des chercheurs « académiques » sont souvent fondés sur des
données partielles, lissées, sélectionnées (on parle de « massage »), ne portant
que sur un modèle, une lignée cellulaire par exemple, mais c’est pour eux la
seule façon de publier vite pour obtenir crédits, jobs ou promotions. Les
éditeurs et reviewers les poussent au crime, parce qu’ils demandent des perfect
stories pourtant rares en biologie.
À cause de cela, en 2008 et 2009, 82 % des essais précliniques favorables
échouent aux premiers tests cliniques de phase II et 10 % seulement
parviennent en phase III et à s’ouvrir un marché, 4 fois sur 5 sans réaliser de
vraies percées. Ainsi, selon Amgen, sur 53 publications précliniques, 6
seulement ont pu être confirmées et Bayer obtient des résultats similaires.
Il faut donc en venir à plus de rigueur et d’exigence pour éviter des échecs
spectaculaires, par exemple ceux de la plupart des monoclonaux actuels, en
particulier dans la SEP ou ceux des inhibiteurs des « PARPs » (peu importe ici
le sens exact) dans les cancers du sein et de l’ovaire (Olaparib, Véliparib,
Rucaparib, etc.), qui avaient été initialement au cours des essais de phase II les
vedettes du célèbre congrès-barnum de l’ASCO (Am. Soc. of Clinical
Oncology) de 2010 et qui ont totalement échoué au cours d’essais plus vastes,
après avoir coûté des centaines de millions à Sanofi et AstraZeneca, qui avaient
racheté les start-up qui les produisaient (Nature, 2012, 483 : 509, 519 et 531)

4. Des essais cliniques sans foi ni loi

80 % des essais cliniques de phases I, II, III et IV (voir glossaire) sont
aujourd’hui assurés par la seule industrie pharmaceutique, sans contrôle
extérieur et, en France, sans collaboration réelle avec les agences publiques de
médicament, et elle le fait depuis vingt ans au moins, avec le seul objectif de
promouvoir ses médicaments par un enfumage quasi général.
Tout dans ces essais peu crédibles est biaisé, truqué et même mensonger :
• Comparaison de la molécule à des placebos plutôt qu’à des traitements
existants donnés à dose efficace (dans 60 % des cas).
• Essais trop courts pour évaluer l’impact clinique dans la pratique médicale
alors que seul devrait compter le résultat à distance, le « final outcome ».
• Sélection de patients « idéaux » moins graves, plus jeunes que les malades
réels et sans pathologies associées.
• Médecins payés au nombre de malades qu’ils incluent dans les essais
(2 000 à 6 000 $ par malade, plus une prime de 5 000 s’ils sont recrutés très
rapidement ou en grand nombre). L’industrie « achète » des patients
volontaires aux médecins. « Son problème n’est pas le recrutement
d’investigateurs de qualité, mais celui du plus grand nombre possible de
malades », écrit M. Angell, d’où des critères d’inclusion non respectés de
sorte que les médicaments sont testés sur des malades différents et moins
graves que ceux auxquels ils seront ultérieurement prescrits, situation très
aggravée depuis que l’industrie s’écarte des hôpitaux universitaires aux
comités d’éthique trop pointilleux à ses yeux, pour recruter à travers des
sociétés de recrutement privées, peu exigeantes sur la qualité, dites CRO
(Contract Research Organization). Le nombre des essais est renversant, plus
de 100 000/an dans le monde, et tous ne sont pas enregistrés, malgré
l’obligation légale de le faire. Plus de 2 millions d’Américains y sont inclus
chaque année (M. Angell). Le marché mondial des essais est de 45 G€, sous-
traité à 50 % aux CRO. Les essais se font de plus en plus en Asie, en Amérique
du Sud, en Europe de l’Est et les grandes CRO sont américaines (Covance,
Quintiles, PPD, Parexel) ou... irlandaise (Icon). Icon emploie ainsi
8 000 personnes (300 en France), avec un CA de 1 milliard.
• Extorsion de « consentements informés » aux malades qu’elle informe
incomplètement sur les chances et les risques des traitements protocolisés
auxquels ils se prêtent.
• Critères d’efficacité (« endpoints ») non pertinents, privilégiant le
mesurable au signifiant, simples marqueurs de l’action de la molécule, mais
qui ne démontrent en rien son utilité clinique (« surrogate markers »). Ce point
est essentiel. L’important n’est pas de mesurer une chute de 30 % du
cholestérol, mais de montrer une réduction des complications cardiaques (voir
note « Le négoce du cholestérol »). L’important n’est pas de mesurer une
réduction du volume tumoral ou une diminution des biomarkers ou un
allongement de la survie sans symptômes, du « free symptoms survival » (mais
qui définit et évalue les symptômes ?). Ce qui devrait seul compter, c’est
l’allongement total de la vie (overall survival). Nous n’aurions aucun mal à
citer des centaines d’essais publiés dans les plus grands journaux, qui se
prêtent à ce jeu malhonnête, ne montrant qu’un effet mesurable, souvent
mineur, sans que la durée de vie soit allongée et au prix de complications
sévères et parfois mortelles. Les surrogate markers n’apportent rien aux
malades, trompent les médecins et ne servent que les firmes.
• Recueil de données sur des terrains d’essai de plus en plus choisis dans les
pays « low cost », de niveau médical bas ; observations recueillies par des
médecins peu exigeants, ne suivant chacun que peu de malades, et qui n’auront
ensuite jamais ni influence, ni même informations sur le résultat d’ensemble de
l’essai (certains essais sont menés simultanément dans 50 pays, pour s’ouvrir
50 marchés, et 100 ou 200 centres par des centaines de médecins, qui chacun
auront suivi 4 ou 5 des milliers de malades recrutés et, par conséquent, sans
pouvoir se faire une opinion sur le médicament testé).
• Filtrage et falsification des données recueillies, menés dans le secret par les
firmes elles-mêmes ; changement après coup des critères d’évaluation, de
façon à obtenir des résultats plus favorables ; escamotage des échecs et des
complications même graves (voir notes « Vioxx », « Avandia », « Anti-
dépresseurs »).
• Manipulation des statistiques par 100 artifices imaginés par les excellents
statisticiens-magiciens des firmes, dont les médecins ne s’aperçoivent même
pas, tant est grande leur ignorance de la statistique ;
• Fabrication après coup de sous-groupes de malades, qui répondent au
médicament quand l’ensemble n’y répondait pas (on appelle cela la
stratification secondaire, non prévue avant l’essai).
• Arrêt prématuré des essais, soit qu’ils tournent mal, mais sans en faire
connaître la raison, pour préserver l’avenir, soit en prétextant sans preuve des
résultats initiaux si prometteurs, qu’il deviendrait non éthique de laisser plus
longtemps des patients sous placebo.
• Mise en place d’essais qui se contentent de démontrer la « non-infériorité »,
mais non la supériorité sur les traitements antérieurs.
• Promotion de molécules qui allongent la médiane, ou pire, la moyenne de vie
de seulement un ou deux mois dans les cancers, au prix de souffrances et de
complications multiples et à des prix exorbitants.
• Et finalement, présentation des échecs comme des échecs de l’essai, mais non
du médicament !
Pour beaucoup de médecins lucides et attentifs, ces essais cliniques-là, qui
représentent au moins 80 % des essais d’aujourd’hui, ne sont que mensonges
et tromperies et ne sont plus crédibles, que par les naïfs ou par ceux qui y ont
directement ou indirectement intérêt, parce qu’ils sont payés ou promus pour
cela, en particulier les universitaires, qui se font les vecteurs, les porte-voix,
les propagandistes de molécules inefficaces ou à risque.
Ces faits sont établis, au-delà de toute discussion. De nombreuses enquêtes
judiciaires, d’innombrables articles dans les plus grands journaux médicaux
américains ou anglais, de nombreux ouvrages d’universitaires de ces deux
pays et nous-mêmes en France dans plusieurs livres écrits ou traduits de
l’américain, l’ont dit à de nombreuses reprises. De sévères sanctions fédérales
ou judiciaires, en réponse aux « class actions » déclenchées aux États-Unis par
les associations de malades victimes d’accidents graves ou mortels, sont
tombées sur le nez des entreprises pharmaceutiques, pour avoir dissimulé les
risques de leurs molécules (voir notes « Antidépresseurs », « Vioxx »,
« Actos » et « Mediator »), allant de 1 à 15 milliards de dollars, par exemple
pour Lilly, GSK, MSD et Pfizer et Wyeth... Mais que pèsent ces amendes par
rapport à des marchés de 1 à 15 milliards eux aussi, mais par an ? Rien ou peu
s’en faut. Il suffit aux firmes d’augmenter leur prix de 1 ou 2 %.
Pour tenter de corriger ces distorsions, la FDA américaine s’est engagée dans
une politique de contrôle des essais plus sévère qu’auparavant, non seulement
en aval, mais en amont, dans l’organisation et le « design » des essais, et la
France, depuis peu, envisage (la France envisage toujours beaucoup, mais
passe rarement à l’acte) de, peut-être, peu à peu, s’y engager à son tour. Donc
jamais et de toute façon, l’organisation des essais est décidée aux États-Unis et
très peu impliquent la France, qui n’y occupe qu’une place de plus en plus
réduite. Presque nulle. Les grandes firmes préfèrent la Pologne, la Roumanie,
la Hongrie, la Tchéquie et les autres continents moins chers, éthiquement plus
souples et administrativement plus rapides et moins contraignants.
De son côté, l’Agence européenne, soutenue et financée par l’industrie et
longtemps rattachée à la direction « Industrie » de l’Union européenne et non
pas à la direction « Santé », s’enfonce chaque année un peu plus dans l’opacité
et la compromission et a perdu toute la crédibilité que sa création avait laissé
espérer à la fin des années 1990. Son bilan est aujourd’hui à la fois désastreux
et scandaleux. L’EMA court-circuite les agences nationales, y compris la nôtre,
qui, il est vrai, s’est jusqu’ici laissé faire avec complaisance, ne serait-ce qu’en
y détachant ses éléments les plus suspects, tels le Pr P. Lechat, directeur de
l’évaluation médicale de notre AFSSAPS (il sera enfin remis à la disposition
de l’université en septembre 2012) et surtout E. Abadie, brièvement médecin,
attaché à l’hôpital Saint-Antoine, passé dans une firme pharmaceutique
plusieurs années, puis de nouveau pour une longue période au service du
syndicat de l’industrie, le LEEM, et ultérieurement recruté par l’AFSSAPS, où
il devient l’adjoint, puis le successeur de J.-M. Alexandre, et qui préside
aujourd’hui la commission d’évaluation de l’EMA. Autant dire que, à travers
ce personnage, l’industrie dirige elle-même l’évaluation de ses propres
molécules (on nous annonce à l’instant qu’il a enfin remis sa démission avec
effet immédiat). Bravo à X. Bertrand et D. Maraninchi.
Les essais terminés sur le terrain après deux à trente-six mois selon les
molécules, le dossier, protégé par le secret de la propriété industrielle et
commerciale, est préparé par les analystes, les médecins et les rédacteurs de la
firme, qui ne présentent aux agences de contrôle que les éléments positifs qui
la servent, en les amplifiant par tous les moyens et en dissimulant les éléments
qui pourraient compromettre le succès de leur dossier, en particulier les
complications observées (voir notes « Risques des médicaments », « Vioxx »,
« Avandia et Actos » et « Antidépresseurs »). Aucune autre industrie ne ment à
ce point. La concurrence entre les firmes l’empêche. Ici, pas de concurrence :
l’État garantit les mêmes prix (exorbitants) à tous. Donc tous mentent. En toute
impunité.

5. L’autorisation de mise sur le marché des

médicaments (AMM)
Elle n’est pas une autorisation globale de commercialisation. Elle définit aussi
les indications thérapeutiques, c’est-à-dire les pathologies pour lesquelles le
médicament est autorisé et, en France, remboursé par la Caisse nationale
d’assurance-maladie. Ces autorisations sont accordées par les agences
publiques de sécurité des médicaments, FDA américaine, EMA européenne
(pour les médicaments à diffusion multinationale) et AFSSAPS (aujourd’hui
ANSM) française, pour les médicaments à usage purement national ou limité à
moins de 4 pays européens.
Ces agences sont d’une exigence et d’une sécurité bien différentes (pour les
détails, voir notre livre Les Leçons du Mediator, le cherche midi éditeur, 2011).
En tête, la FDA (sa section CDER, Center for Drug Evaluation and Research,
emploie 4 000 personnes, avec un budget de 1 G$), la moins laxiste, la plus
exigeante, relativement moins soumise à l’influence de l’industrie, ce qui ne
veut pas dire qu’elle ne le soit jamais, car elle s’est lourdement compromise
dans un grand nombre de cas et en particulier dans les affaires du Vioxx et de
l’Isoméride (voir notes sur ces sujets), spécialement dans les années Reagan et
Bush, avec des commissaires de la FDA, tels M. McClellan et L. Crawford,
dont on pressentait et dont on a aujourd’hui la preuve qu’ils étaient
extrêmement liés à l’industrie (M. Angell).
Vient ensuite l’AFSSAPS, ses 5 directions, ses 1 000 employés, un budget de
110 millions d’euros (2 fois plus qu’à l’Agence européenne) et ses
105 commissions, comités et groupes de travail de 30 à 40 membres, qui
tournent en rond, de telle sorte qu’un dossier qui parvient à y entrer, passe de
commission en commission et n’en sort jamais, telle une boule dans un billard
électrique, au point qu’il faudrait cinq ans pour interdire la strychnine. Cette
agence vibrionnante, affolée depuis l’affaire du Mediator et qui s’est trop
longtemps abritée derrière une liste aberrante et souvent lacunaire de 77 ou
56 médicaments « sous surveillance renforcée » (!), multiplie les décisions
ponctuelles, mal justifiées et contestables, sur des questions mineures, mais
n’en prend guère sur les questions importantes. Cette agence est, en outre,
comme on l’a vu plus haut, colonisée par des experts liés à l’industrie, ce
qu’illustrent les affaires récentes, Vioxx, Mediator et PIP. Vient ensuite, très
loin derrière elle et perdue de vices, l’EMA européenne, la plus laxiste et la
plus en proie aux conflits d’intérêt. Elle emploie 700 personnes, avec un
budget de 180 millions d’euros. Son organe clé est le CHMP (Committee for
Health end Medicinal Products for Human Use) de 27 membres, un par État,
présidé par l’ineffable E. Abadie, de l’AFSSAPS. Son dernier président,
T. Lonngren, a été recruté par une grande firme...
Toutes ces agences travaillent dans des conditions choquantes et opaques :
financement à 70 ou 80 % par les firmes, non-publication des essais et des
débats, comptes rendus élagués, votes secrets et anonymes donc
irresponsables, experts internes non ou peu compétents (à croire qu’ils ont été
choisis précisément pour cela), sauf à la FDA, où ils sont sélectionnés et payés
pour se permettre d’être indépendants et beaucoup le sont (tels Alastair Woods
ou Carl Furberg) ; experts externes invités, souvent représentants stipendiés de
l’industrie, voire de l’industriel même dont la molécule est en discussion
(comme P. Lechat pour le Lovenox de Sanofi), mais qui, la main sur le cœur,
jurent de leur indépendance de façon si convaincante qu’on pourrait penser
qu’ils y croient eux-mêmes, si on ne découvrait, après coup, les factures de
dizaines et parfois de centaines de milliers de dollars ou d’euros que
l’industrie leur a réglées.

6. La fabrication industrielle des

médicaments
L’industrie a désormais en grande partie déléguée la fabrication à des firmes
sous-traitantes de chimie, dans les pays à bas coût de production, Chine, Inde,
Brésil, Europe de l’Est, etc. Une très grande part des médicaments vendus en
France ou exportés de France vers l’étranger est désormais fabriquée à
l’étranger et seulement empaquetée et étiquetée dans l’Hexagone (Pr François
Chast, Hôtel-Dieu, Paris). Vingt-trois des 40 usines de Sanofi sont ainsi extra-
hexagonales et, quand GSK New York répond à une question que nous lui
posons, la réponse est en même temps adressée à six fabricants indiens.
L’industrie a donc abandonné de facto, et la découverte et la fabrication,
dont elle se borne à contrôler la qualité, ce qu’elle a fait jusqu’ici très bien, car
il n’y a jamais eu aucun accident sérieux.
Les mêmes sous-traitants fournissent aussi les génériqueurs, quand les brevets
des molécules originales sont arrivés à expiration, mais il n’est pas certain que
leurs procédures de fabrication soient alors aussi étroitement contrôlées
qu’elles le sont par les grandes firmes.
Fait nouveau et récent, les firmes affrontées à la réduction de leurs recettes
commencent à invoquer des difficultés de fabrication pour des molécules
importantes, mais peu rentables pour elles à cause de prix très bas, fixés il y a
vingt ou trente ans, par exemple l’indométacine, le méthotrexate, la
doxorubicine, la dexaméthasone. Elles affirment que leurs usines vieillissent et
ne font plus face à la demande. Voici donc des firmes qui engrangent
120 milliards de dollars, soit 18 % de leur CA de bénéfices annuels, mais qui
ne peuvent renouveler leurs équipements ! C’est gros comme une maison, fin
comme de la corde à puits et cousu de fil blanc. Malgré l’intervention du
président Obama, on peut prévoir qu’il va falloir accroître massivement les
prix de ces molécules indispensables pour rénover les usines et assurer les
approvisionnements (Lancet, 17 mars 2012). Non seulement l’industrie n’est
pas un service public, mais elle n’est pas non plus au service du public.

7. La publication des résultats cliniques

Elle n’intervient en général qu’au moment de la commercialisation effective,
souvent un ou deux ans après l’AMM. Ces publications, en apparence
contrôlées par des « writing committees » et des « steering committees », trop
souvent simples paravents, sont en réalité de facto préparées, rédigées et
surtout optimisées par les médecins rédacteurs professionnels des firmes
elles-mêmes, qui n’ont pas même participé aux essais (« ghost authors »), à
partir des résultats préalablement déjà filtrés par les analystes de la firme, et
elles sont signées par des universitaires, qui n’ont souvent eux non plus pas ou
peu participé à l’essai et qui vendent littéralement leur signature aux firmes
pour donner une plus grande crédibilité aux articles (« guess authors »).
L’industrie leur assure des publications dans ses journaux et des places de
chairman sur les estrades des congrès qu’elle finance et, ayant ainsi assuré leur
« notoriété » de « key opinion leaders », KOL, se sert d’eux pour vendre ses
produits. Ils assurent aussi la rédaction des résumés des articles, autant destinés
aux analystes financiers, à Standards & Poor ’s et aux investisseurs, qu’aux
médecins qui ne lisent guère que cela. Ces résumés faciles à lire sont souvent
embellis et en contradiction avec les données objectives qui sont, elles,
présentées de façon volontairement compliquée pour en décourager la lecture,
tandis que les résumés très simplifiés privilégient en outre systématiquement
les résultats relatifs plutôt qu’absolus. Ainsi, 20 % de résultats favorables d’un
médicament, contre 16 % pour le placebo (à ± 2 % près), devient 25 %
(4/16 %) de supériorité et, si la mortalité d’une maladie est de 8 % en cinq ans,
un traitement qui la réduit à 6 % est aussi présenté comme la réduisant de 25 %.
De même, si, dans un essai portant sur 10 000 personnes, on pense avoir réduit
la mortalité à cinq ans de 116 cas à 108, soit 8 cas de moins, on extrapole
audacieusement à toute la population potentielle à traiter, par exemple
10 millions de personnes, et on annonce pouvoir en sauver 8 000. Ces
résumés sautent aussi allègrement sur les complications et amplifient jusqu’à
l’invraisemblable les accidents observés sous placebo, toujours présentés de
façon imprécise (voir « La difficile évaluation des risques des médicaments »)
pour mieux réduire, par comparaison, la toxicité des médicaments testés.
Des articles de seconde main plus louangeurs encore sont publiés dans des
« suppléments » des grands journaux entièrement financés par les firmes, qui
les commandent par centaines de mille, qui seront remis aux médecins par les
visiteurs médicaux. Les grands journaux vendent ainsi leurs noms pour que
soient diffusés ces plaidoyers pro domo de l’industrie, sans le contrôle d’aucun
comité de lecture, donc sans garantie. L’industrie va même jusqu’à fabriquer
de faux journaux (fake journals), également sans aucun contrôle indépendant,
de façon à diffuser plus encore les informations qui lui sont commercialement
utiles et à les acheter là encore par centaines de milliers pour les adresser à
tous les médecins, dans tous les pays (l’éditeur Elsevier a été lourdement
condamné pour s’être prêté à ce jeu, ou plutôt pour s’être vendu, et les éditeurs
en chef du New England Journal of Medicine ont démissionné parce que le
journal parrainait de son nom une foule de produits dérivés secondaires
financés par l’industrie).
Théoriquement, selon la déclaration d’Helsinki, « les auteurs d’articles
rapportant des essais cliniques ont le devoir de rendre exactement et
complètement compte des résultats et en sont personnellement responsables ».
Dans la pratique, les auteurs écrivent leurs articles comme ils le souhaitent et
choisissent quels résultats publier et ne pas publier. Les articles ne sont donc
pas de simples exposés des faits, mais sont rédigés de telle manière qu’ils
reflètent aussi l’opinion des auteurs, qui distord souvent, volontairement ou
inconsciemment, la réalité, ce que certains, frottés de physique quantique,
appellent ajouter un certain degré de « spin ».
Une étude récente (JAMA 2012, 303 : 2058), analysant 616 essais publiés en
décembre 2011, trouve 72 articles dont les résultats étaient statistiquement
négatifs, alors que leurs titres, leurs interprétations et leurs conclusions étaient
favorables au médicament. Tel est le « spin ».
Tout cela a été dit et écrit cent fois depuis vingt ans. On se fatigue de le redire.
Sans autre résultat qu’une apparence formelle d’amélioration avec des notes
associées aux articles, précisant le rôle de chacun, mais sans aucun contrôle.
Ces notes précisent également les liens d’intérêt reconnus par les auteurs des
articles, ce qui permet de constater que pratiquement les trois quarts des
signataires sont liés par 1 à 10 contrats avec les industriels de la pharmacie et
tout particulièrement avec celui d’entre eux qui a sponsorisé l’essai clinique.
Ces signataires qui se proclament indépendants ne sont que les employés des
firmes.
L’International Committee of Medical Journals Editors (ICMJE) (associant
les 12 plus grands journaux de médecine américains, anglais, hollandais,
suédois, australiens... mais pas français) a publié ses exigences concernant les
essais cliniques, mais une enquête, menée ensuite dans 108 des 122 grands
hôpitaux universitaires américains impliqués dans 10 000 essais cliniques, a
conclu que « les médecins investigateurs ne résistent pas aux pressions de
l’industrie et ne respectent pas les critères éthiques demandés pour protéger
l’intégrité et la fiabilité des recherches et les intérêts des malades qui sont
volontaires, parce qu’ils croient naïvement participer au progrès de la
médecine » (!). Ainsi, les cinq critères principaux n’étaient observés
qu’épisodiquement :

Comit é exécut if indépendant 3%

Accès des invest igat eurs à la t ot alit é des résult at s sans clause
50 %
de confident ialit é en faveur de l’indust rie

Obligat ion de publier la t ot alit é des résult at s 5%

Cont rôle des publicat ions par les invest igat eurs 75 %
Accord de st ocker les prélèvement s biologiques pour d’évent uelles
0%
publicat ions ult érieures

Il est donc indispensable de distinguer, parmi les essais cliniques, ceux qui sont
sponsorisés par des organismes publics, NIH ou MRC aux États-Unis ou en
Angleterre, ou, mais très rarement, faute de moyens donc de volonté par les
organismes publics français (PHRC – programme hospitalier de recherche
clinique –, du ministère de la Santé, pauvre comme Job, et INSERM), et ceux
qui sont exclusivement financés, sponsorisés par les industriels eux-mêmes.
Le degré de crédibilité de ces publications est complètement différent dans l’un
et l’autre de ces deux cas. Reste que la situation n’est pas toujours si simple,
puisque le quart des essais est soutenu à la fois par un organisme public et par
de grandes firmes. Il y a cependant lieu de penser que, dans ce dernier cas, la
présence des organismes publics offre de meilleures garanties de fiabilité.

8. Les coûts et les prix des médicaments.

Le mensonge à 800 millions de dollars
Les médicaments sont chers parce que la recherche coûte cher. Sans cela,
plus de recherche, donc plus de médicaments. Telle est la sourate de l’industrie.
Pure fiction. Les firmes prétendent ainsi que, en quinze ans, leurs budgets de
RD ont doublé, passant de 10 % à 20 % de leur chiffre d’affaires, qui a lui-
même crû de 15 %. De 1990 à 2005, la RD serait ainsi passée de 13 à
70 milliards de dollars, 140 fois le budget de l’INSERM, 2 fois celui des NIH !
Qui peut y croire ? Plus l’industrie investit en recherche, moins elle
découvre !
La vérité est qu’il y a trois coûts de recherche. La recherche initiale, menée
dans les laboratoires académiques et qui ne coûte à l’industrie que le prix très
modéré des rachats de brevets ou de mini start-up ou les subventions mineures
qu’elle accorde aux laboratoires publics. Aumônes, les firmes empochant
1 000 à 10 000 fois ce qu’elles ont accordé aux « découvreurs » (par exemple
avec l’époétine, les taxanes, les anti-HIV, le Glivec, l’artémisine, le Trisenox,
les anticorps monoclonaux, etc.).
Vient ensuite le développement préclinique, pour deux à quatre dizaines de
millions d’euros sur trois ou quatre ans, et enfin le coût majeur des essais
cliniques de 100 à 500 millions et très rarement plus, sur trois à cinq ans, en
raison paradoxalement inverse de la valeur thérapeutique des molécules, car si
elles sont efficaces, il suffit de 2-3 essais sur 100 malades et l’affaire est
bouclée, mais si elles le sont peu ou pas du tout et qu’il faut transformer cette
inefficacité en apparence d’efficacité, ce sont alors des essais géants sur des
milliers de malades qui deviennent nécessaires, pour atteindre la puissance
statistique suffisante afin de démontrer des supériorités minuscules sur les
molécules antérieures ou les placebos (n’oubliez jamais la règle racine carrée
de n [√n] : la précision d’une mesure, c’est la racine carrée du nombre de
mesures : 100 mesures, précision de 10 % en plus ou en moins,
1 000 mesures, comme les sondages politiques, c’est une précision de
33/1 000, soit ± 3 %.) Moins les molécules sont efficaces, plus elles coûtent
cher à développer et plus leurs prix sont élevés. Les montagnes accouchent
de souris ! Monde à l’envers. Ne croyiez jamais à un essai portant sur plus
de 500 malades.
Toutes les données recueillies aux sources américaines les plus reconnues et
souvent fédérales mettent à mal la légende sans cesse répétée par l’industrie et
colportée, sans la moindre enquête, par la plupart des journaux français,
y compris les journaux économiques, selon laquelle chaque molécule coûterait
aux firmes 800 millions de dollars, voire 1 ou 2 milliards, selon les
évaluations sans cesse répétées du Tufts Institute de Boston, financé par...
l’industrie pharmaceutique elle-même. Plus les mensonges sont gros, plus ils
sont crus.
Le chiffre réel recalculé par M. Angell ou Ralph Nader et appuyé sur les
données des services fédéraux du fisc américain, aboutit à une somme
moyenne 4 à 8 fois inférieure, de l’ordre de 100 à 200 millions de dollars, qui
inclut une très grande part de marketing dans le budget D de la R-D. Les firmes
oublient, en outre, de soustraire des coûts, les 50 % de dégrèvements d’impôts,
dont elles bénéficient pour la recherche de la part du fisc américain et
y ajoutent, comme un manque à gagner, la perte des bénéfices qu’elles auraient
pu engranger en spéculant avec l’argent qu’elles ont consacré à la recherche !
Il suffit d’ailleurs au plus naïf des enquêteurs de diviser le budget R-D affiché
par les firmes par le nombre de molécules qu’elles sortent chaque année, pour
parvenir au même résultat, 4 à 8 fois inférieur à ce chiffre magique de
800 millions de dollars, sans cesse répété depuis dix ans et qui ne concerne
que quelques-unes des molécules les plus vendues et dont les ventes annuelles
surpassent de très loin ce prix de revient allégué, puisque 800 millions de
dollars sur les dix ans de développement représentent bien peu de chose par
rapport aux 10 à 50 milliards de retour sur investissement des blockbusters
dans les dix années suivantes.
Le perpétuel discours de l’industrie justifiant les prix très élevés des
médicaments par les nécessités de financement de la recherche de nouvelles
molécules est donc bien un pur mensonge. Les prix élevés des médicaments
sont là pour assurer une rentabilité annuelle de 15 à 30 % aux actionnaires et
pas autre chose. Cela n’est pas une opinion, mais une constatation.
Faute de fermeté des États, les prix décidés par les firmes aux États-Unis
s’imposent ensuite partout dans le reste du monde, parce que découverte,
développement, essais cliniques, autorisation, tout se passe aux États-Unis
et que, de plus, le marché américain représente près de la moitié du marché
mondial pour 5 % de la population de la planète (États-Unis : 44 %, Japon :
12 %, France et Allemagne : 6 %, Chine : 4 %, Italie : 3 %, Grande-Bretagne :
2,9 %, tableau D-21).
C’est donc d’abord aux États-Unis que les firmes imposent des prix 5 à
500 fois plus élevés que le prix de revient réel. Le reste du monde suit.
Les prix moyens se sont envolés 3 fois (tableau D-11), d’abord dans les
années 1990, puis dans les années 2000, créant une situation paradoxale où les
molécules les plus efficaces, qui sont de loin les plus anciennes, puisque
l’industrie ne découvre plus grand-chose pour l’instant, sont vendues de 0,5 à
1 €/j (antibiotiques, corticoïdes, b-bloquants, antidiabétiques oraux, AINS),
tandis que les nouvelles molécules des années 1990, dont la plupart sont bien
moins actives, moins nécessaires et souvent plus à risque (statines, coxibs,
sartans, bisphosphonates par exemple), sont couramment vendues de 1,5 à
3 €/j, soit 3 à 6 fois plus. Troisième étape, celle des années 2000, où les
molécules, tantôt très actives, tantôt beaucoup moins, mais toutes appliquées à
des pathologies limitées, atteignent 10 à 15 €/j, quand ce n’est pas 20 à 100,
comme pour la plupart des biomédicaments. Knock suggérait déjà que moins
un médicament est efficace, plus son prix doit être élevé, pour crédibiliser son
efficacité ! Le prix est un élément de l’effet placebo et personne ne se sent
vraiment guéri par une camomille (voir tableaux D-9, 10 et 11).
Les États acceptent ces prix, tantôt en croyant au mythe de la supériorité des
2es générations sur la 1re et de la 3 e sur la 2e , etc., tantôt par faiblesse devant
les pressions de l’industrie, tantôt par corruption, ignorance, lâcheté,
incompétence, irresponsabilité, connivence ou impuissance. Ou les sept à la
fois.
9. Marketing – mixed marketing – buzz
marketing – lobbying – corruption
« La force de vente », le marketing, s’adresse autant aux investisseurs, aux
actionnaires et aux analystes financiers qu’aux médecins, avant même la
publication officielle des résultats dans les grands journaux scientifiques.
Parfois même des années avant l’AMM, comme cela a été le cas pour
l’Acomplia de Sanofi, qu’il a fallu retirer du marché six mois après son
introduction.
Le marketing représente au moins 45 % des dépenses de l’industrie, bien plus
que le soutien aux laboratoires publics qui ont découvert la molécule (1 à 2 %),
bien plus que le développement préclinique et le très onéreux développement
clinique (20 %), la fabrication (5 %), sans oublier les multiples cabinets
d’avocats internationaux et les services juridiques (10-15 %), car les firmes
sont en procès perpétuels, entre elles, avec les génériqueurs, avec les
gouvernements et avec les « class actions » menées par les associations
américaines de patients. La plus grande partie du reste (20 à 25 %) est
redistribuée aux actionnaires et aux dirigeants, y compris comme retraite-
chapeau (hier 143 millions de dollars au P-DG partant de Johnson &
Johnson !).
La mobilisation de la « force de vente », c’est aussi le « mixed marketing »
vers les médecins, les malades ou leurs associations, dont l’industrie fabrique
et finance une partie, pour qu’elles fassent pression sur les pouvoirs publics
afin d’autoriser en urgence, fût-ce à titre temporaire (ATU), telle ou telle
molécule, qu’elles disent salvatrices, elles le sont parfois, et c’est aussi le
« buzz marketing », le bruit de fond télévisuel permanent, non sur le
médicament lui-même, la loi française l’interdit encore, contrairement à la loi
américaine, mais évoquant sans cesse des maladies, vraies ou fausses,
auxquelles les médicaments s’adressent, utilement ou non. En France, les
firmes promeuvent seulement, pour l’instant du moins, leurs spécialités non
remboursées, et ces temps-ci, tous les jours, les patchs de Voltarène ou les
miraculeux produits Biogaran, sans dire qui est Biogaran, parce que,
Biogaran, c’est Servier. Faites confiance aux laboratoires Biogaran.
Le buzz marketing, les « messages furtifs » infraliminaires sont aussi
efficaces à bien des égards que le marketing direct : il suffit de parler sans
cesse du cholestérol ou de l’ostéoporose pour promouvoir les ventes des
statines ou des bisphosphonates. Avec ces moyens modernes de publicité, plus
besoin des visiteurs médicaux. L’industrie en a mis 9 000 sur 24 000 à la rue
en trois ans. Elle les remplace par des « digital VM », s’adressant à des
« digital doctors ».
Même efficacité des sites d’information médicale dédiés aux malades ou aux
médecins. Chaque mois, 10 millions de personnes consultent doctissimo.fr,
sante-médecine.net, e.sante.fr, etc., sans fiabilité réelle, tous soutenus plus ou
moins par l’industrie. Redisons-le : les patiens doivent faire confiance à leurs
médecins référents. Eux seuls peuvent les renseigner, avec, le plus souvent, une
vraie compétence, une vraie expérience. Inutile de décrire une fois de plus tous
les canaux du marketing : Internet, pub télévisuelle, infiltration des
« communautés de santé » sur le Web 2.0, présentateurs d’émissions médicales
radio ou TV, avis des sociétés dites savantes, Académie de médecine, Syndicat
de la presse et de l’édition des professions de santé (SPEPS) d’A. Trébucq, la
parole de l’industrie en direct, journaux médicaux, généralistes, propriété de
grands groupes de publicité médicale internationaux, Cegedim ou Business
Media, implantés dans 60 pays, employant 5 000 à 8 000 personnes, avec des
moyens 20 fois supérieurs à ceux de nos agences, et journaux de spécialités
financièrement totalement dépendants des publicités rédactionnelles ou
directes. Aucune fiabilité dans toute cette presse et guère plus dans La Revue
du praticien ou Le Concours médical, que dans les pures officines de vente de
l’industrie que sont Le Quotidien du médecin, Le Généraliste, Impact
médecine, etc. Journaux bien faits, mais journaux nauséeux de mensonges et
compromissions. Une seule revue indépendante, Prescrire. Chacun la connaît
désormais. Tous les médecins devraient s’y abonner, mais ne le font pas, peut-
être parce qu’elle est d’une lecture austère, mais peut-être et surtout parce que
trop d’entre eux n’ont pas compris à quel degré d’intoxication ils sont
parvenus sous les multiples pressions de tous ordres de l’industrie.
Anesthésiés, drogués par les mensonges, ils ne s’aperçoivent plus qu’on leur
ment et s’étonnent de la vérité, quand soudainement elle éclate. Et combien de
nos collègues universitaires se croient d’un niveau très supérieur que rien ne
justifie dans beaucoup de cas et font une moue dubitative quand on leur parle
de Prescrire, alors qu’ils ne l’ont à peu près jamais lue et que leur culture
thérapeutique se limite aux 50 molécules qu’ils utilisent eux-mêmes. Sur
2 000... et alors que rien ne prouve qu’ils utilisent les bonnes (et nous aussi,
nous sommes parfois lourdement trompés...).
La loi Bertrand de novembre 2011, qui a, sur ce point, suivi nos
recommandations (rapport Debré-Even), veut imposer le retour au contrôle
a priori de la publicité destinée aux médecins et non plus un contrôle
a posteriori trop tardif et qui intervient quand le mal est fait. Les réactions du
journal du syndicat de l’industrie (Pharmaceutiques) sont édifiantes :
• « Pour cela, il faudrait que l’ANSM mette en place des moyens considérables
qu’elle n’a pas (avec 1 000 personnes !). Les délais sont trop longs. C’est un
bond de vingt ans en arrière » (A. Trébucq).
• « C’est une mesure qui punit toute la classe à cause d’un seul » (Servier).
• « C’est infantilisant. L’industrie est suffisamment responsable... car elle est
souvent plus royaliste que le roi... C’est mettre un gendarme dans chaque
voiture » (nous verrons, car nous préparons pour Noël une exposition
hilarante sur la publicité pharmaceutique 1970-2010, avec un grand prix pour
les plus extravagantes).
• « Le dispositif est ingérable », disent les grandes entreprises de publicité
pharmaceutique financées par l’industrie (Zeta Healthcare, McCann Healthcare,
Arsenal CDM, Strategik & Numerik).
À notre sens, le plus simple serait d’interdire la publicité sur le médicament.
Les médecins ne doivent pas êtres informés par des placards publicitaires,
mais par la FMC et des journaux indépendants, tels que Prescrire. Point final.
À cela il faut encore ajouter les visiteurs du diable, les congrès bidons, les
séminaires promotionnels, l’endoctrinement de la pseudo-formation continue
des médecins assurée exclusivement par l’industrie pharmaceutique elle-
même, la corruption des grands experts externes, ou même des très petits
internes, de nos agences de médicaments, la corruption des KOL, très
largement rémunérés (chacun connaît les Prs MD, HL, JPO, PGS, MK, MM,
DK, ND et CS – dit Johnson & Johnson – ou PJM, 2 ou 3 douzaines,
particulièrement dans les disciplines qui sont aussi de grands marchés,
cardiologie, rhumatologie, psychiatrie, cancérologie, etc.). Une enquête de
l’IGAS en 2008 identifiait l’un des bénéficiaires à hauteur de 600 000 € dans
l’année, soit plus de 6 fois le salaire hospitalo-universitaire et, sur
5 000 dossiers, des contributions moyennes de 8 000 € (avec des écarts de
2 000 à 600 000 €). Mais les KOL peuvent être aussi des non-médecins, tel ce
professeur d’économie de la santé (pas d’économies de santé) de Dauphine,
Claude Le Pen, qui, toujours bonhomme, familier et rassurant, feint de parler
du haut d’une chaire universitaire indépendante, quand il est avant tout le
patron de CLP-Santé, lié au groupe AREMIS Consultants et entièrement
financé par l’industrie, et qui se garde bien de le dire (voir chapitre
« Génériques »).
Situation exactement comparable à celle qui existe aux États-Unis, que nous
avons évoquée plus haut (voir aussi note « Antidépresseurs »), des faits publiés
et jamais controuvés. Ce n’est pas pour rien que l’industrie pharmaceutique est
partout décrite comme une pieuvre, un octopus infiltrant ses tentacules à tous
les niveaux politiques et médicaux, dans de multiples rapports très officiels, lus
en séances plénières, et publiés à l’ONU, à la Chambre des représentants, au
Sénat américain, à la Chambre des communes anglaise, et repris dans
d’innombrables livres qui n’ont jamais été condamnés, mais au contraire
repris par une presse américaine, autrement incisive ou moins naïve que ne l’a
été longtemps la nôtre, qui, quelque peu ahurie, semble toujours tomber de la
lune quand survient un drame médicamenteux : « Mais ce n’est pas possible »,
« Mais comment cela est-il possible ? », et d’employer le conditionnel pour
des faits parfaitement démontrés et de respecter « la présomption
d’innocence » et d’attendre « que la justice tranche », quand il arrive si souvent
aux pouvoirs publics de tout faire pour la dessaisir, la paralyser, repousser à
l’infini ses jugements, qui dans tous les domaines de prévarication, même les
plus graves, n’interviennent au mieux que quinze ou vingt ans après, quand la
plupart des protagonistes sont morts ou gâteux. Quand ils interviennent.
Jacques Servier, qui nous a attaqué en diffamation (!), peut dormir tranquille.
Peut-être sera-t-il même indemnisé !
Pourtant, le Mediator a tout changé, ce que n’avaient pas fait les affaires du
sang contaminé et du Vioxx. La presse, cette fois, a compris. Elle ne lâchera
pas, d’autant que les citoyens s’inquiètent à juste titre. Plus rien ne sera jamais
comme avant. Merci à Irène Frachon (voir note « Mediator »).

10. Pharmacosomnolence – détournement des

essais de phase IV – prescriptions hors
indications
Reste une immense responsabilité conjointe de l’industrie pharmaceutique, des
médecins et des hôpitaux : l’analyse de la toxicité des médicaments, la
« pharmacovigilance », dit l’AFSSAPS, dont la « pharmacosomnolence » est
proverbiale.
En phase préclinique, il y a d’abord, en amont, la toxicologie expérimentale,
entièrement à réactiver et à renouveler. Comme vient de le décider la FDA.
Puis en phase clinique, la pharmacovigilance, durant les grands essais de
phase III.
Ensuite, après la mise sur le marché, la participation de l’industrie, tenue,
comme les pharmaciens et les médecins, de déclarer toutes les complications
qui parviennent à ses oreilles, ce qu’elle ne fait guère (voir rapport Debré-
Even).
Enfin et surtout, la mise sur pied de véritables études de phase IV,
programmées et planifiées (plans de gestion des risques), portant sur la
surveillance systématique de milliers de malades (voir chapitre sur les risques
des médicaments).
Mais, jusqu’ici, l’industrie a utilisé les phases IV, non pour mesurer les risques
des médicaments, mais pour tenter d’en élargir les indications à d’autres
pathologies que celles définies par l’AMM initiale. Très souvent, l’AMM
initiale n’est, en effet, qu’une porte entrebâillée, une entrée sur le marché sur
la pointe des pieds. Il s’agit ensuite d’ouvrir la porte à deux battants et d’entrer
à grands pas, en bottes, sur les marchés les plus vastes possible. Il s’agit de
doubler, tripler, quadrupler, voire décupler les marchés, en obtenant une 2e,
voire une 3 e et une 4 e AMM pour des indications beaucoup plus vastes, en
passant, par exemple, de l’épilepsie à la migraine, puis aux simples maux de
tête (Neurontin), ou de la dépression aux troubles menstruels, ce qui prolonge
du même coup les brevets et permet de repousser plus longtemps les assauts
des génériqueurs. Une molécule, quatre raisons de prescrire (des dizaines
d’exemples pourraient être donnés ici sans peine).
Sans attendre d’éventuelles études postcommercialisation, dites de phase IV,
l’industrie s’engage souvent aussi dans la promotion des médicaments hors
indications, « off-label », et cette politique illégale a conduit le gouvernement
fédéral a lui infliger de sévères pénalités jamais vues en France : Neurontin
(Pfizer), 430 millions de dollars en 2004, Serostim (Serono), 700 millions de
dollars en 2005, Intron-A (Schering-Plough), 435 millions de dollars en 2006,
plusieurs médicaments de Cephalon, 425 millions de dollars en 2008, Zyprexa
(Lilly), 1,4 milliard de dollars et Bextra (Pfizer), 2,3 milliards, toutes deux en
2009. Amendes sévères, mais très insuffisantes pour compromettre les
finances des sociétés et les conduire à marcher droit, car le chiffre d’affaires
annuel de beaucoup de ces molécules est bien supérieur à ces amendes, de 1 à
5 milliards de dollars par an.
Conclusions
Les multinationales pharmaceutiques sont et ne peuvent pas ne pas être à
l’image du capitalisme moderne. Ce sont avant tout des entreprises
industrielles et commerciales dirigées par des managers et des financiers, ni
médecins, ni pharmaciens, au service des actionnaires qui les ont choisis.
« Le médicament doit être intégré dans sa dimension d’entreprise, car il a
D’ABORD une dimension industrielle » (C. Lajoux, président du LEEM). Tout
est dit : une dimension d’abord industrielle. Oublions la santé et l’éthique.
Merci Christian Lajoux. Tout est clair.
Il ne faut donc pas se tromper sur les objectifs et les moyens de ces
entreprises. Elles poursuivent une fin très claire qui est, comme celle de toutes
les entreprises industrielles ou non, de réaliser le plus rapidement possible les
bénéfices les plus élevés possible, par une politique de court terme ne laissant
pas de place à la recherche de médicaments trop aléatoire et de long terme.
Leur moyen d’y parvenir est la commercialisation du plus grand nombre
possible de médicaments pour des marchés les plus vastes possible et pour
des traitements les plus longs possible, grâce au marketing et au lobbying de
toutes les instances administratives, médicales et politiques de régulation
accessibles à leurs séductions.
Telle est la réalité et non l’inverse, qui serait de mettre leurs moyens de
recherche et de développement et de production industrielle au service d’un
objectif de santé publique, visant à produire les médicaments les plus
nécessaires et les moins dangereux au meilleur prix possible, au plus grand
nombre de gens dans les pays du tiers-monde, autant que dans les pays
occidentaux.
Tableau très noir, mais tableau vrai, qui montre la quasi-impossibilité pour les
États infiltrés à tous les niveaux, en France comme dans tous les autres pays
occidentaux, par une industrie dont la valeur boursière totale est égale à celle
des revenus d’une grande nation.
Contrairement à ce qu’elle prétend, l’industrie pharmaceutique a depuis
toujours abandonné toute éthique. Elle ne se préoccupe nullement des
problèmes de santé publique de la planète, elle ne songe qu’à ses retours sur
investissement, et elle le fait avec un mélange d’inconscience et de cynisme
beaucoup plus grave que celui qui peut éventuellement arriver dans d’autres
industries, dans la mesure où sa mission n’est pas de fabriquer des articles
ménagers ou des iPhone, mais de lutter contre les maladies, au service des
malades, et pas au service exclusif de ses actionnaires.
C’est une grande industrie, qui a beaucoup apporté dans le passé, qui apporte
encore quelques molécules utiles chaque année et une industrie très
professionnelle dont on ne peut se passer, mais elle trahit trop souvent la
mission qui devrait être la sienne. Son image devient et deviendra de plus en
plus détestable. Qu’elle y prenne garde.
Des solutions équilibrées seraient possibles, à commencer par l’acceptation
par les États de payer un peu plus cher les grandes molécules anciennes,
vendues aujourd’hui à des prix dérisoires, et d’allonger la durée de protection
par les brevets qui ne devraient courir qu’à partir de l’AMM. À condition, en
contrepartie, d’éliminer du marché les molécules inutiles et/ou dangereuses et
les « me too » et de renoncer au remboursement des molécules placebos
inutiles, et finalement de se contenter de bénéfices de 5 à 10 % du chiffre
d’affaires comme les autres entreprises, et non de 15 à 25 %. Éthiquement, les
industries de santé ne peuvent être les plus lucratives. Il serait temps que le
« Comité de déontologie » dont vient de se doter le LEEM (il est temps)
intervienne en ce sens et que l’industrie cesse de proclamer que « l’éthique est
sa valeur montante » (Le Monde, 16 décembre 2003), au prétexte que
quelques grandes firmes ont consacré des miettes de 20 à 300 millions de
dollars à des actions humanitaires, par exemple pour fournir des antibiotiques
ou des anti-VIH en Afrique, soit à peine 1 pour 10 000 de leur chiffre
d’affaires.
Nous gardons l’espoir, parce que nous savons que beaucoup d’hommes de
bonne volonté le souhaitent au sein même de ces entreprises. Leur salut peut
venir de l’intérieur, à condition qu’ils prennent conscience de la situation
d’aujourd’hui.
Sanofi vient de se glorifier à son de trompes dans Le Monde de ses efforts en
liaison avec l’OMS, pour éradiquer la maladie du sommeil (trypanosomiase),
qui compte encore 270 foyers en Afrique, par des traitements par injection et
des recherches avec l’aide de la Fondation Bill et Melinda Gates sur de
nouvelles molécules actives par voie orale. Bravo, car le nombre de cas
(identifiés) est passé de 350 000, il y a quinze ans, à 6 500, mais, pour cela,
Sanofi n’aura dépensé que 100 millions d’euros en vingt ans... soit 5 millions
par an, soit moins de 1/1 000 de ses bénéfices, comme si chacun d’entre nous
versait 5 à 10 euros par an. Ne pourrait-elle mieux faire ?
Compléments en guise de preuves
Extrait du rapport 2006 de J. Collier à la
Chambre des communes sur l’industrie
pharmaceutique anglaise et présenté en
séance plénière
« L’industrie pharmaceutique britannique est importante, profitable et
hautement compétitive et elle a, à juste titre, été décrite comme de niveau
mondial et comme un joyau de la couronne de l’économie anglaise.
« Elle a développé de nouveaux médicaments à un niveau exceptionnel,
largement soutenu la recherche médicale, commercialisé des médicaments qui
sauvent la vie et d’autres qui bénéficient largement à beaucoup de patients et
qui contribuent substantiellement à la santé publique.
« Cependant, l’industrie pharmaceutique britannique ne marque pas
suffisamment de déférence et de sens de ses responsabilités à l’égard du public
et des institutions. On peut comprendre qu’elle se plaigne sans cesse des
régulations excessives, mais son autorégulation n’est pas actuellement
effective.
« De leur côté, les autorités de régulation ont montré des défaillances
importantes : secret, absence de transparence, incapacité à identifier les
risques des médicaments, sous-estimation des biais des publications et d’autres
pratiques inacceptables de l’industrie, dépendance à l’égard des fonds de
l’industrie et conflits d’intérêt. La proximité entre ces organes de régulation et
l’industrie les a privés de tout contrôle de qualité et d’audit.
« Les grandes firmes se sont aussi de plus en plus focalisées sur une politique
fondée sur le marketing, ce qui est la source de beaucoup de problèmes, et
elles exercent une influence “pervasive” et persistante, qui suscite de sérieuses
préoccupations sur les méthodes, le volume, l’étendue et l’intensité de cette
influence, non seulement sur la médecine et la recherche, mais sur les patients,
les médias, les administrations, les agences de régulation et les politiques.
« L’industrie pharmaceutique “permeate” le service de santé, les organismes
de régulation et d’autorisation, les institutions de recherche, le gouvernement
et la perception du public sur les médicaments, exactement, dit le rapport,
comme l’exprime R. Horton, éditeur en chef du Lancet : “L’industrie a été
extraordinairement efficace “at interdigitating itself” dans tout le système de
santé. Elle procure ou subventionne des personnels, des équipements, des
services, des facilités multiples. À presque tous les niveaux du NHS, c’est elle
qui définit les programmes et la pratique médicale.”
« Elle définit ainsi quels sont les objectifs de la recherche de médicaments,
selon d’autres priorités que celles définies par les experts indépendants et elle
finance 90 % des essais cliniques et 70 % de ceux qui sont publiés dans les
grands journaux. Elle détermine ainsi, non seulement ce qui est à rechercher,
mais comment le rechercher et comment les résultats sont interprétés et
publiés. »
Et le rapport conclut : « L’influence de l’industrie pharmaceutique est hors
de tout contrôle. Ses tentacules s’infiltrent à tous les niveaux, médecins,
patients, régulateurs, chercheurs, associations caritatives, universités, médias,
soignants et politiciens. Ses multinationales planifient, sponsorisent,
orchestrent et contrôlent les publications sur tous les essais de médicaments. Sa
réputation est aujourd’hui très mauvaise. Il faut de grands changements »
(House of Commons Health Committee, Lancet, 2006, 367 : 97).

Rapport à l’Assemblée générale des Nations

unies en séance plénière, sur l’industrie
pharmaceutique et le droit à la santé
(P. Hunt), New York, 2008
Les rapports de l’Assemblée nationale des Nations unies 2008 et 2009
concernent les responsabilités de l’industrie pharmaceutique à l’égard des
droits de l’homme et abordent tous les sujets : le choix des marchés, les prix
trop élevés, la non-prise en compte des besoins du tiers-monde, la corruption,
l’absence de rigueur et de transparence des essais cliniques, l’inutilité des « me
too », l’infiltration et les liens cachés avec les « opinion leaders », les
associations de patients, les partis politiques et leurs candidats, les
départements universitaires et de recherche, par lesquels elle influence les
politiques de santé.
« Il a été dit que l’industrie pharmaceutique était un “joyau de la couronne”. En
un sens, l’image est justifiée, mais elle reflète aussi une profonde
incompréhension du rôle des grandes firmes. Elles doivent assumer leurs
responsabilités à l’égard de la santé publique et pas seulement à l’égard de
leurs actionnaires et, aujourd’hui, cela n’est pas le cas, en particulier en ce qui
concerne la clarté de leurs politiques de R-D, leur acceptation des politiques
anti-corruption et de lobbying, l’éthique des essais cliniques, la
commercialisation des molécules n’apportant que des “modifications triviales
ou non significatives” et la diffusion d’informations exactes sur l’efficacité et
les risques des médicaments et sur les coûts objectifs du marketing et de la R-
D. »

50 références, dont les titres parlent d’eux-

mêmes
« Is academic medicine for sale ? », New England Journal of Medicine, 2000,
342, 1516-1517
« Uneasy alliance : clinical investigators and the pharmaceutical industry »,
New England Journal of Medicine, 2000, 342, 1539-1544
« Privatizing the University », Science, 2000, 290, 1701
« Medical-education by companies come underfire in USA », Lancet, 2000,
356, 494
« Drug-company influence on medical education in USA », Lancet, 2000,
356,781
« Sponsorship, authorship, and accountability », New England Journal of
Medicine, 2001, 345, 825-827
« Industry-sponsored clinical research : a double-edged sword », Lancet, 2001,
358, 1893
« Just how tainted has medicine become ? », Lancet, 2002, 359, 1167
« The pharmaceutical industry as an informant », Lancet, 2002, 360, 1405
« The pharmaceutical industry as a political player », Lancet, 2002, 360, 1498-
1502
« The pharmaceutical industry as a medicine provider », Lancet, 2002, 360,
1590-1595
« A national survey of clinical-trial agreements between medical schools and
industry sponsors », New England Journal of Medicine, 2002, 347, 1335-1341
« Academic freedom in clinical research », New England Journal of Medicine,
2002, 347, 1368-1371
« Corporate ethic is now undermining Universities too », Nature, 2002, 419,
667
« Underreporting of clinical trials is unethical », Lancet, 2003, 361, 978
« Subventing US Health », Los Angeles Times, 7 décembre 2003
« The NIH scandal », Los Angeles Times, 7 décembre 2003
« Impact of financial conflicts of interest in biomedical research », JAMA,
2003, 289, 454
« The color of money », Nature Medicine, 2003, 9, 1340-1341
« Conflict of interest at NIH », Science, 2003, 302, 2046
« Universities in the market place », Princeton Univ. Ed., 2003
« Doctors and drug companies », New England Journal of Medicine, 2004,
351, 1885-1890
« Physicians and the pharmaceutical industry », New England Journal of
Medicine, 2004, 351, 1891-1900
« A mockery : Senator James Greenwood quits Congress for bioindustry : the
watchdog becomes the guard dog », Nature, 2004, 430, 495
« Senators probe alleged financial conflict at NIH », Science, 2004, 303, 603
« The brain business », The Economist, 10 septembre 2005
« Forty four researchers broke NIH consulting rules », Science, 2005, 309, 546
« Standard of ethics at the National Institutes of Health », New England
Journal of Medicine, 2005, 352, 1290
« NIH researcher confesses to breach ethics », Nature, 2006, 444, 803
« Relations entre les membres des commissions d’évaluation et l’industrie aux
États-Unis », New England Journal of Medicine, 2007, 355, 2321
« Elections 2008 : Campaign contributions, lobbying and the US Health Section
», New England Journal of Medicine, 2007, 357, 736
« Transparency urged over research payments », Nature, 2007, 448, 738
« Institutes in pharma cash probe », Nature, 2008, 453, 963
« Des leaders d’opinion coûteux », Prescrire, 2009, 25, 777
« Fake journals raise ethical questions », Nature Medicine, 2009, 15, 598
« Ghostwriters of medical papers », New York Times, 4 août 2009
« European Commission takes on Big Pharma », Lancet, 2009, 374, 599 et 1819
« Recommendations of the Institute of Medicine about conflicts of interest in
Medicine », New England Journal of Medicine, 2009, 360, 210
« Inaccuracy of conflict of interest disclosures reported by physicians », New
England Journal of Medicine, 2009, 361, 1466
« The Senator’s sleuth », Nature, 2009, 461, 330
« Private money, Public disclosure », Science, 2009, 325 : 28
« Serving two masters – Conflicts of interest in Academic Medicine », New
England Journal of Medicine, 2010, 362, 669
« Big pharmas cut back drug research », Science, 2010, 329, 502
« Confidential WHO reports illegally communicated to big pharmas », Nature
Medicine, 2010, 16, 133
« The perils of supplements publishing », Lancet, 2010, 375, 347
« Sunshine Act dropped ? », Nature, 2011, 476, 17
« Off label marketing », PLoS Medicine, 2011, 8, 1
« United Kingdom Bribery Act (UKBA) 2011 », la plus sévère des lois anti-
corruption, Pharmaceutiques, janvier 2012, 30
« Industry support of CME (formation médicale continue américaine) : The
Tipping point ? », New England Journal of Medicine, 2012, 366, 1069
« Financial association with industry : a pernicious and persisting problem »,
Center for ethics, Harvard and Tufts Universities. PLoS Medecine, 2012, 3,
e1001
« Post-marketing (phase IV) Trials and Ethics », Science, 2012, 336 : 544
« Biomedical research gives no health advances », New England Journal of
Medicine, 2011, 364 : 567
« Increase of biomedical research papers and stagnation of drug
development », Nature, 2011, 478 : 516
L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
FRANÇAISE : UNE INDUSTRIE
ASSISTÉE À SAUVER
D’URGENCE
Certes pas un « joyau de la Couronne »!
La place de l’industrie française
À la question : « L’industrie pharmaceutique française existe-t-elle ? », la
réponse pourrait être bientôt qu’elle n’existe plus.
Plus de 100 firmes, dispersée, balkanisée, archaïque, attardée, distancée et
coupée de toute recherche, stérile depuis trente ans, sans la plus petite percée
qui vaille, seulement capable de dupliquer, emprunter, copier les inventions
étrangères. Intriguante et corruptrice d’un monde médical parfois aussi vénal
qu’elle.
Mais elle a trois atouts majeurs qu’il faut préserver : des personnels qualifiés
et qui croient à leur mission, un outil de production de qualité, une grande
capacité à exporter. Le problème de cette industrie, c’est ce qu’elle fabrique,
mais elle sait fabriquer et vendre. Cet outil doit être sauvegardé. Ce qu’il faut,
c’est lui redonner un sens.
Car endormie, sans autre ambition que vendre, sans ressort, sans recherche
propre qui vaille (même le centre de recherche de P. Fabre à Dardilly n’est plus
ce qu’il était), elle a raté la révolution biotechnologique des années 1990. Elle
est désormais, sauf révolution interne aidée par l’État, condamnée à s’effriter
et disparaître, écrasée par de puissantes firmes étrangères, aussi « habiles » et
donc criticables qu’elle, mais qui, appuyées par les recherches académiques en
biologie fondamentale et appliquée américaine, anglaise ou suisse, savent
encore inventer et mènent la danse des biotechnologies, que notre industrie
aurait pu elle aussi développer, si son conformisme n’avait pas endormi si
longtemps les dirigeants quelque peu rustiques et gérontes qu’elle s’est donnés,
commercialement dynamiques et « malins », mais médicalement et
scientifiquement inexistants et ignorants des grands courants qui allaient
révolutionner la biologie et la génétique.
Même Sanofi et, a fortiori, les autres entreprises plus petites, toutes
entièrement occupées à faire de l’argent sur la « bobologie » de tous les jours,
se sont bornées pour tout projet à annoncer à la presse des blockbusters à
6 milliards de dollars, comme l’Acomplia de Sanofi, qui explosa en vol, ou à
clamer pour objectif unique « le doublement du chiffre d’affaires et le
triplement des bénéfices » (Ipsen), en croyant pouvoir bientôt conquérir la
Chine comme Cyrano la lune, une Chine qui les aura tous écrasés dans les trois
à cinq ans, parce qu’elle a compris que recherche et médicament, c’est la
même chose. Des personnages de Goldoni, Garidel ou Turcaret ?
L’État pourrait pourtant aider ceux qui auraient compris que le médicament est
une compétition scientifique internationale et, d’aventure, décideraient de
relever le challenge. Mais il doit pour cela intervenir en aidant seulement et
sans pitié celles des quelques entreprises, qui, telle Sanofi, l’ont enfin compris
depuis peu et tentent de s’engager dans de profonds changements de culture
parce qu’elles n’ont pas le choix !
Car, aujourd’hui, le bilan n’est pas seulement sombre, mais d’un de ces noirs
de Soulages, dense et profond, qui effraient. Hormis les molécules originales
inventées et commercialisées depuis longtemps par les firmes étrangères,
qu’elle copie à outrance et avec retard, notre industrie n’a eu d’autre objectif
que de faire « des coups » pour remplir ses caisses et celles de ses actionnaires
ou de ses propriétaires. Elle n’invente rien et ne fabrique que des copies ou des
molécules sans valeur thérapeutique, de pseudo-confort, qui ne sont même pas
toutes sans risque (voir p. 161-170, 182 et 225).
Quelques données brutes :
Les firmes étrangères commercialisent 45 % des médicaments présents sur le
marché français contre 55 % aux 100 firmes françaises (16 % pour les 4 plus
grands).
Les tableaux D-24 et D-25 racontent l’histoire des grandes percées
thérapeutiques et identifient les firmes qui ont été à leur origine. La place de
la France, minuscule jusque dans les années 1970, y est nulle depuis 1985. Un
vide sidéral.
Les tableaux D-23 et D-29 à D-32 rassemblent de façon synthétique les
données économiques et celles qui concernent l’efficacité des médicaments des
firmes françaises et les comparent aux firmes étrangères.
Le tableau D-30 montre ainsi que les firmes étrangères commercialisent 70 %
des 666 spécialités d’excellence des classes E1 et E2 et jusqu’à 90 et 100 %
dans le domaine des traitements étiologiques, qui s’attaquent aux causes de
beaucoup de grandes pathologies. Les 10 à 30 % de spécialités de niveau E1 et
E2 venues des firmes françaises étant à peu près toutes de simples copies ou
quasi-copies des molécules étrangères apparues sur le marché deux à dix ans
avant elles. Elles n’apportent rien aux malades.
Les firmes étrangères sont également la source de 56 % des 712 spécialités de
qualité de la classe E3 et jusqu’à 70 à 80 % pour les molécules à visée
étiologique des grandes pathologies.
Le tableau D-31 montre que, à l’inverse, les firmes françaises
commercialisent 56 % des 455 spécialités peu efficaces de classe E4 et près de
80 % des 433 spécialités rigoureusement inefficaces. Les firmes françaises
dominent tout particulièrement le marché dans les disciplines où des
traitements symptomatiques peu efficaces ne s’attaquent qu’aux
conséquences des maladies et non à leur cause, avec ici 60 à 90 % des
spécialités de classe E4 et 80 à 100 % de celles de classe E5.
Notre industrie est ainsi à 100 longueurs de celle des États-Unis, de la
Suisse et de la Grande-Bretagne et même de l’Allemagne, du Danemark, de
la Suède et du Japon, et scientifiquement à peine à la hauteur de l’Italie et de
l’Espagne.
Il y a là réellement de quoi rougir devant cette marée de spécialités inutiles,
dont quelques-unes atteignent la limite du ridicule et de la parodie et qui
auraient déjà fait rire Molière il y a trois cent cinquante ans, telles que le
Tanakan, le Permixon, l’Urosiphon, le Cogitum, le Ginkgo mais Fort, le
Cyclo 3 Fort aussi, la Jouvence de l’Abbé Soury, les « blackoïds » (?) du
docteur Meur (!), les petites pilules Carters, l’essence algérienne, le Revitalose,
la Cantabiline, le Neurosthénol, la Bronchorectine, le Tussidoron, le
Débridat, le Dermocuivre au zinc, le Cicatryl, le Décontractyl, des dizaines,
dont certaines comme le Tanakan d’Ipsen, « pour les déficits cognitifs » (!), et
remboursé à 35 %, était le plus vendu de France il y a quatre ans encore et
reste parmi les premières. Tel est ce désordre que l’État cautionne et
rembourse depuis quarante ans.
Certains diront toujours, ou s’obstineront à croire, ou feindront de croire,
qu’il s’agit ici d’une tirade, d’une philippique très dénigrante, très exagérée,
très excessive, très décliniste, et que notre industrie sait vendre et exporter ses
produits et ses molécules d’emprunt. Certes, mais il s’agit seulement d’un
savoir technico-commercial. Aucune création. Il serait temps de regarder la
réalité telle qu’elle est : toutes les grandes molécules dont nous avons besoin
doivent être importées ou fabriquées sous licence.
Les découvertes des grands
médicaments sont toutes étrangères.
Pourquoi ?
Les 60 plus grandes percées thérapeutiques depuis 1950 qui ont
révolutionné la médecine sont presque toutes venues des États-Unis,
d’Angleterre ou de Suisse, loin derrière d’Allemagne et un très petit nombre
de France, toutes avant 1980. Plus rien depuis lors (tableaux D-24 à D-28).
Les tableaux D-24 et D-25 analysent les découvertes entreprise par entreprise
et confirment la domination écrasante et de plus en plus marquée de l’industrie
pharmaceutique étrangère, spécialement des firmes qui ont joué les premières
la carte de la biologie et de la génétique moléculaires et celle des
« biomédicaments », qu’aucune entreprise française n’a encore esquissée
aujourd’hui, depuis vingt ans que les autres s’y sont impliquées, en rachetant
les petites et audacieuses entreprises de biotechnologie à capital-risque, les
start-up californiennes, bostoniennes ou caroliniennes aux États-Unis, ou à
Cambridge en Grande-Bretagne, celles qui ont mis au point tous les
biomédicaments d’aujourd’hui, anticorps monoclonaux (voir note « Anticorps
monoclonaux »), petites molécules de synthèse chimique ciblées ou
macromolécules recombinantes, produites par génie génétique (on ajoute un
gène humain aux génomes de bactérie d’algues, de végétaux, carottes, par
exemple, ou de cultures de cellules de mammifères, qui vont produire
massivement la macromolécule humaine correspondante dans de vastes
incubateurs de 1 000 à 5 000 litres).
Mais très peu de start-up ont pu se développer en France, 5 ou 6 fois moins que
dans les autres pays européens et 100 fois moins qu’aux États-Unis, et toutes
minuscules et en difficulté (voir notre livre La Recherche biomédicale en
danger). Et pourtant, nos chercheurs sont d’un niveau d’excellence comparable
à celui des autres grands pays, mais ils sont paralysés par des structures, une
« gouvernance » administrative de la recherche et un mode de distribution
des moyens qui ignorent l’excellence, l’audace et la jeunesse, et qui ont
peur des idées originales toujours à risque.
Dirigées par des carriéristes de second ou troisième rang, et non des Nobel
comme aux États-Unis et en Angleterre, les structures administratives de la
recherche en France, CNRS, INSERM, CEA, sont stratifiées en millefeuille,
concurrentes, jalouses, gélifiées, coagulées, prises en masse comme dans une
banquise, noyées dans le conformisme, la frilosité, l’immobilisme, le refus de
toute prise de risque, de toute audace et pour tout dire de toute liberté de pensée
(voir, là encore, notre livre La Recherche biomédicale en danger). Un « mal
français », écrivait déjà A. Peyrefitte, ministre de la Recherche gaulliste en
1970. Les nécessaires collaborations public-privé pourtant impulsées par le
gouvernement Fillon-Pécresse ont été paralysées par les lenteurs, le
conformisme, l’immobilisme, l’opposition latente des administrations et se
perdent dans le sable. Il faut huit jours pour signer un accord en partenariat aux
États-Unis, mais un an en France, dit-on. Notre enfer est pavé de bonnes
intentions.
Admirables d’inefficacité, les administrations de la Recherche paralysent les
recherches fondamentales des chercheurs du CNRS et de l’INSERM, en
voulant, à travers l’ANR, les orienter, les « programmer », indiquer aux
chercheurs ce qu’ils doivent chercher, définir d’avance les découvertes à faire,
quand toute découverte est toujours une surprise. Faudra-t-il, pour ranimer la
recherche et ouvrir la voie du progrès thérapeutique, attendre que le dernier
énarque ait été pendu avec les boyaux du dernier polytechnicien ? Nous ne
saurions évidemment le souhaiter. Quoique...
Une action nouvelle et prometteuse avait pourtant été initiée il y a quatre ans
avec le crédit-impôt-recherche (CIR). Excellente idée sur le papier et vrai
virage. La réalisation « illisible » a été beaucoup plus incertaine. En particulier,
les intérêts des 22 milliards du CIR, soit 660 millions par an, financent des
institutions et labos d’excellence, « Idex » et « Labex », sur des critères
« programmés » et qui semblent toujours dans les clous des sentiers battus,
dont on ne sait ni qui a sélectionné ceux qui les reçoivent (jurys
« internationaux » tenus secrets. Que valent-ils ?) ni quand les crédits seront
débloqués. En outre, les premières années, le CIR a bénéficié surtout aux
banques et aux grandes entreprises, qui n’en ont rien fait – car où sont les
batteries et les voitures électriques, les iPad, le photovoltaïque, les nanotechs
françaises ? – et non aux petites entreprises parfois innovantes et aux
entreprises « intermédiaires », tandis que, sous la pression des régions, les
pôles de compétitivité, initialement en nombre limité, se sont multipliés
(aujourd’hui 71 !) et n’ont reçu, par suite, que des soutiens financiers
minuscules. Les grandes initiatives meurent en France à cause des « élites
intermédiaires », carriéristes, politisées, serviles et claniques, qui souhaitent
que rien ne bouge pour pérenniser leur position. Seules la personne et l’action
du commissaire général à l’investissement, René Ricol, avait laissé quelques
espoirs, mais l’effort sera-t-il poursuivi par son successeur ?
L’exportation : le point fort de
l’industrie française
Être leader européen à l’exportation, quoique après l’Irlande, et
5e exportateur mondial de médicaments, tout en ne produisant que des
molécules inventées ailleurs ou de 2e ou 3 e rang, telle est l’exceptionnelle et
très paradoxale performance de notre industrie.
Là où la France est technologiquement leader (par exemple dans certaines
industries de pointe, nucléaire, TGV ou avions de combat), elle rate toutes ses
tentatives de vente à l’étranger, mais là où elle ne fabrique que des produits de
bas de gamme, elle exporte à tout-va ! Des pans entiers de notre industrie
auraient des leçons d’efficacité commerciale à prendre auprès de nos firmes
pharmaceutiques, qui ont tout investi sur la sûreté de leurs techniques de
fabrication et sur leur force de vente, et rien sur ce qu’elles vendent.
Le total de nos exportations pharmaceutiques a atteint ainsi 23 milliards
d’euros en 2010 (50 pour l’Irlande), et comme nos importations des grands
médicaments étrangers, qui nous sont indispensables, n’ont atteint que 17 G€,
nous parvenons à un solde positif de 6 milliards, une plus-value qui range
notre industrie pharmaceutique au 1er rang des industries françaises
exportatrices capables de redresser (un peu, le déficit 2011 est de
103 milliards) la balance commerciale. En vendant à l’étranger des
médicaments copiés ou de la verroterie de second rang, nous finançons l’achat
des médicaments de 1er rang dont nous avons besoin !
Nos médicaments sont produits sur une trentaine de sites en France (Sanofi,
17 ; Fabre, Servier et Ipsen, 3 chacun ; Boiron, 4, etc.), mais beaucoup plus à
l’étranger où Sanofi, qui y dispose de 23 usines, réalise 45 % de son CA à
l’exportation et Servier 87 %, Ipsen 69 % et Fabre 54 %. Le façonnage, la
galénique, le conditionnement sont réalisés par des entreprises françaises
(CMO, Contract Manufacturing Operations) sous-traitantes (Delpharm,
Récipharm, Famar, Synerlab, Unither, etc.), avec 60 usines et 10 000 emplois
en France, mais de plus en plus délocalisées en Asie. Même situation aux USA
avec un marché mondial de façonnage sous-traité de 30 milliards de dollars.
Nos exportations se font à 55 % vers les pays occidentaux, dans l’ordre
Belgique (2,7 G€), États-Unis (2,4 G€), Allemagne (1,7 G€), Italie et Espagne
(1,3 G€), Angleterre (1,2 G€), Japon et Suisse (0,7 G€).
Mais comme nous importons beaucoup de médicaments indispensables de ces
pays, nous sommes débiteurs à leur égard et 71 % de notre excédent
commercial est réalisé en Asie (16 % des ventes) et en Afrique (10 %), des
pays où les exportations des pharmas françaises ont fortement augmenté
depuis 2005 (doublées en Asie et plus 60 % en Amérique du Sud).
Tableau commercialement positif, mais avec trois points noirs :
• Un, il n’est guère éthique de diffuser des molécules de peu d’utilité dans les
pays du tiers-monde ou en cours de développement, auxquels manque
l’essentiel.
• Deux, faute de molécules nouvelles de qualité, notre supériorité s’effrite
chaque année de plus en plus vite en Europe, où l’Allemagne nous talonne
désormais et où l’Irlande, surgie en quatre ans, nous domine largement.
• Trois, nous sommes totalement absents du champ des nouveaux
biomédicaments.
Pour ces trois raisons, il n’est que temps de redresser la barre et cela ne peut
passer que par le développement de molécules nouvelles et le renouveau de
notre industrie pharmaceutique nationale.
Les firmes françaises
L’industrie française associe (tableau D-33) un géant économique mondial,
mais un nain scientifique, Sanofi, riche de l’énorme marché français qu’il
domine et trois laboratoires de taille moyenne pour la France, mais très petits à
l’échelle mondiale, et une centaine de très petites entreprises, dont une
douzaine seulement commercialisent de 20 à 30 spécialités, une vingtaine de
10 à 20, et la grande majorité, 5 ou 6 médicaments seulement. Parmi ces
100 entreprises, 10 commercialisent plus de 50 % de molécules de qualité
convenable, essentiellement E3, mais copiées sur l’étranger et les 90 autres
diffusent une très grande majorité de molécules bien françaises mais non, ou
peu, efficaces, de classes E4 et E5.
Globalement, les 4 plus grandes entreprises françaises, Sanofi, Servier, Fabre
et Ipsen, dont les CA respectifs sont de 33, 3,4, 1,5 et 1,1 G€, diffusent le tiers
des 1 000 spécialités françaises. À lui seul, Sanofi commercialise presque
20 % de toutes les spécialités sur le marché français (215/1 022), avec un
chiffre d’affaires 5 fois supérieur à celui des 3 autres réunis, 9 fois à celui de
Servier, 27 fois à celui d’Ipsen. On ne parle pas là de la même chose.
En termes de qualité, même différence. Sanofi a 1,5 fois plus de molécules de
qualité (E1 à E3) et 2 ou 3 fois moins de molécules inefficaces (E5) que
l’ensemble des 3 autres (13 % vs 23 à 35 %), dont les résultats sont quasi
identiques, avec un léger avantage à Servier, qui diffuse un peu plus de
molécules de classes E1 et E2 (36 %), que les 2 autres (16 et 31 %).
Sanofi, c’est en France 49 sites dans 20 départements et 27 000 personnes, soit
le quart de ses effectifs, pour seulement 8 % de ses ventes. La moitié de la
production est exportée avec un solde positif annuel de 5 milliards d’euros (C.
Viehbacher, 2011). Sanofi est présent dans toutes les disciplines, sauf parmi les
antiviraux, les immunostimulants, les immunosuppresseurs et en dermatologie.
Il est très fortement implanté en cardiologie (23 spécialités), antibiothérapie
(20), cancérologie (8), neuropsychiatrie (19).
Mais ses percées originales sont extraordinairement peu nombreuses pour une
grande firme internationale, une dizaine de petites découvertes ponctuelles en
trente ans, rien qui compte vraiment (tableau D-25), beaucoup moins que les
grandes firmes étrangères de puissance économique équivalente, et toutes
sont des percées très anciennes, des années 1970 à 1990 : Largactil, Valproate,
Clomiphène, 2 antibiotiques, Furosémide diurétique, Kétoprofène, Cordarone.
Même le Plavix, de 1998, l’un des deux médicaments les plus vendus, quoique
les plus inutiles du monde (voir note « Antiagrégants »), n’est que le dérivé du
Ticlid, inventé en 1978. Depuis 1990, seulement la Rasburicase (2011, dans la
goutte) et le Taxotère (1998) sur un brevet du CNRS et qui n’est qu’un dérivé
du taxol américain.
Toutes les autres molécules ne sont que des quasi-copies tardives, des « me
too » de molécules originales étrangères, sorties un à dix ans avant elles.
Aucune vraie création d’une nouvelle grande classe thérapeutique, qui serait
imitée partout dans le monde. La santé publique mondiale n’aurait pas été
différente si Sanofi n’existait pas.
Les grands antibiotiques (tableau D-25), les grands anticancéreux, les grands
antihypertenseurs, les inhibiteurs de la pompe à protons, les statines, les
biomédicaments viennent de BMS, GSK, Baxter, Lilly, Roche, Pfizer, MSD,
Astra-Zeneca, Bayer, Novartis, des découvertes récompensées par 6 ou
7 Nobel, et plus récemment des grandes biotechs, Amgen, Genentech, Gilead,
Genzyme, Serono, Medimmune en tête.
Sanofi sait copier, extraire, fabriquer techniquement, parfois améliorer
(Taxotère), mais non inventer et il a raté la révolution biotechnologique et les
biomédicaments.
Comparé aux 15 premières grandes firmes étrangères présentes sur le marché
français, Sanofi se classe en queue de peloton. Il commercialise à lui seul en
France 215 spécialités, contre 700 aux grandes firmes, 7 américaines,
2 suisses, 2 anglaises, 3 allemandes et 1 danoise, mais il se classe 14 e sur 15
pour les molécules les plus importantes de classes E1 et E2, et
malheureusement en tête pour les molécules peu ou non efficaces, de classes
E4 et E5, surtout pour celles qui sont totalement inefficaces, 13 % de ses
spécialités (E5).
Plusieurs raisons à cet échec. D’abord, la coupure de l’industrie et des milieux
de la recherche académique, du CNRS, de l’INSERM et des universités, deux
mondes qui s’ignorent, et le désintérêt, voire l’hostilité encore aujourd’hui, de
beaucoup de chercheurs pour la recherche translationnelle du laboratoire au lit
du malade, qui est devenue une priorité partout dans le monde depuis que la
biologie s’est compliquée, au point de décourager l’industrie de s’y consacrer
elle-même.
Oui, la recherche fondamentale, blanche, libre, conceptuelle, théorique doit
impérieusement être soutenue, protégée, financée, car elle est la source unique
des grandes percées, qui ouvrent l’avenir à long terme, mais il faut aussi
soutenir la recherche appliquée et le développement, source des innovations
industrielles à court terme, en collaboration avec l’industrie, car le progrès
thérapeutique en dépend directement. Pourquoi n’y parviendrions-nous pas ?
Pourquoi un tel échec ? Pourquoi avons-nous 10 à 20 fois moins de sociétés de
biotechnologie que les États-Unis, la Grande-Bretagne ou la Suisse ? Autre
débat, que nous avons développé dans notre livre sur la recherche biomédicale.
Servier, qui n’était pas sans ambition scientifique, mais qui après 1980 n’a pas
su s’en donner les moyens quand est née la biologie moléculaire, est torpillé
par les affaires de l’Isoméride et du Mediator, les échecs du Procoralan et du
Protelos, les menaces sur les vasodilatateurs, Vastarel et Trivastal et sur le
Vectarion, la stagnation des sulfamides hypoglycémiants, le déremboursement
du veinotonique Daflon, les complications du Terutroban, encore sans AMM,
le piétinement du Muphoran. Ce n’est pas avec le Pneumorel, le Vitathion, le
Pseudophage, le Stablon, qu’on maintient une entreprise et les campagnes TV
quotidiennes sur les produits de sa filiale, Biogaran, n’y changeront rien.
Le laboratoire, tel qu’il est, est condamné. Ses seuls atouts sont son personnel
et ses énormes fonds propres. Reste à revoir de fond en comble ses objectifs.
P. Fabre, dispersé entre cosmétologie, éditions et médias et beaucoup moins
scientifiquement ambitieux que Servier, se consacre presque exclusivement à la
pharmacie « bobologique » courante, avec, à lui seul, 12 % des spécialités
dermatologiques, presque toutes sous forme de petits traitements locaux. Il n’a
à peu près aucune molécule intéressante qui soit originale et les autres sont des
copies très tardives de molécules princeps étrangères, dans l’hypertension, le
diabète et avec 2 pilules anticonceptionnelles bien ciblées et une statine, pure
copie sous licence conforme, même pas un « me too ». Une seule molécule un
peu originale, l’anticancéreux Navelbine, énième variété d’alcaloïde de la
pervenche, de qualité, mais d’indications limitées.
Malgré les envolées de son nouveau P-DG, seulement 4 molécules
intéressantes chez Ipsen (propriété de la famille Beaufour), mais sur des petits
marchés, le Décapeptyl dans les cancers avancés de la prostate, la Somatuline
(inhibiteur de la somathormone), le Dysport (un botox), Increlex
(Mecasermine, pour les retards de croissance et en difficulté
d’approvisionnement), un « me too » de sartans (Nisis) et de grandes difficultés
pour se maintenir avec son partenaire américain sur le marché des facteurs
anti-hémophiliques contre Biogen Idec et Baxter, et, pour le reste, de petits
médicaments fonctionnels digestifs. Même les Chinois ne s’en contenteront pas
longtemps et il n’est pas sûr que l’alliance avec la très petite biotech
américaine Tercica change réellement la donne. Trop léger pour décoller, trop
dispersé et en grande difficulté en 2011 avec un recul de 6 % en Bourse.
Plus petits, mais bien ciblés, des labos comme Thea en ophtalmologie, relancé
par la famille Chibret, ou Urgo, centré sur les pansements, ont de meilleures
chances d’expansion, parce qu’ils ont ciblé leur développement sur de bonnes
solutions à de vrais besoins.
Et demain ?
Situation inquiétante pour les milliers d’employés de ces firmes, qui ne sont en
rien responsables de leurs échecs.
Se coordonner, et encore mieux s’unir, pourrait être une solution, au moins
pour Servier et Fabre, qui sont deux structures familiales autour de fondations
indépendantes d’intérêt public et qui, ensemble, auraient une taille mondiale, à
condition de définir de nouveaux objectifs de vraie santé publique et pas
seulement des conquêtes de marchés fabriqués, et de coopérer avec la
recherche médicale et en biologie moléculaire publique avec l’appui de l’État.
Mais on ne voit pas qui, chez eux, pourrait les relancer après le départ
forcément prochain des gérontes qui les gouvernent.
Le cas de Sanofi est différent, coleader mondial des vaccins avec GSK, mais
bien terne dans le champ des médicaments. Il y a eu la période d’inertie, très
pesante aujourd’hui, des années 1980 à 2009 et il y a le nouveau Sanofi. Inutile
de rappeler l’hétérogénéité de cette grande firme, résultat des fusions en
cascade sur quinze ans de Roussel-Uclaf, Hoechst, Marion Merrel Dow,
Rhône-Poulenc, Rohrer, Delalande, Delagrange, R. Bellon, Toraude et nous en
passons, qui aboutirent finalement à Aventis, tandis que Sanofi, parrainé par
Total et L’Oréal, absorbe Winthrop en 1994, puis Synthélabo. En 2000, il n’y a
plus que 2 firmes : Aventis, qui dort sous la tutelle élégante d’Igor Landau et
Sanofi, commercialement bien plus actif, mené par René Sautier, puis par le
« Jupiter tonnant », la « force pas tranquille », « l’homme aux bretelles et aux
chaussettes tricolores » (c’est lui qui le dit), le colosse J.-F. Dehecq, ami de
Chirac, qui fait trembler les politiques qu’il attaque frontalement dans
l’hémicycle même de l’Assemblée nationale.
Mais, en 2007, la guerre éclate : offre publique d’achat hostile du petit
dynamique contre le mastodonte endormi. En Bourse, Aventis pèse le double
(17 milliards d’euros vs 8), mais, en bénéfice annuel, c’est l’inverse, 11 %
contre 26 % à Sanofi, 1,9 contre 2,1 milliards. La bataille dure six mois. GSK
et Novartis renoncent à intervenir. I. Landau doit s’en aller (très bien lesté), J.-
F. Dehecq a gagné. Mais ce sera très vite l’échec pour avoir imposé une culture
fermée, avoir tout misé sur la seule recherche interne, archaïque et endormie,
avoir imposé une atmosphère étouffante et hiérarchisée à l’extrême, évité tout
contact avec les autres grandes firmes et la recherche académique, ignoré
l’explosion des biomédicaments, s’être entêté dans le projet d’un coupe-faim
miraculeux, enfant chéri de Gérard Le Fur, directeur de la recherche, puis
directeur général, l’Acomplia ou Rimonabant, qui devait bloquer les
récepteurs endocannabinoïdes du plaisir, ceux du cannabis, et couper l’appétit,
mais qui, comme toutes les molécules modifiant les comportements, menaçait
l’humeur, pouvait déboucher sur la dépression ou l’agressivité, les suicides ou
les violences. Et la molécule, acceptée comme d’habitude par l’Agence
européenne, est rejetée par la FDA et, devenue invendable, doit être retirée du
marché. Exit le blockbuster à 6 milliards d’euros annoncé depuis quatre ans
dans les journaux économiques de tous les pays. Aussitôt, J.-F. Dehecq et
G. Le Fur, à peine nommé directeur général, doivent démissionner (mais
Le Fur recevra plus de 5 millions d’euros de prime et 200 000 € de salaire
annuel pendant deux ans, et Dehecq, 3,8 millions d’euros et gardera 600 000 €
de salaire. C’est ainsi qu’en France on récompense les patrons qui échouent.
Exactement comme s’ils avaient réussi). Ces patrons qu’il faut payer très cher
pour les retenir tant ils sont remarquables, tant l’étranger leur tend les bras
(rires dans les tribunes).
Chris Viehbacher, venu de GSK et récemment élu à la tête du grand syndicat
international de l’industrie pharmaceutique (PhRMA), les remplace, constate
que les 4 plus grands produits de Sanofi vont voir leurs brevets arriver à
expiration d’ici à 2013 (Plavix, Lovénox, Taxotère, Eloxatine), ne laissant plus
qu’un blockbuster à 1 G€ (Lantus) et, plus grave encore, qu’aucun produit
lancé n’a été un succès depuis dix ans, que le portefeuille de 427 projets de
recherche interne (PRI) et de 65 projets en développement (PRD) est vide
d’espoirs, stoppe le tiers des PRI et 14 PRD déjà en phase III – condamnation
radicale, à la hache, de la politique de Dehecq et Le Fur (Xaliprodène pour
l’Alzheimer et les neuropathies, l’AVE1625 contre la schizophrénie,
l’Idrabiotaparinux, anticoagulant, l’Eplivanserine (hypnotique), l’Amibegron,
antidépresseur à hépatites, etc.) – et surtout bouleverse la culture interne, créant
de petites mini-entreprises autonomes, centrées sur un projet, ouvertes sur
l’extérieur et développe la recherche externe, acquiert BiPar et Fovéa et des
génériqueurs au Mexique et en Tchéquie, et surtout, après une bataille
boursière homérique de six mois, rachète, pour 20 milliards de dollars,
Genzyme, la 3 e grande biotech américaine (CA : 4 milliards de dollars,
bénéfices : 10 % du CA, valeur boursière : 19 milliards de dollars), spécialiste
des monoclonaux pour la sclérose en plaques (Alemtuzumab) et des enzymes
pour les maladies rares (Cérézyme, Myozyme, Mipomersen, Eliglustat, pour
les maladies de Pompe, de Gaucher et l’hypercholestérolémie familiale), mais
qui était en difficulté pour des problèmes de contamination virale de ses
bioréacteurs dans son usine d’Allston, près de Boston. Coup de poker qui
devrait être gagnant avec la nouvelle usine de Framingham et de nouveaux
produits pour la sclérose en plaques (Les Échos, 12 mars 2012).
L’avenir s’ouvre avec peut-être une grande percée dans les vaccins, mais il
sera bien difficile de réveiller ce Booz endormi, avec un pareil retard
biotechnologique, des molécules vieillies et un portefeuille vide. Là encore,
l’État doit y aider. Le CSIS, le Conseil stratégique des industries de santé, créé
pour cela, mais qui s’est réuni 4 fois en cinq ans, ressemble fort à un décor,
qui mouline des paroles, des généralités, des promesses, comme d’habitude,
sans embrayer sur l’action. Il n’est depuis cinq ans qu’un levier pour
l’industrie, non pour entreprendre, mais pour faire croire qu’elle est prête à
entreprendre et protéger la pérennité de ses molécules, leur prix et leur taux
de remboursement. Sans contrepartie.
Il faudrait aujourd’hui soutenir les entreprises moyennes innovantes et
quelques-unes des grandes en difficulté comme l’est Sanofi, sinon notre
industrie pharmaceutique est condamnée, alors qu’il s’agit d’une industrie
essentielle, au cœur des préoccupations de la population et où, d’abandons en
abandons, nous nous sommes placés dans un état de dépendance totale à
l’égard des autres nations, aussi totale que dans l’informatique et les télécoms.
Appuyés sur les grands axes industriels définis et financés par l’État dans les
années 1958-1970, nous sommes depuis lors absents de toutes les grandes
percées qui ont changé la donne économique mondiale, lasers, informatique,
télécoms, santé. Ce n’est pas qu’un problème d’agent, mais de lucidité, de
compétence et de volonté. Montebourg, à vous de jouer !
Le redressement de notre industrie
pharmaceutique
Les avenirs de la filière pharmaceutique française et des recherches
biologiques appliquées et même fondamentales sont liés. Elles se sauveront
ensemble ou mourront ensemble : « Discovery drives innovation, innovation
drives productivity, productivity drives economic growth, economic growth
finances discovery. » Tout doit donc être fait maintenant, très vite, pour les
sauver ensemble. Montebourg, à vous de jouer !
Les dirigeants d’aujourd’hui et éventuellement de demain semblent l’avoir
enfin compris. On reste cependant confondu par la complexité et le manque de
transparence des moyens à peu près illisibles qui seraient mis en œuvre pour
y parvenir. Une fois de plus, les échelons intermédiaires, certains disent les
élites intermédiaires, bloquent les impulsions venues du sommet.
La création soudaine, en janvier 2012, d’une invraisemblable usine à gaz,
laisse rêveur. Voici créée Oséo Industrie, filiale à 100 % d’Oséo (voir
glossaire), dotée sur le papier d’1 G€ de fonds propres (ce qui augmente de
50 % ceux d’Oséo). Sur le papier, parce que ces fonds n’existent pas. Ils ne
coûtent rien. Ce sont des fonds virtuels, déjà décaissés pour d’autres projets à
qui on les retire. Ils étaient dans la main droite, les voici dans la main gauche.
Ils avaient été affectés aux « investissements d’avenir » il y a peu, et lancés et
gérés par la Caisse des dépôts (CDC). On les lui retire. Ils avaient été, dit-on,
« surdimensionnés » (mais par qui ?) et voici réduits à rien les programmes
« Société numérique », « Ville de demain », « Prêt vert » et l’« Agence de
l’environnement et de l’énergie ». Changement de cap. Les mêmes fonds, que
personne n’a encore vus, défilent donc deux fois, comme les armées
guatémaltèques.
C’est maintenant le « Fonds stratégique d’investissement » (FSI), filiale à
51 % de la CDC et à 49 % de l’État, qui va les gérer et créer quatre « fonds
sectoriels », nucléaire, aéronautique, ferroviaire et santé, sur le modèle du
fonds de la filière « bois » et du fonds des « équipements automobile ». Valse à
quatre, Oséo et CDC et leurs filiales FSI et Oséo Industrie. Pour quelles raisons
ce montage en poupées russes ? Le plan socialiste qui fusionnerait CDC, Oséo
et FSI dans une nouvelle Banque publique d’investissement (BPI) est plus
lisible, mais, dispersé ensuite sur les régions sur des bases imprécises, il n’est
pas plus clair, en particulier sur ses ressources (20 G€, venus du doublement
des livrets de dépôt ?).
Et 1 milliard d’euros n’est pas à la hauteur de l’enjeu. Certes. Mais qu’importe.
Avec ce milliard de fonds propres en garantie, Oséo Industrie prétend pouvoir
(?) en prêter 12 aux entreprises, et même pousser les banques, pourtant si
réticentes aujourd’hui à prêter aux industriels, à monter jusqu’à 25 milliards,
par une sorte de multiplication des pains. Perrette et le pot au lait ne sont
pas loin !
Et quand bien même ce serait programmé, encore faudrait-il l’accord de la
Direction de la concurrence de Bruxelles, qui pourrait y voir une aide de l’État
déguisée aux entreprises privées, et c’est bien de cela qu’il s’agit. L’État ne peut
cependant intervenir que masqué. Il lui faut donc monter des cascades d’écrans,
qui ne trompent personne, entre lui et les entreprises qu’il souhaite soutenir,
comme le CEA entre lui et Areva ou Alstom, Oséo et en aval Oséo Industrie,
pour aider les entreprises en difficulté. Même principe pour alléger les dettes
de l’État, si voyantes aujourd’hui. Alors, on coupe en deux la SNCF, la SNCF
qui est l’État sans dettes, et l’on reporte les dettes sur le réseau ferré français
privé et, de même, on cache les dettes de la CNAM, qu’on fait endosser à la
CADES. Tout cela ne trompe personne et en particulier pas les agences de
notation. Les ficelles sont énormes et pas toujours acceptées. Elles ne le sont
que lorsque les autres Européens ont également besoin de le faire.
Le redressement de notre industrie pharmaceutique et de notre recherche
biologique ne sera possible qu’en y mettant le paquet. Ce n’est pas d’1 milliard
d’euros fictif qu’il s’agit, mais du double, sonnant et trébuchant et tous les ans
pendant cinq ans.
Et à condition de trouver les hommes comme Sanofi est parvenu à le faire,
avec Chris Viehbacher, mais ce ne sont pas les gérontes nonagénaires de
Servier ou Fabre, ni semble-t-il leur entourage immédiat, qui pourront réussir
un tel redressement. Il faudra passer des appels d’offres internationaux et les
imposer. Le challenge peut attirer des hommes d’envergure et qui, de
préférence, ne connaîtraient pas que le technico-commercial managérial, mais
l’état de la biologie, et qui soient capables de pressentir non seulement ses
prochaines percées, mais celles où la science est suffisamment mature et fertile
pour conduire à des innovations rapides. C’est de ranimer une industrie quasi
morte qu’il s’agit, mais l’outil et les personnels sont là, et avec une aide
puissante de la recherche académique et de l’État, la partie peut être gagnée.
Amgen, Genentech, Gilead sont partis avec moins d’atouts que Servier + Ipsen
+ Fabre et ils ont gagné. Il est vrai qu’ils n’avaient pas au pied le boulet de
l’administration française, qui, par son conformisme et son refus de toute prise
de risque, paraît incapable de soutenir le grand challenge nécessaire à la survie
d’une industrie en perdition. Pourtant, nous voulons croire au succès. Comme
disait Léon Blum, « je le crois, parce que je l’espère »...
 33 TABLEAUX NUMÉROTÉS DE
D-1 À D-33

D-1. Budget prévisionnel 2012 de

l’État et de la Sécurité sociale
(milliards d’€)[1]
État
TVA 14 0
Impôt sur le revenu 60
Recet t es
Impôt sur les sociétés 45
Taxes (pétrole, tabac, alcool) + amendes et jeux 50

295 (15 % du
Tot al
PIB) [2]
Enseignement primaire et secondaire 65
Enseignement supérieur et recherche 25

Régions, départements 50
Défense 40
Dépenses Social (travail, emploi, retraite, solidarité dépendance,
45
logement, santé, agriculture)

Divers et gestion (25) 70

Intérieur et justice 30

Service de la dette de 1 600 G d’€[3] 50

375 (19 % du
Tot al
PIB)

Déficit et emprunt 80 (4 % du
 (à 3,1 %) PIB)

Sécurité sociale
Cotisations sociales
(retenues sur salaires 270
bruts)

Recet t es CGS (sur tous revenus) 80

Reversement de taxes
60
par l’État

Transferts et autres 20
Tot al 4 30
1
Santé 175

Dépenses Retraite, vieillesse,

220
chômage

Famille et divers 50

4 4 5 (23 % du
Tot al
PIB)
Déficit et emprunt par la CADES (s’ajoutent à une
15
dette de 190 G€)

1. Dont médicaments remboursés : 27 G€. Total santé avec complémentaires et 9 % pour les patients :
230 G€ (12 % du PIB) et total médicaments : 36 G€ (1,8 % du PIB ; 600 €/hab./an).
D-2. Déficits de la Sécurité sociale
2007-2012 (milliards d’€)
Déficit s annuels Déficit s annuels
2
de la Sécurit é sociale de l’assurance-maladie
2007 9,5 4 ,5
2008 10 4 ,4

2009 20 10,6
3
2010 24 11,6

2011 18 9,6
2012 prévu 14 (??) 5,9 (?)

2. Transférée à la CADES (Caisse d’amortissement de la dette sociale), qui emprunte à long terme au nom
de la CNAM. 11 milliards en 2010 et 17 en 2011.
3. Fin 2010, les chiffres officiels étaient de 30 milliards au total et 15 pour la CNAM... ??

Un plan insuffisant et peu applicable de réduction des déficits de la CNAM

pour 2012, de 9,6 à 5,9 milliards d’€ (– 3,7) (en millions d’€) et a été voté en
novembre 2011.

1
Baisse de prix des médicaments 730

Baisse des génériques de 15 %, décote des nouveaux génériques

2 300
de 55 à 70 %

Diminution des marges des grossistes répartiteurs 10

3
Maîtrise des ordonnances médicales (?) 500

Baisse des remboursements hospitaliers 200

4
Amélioration (?) des achats hospitaliers 200

Baisse des remboursements de certains professionnels

5 170
(radio ; kinési ; orthopédie)
 Recours sur créances des assureurs 250
6
Réduction des indemnités journalières pour maladie de 24 h 220

Tot al 2 580

1. Antihypertenseurs, statines, anti-ulcères et reflux, anticancéreux hospitaliers (il y aurait 10 milliards

d’économies à faire en déremboursement de molécules inefficaces !!).
2. La décote des génériques à l’anglaise rapporterait 1 milliard d’€.
3. Il faudrait exiger beaucoup plus des médecins.
4 . Il y aurait beaucoup à faire.
5. Et les dépassements excessifs d’honoraires ?
6. Inacceptable.
D-3. Dépenses de médicaments 2010
(milliards d’€)
1
Remboursés par la CNAMT S 26
2
Hôpital 5,5

Ville (en moyenne à 68 %) 20,5

3
à 100 % (12 %) 2,5

à 65 % (72 %) 15
à 35 % (14 %) 3

Remboursés par les aut res caisses 2

Assurances complément aires et mut uelles de prévoyance 7

Non remboursables 2
Tot al 38

1. Dont 7 % non autorisés en ville, mais seulement aux collectivités et aux hôpitaux, remboursés en
général à 100 %, parfois à 65 % et prescrits par les médecins hospitaliers à la sortie des hospitalisés
(processus dit de rétrocession) et payés initialement aux pharmacies des hôpitaux, puis en ville, et alors
remboursés 65 ou 100 %, bien que non encore autorisés hors de l’hôpital...
2. Les médicaments utilisés à l’hôpital relèvent d’un triple financement de la CNAM : soit inclus dans la
T2A (remboursement forfaitaire par maladie quel que soit le traitement) ; soit en bénéficiant d’une ATU,
autorisation temporaire d’utilisation pour les médicaments encore sans AMM et remboursés à 100 % ; soit
remboursés à 100 % ou 65 %, les uns autorisés aussi en ville, les autres pas.
3. Affections graves (cancers, sida) ou de longue durée (ALD : 15 % de la population, soit 9 millions).
D-4. Chiffre d’affaires de l’industrie
et des intermédiaires et
remboursement des médicaments
(milliards d’€)
* Non remboursés.
D-5. Dépenses de médicaments
(par habitant) : 12 milliards d’€
gaspillés, soit la totalité du déficit de
la CNAM[4]
La France est, juste derrière les États-Unis, le pays dont les dépenses de
médicaments sont de très loin les plus élevées en 2010, comme en 2001.

Dépenses totales relatives 2001

La France dépense 2,5 fois plus par habitant que l’Angleterre pour un état de
santé similaire, soit des surcoûts totaux de 12 milliards d’€ par rapport à
l’Angleterre et l’Allemagne, égal au déficit annuel de la CNAM.

Angleterre 1 Allemagne 1,8

Pays-Bas 1,2 Italie 2,3
Japon 1,4 France 2,5

Suisse 1,6 États-Unis 2,7

Dépenses totales relatives 2010

Rien n’a changé.

Angleterre 1 Japon 1,8

Italie 1,2 France 2

Allemagne 1,5 États-Unis 3

Espagne 1,6 Chine 0,06
Dépenses relatives pour les 8 grandes classes
de médicaments (2010)
Angleterre 1 Espagne 1,5
Pays-Bas et Allemagne 1,3 Suisse 1,8
Italie 1,4 France 1,9

Dépenses relatives par classes de

médicaments par rapport à la moyenne
européenne
1
Antibiotiques 1,4 Vasodilatateurs 2

2
Antidépresseurs 3 Veinotoniques 20

Hypolipémiants 2 Antitussifs 10

1. 2,6 par rapport aux Pays-Bas, mais selon le DG de la Santé : 3 fois la moyenne européenne.
2. 8 par rapport à l’Allemagne.
D-6. Prix et dépenses de
médicaments : quelques
comparaisons[5]
FRANCE ANGLET ERRE
F/A ITALIE
(F) (A)
Consommat ion en volume 2 1 –

10 premières molécules 2 800

1 700
(180 – 1,64
(millions d’€)[6] (106 – 365)
4 85)

150 plus grandes molécules de diffusion[6] 108 100 1,1 101

int ernat ionale

Dépenses t ot ales
pour t out es les molécules 200 100 2 120
commercialisées
Ordonnance moyenne
41 18 2,3 19
(€)
Génériques 15 % 80 % 0,19 –
Dépenses de sant é 2010
12 % 9,4 0 % 1,28 –
(% du PIB)

Espérance de vie [7] 81,2 80,5 – 81,8

D-7. 21,2 milliards d’€ de
remboursements 2010 de la
CNAMTS de 15 %, à 50 %, 65 % ou
100 %, en moyenne à 70 %
(en millions d’€)
soit une dépense totale de 30,5 milliards (plus
2 milliards de médicaments non remboursés, soit un
total de 32,5 milliards)[8]
Médicament s Classes de
Disciplines t ot al
part iculiers médicament s
Cardiologie 5 200 24 %

HTA 2 680 (14 %)

Hypolipémiants 1 4 70 (8 %)
Statines 900 510 (2,7 %)
Anticoagulants 350
Antiarythmiques 110

Artério-dilatateurs 80
Neurologie 2 4 10 11 %
Antalgiques – migraines 1 250 (7 %)
Épilepsie + Parkinson 580

SEP 300
Alzheimer 280
Infect ions 2 500 11 %
VIH + hépatites 960 (5 %)
Antibactériens 860
Autres anti-infectieux 280

Vaccins 4 00 (2 %)
Gardasil 160
Cancérologie
1 880 9%
hémat ologie maligne
Anticancéreux 1 4 20 (7 %)
Avastin 4 30 (2 %)
Glivec 130
Antianémiques 4 60

EPO 390
Psychiat rie 1 680 8%

Antidépresseurs 570
Antipsychotiques 650
Psychiatrie 260
Gast ro-ent érologie
1 530 8%
nut rit ion
Antiacides 960
IPP 890 (5 %)
Divers 375

Vitamines 160
Nutrition (divers) 35
Pneumologie – ORL 1 390 6,5 %
Antiasthmatiques 1 165 (6 %)
Antiallergiques 190

Antitussifs – expectorants 60
Rhumat ologie 1 300 6%
Antiostéoporose 310
Antirhumatismaux 910
Anti-TNF 580 (3 %)
Anti-inflammatoires 80
Diabèt e 1 150 6%
Endocrinologie
850 4 ,5 %
gynécologie médicale
Hormones 275
Hormone de croissance 215
Aide a la procréation 180

Contraception 180
Opht almologie
360 2,0 %
ot ologie
Anti-DMLA 250

Divers 110
Dermat ologie 290 1,5 %
Urologie 160 0,9 %
Divers 650
Immunosuppresseurs 300

Antidotes chélateurs 120

Autres 230
Tot al 21330
D-8. Surconsommation de
médicaments en France
• En moyenne, 3,7 comprimés par jour (48 boîtes/an) par Français, à
longueur d’année !
Si seulement la moitié des Français se traitaient à chaque instant (80 % après
60 ans), leur dose moyenne serait de 7,4 comprimés par jour (de 1 à 30).
• Selon les classes de médicament et par rapport aux autres pays européens
(2003 et 2011), la France est, par habitant, première dans toutes les catégories.

1
moyenne européenne × 1,4
Angleterre et Espagne × 1,6
Antibiotiques
Allemagne × 2
Pays-Bas × 2,6
Allemagne × 8
Antidépresseurs et tranquillisants
moyenne européenne × 3
Analgésiques moyenne européenne × 2

Hypolipémiants Angleterre × 2
moyenne européenne × 2
Artério-dilatateurs
Angleterre × 6
Veinotoniques, expectorants, antitussifs
consommation européenne × 20
(issus des seuls laboratoires français)

1. En 2012, le Directeur général de la Santé indique 3 fois la moyenne européenne. Les campagnes de
publicité ont conduit à une diminution de 2002 à 2008, mais la consommation est repartie depuis lors.
D-9. 25 stars 2010 (M d’€) (coût pour
la CNAM : 4,8 G€)[9]
... d’utilité et d’efficacité inégales
[ERROR] span "star-mol-cule-indispensable-" non reconnu! (Þ) À rembourser
à 35 % seulement
À retirer du marché
Ces deux décisions économiseraient 1 160 millions d’€ à la CNAM

Efficacit é
M
AMM Maladies et risque
d’€ [10]

[ERROR] span "st ar-mol-cule-indispensable-

1997 4 85 Cholestérol E3 – R2
" non reconnu! (Þ) Tahor (Pfizer)

Avast in (Roche) 2001 390 Cancers E4 – R4

[ERROR] span "st ar-mol-cule-indispensable-

" non reconnu! (Þ) Inexium 2000 330 Reflux acides E1 – R2
(Astra-Zeneca)

Seret ide (GSK) 2000 305 Asthme E2 – R1

[ERROR] span "st ar-mol-cule-indispensable-
2003 285 Cholestérol E3 – R2
" non reconnu! (Þ) Crest or (Astra-Zeneca)

Humira (Abbott) 2003 270 Polyarthrite E2 – R4

Enbrel (Wyeth) 1999 260 Polyarthrite E2 – R4
Hercept ine (Roche) 2000 24 0 Cancer du sein E2 – R3

Remicade
1999 230 Polyarthrite E2 – R4
(Schering-Plough)

Mabt hera (Roche) 1998 220 Lymphomes E3 – R3

Taxot ère (Sanofi) 1995 210 Cancers E2 – R4
Analgésique
Doliprane (Sanofi) 1960 205 E2 – R1
Antipyrétique
[ERROR] span "st ar-mol-cule-indispensable- 1998 200 Antiagrégant E2 – R2
" non reconnu! (Þ) Plavix[11] (Sanofi)

Glivec (Novartis) 2001 190 Leucémies E1 – R1

Prévention
Lovenox (Sanofi) 1998 185 des thromboses E1 – R3
veineuses
Advat e (Baxter) 2003 180 Facteur VIII E2 – R3
Erbit ux (Merck Serono) 2004 120 Cancers du côlon E3 – R3
T égéline (LFB Biomédic.) 1996 110 Immunoglobulines E3 – R2

Symbicort (Astra-Zeneca) 2001 90 Asthme E2 – R1

Insuline Lant us (Sanofi) 2000 70 Diabète E1 – R4
Antipsychotique
Zyprexa (Lilly) 1996 60 E2 – R3
« atypique »

Aranesp (Amgen) 2001 60 Darbépoétine E1 – R3

Truvada (Gilead) 2004 40 Anti-VIH E2 – R3
Neulast a (Amgen) 2001 40 Granulopoï étique E2 – R3
[ERROR] span "st ar-mol-cule-indispensable-
2005 40 Cholestérol E3 – R2
" non reconnu! (Þ) Inegy (MSD)

Risperdal Antipsychotique
1995 30 E2 – R3
(Janssen-Cilag) « atypique »
D-10. 118 molécules les plus
chères[12] (20 > 100 €/j)
(15 en classe E4, aucune en E5)
Remboursement Efficacit é
€/j
CNAM (E1 – E5)
8 Ant ibiot iques (IV) 50 – 120 65 % E2

8 Ant iviraux
12 – 20 65 % E3 – E4
(anti-HBV et HCV inclus)

11 –
14 Ant irét roviraux 100 % E2
3 000 [13]
3 Ant ifongiques 13 – 20 65 % E2 – E3
16 Ant icancéreux
11 – 80 100 % E3
cyt ot oxiques [14]

9 Ant icancéreux ciblés [15]

(anticorps monoclonaux 65 – 150 100 % E1 – E3
et inhibiteurs de synthèse)

4 Hémat opoïét iques [16] 150 – 200 100 % E2

4 Ant iangiogéniques [17] 30 – 14 0 100 % E4

5 Ant iémét iques

15 – 30 100 % E3
ant icancéreux

8 IFN a et b 14 – 33 65 % E3 – E4
1
4 Immunosuppresseurs 17 – 38 100 % E2

4 Ant icorps monoclonaux

2 80 65 % E2
(hors cancers)
2 inhibit eurs ciblés
3 32 – 4 0 65 % E2 – E3
de synt hèse (hors cancers)
14 Insulines 30 – 60 65 % E1
 13 Hormones et ant ihormones 30 – 200 100 % E2 – E3
4
hypophysaires
3 Neurologie
12 – 60 65 % E4
(SEP, SLA)

5 700 – 1 200
4 Ant i-DMLA 100 % E3
par seringue

1. Ciclosporines, Rapamycine, Pro – Adva – et Modigraf.

2. Remicade, Humira, Kineret, Tysabri.
3. Enbrel, Orencia.
4 . Hormones de croissance (8), Somavert, Octre et Lanré-otide, Alkonatrem, Mimpara.
5. Lucentis, Avastin, Visudyne, Macugen.
D-11. Coût médian en €/j des
spécialités remboursées (de 35 à
100 %) par la CNAM
Trois niveaux
Antibiotiques en perfusion IV (4 0)
Antiviraux, anti-VHC et anti-VIH (18)
Immunostimulants et immunosuppresseurs (25)

Insulines (30)
I. Trait ement s de 15 à 120 €/j
IVG médicale (75, une fois)
Traitements anticancéreux par chimiothérapie cytotoxique (1 à
50)
Traitements anticancéreux ciblés (120)
Antibiotiques per os (3)
Antifongiques (5)

Dermatologie (2,5)
Hépatologie (5)
Urologie (2,3)
II. Trait ement s de 2 à 5 €/j
Anticoagulants (4 )
Parkinson (2)

Migraines (3,1)
Alzheimer (2,8)
Psychoses (2,7)
Antiantalgiques et anti-inflammatoires (0,5 – 1)

Asthme et bronchite chronique (1)

ORL (0,7)
 Rhumatologie (0,9)
Cardiologie (HTA, coronarite) (0,7)

Hypolipémiants (1)
III. Trait ement s inférieurs
à 2 €/j Diabète 2 (1,5)
Nutrition (0,4 )
Gastro-entérologie (1,5)
Endocrinologie (1,5)
Gynécologie (1,0 mais pilule 0,1)
Neurologie (1,5) (hors pathologies du groupe II)
Psychiatrie (0,9) (hors psychoses)
D-12. Comparaison des prix des
médicaments
1
France/Anglet erre

Tahor, crestor, lescol 1,4

Plavix 1,1
Inexium 0,9

11 molécules originales Enbrel 1,2

les plus chères ou les plus consommées Arimidex 1,5

Lucentis 1,3
Tacrolimus, Prograf 1,4
Glivec 1,3
Moyenne 1,3
Simvastatine (Zocor) 13

Pravastatine (Elisor) 7
Oméprazole (Mopral) 11
7 génériques récent s Lansoprazole (Lanzor) 9
Pantoprazole (Inipomp) 7
Clopidogrel (Plavix) 12

Anastrozole (Arimidex) 16
2
Moyenne 11

1. S. Rader (ex-président de la Centrale d’achat d’Î le-de-France).

1
France/It alie
3
65 spécialit és (hors génériques)

Moyenne 1,7 (1,5 – 2,4 )

 3
4 2 génériques
Moyenne 1,5

1. S. Rader (ex-président de la Centrale d’achat d’Î le-de-France).

2. Les génériques anglais sont en moyenne 78 % moins chers que les molécules originales, elles-mêmes
25 % moins chères qu’en France, ce qui explique les prix très faibles des génériques en Angleterre.
3. Sanofi (26), Astra-Zeneca (9), Pfizer (5), MSD (7), Novartis (4 ), Servier (3), divers (11).
D-13. Parts des prix des médicaments
de ville et parts des payeurs
Total (31 milliards d’€ = 31 G€)
St ruct ure du prix des médicament s de ville
(hors hôpital)
1
Industriels 65 % 23 G€

2
Taxes de l’État 5% 1 G€

3 4
Grossistes – Répartiteurs 7,2 % 1,5 G€
5 6
Officines 25 % 5 G€

7
Tot al 100 % 31 G€
Payeurs
(hors hôpital : 5,5 G€)
8
CNAMTS 73 % 20 G€

9
Autres caisses 7% 2,1 G€

Assurances complémentaires 11 % 3,3 G€

Patients 9% 2,7 G€

1. Prix de vente HT aux grossistes et aux officines, à des centrales d’achat ou aux hôpitaux. L’industrie
encaisse 28 G€ avec l’hôpital et 51 G€ avec les exportations.
2. TVA 2,1 % et taxes « circonstancielles » variables selon les années.
3. Et « short liners ».
4 . En moyenne ; en 2012, 6,7 % tarif unique.
5. 22 000 en France (10 000 en Angleterre). Leur marge en fonction du prix est d’autant plus élevée que
le prix est plus faible : 50 % si < 23 € ; 20 % de 23 à 150 € ; 5 % au-delà de 150 €. Dès lors, les ¾ des
revenus viennent des « petits médicaments » de l’industrie française.
6. Le chiffre d’affaires est assuré à 80 % par les médicaments remboursables ; 74 % viennent des
spécialités ; 9 % des génériques ; 5 % des médicaments sans ordonnance et 12 % de la parapharmacie.
7. + 5,5 G€ pour les médicaments hospitaliers, soit 35,5 milliards d’€ au total.
8. La couverture moyenne varie de 73 à 68 % et diminue au fil des années. Elle est de 85 % pour les
patients en maladie de longue durée (ALD, 15 % des Français, soit 9 millions), mais de 55 % pour les
autres. Avec l’hôpital, la CNAMTS rembourse 25,5 G€.
9. La CNAMTS des travailleurs salariés couvre 83 % des Français. Les autres caisses, dites autonomes,
concernent les artisans et travailleurs indépendants (CANAM), les agriculteurs (Mutuelle sociale agricole,
MSA), les armées, les mines, les marins, la RATP, la SNCF, la Banque de France, la chambre de
commerce de Paris, les clercs de notaire, le port autonome de Bordeaux et les cultes !! Le déficit de ces
régimes privilégiés est comblé par la CNAMTS, donc par les salariés !
D-14. Les prix accordés par le CEPS
aux firmes françaises pour 103
médicaments de grande diffusion (€
/j)[18] sont de 48 % supérieurs à ceux
accordés aux firmes étrangères
Firmes françaises Firmes ét rangères Rat io
(FF) (FE) FF/FE
25 AINS 0,54 0,4 1,35
16 Bêt abloquant s 0,4 5 0,29 1,55

16 IEC (prils) 0,66 0,56 1,20

14 Tranquillisant s 0,99 0,79 1,25
16 Ant idépresseurs
1,32 0,78 2,30
(IMAO – Tricycliques)
16 Hypnot iques 0,29 0,23 1,25
D-15. Remboursements de la CNAM
selon l’efficacité des 2 200 spécialités
classées de E1 (efficacité maximale)
à E5 (sans efficacité)
(en pourcentage des spécialités de chaque classe)
• 10 % des médicaments d’excellence ne sont pas remboursés.
• 28 % des médicaments inefficaces (E5) et 69 % des médicaments peu
efficaces (E4) sont remboursés.

1 Tot al hop 2 3
Efficacit é Hop 100 % 65 % 35 % R NR
100 % et 65 %

115 E1
12 2 75 90 0 90 10
(5 %)
590 E2
7 15 63 85 4 89 11
(27 %)
625 E3
15 5 55 75 14 89 11
(28 %)

1 330 E1 à E3
11 10 59 80 8 88 12
(60 %)

4 30 E4
3 2 36 41 28 69 31
(20 %)

4 4 0 E5
1 0 6 7 21 28 72
(20 %)

870 E4 + E5
1 1 22 24 26 50 50
(4 0 %)
Tot al
8 6 44 58 15 73 27
2 200

1. Pris en charge par les hôpitaux sur le T2A ou remboursés à 100 % ou parfois 65 % (avec souvent
rétrocession).
2. Remboursements totaux ou partiels à 65 % ou 35 %.
3. Non remboursés.
D-16. Impuissance des politiques
pour dérembourser les médicaments
non ou peu efficaces[19]
1977 Création du remboursement à seulement 35 % pour 730 spécialités
et/ou présentations.
1980 Extension à 970 spécialités et/ou présentations.
1985 Extension à 2 600 spécialités et présentations sur 4 500.

1987-1991 Déremboursement des vitamines (excepté D et K)

et des « anti-asthéniques » (4 00).
juin 2001 Annonce du déremboursement des 835 médicaments à SMR-V (E. Guigou)
(fluidifiants bronchiques, pseudo-immunostimulants, théophyllines,
veinotoniques, anxiolytiques mineurs, artério-dilatateurs, etc. (Économie :
1,5 milliard de F). Non appliqué.
sept embre 2001 Diminution autoritaire (– 5 à – 15 %) par E. Guigou du remboursement de
médicaments actifs, chers et surprescrits des classes E2, E3 et E4 , statines,
Mopral, Prozac, etc.).
2001-2003 Plainte de Servier au Conseil d’État qui gagne et sauve les artério-dilatateurs
(surtout les siens).
juillet 2003 Le Parlement interdit les plaintes des firmes au Conseil d’État.
août 2003 Réduction de remboursement des 835 médicaments qui devaient être
déremboursés et plan de déremboursement de 650 des 835, étalé sur trois
ans (J.-F. Mattei)... Plan jamais appliqué.

décembre 2003 Homéopathie passée de 65 à 35 % de remboursement.

2005 Création d’un taux de remboursement à 15 % pour 221 médicaments
de classe E5.

2008 Le prix des médicaments déremboursés s’envole (les firmes compensent

la baisse des ventes par l’augmentation des prix : Daflon de Servier, + 35 %,
Pneumorel de Servier, + 294 %).
2010 Diminution de 35 à 15 % du remboursement de 170 médicaments
supplémentaires.
D-17. Les 105 molécules de 18 classes
thérapeutiques les plus
génériquées[20] et [21]
Médicament s Génériques
17 Antibiotiques 270 (16/molécule)
11 Antihypertenseurs 200 (20/molécule)
12 Antidépresseurs 180 (15/molécule)
10 Anti-inflammatoires non stéroï diens (AINS) 160 (16/molécule)

10 Anticancéreux 100 (10/molécule)

6 Antilipémiants 100 (17/molécule)
5 Antitussifs 50 (10/molécule)
4 Antiacides 90 (23/molécule)
4 Antidiabétiques 80 (20/molécule)

4 Antiépileptiques 60 (15/molécule)
4 Antihistaminiques 50 (13/molécule)
4 Corticoï des 50 (13/molécule)
3 Vasodilatateurs artériels 50 (17/molécule)
3 Antipsychotiques 50 (17/molécule)

3 Expectorants 4 0 (13/molécule)
2 Antinauséeux 30 (15/molécule)
2 Anti-adénome prostatique 30 (15/molécule)
1 Antiagrégant 10
Tot al : 104 (sur 291 : 36 % ) 1 590 (sur 2 577 : 62 % )
D-18. Les 105 principales molécules
génériquées[22] sous 1 691[23]
marques de génériqueurs
Soit 16 marques par molécule !!!
Molécules Génériqueurs

CARDIOLOGIE 20 368
HTA (E2) 10 167
β-bloquants 1 16
Prils (IEC) 6 90
Sartans 1 28
Diurétiques 1 2
Inhibiteurs calciques 1 31
Arythmies (E3) 1 18

Amiodarone 1 18
Vasodilatateurs artériels (E5) 3 48
Buflomédil (Fonzylane) 1 15
Molsidomine (Corvasal) 1 16
Trimétazidine (Vastarel) 1 17
Veinotoniques (Diosmine) (E5) 1 25
Antilipémiants (E3) 3 99

Fénofibrates 4 25
Statines 9 74
Antiagrégants (Clopidogrel) (E2) 1 11

ANT I-INFECT IEUX 21 34 9

Antibiotiques (E2) 17 269
 Pénicillines 3 80
Céphalosporines 5 71

Floxacines 2 40
Macrolides 5 69
Acide fusidique 1 9
Antiviraux (Aciclovir) (E3) 1 20

Antifongiques (Terbinafine, Fluconazole, Econazole) 3 60

PSYCHIAT RIE 15 232
Antidépresseurs – Anxiolytiques 12 182
Fluoxétine (Prozac) 1 24
Venlafaxine (Effector) 1 26
Paroxétine (Déroxat) 1 20
Olanzapine (Zyprexa) 1 6
Sertraline (Zoloft) 1 26
Diazépam (Valium) 1 2
Bromazépam (Lexomil) 1 18
Midazolam (Hypnovel) 1 7
Citalopram (Seropram, Seroplex) 1 19
Alprazolam (Xanax) 1 14
Autres 2 20
Antipsychotiques 3 50
Amisulpride (Solian) (E4 ) 1 19
Sulpiride (Dogmatil) (E4 ) 1 8
Rispéridone (Risperdal) (E2) 1 23

GAST RO-ENT ÉROLOGIE 9 182

Inhibiteurs de la pompe à protons (Mopral) (E1) 3 69
Ranitidine (Azentac, Raniplex) (E3) 1 19
Antinausées (Ondansétron, Motilium) (E2) 2 31
Autres (Ercéfuryl, Débridat) (E5) 2 46
Phloroglucinol (Spasfon) (E4 ) 1 17
 ANTALGIQUES, ANT I-INFLAMMAT OIRES 10 157

Antalgiques (E2) 3 55
Paracétamol + Dextropropoxyphène (Di-Antalvic) 1 24
Tramadol 1 23
Fentanyl (Durogesic) 1 8
Corticoï des (E1) 2 30

Prednisone (Cortancyl) 1 13
Prednisolone (Solupred) 1 17
AINS (E2) 5 72

Ibuprofène (Advil, Nurofen, Nureflex, Brufen) 1 22

Piroxicam (Feldène) 1 17
Diclofénac (Voltarène) 1 13
Kétoconazole (Kétoderm) 1 12
Kétoprofène (Profénid) 1 8

ANT ICANCÉREUX 9 87
Platine (cis, carbo, oxali) (E2) 3 24
Paclitaxel (Taxol) (E2) 1 17
Vinorelbine (Navelbine) (E3) 1 12
Irinotecan (Campto) (E3) 1 10
Gemcitabine (Gemzar) (E3) 1 15
Autres (E3) 2 9
DIABÈT E 4 82
Metformine (Glucophage) (E1) 1 34
Glibenclamide (Daonil) (E2) 1 8
Gliclazide (Diamicron) (E2) 1 17
Glimépiride (Amarel) (E2) 1 23
UROLOGIE 4 62
Finastéride (Propécia) (E4 ) 1 20
Bicalutamide (Casodex) (E3) 1 23
Cyprotérone (Androcur) (E3) 1 12
Alfuzosine (Xatral) (E3) 1 7

NEUROLOGIE 4 57
Gabapentine (Neurontin) (E3) 1 20

Topiramate (Epitomax) (E4 ) 1 11

Lamotrigine (Lamictal) (E3) 1 16
Ropinirol (Requip) (E2) 1 10

ANT IALLERGIQUES (Cét irizine et Lorat adine) (E4 ) 2 45

PNEUMOLOGIE 5 39
Expectorants (E5) 2 20
Cromoglycate (E5) 1 7
Salbutamol (E1) 1 7
Budésonide (E1) 1 5
RHUMAT OLOGIE 1 31
Alendronate (Fosamax) (E2) 1 16
Allopurinol (Zyloric) (E3) 1 15
D-19. Le prix des génériques en
France[24] est de 2 à 14 fois supérieur
à celui des autres pays[25]
Rapport s prix français/prix ét rangers

St at ines Ant iacides Ant i-hypert enseurs [26]

Allemagne [27] 2,2 1,1 4 ,5

It alie 3 1,9 2,8

Espagne 3,7 6,9 5,8

GB[28] 5,6 [29] 3,2 [29] 3,9

Pays-Bas [27] 14 9 5,4

D-20. Les huit grands marchés de
médicaments
(en milliards d’€)
Total 600
Ét at s-Unis (4 4 % ) 265

Japon (11,6 %) 70
France (5,9 % ) 35
Allemagne (5,9 %) 35
Chine (3,7 %) 22
Italie (3,2 %) 20

Espagne (3 %) 18
Anglet erre (2,9 % ) 17
Reste du monde (20 %) 120

• Les 8 pays de tête représentent 2 milliards d’habitants avec 480 milliards d’€
de dépenses de médicaments, soit 240 €/an/habitant.
• Les autres pays représentent 5 milliards d’habitants avec 120 milliards d’€ de
dépenses de médicaments, soit 24 €/an/habitant, soit 10 fois moins...
D-21. Les 15 pharmas classées dans
les 200 premières sociétés mondiales
en termes de valeur boursière [30] et
[31]

en milliards de dollars (G$) – 2010

Sanofi est 6e en valeur boursière (en rétrograndant Johnson & Johnson à son
seul secteur pharmacie, soit 36 % de son CA total), 9 e en CA, 3 e en bénéfice, 5 e
en investissements en R et D.

R et
Chiffre Bénéfices R et D
Valeur boursière et Bénéfices
d’affaires en % D en %
rang mondial (G$ )
(CA) du CA (G$ ) du
CA

Pfizer (États-Unis) 162 (25) 58 8,3 14 9,4 16

Novart is (Suisse) 14 4 (32) 50 10 20 9,1 18
Roche (Suisse) 127 (4 0) 39 8,9 19 8,0 17
MSD (États-Unis) 102 (51) 46 8,6 19 11,0 24
GSK (GB) 100 (53) 40 2,4 6 4 ,0 14

Johnson &
Johnson (États- 162 (26)[32] 62 [32] 13,2 [32] 21[32] 6,8 30 [32]
Unis)

Sanofi (France) 92 (59) 30 9,2 30 5,0 17

Abbot t (États-
76 (88) 35[33] 4 ,6 13[33] 3,7 18 [33]
Unis)
Ast ra-Zeneca
63 (111) 33 7,9 24 4 ,2 13
(GB)

BMS (États-Unis) 4 5 (177) 19 3,8 20 3,6 19

Lilly (États-Unis) 4 1 (197) 23 5 22 4 ,9 21
D-22. Le marché français du
médicament est dominé par les
firmes étrangères
(% en valeur)
• Ce sont elles qui ont inventé 95 % des molécules efficaces.
• Les firmes françaises ne commercialisent qu’une minorité de spécialités
importantes (E1, E2 et E3) et la grande majorité de spécialités peu ou non
efficaces (E4, E5).

1
Sanofi 26 %

2
Aut res firmes françaises 12 %

Firmes américaines 25 %
Pfizer – Wyeth 9%
MSD-Schering 7%
3
Janssen-Cilag 5%

Lilly, BMS, Abbott, Amgen 4%

Firmes anglaises 12 %
Astra-Zeneca 6%
GSK 6%
Firmes suisses 11 %
Roche 6%
Novartis 5%
4
Firmes allemandes 8%

Aut res (Japon, It alie, Suède) 4%

1. Actionnariat étranger à 60 %.
2. Servier (4 ,5 %), Pierre Fabre (3 %), Ipsen (1,8 %) en tête.
3. Filiale de Johnson & Johnson.
4 . Boehringer, Bayer, Merck Serono, Grünenthal.

(Sources : Pharmaceutiques, Les Échos)

D-23. CA des firmes et efficacité des
spécialités étrangères et françaises
(classées de E1 à E5)[34]
(sur le marché français)
Efficacit é des médicament s
CA Spécialit és (E1 à E5)
– France –N
– Export [35] – % E1-E2 E1-E3 E4 -E5 E5
% % % %

– 15,5 – 630
15 grandes firmes étrangères 48 % 77 % 23 % 7%
– – 28 %
– 3,5 – 390
55 firmes étrangères moyennes 30 % 69 % 31 % 10 %
– – 17 %
Tot al des 70 firmes – 19 – 1 020
41 % 74 % 26 % 8%
ét rangères – – 45 %

– 12 – 320
4 plus grandes firmes françaises 30 % 58 % 42 % 19 %
– 23 – 14 %
–4 – 920
100 petites firmes françaises 15 % 40 % 60 % 36 %
– – 41 %

Tot al des 104 firmes – 16 – 1 24 0

20 % 47 % 53 % 30 %
françaises – 23 – 55 %
Grand t ot al – 35 – 2 250
30 % 60 % 40 % 20 %
de 174 firmes – – 100 %
D-24. Les 59 plus grandes percées
thérapeutiques[36] dont 32
exceptionnelles ( )
• sont à 93 % découvertes hors de France
• et d’une rareté croissante depuis 1985 et surtout 2000

France Ét ranger Tot al Nombre/an

Avant 194 0 0 8 8 –
1950-1965 2 13 15 0,94
1966-1985 1 19 20 1

1986-2000 1 11 12 [37] 0,80

2001-2011 0 4 4 [37] 0,36

Tot al 4 55 59 –

(Étendues à 120 molécules, les proportions sont identiques.)

Avant 1945 : 8, dont 5 exceptionnelles

Molécule Dat e Maladie t rait ée

Trinit roglycérine 1880-1895 Angor

Opiacés ;
1893 Douleurs, asthénie
morphine

Aspirine 1899 Antalgique

Barbit uriques
1903 Hypnotique, épilepsie
(50 !)

Digit aline 1920 Tonicardiaque

 Insuline 1923 Diabète

Sulfamides 1938 Infections bactériennes

Pénicilline 194 0 Antibiotique

1950-1965 : 15 (0,94/an), dont

10 exceptionnelles
Molécule Pays Laborat oire Dat e Maladie t rait ée

Héparine États-Unis 194 9 Anticoagulant (IV)

États-Unis 1952 Tuberculose

St rept omycine

Chlorpromazine Sanofi 1952 Antipsychotique

INH France 1954 Tuberculose

États-Unis,
Cort isone 1955 Anti-inflammatoire
Suisse
Glucidoral Servier 1956 Diabète 2

Coumadine BMS 1959 Anticoagulant (per os)

Paracét amol Allemagne 1959 Antalgique

Met formine MSD 1959 Diabète 2

Novartis 1959 Diurétique

Chlorot hiazide
Endoxan Baxter 1959 Anticancéreux
Mét hot rexat e États-Unis 1962 Anticancéreux
Hypnotiques, antidépresseurs
Benzodiazépines Roche 1964
légers

Rifadine Italie Lepetit 1965 Tuberculose

Cisplat yl États-Unis 1965 Anticancéreux

1966-1985 : 20 (1/an), dont 10 exceptionnelles

Molécule Pays Laborat oire Dat e Maladie t rait ée
 États-
1 re pilule ant iconcept ionnelle 1966
Unis
Hypertension
Astra-
β-bloquant s 1966 artérielle, insuffisance
Zeneca
cardiaque

Indomét hacine MSD 1966 AINS

Salbut amol GSK 1973 Asthme

Amoxicilline GSK 1974 Antibiotique

Aminosides Schering 1974 Antibiotique

Vit amine D 1974 Ostéoporose

L-Dopa Roche 1974 Parkinson

Céphalosporines BMS 1976 Antibiotique

Hypertension
Nifédipine Bayer 1978
artérielle
Astra-
Tamoxifène 1976 Cancer du sein
Zeneca
Diclofénac Novartis 1976 AINS
Lit hium Australie 1976 Antipsychotique
Prils (inhibiteurs de l’enzyme de Hypertension
BMS 1981
conversion de l’angiotensine) artérielle

RU-4 86 France 1981 1re pilule

anticonceptionnelle

Et idronat e Procter 1981 1er biphosphonate

Ciclosporine Novartis 1982 Immunosuppresseur

Héparine de bas poids

GSK 1985 Anticoagulant
moléculaire

Bécot ide
GSK 1985 Asthme
(Béclométasone)

Art émisine Chine 1985 Antipaludéen

1986-2000 : 12 (0,80/an), dont

7 exceptionnelles
 Molécule Laborat oire Dat e Maladie t rait ée

AZT GSK 1987 Anti-VIH

Simvast at ine MSD 1988 1re statine

Roche ;
Int erféron α 1989 Anti-VHC
Schering
Hypertension
Sart ans Bayer 1989
artérielle

Antiulcéreux,
Oméprazole Astra-Zeneca 1990
antiacide

Neupogen Amgen 1991 Hématopoï étique

Taxanes BMS 1993 Antitumoral

Rapamycine, Tacrolimus Wyeth ; Astellas 1995 Immunosuppresseur

Mycophénolat e Roche 1996 Immunosuppresseur

Époét ine Amgen 1997 Hématopoï étique

1 ers ant icorps monoclonaux humains Roche-

1998 Antitumoral
(Mabthera) Genentech

Clopidogrel Sanofi 1998 Antiagrégant

2001-2011 : 4 (0,36/an)
Molécule Laborat oire Dat e Maladie t rait ée
Hercept ine Roche 2001 Anticorps monoclonal anticancéreux

Glivec Novartis 2001 Inhibiteur de synthèse ciblé antitumoral

Iressa Astra-Zeneca 2002 Inhibiteur de synthèse ciblé antitumoral
Pent asaccharide
GSK 2002 Anticoagulant
héparinique
D-25. 14 firmes ont developpé 90 %
des 100 grandes percées
thérapeutiques 1950-2011 sur le
marché français
(en italique, sociétés de biotechnologie achetées)
1950- 1990-
Laborat oires Tot al
1990 2011

Roche + Genentech (Suisse) 3 7 10

Pfizer-Wyet h (États-Unis)
6 9 15
+ Cephalon (États-Unis)
Boehringer (Allemagne)
0 3 3
+ Actinus Pharm. (États-Unis)
Merck + Serono (Allemagne-Suisse) 1 3 4

Amgen (États-Unis) 0 2 2
Janssen-Cilag
1 2 3
(filiale de Johnson & Johnson, États-Unis)
Merck-Sharp-Dome (États-Unis)
4 4 8
(+ Schering-Plough)
Ast ra-Zeneca + Medimmune (États-Unis) et CAT (GB) (Ici,
3 2 5
Astra) (GB, Suede)
Eli Lilly (États-Unis) 2 2 4
Sanofi (Aventis-Synthélabo
Rhone-Poulenc-Rohrer 12 1 13
Roussel-Uclaf, Hoechst)
Glaxo-Smit hKline (GB)
11 3 14
(+ Beecham + Wellcome)

Novart is + Chiron (Sandoz, Ciba, Geigy) (Suisse) 5 2 7

Brist ol-Myers-Squibb (États-Unis) 5 1 6
 Bayer (Allemagne) 3 1 4

Remarquer la montée en puissance des firmes qui ont joué les biotechnologies
et les traitements moléculairement ciblés : Roche, Pfizer, Amgen, Serono,
Genentech (liée à Roche) et, en sens inverse, le recul de Glaxo et surtout
Sanofi, qui vit sur le capital hérité de Roussel-Hoechst (le rachat de Genzyme
pourra, peut-être, inverser la tendance).
D-26. Raréfaction des découvertes
de grande portée thérapeutique
après 1990
Les grandes découvertes thérapeutiques sont classées ici en termes de :
1) Valeur thérapeutique (VT) :
• révolutionnaire (VTR) ;
• majeure (VTM).
2) Importance numérique des pathologies auxquelles elles s’adressent (donc du
marché qu’elles s’ouvrent, GM).

1
Tot al VT R VT M GM
1950-1965 24 13 3 18
1965-1985 36 10 11 20
1985-2000 31 8 9 10

2000-2011 17 2 4 6
2 3 4
Tot al 108 33 20 54

1. Grands marchés.
2. 1,8/an de 194 5 à 2000, 1,5 de 2000 à 2011.
3. 0,62/an de 194 5 à 2000, 0,18 depuis 2000, soit 3,4 fois moins.
4 . 0,96/an de 194 5 à 2000, 0,54 de 2000 à 2011, soit 1,8 fois moins.
D-27. Tromperie de l’évaluation
des médicaments par le SMR[38].
L’ASMR[39] est seule fiable
• Selon le SMR de la CTHAS[4 0] 1980 à 2002 et 2010, presque toutes les
spécialités sont « d’excellence » (I-II)...
• Selon l’ASMR de la CTHAS 2002 et 2010, elles ne sont pas supérieures (75
à 94 %) ou peu supérieures (5 %) aux molécules déjà commercialisées (même
jugement de la revue Prescrire).
• Le présent guide comporte 57 % de molécules de qualité (I-III), parce que,
contrairement aux évaluations précédentes, il intègre les grandes spécialités
des années 1950 à 2000.

SMR ASMR
Guide
3 3 3 Prescrire
CT HAS CT HAS CT HAS
1980-2001 2002 2010 2002 2010 2003 1950-2010
4 500 220 290 220 290 1 150 2 200
Classes I-II 63 87 89 8 1 5 32
Classe III 19 6 6 6 3 14 26

Classes IV-V 18 7 5 74 94 81 43
Classe V 1 5 1 66 92 – 23
D-28. Pilules d’or et d’argent
de Prescrire – 1981-2010
... témoignent de l’effondrement des découvertes thérapeutiques depuis 1990.

Pilules d’or Pilules d’argent [41]

1981-1990 8 17
1991-2000 2 19
2001-2010 1 7

Tot al 11 [42] 4 3[43]

D-29. Les copies (« me too ») sont
beaucoup plus nombreuses que les
molécules originales et deux fois plus
depuis 1990
• en moyenne 1,7 fois
• mais 2,4 fois de 1990 à 2011
• et 3,4 fois pour les molécules les plus efficaces des classes E1 et E2
concernant les grands marchés[4 4 ]

1
Spécialit és Molécules Copies
CA/MO
t ot ales originales 2
et associat ions (CA)
1950-1990 1 020 4 50 (4 4 %) 510 (56 %) 1,15
3
1990-2011 1 180 34 0 (29 %) 84 0 (71 %) 2,4 5

Tot al 2 200 790 (36 %) 1 350 (64 %) 1,70

1. Dites aussi me too ou quasi-copies.

2. Les associations permettent de renouveler les brevets et de contrecarrer les génériqueurs. Elles sont de
véritables « bicopies ».
3. Beaucoup de ces me too sont des copies de molécules originales de la période 1950-1990.
D-30. Les firmes étrangères (FE) et
non les firmes françaises (FF)
commercialisent 70 % des spécialités
d’excellence (E1 et E2) et 60 % de
spécialités d’efficacité importante
(E3)
4
E1 et E2 E3

Spécialit és FE (% ) Spécialit és FE (% )
Ant iviraux 22 100 19 100

Immunologie 21 90 19 100
Pneumolologie 27 93 15 93
Neurologie 14 93 27 66
Gast ro-ent érologie 17 94 36 53
Rhumat ologie 15 93 53 42

Cancérologie 28 87 59 81
Psychiat rie 4 75 49 59
Cardiologie 135 72 83 53
Gynécologie 53 70 49 67
Endocrinologie 29 62 8 75

Diabèt e 30 63 1 –
Hépat ologie 0 – 17 94
Ant i-
102 63 29 48
inflammat oires

ORL-Allergie 11 63 16 37
 Opht almologie 15 60 61 49
Ant ibiot iques 57 57 18 33

Ant ifongiques 13 55 13 54
Parasit ologie 11 55 7 29
Dermat ologie 38 50 82 39
Urologie 15 47 32 56

Nut rit ion 9 33 19 21

Tot al 666 70 712 60

4 . Mêmes proportions pour les classes E1 et E2.

D-31. Les firmes françaises (FF) et
non les firmes étrangères (FE)
commercialisent 53 % des spécialités
peu efficaces (E4) et 78 % des
spécialités inefficaces (E5)
• Les grandes firmes étrangères (GFE) ne commercialisent que 23 % des
spécialités E4 et 10 % des spécialités E5.
• Les FF représentent 78 % de la classe E5 et 56 % de la classe E4 et de 50 à
90 % dans les disciplines où dominent les traitements « symptomatiques ».

E4 E5
FF GFE FF GFE
Spécialit és Spécialit és
(% ) (% ) (% ) (% )
Opht almologie 28 89 % 7% 28 93 % 4%
Rhumat ologie 13 69 % 15 % 25 88 % 20 %
Dermat ologie 76 68 % 17 % 36 75 % 22 %
Urologie 12 67 % 17 % 7 100 % –

Nut rit ion 9 67 % 22 % 52 69 % 25 %

Gynécologie 9 67 % 33 % 1 – –
ORL 38 61 % 11 % 35 89 % 11 %
Pneumologie 48 58 % 10 % 48 69 % 10 %
Gast ro-ent érologie 69 54 % 22 % 65 82 % 5%

Neurologie 32 53 % 22 % 26 69 %
Cardiologie 22 41 % 32 % 62 76 % 11 %
Hépat ologie 2 – – 14 86 % 7%
Psychiat rie 52 38 % 33 % 28 68 % 21 %
 Allergie 15 33 % 33 % 5 100 % –
Cancérologie 13 31 % 54 % 1 – –
Diabét ologie 11 18 % 73 % 0 – –
Endocrinologie 6 17 % 50 % 0 – –
Tot al 4 55 56 % 23 % 4 33 78 % 10 %

NB : pas de spécialités de classe E4 et E5 parmi les antalgiques, anti-

inflammatoires, les antibiotiques, les antiviraux, les antifongiques et les
antiparasitaires.
D-32. Firmes françaises ou étrangères
commercialisant des spécialités
d’efficacité modeste (E4) ou nulle
(E5)
Dans le groupe d’efficacité E4, les 7 premières disciplines comptent de 60 à
80 % de spécialités étrangères correspondant à des molécules nouvelles
ambitieuses, dont le succès n’est pas encore complet (anticorps monoclonaux,
molécules de synthèse ciblées, etc.).
Dans les 2 groupes d’efficacité E4 et E5, les firmes françaises représentent
respectivement 52 et 73 % des spécialités et ces spécialités correspondent à des
molécules médiocres, souvent anciennes, à dérembourser ou à radier.

4 4 2 E4 4 08 E5
1 2 3 1 2 3
F PE GE F PE GE
Cancérologie 4 2 7 1 0 0

Cardiologie 9 6 7 47 10 5
Diabét ologie 2 1 8 0 0 0
Hépat ologie 1 0 1 12 1 1
Endocrinologie 1 2 3 0 0 0
Psychiat rie 20 15 17 19 5 4

Allergie 5 5 5 5 0 0
Gynécologie 6 0 3 1 0 0
Urologie 8 2 2 7 0 0
Dermat ologie 52 11 13 27 1 8
ORL 23 11 4 31 0 4

Pneumologie 28 15 5 33 10 5
 Gast ro-ent érologie 37 17 15 53 9 3
Nut rit ion 6 1 2 36 3 13

Neurologie 17 8 7 18 8 0

Opht almologie 25 1 2 26 1 1
24 4 97 101 316 48 44
Tot al
55 % 22 % 23% 77% 12% 11%

1. Laboratoires français.
2. Petits laboratoires étrangers.
3. Grandes firmes étrangères.
D-33. Les laboratoires
pharmaceutiques en France
31 grands laborat oires (4 français)
(entre parenthèses, valeur boursière en décembre 2011,
chiffre d’affaires en milliards d’€ et notation par l’agence Fitch, novembre 2011)
Pfizer-Wyeth (162, 4 1 ; A+)
MSD (Merck-Sharp-Dohme) – Schering-Plough (102, 32 ; A+)
Johnson-Johnson (avec Janssen-Cilag) (162, 19 ; AAA)
Lilly (4 1 ; 18 ; A+)
Ét at s-Unis (8)
BMS (Bristol-Myers-Squibb) (4 5, 15)
Abbott (76, 17 ; A+)
Baxter (31, 10)
Amgen (50, 11 ; A-)

GSK (100, 29 ; A+)

Anglet erre (2)
Astra-Zeneca (anglo-suédois) (63, 24 ; AA-)
Roche (127, 29 ; AA-)
Suisse (2)
Novartis (14 4 , 38 ; AA)
Bayer (A-) (valeur boursière : 64 )

Boehringer – Ingelheim
Allemagne (5) Grünenthal
Merck Serono
Fresenius (valeur boursière : 20)
Sanofi (92, 35 ; AA-)

Servier (CA : 3,5)

France (4 )
Pierre Fabre (CA : 2,0, mais 0,6 seulement en pharmacie)
Ipsen (CA : 1,1)
Takeda (CA : 8)
Japon (3) Daiichi – Sankyo (CA : 7)
Otsuka

Chiesi
It alie (2)
Menarini
Leo
Suède (2)
Astra-Zeneca (voir Angleterre)

Novo Nordisk (valeur boursière : 62)

Danemark (2)
Lundbeck (14 )
Israël (1) Teva (surtout génériques) (CA : 14 )
137 laboratoires moins importants
(93 français)
♠ de 20 à 30 spécialités
♣ de 10 à 20 spécialités
♥ plus de 50 % de spécialités de qualité (E1-E3)
• Actavis (Suisse – Islande)
• Actelion (Suisse)
• Addmedica (F)
• Ageps (F)
• Aguettant (F)
• Alcon (États-Unis) (groupe Novartis) ♠ ♥
• Alexion Pharma (GB) ♥
• Alk Abello (Danemark)
• Allergan (États-Unis) ♥
• Almirall (Espagne) ♥
• Ardix (Servier) (F)
• Arkopharma (F)
• Astellas (Pays-Bas – Japon) ♠ ♥
• Axcan (États-Unis) ♥
• Bailleul (F) ♣
• Bailly-Creat (F)
• Besins Int. Int (Belgique) ♠ ♥
• Biocodex (F) ♣
• Biodim (F)
• Biogaran (Servier) (F) ♣ ♥
• Biogen Idec (États-Unis) ♥
• Biopharma (F)
• Bioprojet Pharma (F)
• Boiron (F) ♣
• Bouchara (F) ♠
• Brothier (F)
• CAG Pharma (F)
• CCD (F)
• Celgene (États-Unis) ♥
• Cephalon (États-Unis) ♥
• Chaix (F)
• Chauvin (F) ♠
• Chugai (Japon)
• Clément (F)
• Codépharma (F)
• Cooper (F)
• Crinex (F)
• CSP (F) ♠
• D&A Pharma (F)
• DB Pharma (F) ♠
• Dexo (F) ♣
• Dissolvurol (Monaco)
• EA Pharma (F)
• Effik (F) ♥
• EG Labo (F)
• Esaï (Japon)
• Elerté (F) ♣
• Erempharma (F)
• Eumedica (Belgique)
• Europhta (Monaco)
• Euthérapie (Servier) (F)
• Expanscience (F)
• Ferring GmBH (Allemagne) ♣ ♥
• Galderma (F) ♣
• Genévrier (F) ♣
• Genopharm (F) ♠ ♥
• Gerda (F) ♣ ♥
• Gifrer (F)
• Gilbert (F)
• Gomenol (F)
• Grimberg (F)
• HAL Pharma (Allemagne)
• Hepatoum (F)
• Horus Pharma (F) ♣
• HRA Pharma (F) ♣
• Immunotech (F)
• Innotech (F) ♣
• Iprad (F) ♣
• Jolly-Jatel (F) ♥
• Juvise (F)
• Kreussler (F)
• Labcatal (F)
• Latran (F)
• Legras (F)
• Lehning (F)
• Lesourd (F)
• Leurquin (F) ♣ ♥
• LFB (F) ♣ ♥
• Lipomed (Suisse)
• Lisapharm (F)
• Lyocentre (F)
• Mayoly Spindler (F)
• McNeil (États-Unis) ♠
• Meda Pharma (Suède) ♠
• Mundipharma (États-Unis) ♣
• Mylan (États-Unis) (Génériques)
• Negma (F)
• Neitum (F)
• Nepalm (F)
• Nogues (F)
• Norgine Pharma (Pays-Bas)
• Novaxo (F)
• Nycomed-Amersham (Suisse, Norvège) ♠ ♥
• Oméga Pharma (F)
• PharmaMar (Espagne)
• PharmaDEV (F)
• Pharma 2000 (F)
• Pharmastra (F)
• Pohl Boskamp (F)
• Portalis (F)
• Procter & Gamble (États-Unis) ♥
• ProStrakan (GB)
• Ranbaxy Pharma (Inde) (Génériques)
• Reckitt-Benckiser (GB)
• Renaudin (F)
• Richard (F) ♣
• Rosa-Phytopharma (F)
• Rottapharm (Italie)
• Sandoz (Suisse, division générique de Novartis) ♠
• Sciencex (F)
• SERP (Monaco) ♠
• Sevene Pharma (F)
• Shire (GB)
• Sigma-Tau (Italie)
• Sinclair (F) ♣
• Stiefel (États-Unis)
• Sofibel (F)
• Solvay (Belgique)
• Super Diet (F)
• Techni-Pharma (Monaco)
• Teofarma (Italie)
• Thea (F) ♠ ♥ (ophtalmologie H. Chibret)
• Thérabel-Lucien (F) ♣
• Théramex (F ; repris par Teva) ♣
• Therakos (États-Unis)
• Therval (F)
• Tonipharm (F) ♣
• Toulade (F)
• Tradipharm (F)
• UCB Pharma (Pfizer) (Belgique) ♥
• Upsa (F) ♣
• Urgo (F) ♥
• Vernin (F)
• Vifar (Suisse)
• Weleda (Suisse) ♥
• Yamanouchi-Fujisawa (Japon)
• Zambon (Italie)

[1]. Valeurs arrondies à ± 5 % et avant révision de février 2012... et juillet 2012.

[2]. PIB : 1 950 G€.
[3]. 1 720 en mars 2010. Détenue à 71 % par l’étranger, avec en tête l’Allemagne (8 %) et... le
Luxembourg (8 %) !
[4 ]. Sources : IMS Health, CNAM, LEEM, OCDE, Le Monde Mag.
[5]. Selon S. Rader.
[6]. La comparaison des dépenses pour les 10, les 150 et la totalité des médicaments montre que la France
paie plus cher les 10 médicaments de pointe, guère plus les 150 médicaments de qualité, mais beaucoup
plus l’ensemble des médicaments, parce qu’elle autorise un très grand nombre de médicaments inutiles,
spécifiquement français venus des laboratoires français et exclus des autres pays. Elle « surdépense » le
haut et le bas de la gamme.
[7]. Japon : 82,2 et États-Unis : 78,4 .
[8]. Ces dépenses incluent les revenus HT des firmes, celles des distributeurs et des pharmaciens.
[9]. Soit 23 % du total de 21 G€ remboursés.
[10]. Efficacité sur une échelle de E1 (excellence) à E5 (inefficacité).
Risque sur une échelle de R0 (aucun risque) à R4 (risque important).
[11]. Numéro 1 de 2000 à 2009. Génériqué en 2010.
[12]. Aucune en cardiologie, gastro-entérologie, pneumologie, rhumatologie, nutrition, dermatologie et
dans le domaine des anti-inflammatoires – sauf anticorps monoclonaux ou inhibiteurs ciblés de synthèse,
dans les pathologies auto-immunes.
[13]. Fuzéon : 3 300 €.
[14 ]. 3 platines, 3 taxanes, 2 tecans (Campto, Hycamtin), Bléomycine, Étoposide, Fote et Estra-mustines,
Targretin, Trisenox, Zavedos, Xeloda.
[15]. Mabthera, Herceptine, Erbitux, Glivec, Iressa, Tarceva, Tasigna, Sprycel, Velcade.
[16]. EPO, Neupogen, Neulasta, Granocyte.
[17]. Avastin, Sutent, Nexavar, Votrient.
[18]. Presque toutes les spécialités françaises sont des quasi-copies (« me too ») de molécules étrangères
et sont apparues sur le marché un à dix ans après les molécules originales, toujours étrangères.
Dans beaucoup de classes de médicaments à grande diffusion (statines, antiulcéreux, sartans,
anticancéreux, antidépresseurs du type ISRS), la France est quasi absente et n’obtient alors que des prix
égaux aux spécialités étrangères.
[19]. Certaines spécialités sont déremboursées sous certaines formes, crèmes, pommades et non sous
d’autres formes.
[20]. De 10 à 4 0 laboratoires génériqueurs concurrents par molécule !
[21]. Les présentations galéniques différentes de chaque spécialité sont beaucoup plus nombreuses encore :
l’Amoxicilline existe sous 101 présentations génériquées, l’Augmentin sous 87, la Carbocistéine sous
54 , etc.
[22]. Sur 291 au total (36 %).
[23]. Sur 2 577 (66 %), soit 16 génériqueurs par molécule (pour l’ensemble des 291 molécules
génériquées, le nombre de génériqueurs par molécule est seulement (!) de 6,5).
[24 ]. Prix établi par négociation entre industriels et pharmaciens qui partagent ensuite les économies
dégagées.
[25]. CNAM, 2010.
[26]. Prils (IEC), sartans.
[27]. Prix fixés par appel d’offres des caisses d’assurance.
[28]. Prix décidés par le NHS.
[29]. 10 pour S. Rader (de 7 à 13 selon les spécialités).
[30]. Bloomberg et Standard & Poor’s. S’y classent aussi Bayer (108 e) et Novo Nordisk (115 e) aux
activités extra-pharmaceutiques importantes, une start-up, Amgen (156 e) et un génériqueur, Teva (169 e).
[31]. Pharmacie humaine.
[32]. Mais 36 % seulement en pharmacie, soit un CA de 22 G$ et non 62 et des bénéfices en pharma
d’environ 22 %.
[33]. Mais 57 % seulement en pharmacie, soit un CA de 20 G$ et non 35.
[34 ]. Valeur décroissante de E1 (excellence) à E5 (inefficacité).
[35]. Exportations françaises.
[36]. Sélectionnées sur leur efficacité et la fréquence des maladies auxquelles elles s’adressent (infections,
tuberculose, HTA diabète, cancers fréquents). (Voir liste.)
[37]. Souvent ciblées sur des maladies relativement peu fréquentes.
[38]. « Service médical rendu » fondé sur la seule supériorité sur un placebo, donc sur rien.
[39]. « Amélioration du SMR » : évaluation des médicaments par comparaison, non avec un placebo, mais
avec les thérapeutiques antérieures. Il mesure la valeur ajoutée des nouveaux médicaments.
[4 0]. Commission de transparence de la Haute Autorité de santé.
[4 1]. Hors nouvelles indications.
[4 2]. Dont 3 premiers antiviraux, premier IEC (Pril), vaccin anti-hépatite B, Époétine, Décapeptyl,
surfactant, Mefloquine.
[4 3]. Dont Augmentin, Clarithromycine, Pirilène, Diltiazem, 2 antirétroviraux, Remicade, Glivec,
Herceptine, IFN-α, 2 statines, 2 bisphosphonates, Oméprazole, Roaccutane, Kétoconazole (retirés depuis),
octréotide, somatoréline, Norlevo, calcipotriol, Viagra, Botox, Moscontin, méthadone, Subutex,
naloxone, vaccin antivaricelle, trétinoïne, Etidronate et facteur VIII rec.
[4 4 ]. 4 28 pour 127 molécules originales de classe E1 et E2 (antibiotiques, rétroviraux, AINS,
antihypertenseurs (98/7, soit 14 ), statines, fibrates, antiagrégants et anticoagulants, antidiabétiques, IPP,
endocrinologie, gynécologie, etc.).
Évaluation d’ensemble
des médicaments
 L’EFFICACITÉ TRÈS INÉGALE
DES MÉDICAMENTS

26 % à risque, dont 5 % à risque

majeur, 40 % non ou peu efficaces, et
pourtant remboursés une fois sur
deux
Les Français absorbent plus de 1 500 molécules, soit 2 000 spécialités, sous
10 000 formes différentes, 1 à 3 fois de plus que les autres Européens et alors
que l’OMS ne classe que 500 molécules comme nécessaires. Mais la moitié ne
sont pas des médicaments. Ce sont des produits. À peine comestibles. À peine
des cosmétiques et, de ces cosmétiques, 80 % sont issus du « génie » français.
Bilan de quarante ans de laxisme, de lenteurs, de démagogie, aujourd’hui
presque impossible à redresser. Comme une dette. C’est une dette. Active. Qui
se creuse tous les ans. Depuis vingt-cinq ans. Irrésorbable. Elle plombe tout
l’équilibre financier du système de santé et compromet le traitement des
malades.
Les 2 200 spécialités analysées ici, une par une, dérivent de 1 500 molécules
originales (s’y ajoutent 2 600 spécialités « génériquées », dérivées de 300 des
mêmes 1 500 molécules originales), soit 1,5 spécialité par molécule originale,
dite « princeps » (et 3,2 en y incluant les génériques). Commercialisées sous de
multiples formes, dites « présentations », comprimés à avaler ou à croquer,
gélules, pastilles à sucer ou sublinguales, ampoules buvables, gouttes, sirops,
injections sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses, perfusions, sprays,
patchs, crèmes et pommades, lotions, teintures et shampoings, inhalateurs,
collyres, voies nasale, bronchique, rectale ou vaginale, etc., soit 10 000
« présentations » différentes de ces 1 500 molécules de base.
Nous les avons réparties ci-dessous en 5 classes d’efficacité décroissante de
E1 à E5, comme le fait en France la CTHAS, en fonction du SMR, c’est-à-dire
du « service médical rendu » qui évalue la supériorité du médicament sur les
placebos, c’est-à-dire sur rien, ce qui n’a aucun intérêt, et sur l’ASMR,
« l’amélioration du service médical rendu », qui mesure la valeur ajoutée,
c’est-à-dire la supériorité éventuelle sur les traitements antérieurs, qui est
l’indice essentiel.
La FDA américaine procède de même et classe les médicaments en termes
d’originalité, d’innovation et d’ASMR, le top étant les « nouvelles entités
innovantes » de plus en plus rares au fil des années.
Les efficacités jugées ici sont :
• « l’efficacité opérationnelle » appréciée en fonction de l’objectif : guérir
les maladies ou soulager les symptômes (ainsi les meilleurs anticancéreux ne
sont classés que E2 ou E3, car ils ne guérissent que rarement, mais prolongent
seulement, et, à l’inverse, l’insuline est classée E1) ;
• « l’efficacité optimale », qui suppose que le médicament soit donné de façon
pertinente en respectant les indications autorisées, les doses et la durée
d’utilisation préconisées, en évitant les associations avec des médicaments
susceptibles d’interférer de façon négative et en tenant compte du terrain, de
l’âge et de la gravité de la maladie à traiter, sans oublier qu’efficacité n’est pas
utilité. L’efficacité des médicaments dépend aussi des caractères ethniques et
génétiques des malades. Chaque malade est différent. Chacun réagit à sa
façon. On ne peut parler que d’efficacité « en moyenne », à tester dans chaque
cas.
Voici les résultats de cette analyse plutôt indulgente :

E1 Efficacité exceptionnelle 112 5%

E2 Efficacité très importante 566 25 %
E3 Efficacité souvent importante 657 29 %
E1 à E3 1 335 60 %
E4 Efficacité modeste, incertaine, inconstante, souvent marginale 4 73 21 %

E5 Aucune efficacité démontrée,

4 33 19 %
aucune supériorité sur les placebos
E4 et E5 906 40 %
Tot al 2 24 1
(Le tableau E-2 donne la liste des principales classes de médicaments
révolutionnaires de classe E1, qui ont allongé la vie de vingt ans et qui
représentent 112 spécialités commercialisées.)
Ce classement est fondé sur l’expérience personnelle forcément limitée des
auteurs et sur une évaluation exhaustive de la littérature internationale. Notre
classification ne peut être une balance de précision et personne, ni homme ni
commission, ne peut y prétendre exactement.
D’autres, aussi compétents, et quelques-uns aussi et sur certains points, mieux
informés, auraient parfois des avis divergents.
Dès lors, 5 et peut-être 10 % des spécialités rangées dans une classe donnée
pourraient l’être dans celle du dessus ou du dessous, mais aucune molécule de
la classe E5, telle que nous l’avons définie, ne peut prétendre s’élever à E4.
Toutes sont clouées au sol.
La distinction entre E1 et E2 est la plus fragile et il aurait peut-être mieux valu
les fusionner.
Les classes E1 à E3 représentent 60 % des spécialités. Elles constituent le
noyau dur de la thérapeutique. Les classes E4 et E5 représentent 40 % des
spécialités. Elles sont non ou peu efficaces. Il y aurait tout intérêt pour les
patients et les finances publiques à dérembourser ou radier une grande partie
de la classe E4, ainsi que toutes les molécules E5, qui, pour la plupart, ne sont
que des placebos vendus par des marchands d’illusions et prescrites sans
beaucoup d’illusions par les médecins. Reste qu’utilité et efficacité ne sont
pas synonymes. Des molécules pharmacologiquement efficaces peuvent être
sans grande utilité clinique (statines) et des molécules en général peu efficaces
peuvent être utiles à certains malades.
Autre restriction à ce classement. Une vingtaine des 470 molécules classées E4
représentent des efforts majeurs de certaines firmes et des sociétés de
biotechnologie pour tenter de vaincre de grandes pathologies qui résistent
encore aux traitements antérieurs, en particulier dans le domaine des cancers,
des maladies virales, auto-immunes et neurologiques. Elles n’apportent encore
guère de solutions décisives. Ce sont presque toutes des biomédicaments,
anticorps monoclonaux ou petites molécules de synthèse ciblées sur les
molécules génétiquement devenues pathologiques par mutation, ou grosses
molécules obtenues par génie génétique dans de vastes incubateurs et dites
« molécules recombinantes » (rec). Elles sont probablement l’avenir de la
thérapeutique des cancers et des maladies auto-immunes (polyarthrites,
diabète I, lupus, SEP, etc.). Leurs résultats actuels encore limités et leurs risques
majeurs les ont fait classer ici comme E4, mais ce sont des molécules qui
préfigurent l’avenir. Elles sont donc bien différentes de l’immense majorité
des molécules E4, molécules anciennes et sans intérêt qu’il y aurait souvent
intérêt à éliminer. Il y a molécules E4 et molécules E4. Les anciennes et les
nouvelles. Celles qui promettent et celles qui n’ont jamais tenu.
Ces spécialités E4 et les spécialités E5 sont avant tout des productions
françaises ou de petits laboratoires étrangers, mais presque jamais du
« wonder team » des grands laboratoires internationaux (tableaux E-4 et D-30,
31 et 32). La liste des plus inutiles de ces spécialités est donnée dans le tableau
E-5.
Ceux qui les fabriquent prétendent que ces spécialités visent le marché de la
médecine générale, qu’elles sont destinées à la médecine symptomatique
quotidienne assurée par les médecins généralistes. Discours réducteur. Les
généralistes sont en effet en première ligne pour assumer, certes la bobologie,
et c’est une tâche prenante et difficile, parfois un sacerdoce, qu’être exposé au
feu incessant des plaintes. Mais les généralistes sont bien plus que cela : ils
rassurent, conseillent, orientent, prennent les décisions parfois lourdes de
conséquences. Le tri de ces plaintes est difficile, avec toujours en contrepoint
la crainte de se tromper, de passer à côté du signe précurseur d’un accident
grave, d’en souffrir et même d’être traîné devant les tribunaux. Beau métier et
lourde responsabilité. Bien mal récompensée. Le malade sait que toutes les
maladies ne sont pas curables, mais il croit que tous les symptômes peuvent
être soulagés. À bien des égards, la tâche des spécialistes est plus simple, plus
focalisée, plus facile à appréhender.
Ces petits laboratoires jouent sur du velours en exploitant les craintes et les
demandes des patients et en les y poussant par tous les moyens de marketing
possibles.
Pour 4 à 5 laboratoires français qui commercialisent quelques molécules utiles
ou même très utiles, mais toujours copiées sur des molécules étrangères, tels
Sanofi (tableau E-4) et, loin derrière, Servier, P. Fabre ou Ipsen, la plupart des
100 autres, à une demi-douzaine d’exceptions près, commercialisent 60 à
100 % de produits inutiles (voir note « Industrie pharmaceutique française »)
et poussent à une consommation ruineuse pour les Français, qu’ils soient
remboursés ou non, car, in fine, ce sont toujours eux qui paient en finançant la
CNAM, l’État et les assurances complémentaires ou de leur poche.
Rites, danses et gris-gris
« Foin de ces Messieurs Purgon qui ont en nous de bonnes vaches à lait pour
nous faire des remèdes et nous donner des mots pour des raisons et des
promesses pour des effets » (Le Malade imaginaire). Mieux vaudrait
remplacer ces pilules, crèmes ou décoctions, par l’homéopathie, si pittoresque
et moliéresque, ou par la médecine des plantes, de préférence mystérieuses,
chinoises ou mexicaines, ou par la teinture de badiane, l’extrait de crataegus,
les oligoéléments, le magnésium surtout, très apprécié le magnésium, mais
aussi le zinc, le cuivre et même l’or, ou les passes magnétiques, la
mésothérapie, la sophrologie, les danses rituelles, les baquets de Messmer-
Cagliostro qui faisaient accourir tout Paris vers 1780, y compris Marie-
Antoinette déguisée, et encore les tatouages cabalistiques, le yoga
transcendantal, la métempsychose, la méditation zen, le tai-chi, la gymnastique
suédoise, la planche à clous du fakir Burmah, les pépins de courge, l’extrait de
marron d’Inde, les feuilles de ginkgo, le tango argentin, la samba brésilienne,
le hula hoop, le rap, les crapauds des sorcières de Macbeth, le vaudou, les
cataplasmes, les sinapismes Rigollot, les clystères insinuatifs, carminatifs ou
rémollients, le régime Dukan, les cures thermales remboursées, spécialité
presque exclusivement française – n’y aurait-il de sources qu’en France et à
Marienbad, Wiesbaden ou Montecatini ? – ou encore la scientologie,
l’imposition des mains, le pèlerinage à Lourdes, les prières à toutes les
divinités, chapelets divers en main, ou par la lecture de Lacan, Foucault ou
Althusser, qui ont l’art, très imité, de parler chinois dans leur propre langue.
Mais sans rembourser. L’essentiel est d’y croire. Payer fait partie de la
guérison, du rachat pour les fautes commises. Chacun sait, et Knock le disait
déjà, qu’un traitement cher paraît toujours plus efficace au malade qu’une
simple camomille et, de même, prescrire des médicaments très chers est pour
beaucoup de médecins un élément du prestige et de l’autorité qu’ils
s’accordent. Les cancérologues y sont passés maîtres. Dis-moi ce que tu
prescris, je te dirai qui tu es. Les trois quarts des malades des 5 continents
n’ont pas d’autre choix et se traitent ainsi. L’effet placebo est l’effet principal
de tous les médicaments, même des plus réellement efficaces. Les hommes ont
besoin de croire. Ou de s’en persuader. C’est tout le pari de l’industrie
française du médicament.
Vraies et fausses maladies
Toutes les disciplines médicales ne sont cependant pas logées à la même
enseigne (tableau E-1). On peut en effet distinguer deux types de traitements,
ceux qui luttent directement contre les maladies, donc à la racine contre leurs
causes, et ceux qui, lorsqu’on est encore impuissant contre les causes ou qu’on
les ignore, tentent seulement de soulager les symptômes.
Parmi les premières, les infections, les cancers, l’hypertension artérielle,
l’athérome, les maladies cardiaques, le diabète, les maladies immunologiques
de tous ordres touchant le plus souvent les articulations, la peau, les reins et le
système nerveux et les maladies dégénératives du vieillissement.
Parmi les secondes, dominent des affections souvent bénignes, aiguës, mais
récidivantes ou traînantes, d’origine souvent virale ou liée à l’environnement,
à l’alimentation, aux contraintes du travail et qui touchent particulièrement les
sphères ostéo-articulaires, musculaires, digestives, ORL et pulmonaires, avec
des répercussions psychologiques ou psychosomatiques et une liste
interminable de souffrances, de symptômes pénibles le jour, angoissants la
nuit et toujours érodants, déstabilisant les vies personnelles, sociales
et professionnelles.
L’industrie pharmaceutique a su ériger une part de ces symptômes en maladies
inventées par elle, des maladies qui n’existent dans aucun traité de médecine,
les « mongering diseases », troubles musculo-squelettiques, pour le mal de
dos, fibromyalgies (pas la moindre fibrose dans les muscles), jambes lourdes
aux varices invisibles, syndrome dysphorique prémenstruel, phobie sociale,
dysfonction érectile, anorgasmie, perte de la libido masculine et féminine,
fatigue chronique, jambes sans repos, etc., allant jusqu’à commercialiser la
testostérone pour renforcer les désirs sexuels féminins, chacun connaissant le
volcanisme des brunes au système pileux luxuriant (brunes : plus chaudes que
les blondes, disait Bouvard à Pécuchet... mais il le dirait aussi à l’envers pour
les blondes et les rousses), liste sans fin, pour lesquelles l’industrie a toujours
une ou de préférence deux ou trois spécialités inutiles et très chères à proposer.
N’inventant plus de médicaments, elle invente des maladies pour lesquelles
elle dispose justement de médicaments tout prêts, puisque, précisément, elle
invente ces maladies pour les écouler, en les rebrevetant sous un nouveau nom
et pour les vendre plus cher, pour des nouvelles indications (voir le cas du
Prozac et du Sarafem dans la note « Antidépresseurs »).
Ainsi a-t-elle réussi à rassembler, structurer, coordonner les innombrables
plaintes des patients, un jackpot et un coup de génie commercial.
Ainsi sont en quelque sorte anoblies, en passant du rang de symptômes à celui
de maladies, toutes les difficultés de la vie quotidienne exprimées par des
symptômes très divers, toux, sèche et irritante, pénible pour l’entourage,
oppression, douleurs de tous types et de tout siège, articulaires, squelettiques,
musculaires, thoraciques ou abdominales, céphalées, vertiges, dépression,
anxiété, troubles de l’attention, de la mémoire, nausées, constipation, diarrhée,
fatigue chronique, mal-être, manifestations d’hypocondrie généralisée qui
inquiètent, le plus souvent sans cause définissable, hormis les contraintes
physiques ou morales du travail et de la vie. Un domaine immense, où règne
une concurrence effrénée, sur les mêmes créneaux, entre des firmes de
3 e ordre, qui savent mieux que personne que leurs molécules ne valent rien (on
dit d’ailleurs qu’elles sont « utilisées » ou « traditionnellement utilisées »,
sans demander d’autres preuves).
Disciplines médicales organiques
et disciplines fonctionnelles
Rien à voir avec les molécules « indiquées » et pas seulement proposées ou
utilisées, faute de grives, dans des maladies souvent inquiétantes et graves, aux
causes mieux identifiées, mais longtemps silencieuses, souvent sournoises et
plus graves à terme, hypertension, athérome, diabète, cancers, leucémies,
infections, maladies immunologiques, comme les polyarthrites, etc., qu’il faut
s’efforcer de prévenir, guérir ou ralentir. Plus de symptômes et donc plus
d’effet placebo ici. Les molécules à esbroufe sont moins nombreuses. La TA,
la glycémie, les marqueurs cancéreux, ça se mesure. Beaucoup de molécules
sont ici efficaces, mais aussi plus risquées, à la mesure de la gravité des
pathologies qu’elles visent à traiter. On est ici plus exigeant sur la qualité des
médicaments. Les E4 et E5 sont rares.
Les traitements de ces deux types de disciplines médicales sont donc bien
différents : étiologiques, dirigés contre les causes, souvent efficaces, mais
souvent aussi à risque, pour les unes ; symptomatiques et souvent d’efficacité
transitoire ou médiocre, mais généralement, mais pas toujours, sans risque
majeur pour les secondes.
Le tableau E-1 montre bien la différence d’efficacité et de risque dans
3 groupes de disciplines :
• Celles qui sont dominées par de grandes pathologies sensibles à des
traitements étiologiques d’une réelle efficacité : maladies infectieuses,
cancérologie, cardiologie, endocrinologie, gynécologie, hématologie,
diabétologie, asthme.
• Celles, également, dominées par des pathologies graves, mais où peu de
grands médicaments ont encore émergé : neurologie et hépatologie par
exemple, où les graves problèmes que posent les hépatites virales chroniques,
la sclérose en plaques, les épilepsies, l’Alzheimer et même le Parkinson sont
soulagés, mais non résolus.
• Celles, enfin, dominées par la diversité et la multiplicité des symptômes
fonctionnels d’origine sympathique ou parasympathique (voir note
« Sympathique et Parasympathique »), particulièrement en ORL, pneumologie,
dermatologie, gastro-entérologie et psychiatrie. Cela ne veut évidemment pas
dire qu’il n’y a pas de grandes pathologies et de grands médicaments du
premier type dans ces disciplines (asthme, psoriasis, etc.), mais seulement que
les symptômes fonctionnels sans cesse résurgents en ont envahi le champ et
conduit à la multiplication de médicaments d’efficacité limitée sur des
symptômes tenaces, récurrents, souvent sans gravité, mais qui retentissent sur
la vie quotidienne des malades.
 RISQUES DES MÉDICAMENTS
Les risques des médicaments sont beaucoup plus difficiles à évaluer que leur
efficacité, parce que les accidents sont relativement rares, très divers, souvent
imprévisibles bien qu’ils surviennent dans des contextes particuliers qu’il
faudrait mieux identifier qu’ils ne le sont encore. C’est le contexte qui doit
alors alerter.
Nous développons cette problématique dans le chapitre « La difficulté
d’évaluation des risques des médicaments ». Malgré ces réserves, nous avons
cependant classé ici les 2 100 molécules analysées en 5 groupes de risques et
d’effets secondaires croissants :
On entend ici par « effets secondaires » des symptômes subjectifs
désagréables et par « risques » des accidents pouvant compromettre la santé ou
la vie des malades.

R0 : absence de risque et d’effets secondaires 350 (17 %)

R1 : risques mineurs et effets secondaires peu fréquents 690 (33 %)

R2 : risques modérés, mais effets secondaires assez fréquents 535 (25 %)

R0 à R2 1 575 (75 %)
R3 : risques notables, divers, fréquents, pouvant conduire 4 24 (20 %)
à l’interruption des traitements

R4 : risques rares ou exceptionnels, mais graves et parfois mortels 112 (5 %)

R3 et R4 536 (25 %)
T OTAL 2 111 (100 %)

Mais notre analyse n’a pas ici le même degré de sécurité que pour évaluer
l’efficacité. À tout instant, une molécule qu’on pensait jusque-là sans risque
peut se révéler dangereuse, au moins dans certains contextes.
Il est aisé de prévoir les risques de l’insuline ou des anticoagulants, et si les
risques cardiaques du Vioxx étaient prévisibles dès le départ, ils étaient inscrits
dans son mécanisme d’action et ils ne pouvaient pas ne pas se produire, on ne
pouvait en aucun cas prévoir les accidents du Distilbène ou de la Thalidomide
et les valvulites du Mediator étaient impossibles à anticiper avant 1997.
Globalement, 75 % des spécialités ne comportent aucun risque et seulement
des effets secondaires mineurs (R0 à R2), mais 25 % comportent des risques
modérés ou même majeurs (5 %) de fréquence dite rare, par exemple 1/1 000
ce qui veut dire 1 000 par million de malades !
Le tableau E-6 analyse les divers degrés de risques en fonction de l’efficacité
des médicaments.
Les pourcentages des spécialités à risque (R3-R4) sont très élevés parmi les
112 spécialités les plus efficaces (E1) et ils sont moindres dans les classes E2,
E3 et E4 (30 % dans chacune), mais ils sont encore de 5 % dans le groupe des
spécialités sans la moindre efficacité et c’est à ce groupe qu’appartenait le
Mediator. Les risques vont de pair avec l’efficacité, mais l’inefficacité n’en
protège pas.
Les pourcentages des spécialités les plus dangereuses (R4) sont de 13 % dans
le groupe E1 (15 spécialités), 7 % (82 spécialités) dans les classes E2 et E3,
3 % (12 spécialités) dans le groupe E4 et encore 1,5 % (7 spécialités) dans le
groupe E5.
Le tableau E-9 montre que les risques sont surtout observés en cancéro-
hématologie, immunologie, virologie, diabétologie, anti-inflammatoires et
psychiatrie et très rares en gastro-entérologie, dermatologie, nutrition, ORL et
maladies allergiques, mais un peu plus fréquents en endocrinologie,
neurologie, urologie et antibiotiques. Les autres disciplines, pneumologie,
gynécologie, etc., étant en position intermédiaire avec 20-30 % de molécules à
risque modéré ou majeur.
 LA DIFFICILE ÉVALUATION
DES RISQUES
DES MÉDICAMENTS
Quarante à cinquante ans d’expérience clinique et d’intérêt spécifique pour les
médicaments, quinze ans de combat, non pas contre l’industrie
pharmaceutique, qui a tant apporté aux hommes depuis cinquante ans, mais
contre certaines dérives auxquelles elle a, à notre sens, tort de s’abandonner
depuis vingt-cinq ans, nous amènent à reprendre en exergue le vieux « primum
non nocere », quels que soient l’intérêt passionné et les espoirs que nous
ressentons pour les thérapeutiques nouvelles en cours de développement.
Aussi, souhaitons-nous marteler ici notre conviction :
• Aucun médicament n’est anodin. Tous sont à risques, parfois très graves.
Dire qu’un accident grave est très rare, ne s’observant que chez un ou une
malade sur 10 000, c’est oublier que, en France seule, 100 000 à 2 millions de
personnes les prennent, ce qui implique des risques graves ou mortels pour
10 à 200 d’entre elles chaque année, un risque qui ne doit être pris que s’il
s’agit d’une maladie elle-même à haut risque.
• Tous ne méritent d’être prescrits que s’ils sont efficaces et nécessaires et
s’ils sont pris pendant le temps le plus court possible et en nombre le plus
réduit possible, parce qu’ils interagissent les uns avec les autres et que leurs
actions peuvent se potentialiser dangereusement ou, au contraire, se
contrecarrer jusqu’à s’annuler.
• Tout doit être fait pour comprendre leurs mécanismes d’action
thérapeutique et ceux, souvent différents, de leurs effets latéraux.
• Il est indispensable de « nettoyer » d’urgence la pharmacopée, comme l’a
préconisé le précédent ministre de la Santé, X. Bertrand, pour éliminer 30 à
40 % de médicaments inutiles et/ou dangereux.
Les accidents thérapeutiques (AT)
C’est bien d’accidents (ou de complications) qu’il s’agit, souvent pénibles,
parfois graves et même mortels. Appelons un chat, un chat, et cessons de parler
de façon hypocrite et lénifiante d’« effets secondaires », d’« effets latéraux »
ou d’« effets indésirables », selon une sémantique de refus, de volonté
inconsciente d’ignorer ou de sous-estimer la fréquence et la gravité de ces
complications, que les médecins de terrain, eux, appellent par leur nom, parce
qu’ils y sont confrontés tous les jours. Regardons-les en face, parce que nous
en sommes tous responsables. Le « tout médicament » de la médecine
d’aujourd’hui et l’émergence de molécules nouvelles de plus en plus
dangereuses nous placent, et surtout placent les malades, devant, là aussi, non
pas une crise, mais un tournant.
Que sait-on exactement de leur fréquence ? Exactement ? Rien ! Faute
d’enquête et de recensements fiables. Seulement des approximations et
extrapolations concernant les AT graves en médecine de ville et à l’hôpital et à
peu près rien sur les accidents mineurs ou modérés, créant, chez les malades,
inquiétude, angoisse, mal-être et des symptômes, qui, pour banals qu’ils soient,
leur empoisonnent la vie, et dont ils craignent ce que nous savons, nous, qu’ils
annoncent parfois, surtout après 70 ans, des complications graves, en passant
des nausées aux vomissements, des diarrhées à la déshydratation, de
l’érythème aux éruptions bulleuses, des douleurs abdominales aux
hémorragies digestives, des vertiges aux chutes et fractures, de la tension d’un
mollet à l’embolie, de la polyurie au coma diabétique, de la vision troublée à
la cécité brutale, des douleurs d’apparence digestive à l’infarctus, de
l’insomnie à l’agitation et au délire dangereux, de l’élévation des
transaminases à l’hépatite grave, etc., le risque est toujours là... Les petites
intolérances, les sensations floues d’inconfort ne doivent jamais être
négligées, bien que, dans l’état actuel, c’est toute une sémiologie imprévisible :
manifestations psychosomatiques, simple inconfort ou prémices d’accidents
sérieux ; aucun test biologique, aucune épidémiologie ne permet encore de le
prévoir. Il y a là tout un champ à explorer par les cliniciens de terrain.
Imprévisibles. Un médicament, c’est une molécule étrangère à l’organisme,
mais souvent chimiquement proche de nos propres molécules. C’est une « clé »
destinée à ouvrir, ou fermer, une « serrure » ; c’est-à-dire à se lier et activer,
ou désactiver, une de nos molécules, pour bloquer ou renforcer son action.
Cela, c’est l’effet thérapeutique recherché. Mais ces « clés » sont aussi des
passe-partout capables d’ouvrir d’autres portes, c’est-à-dire d’activer ou de
désactiver d’autres serrures, d’autres « récepteurs », avec des effets
imprévisibles positifs ou négatifs et dangereux. Un médicament, c’est une
boule qu’on jette dans un jeu de quilles ou plutôt un projectile jeté en visant
une cible, tantôt avec la précision chirurgicale du tireur de pétanque touchant
une boule et pas les autres, tantôt comme au bowling, en faisant tomber
plusieurs quilles, avec des effets secondaires multiples et dangereux. Il y a
toujours des risques collatéraux, qui restent imprévisibles, tant qu’on ne
connaîtra pas toutes les molécules, toutes les serrures, tous les circuits, avec
lesquels il peut interagir, des dizaines ou des centaines pour chacun d’eux. Ce
n’est pas pour demain. Ce qu’on connaît le mieux aujourd’hui, ce sont les
interactions réflexes de beaucoup de médicaments avec les systèmes nerveux
sympathique et parasympathique, hypertension, troubles digestifs ou urinaires,
apathie ou excitation, vertiges, céphalées, oppression. Cent symptômes relèvent
de ces deux systèmes (voir note « Sympathique »).
Qui aurait pu prévoir les accidents de la Thalidomide, du Distilbène ? Qui
aurait pu prévoir les atteintes valvulaires cardiaques du Mediator, les
méningiomes de la Cyprotérone, les délires des macrolides antibiotiques, les
fibrillations auriculaires cardiaques des bisphosphonates utilisés dans les
ostéoporoses, et même les cancers du sein de l’homme induits par le
Finastéride et les cancers du pancréas de l’Exénatide ou de la Sitagliptine ?
Liste sans fin.

Les accidents graves en médecine de ville

Les enquêtes paresseuses et ponctuelles menées en France (ENEIS 2004,
EVISA 2008), portant chacune sur 5 000 à 8 000 admissions hospitalières, ont
compté 3 à 5 % d’admissions dues à des accidents thérapeutiques survenus en
médecine de ville et graves une fois sur deux, le plus souvent liés aux
anticoagulants, aux neuroleptiques, à l’insuline et aux diurétiques. Sur
12 millions/an, cela ferait 500 000... et 1 300/jour... Des enquêtes beaucoup
plus larges ont été menées aux États-Unis par le National Electronic Injury
Surveillance System : Cooperative Adverse Drug Events Surveillance System
(NEISS-CADES) sur 100 000 admissions aux urgences des plus de 65 ans,
pour accidents thérapeutiques, dont 37 000 ont imposé l’hospitalisation.
Elles étaient 7 fois plus fréquentes chez les plus de 65 ans et, dans les 2/3 des
cas, il s’agissait de surdosages involontaires, dans 6 % de réactions allergiques
imprévisibles, dans 25 % d’effets secondaires dont le risque était connu, mais
qu’il fallait légitimement prendre, tels ceux des anticoagulants, et, dans 3 %
seulement, de prescriptions jugées inappropriées (seulement ? Nous en
doutons).
Les anticoagulants et antiagrégants oraux étaient en cause dans 45 % des cas,
l’insuline et les antidiabétiques oraux dans 25 %, les opiacés et neuroleptiques
dans 8 %. Ils étaient la source de 42 % d’hémorragies, en général gastro-
intestinales ou cérébrales, 23 % d’hypoglycémies avec ou sans coma, 20 %
d’arythmies, 42 % de déficits mentaux et 15 % de chutes avec fracture. Tout
cela était connu, prévisible... mais rien ne nous éclaire sur les accidents
imprévisibles.

Les accidents survenant au sein des hôpitaux

Ils ne sont pas mieux connus. Une enquête récente, menée sur les accidents
survenus chez les plus de 65 ans dans l’ensemble des hôpitaux du système
fédéral d’assurance médicale « Medicare », conclut que 1 patient sur 7 a
souffert d’un accident thérapeutique grave en cours d’hospitalisation (décès,
prolongation du séjour, séquelles à long terme), dont la moitié aurait pu, dû,
être évitée et dont 60 %, soit 1/12, sont liés aux médicaments, 15 % aux
infections et le reste aux actes interventionnels ou chirurgicaux.
Il s’agissait là encore de troubles mentaux dans 12 %, d’hypoglycémies dans
7 %, d’hypotension ou d’insuffisance rénale dans 4 % et d’allergies graves
dans 3 %.
Extrapolée à l’ensemble des États-Unis, la mortalité totale est évaluée à 15 000
par mois, 180 000 par an, essentiellement chez les plus de plus de 65 ans.
Extrapolée à la France, cela ferait 36 000 décès par an, soit 7 % des décès,
un tous les quarts d’heure, 3,5 fois plus que les suicides, 9 fois plus que les
accidents de la route.
Mais on ne dispose en France que d’enquêtes hospitalières ponctuelles.
Ponctuelle et mal documentée, l’enquête nationale sur les événements
indésirables graves (EIG) parle de 10 % des hospitalisés. L’objectif de la loi
de Santé publique de 2004 prévoyait de les ramener en quatre ans à 7 %, mais
une seconde enquête en 2008 n’a montré aucun changement. Comment s’en
étonner puisque aucune action concrète n’a été menée pour les réduire ?
Pire, l’HAS est intervenue avec son légendaire pragmatisme et sa déjà
proverbiale efficacité ! En charge de l’« accréditation » des hôpitaux, elle a
multiplié les directives de papier, élaboré pas moins de 82 critères de qualité
exigible et introduit les « pratiques exigibles prioritaires » (PEP). Words as
usual.
Un décret ministériel a aussi créé un « directeur du système de management de
la qualité de la prise en charge des médicaments » (5 génitifs en cascade) et
d’un « coordonnateur de la gestion des risques ». Un coordonnateur de rien.
Aucune amélioration n’en a résulté comme on pouvait le prévoir, les hôpitaux
continuant à ne pas même s’informatiser de façon interconnectable pour
recenser les accidents et ne déclarant toujours à la Commission de
pharmacovigilance qu’une part infime de leurs accidents médicamenteux.
Circulez !
Le système ne pourra marcher que là où les médecins, tous les médecins,
s’impliqueront et là où un système informatique performant y sera dédié.
Le système est si défaillant qu’il n’a rien vu, ni en ville, ni à l’hôpital, des
milliers de décès du Vioxx, de l’Isoméride et du Mediator.
Pire, les systèmes de détection les mieux organisés, comme aux États-Unis, ne
recensent que des accidents bien étiquetés, prévisibles, connus, attendus,
hémorragies des anticoagulants, comas des antidiabétiques, etc., mais se
révèlent incapables de repérer les accidents encore non identifiés, les
aggravations inexpliquées, les complications rares et graves, comme les
hépatites fulminantes, les valvulites, les hypertensions artérielles pulmonaires,
pathologies dont la détection relève toujours de l’intuition de médecins plus
attentifs que les autres. C’est ainsi qu’ont été découverts les risques de la
Thalidomide et du Distilbène. Entre autres.
Les chiffres d’accidents médicamenteux évoqués ici sont donc à peu près
certainement sous-estimés, d’autant qu’ils ne tiennent pas compte des
complications mineures.
Ignorance plus encore des AT survenant en médecine de ville, accidents
mineurs ou modérés, mais angoissants et pénibles pour les malades, dont ils
empoisonnent la vie, mais qui ne sont recensés par personne, jusqu’à ce qu’ils
s’aggravent soudainement : céphalées, nausées, vomissements, constipation,
diarrhée, fatigue, vertiges, troubles de la vue, acouphènes, insomnie,
somnolence, hypotension, chutes, fractures, palpitations, troubles du rythme
cardiaque, éruptions cutanées, myalgies, arthralgies, crampes ; liste sans fin,
mais qui, à notre sens, dans notre expérience, touche 5 % des moins de 65 ans
et 20 % des plus âgés.
80 % d’entre eux ne sont déclarés ni par les médecins, ni par les
pharmaciens, ni par l’industrie pharmaceutique, ni par les hôpitaux
lorsqu’ils ont à en connaître, alors qu’ils ont l’obligation légale de le faire, et
au moins 50 % ne sont pas même perçus.
Seraient-ils déclarés que rien ne serait résolu, l’AFSSAPS (aujourd’hui
ANSM) n’ayant pas les moyens techniques de traiter les données qui, par
hypothèse, lui parviendraient. Elle recevait ainsi, en 2009, 25 000 déclarations
des médecins et des pharmaciens, très peu des malades, et 160 000 issues de
l’industrie, soit 185 000 au total, soit une toutes les trente secondes ! Situation
ingérable sans une informatique de pointe puissante, que l’AFSSAPS est loin
de posséder. Elle n’a pas même de réseau interne interconnecté et aucune base
de données, même rudimentaire.
Aussi son « comité technique de pharmacovigilance », CTPV, qui contrôle
une trentaine de commissions et groupes de travail ne parvient-il à établir que
75 dossiers d’AT par an, dont 20 seulement remontent à la « Commission
nationale de pharmacovigilance » (CNPV). Après décision de la CNPV, si elle
parvient à se décider, le dossier est soumis à la commission d’autorisation de
mise sur le marché (CAMM). Si celle-ci est d’accord sur la proposition de la
CNPV, elle soumet une proposition de retrait au président de l’AFSSAPS, qui,
s’il en est d’accord, la transmet à l’Agence européenne de Londres, qui, si elle
en est d’accord, la soumet à la direction santé de la Commission européenne de
Bruxelles, dont le président a seul le pouvoir décisionnel de retrait.
Qui peut avoir envie de perdre son temps à faire tourner un système, qui, tel un
écureuil dans sa cage, tourne sans fin et sans résultat ?
Ainsi, les médecins ne déclarent-ils que 5 % des accidents qu’ils suspectent. Il y
a 200 millions de consultations de ville par an et seulement
25 000 déclarations issues de 150 000 médecins et pharmaciens de terrain, qui
ne représentent qu’une déclaration pour 8 000 consultations et une par an pour
7 médecins ou pharmaciens, donc chaque médecin ou pharmacien déclare
1 accident... tous les sept ans.
Et cela se comprend bien. Les médecins savent que leurs déclarations ne sont
pas prises en compte, qu’elles ne servent à rien. Aucun retrait de médicament
n’en a jamais résulté.
Il y a aussi pour les médecins de grandes difficultés d’interprétation de ce
qu’ils pensent observer et de ce que leur disent les malades, avec le risque de
transmettre comme AT ce qui ne relève que de la subjectivité et de l’angoisse
des malades (il ne serait peut-être pas inutile de rappeler ici que le malade, qui
se connaît mieux que personne, a toujours raison. C’est en les écoutant que la
médecine clinique est née et qu’elle continue à s’enrichir). Cela dit, beaucoup
de plaintes ne se traduisent pas par des signes objectifs et beaucoup sont mal
exprimées ou d’ordre psychosomatique. Il faut avoir entendu les mêmes
remarques de plusieurs malades pour faire le rapprochement entre les
symptômes et le ou les associations de médicaments qu’il absorbe. La crainte
est réelle de passer pour un naïf ou un ignorant et de se faire taper sur les
doigts par telle ou telle instance, ce qui est arrivé au cardiologue marseillais
Georges Chiche, lorsqu’il a identifié la première valvulopathie du Mediator,
ou à Irène Frachon tout au long de sa longue marche pour faire reconnaître les
dangers du médicament (voir note « Mediator »).
Raison supplémentaire de reculer devant une déclaration, la complexité des
formulaires, qui demandent plusieurs heures pour répondre à 30 questions
précises, incluant toute la vie médicale ou non du patient jusqu’au numéro du
lot du médicament suspecté ! La crainte de se tromper, la crainte de se faire
critiquer, le temps perdu et l’inefficacité du système ne jouent pas pour
améliorer la situation.
Cette obligation doit être pourtant maintenue et à la fois renforcée et allégée.
On ne peut demander aux médecins de faire la preuve de ce qu’ils déclarent.
Ils sont là pour alerter, non pour démontrer. Les commissions régionales de
vigilance sont là pour cela. Il serait aussi souhaitable de demander aux
médecins de se connecter, se réunir, discuter entre eux, pour identifier des
complications jusque-là mal connues. Il faut les y aider.
Pourquoi les risques des
médicaments sont-ils si négligés ?
Ne pas repérer et recenser les AT prévisibles de l’insuline, des anticoagulants,
des diurétiques, des antipsychotiques est impardonnable, car on les connaît, on
les prévoit, on les attend. Mais pourquoi est-il si difficile de repérer la plupart
des autres AT ? Pourquoi les connaît-on si mal ? La formation inadéquate des
médecins et les dérives commerciales de l’industrie en sont les deux causes
principales.

L’insuffisance de la formation des médecins

à la thérapeutique
Ni leur formation initiale en faculté, ni leur formation continue au long de leur
carrière ne répondent aux exigences de la thérapeutique d’aujourd’hui et moins
encore à l’évolution rapide de la médecine, dont les données changent
complètement tous les dix ans : nouvelles maladies, évolution des maladies
anciennes, nouveaux moyens diagnostiques, nouveaux médicaments, nouveaux
dispositifs médicaux externes ou implantés.
Les pouvoirs publics et les médecins eux-mêmes le savent. Ils n’ont pourtant
rien su, ou pu, mettre en place pour répondre à ces exigences nouvelles.
La formation continue est totalement abandonnée à l’industrie (ce n’est
plus le cas aux États-Unis. Voir New England Journal of Medicine, 22 mars
2012, p. 1069), qui prétend sans vergogne avoir « vocation » à assurer cette
mission, qu’elle étend d’ailleurs à la formation des patients, et le fait
évidemment pour assurer la promotion de ses produits, car, quoi qu’elle
prétende, l’éthique et la philanthropie ne sont pas ses marques premières. Ainsi
s’y engage-t-elle à travers les séances de formation qu’elle organise, l’action
de ses visiteurs médicaux, les « visiteurs du diable » (qui, à bac + 2, ne savent
rigoureusement rien de la médecine et de la biologie, mais que chaque
médecin reçoit encore au rythme moyen de 8/semaine), et à travers les
séminaires et les congrès qu’elle finance partout où le soleil brille, et de
préférence en bord de mer, pour écouter les trop nombreux universitaires
qu’elle rétribue généreusement afin de promouvoir ses nouveaux
médicaments ; ce qu’ils se gardent bien de dire, alors que la loi leur en fait
l’obligation (il leur arrive aussi de dénigrer sans raison les médicaments
anciens qui marchent, pour faire de la place aux nouveaux) et qui, la main sur
le cœur et dans l’intérêt des malades, disent-ils (ou croient-ils ?), se prêtent
plus ou moins consciemment à ce jeu, par intérêt financier (il s’agit souvent de
doubler, tripler, ou plus, leurs salaires), pour rassurer leur ego et assurer leur
statut de « leader d’opinion », de « KOL », « key opinion leader », dit-on aux
États-Unis, où la situation est la même, sauf qu’elle est aujourd’hui
transparente et non cachée comme chez nous (voir l’émission d’É. Lucet sur
France 2, avec ses interviews explosives de quelques professeurs pris au piège.
Un massacre réconfortant).
Ils sont ainsi une cinquantaine en France, que chacun connaît, surtout dans les
grandes disciplines, c’est-à-dire les grands marchés, cardiologie,
rhumatologie, psychiatrie, cancérologie en tête (mais absents des petits
marchés, hématologie, néphrologie, par exemple). L’honnêteté brille dans les
disciplines à « marché » étroit. Et vice versa.
Même influence des firmes à travers les sociétés (dites) « savantes » des
mêmes grandes disciplines et l’Académie de médecine elle-même, qui ne
vivent financièrement que par le soutien constant des laboratoires, Servier en
tête, et à travers la presse, dite médicale, simple appendice de l’industrie et qui
est la propriété directe ou indirecte des firmes, mais masquée derrière de
grands groupes financiers internationaux, directement financés eux-mêmes par
l’industrie, tels « United Business Media », implanté dans 30 pays, employant
5 000 personnes, éditeur du Quotidien du médecin, du Quotidien du
pharmacien et du Généraliste (aucun besoin de « Quotidien » pour s’informer
de l’évolution de la médecine, mais besoin pour endoctriner, marteler sans
cesse les mêmes contrevérités qui finissent par devenir des vérités à force
d’être répétées) ou encore de Décision santé, de Vidal News, de Vidal famille,
et organisateur du « salon » annuel de la médecine, le « MEDEC » ; ou la
« CEGEDIM », implantée dans 80 pays, avec 8 500 collaborateurs et un
budget de 850 millions d’euros, 4 fois supérieur à celui de l’AFSSAPS, leader
mondial du CRM, « customer relationship management » et qui contrôle tous
les logiciels de prescription médicale, avec son CHS, « Cegedim healthcare
software », et son fichier OneKey, et se trouve être le principal acteur du Web
avec sa base de données mercantile « Claude Bernard »... agréée par l’HAS !
Les marchands étaient aux portes du temple. Ils sont dedans et ils en sont eux-
mêmes le clergé.
Même dépendance à l’égard des grands groupes liés à l’industrie pour Impact
médecine et tant d’autres revues d’allure respectable, telle La Revue du
praticien, propriétés de grands groupes de média au service de l’industrie,
limitant la publicité directe, mais vendeurs d’espaces publicitaires et
fournisseurs d’auteurs à l’échine souple, faisant une très large part à la
publicité rédactionnelle. Information bien loin de la médecine sobre, juste et
humaine de nos rêves. Mais système efficace qui fait des ravages. Trop de
médecins prescrivent à tour de bras n’importe quoi, sans rien savoir de ce
qu’ils prescrivent et encore moins de ce qu’ils ne prescrivent pas, souvent à
tort.
Voici, à titre d’exemple, pour quels médicaments leaders de l’année, votaient,
non pas « les », mais « des » médecins généralistes, pour le Grand prix
thérapeutique de ces feuilles de chou : 2003, Actos, Avandia, Ketek et Vioxx,
dont 3 interdits aujourd’hui après beaucoup de morts ; 2004, mémantine,
radicalement inefficace dans l’Alzheimer et Ixprim et Zaldiar – c’est la même
molécule, mélange de paracétamol et de tramadol – exactement aussi
« dangereux » que le Di-Antalvic (c’est-à-dire aux doses normales, pas du
tout), interdit à tort hier, tandis qu’eux sont restés sur le marché. Ne parlons pas
du prix Galien accordé successivement au Vioxx – des milliers de morts – et
au Dabigatran, en passe d’être retiré aujourd’hui, après 250 décès dans le
monde. Un mot encore du grand prix d’Impact médecine, dont le classement
des 10 premiers médicaments était en 2005 linéairement proportionnel au
nombre de pages de publicité de ces médicaments dans le journal !
Une seule exception, la revue Prescrire, 30 000 abonnés, dont seulement
15 000 des 60 000 généralistes. Un guide austère, rigoureux, sans concession,
sans erreur d’appréciation, sauf parfois une sévérité excessive pour certaines
molécules nouvelles, pour lesquelles la revue ne laisse peut-être pas le temps
au temps.
Mais l’exercice est difficile et Prescrire, ça a été trente ans de vérités, parfois
dures à entendre, mais de vérités tout de même, alors bravo et merci.
Ils sauvent l’honneur de l’évaluation française des médicaments. On peut,
pour l’essentiel, les croire les yeux fermés. L’Agence du médicament, ce sont
eux, et ils ne sont pas 1 000 avec un budget de 110 millions d’euros. Il leur a
fallu pour ne jamais dévier, ne jamais se décourager, beaucoup de travail et de
rigueur, parce que aller sans relâche, à contre-courant du « buzz-marketing »
des firmes et de l’indifférence de l’establishment médical qui les ignore ou les
trouve « excessifs », sans d’ailleurs les lire, professeurs de thérapeutique
compris et, ne les citant ni ne les aidant jamais et qui sont de facto complice de
l’industrie, et parviennent finalement à être aussi aveugles que l’AFSSAPS, ce
qui n’est pas aisé !
Et puis, il y a aussi l’action de petits groupes autonomes, fiers et convaincus,
tel FORMINDEP derrière Ph. Foucras, son leader infatigable, et quelques bases
de données comme Thériaque ou celle du Syndicat des généralistes.
Tout cela serait sans gravité si les médecins avaient reçu une formation
thérapeutique appropriée, qui leur aurait donné l’habitude d’une vraie lecture
critique des meilleurs journaux, leur permettant de décoder sur le double plan
scientifique et statistique les résultats publiés des grands essais cliniques,
financés par l’industrie.
Mais qui pourrait bien le leur apprendre, puisque leurs enseignants sont tout
aussi gobe-mouches qu’eux, la plupart sans aucune expérience du trucage des
essais cliniques et le reste participant activement ou passivement à ces trucages
permanents ? Des borgnes enseignant des aveugles. Au lieu de cela,
l’enseignement se limite à l’apprentissage théorique mémoriel et quasi exclusif
des maladies graves, celles qui s’observent à l’hôpital, celles des
« spécialistes », mais rien sur la prise en charge de maladies courantes, des
symptômes ressentis du quotidien, c’est-à-dire de ce dont se plaignent 250 des
300 millions de patients venant consulter chaque année et dont chacun peut être
bénin ou annonciateur d’une pathologie grave.
Même chose pour l’expérience clinique limitée aux stages hospitaliers, où
l’étudiant ne rencontre que des malades graves, mais, là encore, aucun
apprentissage de l’exercice pratique, praticien, de la médecine de ville.
À cela s’ajoute la carence de l’enseignement de la pharmacologie et de la
thérapeutique, limité à cinquante heures en six ans pour les deux, et que ne
complète pas l’étude des traitements de chaque maladie exposés dans le cadre
de l’enseignement des spécialités, cardiologie, rhumatologie, etc., car l’aspect
thérapeutique y est toujours réduit à quelques mots à la fin des cours et des
textes remis aux étudiants. Bâclé.
L’enseignement en est resté à ce qu’il était il y a cinquante ans, quand la
thérapeutique n’existait pas, entièrement centré sur la description des maladies
et sur les démarches diagnostiques visant à les identifier. Longtemps, le
diagnostic a été roi, considéré comme la clé de voûte de la médecine.
Tout a changé. Les programmes ne s’en sont pas aperçus.
Aujourd’hui, le diagnostic est une démarche simple, tant les examens
biologiques et d’imagerie l’ont facilité. Dans 95 % des cas, le dernier des
médecins parvient rapidement au diagnostic, même à celui qui aurait été
autrefois le plus difficile et aurait nécessité beaucoup d’expérience. En
pratique, il suffit de pianoter quelques questions et de demander des listes
interminables et exhaustives d’examens complémentaires ruineux, dont la
plupart sont inutiles, mais qui balaient toutes les possibilités, et le diagnostic
tombe tout rôti sur l’écran ou peu s’en faut. Il faut, pour se tromper, y mettre
beaucoup du sien et un vrai talent d’imagination débridée. Quelques-uns
y parviennent encore.
À l’opposé, la thérapeutique s’est extraordinairement enrichie et
compliquée et les grandes difficultés sont le choix du ou des médicaments, le
choix des doses, de la durée, des associations de molécules, tenant compte de
ce que l’on sait, très mal, des interactions médicamenteuses et le suivi
thérapeutique, à l’affût des résultats, mais aussi de ce qui pourrait être l’indice
de complications attendues ou inattendues. Aujourd’hui, l’art du traitement a
remplacé l’art du diagnostic, et à cela nos étudiants ne sont pas formés.
Il faut complètement revoir l’enseignement et passer d’un enseignement
centré sur le diagnostic à un enseignement centré sur la prise en charge du
malade et en particulier sur les médicaments. L’important n’est plus le
diagnostic qu’on prononce, mais le traitement qu’on applique. C’est d’un vrai
bouleversement qu’il s’agit, qui suppose d’abord de comprendre sa nécessité
sans attendre que se multiplient les accidents thérapeutiques graves.

Les responsabilités de l’industrie

L’industrie pharmaceutique est le principal responsable de cette situation, car
elle consacre tous ses efforts à démontrer l’efficacité de ses molécules, une
tâche d’autant plus difficile qu’elles ne sont souvent guère actives, et souvent
pas plus, ou même moins, que les médicaments plus anciens déjà à la
disposition des malades (voir notes « Asthme » et « Diabète »).
En revanche, les études de toxicité des médicaments, qu’elle a la mission
d’assurer, sont reléguées au second rang.
Déjà, à la phase préclinique, sur culture de cellules ou chez les animaux de
laboratoire, essentiellement rats et souris, les études toxicologiques sont
menées de façon routinière, pour répondre aux obligations légales de textes
datant de trente ans ou plus, et selon des méthodes archaïques, qui suffisent à
repérer les grandes toxicités, qui arrêtent le développement des molécules,
mais qui sont incapables d’analyser les réponses moins évidentes. La gamme
des tests de toxicologie est limitée à des examens courants, qui n’ont guère de
chance de reconnaître des réponses inhabituelles ou imprévues. À cela s’ajoute
l’extrême variété des réactions des diverses espèces animales, un médicament
atoxique chez l’animal pouvant être très toxique chez l’homme et vice versa, ce
qui a parfois conduit à interrompre le développement de molécules sans
danger pour l’homme. Une situation si archaïque que Mme le docteur
Margaret Hamburg, directrice de la FDA américaine, vient d’obtenir des
crédits importants pour l’amélioration de la toxicologie expérimentale
préclinique et clinique. De grands progrès sont à faire.
Mais surtout, beaucoup plus grave encore, les études de toxicité clinique ne
sont pas au cœur des préoccupations des firmes et sont menées sans la volonté
de repérer les anomalies qui pourraient inquiéter et interrompre le
développement du médicament.
Le recensement des complications, dites « effets secondaires », se borne alors
à des questionnaires superficiels, non quantitatifs, sans analyse approfondie
des symptômes ou des anomalies biologiques observées, trop souvent remplis
en faisant seulement cocher des cases préétablies par les malades et/ou par les
médecins de terrain, ce qui explique qu’on ne retrouve alors que ce qu’on
cherche d’avance et non ce qui pourrait surprendre. Ainsi, les effets
indésirables sont-ils presque aussi souvent mentionnés par les malades sous
placebo, qu’ils le sont par ceux qui sont traités (effet « nocebo »), au point
qu’il faille des tests statistiques pour savoir si oui ou non le médicament est
plus dangereux que le placebo ! Exemple : l’essai sur le Torcetrapib, un parmi
mille. Voici les fréquences relevées sous placebo et sous traitement : total des
effets secondaires : 83 vs 86 % ; œdèmes, 6 vs 4 % ; angor, 5 vs 6 % ; mort
subite (?), 25 vs 26 % ; infarctus, 6 vs 8 %, etc. Et encore plus renversant, un
essai sur une statine relève des « troubles hépatiques » (?) dans 1,3 % des cas
avec le médicament et 1,1 % avec le placebo et, plus étonnant encore, 8 cas de
rhabdomyolyse mortelle avec la statine... et 5 avec le placebo ! Un placebo qui
tue !
Il faut bien comprendre l’importance de cette remarque. Pour défendre son
médicament, l’industrie a tout intérêt à ce que le placebo donne le maximum
d’effets secondaires. Il est donc nécessaire de ne pas définir quantitativement,
ni qualitativement, ces effets et d’en abaisser le seuil, alors qu’il y a céphalées
et céphalées, nausées et nausées, éruptions cutanées et éruptions cutanées,
hypotension et hypotension. Ainsi, les céphalées, les nausées, les
vomissements, la diarrhée semblent-ils presque aussi fréquents chez les
malades qui ne reçoivent qu’un placebo inactif, que chez ceux effectivement
traités. Un interrogatoire attentif et personnalisé par le médecin en charge de
mener les essais devrait permettre de mieux juger la réalité et surtout le degré
des symptômes, mais l’industrie n’y a pas intérêt.
Comment accepter que les effets secondaires soient aussi mal décrits ? Lisez
les notices destinées aux malades et tout autant aux médecins, rédigées par les
firmes et publiées dans le dictionnaire Vidal. Vous trouverez une cascade de
mots qui, faute de quantification, de description précise, sont vides de sens,
masquent la gravité de certaines réactions derrière un vocabulaire
volontairement imprécis. Que veulent dire troubles cardiaques, tachycardie
(supraventiculaire ? sinusale ? régulière ? ventriculaire ?), troubles du rythme
(lesquels ? blocs ? allongement de QT ? fibrillation ? dix autres !), hypotension
(quel degré ? quelle fréquence ? avec ou sans chute ?), poussées tensionnelles,
altérations du réseau veineux, troubles (!) hépatiques, fatigue, agitation,
insomnie, dépression, anxiété, paresthésies, urticaire, céphalées, migraine,
convulsions (!), réactions allergiques ? Et que signifient des périphrases du
genre « des neutropénies et thrombopénies ont été rapportées », sans en dire,
non seulement la fréquence, mais le degré, la durée et l’évolution ? Des
salmigondis, des inventaires à la Prévert. Nuls. Très volontairement nuls.
Et les fréquences rapportées de ces accidents n’ont pas beaucoup plus de sens,
dès lors qu’ils sont aussi mal définis. Elles dénombrent sans savoir ce qu’elles
dénombrent. Ces comptages ont une double source, les essais cliniques de
phase III et ceux de phase IV (voir chapitre « Industrie pharmaceutique
internationale »).
Les essais de phase III sont les essais menés pour obtenir l’autorisation de mise
sur le marché. Ils ont trois limites majeures. D’abord, ils ne portent que sur
quelques centaines, ou parfois milliers, de malades, de sorte que les accidents
très rares ou peu fréquents passent inaperçus.
Ensuite, TOUS ces essais, sans aucune exception, sont au minimum biaisés et
au maximum truqués. La liste des complications recherchées n’est pas
ouverte, mais fermée et lacunaire (certains essais du Vioxx n’évoquaient même
pas le risque d’infarctus, pourtant TRÈS prévisible – voir note « Vioxx ». Ne
les cherchant pas, ils n’avaient guère de chance de les découvrir). Les malades
soumis aux essais sont plus jeunes et moins malades que ne le seront les
malades réels auxquels on proposera ultérieurement le médicament, une fois
commercialisé. En particulier, ils ont le plus petit nombre possible de maladies
et donc de traitements associés, susceptibles d’interférer avec les résultats.
Ensuite, les listes d’effets secondaires quittent les sites d’expérimentation et
sont centralisées par les firmes et analysées par leurs médecins et non par ceux
qui, sur le terrain, ont réalisé les essais dont ils n’entendront plus parler.
Enfin, les listes après filtrage sont soumises aux médecins qui rédigeront le
dossier et les articles à publier dans les journaux scientifiques, sans avoir
jamais vu les malades, ni avoir eu en main les relevés originaux des résultats,
et, pour finir, les firmes ne soumettent aux agences qui accordent les AMM et
aux journaux qui les publient que les résultats qui leur conviennent et
conservent les autres dans le secret de leurs archives.
Depuis dix ans, à chaque fois que des plaintes suivies de commissions
rogatoires ont permis d’avoir accès à ces archives, on a découvert des dossiers
cachés, des résultats négatifs, des complications très graves, dont la firme
n’avait pas fait mention. Ce n’est pas une, mais des dizaines d’affaires de ce
type qui ont défrayé la chronique et condamné les firmes à des amendes de
centaines de millions ou de milliards de dollars (voir note « Industrie
pharmaceutique »).
Selon Prescrire (2005), une équipe française a recensé les essais cliniques
comparatifs randomisés ayant évalué des traitements médicamenteux de la
hanche ou du genou, publiés de janvier 1999 à janvier 2005. 193 publications
ont été analysées. 55 (28,5 %) ne rapportaient pas les effets indésirables.
La méthode de recueil des effets indésirables n’a pas été rapportée dans 51 %,
les arrêts de traitements liés à un événement indésirable n’ont pas été rapportés
dans 33 % et leur gravité dans 57 %.
Une fois le médicament commercialisé, le type et la fréquence des
complications sont mal identifiés pour deux raisons. La première est que les
alertes de pharmacovigilance des médecins, des pharmaciens, des malades et
de l’industrie sont lacunaires, avec un taux de déclaration de l’ordre de 10 ou
20 % seulement, comme nous l’avons vu plus haut.
La seconde raison est que les études de phase IV et les « plans de gestion des
risques » théoriquement imposés aux firmes ne sont pas menés, ou le sont de
façon plus lacunaire encore que les essais de phase III, l’industrie ne menant
les essais de phase IV que dans son intérêt, pas du tout pour recenser les
complications, mais pour obtenir un élargissement des indications initialement
autorisées par l’AMM. Le but constant de l’industrie n’est pas seulement
d’obtenir l’AMM, toujours restreinte à une ou deux indications, mais de
revenir sans cesse à la charge pour étendre les indications à des marchés de
plus en plus vastes et cela dans tous les cas, avec tous les médicaments.
L’histoire des statines (voir note « Le négoce du cholestérol ») vous montrera
que l’industrie a tenté d’en élargir les indications à la prévention primaire des
coronarites, des maladies inflammatoires, des cancers, etc. On cite aussi
souvent l’histoire du Ticlid de Sanofi, autorisé d’abord pour éviter
l’agrégation des plaquettes dans les seuls circuits de pompe cardiaque ou de
dialyse rénale, mais étendu ensuite aux migraines vraies, puis à tous les maux
de tête, ou celle d’antiépileptiques de 2e ligne, étendus ensuite aux dépressions,
puis aux migraines, puis, là encore, à toutes les céphalées. Ces histoires ne
sont pas des exceptions, elles sont la règle. L’industrie ne finance les
phases IV que dans cet objectif et elle ne ramasse au passage le comptage des
complications que comme un sous-produit obligatoire, mais bâclé, qui
n’apporte rien sur l’essentiel, non pas la fréquence, mais la caractérisation
qualitative, les circonstances de survenue et le mécanisme des complications.
Leur seul chiffrage en termes de fréquence n’est par lui-même guère utilisable.
Dès le départ, on sait bien que les médicaments ne donnent que rarement des
complications sévères, sinon ils n’auraient pas été acceptés sur le marché. Les
distinctions en accidents :
• très fréquents (≥ 10 %)
• fréquents (de 1 à 10 %)
• peu fréquents (de 1 % à 1 pour 1 000)
• rares (de 1 à 10 pour 10 000)
• très rares (< 1 pour 10 000)
n’apportent rien. Les complications mineures, gênantes, pénibles, mais sans
gravité, sont par nature dans les trois premiers groupes et les accidents graves
dans les deux derniers, et on n’est guère avancé de savoir qu’une hépatite
fulminante nécessitant la greffe de foie ou l’aplasie de la moelle ou
l’hémorragie cérébrale se produisent dans 1 cas sur 10 000. On le sait
d’avance et la rareté de ces accidents n’est une rareté que statistique, mais
pas une rareté clinique, car les médicaments sont utilisés par 100 000 à
1 million de personnes en France et 10 fois plus dans le monde. Un
décès pour 10 000, cela fait de 10 à 100 décès par an en France, et 100 à 1 000
dans le monde. Et le Mediator n’a tué que 1 000 personnes pour 700 000 qui
en avaient pris (1/700). Un accident sur 10 000, c’est certes très rare, mais
c’est aussi considérable.
Ce qu’on voudrait connaître, ce n’est pas la fréquence des complications,
mais :
• leur exacte nature ;
• leur mécanisme ;
• les facteurs qui les favorisent (polypathologies, médicaments associés,
facteurs ethniques, mode de vie, âge) ;
• et finalement comment les prévoir.
C’est une analyse qualitative qui est nécessaire, pas quantitative, des
complications mal définies et curieusement quasi identiques, quel que soit le
médicament (il suffit pour s’en convaincre de comparer les listes d’« effets
indésirables » du Vidal, qu’il s’agisse de médicaments cardiaques,
neurologiques, psychiatriques, dermatologiques, rhumatologiques, etc. Les
unes de 5 lignes pour les médicaments les plus anciens, les autres de
5 colonnes équivalant à 10 pages de ce livre, pour certains médicaments des
vingt dernières années, considérés comme à risque. Par exemple, comparez
ces notes pour 2 analogues de la somathormone, celle de la Norditropine de
Novo Nordisk, très détaillée, et celle du Maxomat de Sanofi, réduite à
5 lignes !). Mais même les plus longues sont souvent inutilisables. Elles
semblent comme pré-rédigées, balayant tout l’éventail de toutes les
complications, mais en restant imprécises et floues, comme rédigées par des
non-professionnels. On ne peut souvent rien en tirer d’utile. Sauf
exceptionnellement, des surprises totales (Cyprotérone et méningiome,
macrolides et délires, bisphosphonates et fibrillations auriculaires, Protelos et
embolies, etc.). Ces données-là, précises et inattendues, sont alors utiles... pour
interdire des médicaments sans grand intérêt.

Biologie des complications des médicaments

– Interactions médicamenteuses
Il y a des raisons biologiques, qui rendent les risques des médicaments
difficiles à prévoir, spécialement s’ils sont associés et spécialement chez les
enfants, les vieillards et dans certains groupes ethniques qui réagissent
différemment.
Les médicaments suscitent en effet des réponses très différentes d’un sujet
à l’autre, plus ou moins efficaces ou plus ou moins dangereuses, et les
associations de plusieurs médicaments sont susceptibles de modifier
profondément l’efficacité et les risques des uns et des autres et de provoquer
des accidents qui ne se seraient pas produits si le médicament avait été donné
seul. C’est ce qu’on appelle les « interactions médicamenteuses ».
Pourquoi ?
Tous les organismes vivants tentent de reconnaître, rejeter ou détruire ce qui
leur est étranger. Le système immunitaire est ainsi un barrage contre les autres
organismes vivants, bactéries, virus, etc.
Par analogie, les agents chimiques, les additifs alimentaires, les drogues, dures
ou non, et les médicaments sont perçus comme des substances étrangères,
comme des poisons potentiels et sont détruits et éliminés grâce à de puissants
systèmes de centaines d’enzymes.
Mais il ne faut pas s’y tromper : il n’y a là rien de finaliste dans ce système, qui
n’a pas été créé pour éliminer ce qui vient du dehors. Surtout pas de métaphore
ici. Il s’agit seulement d’enzymes oxydants, peroxydants, réducteurs,
phosphonylants, sulfatants ou l’inverse, dont la fonction normale est de
modifier nos propres molécules pour les rendre plus efficaces, les « activer »,
ou pour les détruire et les éliminer, lorsqu’elles ne sont plus utiles. Ces
enzymes ne s’attaquent aux molécules étrangères que parce qu’elles
appartiennent aux mêmes familles chimiques que nos propres molécules.
Ce sont donc les mêmes voies d’activation et de dégradation qui sont utilisées
pour notre propre métabolisme et pour celui des aliments, des additifs, des
colorants, des cosmétiques, des toxiques, des drogues et des médicaments.
Ce système de dégradation des substances étrangères (xénobiotique) est
organisé en deux étapes. La première est une étape d’oxydation, qui, en
général, réduit leur activité et leur toxicité, mais parfois l’inverse, et la
seconde est une étape de solubilisation dans l’eau, qui permet aux reins de les
éliminer rapidement.

Filtrage et inactivation
Les enzymes de cette première étape sont disposés comme un double filtre,
d’abord à l’entrée des substances étrangères dans l’organisme, tout le long du
tube digestif, puis, second filtre, dans le foie qui reçoit tout le sang de
l’intestin. Ces enzymes oxydent ou coupent en deux les médicaments.
Les enzymes oxydants appartiennent à deux systèmes, celui dit des
« cytochromes » P450 (ou CYP), de loin le plus important, et celui des
monooxydases.
Le système CYP comprend une cinquantaine d’enzymes différents,
ubiquitaires, mais essentiellement répartis dans le foie et le tube digestif. Il est
bien loin d’être seulement un système de détoxification des molécules
étrangères. Il intervient avant tout et à très grande vitesse, en quelques secondes
ou minutes, dans la synthèse de beaucoup de nos propres molécules, tels les
stéroïdes corticosurrénaux ou sexuels (ainsi les aromatases, qui produisent les
œstrogènes à partir de la testostérone en font partie ; voir note « Hormones
sexuelles »).
Ces enzymes domestiques interviennent aussi dans le métabolisme des
médicaments, qui ressemblent à nos propres molécules, mais à un rythme plus
lent, qui explique leur durée de vie relativement longue de une à trente heures,
selon les cas. Ils agissent sur les médicaments sans grande spécificité. Ainsi, 3
des 50 CYP métabolisent à eux seuls 80 % des médicaments et ils le font par
un processus général d’oxydation, qui aboutit à les déméthyler, les hydroxyler,
les désaminer ou leur ajouter un radical oxygène.
Cependant, certains médicaments sont entièrement détruits en quelques minutes
et ne peuvent être efficaces qu’en contournant le système, en les administrant
par voies sublinguale, sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses, ou
par inhalation ou par patchs transcutanés, etc.
Rançon de ce système, le tube digestif et surtout le foie, soumis à de très
fortes concentrations de médicaments encore actifs, paient le prix fort pour
cette activité de défense de première ligne. Ainsi sont produites dans le foie
des molécules d’oxygène hyper réactives dangereuses. C’est pourquoi, parmi
les complications les plus fréquentes de beaucoup de médicaments, on retrouve
non seulement les nausées, les vomissements, les diarrhées, les douleurs
abdominales et les surinfections digestives, mais aussi des hépatites
médicamenteuses, parfois mortelles ou si graves qu’elles requièrent une greffe
de foie. Ce sont des centaines de morts chaque année dans le monde qu’il s’agit
(presque un médicament sur quatre est susceptible d’élever les enzymes
hépatiques, preuve de la souffrance du foie). Dès lors, attention à l’élévation
des transaminases hépatiques ou aminotransférases.
Mais, derrière ce schéma relativement simple, apparaissent bien des
complexités.
Parfois, en modifiant les médicaments, le système va au contraire les rendre
plus actifs, réduisant la molécule absorbée à n’être qu’un « pré-médicament »,
que seul le foie rend actif.
L’efficacité du système CYP est aussi très variable d’un sujet à l’autre, à
cause de multiples différences et mutations génétiques, y compris le nombre de
copies des gènes (jusqu’à 13 !), expliquant l’existence de métaboliseurs lents –
d’où des risques accrus du médicament – ou, au contraire, rapides – d’où
l’inefficacité des médicaments. Certains s’avèrent ainsi hyper efficaces et
dangereux, quand d’autres sont pratiquement inactifs chez d’autres patients, et
cela est imprévisible et le restera tant qu’on ne disposera pas de carte génétique
(et plus difficile encore, épigénétique) individuelle. Cette
« pharmacogénomique » est à peine née et il faudra vingt ou trente ans pour
y parvenir. Ou plus, car ce sont des dizaines de variétés de chacun des au moins
200 gènes impliqués, qu’il faut identifier et caractériser. Nous sommes trop
polymorphes pour que cela soit simple. C’est dans cet objectif que Roche vient
de tenter de racheter Illumina, la grande société de séquençage rapide.
Et ce n’est pas tout. Il y a aussi les interactions inter-médicamenteuses
innombrables et plus complexes et imprévisibles encore.
Pourquoi ces interactions ?
Parce que les dizaines d’enzymes du CYP sont peu spécifiques et que chacun
peut s’attaquer à plusieurs médicaments et perdre de son efficacité lorsque ces
médicaments sont donnés ensemble, pour de simples raisons de concurrence,
car les enzymes, occupés à métaboliser l’un, s’occupent évidemment moins du
ou des autres. Certains médicaments bloquent ainsi la dégradation de ceux qui
leur sont associés et les rendent plus actifs en prolongeant leur durée d’activité,
mais ils les rendent du même coup plus dangereux.
On connaît déjà beaucoup de ces interactions (telles celles qui se produisent
entre les antibiotiques macrolides, les statines et certains antifongiques), mais
on est loin de les connaître toutes.
À l’inverse, certains médicaments peuvent renforcer l’activité de certains
enzymes du CYP. On dit qu’ils sont des « inducteurs enzymatiques ». Parmi
eux, l’Oméprazole, la Rifampicine, le Phénobarbital, les fibrates ou la
vitamine D. Il en résulte éventuellement une destruction accélérée des
médicaments associés, inactivés par ces enzymes, ce qui les rend totalement
inactifs. Une simple tisane d’herbes de la Saint-Jean (millepertuis, thym,
verveine ou armoise) inactive ainsi les hormones sexuelles féminines et donc
la pilule anticonceptionnelle, et est à l’origine de grossesses non souhaitées.
Pour une tisane ! Et bien d’autres exemples avec les aliments les plus banals.
Ainsi, certains composants du simple jus de raisin inhibent le plus important
des enzymes du système CYP impliqué dans l’inactivation de la moitié des
médicaments !
Certains médicaments peuvent au contraire inhiber directement certains
enzymes du CYP et, du même coup, renforcer les effets des médicaments qui
leur sont associés. Tel est le cas du Kétoconazole, qui renforce certains
médicaments anti-HIV.
Ainsi, double filtrage inégal, freinage de l’inactivation, induction enzymatique,
renforçant l’inactivation, et inhibition enzymatique, font qu’aucun d’entre nous
ne réagit à l’identique, nous soumettant au double risque de l’inefficacité et de
la toxicité, et cela d’autant plus que nous prenons plus de médicaments, ou que,
enfants ou vieillards, notre système CYP est encore immature ou déjà affecté
par l’âge.

L’élimination des médicaments

En aval de ce premier système, après la détoxification (ou l’activation !) des
médicaments, survient la deuxième étape d’hydrosolubilisation. En effet, la
plupart des médicaments ne sont solubles que dans les graisses et c’est ce qui
leur permet de traverser les membranes lipidiques cellulaires et de parvenir au
cœur des cellules et des noyaux, ce que des composés hydrosolubles ne
pourraient faire. Mais, en même temps, ils sont peu solubles dans le plasma
sanguin, où ils sont souvent fixés à des protéines, de sorte qu’ils ne traversent
pas le filtre glomérulaire rénal et ne peuvent être éliminés dans l’urine.
Ils doivent donc, pour cela, être rendus solubles dans l’eau, par couplage (on
dit « conjugaison ») avec des radicaux chimiques hydrosolubles, par des
réactions enzymatiques, dites de « glycuro » ou « sulfo » ou « glutathion »-
conjugaisons, ou des réactions de méthylation ou d’acétylation, assurées par
des « transférases », après quoi, ils peuvent être filtrés et éliminés par les reins.
Mais au cours du processus tubulaire rénal de résorption de 99 % de l’eau
filtrée par les glomérules, les médicaments sont progressivement hyper
concentrés dans les mêmes proportions, et c’est ici le rein qui va payer le prix
de l’élimination des toxiques. C’est pourquoi la toxicité des médicaments
s’exprime souvent, non seulement sur le foie, mais aussi au niveau des reins.
Voilà les multiples raisons qui empêchent de prévoir les risques de chaque
molécule nouvelle et qui rendent d’autant plus nécessaires les études de toxicité
précliniques et cliniques, et les études de pharmacovigilance à grande échelle,
après la sortie des médicaments, car elles sont seules capables d’identifier les
complications rares. Les études cliniques préalables ne portent guère en effet
que sur quelques milliers de patients sélectionnés, d’âge moyen, atteints de
formes de la maladie moyennement graves et porteurs d’une seule maladie,
tandis que, après la commercialisation, ce sont des dizaines de millions de
gens de tous âges et de toutes ethnies, souvent plus malades que les patients des
essais cliniques et souvent atteints de multiples maladies et dès lors soumis, à
tort ou à raison, à 5, 10, 20 médicaments à la fois, et quelquefois plus, porte
ouverte à toutes les complications.

Exemples d’effets indésirables d’un

médicament dans le dictionnaire Vidal 2010
Les notices du Vidal sont rédigées par les firmes, théoriquement revues sans
exigence suffisante par l’HAS et publiées par le Vidal après correction
éventuelle et mises en partie sur son site aux frais des industriels. Elles sont de
qualité et de longueur très inégales et dans l’ensemble médiocres, trop
succinctes ou trop longues, jamais précises et sans aucune explication sur le
contexte qui les favorise et permettrait éventuellement de les prévoir et de les
prévenir, âge, pathologies associées. Les mécanismes d’action sont souvent
réduits à rien et plus encore ceux des effets indésirables. On peut rappeler que
les notices du Mediator ne comportaient en 2009 aucun des risques connus ou
soupçonnés depuis 1999 et ne disaient pas qu’il était une amphétamine.
Présentés sur 4 colonnes par page, leur longueur varie de 1/3 de colonne à
28 colonnes. Chaque colonne comporte environ 4 000 signes, soit environ
1,2 page dactylographiée dense. Les plus longues concernent les anti-VIH, les
anticorps monoclonaux ou les petites molécules ciblées de synthèse ou
recombinantes. Liste très longue pour les médicaments récents et chers des
maladies graves, surtout si les malades sont organisés en associations
exigeantes et puissantes (VIH par exemple), mais 5 lignes seulement pour les
médicaments anciens ou peu chers, même très puissants et à risque.
À titre d’exemple, voici l’un de ces textes. Devinez pour quel médicament !
Liste quasi interchangeable, les mêmes mots quel que soit le médicament.
« Certains effets indésirables associés à l’utilisation de... sont dose-dépendants.
D’une manière générale, la plupart des effets indésirables sont réversibles
après diminution de la posologie ou interruption du traitement, certains
persistent après l’arrêt du traitement. » (On est bien avancé !)

Troubles généraux et accidents liés au site

d’administration
• fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, anorexie, amaigrissement ;
• rare : boulimie, prise de poids.

Infections :
• très rare : infection bactérienne à germes Gram positif.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

• très fréquent : anémie, augmentation de la vitesse de sédimentation,
thrombopénie, thrombocytémie ;
• fréquent : neutropénie ;
• très rare : lymphadénopathies.

Troubles du système immunitaire

• rare : réactions allergiques cutanées, réactions anaphylactiques,
hypersensibilité (note : la fréquence de l’allergie est la même avec presque
tous les médicaments : 3-6 %, à quelques exceptions près, bien connues).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• très rare : diabète (!?!?), hyperuricémie.

Troubles psychiatriques
• rare : dépression, dépression aggravée, tendance agressive, anxiété et
changements d’humeur ;
• très rare : troubles du comportement, manifestations psychotiques, idées
suicidaires, tentative de suicide, agressivité, délire.

Troubles du système nerveux

• fréquent : céphalées, somnolence, confusion, tremblements ;
• très rare : hypertension intracrânienne bénigne, convulsions, dysarthrie,
accident vasculaire cérébral.

Troubles oculaires
• très fréquent : blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation
oculaire, nystagmus ;
• très rare : vision floue, cataracte, achromatopsie, intolérance aux lentilles de
contact, opacités cornéennes, baisse de la vision nocturne, kératite, œdème
papillaire, photophobie, troubles visuels.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif

• fréquent : acouphènes, vertiges ;
• très rare : baisse de l’acuité auditive.

Troubles cardio-vasculaires
• rare : hypotension, hypertension, palpitations (???), tachycardie,
extrasystoles, bradycardies, œdèmes, phlébite ;
• très rare : vascularite (par exemple, maladie de Wegener, vascularite
allergique).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

• fréquent : épistaxis, sécheresse nasale, rhinopharyngite, toux, dyspnée ;
• très rare : bronchospasme (en particulier chez les asthmatiques), voix
enrouée, douleurs thoraciques, embolie pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux
• fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, constipation ;
• très rare : colite, iléite, sécheresse de la gorge, hémorragie digestive,
diarrhée sanglante et maladie inflammatoire digestive, nausées, pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
• très fréquent : élévation des transaminases et des phosphatases alcalines ;
• très rare : hépatite.

Troubles cutanés
• très fréquent : chéilite, dermites, sécheresse de la peau, desquamation
localisée, prurit, éruption érythémateuse, fragilité cutanée (lésions dues aux
frottements), bouffées de chaleur ;
• rare : alopécie, glossite, stomatite, érythème (facial), exanthème, hirsutisme,
réaction de photosensibilité, hypersudation.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu

conjonctif
• très fréquent : arthralgies, myalgies, douleurs dorsales, crampes
musculaires ;
• très rare : arthrites, calcifications (ligaments et tendons), exostoses, réduction
de la densité osseuse, tendinites.

Troubles rénaux et urinaires

• très rare : glomérulonéphrite.

Troubles hématologiques
• rare : anémie, leucopénie, thrombopénies.

Investigations
• très fréquent : élévation des triglycérides sanguins, diminution des HDL
circulantes ;
• fréquent : élévation du cholestérol sanguin, élévation de la glycémie,
hématurie, protéinurie ;
• très rare : augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase,
hyperkaliémie.
Et un raton laveur !
CINQ PROPOSITIONS DE BAISSE
DE PRIX, DÉREMBOURSEMENT
ET RETRAIT DES MÉDICAMENTS
INUTILES, DANGEREUX OU
REDONDANTS (10 MILLIARDS
D’ÉCONOMIE)
Xavier Bertrand, ministre de la Santé, a annoncé à plusieurs reprises sa volonté
de « nettoyer la pharmacopée », pour éliminer les médicaments à risque et
alléger les dépenses de remboursement de la CNAM, ce qui suppose des
baisses de prix ou des taxes, des déremboursements et des retraits du marché
portant sur un nombre significatif de spécialités.
Nous souhaitons y aider car ces mesures ne seront pas populaires. Il faudra
expliquer et convaincre avec pédagogie, sincérité, clarté. Il faudra lucidité et
courage politique pour faire comprendre que tant de médicaments sont
inefficaces et à risque, et que des milliards peuvent être redistribués vers
l’hôpital, les infirmières, la dépendance, le handicap, dans l’intérêt de tous et
particulièrement des plus malheureux.
La tâche est rude et peut-être insurmontable. Pour maintenir ses 8 à
10 milliards d’euros de bénéfice annuel et au nom de son activité économique
et de la préservation de ses 80 000 à 100 000 emplois en France (?),
l’industrie fera tout pour s’y opposer (on peut à ce propos se demander s’il
vaut mieux employer les hommes à produire et vendre des molécules inutiles
et parfois dangereuses ou en faire des chômeurs en attendant de pouvoir
éventuellement les reconvertir à des activités plus utiles. Nous l’avons montré
p. 54.).
Retraits et déremboursements
Seize médicaments ont été retirés du marché en 2011, autant que dans les dix
ans qui précédaient (tableau E-7), mais il s’agissait du contrecoup de l’affaire
du Mediator.
En 2012, après deux mois, on apprend seulement les menaces justifiées sur le
détournement d’emploi du Motilium dans l’allaitement et, sur toutes les
chaînes TV, l’annonce du retrait peu justifié du Primpéran chez les enfants.
Mais la nouvelle AFSSAPS, dite ANSM n’apparaît guère plus active :
déremboursement de l’antiparkinsonien Adartrel (ropinirole) et de ses copies
pour le soi-disant « syndrome des jambes sans repos », de l’Abufène (bouffées
de chaleur), des 16 vasodilatateurs artériels, Vastarel, Tanakan, Sermion et
Ginkogink en tête (dont la réévaluation est aussi demandée à l’EMA), et
esquisse très timide de contrôle des traitements amaigrissants à risque, mais
l’ANSM interdit seulement les préparations officinales, à peine utilisées, sans
toucher aux 25 spécialités commerciales correspondantes, utilisées larga
manu, hors indications, pour faire maigrir, 9 antidépresseurs, 3 diurétiques,
3 antidiabétiques oraux (Metformine, Byetta et Victoza), Ritaline, Epitomax,
Vectarion, Zyban, Alli et Xenical, et 2 substances déremboursées... avant même
d’avoir obtenu leur AMM, la pirfénidone (antibiotique pulmonaire) et le
roflumilast (asthme, BPCO), alors que plusieurs de ces molécules, plus
dangereuses qu’efficaces, pourraient sans regret être retirées dans toutes leurs
indications (à l’exception évidemment des diurétiques et de la Metformine).
Maigre bilan. Depuis un an, l’ANSM piétine encore au rythme d’une cour
pénale. Peut-être faut-il laisser du temps au temps ?
Il ne faudra guère compter non plus sur l’HAS, puisque son président a
annoncé dans la grande presse qu’il allait « faire évaluer, en 2012, UN
médicament – ou peut-être une classe de médicament – ... avec l’aide de
l’Académie de médecine ». À ce rythme, il faudra un demi-siècle pour ce
fameux nettoyage de la pharmacopée.
Il avait fallu près de quinze ans, de 1997 à 2010, pour non pas retirer, mais
seulement dérembourser par petites étapes des molécules inutiles, qui
n’auraient jamais dû entrer sur le marché, telles que les veinotoniques, les
antitussifs ou les mucolytiques, quand l’Allemagne a pu décider du jour au
lendemain de réduire les prix des médicaments de 16 %. Peut-être faudrait-il
s’en inspirer.
Il y a quatre raisons isolées ou associées d’écarter certains médicaments du
marché ou de les dérembourser :
• L’absence d’efficacité démontrée.
• Des prix tels que ceux des médicaments figurant au tableau D-10, très
excessifs par rapport au prix de revient et à l’intérêt des molécules pour les
patients.
• La redondance inutile de spécialités équivalentes ou identiques sur le
marché, jusqu’à 10 ou 20 quasi-copies !
• Des risques supérieurs à ceux auxquels exposent les maladies qu’ils sont
censés traiter. À cet égard :
– Le tableau E-8 liste les spécialités à haut risque (R4) classées en 2 groupes :
– Celui des pathologies graves, où l’on ne dispose pas d’alternative
thérapeutique. Il concerne 63 spécialités cancérologiques, immunostimulantes
ou immunosuppressives.
– Celui de 53 spécialités non ou peu efficaces et à risque supérieurs à ceux de
la maladie traitée, qui doivent être écartées.
– le tableau E-9 liste les médicaments à risque plus ou moins marqué (R3 et
R4), 50 à 80 % parmi les spécialités efficaces de classe E1 à E3, en
cancérologie, hématologie, immunologie, virologie et diabétologie, et de 25 à
45 % en hépatologie, gynécologie, parasitologie et contre les maladies
inflammatoires. En dépit de leurs risques, ces médicaments efficaces doivent
être maintenus et remboursés, parce qu’ils sont actifs et qu’il n’y a pas
d’alternative.
– À l’inverse, les 10 à 30 % de molécules à risque parmi les spécialités peu
efficaces ou inefficaces (E4 et E5) doivent être écartées, en particulier en
pneumologie, ORL, maladies allergiques, neurologie et surtout psychiatrie.
En fonction de ces analyses, nous faisons 5 propositions (tableaux E-10 et E-
11) :
• Retrait immédiat de 60 spécialités inefficaces et dangereuses (tableau E-
11).
• Déremboursement de 529 spécialités sans risque (R0 à R2), mais non
(427 spécialités) ou peu (102 spécialités) efficaces.
Ces spécialités à dérembourser sont particulièrement nombreuses dans
6 disciplines :
– nutrition (92 spécialités, 71 % des spécialités de la discipline) ;
– gastro-entérologie (93 spécialités, 52 % de leur total) ;
– cardiologie (64 spécialités, 26 % de leur total) ;
– pneumologie (55 spécialités, 43 % de leur total) ;
– neurologie (26 spécialités, 26 % du total) ;
– psychiatrie (26 spécialités, 19 % du total).
• Suspension, puis retrait du marché de 70 spécialités (3 %) à la fois non ou
peu efficaces (E4-E5) et à risque notable ou majeur (R3 et R4).
• Réévaluation en cas de risque de niveau R3 et suspension en vue de retrait
en cas de risque de niveau R4, pour 52 spécialités efficaces (E1-E3) (soit
2,2 % des spécialités).
Les molécules à risque élevé utilisées en cancérologie, en immunologie et en
virologie ne sont pas incluses dans ce groupe de molécules à réévaluer ou à
suspendre, leurs risques étant, comme on l’a précisé plus haut, inférieurs à
ceux des pathologies auxquelles elles s’appliquent et parce qu’on ne dispose
d’aucun traitement alternatif moins risqué.
• Déremboursement de 427 spécialités redondantes quasi-copies ou « me
too » inutiles de molécules princeps (18 % des spécialités).
Le choix des molécules a privilégié, dans chaque famille, les molécules
originales arrivées les premières sur le marché et sur lesquelles aucune quasi-
copie ultérieure n’a montré de supériorité. Pour récompenser les découvertes
originales princeps, on a choisi de maintenir sur le marché, non seulement la
molécule arrivée la première, mais deux et parfois trois molécules similaires
commercialisées à peu près à la même date, à la différence des « me too »
commercialisés des années après les molécules originales.
L’ensemble de ces propositions conduirait, si elles étaient appliquées, à
dérembourser ou écarter du marché 46 % des spécialités (1 078).
Nous aurons alors le chantage à l’emploi. L’industrie dira qu’il lui faut
licencier. Mais :
• il n’est pas éthique d’occuper les Français à fabriquer des produits inutiles ou
dangereux ;
• la majorité des usines sont délocalisées (23 sur 40 pour Sanofi) ;
• même 20 000 licenciés payés à 4 000 € brut par mois pour se recycler ne
représenteraient que 1 milliard d’euros, soit 10 % de l’économie de
10 milliards réalisée en sortant ces « produits » du marché.
Baisse de prix ou taxes
Au-delà des retraits et déremboursements, une baisse des prix (ou des
taxations) s’impose sans hésiter. Les bénéfices des compagnies leur
permettront de les supporter.
Le prix doit être proportionnel à la valeur thérapeutique des molécules,
c’est-à-dire à leur efficacité, leur absence de toxicité et l’absence d’alternative
thérapeutique.
Les molécules remplaçables par des molécules d’efficacité et de sécurité
comparables et moins chères doivent voir leurs prix alignés sur elles.
Les molécules de haut niveau d’efficacité justifient des prix plus élevés,
spécialement si elles sont anciennes et aujourd’hui à des prix dérisoires
(antibiotiques oraux, corticostéroïdes par exemple). Elles doivent être
revalorisées comme l’a été l’INH, menacé de disparaître et dont le prix a été à
juste titre multiplié par 10.
Les prix doivent être aussi proportionnels aux dépenses consenties par les
firmes pour financer la recherche, le développement et les essais cliniques.
Mais ces coûts doivent être rendus publics et pris en compte au cours des
négociations entre industriels, État et caisses.
Ce n’est pas actuellement le cas. Les molécules commercialisées depuis quinze
ans se sont vues accorder des prix 2 fois supérieurs à ce qui aurait été justifié,
en fonction de leur efficacité et de leur coût de production, 3 à 5 fois trop
élevés pour les nouveaux biomédicaments ciblés, anticorps monoclonaux,
petites molécules de synthèse spécifiques, molécules recombinantes, parfois
très efficaces (Glivec, Mabthera, Enbrel, Humira, Remicade, etc.), mais dont
l’efficacité pour les 15 autres sur le marché, tels l’Avastin, le Sutent ou le
Tysabri, est insuffisante et les risques majeurs (le marché mondial de chacune
de ces molécules sera en 2012 de 6 à 9 milliards de dollars).
Il est vrai que les firmes ont dû beaucoup investir dans les lourdes et nouvelles
technologies de la production de masse des biomédicaments, qu’il leur a fallu
développer sur des sites spécifiques, avec des équipements de production à
grande échelle très coûteux, mais ces sites sont aujourd’hui en place et il n’y a
dès lors aucune raison que les biomédicaments nouveaux proposés sur le
marché le soient à des prix de plusieurs dizaines de milliers d’euros par
traitement et par patient.
Les histoires du prix du Trisenox (voir note sur « Traitement des leucémies
promyélocytaires ») ou du Glivec (voir note de la liste des « Spécialités
anticancéreuses ciblées ») sont à cet égard illustratives de ce qui n’est plus
acceptable. Les patients et les États ne pourront pas faire face à cette inflation
des coûts et à cette fameuse barrière, dite des « 400 milliards de dollars », du
coût des traitements anticancéreux actuels, évoquée presque chaque semaine
dans les grands journaux médicaux ou biologiques américain : qui paiera ?
Personne, sauf à admettre que les peuples consacrent 20 % de leur PIB pour
vivre en moyenne jusqu’à 82 ans au lieu de 80...
Des taxes ou une baisse autoritaire des prix sont devenues indispensables et
sans remords, car il n’y a aucune raison pour que les grandes firmes
engrangent chaque année sans rien inventer des bénéfices à hauteur de 20 % de
leur chiffre d’affaires, soit au moins 100 milliards de dollars, et en France 7
ou 8 milliards d’euros, pour leurs seuls actionnaires. Il y a de la marge. Elles
sont immensément riches et, en miroir, les citoyens et les États, c’est la même
chose, immensément pauvres. La nuit du 4 août de l’industrie pharmaceutique
est venue. Rêve ?
E-1. 5 classes d’efficacité décroissante
des médicaments (E1 à E5) et 5
classes de risques croissants (R0 à
R4)[1]
• Traitements « étiologiques » (visant les causes des maladies).
A : spécialités souvent efficaces et peu risquées.
B : spécialités souvent efficaces, mais à risques élevés.
• Traitements « symptomatiques » (visant plutôt les symptômes, d’où une
prolifération de médicaments d’intérêt mineur).
C : spécialités peu efficaces et sans risque.
D : spécialités peu efficaces et avec risques élevés.

Efficacit é Efficacit é Efficacit é Risque Risque

Disciplines Spécialit és
E1-3 E4 -5 E5 R3 + 4 R4
t hérapeut iques (N)
% % % % %
Antibiotiques 87 80 20 6 21 1
Cardiologie 266 68 32 24 11 1
Rhumatologie 109 65 35 24 18 6
A
Endocrinologie 47 88 12 0 19 2
Gynécologie 115 88 12 2 15 0
Uro-néphrologie 73 74 21 0 21 2

Cancérologie 114 86 14 0 83 53
Hématologie 22 95 5 0 77 0
Immunologie 47 90 10 0 77 11
Anti-
131 100 0 0 34 2
inflammatoires
B
 Diabète 39 80 20 0 62 44
Antiviraux 36 88 8 0 33 0

Antiparasites 21 90 10 0 38 14

Antifongiques 28 93 7 0 36 11
Gastro-
184 30 70 43 3 1
entérologie

Nutrition 129 22 78 70 17 2
Allergie C 31 35 65 22 13 0
Dermatologie 224 52 48 30 10 2
ORL 93 18 82 40 10 0
Ophtalmologie 139 59 41 20 10 1
Neurologie 101 40 60 25 24 6

Psychiatrie 133 41 59 22 39 2
D
Pneumologie 128 50 50 47 32 12
Hépatologie 34 33 67 38 27 1
T OTAL
2 331 1 383 94 6 503 505 116
(nombre)
% 100 % 60 % 40 % 22 % 22 % 5%
E-2. Les 20 familles de classe E1
(médicaments exceptionnels)
• Antibiotiques
• Corticoïdes
• AINS
• Antituberculeux
• β-bloquants, prils, sartans
• Diurétiques
• Insulines
• Metformine
• β-2-stimulants et corticoïdes inhalés
• Héparines et anticoagulants oraux et antiagrégants
• Inhibiteurs de la pompe à protons
• Thyroxines
• Pilules anticonceptionnelles
• Pilule pour IVG médicale
• Érythropoïétine
• Interférons α
• Cytotoxiques anticancéreux (endoxan, platines, méthotrexate, taxanes, tecans,
anthracyclines, GnRH)
• Glivec, Mabthera, Herceptine, Iressa
• L-Dopa et dopaminergiques
• Artéméther
E-3. Concurrence commerciale sur
les grands marchés des symptômes
1 576 spécialités similaires, 710 originales (le tiers des spécialités) et
851 génériques pour 25 indications (63 spécialités identiques ou quasi
identiques par indication) !!!
Spécialités Spécialités
originales génériquées
• Antitussifs 49 20
• Paracétamol 42 24
• Veinotoniques 39 25
• Oligoéléments 39 –
• Antidépresseurs 35 182
• Vitamines (hors D et K) 35 –
• Antipsychotiques 32 50
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 32 72
• Corticostéroïdes 31 30
• Calcium 31 –
• Antiacides 29 69
• IEC (prils) 29 90
• Antihistaminiques 29 45
• Opiacés 27 31
• Hypnotiques 26 –
• Hypolipémiants 25 99
• Bêtabloquants 25 16
• Mucolytiques 23 20
• Vitamine D 23 –
• Vasodilatateurs artériels 23 48
• Dermoprotecteurs (??) 23 –
• Anti-hémorroïdaires 22 –
• Sartans 21 28
• Diurétiques 20 2
• Total 710 851
E-4. Qualité comparée des
215 spécialités de Sanofi et des
702 spécialités des15 plus grandes
firmes étrangères autorisées en
france
Spécialit és Efficacit é Efficacit é Efficacit é Efficacit é Efficacit é Efficacit é
(N) E1 E2 E3 E4 E5 E1-E3

Sanofi 218 7 28 31 21 13 66

Pfizer 2 119 3 30 35 28 3 68
(États-Unis)

Novart is 3 91 10 30 34 14 12 74
(Suisse)
MSD +
Schering-
81 6 50 33 10 1 89
Plough
(États-Unis)
GSK (GB) 72 8 49 25 12 6 82
Bayer
58 7 34 16 21 22 57
(Allemagne)

Roche 4 44 7 43 41 7 2 91
(Suisse)
BMS (États-
43 0 53 28 14 5 81
Unis)
Ast raZeneca
40 8 70 20 2 0 98
(GB)
Johnson-
Johnson +
Janssen- 35 9 23 31 31 6 63
Cilag (États-
Unis)
 Merck
Serono
33 15 45 21 9 9 81
(Allemagne-
Suisse)

Boehringer
25 0 40 24 24 12 64
(Allemagne)

Abbot t
19 0 53 11 20 16 64
(États-Unis)
Lilly (États-
19 21 37 21 21 0 79
Unis)
Novo
16 38 19 31 12 0 88
Nordisk (DK)

Amgen
7 14 43 43 0 0 100
(États-Unis)

T OTAL 702 8 40 29 16 7 77

1. Anticorps monoclonaux, petites molécules ciblées de synthèse et macromolécules recombinantes par

génie génétique.
2. Plus Wyeth et UCB Pharma.
3. Plus Sandoz et Chiron.
4 . Plus Genentech.
5. Plus de 100 en cours d’évaluation phases II et III.
E-5. Les médicaments les plus
inactifs (E5)
72 « Expectorants » et « Antitussifs végétaux »
44 Veinotoniques
40 Oligoéléments
35 Vitamines inutiles (B, C, E, PP)
35 Médicaments intestinaux et « cholérétiques » (??)
30 Dermoprotecteurs
21 Sédatifs doux (tisanes...)
19 Artério et coronaro-dilatateurs parfois dangereux
11 Antiasthéniques (« Revitalose » et autres)
10 Stimulants cognitifs des sujets âgés
110 Divers : antivertigineux, « aquarétiques » (?), antiprostatiques,
médicaments soufrés, poussière de maison désensibilisante, sinapismes,
Rigollots, etc., Permixon, Urosiphon, Jouvence de l’abbé Soury (publicité
TV encore en 2011), et « blackoïds » du Dr Meur (cela ne s’invente pas !)
Y manquent « les petits clystères insinuatifs et rémollients, ou détersifs avec
catholicon, rhubarbe et miel rosat, le julep hépatique gommeux, soporatif et
somnifère, le séné levantin, les clystères carminatifs pour chasser les vents, les
petits-laits édulcorés lénifiants, tempérants et rafraîchissants, les grains de
bézoard »... (Le Malade imaginaire, Molière, 1673.)
E-6. Les risques des médicaments en
fonction de l’efficacité
Plus les médicaments sont efficaces, plus ils sont à risque et vice versa... mais
avec beaucoup d’exceptions.
• 20 % de toutes les molécules sont à risque notable et 5 % à risque élevé.
• Le double pour les molécules les plus efficaces, la moitié pour les moins
efficaces.

EFFICACIT É (E)

RISQUE 112 563 574 1 24 9 393 4 70 2 115

(R) E1 E2 E3 E1 à E3 E4 E5 T OTAL
5% 27 % 27 % 59 % 19 % 22 % 100 %
45 163 97 305 102 18 4 25
R3
40 % 29 % 17 % 24 % 26 % 4% 20 %

15 18 64 97 12 2 73 116
1
R4
13 % 3% 11 % 8% 3% 1,5 % 5,5 %

60 181 161 4 02 114 25 54 1

R3 + R4
53 % 32 % 28 % 32 % 29 % 5% 26 %

1. Risques graves, potentiellement mortels ou invalidants, dits exceptionnels, mais dont la fréquence de
l’ordre de 1/1 000 à 1/100 000 peut être à l’origine de dizaines ou centaines de cas annuels graves
lorsque ces spécialités sont prises par 100 000 ou 1 million de patients ou plus.
2. Type Vioxx.
3. Type Mediator ou Isoméride.
E-7. 17 spécialités retirées en 2011
après l’affaire du Mediator
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E4 R4
Act os Takeda 00 Diabète 2
majeur
Pioglitazone
E4 R4
Compet act Takeda 00 Diabète 2
majeur
E5 R4
Rosiglitazone Avandia GSK 07 Diabète 2
0 majeur

Metformine + E2 R4
Avandamet GSK 03 Diabète 2
Rosiglitazone majeur
E5 R3 Artério-
Buflomédil Fonzylane Cephalon 74
0 important dilatateur
Janssen- E4 R4
Kétoconazole Nizoral 82 Antifongique
Cilag majeur
E5 R4
Sibutramine Sibut ral Abbott 01 Coupe-faim
0 majeur

Paracétamol + Dextro E2 R2
Di-Ant alvic Sanofi 65 Antalgique
propoxyphène modéré
E5 R4
Alli Roche 98 Obésité
0 majeur
Orlistat
E5 R4
Xenical Roche 98 Obésité
0 majeur

Hypertension
E3 R4
Sitaxentan T helin Pfizer 06 artérielle
majeur
pulmonaire

E4 R3
Equanil Sanofi 54 Anxiolytique
important

E4 R3
Méprobamate Précyclan LisaPharm 65 Anxiolytique
important

E4 R3
Kaologeais Erempharma 77 Anxiolytique
important
 Méprobamate + R3
Acépromézatine + Mépronizine Menarini 73 E4 Hypnotique
important
Clorazépate

Acépromazine + E4 R3
Noct ran Sanofi 63 Hypnotique
Acépromézatine important
Infections
Merck E2 R2
Nitrofurantoï ne Furadoïne 53 urinaires de
Serono modéré
la femme
E-8. Les 116 spécialités à risque élevé
(R4)
• 63 spécialités à risques connus dans des pathologies graves sans alternatives
thérapeutiques
– Cancérologie 58
– Immunologie 5
• 53 spécialités à risques mal connus et imprévisibles dans des pathologies où
existent des alternatives thérapeutiques sûres[2]
– Diabète 15
– Rhumatologie et anti-inflammatoires 9
– Hépato-gastro-entérologie 6
– Dermatologie 5
– Neurologie et psychiatrie 5
– Infectiologie 5
– Cardiologie 3
– Autres 5
E-9. 1 343 spécialités à réévaluer,
dérembourser ou surveiller
étroitement et suspendre sur le total
de 2 260 spécialités (59 %)
Efficaces
Inefficaces sans Inefficaces
avec
risque et à risque
Disciplines Spécialit és risque
E4 – 5 E4 – 5 Tot al
t hérapeut iques (N) E1 – 3
R0 – 2 R3–4
R3 – 4
% %
%

Anti-inflammatoires 133 0 34 0 34
Antibiotiques 87 14 15 6 35
Antiviraux 36 6 83 0 89
Antifongiques 28 4 32 4 40

Antiparasites 21 19 38 0 57
Immunologie 47 0 66 11 77
Allergie 31 52 0 13 65
Pneumologie 128 46 7 22 85

ORL 90 72 0 10 82
Dermatologie 224 45 8 3 56
Rhumatologie 109 30 13 5 48
Cardiologie 266 22 9 3 34
Diabétologie 39 8 49 13 70

Nutrition 129 76 5 2 83
Gastro-entérologie 184 70 2 1 73
Hépatologie 34 50 29 0 79
Endocrinologie 47 12 19 0 31
 Gynécologie 115 10 27 0 37
Urologie 73 23 18 3 44

Cancérologie 114 7 70 6 83
Hématologie 22 5 77 0 82
Neurologie 101 49 9 12 70
Psychiatrie 132 33 11 30 74
Ophtalmologie 139 36 5 4 45
T OTAL 2 329 783 4 16 14 4 1 34 3
% 35 % 18 % 6% 59 %

+ 6 en cours d’évaluation.
E-10. Propositions de spécialités
à dérembourser, suspendre ou retirer
Ret rait s Pour risque Pour risque Pour
proposés et efficacit é
excessif 1 Pour
24 disciplines inefficacit é insuffisant e
R3 – R4 redondance
R3 – R4 R0-2
N %
E1-2 E3 E4 –5 E4 E5
Anti-
131 63 48 11 5 47
inflammat.
87 Antibiotiques 31 35 1 2 7 4 17
36 Antiviraux
28 Antifongiques 3 11 1 2
21 Antiparasites

114 Cancérologie 3 3 2 1
22 Hématologie 1 5 1
4 7 Immunologie
266 Cardiologie 169 64 1 3 12 52 101
39 Diabète 14 36 2 7 5

129 Nutrition 108 84 6 86 16

128 Pneumologie 95 74 24 7 48 16
93 ORL 61 66 9 20 32
31 Allergie 13 42 2 10 1

184 Gastro-entéro. 124 67 28 68 28

34 Hépatologie 15 44 14 1
4 7 Endocrino. 9 19 9
115 Gynécologie 44 38 19 1 1 2 22
73 Uro-néphro. 10 14 10

222 Dermatologie 102 46 7 28 67

 109 Rhumatologie 43 39 3 17 23
101 Neurologie 35 35 1 1 25 7

134 Psychiatrie 83 62 6 21 1 25 30
139 Ophtalmologie 52 37 26 26
37 15 70 102 4 27 4 27
Tot al (2 331) 1 078 4 6 %
(1,6 % ) (0,6 % ) (3 % ) (4 % ) (18 % ) (18 % )

1. Compte tenu de l’efficacité et de la gravité des pathologies. Par exemple, 60 spécialités classées R4 en
cancérologie, mais seulement 2 proposées au retrait.
E-11. 60 spécialités inefficaces,
inutiles et dangereuses à suspendre
immédiatement
• INEFFICACES ou peu efficaces (index d’efficacité E4 ou E5 sur une échelle de
E1 à E5).
• INUTILES , car il existe dans tous les cas des spécialités plus actives et/ou
moins à risque.
• DANGEREUSES
– Immédiatement et/ou à long terme (même sans surdosage).
– Directement, par elles-mêmes, par :
– la fréquence (≥ 1 %) ;
– la multiplicité ;
– et/ou la gravité (≥ 1/10 000) de leurs complications.
– Indirectement, en faisant écran à l’emploi de molécules plus efficaces et/ou
moins dangereuses.
Elles sont à retirer dans l’intérêt des malades, sans tenir aucun compte de
l’impact industriel ou des chantages à l’emploi. Au-dessus de l’emploi, il y a la
morale : on n’assure pas la croissance par des productions inutiles et
dangereuses.

Anti-inflammatoires
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E3 R3
Indométacine Indocid HAC Pharma 65
important

E3 R4
Nimésulide Nexen Thérabel Lucien 95
 majeur

Kétoprofène Ket um Menarini 95 E3 R3

important

E3 R4
Célécoxib Celebrex Pfizer
majeur

E3 R4
Étoricoxib Arcoxia Merck (MSD) 08
majeur

Cardiologie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
Biopharma E5 R3 Ralentissement du
Ivabradine Procoralan 05
(Servier) 0 important rythme cardiaque
E5 R3
Adancor Merck Serono 92 Artério-dilatateur
0 important
Nicorandil
E5 R3
Ikorel Sanofi 92 Artério-dilatateur
0 important
Biopharma E5 R3
Trimétazine Vast arel 78 Artério-dilatateur
(Servier) 0 important

Euthérapie E5 R3
Piribédil Trivast al 73 Artério-dilatateur
(Servier) 0 important

E3 R3
Mult aq Sanofi 09 Antiarythmique
important

E2 R4
Dabigatran Pradaxa Boehringer 08 Anticoagulant
majeur

E4 R4
T iclid Sanofi 78 Antiagrégant ancien
majeur

Diabète 2
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E4 R3
Exénatide Byet t a Lilly 06
important

E4 R3
Vildagliptine Galvus Novartis 07
 important
R3
Vildagliptine + Metformine Eucreas Novartis 07 E1 important

E4 R3
Januvia MSD 07
important
Sitagliptine
E4 R3
Xelevia Pierre Fabre 07
important

E1 R3
Janumet MSD 08
important
Sitagliptine + Metformine
E1 R3
Velmet ia Pierre Fabre 08
important

E4 R3
Liraglutide Vict oza Novo Nordisk 09
important

(Rejeter aussi Onglysa (saxagliptine) avec AMM de l’EMA, mais non encore
commercialisé en France.)

Pneumologie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E4 R3
Almitrine Vect arion Euthérapie (Servier) 77 Stimulant ventilatoire
important

E4 R3
Varénicline Champix Pfizer 06 Dépendance au tabac
important

E4 R3
Bupropion Zyban GSK 01 Dépendance au tabac
important

Allergie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E4 R3
anticorps anti-IgE Xolair Novartis 05
important

Allergènes Alk- E5 R3
Alk-Abello Allergènes
 Extraits sélectionnés Abello 0 important
pour chaque patient
Stallergenes E5 R3
St allergenes Allergènes
SA 0 important

1 E5 R3
Grazax Alk-Abello 07 Allergènes
0 important

Stallergenes E5 R3
Oralair 10 Allergènes
SA 0 important

1. Publicité télévisuelle répétée.

Cancérologie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

Avast in E4 R4
Bevacizumab Roche 01 Antiangiogène
(IV) majeur

Infectiologie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E5 R4
Drotrécogine Xigris Lilly 02 Antisepsis
0 majeur

Rhumatologie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

Ranélate E4 R4
Prot elos Servier 04 Antiostéoporose
de strontium majeur

Hexaquine et E5 R4 Crampes
Goménol 51
Quinine Vit . C 0 majeur musculaires
Quinine
E5 R4
Okimus Biocodex 53
0 majeur
Gynécologie
(16 pilules anticonceptionnelles macrodosées ou microdosées de 3 e et
4 e générations ou purement progestatives.)

Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

Schering- E2 R0
Désogestrel Cérazet t e 99 Progestative
Plough nul

E2 R3
Diénogest Qlaira Bayer 08 Macrodosée
important
Schering- E2 R3
Étonogestrel Nuvaring 03 Macrodosée
Plough important

Janssen- E2 R3
Norelgestromine Evra 02 Macrodosée
Cilag important

Schering- E1 R3 3e génération
Cycléane 91 1
Plough important

Schering- E1 R3
Mercilon 88 3e génération
Plough important
Désogestrel
Schering- E1 R3
Varnoline 82 3e génération
Plough important

E1 R3
Minesse Wyeth 99 3e génération
important

E1 R3
Triafemi Effik 02 3e génération
important

E1 R3
Carlin Effik 06 3e génération
important
Gestodène
E1 R3
Felixit a Théramex 06 3e génération
important

E1 R3
Melodia Bayer 99 3e génération
important

E1 R3
Chlormadinone Belara Grünenthal 05 3e génération
important
 E1 R3
Norgestimate Triafemi Effik 02 3e génération
important

Jasmine-Jasminelle E1 R3 4 e génération
Bayer 01 2
(EE : 30 µg) important

E1 R3
Yaz (EE : 20 µg) Bayer 08 4 e génération
important

1. Microdosées avec divers progestatifs de synthèse.

2. Microdosées avec drospirénone.

Neurologie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E3 R4
Pergolide Celance Lilly 95 Parkinson
majeur

E3 R2
Bromocriptine Parlodel Pfizer 76 Parkinson
modéré

E2 R3
Ropinirole Requip GSK 07 Parkinson
important

E2 R4
Tolcapone Tasmar Meda Pharma 03 Parkinson
majeur

Psychiatrie
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
En France E4 R3
Novartis 95 Psychostimulant
Rit aline important
Méthylphénidate
Janssen- E4 R3
Concert a 03 Psychostimulant
Cilag important

E4 R3 Antidépresseur
Imipramine Tofranil CSP 58
important IMAO

E4 R3 Antidépresseur
Clomipramine Anafranil Sigma-Tau 71
important tricyclique
 Trimipramine Surmont il Sanofi 60 E4 R3 Antidépresseur
important tricyclique
Ardix- E4 R3
Tianeptine St ablon 87
Servier important

[1]. Efficacité marquée (E1 à E3 ), faible (E4 ) et nulle (E5) et risques fréquents et notables (R3) ou
potentiellement graves (R4).
[2]. La plupart figurent dans notre liste de 60 molécules dangereuses à retirer du marché.
 40 notes de synthèse
et anecdotes sur le traitement
des grandes pathologies
 ANTIBIOTIQUES
La découverte des antibiotiques par Domagk (sulfamides, Nobel 1939),
Fleming, Florey et Chain, Nobel 1945 (pénicilline : Fleming, 1927 ; Florey et
Chain, 1940), et Waksman, Nobel 1952 (streptomycine, premier
antituberculeux, 1944), a changé le monde plus qu’aucune autre classe de
médicaments et réduit de 90 % la mortalité des maladies infectieuses dans
les pays développés, y rayant presque de la carte un grand nombre de fléaux :
syphilis, tuberculose, typhoïde, choléra, etc.
À titre d’exemple, en 1900, la tuberculose tue 100 000 Français, 200 par jour,
le quart de la mortalité totale, 50 000 encore en 1940, en moyenne à 45 ans, et
aujourd’hui quelques dizaines de malheureux sans-papiers, dans le 93, par
exemple (mais encore 1,7 million dans le tiers-monde).
Dans les années 1920, le pays se couvre de dispensaires et d’immenses
sanatoriums, prisons mortelles, gardées jour et nuit pour limiter la contagion,
pour les pauvres, incarcérés et interdits de sorties, mais paradis littéraires tout
aussi meurtriers pour les riches. Dès 1955, il n’y a plus que 2 000 décès et tous
les sanas ferment leurs portes. Avoir vécu des années dans une famille dont
tous les membres ont été touchés ou en sont morts a été une expérience dont
aucun des moins de 60 ans ne peut avoir idée. Rien de comparable dans aucune
maladie depuis les maladreries et les clochettes des lépreux du Moyen Âge et
la « black death » de 1347, qui tua un Européen sur deux.
Il reste à faire bénéficier de ces progrès inouïs, au même degré, les pays
pauvres d’Asie et d’Afrique, où les seules pneumonies, les diarrhées, le
choléra, la tuberculose et la malaria tuent 5 millions de personnes par an, la
moitié avant 10 ans, tandis que nous gaspillons à nous seuls 2 milliards
d’euros à lutter contre le cholestérol, donc contre rien (voir note « Le négoce
du cholestérol »).
Pourtant, très vite, beaucoup d’antibiotiques (AB) ont trouvé leurs limites, car
quelques bactéries mutées y sont d’emblée résistantes et deviennent
majoritaires par sélection, quand l’antibiotique élimine les autres, ou bien
lorsque de nouvelles mutations apparaissent sous traitement et le rendent
moins ou non efficace.
Les AB sont des molécules qui se lient à une cible moléculaire de la paroi ou
de l’ADN, ou aux protéines internes des bactéries et les tuent (bactéricidie), ou
les empêchent de se multiplier (bactériostase).
Mais les bactéries déjà mutées et d’emblée résistantes ou les nouvelles
mutations qui se produisent sans cesse, à un rythme élevé, peuvent conduire à
une résistance générale par divers mécanismes moléculaires : 1) certaines
bactéries empêchent les AB de traverser leur paroi et de les pénétrer ; 2)
d’autres les rejettent hors d’elles par des « pompes » moléculaires ; 3) d’autres
détruisent les molécules antibiotiques ; 4) d’autres encore modifient celles de
leurs molécules qui sont la cible de l’AB, qui dès lors ne peut plus s’y
accrocher et les inhiber ; 5) d’autres développent une voie métabolique
alternative, qui contourne le blocage induit par l’AB, etc. Aucun AB n’y résiste
à la longue. Ils détruisent donc les bactéries naïves, mais celles qui leur
résistent prennent leur place et toute la colonie devient résistante par sélection
« naturelle ».
Les mutations touchent soit le chromosome des bactéries, soit leurs plasmides
(anneaux d’ADN additionnels se reproduisant plus vite que la bactérie elle-
même et mutant plus vite que l’ADN chromosomal). Les résistances
« plasmidiques » sont de loin les plus dangereuses, car elles apparaissent très
vite et surtout s’échangent rapidement entre bactéries, les plasmides passant
facilement, transversalement, d’une bactérie à ses voisines, de la même espèce
ou non.
Il y a deux types de résistance aux AB.
La première se développe dans les foyers infectieux denses, où pullulent des
milliards de bactéries, dont quelques-unes ont muté dans le passé et vont très
vite devenir dominantes, puisque l’AB inhibe ou détruit les autres. Une
résistance globale apparaît alors très vite, en quelques jours ou même
quelques heures, pendant la durée même du traitement.
Cela implique que toute infection sérieuse soit traitée par deux antibiotiques de
mécanisme d’action différent, et non un seul, car la fréquence des résistances
capables de se développer contre deux AB donnés simultanément est quasi
nulle (si, au départ, 1 bactérie sur 1 000 résiste à chaque antibiotique, 1 seule
sur 1 million – 1 000 × 1 000 – résistera aux 2).
Le second type de résistance s’établit beaucoup plus lentement, sur des mois et
des années, dans les populations bactériennes peu denses et dispersées.
Il résulte de l’usage trop large de l’AB en médecine humaine ou vétérinaire.
On constate alors la lente croissance des pourcentages de bactéries résistantes,
5, 10, 20, 40 %, et c’est le cas aujourd’hui de beaucoup d’AB ou de familles
entières d’AB surutilisées et devenues presque inutilisables – pénicillines
courantes de 1re génération, aminosides, tétracyclines, etc. –, et c’est pourquoi
tout doit être fait pour réduire au maximum l’utilisation des AB chez l’homme,
comme chez l’animal.
Pour conclure, il n’y a pas, comme le disent les médias, des AB « forts » et
« moins forts ». Tous sont également puissants, si la cible est bien choisie
(cocci Gram + ou Gram –, anaérobies, staphylocoques résistants à la
méticilline, bactéries Gram +, bacilles Gram –, etc.), et si on n’a pas laissé se
créer une résistance de 10, 20, 40 % des souches par un usage trop large, tous
se valent.
Le traitement doit être décidé lorsqu’on dispose d’arguments cliniques de
haute probabilité d’une infection bactérienne et non pas virale, et/ou
d’arguments bactériologiques précisant le ou les germes en cause.
Le ou les AB doivent alors être choisis en fonction de la bactérie probable ou
identifiée, de leur capacité de diffusion dans l’organisme, de leurs effets
secondaires et de leurs prix : monothérapie dans les infections courantes,
bithérapies dans les autres et toujours pour les durées les plus brèves possible,
en particulier dans les infections banales où trois à quatre jours suffisent
généralement (les ordonnances de huit jours ne sont pas justifiées, sauf
exception), et même un seul dans certaines infections urinaires (parce que le
rein réabsorbe l’eau filtrée, de sorte que les concentrations AB urinaires sont
très élevées), au moins chez la femme, car les infections prostatiques sont
beaucoup plus difficiles à atteindre. Si les symptômes ne sont pas améliorés en
trois à quatre jours, c’est que l’AB a été mal choisi ou que le germe est
résistant et il faut changer l’AB.
Malgré une forte réduction de la consommation d’AB depuis dix ans, la France
les utilise encore 2 fois plus que les autres pays occidentaux. Il faut poursuivre
l’effort.
Bactéries les plus souvent impliquées
dans les différentes infections[1]
Staphylocoques, Salmonelles,
Germes Streptocoques Pneumocoques, Germes
entérobactéries, shigelles,
Infections A Haemophilus anaérobies
bacilles Gram – choléra

ORL [2]
Bronchites + +
et pneumonies [2]

Bronchites
et pneumonies
+ +
des insuffisants
respiratoires

Pneumonies
hospitalières
(nosocomiales) ;
abcès pulm. ; + +
pleurésies
purulentes ;
septicémies
Péritonites,
infections + +
biliaires

Infections
+ +
génitales

Infections
+
urinaires sévères

Diarrhées [2] +
bactériennes
Infections
+
osseuses et
(staph.)
articulaires

Infections de la
+
peau et sous- +
(staph.)
cutanées
Endocardites + +
Méningites + + + +
Antibiothérapie de 3 groupes de
germes : courants en ville,
hospitaliers graves et particuliers
Pénicillines 2 4
1
Pénicillines A Pénicillines C
Antibiotiques G et V et (P3) (P4 ) Floxacines Rifampicine ;
Germes 1 Céphalosporines 2 Céphalosporines 3 5 t hiénamycine
M (P1 et 3
2) (K2) (K3)

Streptocoque
+ + + +
A

Staphylocoque
6 + + + + +
S

Pneumocoque + + + +
Haemophilus + + + + +
Méningocoque
7 + + + + +

Gonocoque + + + + +
Coli et Proteus + + + + +
8
Staphylo MR +

9
PPC + + +

10
KES + + +

Pyocyanique
+ + +
Acinetobacter

Salmonelles,
+ + +
shigelles

Entérocoques
(Streptocoque +
D)

Anaérobies +
 Mycoplasmes
+ +
et Chlamydia
11
Légionelles + +

Rickettsies +

Listeria +
Mycobactéries
+ +
atypiques
Coqueluche

Brucella +

1. Actives sur les méticilline-résistants.

2. Ampicilline.
3. Les céphalosporines du groupe 1 ne sont plus utilisées.
4 . Type carbapénèmes.
5. Ou fluoroquinolones.
6. Sensible aux pénicillines 1 ou 2.
7. Souvent résistant.
8. Méticilline-résistant.
9. Providencia, Proteus, Citrobacter.
10. Klebsielles, Enterobacter, Serratia.
11. Aussi tétracyclines.

Note : Les phénicols et les sulfamides (Bactrim) ont des indications

particulières et limitées. La téicoplanine est réservée aux entérocoques et aux
staphylo-méticilline-résistants.
 PALUDISME ET ARTÉMISINE
Le paludisme (ou malaria, mal-aria, mauvais air des marais, les paluds à
moustiques des pays tropicaux ou tempérés, y compris la France (on a asséché
les dombes au XVIIIe siècle pour cela) touche 250 millions de personnes et tue
chaque année 1 million d’enfants et d’adultes en Afrique, Asie du Sud-Est
(ASE), Amérique centrale et du Sud (ACS), et il menace des centaines de
milliers de voyageurs occidentaux dans le monde.
Avec la tuberculose, le sida, les pneumonies et diarrhées de l’enfant, avec pour
chacun 1 million de morts par an, le paludisme est le premier problème de
santé publique mondial.
Les parasites minuscules, Plasmodium falciparum (Afrique et 50 % de l’ASE),
vivax (50 % de l’ASE et 80 % de l’ACS), ovale, malariae et knowlesi, sont
injectés par piqûre des moustiques femelles, dites anophèles.
Les parasites se multiplient alors de façon explosive dans notre corps en trois
étapes. D’abord silencieusement dans le foie (sept jours), puis bruyamment
dans les globules rouges (GR) par cycles répétés de trois-quatre jours,
déclenchant les violents accès palustres de fièvre tierce ou quarte. Ils libèrent
ensuite de mini-parasites, les « gamétocytes » circulants, qui infectent à leur
tour les moustiques piqueuses vierges. Cycle sans fin.
Les divers antipaludéens sont actifs à différents stades :
• les uns au stade 2 des GR sont utilisés dans le traitement des accès
(artémisine, quinine, chloroquine, pyriméthamine et doxycycline, peu active
seule), mais les résistances sont fréquentes (voir plus loin) ;
• d’autres sont actifs aux stades 1 et 2, hépatique et des GR, et sont indiqués
dans la prévention et l’éradication (atovaquone, proguanil) ;
• quelques-uns sont actifs au stade hépatique et sur les gamétocytes
(primaquine), réduisant la transmission aux moustiques.
Les traitements visent à :
• guérir les accès aigus liés à la prolifération de milliards de parasites dans les
GR ;
• prévenir l’infection (traitement permanent) et détruire ou au moins se
prémunir contre les moustiques (DEET et moustiquaires), et si possible
développer des vaccins efficaces (deux récents sont prometteurs, dont l’un
français, mis au point à Pasteur par P. Druilhe) ;
• éradiquer la maladie en stérilisant complètement les patients et en détruisant
les anophèles.
Le problème majeur est l’émergence en quelques années de résistances des
parasites contre toutes les molécules si elles sont employées seules. À cause
des monothérapies à bon marché, on a vu les parasites devenir totalement
résistants sur des continents entiers, d’abord à la quinine, le plus ancien des
antipaludéens extrait du quinquina ou « cinchon », du nom de la marquise,
vice-reine du Pérou, mais introduit par les Jésuites dès 1630, et plus tard
seulement par la belle marquise de Chinchón y Borbon, épouse du chancelier
espagnol Godoy, peinte par son ami Goya (le tableau superbe tout de gris et de
rose est aux Offices, à Florence). Puis est venue la résistance à la chloroquine
(ASE, Brésil, Guyane. Seuls y sont encore sensibles les parasites des Caraïbes,
du Mexique, d’Argentine, du Maghreb, de Turquie et de Corée). Ensuite, le
Fansidar, qui avait pris le relais et qui est aujourd’hui inefficace dans beaucoup
de régions. Enfin, l’Afrique est en passe de développer une dramatique
résistance au dernier venu, l’artémisine, trop souvent employée seule, malgré
tous les conseils, pour une raison de prix, alors que ce sont des millions de
vies qui sont en jeu.
L’actualité du paludisme est dominée par la belle, inquiétante et scandaleuse
histoire de l’artémisine, sesquiterpène en C5 avec pont interne endoperoxyde
(qui est la clé de l’activité antiparasitaire). Elle dérive des feuilles de
l’Artemisia annua chinoise (qinghao) (proche de l’ambroisie européenne),
signalée et utilisée en décoctions il y a mille huit cents ans par Ge Hong.
L’artémisine et son méthyl-éther hydrosoluble (artéméther) ont été isolés et
extraits de 1967 à 1971, à partir de 2 000 herbes, par trois scientifiques
chinois, spécialement Mme Tu Youyou de l’université de Pékin (médaille
Lasker 2011), qui, ayant échoué dans l’extraction classique à chaud, eut l’idée
et le courage de tout recommencer à froid. Le travail avait été réalisé sur ordre
du président Mao, à la demande d’Hô Chi Minh pendant la guerre contre les
États-Unis, où les troupes vietnamiennes étaient décimées par le paludisme. Les
résultats ne furent publiés par les Chinois qu’en 1979, mais, de façon
scandaleuse, l’OMS, informée très tôt, refusa de s’en servir et, plutôt que de
copier la Chine, préféra tenter d’extraire ses propres produits de l’artémise,
sous le contrôle de l’armée américaine. L’échec fut total. Les produits
occidentaux, en particulier l’éthyl-éther de l’artémisine, étaient liposolubles,
moins maniables, nécessitaient des injections et se révélèrent beaucoup moins
efficaces que le dérivé chinois, qui avait permis l’éradication totale du
paludisme en Chine dès les années 1980. Il faudra attendre la fin des années
1990 pour que Novartis redécouvre l’artéméther, prenne un brevet que les
Chinois n’avaient pas pris et commercialise l’artémisine (Riamet,
Malarone, etc.) à des prix incompatibles avec son utilisation dans les pays les
plus pauvres les plus touchés, ASE, ACS et surtout Afrique (4 euros/jour en
Europe).
Théoriquement, les problèmes de résistance pourraient être maîtrisés en
utilisant toujours des bithérapies, malheureusement plus chères, associant
artémisine ou chloroquine avec d’autres antipaludéens, mais un autre problème
surgit, celui de l’approvisionnement en artémisine, pour des centaines de
millions de patients, à titre curatif et préventif, ce qui fait monter les prix, car :
• la synthèse chimique, réalisée en Chine dès 1983, est complexe, onéreuse et
peu utilisable ;
• l’étendue des cultures d’artémise reste insuffisante ;
• la fabrication à l’aide de bactéries génétiquement modifiées n’est pas encore
au point et sera aussi très chère ;
• la synthèse d’endoperoxydes similaires piétine, toujours pour des raisons de
prix.
Malgré les énormes efforts de Bill Gates, l’artémisine reste insuffisamment
diffusée dans les pays du tiers-monde, qui en ont le plus besoin (d’autant plus
qu’elle est aussi active sur les schistosomiases et les douves), et les résistances
ne cessent de s’étendre d’une façon qui inquiète de plus en plus toutes les
instances internationales.
Pendant ce temps, Novartis s’enrichit avec une molécule qu’il a volée.
 CONSEILS POUR TRAITER LA
DOULEUR
(SUIVRE LES DOSES PRESCRITES PAR
VOTRE MÉDECIN)
L’essentiel est d’en découvrir et traiter la cause.
Douleurs modérées et intermittentes
articulaires, musculaires, dentaires
et céphalées banales
a. Pas d’aspirine à cause des risques de (mini) saignements ou d’hématomes.
b. Paracétamol[3] aussi efficace et sans risque, à prendre seul, sans
morphiniques (codéine ou tramadol) associés et sans association avec la
vitamine C rigoureusement inutile, ni avec de légers stimulants
(éphédriniques) ni d’antihistaminiques endormants (prométhazine,
chlorphéniramine).
c. Codéine ou tramadol, morphiniques mineurs, sont efficaces, mais ne
viennent qu’en 2e ligne.
d. Il n’y a aucune raison d’associer b et c en 1re ligne. Ne le faire qu’en cas
d’échec de b ou c.
Douleurs digestives banales
des « colopathies fonctionnelles »
a. Antispasmodiques atropiniques en 1re ligne.
b. Mébéverine (Duspatalin) et phloroglucinol (Spasfon) auraient une action
directe sur le muscle lisse du tube digestif, mais sont cliniquement modérément
efficaces.
Douleurs d’origine inflammatoire et
en particulier articulaires et
dentaires
a. Pas d’aspirine à cause des risques hémorragiques supérieurs à ceux des
autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (liés à l’inhibition
irréversible de l’agrégation plaquettaire, qui dure une semaine, tandis que
l’effet des AINS est inférieur à trente-six heures).
b. Paracétamol en 1re ligne.
c. En cas d’échec, moins les corticoïdes, anti-inflammatoires non antalgiques,
et à ne jamais donner plus d’un à six jours, que les AINS (ibuprofène ou
naproxène). Les autres, y compris les coxibs, ne sont pas plus efficaces et
comportent plus de risques, en particulier digestifs ou cardio-vasculaires.
L’association avec des antiacides gastriques (oméprazole, Mopral,
Inexium, etc.) ne doit pas être systématique, mais réservée aux patients ayant
des antécédents d’ulcère gastrique duodénal.
Douleurs intenses, en particulier
postchirurgicales traumatiques
ou cancéreuses
Les opiacés les plus actifs (morphine et dérivés de synthèse, hydromorphone,
oxycodone, fentanyl) per os, en injection ou par patch dermique, sous contrôle
médical, en évitant le mieux possible les risques de dépendance, mais en
privilégiant l’atténuation maximale de la douleur. Bientôt peut-être les
inhibiteurs d’encéphalinases prolongeant la durée d’action des encéphalines,
nos antalgiques naturels (découverte française de B. Roques).
 DANS LES FLAMMES
DE L’INFLAMMATION
On définit souvent les maladies par leurs causes externes (virus, bactéries,
parasites) ou internes (anomalies génétiques et dégénérescences liées au
vieillissement), ou par l’organe qu’elles touchent plus particulièrement :
cardiopathie, pneumonie, hépatite, etc.
D’autres maladies sont définies par la réaction excessive de l’organisme qui
dépasse son but, et c’est le cas des maladies inflammatoires qui touchent, en
général, plusieurs organes, et notamment les articulations, la peau, le rein, le
système nerveux, le cœur, les artères et les muscles.
Donner la liste de ces maladies, qu’on avait appelées « vedettes », « chicos »,
« collagénoses », « systémiques », etc., c’est dresser un inventaire à la Prévert.
Beaucoup ont une cause auto-immune ou allergique, ce qui n’est pas une
surprise, puisque inflammation et immunologie sont liées (voir note
« L’asthme »).
Les plus fréquentes sont articulaires (polyarthrites, spondylarthrites et
monoarthrites) ou dermatologiques (grandes réactions allergiques cutanées,
psoriasis et dermatites atopiques), ou digestives (maladie de Crohn et maladies
inflammatoires de l’intestin), ou respiratoires (asthme et rhinites), ou
neurologiques (sclérose en plaques et encéphalites), ou multiviscérales et
rénales, tel le lupus, etc.
D’autres sont plus rares, fibroses pulmonaires, vascularites nécrosantes ou
non, périartérite noueuse, syndromes de Wegener, de Churg et Strauss, de
Goodpasture, dermatomyosites, etc.
Des millions de malades plus ou moins touchés par ces maladies chroniques,
continues ou récidivantes.
Mais, surtout, presque toutes les maladies aiguës les plus courantes, virales,
bactériennes ou autres, quelle qu’en soit la cause, comportent une part
d’inflammation, parfois dominante. L’athérome artériel et les cancers sont
aussi, en partie, liés à l’inflammation. Dès lors, les maladies dites
« inflammatoires » sont peut-être les plus fréquentes de toutes. L’inflammation
est partout.
Qu’est-ce que l’inflammation ?
Ce mot passe-partout n’est guère précis, même pour les médecins.
L’inflammation est un processus normal et nécessaire de la vie, qui nous
défend contre les agressions extérieures, de l’environnement, de nature
physique (radiations, ultraviolets, etc.), chimique ou infectieuse, et aussi contre
les débris, les scories de nos propres cellules mortes ou de nos tissus vieillis et
nécrosés. L’inflammation est une réaction aux causes multiples. Un
boomerang.
Si la détoxification contre les molécules chimiques simples, poisons,
pesticides, drogues et médicaments, est le plus souvent assurée par le foie (voir
note « La difficile évaluation des risques des médicaments »), toutes les autres
menaces, de loin les plus nombreuses et les plus dangereuses, sont écartées ou
atténuées au lance-flammes par « l’inflammation », parfois avec quelques
dégâts collatéraux.
Cellules de l’inflammation et cellules
de l’immunité
Les réponses inflammatoires sont assurées par deux systèmes interdépendants
et complémentaires, l’un activant l’autre, les systèmes inflammatoire et
immunitaire (voir note « Les deux immunologies »).
Ils mettent en jeu une vingtaine de cellules différentes, toutes venues de la
moelle osseuse qui les produit à haut débit, et du sang qui les transporte là où
elles sont nécessaires. Pour être simple (!), il y en a trois groupes aux
fonctions complémentaires, répartis dans le sang et tous les tissus, dont vous
pouvez lire le nom (monocytes, lymphocytes, polynucléaires divers) sur vos
examens de sang, vos « formules sanguines » :
• Les « captatrices », qui s’emparent des « agresseurs » (bactéries, virus, etc.)
et commencent à les démolir. Ce sont les deux dérivés des monocytes, les
énormes macrophages, qui captent, avalent, digèrent, fragmentent et
« présentent » les agresseurs aux lymphocytes (ils « présentent », c’est-à-dire
exposent à leur surface, dans de petites barquettes, dites molécules MHC, les
fragments des antigènes qu’ils ont captés), et les cellules dendritiques
(dendron, « arbre »), aux longs et multiples bras captateurs (R. Steinman les a
identifiées et décrit leur rôle essentiel dans l’immunité ; il est mort cette année,
le jour où il recevait pour cela le prix Nobel).
• Les destructrices sélectives, qui sont les lymphocytes des ganglions et des
tissus, qui « vérifient » l’identité étrangère ou non des agresseurs (voir note
« Les deux immunologies »), qui leur sont « présentés » par les captateurs, et
qui les détruisent soit par les anticorps sécrétés par les lymphocytes B, soit par
l’action directe des lymphocytes tueurs, dits T8.
• Les « exécutantes », les « bourreaux » aveugles, non sélectifs, qui,
stimulées par les précédentes, ou directement, détruisent tout sur leur passage.
Ce sont les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, d’où
dérivent les mastocytes (voir note « L’asthme ») et auxquels se joignent de
nouveau les dévorants et insatiables macrophages. Ces cellules inactivent ou
tuent par contact ou absorption (phagocytose), puis digèrent et éliminent les
bactéries, les virus, les substances étrangères toxiques et antigéniques, grâce à
divers organites intracellulaires spécialisés (un organite est un petit organe de
la cellule), vacuoles, vésicules, phagosomes, lysosomes, peroxysomes,
utilisant une myriade de molécules toxiques (radicaux libres, NO, enzymes
divers, Tumor Necrosis Factor ou TNF, perforines, etc.).
Elles sont d’une grande puissance, mais avec des « bavures », entraînant
parfois des destructions définitives de nos propres tissus et toujours de vives
réactions, dites « inflammatoires » (vasodilatation, œdème, infiltration
cellulaire et microthrombose vasculaire), et tous les signes cliniques de
l’inflammation : gonflement, rougeur, douleurs et fièvre.
Les molécules-signaux
de communication entre les cellules
Pour coopérer de façon coordonnée et intervenir là où elles sont nécessaires,
là où se manifeste l’agresseur qui les a mobilisées, ces cellules communiquent
entre elles en s’adressant d’une cellule à l’autre de multiples signaux
moléculaires intercellulaires et, pour cela, libèrent de nombreuses molécules
messagères circulantes dans le sang, dites « cytokines », qui jouent le rôle de
messagers entre elles et s’accrochent à des récepteurs moléculaires
spécifiques de chacune d’entre elles, situés à la surface des autres cellules.
Ainsi sont envoyés des signaux quasi téléphoniques, destinés à attirer les
cellules d’un endroit à un autre (chémokines) ou à cibler les cellules
circulantes en tel ou tel point de l’organisme.
Les interactions cytokines-récepteurs déclenchent des réactions
intracellulaires, mobilisant au sein même des cellules des cascades d’autres
molécules, qui vont porter avec précision les signaux d’alerte et d’action à tel
ou tel organite intracellulaire, en particulier des facteurs de transcription qui
agissent sur l’ADN des noyaux et contrôlent l’expression de multiples gènes
de survie et de prolifération cellulaire, tel le puissant NFκB.
Tous ces événements biologiques complexes se passent le long de circuits
intracellulaires multiples, parallèles ou en série, branchés, transversaux,
diagonaux ou verticaux, amplificateurs ou inhibiteurs, et souvent entrecroisés
comme les réseaux routiers.
Des centaines de molécules hautement spécifiques de missions très précises
sont ainsi mises en jeu et agissent de façon coordonnée, selon des programmes
d’une grande complexité, difficile à décrypter et plus encore à contrôler.
Pour illustrer la complexité de la biologie de l’inflammation, citons seulement
les molécules les plus impliquées dans les réponses inflammatoires aux
agressions diverses. Ce sont les cytokines et leurs récepteurs spécifiques aux
noms barbares : 20 à 25 interleukines (messagers interleucocytaires, IL-1, 2,
6, 8, 17 et 23, tandis que les IL-4, 5 et 13 sont plutôt impliquées dans l’allergie,
qui d’ailleurs fait également partie des réponses inflammatoires), ou plus
barbares encore, tels les TNF-α et β et encore les innombrables variétés de
molécules d’adhésion intercellulaire : intégrines (LFA-1, MAC-1, VLA-1 à 6),
cadhérines (LCAM, ICAM, VCAM, NCAM-CAM pour « cell adhesion
molecule ») et sélectines se liant à la matrice des tissus, etc. Elles permettent
aux cellules circulantes du sang de s’arrêter et se coller aux parois des
vaisseaux, puis de les traverser, pour migrer dans la profondeur des tissus.
Le cerveau reste un sanctuaire à l’écart de ces combats. Avantage, mais parfois
inconvénient d’être un sanctuaire sans défense suffisante, d’où la gravité des
encéphalites.
Les molécules exécutantes
En aval de ce système de communication et en réponse à ces signaux, les
cellules prolifèrent, se mobilisent et émettent de multiples molécules, non plus
de signalisation, mais effectrices, dites « médiateurs de l’inflammation »,
capables de rejeter, empoisonner ou détruire les agents qui les ont provoquées.
Parmi elles, l’histamine, la sérotonine, la bradykinine, la kallikréine, le PAF,
l’EET, les leucotriènes et surtout les prostaglandines (PG), molécules
essentielles et bien mal nommées (découvertes en analysant les effets du fluide
prostatique du sperme sur l’utérus). Leur découverte et leur synthèse ont été
couronnées par deux prix Nobel (1970 et 1982). Elles sont l’une des plus
grandes percées de la biologie moderne et elles sont au cœur de
l’inflammation. Elles sont encore ignorées de 99 % des médecins !
Elles sont synthétisées à partir d’un acide gras banal, l’acide arachidonique
(AA), en plusieurs étapes, par deux enzymes, dites « cyclo-oxygénases »,
COX-1 et COX-2. L’AA est cyclisé et produit des prostaglandines G et H, qui
sont immédiatement transformées selon trois voies : l’une produit les
prostaglandines D, E et F, l’autre, la prostacycline et la troisième, le
thromboxane (TXA).
Les PG agissent sur les cellules en se liant à de nombreux récepteurs
membranaires spécifiques de chaque tissu, qui activent à leur tour de multiples
circuits intracellulaires.
Toutes sont sécrétées localement avec une durée de vie très courte, de trente
secondes à trois minutes, et sont rapidement détruites. Elles ne circulent donc
pas dans l’ensemble de l’organisme. Ce ne sont pas des hormones au sens
classique du terme, mais des hormones locales, comme le sont aussi
l’histamine et la sérotonine.
La COX-1 est un enzyme permanent présent dans toutes les cellules. C’est la
COX physiologique normale. Elle peut synthétiser toutes les prostaglandines
D, E, F et le thromboxane, mais pas la prostacycline.
Au contraire, la COX-2 est la COX de l’inflammation. Elle n’intervient qu’au
cours des réponses inflammatoires, sur les sites de l’inflammation, et peut
synthétiser toutes les prostaglandines, y compris la prostacycline.
Les actions physiologiques des PG sont très variées et spécifiques de chaque
tissu, au point d’être parfois contradictoires d’un tissu à l’autre ou d’un organe
à l’autre.
Schématiquement, les PGE sont vaso- et bronchodilatatrices, les PGF, vaso- et
bronchoconstritrices, la prostacycline est un très puissant vasodilatateur et
prohémorragique en inhibant l’agrégation des plaquettes, et, à l’inverse, le
thromboxane est un vasoconstricteur et un puissant agrégant plaquettaire,
indispensable à l’hémostase, mais facteur de thromboses artérielles. Sur le tube
digestif, les PGE augmentent la sécrétion de mucus protecteur et réduisent la
sécrétion d’acide chlorhydrique. Sur l’utérus, en dehors de la grossesse, la
PGE est relaxante et la PGF contractante, mais les deux le sont pendant la
grossesse.
Cette diversité d’action tient à la diversité structurale des PG et à la diversité
plus grande encore de leurs récepteurs spécifiques (deux pour les PGD, quatre
pour les PGE, etc.), qui chacun active des circuits cellulaires différents,
répondant à des objectifs différents, dans différents tissus, vasculaire,
cardiaque, gastrique, musculaire lisse bronchique et digestif, utérin, et au sein
des cellules sanguines et spécialement des plaquettes (la situation est la même
pour toutes les hormones et tous les médiateurs : 5 récepteurs de l’adrénaline,
5 de l’histamine, 14 de la sérotonine, etc. C’est la diversité des récepteurs qui
fait l’extrême diversité des actions des médiateurs et non les médiateurs
eux-mêmes, qui sont en nombre relativement limité. Les grandes découvertes
thérapeutiques de ces dernières années concernant ainsi les agonistes ou les
antagonistes des récepteurs des hormones et médiateurs, plus encore que les
hormones et médiateurs eux-mêmes. Sur un clavier, le doigt est important,
mais il peut enfoncer de nombreuses touches et ce sont elles qui font la
mélodie).
Si les antiprostaglandines, aspirine et AINS, jouent un rôle dominant en
thérapeutique, les prostaglandines elles-mêmes y sont également utilisées.
La prostacycline dans l’hypertension artérielle pulmonaire, l’initiation et
surtout la facilitation du travail lors de l’accouchement (dinoprostone ou
PGE2), le traitement des complications gastriques des AINS (misoprostol,
analogue de la PGE1), la maintenance du canal artériel, parfois nécessaire en
cas de cardiopathie congénitale (alprostadil ou PGE1), également proposée en
injections intracaverneuses en cas d’impuissance (Caverject, Edex),
l’interruption médicale de grossesse au 2e trimestre et le traitement des
grossesses molaires (dinoprostone ou misoprostol, en association avec le
RU-486).
Notons que l’acide arachidonique est aussi la source de dérivés non cyclisés,
les leucotriènes (LKT-A, B, C, D, E), synthétisés par une lipoxygénase dans
beaucoup de cellules et tissus, et qui jouent un certain rôle dans les réponses
inflammatoires.
L’inflammation et les réponses immunitaires ont malheureusement leur revers
de la médaille. Ce sont des réactions destructives très dangereuses pour les
organismes, où elles vont souvent trop loin, au point qu’on a pu dire
ironiquement, mais c’est plus qu’une simple boutade, que, depuis les
antibiotiques, les antiviraux et les antiparasites, on n’avait plus besoin des
réponses immunitaires et inflammatoires pour nous défendre, et qu’elles
comportaient désormais dans les pays occidentaux plus d’inconvénients que
d’avantages, avec, par exemple, plus de maladies auto-immunes ou allergiques
que d’immunodéficiences, avec des réactions inflammatoires souvent
dévastatrices, touchant préférentiellement les reins, la peau, avec de multiples
types d’éruption et, au maximum, les très graves syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson, qui sont souvent mortels, et aussi des atteintes myocardiques,
articulaires, musculaires et du système nerveux. Les grandes réactions
allergiques et les chocs anaphylactiques eux-mêmes font partie des réactions
inflammatoires, en mettant en jeu les IgE et beaucoup des cellules de
l’inflammation, et en particulier les mastocytes et les éosinophiles. Un grand
nombre d’effets secondaires de toutes les thérapeutiques relèvent également de
réponses de type allergique ou inflammatoire aux médicaments.
D’où l’absolue nécessité de traitements anti-inflammatoires capables
d’annihiler ou tout au moins de contrôler les réponses inflammatoires
excessives, inutiles et dangereuses (voir notes « Cortisone et corticoïdes » et
« Les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] »).
 CORTISONE ET CORTICOÏDES :
DR JEKYLL ET MR HYDE
Les dérivés de la cortisone sont les plus puissants anti-inflammatoires. Leur
découverte a été, avec celle des antibiotiques, une des plus grandes percées de
la médecine du dernier demi-siècle, devant même les découvertes de l’insuline,
des antidiabétiques, des diurétiques, des anticoagulants et des premiers
antitumoraux. Ils ont révolutionné le traitement des maladies inflammatoires et
allergiques, et celui des maladies auto-immunes, et ils ont permis la
transplantation d’organes et contribué au traitement de certains lymphomes et
leucémies.
Et pourtant, ils font peur. Ils font peur parce que leurs actions ne sont pas
seulement anti-inflammatoires, mais aussi métaboliques, perturbant
l’utilisation des sucres, des graisses et des protéines, et c’est pourquoi on les
appelle aussi « glucocorticoïdes », et ces actions métaboliques puissantes sont
toutes susceptibles de créer à la longue de graves complications, qui en ont
donné une image négative.
La cortisone aujourd’hui fait peur. Elle est pourtant irremplaçable dans la
plupart des maladies inflammatoires, au moins à un moment ou à un autre, et
plus encore dans les réactions inflammatoires associées à beaucoup de
maladies aiguës courantes.
Il est donc nécessaire de clarifier les choses et d’abord de distinguer
complètement les risques des traitements courts, rigoureusement nuls, et
ceux des traitements prolongés, qui sont constantes et graves et qui ne
doivent être appliqués que s’il n’y a pas d’autre solution possible. La cortisone
et ses dérivés sont en effet parfaitement supportés, sans aucun effet nuisible,
lorsque les traitements sont courts, d’un à dix jours, ou s’ils sont donnés de
façon intermittente au fil du temps. Ils comportent au contraire des risques
importants lorsqu’ils doivent être pris pendant des semaines ou des mois, et
d’autant plus fréquents et sérieux que les traitements sont plus prolongés.
Leur découverte en 1949 a été une des plus belles pages de la médecine
clinique et un coup de théâtre. En une semaine, les polyarthrites les plus graves
et invalidantes, qui duraient depuis des années, étaient presque guéries comme
par enchantement, et, sur la couverture de Match, Raoul Dufy recommençait à
peindre, alors qu’il ne pouvait même plus tenir son pinceau depuis des années.
Philip Hench, rhumatologue de la Mayo Clinic, observe, dès 1929, que tous les
symptômes de ses patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde disparaissent
miraculeusement pendant leur grossesse ou au cours d’hépatites aiguës.
Intuition de génie : il imagine qu’une molécule, probablement une hormone,
voit sa concentration augmenter dans ces deux cas, parce qu’elle serait
hypersécrétée pendant la grossesse et ne serait plus détruite quand le foie est
atteint. Il songe alors à une hormone sexuelle, ou plutôt surrénale, et prend
contact avec deux biochimistes, E.C. Kendall, comme lui à la Mayo Clinic, et
Tadeus Reichstein, à Zurich, qui l’un et l’autre travaillent à l’isolement des
hormones corticosurrénales.
Vingt ans s’écoulent, avant que les deux biochimistes parviennent enfin à isoler
la cortisone en 1949, à partir de milliers de glandes surrénales de bœuf et en
fournissant quelques milligrammes à Hench, à leurs basques depuis deux
décennies. Et Hench traite aussitôt 14 polyarthrites rhumatoïdes. Et c’est le
miracle, fulgurant : tous les symptômes disparaissent en quarante-huit heures.
Hench, Kendall et Reichstein reçoivent le Nobel dix mois plus tard (jamais un
Nobel n’a été décerné aussi rapidement après une découverte).
La cortisone sera ensuite extraite de la bile de bœuf, mais il faudra faire subir
37 opérations chimiques à la bile de 3 bœufs pour obtenir un comprimé de
cortisone et il aurait donc fallu 40 000 bœufs pour traiter 1 000 malades
pendant seulement deux semaines ! Mais, peu après, on découvre l’abondance
des stéroïdes dans certaines plantes, par exemple dans plusieurs types de
digitales (la digitaline, un puissant tonicardiaque connu depuis le XIXe siècle,
est elle-même un stéroïde). La sève d’une seule plante en fournit, après
seulement 20 transformations chimiques, autant que 12 000 bœufs ! Mais, très
vite, la préhistoire se termine et la cortisone et tous les autres corticostéroïdes
sont produits industriellement par synthèse chimique, et des dérivés de plus en
plus puissants et peu onéreux sont mis sur le marché : hydrocortisone (ou
cortisol, la véritable hormone humaine, 1,2 fois plus active que la cortisone
elle-même), prednisone et prednisolone, 4 fois plus actives que le cortisol,
dexa- et bétaméthasone, 25 fois plus puissantes que le cortisol,
triamcinolone, etc.
L’effet de rétention du sel avec hypertension et œdèmes redouté des malades
est très faible pour la cortisone, le cortisol et la prednisone, et nul pour les
méthasones et la triamcinolone : pas de régime sans sel sous cortisone.
Il faudra soixante ans pour comprendre comment fonctionne la cortisone.
Les corticostéroïdes agissent de façon coordonnée sur toutes les étapes des
réactions inflammatoires, en bloquant une cascade de voies enzymatiques qui
y sont impliquées (NFκB, MAPK, PLA-2, COX-2, etc.). Ils réduisent ainsi le
nombre, la prolifération, la mobilité, la capacité d’émettre et de recevoir des
signaux moléculaires et de détruire ou paralyser les bactéries ou virus des
cellules de l’inflammation, polynucléaires, monocytes et lymphocytes.
Ils réduisent ainsi la synthèse et la libération des cytokines et de leurs
récepteurs, IL-1, IL-2, IL-6, TNF, et celles des molécules d’adhésion (voir note
« Les flammes de l’inflammation »), empêchant les cellules inflammatoires de
passer du sang dans les tissus enflammés. Ils réduisent parallèlement les
capacités tueuses des lymphocytes T8 (mais guère la synthèse d’anticorps par
les lymphocytes B), des polynucléaires et macrophages, et ils diminuent la
synthèse des prostaglandines, à la fois à la source, en bloquant la PLA-2, ce qui
coupe la production d’acide arachidonique dont dérivent toutes les
prostaglandines, et, en aval, en inhibant spécifiquement la COX-2.
Ces effets ne sont pas directement exercés par la cortisone. Très liposoluble,
elle traverse les membranes lipidiques et elle entre facilement dans la cellule et
s’y lie à son récepteur spécifique dans le cytoplasme, et c’est cet ensemble qui
exerce soit des effets immédiats, intracytoplasmiques, encore mal identifiés,
soit des effets retardés de cinq-six heures, où la cortisone et son récepteur
pénètrent dans le noyau et exercent deux modes d’action. Le premier, où
l’ensemble cortisone-récepteur se lie à l’ADN et amplifie l’expression de
certains gènes ; l’autre, essentiel, où le récepteur se lie aussi aux NFκB, et ce
triple ensemble se lie à son tour à d’autres sites de l’ADN et exerce une action
inverse, donc répressive sur les protéines de l’inflammation. Le cortisol agit
ainsi en inhibant l’action normalement pro-inflammatoire et puissante du
NFκB.
Les corticoïdes endorment ainsi véritablement nos défenses inflammatoires
et immunitaires. Et c’est pourquoi ils sont utilisés non seulement à dose
modérée, pour réduire les symptômes de l’asthme, des maladies
inflammatoires courantes et les réactions allergiques, mais à dose plus forte et
continue, dans le rejet de greffe, dans la maladie du greffon contre l’hôte et
dans les maladies auto-immunes sévères, telles que la sclérose en plaques, les
maladies inflammatoires graves de l’intestin et les maladies malignes du sang.
Si les traitements sont prolongés, une telle puissance ne va pas sans deux types
de risques graves : le premier lié à l’affaiblissement des barrières anti-
infectieuses et immunitaires (répression de la synthèse des cytokines pro-
inflammatoires – IL-1, 2, 4, 6, 8 et 12 ; IFN-γ ; TNF-α ; COX-2 ; GM-CSF – et
des cadhérines, ELAM et LCAM-1, etc., et répression des lymphocytes tueurs
T8 – mais, comme on l’a vu, pas de répression des anticorps), avec des
surinfections bactériennes ou virales, en particulier des maladies
« opportunistes », dues à des germes normalement sans danger, mais à qui la
dépression immunitaire donne « l’opportunité » de se multiplier.
Le second risque est celui, inéluctable, de complications liées aux effets
métaboliques : destruction des protéines, et donc des muscles et de l’os,
destruction et redistribution des graisses des membres à la face et dans le cou
(se rappeler le visage du président G. Pompidou peu avant sa mort en 1974),
fabrication de sucres (glucose et glycogène) par le foie, à partir de ces
protéines et de ces graisses (effet paradiabétique).
Pour éclairer les lecteurs et particulièrement les malades inquiets des
permanentes rumeurs sur les dangers des corticostéroïdes, répétons que les
complications de ces traitements ne commencent éventuellement à apparaître, à
un degré très mineur, qu’après deux à trois semaines au moins, mais que, à
doses moyennes et même élevées pendant un à quinze jours, il n’y a
absolument aucun risque de complication d’aucun ordre (sinon parfois une
certaine insomnie les premiers jours).
Par ailleurs, il n’y a pas, jamais, d’accident de rétention de sel et d’œdème,
parce que les glucocorticoïdes n’ont aucune capacité physiologique à retenir le
sodium, et qu’aucune hypertension artérielle (HTA) significative n’est jamais à
craindre, même chez les hypertendus.
De même, les ulcères digestifs, en particulier gastriques, relèvent du mythe
et ne s’observent ni en traitement court ni en traitement long. La fréquence des
ulcères et des perforations digestives est identique avec ou sans corticoïdes
dans plus de 100 publications depuis les années 1970 ou 1980. Aucun antiacide
n’a donc à être associé au traitement par les corticostéroïdes.
Vous éternuez, vous mouchez, vous toussez, vous avez le nez bouché, vous
avez une rhinotrachéite allergique ou virale, de la fièvre, mal à la tête, les
oreilles bouchées et douloureuses, une conjonctivite, prenez 40 mg de
cortisone pendant deux à trois jours et tous les symptômes disparaîtront,
comme par miracle, en quelques heures. N’ayez pas peur des corticoïdes, ils ne
vous mangeront pas.
En revanche, avec les traitements au long cours, de plus d’un à trois mois, et
surtout sur des années, de graves complications sont inévitables. Elles
apparaissent après quatre à douze semaines de traitement. C’est à cause de leur
fréquence et de leur gravité que les corticoïdes par voie générale ont dû être
abandonnés dans l’asthme (remplacés par des corticostéroïdes inhalés, aussi
efficaces et sans risques) et dans les polyarthrites rhumatoïdes (remplacés par
d’autres traitements, AINS ou autres, monoclonaux ou petites molécules
inhibitrices du TNF, beaucoup plus chères et non dépourvues de risques
graves).
Les plus fréquentes et graves de ces complications sont musculaires, osseuses
et oculaires ou, chez l’enfant, concernent la croissance :
• la fonte et la faiblesse musculaire des ceintures, des épaules et de la racine
des membres inférieurs apparaissent exceptionnellement après quatre semaines
de traitement à fortes doses, en général après six à douze mois et souvent plus
tardivement. C’est une complication très sérieuse et invalidante, quasi
irréversible. L’exercice peut, jusqu’à un certain point, la prévenir, mais la
sédentarité l’accroît ;
• l’ostéoporose est liée à ce que les corticostéroïdes accélèrent la destruction
et limitent la reconstruction osseuse. La perte radiologique de densité osseuse
est de 6 à 10 % la 1re année et plus lente, de 3 % par an, ensuite, mais les
fractures augmentent de 75 % dès le 3 e mois, avant même que n’apparaisse
toute anomalie de la densité osseuse (voir note « Ostéoporose ») après trois
mois, même avec des doses relativement faibles de 10 mg/jour de prednisone,
et, même avant 65 ans, le nombre de fractures de hanche serait multiplié par 7
et celui de fractures vertébrales par 18 ! Ces complications osseuses peuvent
être prévenues ou réduites par le calcium, la vitamine D et, si nécessaire, les
bisphosphonates. Les nécroses douloureuses des têtes osseuses fémorales et
humérales sont exceptionnelles et ne relèvent pas du même mécanisme que
l’ostéoporose.
Cette double atteinte osseuse et musculaire est de loin la plus sévère
complication des traitements stéroïdes au long cours, qu’elle doit tendre à
limiter au maximum ;
• la cataracte est très fréquente, avec des doses de 10 à 20 mg poursuivies
pendant des années ;
• le ralentissement de la croissance de l’enfant apparaît parfois pour des doses
réduites. Il est lié à l’action de la cortisone sur les chondrocytes et la synthèse
du collagène. La croissance reprend généralement sans déficit définitif de la
taille à l’arrêt du traitement ;
• enfin, rappelons que les corticostéroïdes inhibent la sécrétion hypophysaire
d’ACTH et que, dès lors, les traitements de plus de quinze jours ne doivent
jamais être arrêtés brusquement, mais progressivement sur quelques jours,
pour ne pas voir se déclencher une insuffisance surrénale aiguë.
 LES ANTI-INFLAMMATOIRES
NON STÉROÏDIENS (AINS) – LES
ANTIPROSTAGLANDINES
Anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et modificateur de l’agrégation
plaquettaire, leur mode d’action est loin d’être général, comme celui des
corticostéroïdes (CS), mais au contraire hyperfocalisé contre les seules
prostaglandines. Ils sont aujourd’hui au premier rang du traitement des
maladies inflammatoires chroniques, en particulier des polyarthrites
rhumatoïdes, des arthroses douloureuses (les ostéoarthrites des Anglo-Saxons)
et des douleurs dentaires, largement devant les CS, qui sont beaucoup moins
antalgiques, mais plus efficaces sur les autres manifestations inflammatoires,
mais impossibles à utiliser au long cours, excepté dans les maladies malignes,
tant ils sont délabrants à long terme.
L’histoire des AINS remonte à loin. C’est celle des salicylates et de l’aspirine
(acide acétyl-salicylique). Les infusions d’écorce et de feuilles de saule étaient
proposées contre la fièvre dès Hippocrate. L’acide salicylique est synthétisé en
1859, produit industriellement en 1874. Le Français Gerhardt synthétise son
dérivé acétylé, l’aspirine, en 1853, mais ce sont les Allemands Hoffmann et
Bayer qui la commercialisent à grande échelle en 1899.
L’aspirine est alors, pour plus de cinquante ans, la molécule reine contre les
douleurs et la fièvre, le médicament le plus vendu dans le monde. Et pourtant,
jusqu’à John Vane, en 1971, qui recevra le prix Nobel pour cela, personne ne
sait comment expliquer ses effets miraculeux.
On sait aujourd’hui qu’elle acétyle et inactive la COX-1 (voir note « Dans les
flammes de l’inflammation ») et donc la synthèse des prostaglandines PGE et
PGF, et celle du thromboxane proagrégant, mais pas celle de la prostacycline
antiagrégante. Elle fait donc saigner mais elle empêche les thromboses
artérielles. Puissamment antalgique, elle a une activité inflammatoire faible,
mais elle a une particularité unique que n’ont pas les AINS qui arriveront plus
tard sur le marché : l’inactivation de la COX-1 plaquettaire est irréversible, car
les plaquettes n’ont pas de capacité de resynthèse, et, même une fois l’aspirine
disparue, le thromboxane ne réapparaît pas. Les plaquettes ne peuvent donc
plus s’agréger, et, au moindre traumatisme, les vaisseaux saignent et des
micro- ou macrohémorragies se produisent, et cela dure, même sans aspirine,
pendant sept à huit jours, jusqu’à ce que la moelle renouvelle les plaquettes.
Une dose unique de 70 à 100 mg d’aspirine suffit donc pour bloquer
l’agrégation pour plusieurs jours. Il faut donc 1 à 2 g/jour pour calmer des
douleurs, mais seulement 75 mg pour prévenir les thromboses, les infarctus et
les accidents cérébraux.
L’aspirine est donc un antiagrégant unique et elle est, à ce titre, largement
utilisée en cardiologie, car à petites doses de 100 mg/jour, elle réduit
fortement la fréquence des thromboses artérielles, coronaires ou cérébrales et
même, on le sait depuis peu (2012), celle des phlébites et de 20 % celle des
cancers, dont beaucoup se développent sur des lésions inflammmatoires
chroniques. En revanche, comme antiagrégant, elle ne doit pas être donnée à
des doses supérieures à 500 mg, car, à ces doses, elle pourrait inhiber aussi la
synthèse de la prostacycline antiagrégante et faciliter les thromboses. À cause
de son action hémorragiante prolongée, elle doit être stoppée plusieurs jours
avant une intervention chirurgicale (par contre, comme antalgique, elle n’agit
qu’à 1 ou 2 g/jour) (voir aussi note p. 266).
Le paracétamol, ou acétaminophène, isolé en 1893 par von Mering et dérivé
de la phénacétine (et, en amont, de l’acétanilide), découverte par hasard six ans
avant, est un pur produit de la chimie allemande triomphante de la fin du
XIXe siècle. C’est un antalgique presque pur, très peu anti-inflammatoire,
quoiqu’anti-COX-1 et 2. Il est le principal antalgique de 1re ligne aujourd’hui.
Il n’entraîne d’hépatites graves qu’en cas de surdosage volontaire massif de
8 à 15 g.
La 3 e génération d’AINS est apparue dans les années 1950, un demi-siècle
après l’aspirine, avec la phénylbutazone (butazolidine) efficace, mais écartée
à cause d’agranulocytoses sévères (écroulement des globules blancs), puis, en
1965, avec l’indométacine, puis, de 1966 à 2000, avec 16 nouvelles molécules
sous 28 spécialités de plusieurs familles chimiques : fénamates (1966) ;
carboxyliques (thiaprofène, 1974, et diclofénac ou voltarène, 1976,
10 molécules sous 18 spécialités jusqu’en 2005) ; oxicams, de 1981 à 2005
(3 molécules, 7 spécialités), etc., toutes quasi-copies les unes des autres au sein
de chacune de ces familles. Elles sont moins toxiques que les deux premières,
et d’efficacité et de sécurité équivalentes dans l’immense marché de la
douleur : Pfizer, Abbott, BMS, Novartis, Roche, Boehringer, Sanofi, mais
curieusement pas GSK, ni Lilly, ni Astra-Zeneca, ni Johnson & Johnson (Lilly
avait essayé, mais avait dû retirer sa molécule en catastrophe, après des
dizaines d’hépatites aiguës mortelles, dont il savait le risque, mais qu’il avait
dissimulé à la FDA. Pour ces 70 morts, le laboratoire n’eut à verser que
200 millions de dollars !), et, après elles, beaucoup d’autres firmes plus
petites, la plupart françaises, arrivées comme d’habitude avec beaucoup de
retard, P. Fabre, Genévrier, Thérabel, Bouchara, et quelques petites étrangères,
Almirall, Daiichi, Chiesi, Arkopharma et Cephalon.
Très actifs sur les douleurs, moins sur les symptômes inflammatoires
(gonflement, rougeurs ou fièvre), tous les AINS des années 1970 à 1998, dits
aujourd’hui « anti-COX-1 », voient leur utilisation à long terme compromise
par de sérieuses toxicités, principalement digestives, très supérieures à celles
des CS. Elles se manifestent par des nausées, des crampes abdominales, des
diarrhées et surtout, chez 15 % des utilisateurs réguliers, des ulcérations
gastriques allant de petites lésions superficielles à de véritables ulcères
perforants, parfois compliqués d’hémorragies sérieuses et de perforations,
mais le plus souvent limités à de petits saignements parfois très anémiants. Ces
complications sont globalement 3 fois plus fréquentes que chez les sujets qui
n’en prennent pas, 8 fois plus chez les sujets de plus de 70 ans ou qui en
prennent à doses élevées, et jusqu’à 15 fois chez les sujets ayant antérieurement
souffert de manifestations digestives ou prenant simultanément des
anticoagulants ou des CS.
Ces ulcérations digestives sont directement liées à l’activité anti-COX-1 qui
déprime la synthèse des PGE, entraînant la diminution de la sécrétion de mucus
protecteur gastrique et intestinal, et l’augmentation de celle de l’acide
chlorhydrique par l’estomac.
Ces complications potentielles justifient la prise simultanée de misoprostol
(analogue de la PGE) ou d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Dès lors,
le coût des traitements par les AINS doit prendre en compte le coût additionnel
des IPP donnés presque systématiquement et qui, à 1 euro/jour, multiplie la
dépense par 3 (pour l’industrie, commercialiser un médicament et son antidote
partiel est une très intéressante opération !).
En revanche, parce qu’ils sont antithromboxane et donc antiagrégants, les
AINS de type anti-COX-1 ne donnent lieu à aucune complication cardio-
vasculaire.
L’utilisation continue de doses élevées peut, exceptionnellement, conduire à
une néphropathie avec insuffisance rénale et à des infections urinaires.
Enfin et peut-être surtout, l’aspirine et les AINS, mais non le paracétamol,
peuvent déclencher chez les sujets allergiques des réactions violentes
d’hypersensibilité avec urticaire généralisée, rhinite, asthme, bouffées
vasomotrices, chute tensionnelle et parfois choc exceptionnellement mortel
(exceptionnellement, c’est 30 à 50 morts/an dans le monde).
Telle était la situation des AINS à la fin des années 1990 : un marché immense,
des molécules très efficaces, mais parfois toxiques, vendues aux prix
dérisoires de 0,30 à 0,50 euro/jour, 140 euros/an/malade. Autant dire rien.
L’industrie pharmaceutique devait à ses actionnaires de réagir. Elle l’a fait.
L’histoire du Vioxx le raconte.
 LE VIOXX : 1 000 OU
2 000 MORTS PASSÉS À LA
TRAPPE
Un drame oublié, une leçon esquivée.
Il faut la raconter, sept ans après, parce qu’elle est exemplaire et qu’elle a été
littéralement escamotée par l’AFSSAPS, déjà dirigée par J. Marimbert, par le
ministère de la Santé de l’époque, par les médias qui n’ont rien vu ou rien
voulu voir, ou rien compris, car le Vioxx, ça a été, en cinq ans, de 10 000 à
50 000 morts aux États-Unis, reconnus et indemnisés, mais aucun en France.
Comme les nuages radioactifs venus de Biélorussie s’arrêtent sur le Rhin, les
dangers des médicaments s’engloutissent dans le triangle des Bermudes, en
traversant l’Atlantique.
Tout commence dans les années 1990. Le gigantesque marché des AINS ne
rapporte plus. Toutes les grandes molécules sont multigénériquées dans tous
les pays du monde, vendues à 0,20 dollar ou euro par jour.
Pour réanimer ce marché, il faut innover, imaginer de nouveaux AINS, qui
seront vendus beaucoup plus cher.
Par chance, il y a deux cyclo-oxygénases, les COX-1 et 2. On va jouer sur cette
dualité qu’on redécouvre à-propos. La martingale sera de promouvoir des
molécules soi-disant sélectives contre la COX-2, qu’on appellera « coxibs » et
qu’on dira de 2e génération, formule magique, suggérant une plus grande
efficacité, en attendant la 3 e qui fera naturellement encore mieux. Les nouvelles
molécules seront donc forcément plus efficaces, plus sûres et donc plus chères.
Forcément.
Pourtant, il y a déjà des AINS plus anti-COX-2 qu’anti-COX-1. Il faut surtout
ne pas en parler. Ce sont de nouvelles molécules qu’il faut lancer, ou du moins
des molécules qui aient l’air nouvelles. On ne va donc évidemment pas révéler
que le diclofénac (Voltarène), le méloxicam (Mobic) et surtout l’étodolac
(Lodine), qui existent depuis des années, sont aussi anti-COX-2 que les coxibs
que l’on s’apprête à lancer.
L’opération aboutit en 1999. Les premiers coxibs, le Celebrex (célécoxib de
Pfizer) et, trois mois après, le Vioxx (rofécoxib de Merck), sont autorisés par
la FDA par une procédure accélérée, justifiée selon les firmes par la
supériorité remarquable des deux molécules sur les AINS antérieurs et parce
qu’elles réduisent les accidents digestifs (il n’y avait pourtant, selon M. Angell,
aucune raison légale d’utiliser cette procédure accélérée d’exception, qui
permet d’ouvrir le marché un an plus tôt avec tambours et trompettes, comme
s’il s’agissait d’une grande révolution thérapeutique).
L’essai VIGOR de Merck, base de son dossier d’approbation devant la FDA,
qui ne sera publié qu’en 2002, montre pourtant que ce médicament n’a aucune
supériorité sur les anciens AINS, ce qui sera confirmé dans 20 études
ultérieures, mais qu’il réduit en effet de moitié les complications digestives,
douleurs, ulcères, saignements, hémorragies, de 4 à 2 % (soit en valeur
relative, de 50 % !).
Aussitôt, le Celebrex et le Vioxx sont massivement promus aux États-Unis
auprès des médecins et du grand public. À la télévision, la patineuse vedette
Dorothy Hamill multiplie les doubles axels et les triples lutz sur l’air d’« It’s a
beautiful morning », et virevolte, visiblement sans la moindre douleur
arthritique, évidemment grâce au Vioxx, ironise Marcia Angell, professeur à
Harvard et ancienne éditrice en chef du New England Journal of Medicine, dont
elle a démissionné pour protester contre le poids, de plus en plus
insupportable, exercé sur la presse par l’industrie pharmaceutique et pour
écrire un best-seller, La Vérité sur les compagnies pharmaceutiques, que l’un
de nous a traduit pour la France et le Canada en 2005.
En France, la campagne promotionnelle bat son plein, inondant de publicités
rédactionnelles signées des maîtres de la rhumatologie française Le Quotidien
du médecin et Impact Médecine. « Le Vioxx est une révolution ». « Il est
surpuissant ». Il est « bien supérieur aux AINS antérieurs, les simples anti-
COX-1 ». Les visiteurs médicaux martèlent la même chanson ainsi que toute la
rhumatologie française, dont l’indépendance est proverbiale, à Cochin,
Lariboisière, Lyon, Strasbourg, etc. Surtout Cochin, dithyrambique et comme
transcendé, fait chorus dans un concert de louanges, tandis que le ministre de la
Santé, généticien pédiatre qui n’a jamais utilisé une seule de ces molécules, lui
remet solennellement, lui-même, au Sénat, le grand prix médical Galien de
l’année, tandis que, enthousiasmé, le Comité économique des produits de santé,
le CEPS, lui accorde un prix 3 à 5 fois plus élevé que les anciens AINS,
« parce qu’il le vaut bien ». L’AFSSAPS se félicite de son côté de ce que cela
contribuera à limiter l’utilisation des IPP, qui ne seraient plus nécessaires avec
ces nouvelles molécules (dans la réalité, la double prescription coxib + IPP
continuera exactement comme par le passé).
Pourtant, pas un mot des firmes, de la FDA ou de l’AFSSAPS, ni d’aucun de
nos rhumatologues, sur les risques de thromboses artérielles avec des anti-
COX-2, qui inhibent la synthèse de la prostacycline et laissent le champ libre
au thromboxane, pro-agrégant, donc, a priori, avec un risque de thrombose
artérielle, coronaire ou cérébrale. Cela ne peut pas se terminer autrement.
C’est écrit, gravé d’avance, dans une logique biologique incontournable. Mais
tout le monde ferme les yeux.
Et, en effet, on découvrira ultérieurement que l’étude 090, menée par Merck
dès 1996, pour obtenir son autorisation de commercialisation auprès de la
FDA, montrait une fréquence des attaques cardiaques sous Vioxx multipliée
par 7, même à faibles doses. Mais, dix-huit mois plus tard, ces données avaient
disparu du dossier officiel remis à la FDA et le Vioxx était accepté par un
comité de six experts, dont on apprendra encore quelques années après, par le
New York Times, que quatre d’entre eux étaient liés par contrat au laboratoire
Merck... (notons aussi qu’on découvrira que Pfizer avait manipulé de la même
façon le dossier de son essai CLASS, pour obtenir l’autorisation du Celebrex).
C’est seulement en 2000, deux ans après la commercialisation, quand le Vioxx
est déjà un blockbuster pris par des millions d’Américains, que sera publié
l’essai VIGOR, et il montre une multiplication par 5 des attaques cardiaques,
avec 2 fois plus d’accidents vasculaires cérébraux et 4 fois plus d’infarctus
qu’avec le naproxène, l’AINS ancien pris pour référence (0,4 % des malades
traités vs 0,1 %. Ça paraît peu, mais si 1 million de malades en prennent, cela
fait 4 000 accidents cardiaques au lieu de 1 000). Lorsque ces données, que la
FDA connaît depuis quatre ans, seront publiées, elle se bornera à exiger une
mise en garde sur la boîte, sans exiger, mais seulement conseiller de nouvelles
études, dans lesquelles Merck ne s’engagera pas.
La piste paraît si rentable que, très vite, une série de coxibs de 2e génération
soi-disant plus anti-COX-2 encore, bien qu’ils soient essentiellement des « me
too », se préparent à prendre le relais à l’expiration des brevets du Vioxx et du
Celebrex, tels le parécoxib (Dynastat) et le valdécoxib (Bextra), deuxième
coxib de Pfizer autorisé dès 2004, cinq ans après le Celebrex, dont le brevet
approchait de l’échéance. Et puis encore, le lumiracoxib (Prexige) de Novartis
(le seul anti-COX-2 vraiment sélectif), et quelques autres en attente, dont
l’étoricoxib (Arcoxia), le deuxième coxib de Merck (lui aussi plus sélectif que
le Vioxx).
Et pour accroître le marché, les firmes cherchent à élargir les indications.
Tout est peu ou prou inflammatoire, donc ouvrons des voies nouvelles pour
ces molécules miracles. Puisque l’inflammation est partout, les coxibs se
doivent d’y être aussi, maladie d’Alzheimer, sclérose en plaques, prévention
des cancers du côlon et même les migraines, pour lesquelles le Vioxx obtient
l’autorisation de la FDA en mai 2004. L’avenir paraissait magnifique. Toutes
les maladies sont inflammatoires, donc toutes aux coxibs.
Et soudain, la bombe. Le 30 septembre 2004, Merck retire lui-même le
Vioxx du marché, à cause des risques cardio-vasculaires, qu’il prétend avoir
découverts depuis peu, à travers un nouvel essai destiné à montrer que le Vioxx
prévenait les récidives de polypes du côlon, alors qu’il connaissait ce risque
depuis huit ans, puisqu’ils étaient mentionnés dans l’essai 090 de 1996 et dans
l’essai VIGOR en 2000. « Stupéfiante stupéfaction », titrera le New York Times.
Aussitôt après cette décision, Merck, qui n’avait plus que ce choix pour éviter
l’interdiction, s’empresse de souligner sa rigueur et son sens des
responsabilités à l’égard des patients (avec huit ans de retard !). Mais la
stupéfaction est générale parmi les médias, les médecins et les malades, car, à
ce moment, 2 millions d’Américains prennent du Vioxx, pour 2,5 milliards de
dollars par an.
Merck perd d’un coup 11 % de son chiffre d’affaires, ses actions s’effondrent,
sa capitalisation boursière tombe de près de 50 %, 27 milliards de dollars sont
volatilisés en quelques heures, et en prime plus de 2 500 plaintes sont déposées
au pénal, ce qui conduira à 5 milliards de dollars d’indemnités dans les deux
ou trois années qui suivront. L’existence même de la firme est menacée et Ray
Gilmartin, son P-DG, qui, un mois avant, chantait la sécurité et l’efficacité du
Vioxx, que, disait-il, « sa femme prenait tous les jours », est débarqué en
mai 2005. Dans la foulée, Novartis renonce à son Prexige, mais Pfizer tente de
maintenir le Celebrex en arguant de l’absence d’accidents cardiaques au cours
des essais (accidents qu’il avait effacés dans son dossier de présentation à la
FDA), absence qui sera ensuite infirmée. Entraîné par la débâcle de Merck, le
cours de Pfizer tombe également de 18 %. Un cataclysme et la 1re page du
New York Times, du Boston Globe, du Washington Post, etc. L’affaire du
Mediator cinq ans avant et, comme en France, la FDA ébranlée, ses
commissaires renvoyés, etc.
C’est alors que, peu à peu, vont sortir de terre des cascades d’informations,
initialement masquées ou publiées, sans que les institutions médicales et la
FDA aient réagi. Au total, 6 essais comparatifs entre le Vioxx et des AINS de la
génération antérieure, subventionnés par Merck, portant sur 38 000 malades,
plus une métanalyse suisse portant sur 20 742 patients, plus 7 études
observationnelles rétrospectives indépendantes, l’ensemble portant sur plus de
2,5 millions de personnes, dont 120 000 sous Vioxx et 1,4 million sous AINS,
qui seront publiés dans le New England Journal of Medicine, le Lancet et le
Journal of the American Medical Association (JAMA), ne laissent aucun doute
sur la réalité du risque. Tous confirment que Vioxx et Celebrex réduisent bien
de moitié la fréquence des hémorragies digestives (accident qui peut être
sérieux, mais qui est très rarement mortel et ne laisse aucune séquelle), mais
multiplient par 1,5 à 4 la fréquence des infarctus du myocarde, mortels dans au
moins 20 % des cas ou laissant des séquelles. Ce qui n’empêchera pas le
professeur Bergmann, de l’AFSSAPS, de s’indigner contre les « ayatollahs du
principe de précaution, qui veulent stopper les coxibs pour trois complications
cardiaques, alors qu’ils évitent huit hémorragies digestives gravissimes ».
Dossier écrasant. Selon A. Woods, reconnu comme l’un des plus grands
pharmacologues américains, « c’est de loin le plus évident signal d’alerte que
la FDA ait jamais reçu pour les molécules qu’elle a retirées du marché ».
Pourtant, en quatre ans, et quoique alertée de multiples côtés, la FDA n’a fait
que reprendre en interne l’analyse des documents dont elle disposait déjà, sans
en avoir retiré aucune conséquence, et sans exiger de nouveaux essais, se
bornant à demander tardivement, en 2002, qu’un avertissement soit apposé sur
les boîtes de Vioxx.
Cette affaire a suscité de tous côtés (médias, presse professionnelle et milieu
académique anglo-saxons) de sévères commentaires. Pour Robert Horton,
éditeur en chef du Lancet : « Le risque cardio-vasculaire était évident dès 2000,
quatre ans avant le retrait, ce qui souligne la faiblesse du système de
surveillance de la FDA... Merck était parfaitement au courant dès cette date,
comme le montre, selon le Wall Street Journal, les mails échangés entre ses
dirigeants, alors que les documents remis aux visiteurs médicaux tentaient tous
de masquer les risques » (The Lancet, 4 décembre 2004).
Eric Topol, cardiologue, leader de la célèbre Cleveland Clinic Foundation,
ajoute de son côté : « Depuis 1999, 80 millions d’Américains ont pris du
Vioxx – 110 millions aujourd’hui –, ce qui entraîne des décès supplémentaires
avec une incidence de 1,6 %, soit, pour 80 millions, 128 000, et Merck
connaissait le risque dès les essais cliniques et a attendu novembre 2000 pour
les publier. La FDA a attendu plus encore pour mettre en place un comité en
2002, que j’ai présidé, pour réanalyser le dossier, et qui a conclu à la nécessité
et l’urgence d’un nouvel essai spécifique, centré sur les risques cardiaques. Cet
essai n’a jamais été exigé par la FDA ni entrepris par Merck. À la place, la
firme a soutenu que le surcroît de mortalité par rapport au naproxène pouvait
être dû à un effet cardioprotecteur, parfaitement hypothétique, de cette
molécule, plutôt qu’à un effet nocif du Vioxx, et elle a multiplié les campagnes
publicitaires dans la presse et à la télévision et déclaré que “les études qui
concluaient à un risque cardiaque étaient erronées” » (New England Journal of
Medicine, 21 octobre et 30 décembre 2004).
Globalement, l’excès d’accidents cardiaques est maintenant évalué par
extrapolation entre 27 000 et 140 000 en cinq ans, dont 40 % mortels (E.
Topol et D. Graham), soit 11 000 à 56 000 décès. Le Prexige (essai TARGET
de 2004) paraît même plus agressif que le Vioxx (il est plus sélectif anti-COX-
2) et le Celebrex presque autant (essai APC du National Cancer Institute,
interrompu pour cela en novembre 2004). Mais on apprendra plus tard, en
2006, que, de son côté, E. Topol était financé pour son rapport contre Merck
par un hedge fund qui cherchait à déstabiliser la firme. Quel monde !
Dans ce contexte agité, la FDA, en butte aux critiques sévères des médias et du
Congrès, s’affole, patauge, alterne les discours contradictoires, sollicite les
chiffres, multiplie les manœuvres et discute la validité des études qui la mettent
en difficulté, mais elle finit par accepter, le dos au mur, de financer la grande
enquête rétrospective de David Graham, directeur adjoint de l’Office de
sécurité des médicaments, menée en liaison avec le grand assureur Kaiser
Permanente et portant sur 1 400 000 personnes. Devant ses résultats
accablants, elle s’efforcera par tous les moyens d’en empêcher la publication
dans le Lancet. Selon les e-mails publiés par USA Today, en novembre 2004,
Steven Galson, l’un des directeurs de la FDA, écrit au Lancet qu’un rapport
interne de l’Agence « indiquerait » que Graham « aurait pu » manipuler les
résultats. De peur d’être licencié, Graham, qui reçoit des appels anonymes
l’accusant de fraude scientifique et de harcèlement, et qui est menacé de
sanctions internes, de mutation et même d’exclusion par Lester Crawford,
patron de la FDA, hésite et finit par proposer de ne pas signer son article, pour
ne pas engager l’Agence (Nature, 2004). L’étude sera pourtant publiée après
quatre mois de discussion. Elle est, on l’a dit, accablante.
Parallèlement, l’Agence tente de faire croire qu’elle n’a pas méconnu les
risques, qu’ils ne sont pas démontrés, qu’ils sont mineurs, que peut-être même
les AINS classiques pourraient en comporter de similaires, spécialement le
diclofénac et le méloxicam, qui inhiberaient plus la COX-2 que la COX-1, ce
qu’on sait depuis 1990, car il existait des coxibs avant les coxibs, et à cet
égard, sur le plan biochimique, les nouveaux coxibs n’ont sur eux aucune
supériorité. Bref, l’Agence multiplie les informations parcellaires,
contradictoires et tendancieuses, et, brouillant toutes les pistes, noie la réalité
dans un nuage de brouillard et finit par annoncer qu’elle envisage la remise du
Vioxx sur le marché !
En France, silence radio. Jean Marimbert, celui du Mediator, déjà président
de l’AFSSAPS, condamne Merck pour avoir retiré le Vioxx : « Quand on fait
cela, on risque de diminuer la confiance des gens dans les médicaments !
Le public se demande pourquoi les agences nationales ne l’ont pas fait
auparavant (en effet !). On nous fait là un mauvais procès (déjà !), alors que
nous faisons un travail sérieux (ah bon ?). » Tout était en place dès 2004 pour
le Mediator.
L’AFSSAPS se défausse en niant le risque du Vioxx, en se basant sur l’étude
CADEUS, menée avant le retrait du Vioxx, par la poste et par téléphone, sous
la direction de G. Bégaud à Bordeaux, dès 2003, alors qu’on ne sait encore
rien de ses risques, auprès de 45 000 utilisateurs du Vioxx, du Celebrex ou des
AINS classiques anti-COX-1, étude financée par la CNAM, la DGS, Merck et
Pfizer, et qui conclut, seule au monde contre 10 enquêtes et travaux
internationaux pas du tout téléphoniques, à l’absence de tout excès de
complications cardiaques avec le Vioxx ou le Celebrex : c’est encore le nuage
de Tchernobyl qui s’est arrêté à nos frontières. Le Vioxx n’a tué qu’aux
États-Unis, en Angleterre et en Suisse. Pas en France.
Rien ne vaut la réaction du principal porte-voix de Merck en France, le
professeur M. Dougados de Cochin, qui avait proclamé pendant des mois
l’immense supériorité du Vioxx sur les anciens AINS : « J’ai été très surpris, le
médicament est très efficace et sûr, j’en prends moi-même contre toutes les
douleurs, même les simples maux de tête ou les douleurs après le sport, et je
continuerai. Il n’y a eu qu’une seule étude (!) montrant quelques (!) problèmes
cardio-vasculaires (on en est à 10). Je dis à mes malades : “Continuez à le
prendre, jusqu’à la prochaine consultation. On verra à ce moment-là.” »
Magnifique.
Mais l’affaire n’est pas terminée. Sous la pression de Merck et Pfizer, la FDA
réunit le 16 février 2005 un comité de 32 experts externes, présidé par
Alastair Wood, pour discuter de la réautorisation du Vioxx et du maintien des
autres coxibs. Dix membres sur 32 y ont des liens avec Merck et Pfizer. Au
cours des trois jours de débat sous très haute tension, suivi de près par les
journalistes qui campent autour de la salle, le comité reconnaît à l’unanimité
les risques cardio-vasculaires. Bravo. Mais ses votes sont pourtant favorables
au maintien du Celebrex (32 voix sur 32) et du Bextra (17 vs 13), tous les deux
de Pfizer, et favorables également à la réintroduction du Vioxx (17 vs 15... dont
les 10 experts sous contrat avec Merck !), et cela contre l’avis de personnalités
aussi reconnues et indépendantes qu’Alastair Wood et Carl Furberg.
Si d’ailleurs les 10 membres en situation de conflit d’intérêt avaient été écartés,
le Vioxx était battu par 15 à 7. Dans les heures qui suivent, les actions de Merck
et de Pfizer bondissent respectivement de + 13 et + 7 %.
Mais, coup de Trafalgar, le 7 avril 2005, le New York Times révèle toute
l’affaire, contraignant la FDA à trancher contre les votes de son propre comité.
Le Celebrex est maintenu, mais le Bextra est interdit et Merck dissuadé de
réintroduire le Vioxx.
Affaire éclairante, affaire dramatique, même si ces milliers de morts émeuvent
moins que d’autres, car il s’agit de morts anonymes, de morts statistiques, de
morts inconnus, de morts de papier, sauf pour les 2 500 familles, qui avaient
déjà porté plainte en 2005 et dont le nombre n’a cessé d’augmenter.
Dans les années qui suivent, plusieurs études scientifiques, publiées dans les
plus grands journaux, sur des milliers de patients, confirment les risques
cardiaques du Vioxx (par exemple, en 2007, 2,7 fois plus d’accidents et de
décès après sept mois de traitement avec le Vioxx, avec un recul de trois ans,
et, en 2006, une augmentation des complications cardiaques de 2,6 fois à
faibles doses, et 3,4 fois à fortes doses, avec le Celebrex, qui est toujours sur
le marché).
Parallèlement, c’est l’ensemble des AINS qui commence à être remis en cause
et une grande étude de 2010 montre que l’anti-COX-1 ibuprofène lui-même, la
molécule la plus efficace et la moins toxique, augmenterait aussi, mais
seulement de 24 %, la fréquence des accidents cardiaques. Écran de fumée.
Aujourd’hui, Merck a dû payer plus de 6 milliards de dollars d’indemnités aux
victimes, dont 253 millions à la seule Carol Ernst, Texane, veuve d’un patient
mort d’infarctus sous Vioxx.
En France, l’affaire n’a eu aucune suite judiciaire, 40 morts seulement ont
été reconnus comme « peut-être » à attribuer au Vioxx et plus personne ne
parle de cette molécule, tandis que le Celebrex est toujours sur le marché.
Situation d’oubli telle qu’on vient de voir accepté sur le marché européen
l’héritier du Vioxx, l’étoricoxib, nouvel enfant de Merck, vendu sous le nom
d’Arcoxia, pourtant rejeté par la FDA, par 20 voix sur 21 (malgré plus de
100 articles internationaux financés par Merck, publiés de 2005 à 2011 et
répertoriés sur Google Scholar, il est vrai dans des journaux de second rang).
Finalement, le concept même d’anti-COX-2 est mort, personne ne croit plus à
leur supériorité sur les COX-1. Mais pourquoi sont-ils encore vendus 3 fois
plus cher que les AINS antérieurs ?
Les années ont passé, l’histoire du Mediator occupe le premier rang de la
scène, tout le monde a à peu près oublié l’histoire du Vioxx, alors qu’il ne peut
pas avoir fait moins de quelques centaines de morts en France, s’il en a fait au
moins 15 000 aux États-Unis. Surtout, aucune leçon n’en a été tirée. Même
pression des firmes, même surestimation des prix, même liberté de discours
des visiteurs médicaux, même intoxication des médecins praticiens par la
presse professionnelle, même inertie de l’AFSSAPS, même autosatisfaction
des universitaires porte-voix des grandes firmes, même perpétuel étonnement
de la presse, qui ne cesse de se demander : « Comment cela est-il possible ? »,
malgré la cascade d’affaires du même genre depuis que le capitalisme
financier est devenu le seul moteur des tout-puissants actionnaires des
entreprises du médicament, et que les agences d’État, à Paris, et l’Agence
européenne à Londres sont aussi lentes, lourdes et infiltrées par l’industrie,
bien plus que les agences étrangères : FDA, agences italienne et espagnole,
Bureau suisse, agence suédoise ou néerlandaise. Quel est le dénominateur
commun de ces échecs ? L’industrie, l’octopus, qui, partout, a poussé ses
tentacules aurifères, avec le même objectif : l’argent.
Il y aura d’autres Vioxx et d’autres Mediator.
 LES DEUX IMMUNOLOGIES,
L’ANCIENNE ET LA NOUVELLE
L’OURSIN, LA MOUCHE ET L’HOMME
Immunitas, « immunité », le mot apparaît en biologie, en 1867, dans le Littré,
avec le sens de « protégé de toute attaque ». Il y a deux immunités : l’une
archaïque et rustique, celle des invertébrés, toujours présente et découverte
récemment, et la nouvelle, sophistiquée, apparue chez les vertébrés et connue
depuis un siècle. La première est dite « naturelle » ou « innée », la seconde
dite « acquise » ou « adaptative » (on verra pourquoi). L’une et l’autre
coopèrent. L’immunité naturelle est la 1re ligne de défense. Elle recrute la
seconde, la plus puissante, la mieux ciblée contre les adversaires. La réponse
immune, c’est « un fusil à deux coups » (A. Perez) : l’un répond
immédiatement ; l’autre, retardé, après dix-quinze jours.
Tous les êtres vivants doivent se mobiliser, attaquer et se défendre, pour
s’adapter, se reproduire, s’expandre, se reconstruire. Contre les autres, nous
nous défendons par l’esprit, la parole, l’écrit, Internet, les muscles et les armes.
Contre les petites molécules, insecticides, pesticides, drogues et médicaments,
par un système d’enzymes, de molécules destructrices, concentrées dans le foie
(voir note « La difficile évaluation des risques des médicaments »). Contre les
macromolécules et les bactéries, les virus, les champignons et les parasites,
globalement appelés « antigènes » (contre notre gens, contre notre espèce,
contre nos gènes donc), par un système, à deux composantes, l’une
immunitaire, double, innée et acquise, et l’autre inflammatoire, dont l’une
entraîne l’autre et vice versa.
Un être vivant est fait de cellules soudées, formant des tissus, ou libres, comme
les globules rouges et blancs, plongées dans le fluide du sang ou des tissus, les
« humeurs », disait-on, ou le « milieu intérieur », et il y a donc l’immunologie
« humorale », découverte par Pasteur, et l’immunologie « cellulaire »,
identifiée par le Russe Metchnikov, Nobel 1908, à l’Institut Pasteur.
La première faite de molécules libres circulantes, les anticorps ou
immunoglobulines, la seconde de cellules sanguines et tissulaires, les
lymphocytes.
Les cellules inflammatoires
et immunitaires
Les cellules de ce double ensemble sont les globules blancs du sang, qui, nés
dans la moelle des os, circulent et patrouillent sans cesse du sang aux tissus et
vice versa. Deux familles :
1) Les cellules inflammatoires sont les polynucléaires et les monocytes. Les
polynucléaires (neutrophiles, PN, éosinophiles, PE, et basophiles, PB, dont
dérivent les mastocytes) sont des cellules tueuses, y compris parfois pour nos
propres tissus. Elles agissent en libérant des molécules dangereuses, Tumor
Necrosis Factor (TNF), interférons (IFN-α, β et γ) ou perforines, et en avalant
(on dit « phagocytant ») les antigènes, en les fragmentant et les digérant dans
une série de petits organites (ou organelles) intracellulaires, vacuoles,
lysosomes, protéasomes, peroxysomes, où elles sont hyperoxydées et détruites
par différents médiateurs chimiques, NO, donneurs de radicaux libres
hyperoxygéniants, etc.
Des monocytes du sang dérivent les cellules dendritiques (cellules aux mille
branches) (CD) de la peau et des muqueuses, et les énormes macrophages, tapis
dans tous les tissus et « bouffeurs » de tout ce qu’ils peuvent attraper.
2) Les cellules immunitaires sont les lymphocytes. Ils circulent dans le sang et
la lymphe, et sont distribués dans tous les tissus, mais concentrés dans le
thymus, la rate, les ganglions, les amygdales et, pour la moitié d’entre eux, tout
le long de la muqueuse de l’intestin, appendice compris.
Il y a trois sous-populations de lymphocytes TRÈS différentes :
• Les lymphocytes TH (H pour « helper », au sens d’« aider » et surtout
« diriger » et « orienter »), appelés aussi LT4 ou T4 tout court (ils portent une
molécule de surface caractéristique, dite CD4). Nés dans la moelle, les T4
maturent dans le thymus (voir pourquoi plus bas) et commandent l’action des
autres lymphocytes soit pour l’amplifier (TH « classiques »), soit pour la
réguler, la réprimer (TH-reg) (il y a au moins 10 variétés de TH, TH-1 et TH-
2, TH-17, TH-reg, etc. Ne compliquons pas ici).
• Les autres lymphocytes sont les exécutants, les bras armés du système
immunitaire, les lymphocytes TK ou T8 (T killers ou cytotoxiques, porteurs
d’une molécule de surface caractéristique, dite CD8), qui sont des lymphocytes
tueurs des cellules étrangères.
• Les lymphocytes B sont la troisième catégorie de lymphocytes. Stimulés par
les TH, ils deviennent des « plasmocytes », sécréteurs des anticorps ou
immunoglobulines. Les immunoglobulines sont de grandes molécules en
forme de Y, avec deux bras (dits fragments anticorps, antibody, Fab) qui se
lient aux antigènes et une queue (dite fragment Fc). Il y a 5 types de Fc,
définissant les immunoglobulines A, D, E, G et M, aux fonctions très
différentes. Les B restent libres dans le sang ou s’arriment par leur queue à des
récepteurs spécifiques de chacun des types de cellules inflammatoires, qui
peuvent ainsi se recouvrir d’anticorps pour mieux accrocher les antigènes et
les détruire. Les bras Fab reconnaissent les molécules étrangères, libres ou à la
surface des bactéries et des virus. Les queues Fc déclenchent alors la
destruction des antigènes, soit en activant contre bactéries et virus les cellules
tueuses de l’inflammation qu’elles recouvrent, soit en activant directement une
cascade d’enzymes destructeurs du sang, appelés globalement « système du
complément » (il y a aussi des lymphocytes NK et NK-T. Ne compliquons pas
non plus).
La réaction immunitaire se termine donc par une activation du système
inflammatoire qui en prolonge et achève l’action.
Toutes ces cellules coordonnent leurs actions en communiquant entre elles, en
libérant de nombreuses molécules, dites « cytokines » (TNF, IFN) et
interleukines IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13, IL-17, IL-20, IL-
22, IL-23, IL-25, IL-28, IL-29 et IL-30, qui se lient à plusieurs récepteurs
spécifiques de chacune d’elles sur chaque type de cellules, déclenchant ainsi
activation ou inhibition, prolifération ou non-prolifération. Elles s’attirent
aussi les unes les autres par d’autres molécules, dites « chémokines »,
permettant aux cellules inflammatoires d’adhérer aux parois des vaisseaux,
puis de les traverser pour gagner les foyers inflammatoires des tissus (il y a
plusieurs familles de ces molécules, dites « adhésines », « cadhérines »,
« intégrines », « sélectines », etc.).
Ces molécules et leurs récepteurs sont aujourd’hui la cible de traitements
focalisés anti-IL-2, anti-TNF récepteurs, etc, pouvant activer ou inhiber très
spécifiquement chacune d’entre elles. Ces traitements sont soit des anticorps
monoclonaux, soit de petites molécules de synthèse, utilisés dans le traitement
des cancers, des maladies auto-immunes, des rejets de greffe, avec déjà
quelques succès majeurs, en particulier dans les polyarthrites inflammatoires
et les maladies inflammatoires du côlon spécifiques.
Mais comment les cellules immunitaires et les cellules inflammatoires
reconnaissent-elles les antigènes ? Comment les distinguent-elles de nos
propres cellules ?
Le soi et le non-soi, et la
reconnaissance des antigènes par les
lymphocytes, les maladies auto-
immunes
Les lymphocytes T et B portent à leur surface des molécules hautement
spécifiques capables chacune de reconnaître sélectivement avec précision les
molécules étrangères. Ces molécules sont les TCR (T-cell receptors avec deux
bras, comme les Fab des anticorps) sur les cellules T et, pour les
lymphocytes B, les Fab des anticorps eux-mêmes, disposés à leur surface.
La caractéristique de la réponse immune est qu’elle n’est pas aveugle comme
la réaction inflammatoire. Elle ne tire pas sur tout ce qui bouge. Non seulement
elle épargne nos propres cellules, mais chaque lymphocyte s’attaque de
façon très précise, focalisée, spécifique, à un antigène précis et un seul.
Trois mécanismes assurent l’extraordinaire spécificité de cette reconnaissance.
Premier mécanisme, la réaction immune épargne nos cellules, car chacune
porte à sa surface des molécules très particulières à chaque individu, dites
molécules HLA ou MHC, véritable carte d’identité à nulle autre pareille et
génétiquement codées par les gènes dits MHC ou HLA (leur découverte valut le
Nobel au Français J. Dausset en 1981). Elles sont à la fois caractéristiques de
l’espèce, donc toutes semblables, mais aussi caractéristiques de chaque
individu, donc toutes différentes. On dit qu’elles sont « polymorphes », codées
par des gènes sur le chromosome 6 de l’immunité, HLA-A, B, et C pour MHC-
I et HLA.DR, DP, DQ, DM, DO, etc. pour MHC-II, avec des centaines de
variants, de sorte qu’ils sont à la fois semblables, mais un peu différents d’un
sujet à l’autre, parce que leurs variants sont diversement associés. Chacun les
siens. Seuls les vrais jumeaux portent les mêmes : ils ont le même « soi ». Elles
sont souvent appelées molécules du « soi » (self) par opposition au « non-soi »
(non-self) (les choses sont plus compliquées. Il y a les molécules MHC-I sur
toutes nos cellules, sauf les neurones et les globules rouges, et des MHC-II sur
les seules cellules immunitaires, lymphocytes B et T, cellules dendritiques et
macrophages, toutes en forme de barquette, de panier, qui servent de
« présentoir » à antigènes, voir plus bas).
Ce sont ces molécules qui provoquent le rejet des greffes porteuses de cellules
d’un autre type MHC que celles du receveur, et qui sont dès lors perçues
comme étrangères par nos lymphocytes, et vice versa, car il arrive à l’inverse
que les lymphocytes du greffon attaquent le receveur, déclenchant une maladie
dite « du greffon contre l’hôte » (GVH). C’est pour ces deux raisons que les
greffes ne réussissent que chez les vrais jumeaux ou si l’on utilise des
traitements immunosuppresseurs, qui freinent les cellules immunitaires
(ciclosporine, rapamycine ou sirolimus, mycophénolate, etc.).
Le second mécanisme qui donne sa spécificité au système immunitaire est sa
capacité de reconnaître sélectivement, avec une précision chirurgicale, chacun
des antigènes différents, chimiques, animaux, végétaux, bactériens, viraux, etc.,
qui pénètrent notre organisme. Les lymphocytes ne frappent qu’à coup sûr soit
les cellules étrangères elles-mêmes, soit nos propres cellules lorsqu’elles sont
infectées par des bactéries ou des virus et sont alors perçues comme
anormales, donc étrangères. Pourquoi ? Parce qu’elles ne sont plus protégées
par les molécules MHC, qui sont modifiées, comme on va le voir plus loin, par
les antigènes bactériens ou viraux qui se collent à elles. Toute cellule infectée
ne porte plus sa protection MHC.
Le mécanisme qui assure la spécificité est la capacité des lymphocytes T et B à
reconnaître avec sélectivité chacun des millions d’antigènes vivants ou non,
qui nous environnent et nous attaquent, et d’y répondre par une diversité
équivalente des récepteurs T et des Fab des anticorps, de telle sorte qu’à tout
antigène correspondent un anticorps et un TCR.
Cette capacité est restée un mécanisme mystérieux pendant quatre-vingts ans :
comment les quelques segments de gènes (dits V, variables, et J, joignants),
codant pour les Fab des immunoglobulines et des TCR, pouvaient-ils
générer des millions d’anticorps et de TCR différents (en fait des dizaines de
milliards !), d’une diversité comparable à celle des millions d’antigènes
potentiels de l’environnement ? Comment fabriquer une diversité équivalente
avec si peu de gènes ? Comment faire pour que tous les antigènes possibles
trouvent en quelque sorte leur « image en miroir » dans un anticorps ou un
TCR ? Comment fabriquer autant de serrures pour autant de clés ? Par quelle
multiplication des pains, passer de quelques dizaines de gènes
d’immunoglobulines et de TCR à des millions d’immunoglobulines et de TCR
différents ?...
Par une multiplication, non des pains, mais des gènes, répondit S. Tonegawa à
l’Institut d’immunologie de Bâle. Il se passe, dit Tonegawa, quelque chose
d’unique en génétique, une fragmentation des segments de gènes des TCR et
des anticorps en centaines de minigènes, qui se recombinent ensuite au hasard,
dans un ordre complètement aléatoire, un réarrangement, une loterie, une
combinatoire, source d’une diversité infinie. Phénomène unique, qui, s’il se
généralisait à d’autres gènes, conduirait aussitôt à la pulvérisation de notre
génome et à l’éclatement de notre plan organisé de développement et de
fonctionnement, et naturellement à la mort de l’espèce (les mécanismes
moléculaires de ces réarrangements sont d’une très grande complexité, mettant
en jeu un grand nombre d’enzymes de coupure et réparation de l’ADN, RAG.1
et 2, Ku 70 et 80 ADN-ligase, etc., source de beaucoup de déficits de
l’immunité lorsqu’ils sont défaillants).
Mais, exception salvatrice, d’une certaine façon, les anticorps et les TCR nous
ignorent, ils sont des armes en nombre infini, dirigées contre tout ce qui est
étranger, mais non contre nous qui restons protégés par nos molécules MHC.
L’enthousiasme fut tel dans la communauté des immunologistes que Tonegawa
reçut presque aussitôt le Nobel en 1987... au moment même où deux autres
mécanismes de diversification complémentaire et affinée, survenant dans les
ganglions activés par la présence des antigènes, ou même en leur absence,
étaient découverts par J.C. Weill, à l’Institut Jacques-Monod de Paris (1987-
1991) : la conversion génique (découverte d’abord chez le poulet alors que
Weill était dentiste !), pluie de minigènes tombant au hasard dans le génome
des lymphocytes B, et l’hypermutation somatique (identifiée d’abord chez le
mouton, mais tous deux présents chez l’homme). Trop tard pour participer à la
fête de Stockholm. Elle avait déjà eu lieu et seul Tonegawa reçut le Nobel.
(À noter que les réarrangements ont lieu dans la moëlle et les 2 autres
mécanismes en périphérie, et qu’ils impliquent d’autres gènes dits AID et
ADN-polymérases.)
Troisième mécanisme, car il reste une question : si les TCR se réarrangent au
hasard, certains devraient reconnaître nos molécules MHC... et s’attaquer aussi
à nos propres cellules ? En somme, pourquoi nos lymphocytes ne réagissent-
ils pas contre nos propres cellules ? Parce que tous ceux qui, par le jeu de la
loterie de Tonegawa, auraient pu le faire à leur sortie de la moelle sont
éliminés dans le thymus. Le thymus est un filtre, qui ne laisse ressortir que les
lymphocytes T sans danger pour nos cellules. Tous les TCR capables de
s’articuler à nos MHC y sont détruits, « a death kiss ». Par cette sorte de
« sélection négative », le thymus crée un état de « tolérance » à l’égard de
nous-mêmes. Lorsqu’il échoue à le faire et laisse sortir des lymphocytes T
capables de s’attaquer à certaines de nos cellules, se développent des maladies
contre nous-mêmes, dites maladies « auto-immunes ». Les plus fréquentes de
ces maladies sont le diabète de type 1 des jeunes, la sclérose en plaques, les
polyarthrites, certaines thyroïdites, la myasthénie, le lupus, les
dermatomyosites, etc., des dizaines, des millions de malades.
Immunisation et vaccination :
l’immunité adaptative
Le talon d’Achille de cette réponse qui pourrait être mortelle est sa faiblesse et
sa lenteur. Puisqu’il y a des millions de TCR et d’anticorps différents, très peu
d’entre eux sont capables de reconnaître d’emblée chaque antigène. La réponse
initiale n’est l’œuvre que de quelques cellules. Elle est donc faible et il faut
deux semaines de prolifération des lymphocytes spécifiques, stimulés par le
premier contact avec « leur » antigène, dans les ganglions et les tissus, pour
parvenir à une réponse quantitativement efficace.
Mais, si l’organisme a survécu, de nombreux lymphocytes T et B spécifiques
de l’antigène, qu’on appelle alors lymphocytes « mémoire », vont perdurer des
années et parfois toute la vie, dans les ganglions et la rate, prêts à répondre,
cette fois très nombreux d’emblée, à toute nouvelle attaque de l’antigène. On
dit que l’organisme a été « immunisé ». Tel est le principe de la vaccination.
Créer par l’introduction d’un antigène (rendu non ou très peu dangereux) une
réserve de nombreux lymphocytes mémoire qui protègent d’une nouvelle
attaque. L’idée de la vaccination était venue de façon très empirique dès le
milieu du XVIIe siècle à lady Montagu, puis à la fin du siècle, à Jenner, qui
avaient observé que les sujets qui avaient survécu à une première atteinte
infectieuse – variole, vaccine, rage ou tétanos – étaient protégés pour toute la
vie de ces maladies (voir p. 291).
Le système immunitaire s’éduque donc lui-même, s’adapte aux attaques des
antigènes et c’est pourquoi l’immunité est dite « adaptative ». En bref, « on ne
la lui fait pas deux fois ».
Le déclenchement de la réponse
immunitaire
Les lymphocytes résident dans les ganglions ou la rate, tandis que les antigènes
pénètrent par la peau ou les muqueuses. Comment les antigènes entrent-ils en
contact avec les lymphocytes ?
Les antigènes sont d’abord captés par un réseau dense de cellules sentinelles du
système inflammatoire disposées tout le long de la peau et des muqueuses, les
cellules dendritiques (CD). Ce sont elles qui, de leurs longs bras, se collent
aux antigènes, les absorbent, les fragmentent et disposent ces petits morceaux
d’antigènes des « peptides » de 12 à 25 acides aminés à leur surface dans leurs
propres molécules MHC-II qui ont une forme de réceptacle, de barquette, les
transformant du même coup en molécules présentatrices d’antigènes. Ces
molécules MHC-II ainsi modifiées sont alors perçues par les lymphocytes
comme des molécules MHC étrangères, d’autres MHC, comme venues
d’ailleurs. Les CD, ainsi modifiées par l’antigène, remontent alors le long des
vaisseaux lymphatiques jusqu’aux ganglions au contact des lymphocytes T qui
y résident et à qui elles « présentent » les fragments antigéniques qu’elles
portent, à bout de bras, dans leurs barquettes MHC-II. Aussitôt, ce contact
déclenche la multiplication des cellules T capables de reconnaître l’antigène
présenté.
Les TCR des T4 et des T8 et les anticorps de surface des lymphocytes B
s’emboîtent, se lient aux cellules présentatrices d’antigènes pour les TCR et
directement aux antigènes pour les anticorps et induisent aussitôt une rapide
prolifération des lymphocytes T4, T8 et B des ganglions, les T8 et les B étant
en outre stimulés par les T4 eux-mêmes (c’est pourquoi on les appelle aussi
T « helpers »), par l’intermédiaire d’une molécule clé du système immunitaire,
dite interleukine 2 (IL-2) sécrétée par les T4 (à très petite dose, l’IL-2 pourrait
avoir l’effet inverse de stimuler les lymphocytes répresseurs, dits T-reg
(« reg » pour « régulateurs »), et de réduire la réponse immunitaire).
Pour être exact, la prolifération des T et des B ne se déclenche que si ces
cellules reçoivent plusieurs cosignaux mettant en jeu plusieurs autres
molécules des cellules présentatrices d’antigène (CD macrophages,
lymphocytes B) et leurs récepteurs voisins des TCR sur les lymphocytes T. Un
monde de complexité que nous éviterons ici.
Il y a donc huit étapes avant que ne se déclenche la réponse immunitaire :
surveillance, captation, absorption, fragmentation, transport, présentation
des antigènes aux T4, T8 et B, prolifération et migration des lymphocytes
activés dans les tissus et au niveau des sites inflammatoires.
Les six premières de ces étapes sont accomplies par les cellules dendritiques.
C’est pour l’avoir découvert que Ralph Steinman du Rockefeller Institute, qui
au début n’avait convaincu personne, c’est le moins que l’on puisse dire, a reçu
le prix Nobel, strictement réservé aux vivants, le 8 octobre 2011, deux jours
après sa mort, encore ignorée du jury suédois.
L’immunité naturelle – les
récepteurs de Janeway
Telle était la description de l’immunité, il y a quinze ans, avec un grand point
d’interrogation : comment les CD reconnaissent-elles les antigènes, les virus,
les bactéries, qu’elles vont capter, transporter et présenter aux lymphocytes T
ganglionnaires ?
Et c’est alors une révolution de toute l’immunologie, la naissance à côté de
l’immunologie adaptative d’une deuxième immunologie, qui sera appelée
« l’immunologie innée ou naturelle ». Une révolution qui s’est faite en dix ans,
souvent contre les immunologistes classiques, spécialisés dans l’immunologie
adaptative moléculaire et qui a été reçue au début avec beaucoup de résistance
ou de désintérêt.
Le concept a d’abord été suggéré par Charles Janeway (décédé en 2003) et son
collaborateur, Ruslan Medzhitov, qui postulent dès 1989 l’existence de
récepteurs particuliers sur les cellules dendritiques, susceptibles de reconnaître
certaines des plus fréquentes des molécules étrangères à la surface des
bactéries et des virus, mais sans pouvoir le démontrer et sans être entendus.
Vingt ans après, le Nobel 2011 récompense ceux qui ont mis en évidence les
récepteurs évoqués par Janeway et Medzhitov. Le prix a ainsi été attribué à
Ralph Steinman, Jules Hoffmann (Institut de biologie moléculaire de
Strasbourg, qui fut d’abord stupéfait et crut que le prix était en fait attribué à
R. Coffman pour sa distinction des systèmes lymphocytaires TH-1 et 2 – voir
note « L’asthme ») et à Bruce Beutler (Scripps Research Institute, La Jolla), un
prix Nobel très controversé, puisqu’il a écarté Medzhitov, depuis longtemps en
guerre avec le Texan Beutler, en qui il ne voit qu’une personnalité politicienne,
arriviste et plus expert en technologies lourdes et chères que réellement
chercheur.
C’est qu’il y a vingt ans, les CD, découvertes sur la base de leur apparence
chevelue par Steinman, étaient encore regardées comme des cellules d’intérêt
mineur, des «cendrillon glamour » disait-il lui-même, qui laissaient très
sceptiques la plupart des immunologistes, beaucoup plus intéressés par les
macrophages et la biologie moléculaire ponctuelle que par la biologie
cellulaire. Mais Steinman parvint à démontrer leur rôle clé. Comme on l’a vu,
elles reconnaissent, captent, transportent et présentent les antigènes aux
lymphocytes des ganglions, et déclenchent ainsi la réponse immunitaire
spécifique. Sans CD, pas de réponse.
Mais comment les CD reconnaissent-elles les antigènes ? Quels sont les
récepteurs postulés par Janeway et capables de reconnaître les molécules
bactériennes et virales ? Comment passer du concept à la réalité ? J. Hoffmann,
élève de P. Joly, était à l’origine spécialiste des criquets. Il travaille avec Bruno
Lemaître (aujourd’hui à l’École polytechnique fédérale de Lausanne, et qui vit
très mal, lui aussi, sa mise à l’écart du Nobel), à l’Institut de biologie
moléculaire de Strasbourg. Hoffmann travaille à l’époque sur le
développement des mouches drosophiles et, à partir de 1990, sur les molécules
antibactériennes (cécropine, diptéricine, défensine) et antifongiques
(drosomycine) qu’elles synthétisent pour se défendre, mais il ne travaille pas
sur les récepteurs qui déclenchent leur sécrétion par les mouches.
C’est le jeune Bruno Lemaître, collaborateur d’Hoffmann depuis 1993, qui va
faire en 1996 la véritable percée, identifiant deux voies parallèles chez la
mouche et chez l’homme, deux voies symétriques qui comportent trois étapes
identiques de la membrane cellulaire au génome. Chez l’homme, cette voie
part du récepteur de l’interleukine 1, dont l’activation libère un facteur de
transcription essentiel, le NFκB, de sa liaison avec l’iκB, lui permettant de
gagner le noyau et l’ADN, et d’activer les gènes de l’immunité des
mammifères. Chez la mouche, la voie homologue part d’un récepteur de
membrane, le « Toll-récepteur » (Toll, « douane ») (TLR) de Hashimoto,
homologue chimique du récepteur de l’interleukine 1 et jusque-là connu pour
son implication dans le développement de la mouche lorsqu’il est activé par
son ligand spécifique « spätzle ». La stimulation du Toll-récepteur libère dans
la cellule un facteur de transcription, dit « dl » (Dorsal), symétrique de NFκB,
de sa liaison inhibitrice avec la protéine « cactus » (homologue chimique et
fonctionnel de l’iκB des mammifères), et permet à « dl » de gagner lui aussi le
noyau et d’activer à la fois des gènes de développement de la mouche et la
synthèse de molécules antibactériennes. Ainsi, les mêmes gènes, homologues
des gènes humains, commandent chez la mouche le développement du corps et
l’immunité. Les Toll-récepteurs, homologues de l’IL-1-R, reconnaissent les
molécules étrangères des bactéries et des champignons, et déclenchent une
réponse immunitaire immédiate et innée. Ici, pas d’adaptation. Exactement ce
que Janeway avait théorisé en 1989.
Jamais, de nos jours, un laboratoire ne pourrait travailler sur un sujet en
apparence aussi ésotérique que le développement des mouches, éloigné de
toute possibilité apparente de recherche appliquée, car il ne recevrait aucun des
fameux crédits « sur projet » d’aujourd’hui. Déjà, en 1990, les financements
étaient difficiles à trouver pour le laboratoire de Strasbourg et ils n’ont été
obtenus que grâce à l’appui de la grande N. Le Douarin, nobélisable depuis
longtemps et spécialiste mondiale du développement, et en particulier du
développement immunitaire. Cette histoire est la condamnation des
financements « sur projet ». Il est indispensable que des financements réguliers
soient donnés en blanc, aux meilleurs des scientifiques, sans même les
interroger sur le sujet de leur travail, et encore moins en cherchant à leur
imposer des thématiques imaginées dans les bureaux et antichambres
ministériels, et censées aboutir à des produits commerciaux et à des créations
d’emplois. Les découvertes ne se programment pas.
Peu après, en 1998, l’usine à souris KO (avec 1 ou plusieurs gènes inactivés,
donc KO) de Bruce Beutler à Dallas, puis à La Jolla, parvint, après huit ans
d’effort, à identifier le gène de souris responsable de la réponse immune à la
protéine LPS, qui recouvre la paroi d’un grand nombre de bactéries... et cette
molécule s’avère à peu près homologue des Toll-récepteurs de Lemaître et
Hoffmann. Les TLR existent donc aussi chez les mammifères, ce qui ouvre la
voie à la découverte de dizaines et de centaines d’autres TLR, capables de
reconnaître d’autres antigènes bactériens et fongiques – protéines, lipides,
ADN, ARN, etc. –, et des centaines ont été découvertes, 800 chez le seul oursin,
mais une douzaine seulement présente chez l’homme sur ou dans beaucoup de
lymphocytes T4 et T8 formant le groupe des ILC, « innate lymphoid cells » (il
y a donc des T4 et T8 « innés » et d’autres « adaptatifs ». Deux univers
parallèles), presque toutes les cellules notamment épithéliales bronchiques et
digestives et pas seulement les cellules inflammatoires, les uns sur les
membranes cellulaires (TLR-1, 2, 4, 5, 6 et 10), les autres dans le cytoplasme
(TLR-3, 7, 8 et 9), et capables de distinguer les plus abondantes de quelques-
unes des protéines ou lipoprotéines de surface des bactéries ou les ADN et
ARN des virus reconnaissant ainsi quelques-uns des différents types de
bactéries, vers, champignons, parasites et virus. Les Toll-récepteurs ou TLR
sont ainsi la première ligne de défense immédiate de l’immunité. Une défense
naturelle, préexistant à toute rencontre avec les antigènes. Pas d’adaptation
dans ce système et réponse immédiate.
Ainsi est né le concept d’immunologie innée, naturelle ou native. Archaïque,
rapide, puissante, violente, peu spécifique, rustique, un peu grossière et
plébéienne, celle des invertébrés, des mouches et des oursins, toujours présente
chez les vertébrés.
Une première ligne de défense qui tire sans beaucoup de discernement sur tout
ce qui bouge, faute d’un nombre suffisant de récepteurs spécifiques capables
d’identifier avec précision les millions d’antigènes de l’environnement, ce qui
l’amène à détruire toutes les créatures perçues comme maléfiques, des mondes
bactérien, parasitaire, viral et fongique, à peine sont-ils en contact avec notre
peau et nos muqueuses, et déclenchant alors deux réactions, l’une immédiate,
l’autre retardée.
La première est un véritable tir de barrage, violent et explosif, immédiat et
mortel, localisé au site d’infection, non sans quelques dégâts pour les tissus, dû
à la mobilisation des cellules inflammatoires. Chez les insectes, les cellules
porteuses de TLR libèrent ainsi plus de 200 « cécropines » ou « défensines »
différentes, agissant directement ou non en activant le système du
« complément » et qui pourraient être la source d’antibiotiques nouveaux.
La deuxième, portée par les CD, aboutit, par relais, au recrutement et à
l’activation des lymphocytes T et B de la deuxième immunité, l’immunité
« lymphocytaire » « acquise » ou « adaptative », seule capable de monter des
réponses ciblées, spécifiques et mémoire, et qui, in fine, mobilisera à son tour
et recrutera de nouvelles vagues des mêmes cellules inflammatoires
exécutantes, qui sont déjà les armes initiales de l’immunité naturelle.
Maladies immunitaires
De nombreuses maladies génétiques touchent les centaines de molécules
impliquées dans les réponses immunitaires et conduisent à autant de déficits de
l’immunité plus ou moins sélectifs et graves. Dans les cas les plus sévères,
seules la transplantation de moelle ou plus rarement encore la thérapie génique
permettent de rétablir le fonctionnement du système immunitaire. De même,
toutes les destructions de la moelle osseuse par des toxiques ou par des
irradiations peuvent conduire à des déficits acquis de l’immunité, avec des
risques immédiats d’infection sévère par des germes normalement sans
danger, mais qui deviennent précisément dangereux, dans la mesure où le
système immunitaire chargé de les combattre est déficient. Ce sont les
infections, dites « opportunistes », des grands immunodéprimés, en
particulier au cours du sida. À long terme, ces déficits de l’immunité peuvent
se traduire par des tumeurs, qui peuvent se développer des années après
l’atteinte initiale de la moelle.
Mais, aujourd’hui, les maladies provoquées par l’excès de réponse du
système immunitaire apparaissent beaucoup plus fréquentes, et parfois plus
graves, que les déficits de l’immunité, justifiant la mise au point de multiples
médicaments immunosuppresseurs : cortisone, ciclosporine, rapamycine,
tacrolimus, mycophénolates, petites molécules de synthèse et anticorps
monoclonaux.
Parmi les plus fréquentes de ces maladies hyperimmunitaires sont les maladies
auto-immunes, résultat d’un défaut de sélection négative thymique des
lymphocytes T, évoquées plus haut.
Bien plus fréquente encore et parfois très grave, l’allergie, cause de l’asthme et
de nombreuses pathologies, en particulier dermatologiques, et de chocs
anaphylactiques mortels survenant chez des sujets dont le système immunitaire
réagit par une réponse de type TH-2, plutôt que TH-1 (voir note « L’asthme »),
pathologies dont la fréquence s’accroît dans les pays occidentaux au fur et à
mesure que s’en éloignent les dangers infectieux, qui stimulent plutôt les
réponses TH-1, au point qu’aujourd’hui il devient aussi important de disposer
de médicaments immunosuppresseurs que de médicaments immunostimulants
spécifiques, et qu’on a pu ironiquement dire que le système immunitaire
comportait aujourd’hui plus de risques que d’avantages.
Les immunosciences
L’immunologie est la seule des disciplines biologiques qui ait vraiment
dépassé les stades observationnel, expérimental et phénoménologique, pour
s’élever, comme l’a fait depuis longtemps la physique théorique, à celui des
concepts et des grands modèles de représentation explicatifs, récompensés par
12 nobélisés depuis 1980.
Ni les neurosciences, contrairement à ce qu’elles pensent d’elles-mêmes, ni la
génomique moléculaire n’ont encore, et de loin, atteint ce niveau de
sophistication des idées.
La raison en est simple. L’immunologie existe depuis un siècle et elle a pu
observer et expérimenter sur des populations cellulaires aisément isolables et
cultivables, recueillies très simplement dans le sang ou les ganglions.
À l’inverse, les neurosciences n’ont pas d’accès direct aux neurones et doivent
se limiter à des modèles animaux très simples, chez les vers, les aplysies, les
poissons et les souris, aussi en sont-elles encore à tenter de dresser la
cartographie des innombrables circuits interneuronaux cérébraux, de
100 milliards de neurones, dont chacun peut émettre ou rétracter des milliers
de connexions temporaires avec ceux qui les entourent, un labyrinthe
impossible à décrypter de l’extérieur (voir note « Les antidépresseurs »), au
point qu’on peut se demander si les neurosciences ne sont pas dans une
impasse expérimentale, comme l’est la physique théorique, incapable pour
toujours de reproduire les conditions de température et d’agitation qui
prévalaient il y a des milliards d’années.
Inaccessibles au prélèvement, fonctionnant avec une cinétique de l’ordre des
millisecondes, les neurones sont en effet beaucoup plus difficiles à observer
que les cellules de l’immunité, aisément accessibles et fonctionnant avec des
cinétiques chiffrables en minutes, heures ou jours.
Même limitation pour le métabolisme général, qui implique des interactions
multiples entre organes et des circuits moléculaires impossibles à observer
simultanément, allant du tube digestif au pancréas, au foie, aux os, aux
muscles, au diencéphale, à l’hypophyse et aux glandes endocrines, et qui
engagent des dizaines d’hormones et médiateurs, des centaines de récepteurs
de ces hormones et un nombre plus élevé encore de circuits de fonctionnement
intracellulaire, qu’ils activent ou inhibent et qui contrôlent non seulement le
fonctionnement des cellules elles-mêmes, mais, à travers les facteurs de
transcription, celui de l’expression de leurs gènes.
À cause de cela, l’immunologie, qui mériterait le nom d’immunoscience, est
souvent jalousée par les autres disciplines et, en même temps, le modèle de la
plupart d’entre elles, celui qui parfois les éclaire et leur donne l’espoir de
parvenir, dans le futur, à une représentation cohérente et synthétique de leur
propre discipline, dont les percées, si remarquables qu’elles soient, restent
aujourd’hui d’un ordre un peu ponctuel, encore loin des concepts généraux,
sauf à s’éloigner du réel et à réfléchir en philosophe sur le vieillissement, la
mort, l’immortalité des individus et l’évolution des espèces, tous domaines où
des théories se multiplient sans atteindre encore un niveau de preuves suffisant
pour s’inscrire sur des tables de marbre et qui ressemblent à bien des égards
aux théories de la physique fondamentale d’aujourd’hui.
Note sur la vaccination[4]
Ayant observé l’absence de variole chez les vachers ayant souffert de la
« vaccine » du bétail, Jenner proposa de se protéger contre la variole souvent
mortelle (elle tua Louis XIV, le grand dauphin, son fils, Louis XV et 100 000
personnes par an, bien qu’appellée alors « petite vérole ») en injectant sous la
peau du pus de la vaccine bovine, due à un virus voisin de celui de la variole.
Les facultés, l’Église, le pape s’opposèrent violemment par
l’excommunication à cette tentative de contourner les desseins de Dieu, mais
George III, Louis XVI, Napoléon et le roi de Rome se vaccinèrent et
l’imposèrent, et la variole a aujourd’hui disparu (sauf dans les laboratoires de
l’US Army).

[1]. En gras, les bactéries souvent résistantes à plusieurs antibiotiques.

[2]. Le plus souvent virales et dues à des virus devant lesquels nous sommes encore désarmés : influenza,
CMV, VRS, rotavirus, etc.
[3]. Analgésique peu anti-inflammatoire dérivé de la phénacétine, faible inhibiteur des cyclo-oxygénases 1
et 2 (voir « Anti-inflammatoires »), le paracétamol est l’un des médicaments les plus sûrs qui soient aux
doses normales de 0,5 à 3 g/jour. En revanche, en cas de tentative de suicide par surdosage massif de 7 à
15 g/jour, il peut entraîner des hépatites mortelles ou des insuffisances rénales sévères par ses métabolites
hyperoxydants.
À dose normale, aucun effet cardiaque ou respiratoire, peu d’effets digestifs mineurs, très peu d’allergies
cutanées minimes, quelques cas de cytopénies sanguines brèves et sans gravité. Sa remise en cause récente
en Allemagne n’a aucun sens, sauf à supprimer tout traitement de la douleur.
[4 ]. Voir p. 283.
 ANTICORPS MONOCLONAUX
(VOIR AUSSI LA NOTE « LES DEUX
IMMUNOLOGIES »)
C’est une histoire d’anticorps et d’antigènes, de gendarmes et de voleurs.
On appelle « antigènes » toutes les molécules étrangères capables de pénétrer
notre organisme par la peau ou les muqueuses. Ce peut être de petites
molécules (produits chimiques, toxiques ou médicaments), de grosses
molécules virales ou des fragments de cellules étrangères, parois de bactérie
ou de tout autre agent infectieux, etc.
Les anticorps sont de grosses molécules appelées « immunoglobulines ».
Ils sont produits par les plasmocytes, dérivés des lymphocytes B. Ils sont tous
différents et chacun susceptible de se lier très sélectivement à un antigène et un
seul (parfois, à quelques-uns de structure chimique voisine). Les anticorps
reconnaissent et se lient aux antigènes, comme les clés se combinent aux
serrures.
La fusion de l’anticorps et de l’antigène active une cascade de molécules
intracellulaires, qui, finalement, activent à leur tour plusieurs gènes et
provoquent la prolifération du clone (du clan, du groupe) de lymphocyte B qui
l’a spécifiquement reconnu, lui et lui seul, et une production massive des
anticorps spécifiques de l’antigène, dont le taux s’élève rapidement dans le
sang. Tel est le principe de l’immunisation ou vaccination.
Les anticorps ont une forme en Y. Les deux bras portent la spécificité unique de
l’anticorps (fragment ab ou Fab avec ab pour antibody). La queue (Fc) est le
bras « armé » qui va provoquer la destruction de l’antigène soit en se liant et
activant les cellules effectrices tueuses du système inflammatoire
(lymphocytes NK ou T8, polynucléaires, etc.) couvertes de récepteurs aux Fc,
spécifiques de chacune d’elles, soit en activant directement une cascade de
molécules destructrices du sang, dites « système du complément », qui passe
littéralement les antigènes au lance-flammes.
L’objectif des anticorps monoclonaux, c’est-à-dire spécifiques d’un seul
antigène (pour les distinguer de l’ensemble des multitudes d’anticorps
circulant dans le sang, dits « polyclonaux »), est de capter par les segments Fab
et éventuellement de détruire, par l’activité du segment Fc, les cellules et
molécules étrangères ou devenues étrangères et dangereuses (cancers ou
leucémies par exemple).
Comment les lymphocytes B peuvent-ils fabriquer la diversité de millions
d’anticorps, chacun génétiquement codé et capable de reconnaître des millions
d’antigènes, alors que nous n’avons pas des millions de gènes, mais seulement
quelques centaines codant pour les anticorps ? Simple. S. Tonegawa a reçu le
Nobel 1988 pour l’avoir expliqué et démontré : les gènes sont fragmentés en
quelques centaines de microgènes très courts, qui se recombinent – on dit se
« réarrangent » – entre eux, dans un ordre complètement aléatoire, chacune des
combinaisons codant un anticorps. Il s’agit donc d’une loterie. Il n’y a jamais
deux combinaisons pareilles et cela aboutit à des millions de variants, de telle
sorte qu’il y en a toujours au moins un qui pourra s’apparier avec un antigène.
Chaque lymphocyte B produit son anticorps : un lymphocyte B, un anticorps,
un antigène. L’ensemble d’un lymphocyte et de sa descendance, productrice du
même anticorps, s’appelle un « clone » (un clan), et ces anticorps spécifiques
d’un même antigène sont appelés « monoclonaux ».
L’histoire des anticorps monoclonaux en thérapeutique est une belle histoire,
née de la rencontre des biologistes cellulaires et des immunologistes. Les
premiers, Okada et Harris au Japon et en Grande-Bretagne, Barski à l’Institut
Gustave-Roussy et B. Ephrussi à l’Institut Curie, développent des « chimères »,
par fusion de cellules d’espèces différentes (et allant jusqu’à marier des
cellules animales et végétales), dont les ADN s’ajoutent en conservant
leurs fonctions.
Les seconds, G. Köhler à Bâle et C. Milstein à Londres, qui recevront pour cela
le Nobel, fusionnent dix ans après, en 1975, des cellules malignes, donc
éternelles, de myélomes (tumeurs dérivées des lymphocytes B et productrices
naturelles d’immunoglobulines), et des cellules de souris immunisées au
préalable contre tel ou tel antigène et dont les lymphocytes B murins
produisent des anticorps sélectifs contre cet antigène. Les cellules chimères
obtenues sont alors appelées « hybridomes » et, mariant spécificité et éternité,
produisent indéfiniment en culture l’anticorps spécifique recherché.
Totalement désintéressés et ne voyant pas l’immense marché qui s’ouvre à eux,
ni Köhler ni Milstein ne prennent aucun brevet.
Dix ans après, des sociétés de biotechnologie californiennes, Hybritech et
Centocor, s’emparent de la découverte et commercialisent les premiers
anticorps monoclonaux à visée thérapeutique, suivies très vite par une foule de
sociétés comme Celltech, ImmunoGen, Genentech, Genzyme et beaucoup
d’autres, dont quelques-unes seront finalement rachetées par les grandes
firmes pharmaceutiques Roche, Novartis, GSK, Pfizer et récemment Sanofi.
Ces firmes s’approprient alors un marché en croissance exponentielle, qui
atteint aujourd’hui des dizaines de milliards de dollars, en visant peu à peu les
antigènes de toutes les maladies malignes et auto-immunes, dont on connaît les
protéines responsables, de façon à fabriquer des anticorps contre elles.
Aujourd’hui, plus de 1 000 anticorps monoclonaux sont en cours de
développement dans plusieurs milliers d’essais thérapeutiques de phases II
et III. Et nous sommes probablement au début de l’histoire. Mais de ce champ,
la France est absente.
Les premiers anticorps monoclonaux étaient des anticorps de souris dirigés
contre des antigènes humains, responsables de pathologies humaines.
Ils comportaient deux limites : le fragment Fc de souris déclenchait des
réponses violentes et parfois mortelles, et des réponses humaines antisouris
réduisaient leur efficacité.
On a alors fabriqué des anticorps chimériques à Fab de souris et Fc humain,
mais aujourd’hui les techniques de production ont complètement changé. Les
cellules animales ont disparu, remplacées par des systèmes in vitro, qui rendent
les hybridomes inutiles et permettent d’humaniser complètement les anticorps.
Ils sont rendus spécifiques par manipulation génétique « recombinante »,
insérant des séquences ADN adéquates, sélectionnées ou synthétisées au sein du
génome de cellules productrices en culture, bactéries par exemple.
On est passé ensuite à une production à l’échelle industrielle, en appliquant les
techniques de la génomique recombinante, déjà utilisée pour la production
des hormones et de beaucoup de macromolécules, réalisée dans des
bioréacteurs, vastes bassins où sont cultivés des organismes génétiquement
modifiés, qui vont produire les anticorps monoclonaux, bactéries, algues,
carottes, ou cellules d’insectes ou de mammifères.
On peut aussi procéder en deux temps, d’abord en produisant des anticorps de
tout type, en sélectionnant ensuite par des systèmes de screening à haut débit
ceux qui sont susceptibles de se lier aux antigènes qu’on veut repérer, identifier
ou détruire. Dans un deuxième temps, on peut insérer par génie génétique les
gènes correspondants dans des bactéries qui les produisent, là encore, à grande
échelle.
Les anticorps produits peuvent être eux-mêmes modifiés en fonction des
objectifs, par exemple réduits à de petits domaines des Fab hyperspécifiques,
qu’on utilise pour inactiver les molécules visées, auxquelles ils se lient
(interleukines, cytokines, protéines oncogéniques et surtout récepteurs
membranaires d’hormones de médiateurs, de facteurs de croissance).
On peut aussi supprimer les fragments Fc pour éviter les réponses destructives,
ou encore modifier les fragments Fc, pour s’adapter aux seuls récepteurs
sélectifs de ces fragments, présents sur telle ou telle des différentes populations
de cellules inflammatoires, qu’on veut mobiliser sélectivement les unes ou les
autres contre les antigènes.
Les anticorps monoclonaux ont été à l’origine de quelques succès
thérapeutiques exceptionnels en hématologie maligne, en cancérologie et
surtout dans les maladies auto-immunes rhumatismales. Cependant, beaucoup
d’entre eux sont en échec et n’exercent que des effets modestes et transitoires.
Surtout, tous, même les anticorps humanisés, comportent des risques de
réactions violentes, liés à l’activation brutale du système du complément ou à
la libération massive de multiples cytokines mobilisant tout le système
inflammatoire et conduisant au tableau de l’ancienne « maladie sérique »,
souvent mortelle, ou à des syndromes de type grippal sévères : fièvre, frissons,
céphalées, arthralgies et myalgies, vomissements, diarrhées, tachycardie,
détresse respiratoire, hypotension, qui ont engendré il y a quelques années
plusieurs accidents mortels, avec un anticorps anti-CD28, essayé à Londres
par la firme Elan.
Dans d’autres cas, l’anticorps a percé la barrière protectrice cérébrale et
conduit au développement d’encéphalites par réactivation de virus cérébraux
dormants, comme le virus JC. Les monoclonaux sont donc à manipuler avec
une grande prudence et avec expérience.
Ils ne sont clairement pas encore la révolution espérée, mais, tels qu’ils sont,
ils s’inscrivent dans le cadre des nouveaux « biomédicaments » ciblés, en
cancérologie et dans les maladies auto-immunes, où ils sont en concurrence
avec des molécules recombinantes par génie génétique et avec des petites
molécules de synthèse, spécifiques d’une protéine cible, médicaments difficiles
à mettre au point, parce qu’ils impliquent d’avoir identifié la cible, puis
d’avoir analysé sa structure en 3D, avant de pouvoir synthétiser, également en
3D, la molécule clé qui ira fermer ou ouvrir cette serrure (voir chapitre
« L’industrie pharmaceutique internationale »).
La complexité de cette démarche – identifier la cible, la localiser dans la
cellule, analyser sa ou ses fonctions, produire un biomédicament susceptible
de l’atteindre sélectivement, elle et pas une autre, essais in vitro, puis chez
l’animal, puis chez l’homme, pour traiter des maladies souvent peu ou pas très
fréquentes, donc avec des marchés de second rang – explique probablement la
lenteur des découvertes et le prix de ces biomédicaments, qui tourne autour de
20 à 200 euros/jour et parfois jusqu’à 50 000 euros/an, en partie parce qu’ils
reviennent réellement cher, en partie parce que l’industrie pharmaceutique
cherche à maintenir ses revenus avec ces petits marchés, en multipliant leur
coût de production par un facteur très élevé, atteignant parfois 100, et qui
transforme ces minimarchés en macromarchés. Pour les firmes, le bénéfice est
le produit du prix par la taille du marché et il est clair que, lorsque celui-ci se
réduit, les prix doivent nécessairement augmenter. Et ils augmentent 10 fois,
100 fois, et cela n’a rien à voir avec leur prix de revient.
 L’ASTHME
UNE MALADIE IMMUNOLOGIQUE
GÉNÉTIQUE
Pourquoi cette longue note sur l’asthme (ασθμα : « essoufflement ») ?
D’abord, à cause de sa fréquence qui ne cesse de croître, doublée en trente ans
et touchant 18 % des Écossais, 15 % des Anglais, des Canadiens, des
Australiens, 11 % des Américains et 10 à 15 % des Français, et 40 % dans
certaines régions des États-Unis, mais beaucoup plus rare dans les pays moins
développés, Russie et Chine, 2 %, Indonésie, 1 %.
Ensuite, parce qu’il règne à propos de cette maladie des enfants autant que
des adultes de très grandes confusions dans la définition même de ce qu’elle
est, dans ses causes et dans les thérapeutiques proposées (beaucoup de
pneumologues, peu formés à l’immunologie, impressionnés par les
phénomènes inflammatoires, n’en voient plus l’unité et, renonçant au concept
même d’asthme, reculent de cinquante ans, et, comme Hippocrate, en
reviennent aux symptômes et parlent de « wheezing » ou d’« hyperréactivité
bronchique », ou croient y voir des maladies aussi multiples que l’asthme est
varié dans ses manifestations).
Nous disposons de tous les moyens pour en faire une maladie sous contrôle.
À condition de jeter aux orties les thérapeutiques inutiles, accumulées depuis
trente ou quarante ans, cromoglycate, ketotifen, atropine et théophylline,
aussi bien que les plus récentes, antileucotriènes et anticorps monoclonaux,
alors que nous disposons des β2-stimulants et des corticoïdes inhalés, qui ne
connaissent guère d’échecs, à condition d’utiliser les bonnes doses et de suivre
de près les malades, de leur faire comprendre ce qu’est cette maladie bizarre et
irrégulière, dont l’intensité, les risques, la gêne qu’elle provoque peuvent
changer d’une saison à l’autre, d’un jour à l’autre et d’une heure à l’autre,
rassurant ou angoissant alternativement les malades, qui peuvent s’endormir
dans une fausse sécurité, qui peut à tout moment mal tourner, de sorte qu’il faut
à la fois les réconforter et leur apprendre à se méfier, s’autosurveiller,
s’autoévaluer, s’autotraiter intelligemment. L’asthme n’est plus un problème de
médicaments. Nous les avons. À condition de savoir s’en servir, c’est un
problème de mode d’emploi : apprendre à s’évaluer, apprendre à inhaler
correctement les médicaments, apprendre à éviter les allergènes, la pollution,
le tabac, traiter le reflux œsophagien, etc. C’est pour le malade un problème de
prise de conscience intelligente de soi-même et de collaboration confiante
entre médecin et malade à l’âge adulte, entre médecin et parents chez l’enfant.
C’est une question de relation humaine, beaucoup plus du ressort des
généralistes que des spécialistes.
Cela implique aussi de chasser du temple les marchands d’illusions et de jeter
aux oubliettes la « désensibilisation » centenaire de tant de thaumaturges, au
discours moliéresque, qui n’a pas varié depuis cinquante ans, alors que
l’immunologie dont ils se réclament, mais qu’ils ignorent, a changé 10 fois
depuis lors (voir note « Un centenaire désastreux : la désensibilisation »).
Qu’est-ce que l’asthme ?
L’asthme est une maladie respiratoire d’origine immunologique, plus
précisément immuno-allergique (ou atopique, allergie et atopie, c’est la même
chose) et secondairement inflammatoire, correspondant à un profil génétique
particulier, sélectionné au cours de l’évolution.
Il se manifeste par des crises paroxystiques d’étouffement, d’intensité, de durée
et de fréquence variables, parfois mortelles en quelques jours, heures ou
minutes, mais le plus souvent bénignes, mais avec un retentissement souvent
grave sur la vie quotidienne, personnelle et professionnelle. Il peut à la longue,
après des années, créer des lésions postinflammatoires cicatricielles,
conduisant à une véritable bronchite chronique irréversible, parfois difficile à
distinguer des bronchites chroniques liées à la pollution industrielle, urbaine
ou tabagique.
D’où vient-il ?
Son mécanisme est assez bien compris, mais d’une extrême complexité. Il
repose sur la distinction de 2 types de réponses immunes TH-1 et TH-2, qui
seront décrites plus bas. Plus de vingt populations cellulaires différentes, cent
molécules et autant d’anomalies génétiques s’y trouvent impliquées à divers
degrés. On ne peut donc ici qu’en donner une idée très simplifiée, qui tente de
rendre les choses plus cohérentes (voir aussi note « Les deux
immunologies »).
L’asthme est « un ». C’est une maladie allergique (ou atopique) caractérisée
par une réponse immunitaire particulière dite « TH-2 » (voir plus bas) et non
TH-1 comme les réponses immunes dirigées contre les virus ou les bactéries.
Comme telle, elle est une relique du passé, un legs de l’évolution. Parmi les
dizaines de variétés d’êtres humains, certains se trouvaient avoir, il y a bien
longtemps, par le hasard des mélanges génétiques interindividuels, un profil
génétique particulier des nombreux gènes contrôlant l’immunité.
Ce profil leur conférait un avantage dans la défense contre les infections à
eucaryotes végétaux ou animaux, insectes, arthropodes, mammifères, venins
ou de type parasitaire ou fongique, mais ni virales ni bactériennes des
muqueuses bronchiques et digestives, à une époque où la compétition pour la
survie était sévère entre l’homme et les agents infectieux et environnementaux.
Cet avantage particulier a conduit peu à peu, par sélection naturelle, au
développement de ce groupe, mieux armé que les autres, presque un clone, qui
représente aujourd’hui 15 à 20 % des êtres humains. Mais, avec l’hygiène, les
meilleures conditions de vie, l’éradication des parasites dans beaucoup de
pays, l’émergence des médicaments antibactériens qui rendent inutiles les
réponses de type TH-1 et ouvrent la voie aux réponses concurrentes TH-2, ces
capacités immunitaires particulières ont perdu leur avantage et sont devenues
non seulement inutiles, mais dangereuses, car elles conduisent à des réponses
violentes, non plus contre les agents infectieux dangereux, qui ont largement
disparu, mais contre une liste impressionnante de substances étrangères
inertes, non vivantes, sans danger, d’origine animale (fragments d’insectes,
crustacés ou poils de mammifères), végétale ou fongique, et aussi de produits
chimiques et de médicaments. Plus l’hygiène progresse, plus les agents
infectieux se raréfient, plus les réponses TH-1 deviennent inutiles, plus
l’allergie se développe, et c’est pourquoi elle est plus fréquente dans les pays
les plus développés.
Cet état particulier, où, en quête d’adversaires, le système immunitaire se
retourne contre des molécules innocentes et indirectement contre nous-mêmes,
est décrit sous le nom d’« allergie » (autre réponse) ou d’« atopie » (ces
malades sont « ailleurs »). Il s’exprime sous forme de pathologies souvent
associées, des bronches (asthme), du nez, des yeux ou des oreilles (rhinites,
conjonctivites et otites allergiques), de la peau (dermatites atopiques), des
muqueuses digestives (intolérances alimentaires) et parfois à l’ensemble de
l’organisme (choc anaphylactique d’une extrême gravité).
L’allergie est donc un « état » génétique. Elle n’est pas liée à des mutations
ou autres anomalies touchant, au hasard, tel ou tel gène d’un individu donné,
comme c’est le cas dans les cancers par exemple, mais à un profil génétique
particulier et stable, différent de celui des non-allergiques.
L’allergie est donc un état héréditaire, autosomal et dominant. 90 % des enfants
asthmatiques ont au moins un parent allergique et 60 % des enfants des couples
où un parent est allergique le sont eux-mêmes, tandis que les parents normaux
n’ont pas d’enfants atopiques. Ce profil génétique comporte d’innombrables
anomalies touchant un ou plusieurs des gènes du système immunitaire, gènes
des immunoglobulines E (IgE), de multiples interleukines et cytokines et de
leurs récepteurs, et des gènes du groupe MHC. Naturellement, au fil de
l’évolution et des croisements interindividuels, ce profil est devenu
hétérogène, et c’est pourquoi il y a les grandes allergies et les petites, celles
qui s’accompagnent de réactions très violentes, celles qui conduisent à des
pathologies mieux supportées, celles qui comportent des réactions à un très
grand nombre de substances inhalées et celles qui correspondent, au contraire,
à un antigène particulier, par exemple, le venin de guêpe, que, par chance,
l’allergique peut ne jamais rencontrer, de telle sorte qu’il ne se saura jamais
allergique.
Qu’est-ce que l’allergie ?
La maladie : les deux systèmes
immunologiques 1 et 2 ; IgE et mastocytes
Les lymphocytes, nés dans la moelle osseuse avec les autres cellules du sang,
en sont les principaux acteurs. Il en existe deux types principaux : les
lymphocytes T (LT) différenciés dans le thymus et les lymphocytes B (LB).
Les LB sont les cellules de l’immunité, dite « humorale », celle qui agit par les
anticorps (voir note « Les 2 immunologies »). Parmi les immunoglobulines,
les IgE sont tout à fait à part. Elles sont les plus puissantes et les plus
dangereuses des immunoglobulines. Normalement 100 000 fois moins
abondantes que les immunoglobulines G (IgG), elles sont en revanche capables
de voir leur taux multiplié par 1 000 et, contrairement aux IgG, elles ne restent
pas libres dans le plasma, mais viennent se fixer par leur « queue », leur
segment FcE, et armer ainsi les plus puissantes, dangereuses et explosives des
cellules inflammatoires, les mastocytes, grandes cellules bourrées de
granulations pleines de dangereuses substances – on dit « médiateurs de
l’inflammation ». Elles sont nées elles aussi dans la moelle, comme toutes les
cellules du sang, et disséminées ensuite dans tous les tissus, en particulier dans
les sous-muqueuses bronchiques et digestives et au sein même du tissu
musculaire lisse des bronches.
Les LT comprennent eux-mêmes deux grands groupes, les LT-4 (ou LT-H) et
les LT-8 (en fait, au moins 10, mais nous simplifions et n’évoquerons pas les
TH-17, les TH-reg, etc., qui nous mèneraient trop loin). Ces LT-4 et 8 sont de 2
types : les uns, « adaptatifs », répondent par leur TCR spécifiques à des
antigènes bien précis, les autres, « innés », répondent violemment par leurs
Toll-récepteurs aux quelques antigènes les plus caractéristiques des végétaux,
insectes, vers et parasites.
Les LT-8 sont dits « cytotoxiques » et sont capables de tuer les cellules
étrangères ou perçues comme étrangères.
Les LT-4 ou amplificateurs (ou « helpers », dits aussi LT-H) sont les chefs
d’orchestre du système immunitaire et ils contrôlent les LT-B et les LT-8, donc
l’ampleur des réponses humorales et cellulaires. Sans eux, rien ne se passe.
Parmi les LT-4, deux groupes : les LT-4.1 et les LT-4.2.
Les LT-4.1 ou TH-1 sécrètent l’interleukine 2 (IL-2), la plus puissante
molécule stimulante du système immunitaire. Ils stimulent ainsi les LT-8 tueurs
(par l’IL-2) et contrôlent l’immunité cellulaire.
Les LT-4.2 ou TH-2 sécrètent une série d’interleukines, IL-4, IL-5, IL-6, IL-
10 et IL-13, et ils contrôlent les LB, et par conséquent l’immunité humorale.
Deux de leurs interleukines jouent ici un rôle clé, l’IL-4, qui, avec l’IL-13,
amplifie fortement la synthèse des IgE, et l’IL-5, qui intervient particulièrement
dans l’attraction et l’activation des polynucléaires éosinophiles, dont on va
bientôt parler.
En outre, les LT-4 attirent et activent les LT-8 et l’ensemble des cellules
inflammatoires, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles,
mastocytes, monocytes et macrophages, des cellules tueuses, de véritables
bombes. Les unes et les autres sont pleines de grains, bourrés de molécules
hyperpuissantes, les unes « médiateurs de l’inflammation », les autres
« enzymes destructeurs des tissus », créant vasodilatation, œdèmes,
bronchoconstriction et nécrose. Elles attirent aussi auprès d’elles de nouveaux
bataillons de polynucléaires neutrophiles, basophiles, éosinophiles. Elles sont
ainsi capables de tuer les bactéries, les virus, les champignons, les parasites,
les vers ou les insectes, comme elles le faisaient aux temps anciens, par simple
contact ou par phagocytose (c’est-à-dire qu’elles les avalent littéralement), ou
par relargage de poisons mortels et capables de détruire, nécroser et digérer la
substance même des tissus vivants et, en particulier, la matrice cellulaire
interstitielle collagène. Elles sont dangereuses.
Normalement, le système T-4.1 adaptatif prédomine sur le système T-4.2. Il
répond aux bactéries et aux virus.
Au contraire, dans l’allergie et au cours de l’asthme, le système T-4.2 inné
est génétiquement dominant. Il répond aux végétaux (pollens) et aux
vertébrés et invertébrés ou à leurs débris ou secrétions (venins) et à des
produits chimiques.
Les allergènes
Les crises d’asthme sont déclenchées par l’inhalation (ou l’ingestion) d’une
liste infinie d’antigènes, de substances étrangères, ici appelées « allergènes »,
que tout le monde connaît plus ou moins. Tous sont des molécules
d’eucaryotes à cellules nuclées (végétaux et animaux invertébrés ou vertébrés)
ou des produits chimiques, mais jamais des virus ou des bactéries
(procaryotes ou cellules sans noyau), qui, eux, déclenchent une réponse
immunue de type TH-1 et non TH-2. Chaque malade répond à un ou plusieurs
allergènes. Parmi les plus fréquents, citons les pollens d’arbres – bouleau,
platane, cyprès, troène, tilleul, marronnier, etc. –, de février à juin, les pollens
de graminées ou d’herbacées – ortie, ivraie (ryegrass), fléole (timothy grass),
pariétaire, en juin-juillet, armoise (mugwort) et ambroisie (ragweed), en
septembre et octobre –, diverses graines, des poussières de céréales, des
spores de champignons, des moisissures, des débris d’insectes, en particulier
d’acariens, des venins de guêpe, d’abeille ou de frelon, chinois ou pas, et
encore squames et poils de chevaux, chats et rongeurs, peu de chiens ou de
bétail, plumes d’oiseaux, poussière de maison, le plus puissant et le plus varié
des allergènes domestiques, métaux (nickel, chrome, platine, cobalt), peintures
et résines, plastiques, vernis, multiples produits chimiques, colorants,
conservateurs, aromatisants, etc., liste à laquelle s’ajoutent les allergènes
alimentaires – lait, poisson, crustacés, coquillages, cacahuètes, noix –, les
médicaments et, en particulier, aspirine, pénicillines, sulfamides, AINS, ainsi
que les produits iodés de diagnostic radiologique. Certains de ces allergènes
déclenchent des réponses redoutables, capables de provoquer des crises
violentes et parfois mortelles (cacahuètes, crustacés, aspirine). L’allergie
alimentaire touche aux États-Unis 6 à 8 % des enfants de moins de 4 ans et 2 %
des adultes. Elle entraîne au moins 30 000 réactions allergiques sévères par
an, avec 2 000 hospitalisations et 200 cas mortels. L’allergie aux cacahuètes
en représente la plus grande partie.

Le conflit allergènes-IgE : l’explosion

inflammatoire
Les allergènes inhalés (ou ingérés) se heurtent aux cellules épithéliales qui
recouvrent les parois bronchiques ou digestives et aux lymphocytes T
« innés » associés (voir « Les deux immunologies »). Elles constituent la
première ligne de défense qui relève de l’immunologie innée (voir note « Les
deux immunologies »). La réponse est hyper rapide, immédiate, puissante,
violente. Les Toll-récepteurs (TLR) des cellules épithéliales reconnaissent
comme étrangers certains motifs chimiques communs à beaucoup d’allergènes
différents, dits PAMP : pathogen molecular patterns (récepteurs de surface
TLR et récepteurs intracellulaires de type dit « NOD ») (tout cela est de
connaissance récente, Nature, 2012, 484 : 458 et Nature Medicine, 2012, 18 :
673-749).
Aussitôt, les cellules épithéliales et les T innés émettent des cytokines de
l’inflammation, TNF et interleukines, et activent les cellules dendritiques
muqueuses qui captent les allergènes, les fragmentent et les présentent aux
lymphocytes TH-2 associés à la muqueuse et les activent par les IL-17, 25 et
33, et, à leur tour, les TH-2 activés libèrent les IL-4, 5 et 13, qui vont
provoquer la synthèse d’IgE par les LB.
• ces IgE se fixent aussitôt sur des récepteurs particuliers à la surface des
bombes mastocytaires de la muqueuse ;
• lors de sa réinhalation, l’allergène se fixe sur les IgE, qui « arment » les
mastocytes, ce qui provoque aussitôt leur dégranulation et la libération,
comme une gerbe de grenade, de molécules hyperpuissantes. Une explosion,
bien visible au microscope.
Ainsi, les mastocytes libèrent-ils, ou sécrètent-ils, en quelques minutes,
histamine, leucotriènes, prostaglandines (PGD-2), sérotonine, bradykinine,
PAF, etc., qui provoquent une constriction des bronches et aussi une tryptase
destructrice des tissus.
Mais cette réaction ne s’arrête pas là. Les mastocytes libèrent également des
molécules attractives, appelées « chémo-attractants » ou chémokines, qui font
affluer dans les bronches les autres cellules de l’inflammation, polynucléaires
neutrophiles et éosinophiles.
Aussitôt arrivées dans les bronches, ces nouvelles venues libèrent, à leur tour,
en cascade, dans une 2e vague, de multiples médiateurs de l’inflammation,
pour la plupart identiques à ceux libérés initialement par les mastocytes :
leucotriènes, PGE, PAF, MBP, ECP, etc., les uns et les autres capables de tuer
les cellules et les larves de parasites, comme ils le faisaient il y a des dizaines
de milliers d’années, ainsi que des péroxydases, collagénases, élastases,
destructrices des tissus sous-muqueux. Voilà pourquoi les bronches, lésées à
chaque crise, finissent par développer des lésions cicatricielles irréversibles de
bronchite chronique.
Ainsi s’associent les deux éléments de base des crises d’asthme : d’une part,
une bronchoconstriction réversible par les β2-stimulants adrénergiques et,
d’autre part, un gonflement, un œdème obstructif de la muqueuse bronchique
réduisant leur calibre et insensible aux β2-stimulants, mais très sensible aux
corticostéroïdes. Le traitement devra associer ces deux types de molécules.

Les conséquences du conflit

Le résultat de cet orage immuno-inflammatoire, c’est le rétrécissement des
bronches, parfaitement visible par opacification, et l’obstruction de leur
lumière par la contraction des muscles, et, surtout, l’œdème de la muqueuse et
l’hypersécrétion obstruant les bronches par un mucus épais, collant, difficile à
détacher, et qui, dans les cas les plus graves, au cours de l’état de mal
asthmatique, peut créer de véritables moulages ramifiés de l’arbre bronchique,
obstruant totalement 90 % (oui, 90 % !) des voies aériennes.
Pour respirer dans ces conditions et surmonter ces obstacles, le malade doit
solliciter à l’extrême ses muscles inspiratoires et distendre son thorax et ses
poumons au maximum jusqu’à en doubler le volume, pour rouvrir du même
coup quelques bronches et créer une dépression intrathoracique, qui aspire
l’air extérieur et lui permet de franchir les sténoses des bronches et de parvenir
aux alvéoles et y apporter l’oxygène. Cette dépression attire le sang veineux
des membres et de l’abdomen dans le thorax et y retient le sang du cœur
gauche, comme dans un puits de dépression, entraînant une cardiomégalie,
parfois énorme, et une insuffisance cardiaque sévère. Cette profonde
dépression interne attire aussi les parties molles de la cage thoracique vers
l’intérieur, creuse les espaces intercostaux, accentue les creux sus-claviculaires
et sus-sternal à la base du cou. C’est ce qu’on appelle « tirage » sus-
claviculaire et sus-sternal, signe d’extrême gravité, car il mesure indirectement
l’ampleur de l’obstruction bronchique. Les muscles inspiratoires vont en
effet se fatiguer assez vite de cet effort, de cette respiration à grand volume et
ne pourront la maintenir bien longtemps. Dès lors, les voies aériennes se
referment et c’est rapidement l’asphyxie mortelle. Tirage et gros cœur
signent l’extrême urgence. Il ne reste alors que quelques minutes pour traiter
et souvent intuber et ventiler avec des pressions d’insufflation positives très
élevées, pour parvenir à faire pénétrer l’air au fond des poumons, pressions
positives qui sont l’image en miroir des pressions négatives que développaient
les muscles inspirateurs, juste avant l’intubation.
Épidémiologie de l’asthme
L’asthme touche 8 à 10 % de la population, soit 5 à 6 millions de personnes,
plus que le diabète et autant que l’hypertension artérielle (17 % aux États-Unis).
Il se manifeste dans 5 % des cas avant 1 an, dans 35 % avant 15 ans. C’est donc
largement une maladie pédiatrique, qui touche 20 % des enfants, mais il
s’observe largement à l’âge adulte, 45 % de 15 à 50 ans, et encore 15 % après
50 ans et 5 % après 70 ans. 2 % sont des asthmes professionnels liés à tel ou
tel allergène de l’environnement ou des ateliers.
C’est souvent la maladie de toute une vie, mais la moitié des asthmes de
l’enfant disparaissent après 5 ans et surtout à la puberté, mais ils peuvent
réapparaître plus tard.
Dans 20 % des cas, il s’agit d’une maladie sérieuse ou sévère, justifiant des
traitements permanents et intensifs. Elle est encore responsable de 1 000 à
2 000 morts par an en France, soit 0,1 % à peine des asthmatiques, mais 5 %
lorsque le risque est cumulé sur une durée de vie de 30 à 50 ans. La plupart des
décès se produisent aux environs de 50-60 ans, mais peuvent dramatiquement
survenir dans l’enfance, au cours de l’adolescence ou beaucoup plus tard.
L’asthme est aussi responsable de 10 % des consultations médicales et de
dizaines de milliers d’hospitalisations chaque année, dont des milliers en
réanimation ou en médecine d’urgence. Les traitements ne sont pas en cause,
puisqu’ils sont au contraire remarquablement efficaces, à condition d’être bien
conduits par les médecins et bien compris par les malades. Leur application est
en effet trop souvent incorrecte, en partie à cause des malades eux-mêmes, qui
ont parfois tendance à négliger une maladie, qui leur paraît souvent bénigne et
à laquelle ils se croient habitués, mais qui peut à tout instant conduire à des
situations difficiles, parfois en quelques heures.
Les crises d’asthme
Laissons les malades les décrire. Ils les connaissent mieux que nous, médecins,
qui ne faisons que les écouter. Voici ce qu’en dit Raymond Queneau,
asthmatique lui-même, et qu’il a décrites à travers un de ses personnages, dans
Loin de Rueil, Louis-Philippe Des Cigales : « Depuis cinq minutes, Louis-
Philippe Des Cigales faisait une drôle de gueule, les deux poings appuyés sur
ses genoux, penché, il commence à mal respirer tout simplement, il est en train
de prendre conscience de sa respiration par le simple fait qu’elle ne fonctionne
pas épatamment. On ne peut pas dire qu’il halète, non on ne peut pas dire ça,
mais il est affligé en ce moment, après la prise de conscience de sa difficulté
de respirer, d’une constriction des poumons, des muscles pulmonaires, des
nerfs pulmoneux, des canaux pulmoniques, des vaisseaux pulmoniens, c’est
une espèce d’étouffement, mais ce n’est pas un étouffement qui prend à la
gorge, par le tuyau d’en haut, c’est un étouffement qui part d’en bas, qui part
des deux côtés à la fois aussi, c’est un étouffement thoracique, un encerclement
du tonneau respiratoire. »
Et puis évidemment Proust, qui illustre le poids permanent de la maladie sur
les épaules des patients.
Première crise d’étouffement à 9 ans, au retour d’une promenade, avec sa
mère, au bois de Boulogne. Il doit fuir les agressions du jour, mène une vie
nocturne et recluse. Alité, il lutte contre « la poussière affreuse », avec des
fumigations. Une bougie brûle en permanence à laquelle il peut enflammer un
petit papier et faire brûler dans une soucoupe une pincée de sa chère poudre
Legras. Pour trouver le sommeil, il se drogue avec de l’amyl, de la valériane
et du Trional. Il ne peut approcher d’une fleur sans succomber instantanément
sous un flot d’éternuements. « Je ferai ma cure cet automne, maintenant je ne
pourrai circuler au milieu des campagnes qui vont fleurir. Je remettrai cela
après ma fièvre des foins », et encore : « Aujourd’hui, je suis au milieu d’une
affreuse crise d’asthme. Le bruit de mes râles couvre celui de ma plume.
Je manque d’air », dit-il, « cet air que je ne peux pas arriver à respirer ».
Le rythme particulier de la phrase de Proust, c’est exactement celui de sa crise
d’asthme. Il écrit comme il respire.
Des asthmatiques, l’un de nous en a suivi personnellement des milliers pendant
des années. Une dizaine, hommes, femmes ou enfants, sont morts, peut-être de
ma faute ou parce qu’ils n’avaient pas compris ou pas admis leur maladie, ou
sous la pression d’entourages désastreux (j’ai en tête quelques images de pères
meurtriers par affection excessive de tous les instants, même la nuit). Des
morts parfois en quelques minutes, dans la rue, en descendant de voiture, ou
dans l’hôpital même, qui tue Louise, alors qu’elle allait sortir, guérie, croyait
celui des médecins qui la suivait. Et cette carte postale du 14 juillet 1983, de
Lucette S., 17 ans, si vive, si belle, si gaie. La carte est la photographie d’un
lourd cercueil de pierre de la nécropole mérovingienne de Néris, avec dedans
un squelette disloqué : « Je vais bien, je souffle à 400 dans le peak flow, mais
j’ai peur que la cortisone ne m’expédie ad patres. Je l’arrête. » Elle meurt
quatre jours après, en quelques minutes, à l’heure même où je recevais sa
carte, que j’ai toujours, au mur de mon bureau. Dans l’asthme, il faut être
deux pour guérir. Le malade et le médecin.
Un pharmacien des Champs-Élysées a été placé en garde à vue. À 1 heure du
matin, un touriste italien est pris dans la rue d’une violente crise d’asthme et il
lui réclame de la Ventoline. Sans ordonnance, le pharmacien refuse, malgré
l’insistance des badauds. Le touriste meurt. Les sapeurs-pompiers ne peuvent le
ranimer. Corinne H., mère de 31 ans, comptable, asthmatique fragile et
dépressive, est incarcérée pour un délit mineur (2 000 francs de chèques en
bois), le 12 août 1991. Elle écrit tous les jours à son mari : « Ça ne va pas.
Je n’ai plus le droit d’avoir la Ventoline dans ma cellule et la nuit, c’est pire
que le jour. J’angoisse. Ils ne connaissent pas ici les décès par crise d’asthme et
ils ne veulent pas me donner la Ventoline. Je suis en crise. J’ai demandé encore
ma Ventoline. On me l’a donnée, puis reprise aussitôt. On me l’a laissée la nuit
et reprise le matin. Il est 6 heures. J’étouffe. » Corinne est morte le 25 août à
son arrivée à l’hôpital, où elle avait été transportée à la dernière minute.
Le même jour, à 9 heures du matin, la cour d’appel refusait sa demande de
mise en liberté, sans même savoir qu’elle était morte depuis trois heures.
Et aussi, situation inverse. Claude M. consulte en catastrophe. « Mais pourquoi
n’avez-vous pas pris votre Ventoline, Claude ? – Mais, docteur, c’est effrayant
ce médicament, une bouffée et la crise disparaît aussitôt, un miracle, c’est
magique, mais c’est diabolique, sûrement dangereux. Alors je m’en suis défié
chaque jour un peu plus et j’y ai renoncé. »
Le diagnostic d’asthme est un diagnostic d’interrogatoire et d’examen clinique.
Les médecins ne sont pas toujours les meilleurs. Mon ami Piedalu, cultivateur
dans le Loiret, me raconte comment sa femme est morte, faute de secours
médical : « Je voyais bien qu’elle allait mal, qu’elle étouffait, qu’elle allait de
plus en plus mal, elle avait un creux, un creux là, vous voyez, en bas du cou,
juste au-dessus de l’os, du sternum, un trou, qu’on y aurait mis un œuf de poule
nine (naine). » Roland avait bien compris, lui, que ce que les médecins
appellent le « tirage », ce creusement des tissus au-dessus du sternum,
témoignait d’une formidable difficulté à respirer, au point d’en mourir.
Mais reconnaître l’asthme est facile, on l’a bien compris. Ce qui est plus
difficile, c’est d’en conduire le traitement, d’apprendre au malade à en
connaître les symptômes, en particulier les jeunes qui tendent à les nier. C’est
peut-être aussi leur confier des appareils portables gros comme des paquets de
cigarettes (des peak flow-meters), pour mesurer leur débit expiratoire. Les
signes biologiques sont peu utilisés, probablement à tort. Ils sont peu sensibles,
mais très spécifiques. Le meilleur est le taux des IgE dans le sang. Avant
35 ans, les taux moyens sont de 225 UI, 5 fois plus élevés chez les
asthmatiques que chez les non-asthmatiques, et, encore après 55 ans, ils sont
3 fois plus élevés (56 UI vs 18). Et chez 40 % des asthmatiques, les
éosinophiles circulants dans le sang dépassent 350/mm3. Ça peut aider.
Les traitements de l’asthme : une
longue histoire plutôt agitée
L’atropine (voir note « Sympathique et
parasympathique »)
En 1802, alors que la cocaïne et l’héroïne restent à découvrir, il n’est bruit
dans les beaux quartiers du Londres de Lord Byron, des immigrés et du blocus
continental, que de la nouvelle toxicomanie « fashionable », l’inhalation de
poudre de racines ou de cigarettes de feuilles de solanacées, dont les noms
imagés disent bien les risques et les attraits : Datura ferox, Devil’s apple
(pomme du diable) ou deadly nightshade (ombre mortelle de la nuit), ou
encore Atropa belladonna, parce qu’elle dilate de façon si émouvante les
pupilles et noie tragiquement les regards des bella donna de Park Lane ou
Grosvenor. L’épidémie est partie du cabinet du docteur Sims, qui a proposé ce
traitement à ses asthmatiques, sur les conseils de son collègue Anderson de
Madras. Depuis des siècles, ces plantes sont utilisées comme poison aux Indes
et dans l’Europe du Moyen Âge et de la Renaissance. Leur principal alcaloïde,
l’atropine, a reçu de Linné lui-même le nom d’Atropos, la troisième des
Parques, celle qui, inflexible, tranche les fils de la vie.
Et, en effet, l’intoxication ravage Londres. Brûlants et rouges de fièvre, agités,
convulsifs, à demi aveugles, les toxicomanes meurent pour avoir voulu trop
plaire.
Mais, pour la première fois, des asthmes sont améliorés. À la fin du siècle,
l’atropine sera la base du traitement proposé à Paris par le grand Trousseau,
asthmatique lui-même, et Proust, on l’a vu, inhalera ou fumera, jusqu’à sa mort
en 1922, ses cigarettes et sa chère poudre Legras, qui n’était pas autre chose
que de l’atropine, et qui était encore vendue il y a peu.
Il y a trente ans à peine, de nombreux jeunes Lorrains sont morts, qui avaient
découvert les plaisirs de l’atropine en faisant des décoctions de cigarettes
Legras. Ils souffraient alors d’hallucinations effrayantes, curieusement grises,
en noir et blanc, sans couleur, irréelles, comme du cinéma à l’ancienne, et, se
prenant pour Icare, battaient des ailes et sautaient par les fenêtres.
Les atropiniques sont restés les seuls traitements efficaces de l’asthme
jusqu’aux années 1920-1930, malgré la découverte en 1903 de
l’extraordinaire efficacité de l’adrénaline. Sa libération en cas de stress
explique probablement l’effet parfois spectaculaire des émotions fortes sur les
crises d’asthme, qu’Hyde Salter conseillait aux asthmatiques de rechercher, dès
1859.
Ainsi, jusque vers 1930, peu de traitements réellement actifs. On imagine alors
la diversité des moyens que la médecine a pu proposer pour atténuer les
symptômes de ces crises sans cesse répétées, pour se convaincre elle-même de
son efficacité : autoinjection du sang, du sérum ou de l’urine, abcès de fixation
par injection d’huile, prétendue vaccination aux propres microbes des malades,
inhalation d’ammoniac, si prisé qu’il fut conseillé aux malades des campagnes
de dormir au-dessus d’étables aux plafonds percés de trous, anesthésie
générale, chloroforme, saignées, sels d’or, extraits de bacilles tuberculeux,
proposés par les frères Lumière, œufs de caille, acupuncture, homéopathie,
oligoéléments, sérum de tortue, pratiques magiques de quelques grands
guérisseurs et, de la même veine, la prétendue désensibilisation qui dure
encore.
De 1940 à 1970, la médecine scientifique commence à se développer peu à peu
et d’immenses progrès se font jour après la découverte de bronchodilatateurs
puissants. D’abord, les adrénergiques non sélectifs (voir note « Sympathique et
parasympathique »), tels que l’adrénaline et, surtout, en 1948, son dérivé de
2e génération, l’isoprénaline (isoprotérénol ou Isuprel), l’une et l’autre
extraordinairement efficaces, mais avec des complications cardiaques liées à
leur action sur les récepteurs myocardiques.

La théophylline
Découvertes dans l’entre-deux-guerres mondiale, mais surtout utilisées à partir
de 1945, les méthylxanthines (dédioxypurines) sont des décoctions
d’Amérique du Sud dérivées des feuilles de guarana, yoco, maté, thé ou coca et
des grains de chocolat, et dont les principales sont la caféine et la théophylline,
et aussi des extraits de noix de kola des gourous éthiopiens et soudanais, très
appréciées lors des fêtes tribales pour leurs puissantes propriétés excitatrices.
Des années 1950 aux années 1980, la théophylline sera le plus utilisé des
bronchodilatateurs, moins active que l’adrénaline, mais sans complications
cardiaques. Malheureusement, la dose thérapeutique est très proche de la zone
toxique et les traitements si difficiles à équilibrer qu’on en viendra à les
surveiller en contrôlant sans cesse la théophyllinémie. Malgré cela, les
complications se multiplient, spécialement chez l’enfant et les personnes âgées.
La théophylline est un excitant du système nerveux central et les enfants
deviennent agités, turbulents, incapables d’un apprentissage correct en classe,
et les accidents cardiaques, les chutes et même des convulsions s’observent
chez les vieillards. La théophylline sera pratiquement balayée du marché lors
de l’arrivée de la 3 e génération de substances adrénergiques. Elle n’a plus de
place aujourd’hui.

Les β2-stimulants (voir note « Sympathique

et parasympathique ») : une première
révolution
C’est alors qu’en 1975 survient une formidable révolution.
C’est l’arrivée des dérivés adrénergiques de 3 e génération, Ventoline et
Bricanyl, puissants bronchodilatateurs β2-stimulants avec des effets cardiaques
β1 limités (qui, loin d’être néfastes, s’avéreront suffisamment positifs pour
qu’ils soient proposés en cardiologie, dans le traitement des insuffisances
cardiaques congestives et des infarctus du myocarde).
Découverts et aussitôt utilisés en Angleterre, où ils ont renvoyé théophylline,
adrénaline et isoprénaline aux oubliettes, les β2 auront beaucoup de mal à
s’imposer en France, où les théophyllines et l’archaïque désensibilisation
continueront d’occuper le terrain. Un obscurantisme étonnant, reflet de
l’ignorance de beaucoup de médecins et de pédiatres, y compris universitaires,
qui, encore échaudés par le souvenir des accidents cardiaques graves ou
mortels de l’adrénaline ou de l’isoprénaline des années 1970, et ignorants très
visiblement tout de la pharmacologie et de la sélectivité des β2, en sont venus à
ne les conseiller que par voie orale et non par inhalation, donc à préconiser
des doses 10 fois supérieures, à effet retardé, plutôt que des doses très faibles à
effet immédiat ! Pendant plus de dix ans, la guerre a ainsi fait rage entre
partisans et adversaires des β2, au détriment des malades.
Ce que l’un de nous a fait de mieux dans sa vie a été de brûler les idoles
théophylline et désensibilisation et d’ouvrir, bien après les Anglais et
longtemps seul et traîné dans la boue, la voie aux β2 salvateurs, aujourd’hui
indiscutés.

Les corticoïdes inhalés : une deuxième

révolution
La bronchoconstriction ne résume pas l’asthme, l’œdème, l’inflammation et
l’encombrement bronchiques car les sécrétions jouent un rôle plus important
dans les formes graves, et, dans ces situations, les β2, même par nébulisation
ou voie intraveineuse, ne peuvent rien à eux seuls.
Dans les années 1950-1970, les corticoïdes, donnés de façon continue ou
discontinue, depuis les années 1960, par voie orale, IM ou IV, étaient seuls
efficaces, mais, malheureusement, associés à de graves complications,
amyotrophie sévère, invalidante et délabrante, ostéoporose, fractures,
sensibilité aux infections, etc. Ils n’étaient utilisés que parce que, à cette
époque, c’était cela ou mourir.
Et c’est alors qu’en 1972, encore en Angleterre, survient une deuxième
révolution, plus importante encore que celle des β2-stimulants, un de ces
tournants thérapeutiques qui changent vraiment la vie des hommes, la percée
des corticoïdes inhalés, successivement béclométasone (dipropionate de
méthyl-cortisol) ou Bécotide, Budésonide (analogue de l’acétonide de
triamcinolone) et, en 1993, fluticasone. En pratique, malgré les publicités des
firmes rivales, aucune différence dans leur utilisation et leurs effets. Ils doivent
être pris par bouffées de quelques centaines de microgrammes, 1 à 4 fois par
jour. 10 % de la dose inhalée parvient aux poumons, où elle est en partie
métabolisée, puis absorbée, et 90 % passent dans le tube digestif, et,
finalement, l’une et l’autre sont inactivées dans le foie, sans les effets négatifs
des stéroïdes per os.
Et d’un coup, le ciel s’éclaircit. L’asthme n’est plus une maladie grave. Dans
90 % des cas, les corticoïdes inhalés sont aussi actifs que les corticoïdes par
voie orale. En cas d’échec, il faut multiplier la dose par deux, et si cela ne
suffit pas, passer transitoirement à des périodes de traitement par les
corticoïdes oraux, en essayant de ne pas dépasser quatre périodes de quinze
jours par an et sans jamais arrêter brutalement, si le corticoïde a été pris plus
de dix jours.
Et, en pratique, aucune complication, à condition de respecter les doses
indiquées, car, lorsque les doses sont multipliées par 3 à 5, des effets
secondaires généralement minimes ou exceptionnels peuvent se produire :
quelques dizaines d’insuffisances surrénales aiguës en Angleterre chez
l’enfant, pour des dizaines de millions de traitements ; pas de suppression
hypophysaire ou à peine mesurable ; pas d’effet osseux (en dehors d’anomalies
mineures et guère interprétables, de la densitométrie osseuse, voir note
« Ostéoporose ») ; aucun trouble de croissance de l’enfant ; pas d’effet
métabolique sur la glycémie ou les lipides et aucune infection respiratoire.
Seulement quelques complications mineures, et en particulier une dysphonie
réversible, dans moins du tiers des cas, ce qui a quelque peu brisé la voix de la
plus grande basse du monde, que j’ai suivie un temps, condamnée à manquer
alternativement de souffle ou de timbre !

Les autres traitements

Ils n’ont aucune place, surtout s’ils risquent d’écarter les traitements les plus
nécessaires : atropine et théophylline dépassées, cromoglycate, mort de sa
belle mort après trente ans d’inefficacité ; antihistaminiques, tel le Zaditen,
toujours présent sur le marché, mais sans le plus petit intérêt thérapeutique, et
anticorps monoclonaux anti-IgE (Xolair), anti-IL-5 et anti-IL-13
(Lebrikizumab) plus dangereux qu’efficaces.
Un mot aussi des antileucotriènes, le plus récent effort de l’industrie
pharmaceutique pour placer sur un grand marché une molécule nouvelle, sans
intérêt et avec des réactions psychiques dangereuses (Prescrire, 2011) (le
montélukast de Merck), après avoir tenté de décrédibiliser les traitements les
plus actifs (stratégie classique de l’industrie : rumeur, calomnie, restrictions,
annonce de risques inexistants et d’échecs aux graves conséquences pour
décrédibiliser les médicaments anciens qui ne lui rapportent plus rien de façon
à fourguer de nouvelles molécules beaucoup plus chères et presque toujours
moins actives. Voir chapitre « L’industrie pharmaceutique internationale »).
Ces inhibiteurs de la 5-lipoxygénase ont au laboratoire un certain effet
bronchodilatateur, mais, dans la pratique clinique, ils sont très inférieurs aux
β2-stimulants associés aux corticoïdes inhalés et même à la théophylline, et
n’ont même aucune utilité comme traitement d’appoint additionnel. Ils ont
pourtant trouvé quelques défenseurs et, en particulier, Jeff Drazen, actuel
éditeur en chef du New England Journal of Medicine, qui s’en est fait le
thuriféraire depuis quinze ans, mais dont on ne peut oublier qu’il est, entre
autres, consultant permanent des laboratoires Merck (et de 12 autres !) depuis
beaucoup plus longtemps encore. Ils n’ont fort heureusement pas réussi à
s’implanter sur le marché mondial, où ils n’occupent qu’une place de 3 e rang,
bien qu’ils soient vendus 1,5 à 2 fois plus cher que les médicaments actifs,
comme si le prix devait être perçu comme un argument de supériorité sur les
traitements antérieurs.
Reste à régler son compte à la désensibilisation. Pour son centenaire, cela vaut
la peine (voir note « Un centenaire désastreux : la désensibilisation »).
UN CENTENAIRE DÉSASTREUX :
LA DÉSENSIBILISATION DES
ASTHMATIQUES ET
ALLERGIQUES
Cette année, l’allergologie fête le centenaire de la désensibilisation (DS).
Situation contrastée, du ressort de la psychosociopathologie.
D’un côté, beaucoup de Français s’élèvent contre les risques largement
imaginaires et les résultats soi-disant incertains de vaccinations, aux bases
100 fois démontrées scientifiquement et prouvées cliniquement, depuis un
siècle que les vaccinations ont rayé de la carte poliomyélite, variole, rage,
tétanos, rougeole, coqueluche, diphtérie, etc., et protégé des milliards de
personnes de l’hépatite B, et partiellement de la grippe et du pneumocoque.
À l’opposé, une infinité de parents, et peut-être les mêmes, jettent leurs enfants
entre les mains des gourous allergologues, jouant aux immunologistes et qui,
bardés de certitudes, sans formation scientifique et balbutiant les bases de
l’immunologie des années 1960, continuent, depuis un siècle, à désensibiliser
sans relâche, avec des « allergènes » inconnus, aux effets incompris, sans
qu’une seule étude clinique ait jamais montré d’autres effets qu’au mieux
marginaux et de court terme, dans une maladie que nous avons par ailleurs
tous les moyens médicamenteux de contrôler, et cela au prix de complications
locales fréquentes et de plusieurs dizaines de décès chaque année dans le
monde, au point que l’Angleterre et la Suisse l’ont interdite en médecine de
ville et ont considéré, comme l’Union européenne l’a fait, qu’il ne s’agissait
pas d’une spécialité à part entière – l’un de nous y était, représentant la France
– et qu’elle ne justifiait pas même d’enseignement dans le cursus de formation.
La désensibilisation n’est ni fondée, ni efficace, ni sans danger, ni sans
contrainte, ni sans coût. Elle est seulement sans résultats. Mais elle
rapporte.
Tout se passe comme si une fraction de la population rejetait les avis
scientifiques éprouvés et se livrait les yeux fermés aux mains des marchands
d’illusions. Les croyances, les espérances et la foi l’emportent ici sur le monde
rationnel. Banal. La désensibilisation relève en effet d’un rêve, qui avait encore
une part de logique dans les années 1960, mais qui ignore les données de
l’immunologie des quarante dernières années et, notamment, la dichotomie du
système immunitaire, et le profil particulier de ses réponses chez les
allergiques, un véritable groupe ethnique, un clone, émergé par sélection
naturelle au cours de l’évolution (voir note « L’asthme »).
L’espoir des allergologues, qui ne savent pas même ce qui distingue le système
immunitaire des allergiques de celui des gens normaux, était, et reste, de
« vacciner » les patients contre les allergènes auxquels ils sont sensibles, afin
d’obtenir une réponse classique, « normale », TH-1, avec apparition de
« bons » anticorps protecteurs, de type IgG, spécifiques de chaque allergène et
qui les intercepteraient avant qu’ils ne se lient aux TH-2 et aux IgE et ne
déclenchent la dégranulation mastocytaire (un schéma qui n’a guère de sens et
n’a jamais été expérimentalement confirmé, de sorte que les allergologues en
sont encore à tenter d’identifier les bases mêmes de la DS, toujours aussi
mystérieuse, bien qu’elle soit centenaire).
Mais ce n’est pas en battant le tambour qu’on lui fait jouer de la flûte et les
allergiques s’obstinent à ne pas répondre ou à répondre avec leur système T-
4.2 (ou TH-2) dominant, sans réaction significative du système T-4.1 (ou TH-
1).
Mais ce n’est pas le seul caillou dans la chaussure, car, au-delà de cette
alternative TH-1/TH-2, on obtient d’autant moins de réponses spécifiques de
chaque allergène qu’on ne sait pas à quel allergène précis les malades
répondent, ni à combien d’allergènes ils sont sensibles, tous d’origine
différente et de nature chimique encore inconnue (pour quelques-uns identifiés,
tels la Fel-d-1 du chat, une protéine du soja, les venins d’abeille ou de fourmi,
la plupart ne sont pas identifiés et même ceux-là sont mal définis). Les
allergologues se gargarisent aujourd’hui d’antigènes purifiés, mais on ne peut
purifier que ce que l’on a identifié et pas ce que l’on ignore. Dès lors, il n’y a
guère de chances d’obtenir des anticorps spécifiques contre les antigènes
responsables des crises. On peut d’ailleurs ajouter que, dans les cas
exceptionnels où les allergènes seraient chimiquement connus et isolés, il ne
servirait à rien d’immuniser les patients contre ces antigènes-là, alors qu’ils
sont également sensibles, dans l’immense majorité des cas, à d’autres
antigènes.
Mais polémiquer avec les allergologues est lassant. La logique n’a pas de prise
sur la foi du charbonnier. Leibniz n’a jamais pu déstabiliser Bossuet.
Une condamnation de la
désensibilisation dès 1985
Voici donc ce que l’un d’entre nous publiait en 1985. Il n’y a rien à
y changer, car si l’auteur a vieilli de vingt-cinq ans, la désensibilisation, elle,
n’a pas plus changé que les dogmes religieux.
La désensibilisation a la prétention de contrôler l’anomalie immunologique
caractéristique de l’asthme, l’hypersécrétion anormale d’immunoglobulines E.
Introduite en 1911, aux États-Unis, comme une vaccination par Leonard Noon,
spécialiste des vaccins, et sa sœur Dorothy, botaniste collectionneuse de
pollens, elle consiste en l’injection sous-cutanée toutes les une à quatre
semaines des allergènes auxquels le malade est supposé être sensibilisé et cela
pendant des mois ou des années. Elle est appliquée en France à des centaines de
milliers de malades par des centaines d’allergologistes vivant en vase clos,
sans aucun lien avec les immunologistes qui les prennent unanimement pour
des charlatans ou des illuminés, poursuivant une pratique inchangée depuis un
siècle grâce au scepticisme ironiquement tolérant de la communauté
pédiatrique.
Ombrageuse, l’allergologie emprunte le discours de l’immunologie, lorsqu’il
semble la justifier, mais le rejette lorsqu’il la remet en cause. Ainsi, nouvelle
tunique de Nessus, s’étend-elle sur les asthmatiques, exploitant quelques succès
apparents liés à l’effet placebo ou aux hasards parfois favorables de
l’évolution spontanée d’une maladie imprévisible, refusant la réalité statistique
des échecs démontrés.
Pourtant, les plus grands « allergologues » ont pris conscience de l’échec.
R. Lowell, de Boston, écrit : « Les critères objectifs de jugement sur les
résultats de la désensibilisation manquent complètement, et se trouve créée une
situation où médecins et malades risquent de tomber dans la folie à deux. »
L. Lichtenstein, le plus grand nom mondial de l’allergologie, écrit : « Comme
tout traitement qui n’a pas fait la preuve de son efficacité, la désensibilisation
ne doit pas être utilisée, excepté pour permettre de nouvelles études plus
rigoureuses. La désensibilisation dans l’asthme ou les rhinites polliniques peut
occasionnellement être utile chez quelques patients. Dans l’allergie à la
poussière de maison et aux acariens, les résultats, en admettant qu’ils existent,
sont de toute façon marginaux. La désensibilisation bactérienne est, quant à
elle, potentiellement dangereuse et inefficace. Au total, nous avons revu toute
la littérature sur la désensibilisation : ce traitement est non fondé. » Enfin, Kjell
Aas, président de l’Académie européenne d’allergologie, remarquait : « Très
peu, voire aucun, des résultats publiés ne paraissent démonstratifs et tous
laissent le lecteur avec un sentiment d’irritation. Les méthodes allergologiques
constituent malheureusement une triste chaîne de littérature chaotique, de
travail au petit bonheur au lit du malade et même d’activité éthiquement
critiquable. Le temps est venu d’en finir avec cette situation déplorable. »
Et encore : « En dépit de son utilisation extensive, l’efficacité de la
désensibilisation n’a jamais été démontrée. Si les critères objectifs étaient
utilisés, ses indications seraient extrêmement réduites » (Williams, 1975).
« Les résultats de la désensibilisation sont si peu satisfaisants qu’elle ne doit
être utilisée qu’exceptionnellement et seulement si les thérapeutiques
pharmacologiques ont échoué » (Norman, 1977).
« La désensibilisation marche rarement dans l’asthme » (Woolcock, 1977).
« Je ne recommande pas la désensibilisation dans l’asthme » (Hargreave,
1981).
« On est frappé par l’infime minorité de patients réellement améliorés par la
désensibilisation » (Smith, 1973).
Et nous poursuivions :
« Les allergènes commercialisés en France sont des mélanges de protéines
étrangères, les unes probablement allergéniques, les autres non, mais qui ne
demandent qu’à le devenir au fil des réinjections.
Ces protéines sont altérées par les manipulations, instables, et très peu sont
chimiquement identifiées. Les allergènes sont donc injectés aux patients en
quantité totalement inconnue. L’identification, la purification et la
standardisation des allergènes seraient une tâche prioritaire mais qui reste
actuellement techniquement impossible à cause de l’extraordinaire multiplicité
des antigènes potentiels, en particulier au sein des poussières de maison et
des moisissures. Faute d’y parvenir, l’appréciation de la validité des tests
cutanés et des effets de la désensibilisation est impossible. L’identification d’un
état allergique et des antigènes prétendument responsables repose sur :
– des tests cutanés non fiables, dépendant autant de la réactivité de la peau,
variable d’un sujet à l’autre et avec l’état immunologique des patients, que des
allergènes injectés, d’ailleurs eux-mêmes qualitativement et quantitativement
inconnus. Ces tests sans valeur donnent lieu à combien d’extrapolations
hasardeuses et de défis au bon sens...
– « une réaction en accord avec la clinique, qui est le plus souvent le résultat
d’une coïncidence sans signification. » Une revue de la littérature montre que
« ces tests sont négatifs chez 10 à 76 % des sujets cliniquement allergiques et
positifs chez 4 à 54 % des sujets cliniquement non allergiques » (Charpin, le
maître de l’allergologie française, avec F.B. Michel et J. Bousquet à
Montpellier, 1980).
Et nous continuions : les tests de provocations bronchiques, constamment cités
et heureusement rarement exécutés, sont non reproductibles, non standardisés
et sans corrélation avec les tests cutanés et les données cliniques.
Les techniques de désensibilisation utilisées en pratique en France n’ont pas
changé depuis des dizaines d’années : « la désensibilisation est restée
virtuellement inchangée depuis Noon en 1911 » (Lichtenstein, 1976) ; « Dès
1935 se pratiquait une désensibilisation bien proche de celle que nous
pratiquons aujourd’hui » (Charpin, 1982).
La désensibilisation aujourd’hui
Depuis quelques années, diverses modifications sont apparues à titre d’essais
limités concernant soit le rythme des injections (par exemple la technique des
rushes présentée comme une nouveauté en 1982, bien qu’essayée depuis 1930
par Freeman), soit la nature des allergènes : allergènes retard en solution
huileuse (échec) ou absorbés sur sel d’aluminium (efficacité jugée équivalente
aux antigènes aqueux avec moins d’incidents), ou antigènes polymérisés par
les aldéhydes permettant d’injecter plus rapidement des doses plus élevées, ou
des doses équivalentes avec moins d’incidents, ou encore utilisation
d’allergènes purifiés (d’ambroisie, d’acariens, de venin d’hyménoptères, de
pénicilline).
Les conclusions pessimistes de Lichtenstein ou de Aas sont que, « depuis
soixante-dix ans, aucun essai thérapeutique contrôlé scientifiquement n’a
jamais été publié. Non seulement la méthodologie de ces essais est attristante,
mais l’interprétation des résultats y est constamment biseautée par le désir de
démontrer l’efficacité des traitements et la statistique y est très
douloureusement malmenée ».
Dans les rhinites polliniques, 15 à 20 essais critiquables démontrent un certain
effet de la désensibilisation, jamais démontré dans les rhinites dues à d’autres
antigènes.
Dans l’asthme, 20 études tendent à suggérer que la désensibilisation elle-même
entraîne 10 à 15 % d’aggravations et entre 35 et 65 % de résultats favorables
mineurs, transitoires et discordants (par exemple positifs sur les symptômes
subjectifs et négatifs sur les critères objectifs ou l’inverse), et sans jamais la
moindre efficacité sur les données fonctionnelles mesurées. Des résultats si
inférieurs aux résultats pharmacologiques d’aujourd’hui ne justifient pas ces
traitements coûteux et astreignants.
En outre, l’injection de mélanges de protéines étrangères dénaturées comporte
des risques potentiels. Pour les antigènes aqueux, ces risques sont, les uns
mineurs et fréquents (50 % des cas), sous forme de réactions locales, les autres
notables mais plus rares (25 % des cas), sous forme de réaction générale ou
d’accentuation de l’asthme. Quelques-uns enfin sont très graves, mais
exceptionnels, tels que chocs anaphylactiques mortels ou non et les pathologies
vasculaires et rénales à complexes immuns pouvant aller jusqu’aux
vascularites graves ou aux maladies hématologiques malignes (myélome)
(L. Guillevin).
Si l’on exigeait de la désensibilisation les critères biochimiques,
pharmacologiques, toxicologiques, cliniques et économiques demandés aux
grandes firmes pharmaceutiques pour obtenir l’autorisation de mise sur le
marché et le remboursement d’un médicament ou d’un vaccin, ces
autorisations seraient refusées.
Au total, « pour l’asthme, l’allergologie est le passé, la pharmacologie, le
présent et l’immunologie, l’avenir » (P. Even, 1985).
Ainsi, rien n’a changé depuis vingt-cinq ans. Voici ce que Peter Barnes, de
l’Imperial College de Londres, le spécialiste aujourd’hui le plus
internationalement reconnu du traitement de l’asthme, écrit très récemment
dans le New England Journal of Medicine et dans la revue de la Société
américaine des maladies respiratoires : « Le rôle de la DS est très limité. Les
études les plus récentes montrent parfois une petite amélioration des tests de
laboratoire, mais aucune amélioration clinique et les effets indésirables
s’observent dans 5 à 35 % des cas, dont 10 % de réactions générales. Les décès
semblent de plus en plus fréquents avec les nouvelles techniques et les
nouveaux antigènes standardisés et plus concentrés : 40 décès (recensés) aux
États-Unis en quarante ans et 20 ces derniers quatre ans, et, en Angleterre,
30 décès en trente ans, mais 11 de 1980 à 1987, et 5 ces derniers dix-huit mois.
Il n’y a donc pas d’indications pour ces traitements. »
Les NIH américains recommandent de ne tenter les DS qu’en cas d’échec des
traitements médicamenteux – c’est-à-dire à peu près jamais – et la British
Thoracic Society, de ne l’utiliser... « dans aucune circonstance ».
En 1997, N.F. Atkinson (Johns Hopkins University) conclut dans le New
England Journal of Medicine : « La désensibilisation n’apporte aucun bénéfice
discernable. »
En France, J. Bousquet (Montpellier), leader de l’immunothérapie, qui
multiplie les revues générales sur ce sujet (la plupart identiques, au rythme
d’une ou deux par mois, au moins 86 en six ans), aboutit à des conclusions
presque aussi restrictives : « Le mécanisme de la DS reste inexpliqué depuis les
années 1920. La production d’IgG capables de bloquer l’interaction
allergène/IgE ne peut être retenue seule, si même elle existe, mais aucune autre
explication n’a été établie. La durée de la DS reste “a matter of debate” (après
un siècle !). Les résultats sont parfois positifs, quoique modestes, dans l’asthme
pollinique, mais non dans les autres, où les stratégies d’évitement sont
préférables. La DS est un traitement possible, mais dans des indications
précises et limitées. »
La fermeture du magasin est pour bientôt.
La désensibilisation est un commerce
On ne peut traiter de la DS et passer sous silence ses aspects commerciaux.
Le fer de lance de la production d’allergènes en France est aujourd’hui le
laboratoire Stallergenes. Jusque récemment, ce très dynamique laboratoire se
cantonnait à la production artisanale et à l’administration en gouttes
sublinguales « sur mesure » de 150 allergènes, choisis pour chaque malade en
fonction des facteurs déclenchants de ses crises, poussière, pollens, squames
ou poils d’animaux, etc., facteurs dont, on l’a vu, on ne sait pas exactement
quelle est celle de leurs molécules qui est allergénique, un seul grain de pollen
contenant au moins 100 molécules chimiques, dont seulement une ou quelques-
unes est ou sont coupables, et ce sont ces bouillies d’allergènes qu’on va, dit-
on, « purifier ».
Et pourquoi par la voie sublinguale ? Pourquoi pas orale ? Pourquoi pas sous-
cutanée ? Peut-être pour éviter la destruction de l’antigène purifié par le tube
digestif et le foie ? Mais ne connaissant pas la molécule coupable, comment
savoir si elle est détruite ou au contraire activée par l’intestin ou le foie ?
Balivernes.
Mais tout cela va changer. Oyez : le laboratoire annonce urbi et orbi qu’il va
s’engager dans une « révolution noble » (?), dans la production à grande
échelle, industrielle et non plus artisanale, d’allergènes « standardisés », ces
allergènes qu’on ne connaît pas, en comprimés toujours sublinguaux.
La magie des gouttes de grand-père, c’est donc fini. Quatre de ces allergènes
nouveaux vont débarquer : Oralair, un pollen de graminées déjà sur les
marchés allemand, tchèque, slovaque et autrichien, mais évidemment ni en
Angleterre, ni en Suisse et pas même en France, ou du moins pas encore, le
laboratoire a peut-être le bras plus court que Servier. Dès lors, les Français
resteront cantonnés aux gouttes artisanales sur mesure. Après quoi viendraient
Actair (acariens), Betair (bouleau), un allergène recombinant, par génie
génétique, s’il vous plaît, tous deux en phase de développement II/III, et
Ambroisair (ambroisie) en phase I.
Quant à l’objectif, il est parfaitement révélé par le laboratoire lui-même : il ne
s’agit pas de guérison, mais de pénétrer les marchés américains et japonais en
2013. Pour cela, il s’agit de faire miroiter aux investisseurs potentiels,
probablement pas asthmatiques, un chiffre d’affaires attendu de 3,5 milliards
de dollars, pour un chiffre actuel du laboratoire de 200 millions d’euros, soit
15 fois plus. En trois ans. Le laboratoire Stallergenes y croit-il lui-même ?
Dernière minute. Le serpent de mer n’est pas mort. Une petite société française,
DBV Technologie, annonce une formidable percée avec les patchs
allergéniques Viaskin, non pas transcutanés, mais « épicutanés ». Les
allergènes posés tous les jours pendant trois ans ne pénétreraient pas dans le
sang, mais seraient captés par les cellules dendritiques de la peau (cellules de
Langerhans) et transférés par elles jusqu’aux ganglions et aux lymphocytes T.
Marché espéré : 5 milliards de dollars. Nous le souhaitons, sans y croire.
RÉTINOÏDES, VITAMINE A, ACNÉ,
PSORIASIS ET LEUCÉMIES
Pourquoi cette note sur les rétinoïdes, que connaissent bien peu les biologistes,
mais dont à peu près personne, ni médecins ni malades, n’a jamais entendu
parler ?
Parce qu’ils constituent l’une des très grandes percées de la biologie
moderne et que leur place en médecine ne cesse de croître.
Les rétinoïdes sont des dérivés du rétinol ou vitamine A (elle-même dérivée
du carotène des carottes ou provitamine A). Ils sont présents dans les tissus
végétaux et animaux, spécialement le foie et particulièrement le foie de
poisson, et abondants dans les huiles, le beurre et le jaune d’œuf.
On sait depuis longtemps que la carence en vitamine A réduit la vision
nocturne et que le rétinal (aldéhyde de la vitamine A) se lie à l’opsine pour
former la rhodopsine, le pigment de la rétine assurant la vision nocturne. Cela
n’est pas nouveau.
Ce qui l’est beaucoup plus concerne les autres rétinoïdes, qui sont des
« facteurs de transcription » (protéines « starters » de la machinerie
génomique, ils se fixent à l’ADN et déclenchent la transcription de certains
gènes en ARN-messagers, qui vont à leur tour guider la synthèse des protéines
correspondant à ces gènes). Ils sont de facto des hormones, car ils agissent
comme les hormones thyroïdiennes et stéroïdes (corticoïdes, hormones
sexuelles), et comme la vitamine D (les vitamines A et D sont de véritables
préhormones). Ils se lient en effet, comme elles, dans le cytoplasme des
cellules à des récepteurs, qui pénètrent avec eux dans le noyau et les lient à des
séquences d’ADN spécifiques. Cette liaison va, à son tour, déclencher ou
réprimer l’expression de multiples gènes, responsables de fonctions
essentielles. Ces récepteurs des rétinoïdes sont de deux types (RAR et RXR)
(qui peuvent former des hétérodimères RAR-RXR). Il y a donc une cascade à
cinq étapes : diffusion du rétinoïde dans la cellule, liaison aux récepteurs
cytoplasmiques, entrée avec eux dans le noyau, liaison à une séquence ADN
complémentaire du récepteur, expression (ou répression) de plusieurs gènes.
Par leur intermédiaire, les rétinoïdes peuvent exercer quatre actions :
• croissance, prolifération et différenciation épithéliale et osseuse (RAR) ou, à
l’inverse, mort cellulaire (RXR) ;
• développement des tissus et organes (d’où un risque tératogénique majeur,
qui interdit leur utilisation chez la femme potentiellement ou déjà enceinte ou
allaitante et chez l’homme cherchant à être père) ;
• défense immunitaire, car ils contrôlent la domiciliation des lymphocytes T
dans les muqueuses ;
• développement de certaines tumeurs (leucémie aiguë promyélocytaire,
sarcomes de Kaposi, mycosis fongoïde).
Les rétinoïdes qui se lient aux RAR (trétinoïne, tazarotène, adapalène)
agissent en faveur de la différenciation épithéliale et sont utilisés en
dermatologie (psoriasis, acné, photovieillissement).
Ceux qui se lient aux RXR (bexarotène et alitrétinoïne ou acide 9-cis-
rétinoïque) limitent les proliférations cellulaires et sont utilisés en
cancérologie, dans le Kaposi et les lymphomes T cutanés, tel le mycosis
fongoïde.
À part, l’acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne (Vésanoïd, Roche) se lie
aux deux récepteurs (d’où son nom) et il est le plus puissant agent
« redifférenciateur », normalisant les cellules malignes de certaines leucémies
aiguës hémorragiques, dites promyélocytaires, qu’il met en rémission
complète dans 90 % des cas. Son isomère, l’acide 13-cis-rétinoïque ou
isotrétinoïne, moins actif à cet égard, est utilisé dans le traitement de l’acné
sévère (Roaccutane, Contracné).
Utilisés en thérapeutique par voie locale (pratiquement sans absorption
cutanée) ou par voie générale, leur toxicité est dose- et durée-dépendante. Par
voie locale, érythème, desquamation, sècheresse de la peau. Par voie générale,
chéilite, blépharite, conjonctivite, photosensibilité, photophobie, alopécie,
myalgies, arthralgies, hyperostose, soudures osseuses prématurées. Suicides et
dépressions ont été rapportés chez les adolescents traités pour acné par
l’isotrétinoine et ont soulevé – et on le comprend – beaucoup d’émotion et
d’inquiétude, mais cela n’a pas été confirmé dans les grandes études qui leur
ont été consacrées, car les suicides sont exactement aussi fréquents chez les
jeunes souffrant d’acné sévère et qui ne reçoivent pas de rétinoïdes.
Le principe de précaution impose cependant une surveillance médicale et
familiale étroite.
 OSTÉOPOROSE, LE NOUVEAU
MARCHÉ
Avec son cortège de déformations, de douleurs, de handicaps, de chutes, de
fractures, de thromboses et d’embolies, mais très longtemps silencieuse, avec
une fréquence qui augmente avec le vieillissement de la population et la
sédentarité croissante, l’ostéoporose est en train de devenir un grand
problème de santé publique et de coût, surtout après 70 ans.
Mais, en même temps, l’ostéoporose est un cas d’école, qui illustre les dérives
d’une industrie pharmaceutique toujours à l’affût et qui, une fois de plus, après
l’hypertension, le diabète et le cholestérol, est en passe de s’y tailler un
nouveau gigamarché, en expansion d’autant plus rapide qu’y apparaît déjà la
notion d’« ostéopénie », de préostéoporose, calquée sur celle de
préhypertension, de prédiabète, de préobésité ou surpoids, et qui ouvre de
nouveaux espoirs de ventes, d’autant plus rentables que les traitements
préventifs de loin les plus actifs et les moins chers, exercice physique régulier
tout au long de la vie et apport de calcium et de vitamine D, tendent à être
remplacés par de nouvelles thérapeutiques préventives, beaucoup plus
chères et souvent inutiles : bisphosphonates, œstrogènes, strontium,
parathormones, calcitonine et anticorps monoclonaux.
Spontanément ou stimulés par l’industrie, beaucoup de rhumatologues et de
radiologues accompagnent ou précèdent le mouvement, se faisant les porte-
voix des firmes pharmaceutiques, multipliant les investigations d’imagerie
inutiles et prescrivant des molécules sans autre intérêt que financier.
Outre les douleurs, les handicaps, les déformations, qui courbent, tassent et
brisent les silhouettes et le moral, l’ostéoporose est aujourd’hui, surtout chez
la femme de plus de 60 ans, la cause de 200 000 fractures par an surtout
vertébrales, du col du fémur, du trochanter, des poignets et des bras, dont
certaines se compliquent de thromboses fémoro-iliaques et d’embolies
pulmonaires mortelles, et les autres conduisant parfois aux cannes, aux
déambulateurs ou aux fauteuils roulants. À 50 ans, le risque de fractures
annoncé dans les trente années qui viennent serait de 15 % chez les femmes et
5 % chez les hommes.
L’os
L’ostéoporose, c’est le vieillissement et la fragilité osseuse. Pour la
comprendre, rappelons ce que sont les os.
Au centre, creux, la moelle osseuse qui fabrique les cellules du sang. Autour,
5 kilos d’os dur à la microarchitecture complexe, plus ou moins dense et
serrée, trabéculaire en profondeur, lamellaire dans les corticales. Les os
constituent le squelette qui nous porte et sur lequel s’insèrent muscles et
tendons.
Les os sont composés d’une matrice collagène, un genre de plastique (90 % du
volume, mais seulement 1/3 du poids) sur lequel se déposent 1 kilo de calcium
et 1 kilo de phosphore, sous forme de milliards de nanocristaux plats d’apatite
(phosphate de calcium complexe 6 PO-4 + 10 Ca + 2 OH).
La solidité des os dépend de trois facteurs : le volume de leur matrice, le degré
de sa minéralisation et leur microarchitecture.
Surtout, l’os est vivant, et se détruit et se reconstruit sans cesse, au rythme de 2
à 5 % par an, se renouvelant totalement tous les vingt-cinq ans. Pour
l’essentiel, le squelette se construit pendant l’enfance et l’adolescence, période
où se joue tout son avenir, parallèlement à l’activité physique, beaucoup plus
que pour des raisons génétiques, au point qu’on a pu dire que tout était joué à
20 ans.
Tout au long de la vie, c’est ensuite un perpétuel remodelage de ses
microstructures. D’apparence simple et monolithique, l’os n’est pas un simple
empilement de briques inertes de phosphate de calcium, mais une structure
complexe, dont la solidité, la légèreté, la flexibilité viennent de son dessin
microarchitectural, plus que de sa masse ou de son poids de minéraux. Les os
denses, lourds, durs, rigides et massifs de l’ostéopétrose se brisent plus
facilement que l’os normal. Chêne et roseau.
Son architecture se construit en réponse aux efforts mécaniques qu’on lui
demande. Le poids et la force de gravité y jouent un rôle déterminant pour les
membres inférieurs, et les efforts musculaires jouent le même rôle pour les
membres supérieurs et la colonne vertébrale. Os et muscles se construisent
parallèlement. Les uns ne vont pas sans les autres. Ils ne font qu’un.
La sédentarité est la principale cause de l’ostéoporose, comme elle l’est de
la fonte et de la faiblesse musculaire. Le squelette se détruit ainsi rapidement au
rythme de 2 % par mois, en cas de repos couché prolongé et les spationautes
en apesanteur perdent aussi chaque mois 1 à 2 % de leurs os des membres
inférieurs (des mesures russes erronées avaient même fait craindre jusqu’à 5 à
10 % de perte par mois).
L’os est construit et détruit par des cellules dérivées des cellules souches
conjonctives, qui se spécialisent et deviennent d’abord des ostéoclastes
ostéodestructeurs, qui se différencient ensuite en ostéoblastes constructeurs.
Ainsi, la destruction précède toujours la reconstruction, qui se fait en plusieurs
étapes, d’abord reconstruction de la matrice collagène, puis, cinq à dix jours
après, reminéralisation d’abord rapide, puis plus lente.
Quelques molécules jouent dans ce processus un rôle clé.
La différenciation des ostéoclastes est liée à la fixation sur leurs récepteurs
de surface RANK d’une molécule qui les stimule RANK-Ligand ou RANK-L et
provient des cellules interstitielles et des ostéoblastes. Il en résulte une
différenciation, une prolifération et une hyperactivité des ostéoclastes, et une
dégradation de la matrice de l’os, largement due à la libération par les
ostéoclastes d’une protéine destructive (cathepsine ; en l’absence génétique de
cette molécule, l’os n’est plus résorbé, durcit et réalise une véritable maladie
des os de marbre).
Les ostéoblastes se différencient ensuite par l’intervention de diverses
molécules (Wnt, β-caténine, sclérostine, Dkk-1, qui ne sont citées ici que dans
la mesure où elles sont en passe de devenir la cible de thérapeutiques nouvelles
contre l’ostéoporose). Ils inhibent les clastes, grâce à l’ostéoprotégérine, anti-
RANK, et à la Sémaphorine 3A. Une fois différencié, l’ostéoblaste sécrète une
nouvelle matrice secondairement minéralisée. Le processus est renforcé par la
vitamine D et les impulsions courtes d’hormone parathyroïdienne (PTH), mais
supprimé par les corticoïdes et par la PTH au long cours.
Toute l’activité de résorption et reconstruction osseuse est sous la dépendance
de multiples hormones et médiateurs, vitamine D, hormone de croissance,
parathormone, calcitonine, sérotonine, hormones digestives diverses.
La sécrétion de toutes ces hormones est régulée par le taux de calcium
sanguin.
Calcium et calcémie
Le calcium est absorbé activement par l’intestin, se dépose en partie sur l’os et
est éliminé par les reins.
Toutes ces étapes sont étroitement régulées par trois hormones :
• le calcitriol, dérivé de la vitamine D, qui accroît l’absorption intestinale et la
déposition osseuse du calcium ;
• la parathormone (PTH), hormone hypercalcémiante, qui diminue
l’excrétion urinaire et, au long cours, accroît la résorption osseuse et la
synthèse rénale du calcitriol, donc, par relais, l’absorption intestinale ;
• la calcitonine, la 2e hormone thyroïdienne, qui exerce des effets inverses,
hypocalcémiants, ostéoconstructifs et minéralisants.
La sécrétion de toutes ces hormones est régulée par la calcémie, à travers des
récepteurs de surface sensibles au calcium (CaR), disposés à la surface des
cellules parathyroïdiennes et des cellules C de la thyroïde. Contrôlant la
calcémie, ces cellules sont en retour contrôlées par elle, répondant les
premières à l’hypocalcémie, les autres à l’hypercalcémie, selon un schéma
classique de rétrocontrôle, de feed-back ou de pilotage en retour, maintenant la
calcémie à un niveau strictement constant à quelques pourcents près.
La précision de cette régulation n’est nullement liée au rôle du calcium dans la
physiologie osseuse, mais à un second rôle physiologique majeur du calcium
dans la physiologie cellulaire générale, et en particulier dans celle de la
contraction myocardique, de la contraction musculaire et de la sécrétion d’un
très grand nombre de glandes. Il y a en effet à côté du kilo de calcium déposé
dans les cristaux osseux 100 mg de calcium ionisé, libre dans les liquides
biologiques, et 100 fois plus concentré dans le milieu extracellulaire qu’à
l’intérieur des cellules. Cette différence des concentrations de calcium entre
l’extérieur et l’intérieur des membranes cellulaires est un élément essentiel de
l’activité de ces cellules, et c’est la raison pour laquelle la calcémie est réglée
avec une si grande précision et une si grande constance.
Les hormones régulatrices du
métabolisme osseux
Les vitamines D sont des préhormones existant sous plusieurs formes. Ce
sont toutes des stérols, comme le cholestérol, les corticoïdes et les hormones
sexuelles, et elles agissent de façon similaire, comme le font aussi les
rétinoïdes, dérivés de la vitamine A, en se liant à des récepteurs spécifiques
dans le cytoplasme des cellules et en passant dans le noyau pour se fixer sur
des séquences réceptrices spécifiques du génome, déclenchant ainsi
l’expression ou la répression d’une série de gènes et la production des
protéines spécifiques de leurs actions propres.
Les prévitamines D3 inactives sont apportées par deux voies, d’abord par
l’alimentation, et elles sont surtout présentes dans les produits lactés, les
graisses animales, le jaune d’œuf, le foie de poisson. Ensuite, par l’irradiation
solaire UV de la peau, qui transforme le déhydrocholestérol absorbé en
vitamine D3 ou cholécalciférol, encore inactif, mais hydroxylé par le foie en
calcifédiol, peu actif lui-même, hydroxylé une 2e fois par les reins en
calcitriol, qui est la véritable hormone active, 100 fois plus que ses
précurseurs.
Parallèlement, l’ergostérol des végétaux est transformé par les UV en
ergocalciférol (ou vitamine D2), à son tour transformé symétriquement par le
foie, puis par le rein en dérivés mono-, puis dihydroxylés.
Les effets des dérivés D2 et D3 sont quasi identiques, de sorte que les deux
vitamines D2 et D3 sont collectivement nommées « vitamines D ».
La calcitriol augmente l’absorption digestive active du calcium et sa rétention
tubulaire rénale, et agit directement sur les ostéoclastes et les ostéoblastes (en
retour, l’augmentation de la calcémie qu’il induit agit sur les CaR
parathyroïdiens, conduisant à une sécrétion ostéopéniante de PTH).
En cas de carence alimentaire en vitamine D et/ou de carence solaire, se
développe rachitisme chez l’enfant et ostéomalacie, c’est-à-dire
ramollissement osseux chez l’adulte.
Parallèlement, les quatre glandes parathyroïdes répondent à l’hypocalcémie
par l’intermédiaire de leurs CaR, en sécrétant la PTH, qui agit de façon
biphasique, favorisant d’abord l’activité ostéoblastique et la construction
osseuse, mais en les freinant secondairement et en stimulant alors les
ostéoclastes, en jouant donc dans un 2e temps un rôle ostéopéniant. C’est
pourquoi les traitements courts et intermittents de PTH renforcent la
reconstruction osseuse, alors que les traitements au long cours ont une action
inverse. La PTH est capable de corriger rapidement les hypocalcémies en
stimulant la réabsorption rénale du calcium et en activant la synthèse hépatique
du calcitriol, qui, en relais, accroît l’absorption digestive du calcium.
Cependant, à long terme, elle fragilise au contraire le squelette et peut conduire
à une hypercalcémie avec risque de lithiase rénale, d’ostéite fibreuse et de
calcifications tissulaires.
À l’inverse, stimulées par l’hypercalcémie, les cellules C intra-thyroïdiennes
synthétisent et libèrent la calcitonine, hormone hypocalcémiante aux effets
inverses de la PTH, diminuant la résorption osseuse en réduisant drastiquement
le nombre et l’activité des ostéoclastes, en accroissant leur transformation en
ostéoblastes et en augmentant la calciurie. Ces actions expliquent son
utilisation dans le traitement de la maladie de Paget et des hypercalcémies.
L’ostéoporose-maladie
Hormis quelques pathologies particulières et rares, l’ostéoporose n’est pas
une maladie. C’est l’inéluctable vieillissement du squelette. Avec l’âge, la
peau se ride, les muscles fondent, l’os devient porotique. Elle progresse donc à
bas bruit, sur des dizaines d’années, quoique plus ou moins vite en fonction de
différents facteurs hormonaux, nutritionnels, génétiques ou liés à la plus ou
moins grande sédentarité. Elle se révèle après 50 ou 60 ans, parfois 70 ou 80,
par des tassements et douleurs microfracturaires des vertèbres, avec cyphose,
perte de taille progressive ou par des fractures des os longs, souvent quasi
spontanées pour des chocs ou chutes minimes. Personne n’y échappe. Nous
serons tous ostéoporotiques.
Son diagnostic précoce, sa prédiction et sa prévention sont à la fois difficiles et
d’utilité discutable. Le problème est de détecter les ostéoporoses les plus
évolutives, qui vont apparaître avant 60 ans ou se compliquer tôt. Les autres ne
sont qu’un marqueur du temps qui passe.
Il n’existe aucun marqueur biologique de l’ostéoporose (les mesures de
phosphatases alcalines osseuses, le dosage de télopeptide C, etc., n’ont pas la
moindre fiabilité). Contrairement à des idées volontiers répandues par
beaucoup de radiologues, de rhumatologues et de gynécologues, qui parfois
y trouvent leur compte, l’imagerie osseuse est d’intérêt limité, peu sensible ou
trompeuse, ne parlant à coup sûr que lorsqu’il est trop tard et risquant,
lorsqu’elle est incertaine, ce qui est de loin la situation la plus fréquente, de
conduire à des traitements inutiles, onéreux et à risque.
L’ostéoporose réunit deux anomalies. La première, qualitative, est la
désorganisation de la microarchitecture de l’os. Elle échappe à toutes les
techniques radiologiques et n’est décelable que sur biopsie osseuse, ne
fournissant alors qu’une approximation sur un point du squelette, qui n’est pas
représentative de l’ensemble. L’autre anomalie est quantitative. Il s’agit de la
densité osseuse (DO), c’est-à-dire de la masse du tissu collagène matriciel de
l’os et de son degré de minéralisation calcique, rapportés au volume osseux.
La mesure la plus courante de la DO se fait par densitométrie en double
absorption. Elle ne distingue pas densité du tissu et minéralisation. Sa fiabilité
est insuffisante pour trois raisons. D’abord, parce que le degré d’ostéoporose
est très différent d’un os à l’autre, vertèbres, cols du fémur, trochanters, et plus
encore radius, mains et talons. Ensuite, parce que les mesures sont perturbées
en cas d’arthrose ou de cicatrices postmicrofracturaires et, enfin et surtout,
faute de références universelles, car on rapporte les DO mesurées à la DO
moyenne de femmes et/ou d’hommes jeunes, elle-même variable selon
l’ethnicité, les pays, le degré d’activité physique, etc. Autrement dit, pour être
simple, la densitométrie osseuse travaille à l’aveuglette.
Faute de quoi, les spécialistes s’accordent cependant à définir l’ostéoporose
par une DO inférieure à – 2,5 écarts-types de la moyenne. Il y aurait
doublement du risque de fracture pour chaque diminution d’un écart-type
supplémentaire.
Pour sensibiliser les mesures, on a inventé le concept d’ostéopénie, étape
préostéoporotique, où la DO est comprise entre – 1 et – 2,4 écarts-types.
Ce système est si peu fiable qu’il arrive souvent que des fractures se produisent
quand la DO était encore considérée comme normale et vice versa.
Ainsi :
• plus de la moitié des fractures du col après la ménopause se produisent chez
les femmes qui n’avaient pas été considérées comme ostéoporotiques en
termes de DO ;
• les fractures du col sont plus fréquentes chez les sujets normaux que chez
ceux classés comme ostéoporotiques en termes de DO (!) ;
• les fractures sont plus fréquentes chez les sujets ostéopéniques, encore non
ostéoporotiques, que chez les sujets à l’ostéoporose avérée ;
• l’âge joue un rôle important, puisque, avec une DO inférieure au seuil de –
2,5, le risque de fracture est de 5 % à 50 ans, mais de 20 % à 65 ans.
Il est donc clair que les mesures de DO sont trop peu fiables pour justifier
un traitement préventif, pour évaluer les médicaments et pour suivre leurs
effets dans le temps.
Déjà peu fiables en un site, les mesures de DO sont en outre peu corrélées d’un
site à l’autre, vertèbres et hanches par exemple, ou même col et trochanter, et
sont encore bien moins corrélées avec les mesures sur les os plus petits et avec
les techniques de mesures ultrasoniques. Quant aux CT-scans, ils sont
beaucoup plus onéreux, exposent à des doses de radiations élevées et ne sont
guère supérieurs à la double absorption X et souvent sans corrélation avec elle.
Dès lors, la décision de traitement préventif doivent être surtout fondés sur
les données cliniques, plutôt que de multiplier les examens radiologiques à
100 euros ou plus (40 euros remboursés dans certains cas).
Les facteurs prédictifs d’ostéoporose, de chutes et de fractures, sont les
suivants :
• âge supérieur à 60 ans ;
• absence de sport et d’exercice musculaire dans l’enfance et l’adolescence ;
• sédentarité précoce et permanente, avec une activité physique réduite à moins
d’une heure par jour ;
• fonte musculaire, annonciatrice de celle de l’os ;
• maigreur (IMC < 20) (voir note « L’obésité ») ou perte de poids rapide ;
• grande taille ;
• perte de taille supérieure à 3 cm ;
• ménopause précoce avant 45 ans ;
• histoire familiale d’ostéoporose, de déformation et de fractures ;
• carence du régime en calcium et vitamine D ;
• troubles de l’équilibre et de la vision accroissant le risque de chute ;
• traitement corticoïde prolongé (10 mg de prednisone ou prednisolone
pendant trois mois réduisent la DO de 8 % et même un traitement de deux à six
semaines n’est pas sans conséquences) ;
• certains, sans le moindre argument scientifique, y ajoutent l’alcool supérieur
à trois verres, la caféine et le tabac. Air connu.
Un algorithme a été construit autour de ce genre de questionnaire et est très
largement utilisé aux États-Unis (Fracture Risk Assessment Tool ou FRAX).
Il calcule automatiquement le risque de fracture à dix ans avec une fiabilité
bien plus grande que les mesures de DO, mais ce type d’indicateur doit, à notre
avis, s’effacer devant le clinicien, qui connaît seul chaque malade particulier,
qui ne peut être réduit à des calculs numériques, dans la mesure où les éléments
n’ont pas le même poids. On voit ainsi établir en France un diagnostic
d’ostéoporose avec probabilité de fracture, lorsque sont présents seulement
deux éléments de cet indicateur. Il suffit, en France, d’avoir plus de 40 ans et
d’être fumeur pour être suspect d’ostéoporose, ou de boire quatre verres de
vin et de passer moins de dix minutes par jour au soleil... Ridicule.
Traitements : on ne reconstruit pas
l’os
L’os ne cesse de se construire et se déconstruire. Après 30 ans, la
déconstruction l’emporte peu à peu inexorablement sur la construction. Aucun
des traitements actuels ne permet d’inverser cette tendance. On peut seulement
ralentir la déconstruction et reculer l’échéance. On ne sait pas accélérer la
reconstruction. Seule la calcitonine utilisée pendant de brèves périodes peut
y parvenir, mais elle est trop dangereuse pour être utilisée à long terme.
Contrairement à ce que prétendent les laboratoires Servier, le strontium est
totalement incapable d’accélérer la reconstruction osseuse (voir note
« Le Protelos »).
Traiter l’ostéoporose, c’est donc d’abord tenter de la prévenir et ce n’est pas
une affaire de médicaments, mais de régime, de mode de vie et surtout
d’activité musculaire suffisamment intense, précoce et continue, dès l’enfance
et l’adolescence, quand se construit le squelette, et poursuivie toute la vie,
puisqu’il doit se reconstruire toute la vie. Le programme est le même que pour
prévenir l’obésité et le diabète.
Le régime doit être équilibré avec un apport de calcium d’au moins 1 à
1,5 g/jour. L’apport de vitamine D, souvent déficient dans les régimes
occidentaux actuels, spécialement en l’absence d’exposition solaire, doit être
d’au moins 1 000 à 1 500 UI/jour ou d’une injection de 100 000 UI tous les
quatre mois (ou per os). Là est l’essentiel (1 g de calcium, c’est trois produits
laitiers par jour en plus de ceux normalement utilisés, lait, fromage, yaourt,
mais les haricots verts, les choux, les amandes et les noix sont riches en
calcium. Pour la vitamine D, elle ne se trouve guère que dans les poissons gras
et les champignons).
Les médicaments ne sont envisagés qu’après 50 ans ou plutôt 60, après la
ménopause, si les données cliniques identifient des facteurs de risques majeurs
ou des signes d’ostéoporose débutante. Ils ne sont éventuellement indiqués
qu’après avoir mis en place les mesures préventives qu’on vient de voir, si
elles ne l’avaient pas été auparavant.
Les médicaments ne justifient d’être prescrits qu’en cas de risques cliniques
et/ou radiologiques manifestes, de façon à éviter l’inflation actuelle, qui
tendrait à traiter des millions de femmes dès la ménopause.
De loin en première ligne, les bisphosphonates (deux radicaux triphosphates
reliés non par un pont oxygène, comme les pyrophosphates, mais par un
carbone) et surtout l’alendronate (Fosamax, MSD) et le risédronate (Actonel,
Procter & Gamble), tous deux génériqués (Teva, Sandoz, Servier ou Biogaran,
Mylan), les seuls dont le dossier soit solidement établi.
Ils semblent à première vue d’une grande efficacité, réduisant en quelques
années de 50 % les fractures vertébrales et de 30 % les fractures du col et des
os longs. Résultats spectaculaires, mais, comme d’habitude, beaucoup moins
nets en valeur absolue, où les fractures vertébrales passent de 5 à 2,4 % et
celles des os longs et du col du fémur de 2 à 1,4 %.
Ils ne peuvent être en outre prescrits pendant plus de sept-huit ans sans risque
pour l’os.
Leurs effets secondaires se limitent à des brûlures œsophagiennes (les prendre
en position verticale avec beaucoup d’eau), à des myalgies et arthralgies, et à
un risque faible de fibrillation auriculaire. La nécrose de la mâchoire est un
accident très exceptionnel (1/130 000).
En seconde ligne, viennent non plus les œstrogènes donnés après la
ménopause, à cause de leurs risques potentiels (voir note « Traitement
hormonal de la ménopause »), mais, à leur place, des inhibiteurs-activateurs
trihexacyclique et pentacyclique des récepteurs œstrogéniques, inhibiteurs sur
le sein et l’endomètre, donc a priori sans risque tumoral, mais stimulateurs sur
les récepteurs osseux. Les deux principaux sont le Tamoxifène, Nolvadex et le
Raloxifène ou Evista (ce dernier quasi identique, mais rebreveté pour cette
indication, et dès lors non génériqué et vendu plus cher). Les deux molécules
augmentent la DO des vertèbres et du col fémoral, et réduisent la fréquence
relative des fractures vertébrales de 40 %, un effet relatif mais minime en
valeur absolue, mais qui sont sans effet sur les fractures non vertébrales, qui
sont de loin les plus invalidantes.
La calcitonine vient loin derrière. Beaucoup moins puissante, elle ne réduit les
fractures vertébrales que de 30 % au mieux et pas du tout les fractures non
vertébrales. Son seul avantage est sa prise très facile par voie nasale.
La parathormone (PTH) et son fragment commercialisé, le tériparatide
(Forsteo), ostéopéniant à long terme en continu, mais qui peut transitoirement
favoriser la construction osseuse s’il est donné de façon intermittente, ne
peuvent être proposés que dans les ostéoporoses très sévères, où elle peut
augmenter la DO, avec des risques d’ostéosarcomes. Ils ne peuvent, dans ces
conditions, être utilisés plus d’un à deux ans.
Tel est le panorama thérapeutique assez limité de l’ostéoporose, lorsque surgit
en 2004, tel un berceau un soir de Noël, le ranélate de strontium, le Protelos,
qui mérite une note particulière, car il ne sert à rien, sauf à se compliquer de
phlébites.
Le futur
Seul espoir, que de nouvelles thérapeutiques apparaissent dans le sillage de la
biologie et de la génomique moléculaire osseuse.
Le dénosumab, anticorps monoclonal humanisé anti-RANK, est en cours
d’AMM ; de petites molécules de synthèse dirigées contre la cathepsine
(odanacatib) ou la SRC-kinase (saracatinib) ; un antagoniste des récepteurs
au calcium, simulant l’hypocalcémie et déclenchant des impulsions de PTH et
des antagonistes des inhibiteurs endogènes de Wnt, libérant la différenciation
des ostéoblastes ; enfin, des anticorps inactivant la sclérostine (dont la mutation
négative est associée à des ostéoscléroses densifiantes), et qui renforceraient la
formation osseuse, etc. Tous ces médicaments sont en phase préclinique ou en
phase II.
 LE PROTELOS, UN NOUVEAU
MIRACLE SERVIER
L’ostéoporose peut se prévenir, se ralentir, mais pas se guérir. Telle est la
situation, lorsque soudain, en 2004, surgit le Protelos (ranelate de strontium,
Sr, acide ranélique soufré lié à deux atomes de Sr et de poids moléculaire
= 573), présenté à coups de cymbales par le laboratoire Servier et les
nombreux rhumatologues français, qui l’ont étudié cliniquement et
biologiquement pour lui (à Lyon, à Cochin et à Lariboisière à Paris). Pour eux,
non seulement le Protelos freine la résorption osseuse comme les autres
médicaments, mais il reconstruit l’os, ce qu’aucun médicament n’a jamais su
faire. Un blockbuster s’annonce.
Strontium, le nom évoque d’emblée la force, « strength », « strong », mais il
s’agit seulement d’un alcalino-terreux banal, découvert au XVIIIe siècle dans la
mine de Strontian en Écosse.
Miracle, mais pourtant, pourtant, pourtant, pourtant :
• on sait que le Sr, une sorte de calcium lourd, avait été essayé dans les années
1950 et vite abandonné, à cause de ses effets secondaires (il créait des îlots de
déminéralisation et bloquait la synthèse du calcitriol, la forme active de la
vitamine D) ;
• on s’étonne qu’une découverte à ce point révolutionnaire, qui renouvelle
entièrement la biologie de l’os, ne soit expérimentalement confirmée par
personne et qu’elle ne soit pas publiée dans les grands journaux de biologie,
Nature, Science, Cell, Nature Medicine, PNAS, JCI, mais seulement dans des
journaux très spécialisés (Bone, Calcified Tissue) ou de 3 e rang (Osteoporosis
International ou Mineral and Electrolyte Metabolism) ;
• la molécule ne s’ouvre pas le marché américain et ses 50 millions
d’ostéoporotiques ;
• la Commission de la transparence de l’HAS ne lui accorde qu’une
amélioration du service médical rendu faible (classe IV), sauf chez les femmes
de plus de 80 ans, où la molécule est classée III.
Qu’à cela ne tienne. Le Protelos est lancé par une formidable campagne
promotionnelle : 40 articles dans Le Quotidien du médecin (sans jamais un mot
des effets secondaires, en particulier des thromboses) et une publicité
rédactionnelle d’envergure dans Impact Médecine, signée d’une certaine Claire
Bonnot, dont on apprendra qu’elle n’existe pas, sinon comme silhouette de
paille du service communication du laboratoire Servier, qui rédige directement
les articles d’Impact Médecine.
Pour couronner le tout, le Protelos reçoit en 2005 le célèbre prix Galien de la
recherche pharmaceutique, décerné par les firmes pharmaceutiques,
exactement comme le funeste Vioxx aux 40 000 morts (voir notes « Les anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) » et « Le Vioxx ») l’avait lui aussi
obtenu trois ans auparavant !
Qu’en est-il exactement ? Vessie ou lanterne ? Quelles sont les données
biologiques et cliniques ?
Biologiquement, le Sr est un cation divalent du même groupe que béryllium,
magnésium, calcium, zinc, baryum et mercure. Il est 15 % plus volumineux et
plus de 2 fois plus lourd que le calcium.
Il a été décrit par Servier comme responsable de trois actions biologiques, les
deux premières assez banales sont celles de toutes les autres thérapeutiques
déjà connues et seront à peu près démontrées, l’autre, étonnante, imprévue,
inespérée même, restera complètement hypothétique, sauf dans la publicité.
Ce qui est prouvé par microradiologie et diffraction X, c’est la fixation du Sr
sur l’os neuf, où il peut atteindre 3 à 5 % des éléments minéraux et où il
s’incruste avec une demi-vie de 2 mois. Il se dépose à la surface, plus qu’en
profondeur, des cristaux d’apatite par adsorption et par échange ionique avec
le calcium, mais, à cause de sa taille supérieure, il distend le réseau cristallin,
diminue les énergies de liaison interatomiques et fragilise nécessairement les
cristaux d’apatite. Cette fixation fragilisante accroît pourtant la densité
minérale, donc la densité osseuse (DO) par un simple effet d’optique, car le Sr,
plus lourd et volumineux, stoppe plus efficacement que le calcium les rayons X
incidents. Ce qui amène à surestimer artificiellement la DO, qui, pour être
utilisable, doit être corrigée par une formule approximative. Os plus dense,
mais plus fragile.
Que le strontium prenne la place de quelques atomes de calcium, soit, mais on
voit mal le bénéfice que pourraient en tirer les malades.
Deuxième action, le Protelos ralentirait la résorption osseuse, en renforçant,
par un mécanisme tout à fait mystérieux et non démontré, l’expression de
l’ostéoprotégérine et donc celle du ligand de RANK (voir note
« Ostéoporose »), diminuant ainsi l’activité destructrice des ostéoclastes.
La troisième action, l’action révolutionnaire, qui ferait l’originalité du
Protelos si elle était démontrée, n’a reçu aucune preuve expérimentale
convaincante et confirmée. Elle est pourtant répétée, martelée sans cesse par le
laboratoire, comme si elle était une réalité : le Protelos renforce la
reconstruction de l’os, dit la publicité, mais les articles scientifiques disent
seulement qu’il maintiendrait cette reconstruction. Dans leurs analyses, les
rhumatologues et rapporteurs anglo-saxons se limitent à un prudent : « Il a été
suggéré que... » Suggéré, oui. Démontré, basta !
Cette reconstruction osseuse hypothétique serait due à la stimulation des
récepteurs du calcium des parathyroïdes par le strontium, d’où une sécrétion
intermittente de PTH, activant les ostéoblastes et peut-être en stimulant
directement d’éventuels récepteurs au calcium ostéoblastiques (on n’a
cependant observé aucune variation de la PTH circulante, sauf à des
concentrations de Protelos 4 fois supérieures aux doses thérapeutiques).
Quelques arguments expérimentaux indirects, recueillis chez l’animal,
soutiennent cependant, non pas les mécanismes invoqués, qui restent
mystérieux, mais, jusqu’à un certain point, le renforcement de la dureté
osseuse et du module d’élasticité de l’os par renforcement, peu démontré, de sa
microarchitecture. On est là dans le domaine de l’hypothèse ou du vœu pieux.
Chez l’homme, une vingtaine de biopsies osseuses sous Protelos ont été
comparées à des biopsies de patients sous placebo. Elles ont montré, sur les
points biopsiés, une augmentation de l’épaisseur corticale et des modifications
microarchitecturales « vraisemblablement capables d’améliorer les propriétés
biomécaniques de l’os ». Words. « Aucun indice clair de formation osseuse n’a
été apporté », concluent les commentateurs scientifiques anglo-saxons.
Pourtant, la publicité rédactionnelle d’Impact Médecine rappelle que le
Protelos est « unique, en formant de l’os, et qu’il renforce la corticale dès le 3 e
mois de traitement et à long terme ». Exactement le contraire des conclusions
de l’HAS.
Cliniquement, deux très grandes études ont été financées par Servier, de 2002 à
2004, signées de rhumatologues universitaires couverts de contrats Servier, et
publiées dans de bons journaux. Elles regroupent 7 000 femmes ménopausées
ostéoporotiques, ayant eu des fractures vertébrales ou du col du fémur, avec un
score de DO de – 3,5.
Dans la première, les fractures vertébrales sont réduites de 36 % en valeur
relative et 6 % en valeur absolue (de 17 à 11 %).
Dans la seconde, les fractures non vertébrales sont réduites 3 fois moins (17 %
en valeur relative et 1,8 % en valeur absolue, à la limite de la signification) et
les fractures du col ne sont pas réduites.
En outre, les réductions de fractures s’observent curieusement aux doses de
0,5 et 2 g/jour, mais non à 1 g/jour. Mystères de la statistique.
Maigre bilan, loin derrière celui des bisphosphonates, traitement de référence.
Mais ce n’est pas tout. Alors que les articles de Servier recensent moins
d’effets secondaires, d’ailleurs mineurs (myalgies, crampes, pertes de
mémoire), qu’avec les placebos, on voit peu à peu apparaître des
complications majeures. Pour un médicament consommé par près de
100 000 femmes par an, prenant 570 000 boîtes, on recense 884 accidents,
dont le quart est grave, et 8 mortels en trois ans (0,3 %), 32 syndromes
cutanés de très haute gravité (Lyell et Stevens-Johnson), 54 thromboses
veineuses et 39 embolies pulmonaires (3,3 % vs 2,2 % dans le groupe placebo,
soit 1/3 de plus).
Devant ces faits nouveaux et dans le contexte récent du Mediator, les autorités
sanitaires réagissent par une cascade de demi-mesures : la Commission de la
transparence de septembre 2011 se borne à restreindre de moitié les
indications remboursables et envisage le passage du remboursement de 65 à
35 %, tandis que, interrogé, le nouveau président de l’AFSSAPS envisage une
réévaluation pour décider ou non d’une demande de retrait auprès de la
Commission européenne de Bruxelles. Décision dans quelques mois.
Même réformée, l’AFSSAPS reste aussi peu réactive, car il s’agit d’un
médicament largement inférieur aux médicaments antérieurs et
sensiblement plus dangereux. Il relève, non d’un déremboursement, mais
d’une suspension immédiate.
L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE :
UNE GRANDE PATHOLOGIE ET
UN NÉGOCE
L’hypertension artérielle (HTA) est définie par des pressions artérielles
maxima et minima égales ou supérieures à 14/9 cm de mercure (140/90
en mm). Elle peut atteindre 30/15 ou plus. La maxima, ou systolique, est
provoquée par l’activité du cœur qui éjecte 60 à 80 ml de sang à chaque
contraction (10 tonnes par jour). La minima, ou diastolique, correspond au
repos du cœur qui est une pompe pulsatile. La maxima est un meilleur indice
de gravité que la minima.
C’est la maladie la plus fréquente du monde, maladie vedette, « marché »
gigantesque pour l’industrie. « Un négoce », écrit Ivan Illitch. On s’y fait aussi
de belles et lucratives clientèles : 1 milliard d’hommes et 7 millions de décès
par an. À 75 ans, elle touche 73 millions d’Américains et sa fréquence ne cesse
de croître (600 millions en 1980), mais essentiellement à cause de la
démographie mondiale, car, en pourcentage, elle a reculé de 33 à 29 % dans
la même période dans tous les pays occidentaux.
La valeur moyenne de la pression artérielle systolique (PAS) est plus élevée en
Europe de l’Ouest qu’aux États-Unis, chez l’homme comme chez la femme
(138 vs 131 chez l’homme et 133 vs 125 chez la femme).
Elle a, depuis vingt ans, diminué en moyenne de 7 à 11 mmHg dans les pays
occidentaux, alors qu’elle est de plus en plus fréquente et élevée dans les pays
en voie d’urbanisation et de passage au mode nutritionnel hypercalorique et
sédentaire occidental, 135 chez l’homme, 131 chez la femme en Europe de
l’Est et en Afrique, contre 130 et 124 en Europe de l’Ouest, aux États-Unis et
en Amérique latine, et moins encore en Asie de l’Est (128 et 125 chez hommes
et femmes) et dans le Pacifique (!) (128 et 120).
Elle est ainsi passée chez l’homme de 138 à 130 en Europe et de 131 à 124 aux
États-Unis, et chez la femme de 133 à 123 en Europe et de 125 à 117 aux États-
Unis, à cause de la généralisation de styles de vie (activité, nutrition, stress)
mieux équilibrés (données de la B. et M. Gates Foundation, Lancet, 2011, 377 :
568). Mais, comme on le verra plus loin, l’augmentation apparente de la
fréquence de l’hypertension est aussi très largement due au changement de
sa définition.
L’hypertension est une maladie étrange, silencieuse, sournoise, bien différente
par exemple de l’asthme, dont les manifestations sont quasi quotidiennes. Les
hypertendus se sentent le plus souvent bien, pas un symptôme pendant des
années et des années, et puis soudainement, mais plutôt rarement et tard, éclate
une complication toujours sérieuse, souvent grave et parfois mortelle :
infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ou bien, peu à peu,
apparaissent et s’accentuent tous les symptômes de l’insuffisance cardiaque,
mais, bien souvent, ces accidents sont beaucoup plus la conséquence de
l’athérome associé et l’HTA ne favorise que directement l’hypertension
artérielle (HTA) elle-même. L’hypertension est donc une maladie qu’on ne
traite pas pour ses symptômes, pratiquement absents, mais pour prévenir
ses complications à terme, mais attention : ces complications sont loin d’être
inéluctables. L’HTA n’est pas un arrêt de mort. Même non traitées, beaucoup
d’HTA modérées, disons inférieures à 17/9, ne se compliqueront pas, et, bien
traitées, les complications sont rares et ne raccourcissent en moyenne la vie
des hypertendus que de cinq ans. Car les complications cardio-vasculaires tuent
l’hypertendu très tard, dans seulement 4 % des cas avant 55 ans, 5 % de 55 à
65 ans, 31 % de 65 à 80 ans et 60 % après 80 ans.
Malgré des dizaines de milliers de publications scientifiques depuis un demi-
siècle, sa cause reste obstinément inconnue. Il est probable que le système
vasoconstricteur à point de départ rénal, rénine-angiotensine, y joue le rôle
central, mais sans que l’on sache pourquoi il est activé, sinon dans quelques
cas, par une pathologie rénale avérée. Maladie rénale de cause inconnue.
Sans entrer dans une question aussi complexe, mais pour comprendre dans les
grandes lignes les mécanismes d’action des médicaments, disons que la rénine,
une hormone sécrétée par les glomérules rénaux, clive un précurseur circulant
de l’angiotensine (AT) venu du foie, et produit l’AT-I inactive. Celle-ci est
ensuite raccourcie dans les poumons en AT-II, puissant vasoconstricteur qui
agit sur des récepteurs spécifiques des muscles lisses artériels, entraînant une
vasoconstriction marquée et qui, parallèlement, augmente aussi la force de la
contraction cardiaque et la synthèse d’aldostérone, hormone corticosurrénale
qui retient le sel, augmente le volume sanguin et contribue à élever encore la
pression artérielle.
Les autres vasoconstricteurs, endothéline et prostaglandines, n’y jouent aucun
rôle. Les neuromédiateurs adrénergiques peuvent occasionnellement créer
une HTA transitoire ou moduler une HTA permanente, mais ils ne jouent aucun
rôle direct dans la maladie.
L’HTA est aussi une maladie dont l’origine génétique est évidente, mais elle est
certainement polygénique, car on n’a jusqu’ici pas pu identifier d’anomalie
génétique déterminante, mais seulement par des études très lourdes de
l’ensemble du génome une trentaine de mutations des ADN nucléaire, ou
mitochondrial, associées à l’HTA, variables d’un patient à l’autre et ne laissant
guère d’espoir de solution thérapeutique. Ces études ne mènent nulle part.
Quand on ne connaît pas les causes d’une maladie, ce sont les gènes, le sel,
l’alcool ou le tabac. Il y a un siècle, c’était la vérole. La morale n’est jamais
loin.
L’OMS et la Société internationale d’hypertension artérielle y distinguent trois
degrés, repris par les sociétés européennes d’hypertension et de cardiologie :
degré 1 de PAS 14 à 16, degré 2, de 16 à 18, degré 3, supérieur à 18.
Les risques de complication croissent à chaque stade, mais sont largement
accentués par d’autres facteurs, obésité, diabète, souvent associés à
l’hypertension artérielle, ainsi que par le tabagisme actif.
La présence de ces facteurs de risque accroît la mortalité de 4 à 6 fois après
60 ans, et cause 30 % de décès à 80 ans (mais 12 % à 70 ans et 4 % à 60) (NIH,
2012).
Pression artérielle optimale et
préhypertension
Le concept de « préhypertension » est un tour de passe-passe statistique,
dans lequel s’est engouffrée l’industrie pharmaceutique, pour élargir son
marché.
Les grandes études de référence montraient que la mortalité cardio-vasculaire
restait stable et normale pour des PAS de 10 à 15 et ne s’élevait qu’au-delà de
16 (+ 14 %), et surtout de 18 (+ 14 à 30 %). Des statisticiens manipulateurs ont,
en 1997, lissé la courbe, par « régression logistique linéaire », et fait croire à
une augmentation régulière du risque avec la PAS, de 10 (5 % de risques) à
12 (6 % de risques), 14 (7 % de risques), 16 (11 % de risques), 18 (16 % de
risques) et 20 (20 % de risques), autrement dit, le danger commence à 10.
Cette manipulation des chiffres a été dénoncée et controuvée dès 2000 par
différentes études montrant l’absence de risque mesurable en dessous de 16,
mais le dire, c’est se mettre à dos les « hypertensinologues » et l’industrie
pharmaceutique.
Cette manipulation, qui suggérait un accroissement de risques, dès une
pression artérielle de 11/7, a conduit les grandes sociétés savantes américaines
et européennes d’hypertension à déclarer que la majorité de la population était
hypertendue, puisqu’elle vit avec une PAS supérieure à 12. Ce sont donc ceux
dont la PAS est inférieure à cette valeur qui, parce qu’ils sont minoritaires,
devraient alors se voir considérés comme atteints d’une nouvelle maladie,
l’hypotension artérielle !
Dès lors, la PAS normale reste fixée à 13, mais il apparaît deux nouveaux
concepts, celui de pression artérielle « optimale » fixée à 12/7 ou même 11,5
de sorte que les PAS de 12 à 13 sont classées normales « hautes » et ensuite,
nouveau cadre, la « préhypertension artérielle » pour les PAS de 13 à 14.
Avec de tels concepts, l’HTA touche désormais le quart de la population
adulte mondiale et le nombre des hypertendus devrait atteindre 1,6 milliard et
30 % de la population, tous âges confondus, soit 60 % des plus de 50 ans, en
2025, créant du même coup un marché que ni les firmes pharmaceutiques ni
les cardio-hypertensinologues n’osaient espérer. Knock, qui couchait la moitié
de son village, n’est pas loin.
Reste la vraie question : évaluer les risques réels de l’hypertension artérielle.
En 1931, les plus grands cardiologues du monde écrivaient que « l’HTA était
peut-être un mécanisme compensateur important auquel il ne fallait pas
toucher » et que « le plus grand danger qui [menaçait] un hypertendu [était]
la découverte de son hypertension ». En dessous de 15/9, cela reste vrai.
C’est seulement vers 1950 que le vent a tourné et que l’HTA est devenue la
reine des maladies, à la suite d’une grande enquête américaine (Framingham),
commencée il y a soixante ans et poursuivie aujourd’hui encore. Mais
sommes-nous tous des hypertendus américains ?
L’effet des traitements
Pour faire le point, nous avons repris 40 études portant sur
200 000 hypertendus de plus de 50 ans, 28 000 non traités et 172 000 traités,
comparés entre eux et suivis de deux à huit ans, en moyenne quatre ans. Deux
leçons :
La première est la gravité relative réelle de l’HTA non traitée et supérieure à
17, qui tue en moyenne 1 % des patients par an, mais surtout après 70 ans.
La deuxième est l’effet relativement modeste et parfois surprenant des
traitements. Les réductions de PAS obtenues sont en moyenne faibles, de 5 à
10 mmHg, que ce soit par le régime sans sel, la réduction de l’obésité,
l’exercice et/ou les médicaments. Mais réduire les chiffres ne serait rien, si les
complications ne sont pas réduites.
Alors, quelques surprises, les accidents coronariens apparaissent plus
fréquents chez les patients traités que chez les non-traités (4,6 % vs 3,7 %)
et il en est de même des insuffisances cardiaques (3,8 % vs 2,2 %). En
revanche, la fréquence des AVC est très fortement réduite (3,5 % vs 5 %),
soit une diminution relative de 30 %, grâce à quoi la mortalité globale de
cause cardiaque ou vasculaire cérébrale est aussi diminuée de 30 % (de 4,2 à
2,9 %). Pas vraiment spectaculaire au premier regard en valeur relative, mais,
converties en valeur absolue, ces données montrent que, grâce aux traitements,
9 000 vies seraient sauvées chaque année en France, un chiffre qui justifie
pleinement les traitements des HTA égales ou supérieures à 16 ou 17.
On peut aussi rapprocher ces données de la réduction de la mortalité par
infarctus du myocarde, même si l’HTA n’en est que l’une des causes, à côté de
l’athérome et du tabagisme actif. Le nombre des décès par infarctus du
myocarde était en effet il y a vingt ans en France, et reste aujourd’hui, 3,5 fois
inférieur à celui de l’Angleterre et des États-Unis, mais cette fréquence a
diminué de moitié de 1980 à 2005, comme elle l’a fait partout ailleurs dans le
monde. À noter encore que la mortalité par infarctus est 2 fois plus élevée chez
l’homme que chez la femme, mais bien loin d’être négligeable chez celle-ci,
par exemple très supérieure à la mortalité par cancer du sein.
Quels traitements ?
Depuis 1980, pour ranimer un marché qui s’endormait sur de vieilles
molécules qui ne rapportaient plus rien, les grandes firmes se sont engagées
dans une course forcenée, multipliant les copies de copies de copies des cinq
molécules princeps, utilisées contre l’HTA, diurétiques, β-bloquants,
inhibiteurs calciques, prils (ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, IEC) et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou
sartans, le même laboratoire commercialisant successivement un, deux, trois,
voire quatre molécules similaires (« me too »), pour prolonger ses brevets et
contrer les génériques, à un point qu’on ne voit, à ce degré, dans aucun autre
secteur, avec aujourd’hui près de 200 molécules commercialisées, rivalisant
sur le marché, en incluant les génériques, mais toutes sont des quasi-copies,
des fac-similés des cinq molécules princeps citées plus haut, chacune recopiée
en moyenne 40 fois. Sordide.
Pour lancer ces différentes copies, l’industrie a dû se livrer à une critique
systématique des plus vieilles familles de médicaments, en place depuis plus de
trente ans – diurétiques, β-bloquants et inhibiteurs calciques –, qui ne lui
rapportaient plus rien et qu’elle a alors déclarées peu actives et associées à des
effets secondaires devenus graves, depuis qu’elles sont génériquées. Il fallait
donc les remplacer par de nouvelles molécules, soi-disant très supérieures,
avec moins d’effets secondaires, mais vendues 2 à 4 fois plus cher, les prils et
les sartans.
Les dépenses de médicaments hypotenseurs ont alors atteint partout dans le
monde des chiffres exorbitants (en France, 2,7 milliards d’euros par an pour
sauver, ou du moins prolonger un peu, de 3 à 5 ans, 10 000 vies par an, mais à
80 ans, et éviter 100 000 accidents sérieux, toujours à 75 ou 80 ans, laissant
des séquelles, soit 25 000 euros par cas), au point que les grands organismes
publics, NIH aux États-Unis par exemple, ont lancé de grandes études, telles
ALLHAT et NHLBI, en 2000, 2002, 2003 et 2004, qui montraient que les
nouvelles molécules n’avaient aucune supériorité sur les anciennes et que le
traitement de 1re ligne devait rester les diurétiques, éventuellement associés à
un β-bloquant.
Aussitôt, tollé mondial, orchestré par les grandes firmes, Pfizer, Merck,
Astra-Zeneca, Bayer, BMS, qui ont aussitôt financé des dizaines d’études
(ASCOT, CAPP, STOP, INSIGHT, NORDIL, SANABP) souvent de très pauvre
qualité (traitements donnés non à l’aveugle par exemple, et en biaisant les
doses des médicaments à comparer), pour tenter de démontrer l’inverse, et que
les traitements rois devaient désormais être les prils, puis les sartans. Mais
beaucoup de ces études, pourtant pilotées par les firmes, ont dû admettre
qu’elles n’avaient pas non plus trouvé de différences significatives entre les
différents médicaments ! Pour l’excellente raison qu’il n’y en a pas ! (Pour
ceux qui ne nous croient pas, qu’ils lisent ces études. Ils ne seront pas déçus.)
La conclusion générale, reconnue aujourd’hui de tous, est que ces molécules
se valent. Les faits ont fini par s’imposer. On peut commencer le traitement par
n’importe laquelle d’entre elles, et, dès lors, la logique serait de commencer
par les moins chères, diurétiques et β-bloquants. On n’en est que plus surpris
de constater, que, marketing aidant, les nouvelles molécules, prils ou sartans,
continuent d’être, et de plus en plus, les plus prescrites. Et danse l’anse du
panier.
Succès partiel, mais, sous l’angle statistique, succès immense, mais qui ne doit
pas faire oublier l’essentiel : le traitement n° 1 de l’HTA, c’est la lutte sévère
contre l’obésité, et même le surpoids, le rejet du tabagisme actif, le contrôle du
diabète et l’exercice, comme pour l’obésité (voir note « L’obésité »). Auquel
s’ajoute un régime modérément salé. À ce propos, d’immenses controverses
courent encore sur le rôle du sel dans l’hypertension artérielle. En tant que
cause, son rôle est nul, mais, en termes de risque additionnel, on comprend
qu’il y ait discussion. Disons qu’une restriction à moins de 3 g/jour réduit la
pression artérielle de 0,5 à 1 cmHg, mais certaines études ont prétendu, à
l’inverse, que, sous régime sans sel, la fréquence des attaques cardiaques était
accrue de 25 % et celle des accidents mortels multipliée par 4... Il est clair que,
dans ce domaine, l’influence de l’industrie du sel joue également un rôle.
Concluons qu’en dehors des hypertendus en insuffisance cardiaque avérée ou
menaçante, pour tous les autres, le régime sans sel strict n’a aucun intérêt.
Note : il y a 50 ans, les HTA graves étaient traitées chirurgicalement par
ablation des nerfs sympathiques périartériels rénaux (intervention de
R. Leriche).
Récemment, deux sociétés américaines proposent des cathéters à pousser dans
les artères rénales, capables de chauffer les parois artérielles par
radiofréquence et de détruire ainsi les nerfs sympathiques périartériels pour
les HTA sérieuses, impossibles à équilibrer par les médicaments. À suivre.
 ANTIAGRÉGANTS ET
ANTICOAGULANTS
LES HISTOIRES DU PLAVIX ET DU
PRADAXA
Encore des traitements préventifs, mais ici à court-terme et toujours
indispensables.
Les antiagrégants et les anticoagulants cherchent à prévenir les thromboses
artérielles et veineuses et concernent donc des millions de patients
hypertendus, cardiaques, opérés ou immobilisés. Un pactole. Marché énorme,
mais aussi vraie et grande question de santé publique.
Les thromboses artérielles et
veineuses
Plusieurs centaines de millions par an dans le monde. La thrombose, c’est un
caillot de sang qui se forme dans les vaisseaux. Le sang se solidifie, et le
caillot obstrue le vaisseau et interrompt le débit sanguin. Les conséquences
sont différentes dans les artères et les veines.
Dans les artères, le caillot prive les tissus environnants d’oxygène et entraîne
leur nécrose, c’est-à-dire leur mort. C’est un infarctus du myocarde ou un
ramollissement cérébral, le plus fréquent des AVC (les autres, plus graves
encore, sont des hémorragies cérébrales).
Dans les veines, presque toujours des jambes, il interrompt la circulation,
empêche le sang de revenir au cœur et l’oblige à stagner dans les membres
inférieurs, ce qu’on appelle « phlébite ».
Le caillot peut aussi se détacher, et, emporté par le débit sanguin, obstruer plus
loin, en aval, une autre artère, coronaire, oculaire ou cérébrale par exemple, et
entraîner là encore infarctus du myocarde, cécité ou AVC, ou, dans les veines,
aller bloquer une branche de l’artère pulmonaire, créant une « embolie
pulmonaire », mortelle ou non.
Les thromboses artérielles sont fréquentes chez les sujets athéromateux ou
atteints de maladies valvulaires cardiaques, ou de troubles du rythme, en
particulier de fibrillation auriculaire, ou encore après pose d’un stent sur les
artères coronaires ou après un pontage coronaire chirurgical ou toute
intervention de chirurgie du cœur.
Les thromboses veineuses peuvent se produire chaque fois que la circulation
veineuse des membres inférieurs est ralentie, particulièrement en cas
d’immobilisation après une fracture de jambe, ou après une intervention
chirurgicale abdominale ou pelvienne, ou sur les membres inférieurs, genoux
et surtout hanches, ou encore après un accouchement.
Tous les malades cardiaques ou des immobilisés, spécialement après une
fracture ou une intervention chirurgicale, doivent donc être traités
préventivement pour éviter ces graves complications.
Mais les traitements préventifs ne sont pas les mêmes pour les thromboses
artérielles et veineuses, parce que les mécanismes de ces thromboses sont
assez différents.
Les antiagrégants
Dans les artères, la formation du caillot est liée à l’immobilisation et à
l’accumulation – on dit « agrégation » – des plaquettes, sur une fissure ou
une plaque d’athérome artériel. Les plaquettes sont de minuscules cellules du
sang, nées par fragmentation dans les poumons des mégacaryocytes venus de
la moelle osseuse. Elles adhèrent, se collent activement, à ces lésions, en
sécrétant et libérant diverses substances, qui provoquent leur agrégation. Elles
forment ainsi un minicaillot plaquettaire, sur lequel le sang va coaguler en
masse, parce que les plaquettes libèrent des facteurs favorisant cette
coagulation (voir plus bas).
Ainsi se forme un volumineux caillot obstructif. Les plaquettes sont le
starter de la coagulation artérielle.
Le traitement préventif consiste à utiliser des antiagrégants plaquettaires,
comme l’aspirine, à très petites doses (75 mg), qui agit par son effet
antithromboxane (voir note « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
»), et le clopidogrel (Plavix) d’une efficacité exactement égale, mais le Plavix
est vendu 20 à 30 fois plus cher que l’aspirine, alors qu’il n’a sur elle
rigoureusement aucune supériorité, ni en efficacité ni en risques, car ces
traitements qui bloquent la coagulation se compliquent parfois d’hémorragie,
et même d’hémorragie grave.
Le clopidogrel est pourtant de loin le plus prescrit des deux, par des
cardiologues sans logique et sans éthique, de San Francisco à Sydney, en
passant par Paris, qui savent tout cela, mais qui continuent à jeter l’argent des
Français par les fenêtres et qui sont soumis au marketing de Sanofi, ce qui a
coûté à la CNAM, donc à tous les Français, jusqu’à 500 millions d’euros/an
(30 000 smics), quand l’aspirine serait revenue à 30 millions d’euros
seulement et 6 milliards de dollars dans le monde, car le Plavix est avec les
statines le n° 1 mondial en termes de chiffre d’affaires. Le plus grand
scandale mondial des médicaments. De loin. Il relève de la Cour pénale
internationale.
Depuis deux ans, le clopidogrel est génériqué et la facture est tombée à
300 millions d’euros, mais provisoirement, car de nouvelles molécules quasi
identiques apparaissent sur le marché pour le remplacer, protégées par de
nouveaux brevets et vendues beaucoup plus cher que les génériques du Plavix,
tels que le prasugrel ou le ticagrélor.
Le processus d’agrégation plaquettaire passe par trois étapes très contrôlées,
adhésion, activation et agrégation en masse. Une fois que les plaquettes ont
adhéré aux parois, leur activation, puis leur agrégation passent par deux étapes
et deux voies :
• la cyclo-oxygénase-1 (COX-1) (voir note « Les anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) ») produit du thromboxane (TXA-2), qui active directement
les plaquettes. C’est ce processus que bloque définitivement l’aspirine (et
transitoirement les autres AINS), en inhibant la COX-1 ;
• deuxième voie, l’adényl-diphosphate (ADP) des plaquettes agit sur ses
récepteurs et inhibe l’adényl-cyclase, d’où une diminution de la concentration
de l’adényl-monophosphate cyclique (AMPc), le célèbre 2e messager des
grandes voies de la signalisation cellulaire, ce qui conduit aussitôt à
l’activation des plaquettes. C’est cette seconde voie que bloque le clopidogrel,
en inhibant l’ADP.
Une fois les plaquettes activées, elles vont s’agréger illico (elles portent à leur
surface des récepteurs, dits « GP-IIb/IIIa », qui, stimulés par différents
médicaments, peuvent aussi bloquer in fine cette agrégation. Ces médicaments
immédiatement actifs ne sont utilisés que dans les situations d’urgence. Ce
sont l’abciximab et le tirofiban).
Dès lors que Plavix et aspirine agissent sur les plaquettes par deux mécanismes
différents, il est surprenant que Sanofi n’ait pas encore songé à les combiner,
par exemple sous le nom de Plavin, Plavex ou tout autre, qui seraient brevetés
et vendus au même prix que le Plavix l’était, avant d’être génériqué. Ou plus
cher. Cela ne saurait tarder... et c’est fait avec le Duoplavin.
Il a en effet été démontré que, dans le mois qui suit la pose d’un stent ou la
réalisation d’un pontage coronaire, l’association des deux antiagrégants,
Plavix et aspirine, est un peu (à peine) supérieure à l’utilisation d’un seul.
L’industrie et les cardiologues, qu’elle influence et rétribue, en ont aussitôt
conclu et proclamé à en perdre la voix qu’il fallait les associer pendant un an
et non un mois, sans la moindre preuve scientifique convaincante.
Rappelons que les 500 millions/an d’euros du Plavix représentent le déficit de
tous les hôpitaux français, le salaire annuel de 32 000 smicards, 2 fois les
économies qui seraient réalisées si on réduisait les indemnités pour arrêt de
travail dû à la maladie.
Les gouvernements, qui ont depuis douze ans entériné une situation aussi
scandaleuse, ont jeté l’argent public par les fenêtres soit inconsciemment,
par ignorance, sans s’en rendre compte, soit très consciemment, pour
subventionner indirectement la plus grande société pharmaceutique française,
Sanofi.
L’aspirine devrait être le seul antiagrégant plaquettaire remboursé, sauf dans le
mois qui suit un pontage ou la pose d’un stent, à moins que Sanofi n’accepte de
baisser drastiquement les prix d’une molécule qu’il vend au moins 50 fois le
prix qu’elle lui a coûté, et cela depuis douze ans. Une rente de situation qui
explique probablement que cette société n’invente rien, puisque sans rien faire,
elle parvient à réaliser 15 à 20 % de résultats nets par an, au 1er rang du
CAC40 en pourcentage du chiffre d’affaires, au 3 e en valeur absolue. Le
Plavix rapporte beaucoup plus que les Méganes ou les Rafales.
Les anticoagulants
Autre marché gigantesque. La thrombose veineuse ou celle des oreillettes
droite ou gauche dans la fibrillation auriculaire a un mécanisme assez différent
et les plaquettes n’y jouent pas le même rôle.
Le facteur déterminant est ici le ralentissement du débit veineux, la stase
sanguine liée à l’immobilité, car le sang ne circule bien dans les veines que si
les jambes sont en mouvement, grâce aux compressions alternatives
qu’exercent sur elles les muscles qui se contractent, puis se relâchent comme
des pompes.
Lorsque le sang est immobile, il coagule. Au moins 20 facteurs, 20 molécules
du sang, venues du foie ou des plaquettes, y participent. Les décrire dans le
détail est impossible ici. Il y faudrait un livre. En bref, et bon courage !, il y a
une vingtaine de facteurs de coagulation, certains numérotés (de I à XIII),
assurant l’hémostase et arrêtant les hémorragies en cas de plaie vasculaire,
mais causant à l’inverse des thromboses veineuses en l’absence de rupture
vasculaire. Disons que la coagulation, c’est la prise en masse brutale du sang
circulant, en un bloc solide de fibrine emprisonnant les globules rouges.
Cette transformation est due, in fine, à l’action d’une enzyme, la thrombine
(ou facteur II), dite « activée » (II-a) sur le fibrinogène, qui est une grosse
protéine fibrillaire soluble circulant dans le sang (3 g/l). Après quoi, le caillot,
un gel de fibrine, se renforce grâce au facteur XIII.
La thrombine est au préalable activée, en présence de facteur V activé (V-a),
par son vrai activateur, le facteur X activé (X-a), lui-même activé par les
facteurs VIII et IX activés (VIII-a et IX-a) et par le facteur VII activé (VII-a),
lui-même activé par l’intervention d’un facteur tissulaire (sans nom et sans
numéro !), libéré en cas de lésion des vaisseaux par les fibroblastes des parois
vasculaires et qui est alors l’initiateur de l’hémostase.
Les plaquettes jouent un rôle déterminant dans la coagulation veineuse,
mais différent de celui qu’elles jouent dans la thrombose artérielle, parce
qu’elles sont la source directe des facteurs IX et X (le facteur VIII circule lié au
facteur von Willebrand).
D’autres facteurs, XI et XII, ainsi que le calcium, interviennent également (pas
de coagulation sans calcium).
Les facteurs VIII et IX jouent dans ce processus un rôle clé en activant le
facteur X, et leur absence dans l’hémophilie en explique les graves
hémorragies.
Pour assurer la fluidité du sang et empêcher des coagulations internes
dangereuses, une antithrombine circulante, venue du foie, désactive à peu près
tous les facteurs activés. Enfin, point essentiel, la synthèse des facteurs II, VII,
IX et X requiert la vitamine K. Pas de vitamine K, pas de coagulation.
Les anticoagulants veineux agissent sur l’un ou l’autre de ces facteurs.
Les héparines, découvertes en 1922, mais seulement appliquées après 1940 (!),
se lient à l’antithrombine et renforcent son efficacité, d’où une inactivation
accrue des facteurs activés de la coagulation.
Les hirudines sont elles-mêmes des antithrombines.
Mais l’immense marché des traitements préventifs des thromboses était
constitué jusque récemment par les héparines sous-cutanées, dites de « bas
poids moléculaire », tels l’énoxaparine (Lovenox) en tête ou le fondaparinux
pentasaccharide de GSK synthétique (Arixtra), à environ 6 euros/jour, pour
les traitements hospitaliers de quelques jours ou semaines. Pour les traitements
au long cours sur des années, on utilise les antivitamines K... à 0,25 euro/jour,
principalement Préviscan, Sintrom ou Coumadine per os.
Ces traitements préventifs très efficaces et indispensables comportent des
risques hémorragiques de surdosage, en particulier avec les antivitamines K.
Leur effet doit donc faire l’objet de contrôles biologiques réguliers, tous les
trois, sept, quinze ou trente jours, selon les cas, pour détecter les surdosages et
les sous-dosages dangereux pour le malade, ce qui est une contrainte et un
coût, mais une absolue nécessité, car, même avec ces contrôles, dans environ
3 % des cas, surviennent des accidents hémorragiques, parfois très graves
(hémorragies cérébrale ou intestinale massive), parfois déclenchées par une
interaction médicamenteuse ou par une cause minime de saignement. Les
antivitamines K sont ainsi au premier rang des accidents thérapeutiques
graves et responsables de milliers de décès chaque année dans le monde (le
tiers des 90 000 admissions annuelles en urgence, pour accidents
thérapeutiques, recensées aux États-Unis de 2007 à 2010, par la grande enquête
Medicare, soit 30 000 cas !). Il s’agit donc d’un très grand problème de santé
publique.
En cas d’hémorragie, il existe cependant un antidote : l’administration orale
de vitamine K, mais elle n’agit qu’après six-huit heures, et si la situation est
urgente, les transfusions de plasma frais congelé et la vitamine K en IV sont
nécessaires.
Les antivitamines K sont donc des traitements d’une grande efficacité, mais
qui doivent être sous contrôle clinique et biologique régulier. Ce sont aussi de
vieux traitements, qui ne rapportent plus guère aux firmes
pharmaceutiques, à 0,25 euro/jour, soit 90 euros/an/malade. Rien. Ce marché
doit être revalorisé.
Et voilà justement qu’arrivent, depuis 2005, de nouvelles molécules
miraculeuses, aux effets hautement sélectifs, et actives per os, qui seraient,
selon les firmes et leurs porte-voix, supérieures aux antivitamines K et aux
héparines de bas poids moléculaire, et d’effet si stable que la surveillance
biologique des traitements y serait inutile.
Soit, mais, mais, mais : le prix est de 6 euros/jour ou 2 200 euros/an, soit
25 fois plus élevé que celui des antivitamines K, soit, pour 500 000 patients,
une facture à rembourser de 1 à 1,5 milliard d’euros, alors que les
anticoagulants représentaient déjà 350 millions d’euros en 2010.
La première est le rivaroxaban (Xarelto) de Bayer à 6,30 euros/jour,
inhibiteur sélectif direct du facteur X-a, celui qui active la thrombine, sans
qui elle ne serait rien (les lettres « xa » dans le nom évoquent le facteur X-a).
Actif per os d’action stable, il ne requiert pas de surveillance biologique. Il n’a
pas de supériorité sur les antivitamines K dans les fibrillations auriculaires,
mais il est plus efficace avec 2 fois moins de thromboses que sous
enoxaparine, dans les douze jours qui suivent une chirurgie du genou (1 % vs
2,6 %), et 4 fois moins après chirurgie de la hanche (2 % vs 9 %), et il entraîne
moins de complications hémorragiques. Succès réel, au moins à court terme,
mais mesuré sur seulement 1 600 malades étudiés, sélectionnés et pas tout-
venant. Donc à suivre.
Arrive ensuite l’apixaban de BMS et Pfizer, retiré en 2011 pour saignements
excessifs, puis l’idraparinux de Sanofi, un pentasaccharide de synthèse, « me
too » de l’Arixtra, mais là encore plus d’hémorragies sérieuses qu’avec les
antivitamines K. Il est alors remplacé par l’idrabiotaparinux (le précédent
biotinylé), avec une demi-vie de 2 mois et donné en injections sous-cutanées
hebdomadaires, et surtout inactivable par une IV d’avidine en cas de
saignement. Il serait 30 % plus efficace que les antivitamines K, avec moins
d’hémorragies. Son AMM est en cours. Le marché est énorme. Il y a du monde
au balcon. Toujours des « me too ».
Surviennent alors, mieux ciblés encore, et également per os et d’emploi facile,
des inhibiteurs sélectifs de la thrombine elle-même, cette molécule clé qui
transforme le fibrinogène soluble en un bloc solide de fibrine. On est là au
cœur du réacteur.
Le premier avait été le ximélagatran (Exanta) d’Astra-Zeneca, autorisé dès
2005 au prix de 6 euros/jour, soit 25 fois les antivitamines K, qu’il se
proposait de remplacer, mais presque aussitôt retiré du marché mondial en
catastrophe, en 2006, à cause de très graves hépatites aiguës (les lettres « tr »
dans le nom évoquent la thrombine).
Mais cela n’a pas refroidi l’enthousiasme de l’industrie, tant le marché à
conquérir était alléchant, et, en 2011, sort une molécule sœur, le dabigatran
(Pradaxa) de Boehringer, à 5,50 euros/jour.
Vibrionnement dans la revue The Lancet de certains cardiologues français,
certainement au-dessus de tout soupçon, qui y voient une révolution, pas
moins, et qui piaffent contre les lenteurs de l’Agence européenne, qui ne
l’approuve qu’en avril 2011, alors que la FDA avait donné son accord en
octobre 2010, un retard de six mois, qui, pour ces cardiologues, serait
responsable de 60 000 AVC chez les patients en fibrillation auriculaire, et peut-
être 90 000. Un génocide thérapeutique dirigé par l’Agence européenne
contre les Européens. Grotesque.
Car, à la lecture des deux seuls grands essais cliniques financés par Boehringer
sur 18 000 malades, ils ne font que jeu égal avec les antivitamines K dans la
prévention des thromboses veineuses, et pas mieux dans celle des AVC, sauf à
des doses élevées et à risque, et, de toute façon, sans rien changer à la
mortalité.
Céder à cet engouement, c’est oublier que ces molécules n’ont été étudiées,
comme d’habitude, que sur des patients sélectionnés, suivis dans des hôpitaux
de pointe, habitués à ce genre de pathologies. Que se passera-t-il dans les
conditions réelles de malades plus fragiles et peut-être moins étroitement
surveillés ?
Et cela d’autant plus qu’en cas d’accident il n’existe aucun antidote à ces
nouvelles molécules (sauf au futur Idrobioparinux), contrairement aux
antivitamines K, où on dispose du recours à la vitamine K elle-même.
Et justement, voilà peut-être le rideau qui tombe sur la pièce.
En août 2011, le Japon suspend le dabigatran, jugé responsable de 14 décès par
hémorragie grave, et, mi-novembre 2011, Der Spiegel, puis Le Monde
annoncent que le même Pradaxa serait responsable dans le monde, après
quelques mois seulement de commercialisation, de 256 décès par hémorragie
grave et non 50, comme l’avait soutenu Boehringer, dont 21 en Europe (sans
qu’on puisse être absolument certain de la responsabilité de ce médicament
chez des malades fragiles).
L’Agence du médicament belge de son côté a répondu à ces informations
qu’aucun accident ne s’était produit en Belgique avec le Pradaxa. En outre, le
nombre d’hémorragies graves ainsi rapportées est de 0,06 % des malades
traités (63 cas pour 100 000 patients) et donc plus faible que celui prévu dans
les dossiers soumis pour autorisation de commercialisation par la firme, où ce
risque était évalué à 0,3 %. Le Pradaxa, sur cette base, a été autorisé pour la
prévention des AVC aux États-Unis, au Canada, en Australie et en Europe, chez
les patients souffrant de fibrillation auriculaire, tandis qu’en France il n’est
pour une fois remboursé qu’en prévention des thromboses après installation
d’une prothèse de hanche ou de genou, et la Commission de la transparence de
la HAS ne lui a pas trouvé d’avantages cliniques démontrés sur l’énoxaparine
(Lovenox), il est vrai, du laboratoire Sanofi qu’il faut défendre.
Affaire à suivre. Mais, au-delà de l’évaluation exacte du risque, il est clair qu’il
ne s’agit pas d’une révolution, mais au mieux d’un progrès marginal dans
certaines indications, et que les prix accordés et remboursés sont
inacceptables pour une si faible marge incertaine de supériorité.
 LE NÉGOCE DU CHOLESTÉROL,
DE L’ATHÉROME ET
DU SYNDROME MÉTABOLIQUE
ET LA FOLIE DES STATINES OU
« L’ACHARNEMENT
PRÉVENTIF »
On parle beaucoup trop du cholestérol (CHO). Pourtant, le roi est nu.
Disons-le de la façon la plus carrée. Pour 90 % de la population des plus de
40 ans, le cholestérol ne présente aucun danger, et, sur les 10 % restants, il
n’est par lui-même qu’un facteur de risque mineur. La gravité des
complications cardiaques qu’on lui attribue ne tient pas à lui, mais aux
maladies qui lui sont souvent associées et dont il n’est pas la cause, HTA
(hypertension artérielle) et diabète. Il n’est qu’un marqueur, rien de plus. Les
statines dont on inonde la population presque entière des plus de 40 ou 50 ans,
pour le combattre, ne servent à rien, chez 90 % de ceux à qui on les donne.
Leurs seules indications sont les très grandes et rares hypercholestérolémies
supérieures à 2,6 ou 2,8 g/l, et peut-être les maladies artérielles avérées, en
particulier coronaires, avec ou sans élévation du cholestérol. Même dans ce
cas, leur impact est beaucoup plus modeste que la vox pharmacia ne le prétend.
Au mieux, elles prolongent de cinq ans la vie de 250 personnes de plus de
65 ou 70 ans par an, pour 2 milliards d’euros. Il y a dans le champ de la santé
de vraies priorités, qui ne sont pas celle-ci.
En le disant, nous savons que nous aurons beaucoup de mal à nous faire
entendre, malgré une analyse exhaustive des données scientifiques. On ne lutte
pas contre le marché mondial des statines et des autres anticholestérolémiants,
un marché de 25 milliards de dollars par an, essentiellement capté par Pfizer,
MSD et Astra-Zeneca, installé depuis quinze ans (soit 300 milliards
accumulés), avec l’accord au moins passif de la quasi-totalité des cardiologues
du monde entier, qui se laissent entraîner, sans analyser eux-mêmes les
données, par les milliers de publications triomphalistes suscitées et financées
par l’industrie, et signées des leaders d’opinion « clé », les « key opinion
leaders » (KOL) qu’elle emploie (soudoie ?), qui ont su convertir les médias et
la population tout entière des pays occidentaux, de ce que le cholestérol était un
danger terrible, mais qu’on pouvait le combattre et le vaincre en y mettant le
prix. À ce jour, seule l’Angleterre a résisté en refusant de rembourser les
statines.
Tentons pourtant de convaincre. Parce que le jeu en vaut la chandelle.
La question est une question à 2 milliards d’euros par an (100 000 smics !).
Nous savons pourtant que nous déclencherons de vives réactions de ceux qui se
sont laissé berner par crédulité, paresse ou intérêt, ou les trois à la fois, et qui
prescrivent sans discernement et hors indications des médicaments très chers, à
près de 20 % des plus de 50 ans, surtout dans les villes, là où sont installés les
cardiologues.
Ouvrons le bal en commençant par les conclusions : le cholestérol ne
comporte aucun risque s’il est inférieur à 2,5 g/l (6 millimoles, mmol), sauf
s’il est associé à d’autres pathologies, diabète, HTA, obésité, et, dans ce cas, ce
n’est pas le cholestérol, mais ce sont ces maladies qui représentent la totalité
des risques. Le CHO n’y ajoute rien. Il n’est qu’un marqueur. Le danger
prétendu du CHO est un danger d’emprunt. Les augmentations isolées jusqu’à
2,5 g/l n’ont rigoureusement aucune incidence sur l’espérance de vie, et ne
justifient aucune inquiétude et aucun traitement. Il n’est en rien la cause des
maladies associées. En dessous de 2,5 grammes, il ne les aggrave même pas.
Elles et lui relèvent d’un désordre général du métabolisme lié surtout à la
sédentarité, et plus encore à l’hyperalimentation, et marginalement à de
multiples facteurs génétiques encore mal identifiés.
Malheureusement, industrie et cardiologues ont délibérément créé une
psychose collective mondiale autour de cette non-maladie et se sont ouvert le
plus lucratif marché du monde. Les médicaments qui abaissent le cholestérol
de 20 à 30 % sont les stars du marché, avec un chiffre d’affaires mondial de
plus de 25 milliards de dollars et en France de 2 milliards d’euros (dont
1,5 remboursé), et 900 millions pour les seules statines, autant que les
anticancéreux, plus que les antibiotiques, 9 fois sur 10 pour exactement
RIEN. De l’argent jeté par les fenêtres. Moutonniers, la grande majorité de nos
cardiologues emboîte le pas, ce qui n’est pas sans remplir leurs consultations
de ville, et les « centres de bilan cardiologique » privés du 16e arrondissement,
pour les riches, et pour les moins riches, ceux des hôpitaux de jour, ce qui
suscite l’inquiétude de patients en parfaite santé, pendus aux résultats de leur
cholestérolémie bisannuelle et qui, d’un coup de baguette maléfique, entrent
bien portants chez leur médecin ou dans ces centres de dépistage et en sortent
malades et anxieux.
Les graisses
Les graisses, ou lipides, n’ont pas bonne réputation. Les principales, dont les
noms figurent sur tous les bilans biologiques demandés pour mesurer le CHO,
sont les acides gras (AG) (molécules simplissimes faites de 16 à 24 carbones
portant chacun 1 ou 2 hydrogènes et terminés par un radical acide ; voir note
« Les oméga 3 »), les triglycérides (3AG liés à 1 sucre à 3 carbones, le
glycérol), les phospholipides et le cholestérol.
Les graisses (voir note « L’obésité ») ne sont pas seulement de l’énergie
compactée en réserve.
Le cholestérol est une molécule noble et sophistiquée. Il suffit de la regarder.
Ce n’est pas du sucre. Avec les phospholipides et les acides gras, il constitue la
plus grande part des membranes cellulaires et nucléaires, qui isolent nos
cellules du milieu aquatique intérieur. La vie a commencé quand des
membranes de graisse imperméables à l’eau ont permis aux molécules de la
vie, protéines et ADN, de s’isoler du monde extérieur. Pas de vivant sans le
cholestérol (ce rôle dans les membranes cellulaires explique les graves
ruptures de cellules musculaires, qui sont mécaniquement les plus sollicitées à
l’exercice, lorsque le taux de cholestérol est trop abaissé, par exemple par des
statines ou des fibrates, principaux traitements de l’hypercholestérolémie).
C’est aussi du cholestérol que dérivent les hormones corticosurrénales et
sexuelles. Pas rien !
Et les acides gras, comme l’acide arachidonique, ne sont pas que du carburant,
mais la source de médiateurs d’une extrême importance, contrôlant les
contractions musculaires et les sécrétions glandulaires, tels les leucotriènes et
surtout les multiples prostaglandines (voir note « Les anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) »), largement utilisées en thérapeutique, en gynécologie, en
pneumologie, en cardiologie (car elles contrôlent l’agrégation des plaquettes
et les thromboses artérielles) ou, à travers les inhibiteurs de leurs récepteurs,
en rhumatologie (AINS). Certains phospholipides jouent aussi un rôle majeur
de messagers dans les circuits de signalisation de multiples fonctions
cellulaires. Le beurre n’est pas inerte et le cholestérol bien autre chose
qu’un déchet.
Les graisses digérées dans l’intestin par les lipases, surtout pancréatiques, sont
transportées activement par des « molécules transporteurs » spécifiques, à
travers la muqueuse de l’intestin, et apparaissent dans le sang sous forme de
miniglobules graisseux, les chylomicrons, qui disparaissent du sang en
quelques heures, sous l’action des lipases des vaisseaux, et acides gras et
cholestérol pénètrent alors dans les muscles, les tissus graisseux et surtout
le foie.
Le cholestérol, une molécule de luxe
Le cholestérol est, on l’a dit, une molécule tétracyclique complexe, de même
structure que les corticoïdes, les hormones sexuelles, les vitamines D et les
stérols végétaux.
30 % sont absorbés par l’intestin, mais 70 % synthétisés de novo par le foie, à
partir de petites molécules dicarbonées très simples, par une série d’étapes, où
interviennent plusieurs enzymes hépatiques, dont l’un joue un rôle clé, et c’est
cet enzyme qui est la cible des statines, le principal traitement contre le
cholestérol.
Le circuit du cholestérol absorbé ou synthétisé est simple. C’est un aller et
retour du foie aux tissus et vice versa (voir note « La farce du bon et du
mauvais cholestérol »).
Dans le foie, le cholestérol absorbé, réabsorbé ou synthétisé, est conjugué à
des protéines transporteuses spécifiques, dites « apoprotéines » (les graisses
sont « apposées » aux protéines), et surtout à l’apoprotéine B, pour former
des particules dites VLDL, puis LDL (very low density lipoproteins, très
légères parce qu’elles sont composées avant tout de graisses, plus légères que
les protéines, et low density lipoproteins, avec un peu plus de protéines).
Les apoprotéines (15 variétés) ne sont pas des cargos passifs, mais des
poissons-pilotes, guidant les graisses vers des cibles tissulaires spécifiques.
Les LDL transportent le CHO aux tissus, en particulier muscles et parois
artérielles, où il est aussi indispensable qu’une vitamine, en particulier pour les
membranes cellulaires.
Le CHO tissulaire et artériel en excès, non utilisé localement, est conjugué à
une autre apoprotéine dite A venue du plasma et passe dans le sang sous
forme de HDL (high density lipoproteins, lourdes parce qu’elles contiennent
beaucoup de protéines et peu de graisses). Le HDL retourne alors au foie par
deux « portes », l’une par captation directe par des récepteurs (dits
« éboueurs » ou « scavengers » parce qu’ils sont censés « épurer » le sang d’un
cholestérol en excès), l’autre qui ne s’ouvre qu’après que les HDL ont été
retransformées en LDL par la « cholesterylester transfer protein » (CETP), qui
fait repasser le CHO de l’apoprotéine A des HDL à l’apoprotéine B des LDL,
qui réintègrent le foie grâce aux récepteurs des LDL dont il est recouvert
(l’absence génétique de ces récepteurs est la cause de l’hypercholestérolémie
familiale, découverte nobélisée en 1977). Ces récepteurs LDL sont sans cesse
détruits et renouvelés. L’enzyme qui les détruit s’appelle PCSK-9. Retenez-le,
on en reparlera.
Le CHO revenu au foie est alors réutilisé ou transformé en sels biliaires et
excrété par la bile dans l’intestin (chole = bile, le cholestérol est le stérol de la
bile), où une partie est réabsorbée et revient au foie pour un nouveau cycle.
Les valeurs normales « officielles » du cholestérol dans le sang sont
comprises entre 1,6 (4 mmol) et 2,4 g/l (6 mmol) pour le cholestérol total, les
valeurs décrétées « optimales » (?) étant de 1,6 à 2 g/l (4 à 5 mmol). On
y reviendra. Les valeurs des LDL (normale < 1 g/l) et des HDL (normale 0,40
– 0,60) n’ont guère d’intérêt (voir note « La farce du bon et du mauvais
cholestérol »). On mesure d’ailleurs plus ou moins bien (mal) l’une des deux et
on calcule l’autre par différence avec le CHO total. Seules des valeurs du CHO
supérieures à 2,5 ou 2,7 g/l (6,5 – 7 mmol) peuvent (pourraient) justifier des
traitements médicamenteux.
Mais, pour élargir ses marchés, et évidemment pas dans un objectif de santé
publique, l’industrie pharmaceutique et certains médecins leaders d’opinion,
qu’elle appointe, ont proposé sans le début du quart du commencement d’une
preuve scientifique de définir une « préhypercholestérolémie » et d’abaisser
les normes à 1,6 g/l pour le cholestérol (4 mmol). Exactement le même
scénario qui a conduit à fabriquer la pré-HTA, le prédiabète, la préostéoporose
et bientôt le pré-Alzheimer, dans une logique de triplement des marchés et de
quadruplement des bénéfices, qui a si bien réussi jusqu’ici.
L’athérome et ses complications
Mais pourquoi ce haro sur le cholestérol ? Que nous a-t-il fait ?
C’est qu’il est l’un des éléments, mais sûrement pas la cause, d’une très grave
maladie dégénérative, qui débute à 10 ans dans l’aorte, 20 ans sur les
coronaires, 30 ans sur les artères cérébrales et qui touche, quoique à un degré
très inégal, toute la population, l’athérome artériel, maladie des grosses
artères (et des petites en cas de diabète), qui conduit à l’accumulation lente dans
les artères, sur des dizaines d’années, de macrophages (cellules
inflammatoires dérivées des monocytes du sang) bourrés de graisses et de
cholestérol, sous forme de plaques dures, jaunes, brillantes, ivoirisées, de
5 mm à plusieurs centimètres, incrustées dans les parois internes des artères.
Ces plaques peuvent obstruer les vaisseaux, se fissurer et provoquer une
thrombose, c’est-à-dire une coagulation locale du sang, avec formation d’un
caillot obstruant l’artère.
Caillots et plaques peuvent aussi se détacher et donner lieu à une embolie
partant des grosses artères et emportée par le flux sanguin vers les plus petites,
occluant les artères coronaires, cérébrales, rétiniennes, rénales ou les artères
des membres inférieurs et de l’intestin, avec des conséquences graves. Privés
de sang et d’oxygène, les tissus souffrent ou meurent, et c’est, selon les cas,
l’angor ou l’infarctus, c’est-à-dire la nécrose, la destruction locale du muscle
myocardique (140 000/an, dont 45 000 mortels), l’accident vasculaire
cérébral majeur ou mineur, avec nécrose, ramollissement cérébral et
hémiplégie plus ou moins massive et plus ou moins réversible (100 000 cas et
40 000 décès/an), et, chez les diabétiques, la gangrène des jambes
(10 000 amputations/an) ou la cécité brutale d’un œil.
Le facteur initial de la formation des plaques est inconnu, à l’évidence familial
et sûrement génétique, polygénique, lié à de multiples mutations mal
identifiées. Il est aussi certainement de nature inflammatoire. Très vite, les
microlésions initiales sont suivies du dépôt des lipides et du cholestérol, et de
l’arrivée de monocytes se transformant en macrophages et en foam cells
chargées de graisses et provoquant une réaction secondaire inflammatoire
(on retrouve partout l’inflammation. Voir note « Dans les flammes de
l’inflammation » et Nature Med, 2008, 14 : 1015).
Les accidents de l’athérome surviennent avec une fréquence croissante après
50 ans, mais les cas mortels s’observent surtout après 65 ans et surtout 80
(30 % de 65 à 80 ans et 60 % après 80 ans). Tous ensemble, ces 90 000 décès
rendent compte de 17 % de la mortalité totale en France. Cette mortalité est
plus du double aux États-Unis et en Angleterre, et le triple en Finlande, mais
beaucoup plus faible dans les pays méditerranéens et moins encore au Japon
(5 % de la mortalité), et, en France même, les décès sont 2 fois plus fréquents
à Lille, Roubaix, Tourcoing qu’à Toulouse, Bordeaux ou Montpellier.
le syndrome métabolique : un loup-
garou purement commercial
Pure construction de l’industrie et des cardiologues à son service, le
« syndrome métabolique » réunit non pas quatre maladies en effet souvent
associées, parce qu’elles ont des causes communes, comme on l’a dit, et
qu’elles seraient dans un premier temps quatre marqueurs, quatre prémaladies,
soi-disant prédictives de maladies qui n’existent pas encore, mais qui
pourraient survenir et qu’il faut donc prévenir. Le « syndrome » réunit non pas
HTA, diabète 2, obésité et hypercholestérolémie, mais pré-HTA
(TA ≥ 13/8,5), prédiabète (glycémie >... 1 g/l, donc juste à peine supérieure à
la normale !), obésité définie par le tour de taille (> 1 m chez l’homme, 0,8 m
chez la femme) et hypercholestérolémie supérieure à 1,6 à 2 g/l (c’est-à-dire
parfaitement normale !!!), à quoi s’ajoute encore la stéatose du foie. Un
théâtre d’ombres.
Aucun traité de médecine d’aucun pays ne mentionne le « syndrome
métabolique » et personne n’en parlait il y a dix ans. C’est la dernière-née des
« mongering diseases », les maladies inventées par l’industrie pharmaceutique
pour vendre ses médicaments (voir chapitre « L’industrie pharmaceutique
internationale »). Quand elle n’invente plus de médicaments, l’industrie
invente des maladies pour étendre ses marchés et y vendre ses vieux
médicaments en bout de course, recyclés dans un nouvel emploi. 10 livres,
100 articles, 20 films le racontent, signés des plus grands noms internationaux
de la médecine.
Ce syndrome n’est qu’un fantasme.
Certes, ces pathologies sont souvent associées par deux, trois ou quatre et elles
peuvent se compliquer à la longue d’athérome et de maladies artérielles,
cardiaques ou cérébrales.
Mais rien ne justifie de construire un « syndrome » précurseur qu’il faudrait
prévenir et qui aurait une existence propre et dont les éléments seraient soi-
disant interdépendants alors qu’ils sont seulement les conséquences diverses de
causes communes liées au style de vie sédentaire et surtout, surtout nutritionnel
occidental.Le vent gonfle les voiles, creuse la mer, abat les arbres, mais le
gonflement des voiles n’a aucun effet sur les vagues, ni sur la chute des arbres.
Et vice versa. Trois raisons de rejeter ce « syndrome » :
• première raison, les éléments de cette constellation sont souvent isolés.
Le syndrome métabolique, ce n’est pas un pour tous, tous pour un ;
• deuxième raison, il n’y a aucun lien de causalité directe entre ces quatre
pathologies et le fait de souffrir de l’une n’implique pas qu’on soit condamné à
souffrir des autres ;
• troisième raison, ces pathologies ne pèsent pas le même poids : le diabète est
une maladie sérieuse ou grave, qui ne cesse de s’aggraver au fil des années et
est souvent associée à l’obésité, et entraîne des atteintes micro-artérielles
rénales, oculaires et coronaires particulières ; l’HTA est une maladie sérieuse,
mais le plus souvent isolée et aisément contrôlable ; l’obésité n’est réellement
grave que si elle est associée à l’HTA et/ou au diabète, qu’elle aggrave, mais
ne crée pas ; enfin, l’hypercholestérolémie inférieure à 2,5 g/l n’est ni une
pathologie ni même un marqueur biologique de risque artériel, qui n’apparaît
qu’au-delà de 2,5 g/l et reste marginal en l’absence d’HTA ou de diabète, et
l’athérome lui-même est un processus dégénératif autonome, inflammatoire et
génétique, lié au vieillissement, et, dans plus de la moitié des cas, il se
manifeste par des accidents cardiaques ou cérébraux, sans HTA, ni obésité, ni
diabète, ni hypercholestérolémie.
L’acharnement préventif : le
principe de précaution dévoyé
Simple nébuleuse floue de circonstance, le syndrome métabolique n’a pour but
que de créer un vaste marché réunissant les médicaments préventifs de toutes
ses composantes, de façon à ouvrir la voie à des ordonnances de trois, quatre
ou cinq médicaments préventifs, à prendre pendant vingt ou trente ans pour
tous les plus de 50 ans des pays occidentaux : 500 millions de personnes.
Pactole : un syndrome, quatre raisons de prescrire. Pour vingt ans ! Au nom
du principe de précaution poussé à l’extrême. (« Ne faudrait-il pas appliquer
le principe de précaution au principe de précaution lui-même ? » dit
A. Madelin.)
Pourquoi l’industrie investirait-elle dans la recherche de nouveaux
antibiotiques (aucun depuis vingt ans), malgré la montée des résistances, pour
des traitements avec 1 ou 2 molécules données en moyenne sept jours à
2 millions de malades par an, quand elle peut vendre des traitements de 4 ou 5
molécules, à la fois pendant trente ans ou plus, à 10 millions de personnes.
Faites le compte. Le syndrome métabolique est la plus belle conquête de
l’industrie pharmaceutique.
Il concernerait aujourd’hui près d’un Français sur trois après 50 ans, soit
environ 10 millions, et il est à l’origine du quart des dépenses de santé pour
des maladies qui n’existent pas encore et qui n’existeront le plus souvent
jamais, des prémaladies, des maladies fantômes. Visionnaire, Knock l’avait
inventé dès 1923 : tout bien-portant était un malade qui s’ignore et il couchait
la moitié d’un village, ne maintenant l’autre moitié en activité que pour se
constituer une certaine réserve de malades futurs et pour s’occuper des alités
(il est vrai que Louis Farigoule, dit Jules Romains, l’avait écrit en
collaboration avec Louis Jouvet, qui, avant d’être comédien, était un
pharmacien qui avait tout compris). « Ces malades qu’on fabrique », écrivait
déjà, il y a trente ans, dans un livre prémonitoire, le professeur Jean-Charles
Sournia, directeur général de la Santé.
Ainsi, la CNAM rembourse-t-elle 2,7 milliards d’euros pour l’HTA,
1,1 milliard pour le diabète, 1,5 milliard pour les hypercholestérolémiants,
soit 5,3 milliards (200 000 smics, 100 000 salaires médians). En parodiant
Knock, on pourrait dire que « les traitements curatifs, c’est de la pêche à la
ligne, mais les traitements préventifs, c’est de la pisciculture ».
Tous ces bilans et ces traitements seraient justifiés s’ils réduisaient
sensiblement la fréquence des complications. C’est le cas pour le vrai diabète à
glycémie supérieure à 1,4 g/l, et pour l’hypertension supérieure à 15/9, mais
pas pour le prédiabète et la préhypertension et encore moins pour le
cholestérol.
Mais l’hypercholestérolémie est devenue une fièvre obsessionnelle,
obsidionale même, comme si, à nos portes, le cholestérol nous assiégeait,
alors que nous nous assiégeons nous-mêmes.
L’hypercholestérolémie, un deuxième diabète ? Certainement pas. Un deuxième
grand marché pharmaceutique ? Certainement oui. Et bien plus que le diabète,
comme si le coût des pathologies était inversement proportionnel à leur
gravité.
Le cholestérol n’est pas si dangereux
De vastes enquêtes anglaises, américaines et suédoises ont statistiquement
montré que :
• le risque d’AVC avant 65 ans est sans aucun (aucun) lien avec le
cholestérol et ne le devient, à un faible degré, qu’après 70 ans ;
• le risque d’accident coronarien est au contraire lié au taux de cholestérol
comme les infections et l’importation des bananes : les deux plafonnent en
hiver. La mortalité par infarctus sur dix ans augmente linéairement avec lui,
doublant certes quand il double, mais passant seulement de 1,6 à 3,3 %, soit
+ 1,7 % quand il s’élève de 1,6 à 3,2 g/l et + 0,6 % quand il s’élève seulement à
2,4 g/l.
Présentés ainsi, les chiffres sont impressionnants, font peur et semblent
justifier l’activisme des cardiologues, dont la plupart n’ont pas été y regarder
de plus près.
Faisons-le pour eux.
D’abord, ces études sont menées sur des populations « jeunes » de 50-55 ans,
avant que l’athérome ne soit complètement installé, alors que les traitements
seront appliqués de 50 à 80 ans et auront nécessairement beaucoup moins
d’impact.
Ensuite, les 45 000 morts par infarctus (dont la grande majorité a un
cholestérol inférieur à 2 g/l) représentent 8 % de la mortalité totale annuelle en
France (45 000/550 000), pourcentage élevé mais « seulement »
1,5 pour 1 000 chaque année des Français de plus de 50 ans, 45 000 sur
30 millions (beaucoup moins à 50 ans, beaucoup plus après 75 ans).
Sur ce risque, le cholestérol n’est, ou pourrait être, à l’origine que d’une
majoration relative de 1,7 % de 45 000 comme on vient de le voir, soit
750 décès annuels supplémentaires en valeur absolue, sur les 550 000 décès
par an, soit 1,4 pour mille. On est loin d’une hécatombe, et les 1 300 millions
d’euros dépensés chaque année en statines pour tenter de les éviter semblent
d’autant plus excessifs que ces traitements n’ont, comme on va le voir, guère
d’impact sur cette surmortalité cardiaque.
Réduire le cholestérol ne réduit
guère les maladies artérielles
Réduire la cholestérolémie, simple marqueur silencieux, n’est pas un objectif
en soi, c’est de réduire d’éventuelles complications cardio-vasculaires qu’il
s’agit. Plusieurs essais en ont analysé les résultats sur des dizaines de milliers
de patients, toujours de 50 à 60 ans, de cholestérol initial compris entre 1,8 et
plus de 3 g/l, et en moyenne de 2,7 g/l.
La meilleure étude, signée en 2002, du grand épidémiologiste anglais R. Peto
sur 20 000 sujets suivis cinq ans, à haut risque et ayant déjà fait un infarctus du
myocarde ou un AVC, et traités par le Zocor, la statine de Merck. Étude
confirmée par d’autres, de moindre qualité, parce qu’elles sont menées,
organisées sur des malades hypertriés d’au plus 60 ans, analysées, synthétisées
par l’industrie pharmaceutique et signées d’auteurs sous contrat avec
l’industriel responsable du médicament.
Le lecteur profane doit savoir que, selon une enquête très récente (The Lancet,
déc. 2011), moins d’un tiers des responsables universitaires des essais
cliniques ont accès aux documents originaux des observations de terrain,
recueillies par des centaines de médecins, dans des dizaines de centres de 10 ou
20 pays, mais qu’ils ont seulement accès à des données réunies, filtrées,
remises en forme, sans aucune transparence par les analystes des firmes. Il doit
aussi savoir que les essais publiés sont des essais dont les résultats sont
favorables aux médicaments des firmes et que les essais négatifs ne sont
jamais publiés, alors que leurs conclusions sont d’une importance égale, voire
supérieure à celles des essais positifs publiés. Ces essais sont de la pure
prestidigitation. Ce qui compte, c’est ce qu’on ne voit pas (voir chapitre
« L’industrie pharmaceutique internationale »).
Nous avons revu dans le détail et, disons-le, sans joie la plupart des grands
essais (ne citons ici que les articles déterminants : New England Journal of
Medicine, 1994, 331, 1331 ; 1999, 340, 70 ; 2001, 345, 1583 ; The Lancet,
2002, 360, 7 ; 2003, 361, 2005 ; 2004, 363, 737 ; 2006, 368, 919 ; 2011, 378,
2013).
Globalement, les statines permettent, selon la dose, une réduction du
cholestérol, respectivement de 25 %, 33 %, et, à très hautes doses, 50 %, et
parallèlement des réductions des accidents cardiaques, de 15, 30 et 50 %
aux très hautes doses. Du moins sur cinq ans.
Résultats apparemment spectaculaires. Les plus enthousiastes, financés par
Pfizer, Merck et Astra-Zeneca, fabricants des statines les plus vendues, parlent
de « miracle » et annoncent pour bientôt « la fin des attaques cardiaques »
(E. Topol).
Mais il s’agit de diminutions en valeur relative, et on va voir que cela ne fait
presque rien en valeur absolue.
Comme le cholestérol lui-même n’est responsable que d’un excès de 1,7 % des
complications coronaires, qui passent de 1,6 à 3,3 % quand il passe de 1,6 à
3,2 g/l, le bénéfice absolu apporté par les statines est nécessairement
minuscule.
S’il y a en France, comme on l’a vu, 750 accidents mortels de plus par an
possiblement liés à l’hypercholestérolémie, les statines peuvent tout au plus
en éviter 250 par an. Pour 1 300 millions d’euros chaque année (dont 900
pour la CNAM), soit 5,2 millions d’euros/vie, non pas sauvée, mais seulement
prolongée de cinq ans, sans compter les consultations et les bilans. Cher, non ?
Dans ces études, menées en général sur cinq ans, deux ou trois avec dix ans de
recul, il faut traiter, conclut R. Peto, 100 malades pendant cinq ans, pour éviter
UN accident coronarien grave/an. À 600 euros de statines, consultations et
bilans/an/malade, cela fait 60 000 euros/an pour ces 100 cas traités et, sur cinq
ans, 300 000 euros par malade sauvé. C’est beaucoup, mais 18 fois moins que
le chiffre précédent. Pourquoi ? Parce qu’il s’agit dans les essais de malades à
haut risque associé (HTA, diabète, obésité), d’où un taux de « sauvetage »
élevé de 1/100 en cinq ans !
Si, au contraire, on traite tous les Français de plus de 50 ans, y compris les
personnes âgées de plus de 65-70 ans, à l’athérome déjà installé, avec un
cholestérol juste supérieur à 1,6 g/l, sans pathologie associée et sans accidents
vasculaires personnels ou familiaux avérés, ce ne sont plus 100 qu’il faut
traiter pour en sauver un, mais 10 fois plus, et donc avec un coût par vie
sauvée multiplié aussi par 10, soit 3 millions d’euros ! Et justement la facture
annuelle des seuls médicaments, statines et autres hypolipémiants, est
exactement de cet ordre, parce que justement on traite ainsi 2 millions de
personnes (certains disent 5 millions. Demandez-le à la CNAM) à
600 euros/an/personne.
Or, il n’y a en France ni 1 ni 2 millions de patients répondant aux critères
requis et encore moins 5. Si l’on traite des millions de personnes, c’est que les
indications ne sont pas respectées, car les statines ne doivent être prescrites et
ne sont remboursables que sous trois conditions associées : 1) après avoir
essayé un régime énergique ; 2) en cas d’échec, aux patients ayant plus de 2 g/l
de cholestérol ; 3) avec un diabète vrai ou une vraie hypertension artérielle,
ou des antécédents personnels ou familiaux avérés d’accidents vasculaires.
Leurs effets bénéfiques, d’ailleurs limités, n’ont été démontrés QUE chez de
tels patients et non pour la population générale. Les indications autorisées par
l’AMM sont d’ailleurs claires :
• hypercholestérolémie familiale ;
• hypertendus traités avec trois facteurs de risque, avec ou sans
hyperglycémie ;
• diabète 2, avec deux facteurs de risque, avec ou sans hyperglycémie ;
• pathologie cardio-vasculaire avec athérome démontré.
Les statines sont donc distribuées au robinet par les cardiologues et les
généralistes à presque tous les hommes ou femmes de plus de 50 ans qui
passent à leur portée, donc hors indications.
Dès 2002, le CREDES avait d’ailleurs étudié la prescription par les
généralistes sur 40 000 dossiers. 95 % des sujets n’avaient pas de maladies des
artères du cœur ni du cerveau, et la moitié pas de dosage du cholestérol ! C’est
alors bien 1 000 patients qu’il faut traiter cinq ans, pour, éventuellement,
allonger de deux à cinq ans la vie d’un ou deux patients. Voilà donc des
médicaments appliqués à 4 ou 5 fois plus de malades qu’il ne serait justifié et
qui représentent en 2010 une dépense de médicaments de 2 milliards d’euros...
mais Pfizer à lui seul empoche 15 milliards/an !
Les cardiologues justifient les statines chez tous les sujets à cholestérol normal
parce qu’elles donnaient d’aussi bons (!) résultats dans la prévention des
accidents cardiaques que chez les hypercholestérolémiques, en s’appuyant sur
le célèbre essai JUPITER, mené par Astra-Zeneca, stoppé volontairement
après deux ans, trois ans plus tôt que les cinq prévus, tant les effets étaient soi-
disant spectaculaires (mais sans publier les résultats). Malheureusement pour
Astra-Zeneca, M. de Lorgeril (CNRS, Grenoble) et J. Abramson (Harvard) ont
carbonisé ces résultats en montrant, chiffres en main, que le nombre
d’infarctus et d’AVC était exactement le même.
Mais ce n’est pas tout. Même les plus enthousiastes sont forcés de reconnaître
qu’aux doses courantes les statines n’ont guère d’efficacité, d’où, depuis 2005,
une campagne forcenée pour doubler ou tripler les doses et les prix.
Résultat, en 2011, un grand essai sur sept ans et 12 000 patients compare les
résultats de 20 et 80 mg de Zocor. Et c’est une catastrophe : les accidents
cardio-vasculaires sont identiques (27,7 % vs 24,5 %), mais, dans le groupe
surtraité, 52 myopathies (douleurs, faiblesse musculaire) contre 1 et
22 rhabdomyolyses gravissimes contre... 0 ! Rideau sur les fortes doses ? Pas
du tout, nos cardiologues continuent. Plus doucement. En doublant plutôt que
quadruplant.
Une fois de plus, répétons que le traitement préventif de la maladie
coronarienne, de l’athérome, et plus généralement, du syndrome métabolique,
est une question de régime alimentaire, d’exercice, de contrôle de
l’hypertension artérielle, du diabète et du tabagisme actif, dès 20 ou 30 ans.
Si la mortalité coronarienne a été réduite de 60 % aux États-Unis et en
Angleterre entre 1980 et 2000, elle l’a été par ces efforts multidirectionnels,
visant à réduire tous les facteurs de risque, le tabagisme – avec succès –,
l’obésité – sans succès, bien au contraire – et surtout le diabète et l’HTA. Les
traitements anticholestérol et les statines en particulier n’y ont joué à peu près
aucun rôle, les statines n’étant d’ailleurs apparues qu’après que cette chute de
mortalité s’était déjà largement produite. Ce n’est pas pour rien que National
Health Service au Royaume-Uni refuse depuis 2004 de prendre en charge les
statines !
Fibrates et statines : le casse du siècle
Si l’on met à part les vieilles résines censées empêcher la réabsorption
intestinale des sels biliaires éliminés par la vésicule et qui, réabsorbés, sont
aussitôt retransformés en cholestérol par le foie, et l’ezétimibe développée en
2003 par Merck et qui inhiberait la protéine qui permet l’absorption intestinale
du cholestérol ingéré, les unes et les autres d’une efficacité limitée, deux
familles dominent les possibilités de traitement, les fibrates et les statines.
Les fibrates (ou chlorophénoxyisobutyrates), molécules découvertes par deux
chercheurs d’Astra-Zeneca, se fixent sur les récepteurs PPAR-α, qu’ils ont
découverts en même temps, grande découverte de biologie fondamentale, dont
on n’a pas fini de parler (voir note « L’Avandia et l’Actos »). Par ce biais, ils
stimulent l’oxydation des AG, la synthèse des lipases, des LDL-récepteurs
hépatiques, des apoprotéines A des HDL. Ils réduisent fortement les
hypertriglycéridémies, mais seulement de 10 % le cholestérol et, miracle, sont
plutôt bien tolérés (contrairement aux glitazones antidiabétiques, qui se lient
aux PPAR-γ), même s’ils sont parfois compliqués de myalgies, troubles
digestifs, lithiase biliaire, etc., mais sans accidents mortels. Donc, un rapport
bénéfice/risque convenable, mais un intérêt limité.
Toutes autres sont les statines. Des stars. Tourbillonnantes. Elles sont partout.
Dans les journaux scientifiques, dans la presse générale et people, dans tous les
médias, à la télé, sur Internet, partout, et surtout dans les journaux financiers et
dans la moitié des armoires à pharmacie. Un nom bien trouvé qui rassure, qui
évoque le calme, la stabilité, la pérennité.
Leur découverte vient de la bactériologie la plus fondamentale. Akira Endo
(médaille Lasker, pré-Nobel, 2008), formé à Tokyo, a travaillé sur les
antibiotiques naturels que fabriquent les champignons pour détruire les
bactéries, dès 1968. Pour cela, ils fabriquent du mévalonate, dont les bactéries
ont besoin pour former leur paroi, mais qui est aussi le précurseur du
cholestérol dans notre foie. À New York, il est stupéfié par l’obésité
américaine. Il comprend qu’un inhibiteur bactérien de la synthèse du
mévalonate devrait bloquer aussi celle du cholestérol. Il isole des champignons
la « compactine », analogue chimique du mévalonate et qui stoppe la synthèse
du CHO. Échec, ça ne marche pas chez le rat. Il s’entête. Ça marche chez la
poule, le singe et le chien. Il a gagné. En 1977, cinq hypercholestérolémies
familiales voient leur taux de cholestérol s’effondrer, mais, chez le chien, cela
provoque des lymphomes. Re-échec. Merck reprend le problème, utilise la
lovastatine, quasi-copie de la compactine. Feu vert de la FDA en 1984.
Molécules complexes, multi-hétéro-cycliques, elles inhibent la synthèse
hépatique du cholestérol, en bloquant un enzyme clé, et réduisent la
cholestérolémie de 20 % et, en doublant, quadruplant ou sextuplant les doses,
et en prenant des risques, jusqu’à 50 % en quelques mois. Mais on a vu que
cela ne changeait pas grand-chose en termes de réduction des accidents après
cinq ou dix ans. Donc, cela ne sert presque à rien.
Par contre, elles sont souvent bien supportées à petite dose, mais avec des
complications à dose élevée : myalgies et faiblesse musculaire parfois
invalidante dans 1-5 % des cas (mais 1 % sur 1 million de Français traités, cela
fait 10 000 cas de complications musculaires), pouvant aller,
exceptionnellement, jusqu’à des déchirures hémorragiques des membranes des
cellules musculaires (rhabdomyolyse) très graves, mais dans seulement 1 cas
par million (180 cas/an de 1990 à 2002) (mais le cœur est aussi un muscle.
Serait-il iconoclaste de demander si les statines n’altèrent pas les performances
myocardiques ? La question n’a jamais été posée...). Il y a aussi des atteintes
hépatiques, en général limitées à un triplement des transaminases (1 % des
cas), et, de façon très exceptionnelle, des hépatites aiguës graves, survenant
elles aussi dans 1 cas par million. Très rare, mais 50 millions de personnes en
prennent dans le monde, et ça fait 50 rhabdomyolyses et 50 hépatites
fulminantes/an.
Parmi les autres complications, des atteintes cutanées parfois sévères (24 cas
autour de Bordeaux en six ans, soit environ 80/an en France : éruptions
diverses bénignes, urticaire, prurit, eczéma, dermographisme, mais aussi
maladies épidermiques bulleuses et syndrome de Lyell), vascularites
nécrosantes, pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires,
impuissance, régressant toutes à l’arrêt des statines. En revanche,
contrairement à certaines craintes initiales, il n’y a aucun risque d’aucun type
de cancer à long terme (The Lancet, décembre 2011).
La première des statines commercialisée, le Zocor de Merck (simvastatine),
débarque en 1988 et, très vite, le marché explose et la concurrence démarre.
Presque tous les laboratoires accourent comme une meute frénétique, chacun
sa statine en main, chimiquement très voisine : BMS en 1989 avec l’Elisor
(pravastatine) ; Bayer en 1990, qui devra retirer sa cérivastatine (Staltor), à
cause d’un nombre de rhabdomyolyses 60 fois plus élevé que les autres, risque
qu’il connaissait et n’a reconnu qu’avec quatre ans de retard et une centaine
d’accidents graves ; Novartis en 1995 avec le Lescol (fluvastatine) ; Pfizer en
1997 avec l’atorvastatine, le Tahor (Lipitor aux États-Unis), qui dépassera le
Zocor de Merck grâce à un lancement sans précédent, avec pourtant un dossier
bien inférieur, et finira par remporter à lui seul 15 G$, la moitié du marché
mondial des statines. Quant aux Français, qui n’inventent rien, comme
d’habitude, et ne mettent pas même au point un « me too », mais se bornent à
vendre sous licence, ils se font génériqueurs sans le dire : Sanofi, avec deux
molécules, Zocor, rebaptisée Lodalès en 1989, et Elisor, rebaptisée Vasten, et
Pierre Fabre en 1995, avec le Fractal, la fluvastatine de Novartis. Enfin, petit
dernier, contrairement à son habitude, Astra-Zeneca arrive avec le Crestor,
avec une stratégie commerciale si envahissante et un dossier si léger qu’il est
condamné par le Lancet. Ce qui provoque aussitôt l’indignation de B. Avouac
(membre permanent de nos commissions d’AMM, qui défend le laboratoire
dans le journal de l’industrie ! Selon lui, « les raisons qui conduisent le Lancet
à une telle condamnation sont incompréhensibles, et d’ailleurs, demande-t-il,
quelles sont les garanties scientifiques qu’offre ce journal ? » [!]. Mais, peu
après, l’AFSSAPS lance une mise en garde à l’encontre du Crestor à cause de
la fréquence des rhabdomyolyses et contre-indique la dose forte (tout en
précisant que les accidents ont été observés à toutes les doses !). Ça fait huit
statines en neuf ans, plus quatre associations sur le marché français, sans
compter déjà beaucoup de génériques des premières arrivées et 1,3 milliard
d’euros en 2010, dont 900 à rembourser par la CNAM.
Leur histoire illustre bien la concurrence entre les firmes et le « paradoxe de
Furberg », grand pharmacologue américain : « Si un membre d’une classe de
médicaments est actif, tous le sont et il est donc inutile que les molécules
arrivant secondairement sur le marché se donnent le mal de présenter aux
autorités des dossiers bien étudiés (d’où la faiblesse du dossier du Tahor,
apparu après le Zocor). Mais, à l’inverse, si un membre de la même classe est
la cause d’accidents sérieux, telle la cérivastatine de Bayer, tous les autres sont
soudainement très différents et cette différence devient un argument de
marketing ! » (M. Angell.)
Pour conclure, rappelons que 900 millions d’euros, c’est 1,5 fois le déficit
total des hôpitaux publics, 7 fois le déficit 2011 de l’Assistance publique de
Paris, c’est le salaire brut annuel de 55 000 smicards, 4,5 fois l’économie de
200 millions qui serait réalisée en réduisant d’un jour les indemnités d’arrêt de
travail, c’est la construction de nombreuses HLM, c’est un soutien enfin
efficace à l’ensemble des maisons de retraite et à la prise en charge de
l’Alzheimer, qui en aurait un autre besoin que les soi-disant
hypercholestérolémiques, pour la plupart responsables de leur
hypercholestérolémie.
La santé est un bien collectif et pas seulement individuel. Son coût doit être pris
en compte dans toutes les décisions d’autorisation et de remboursement des
médicaments. L’Angleterre a bien fait de ne pas rembourser les statines et
d’imposer aux génériques des statines un prix 12 fois inférieur aux nôtres.
Mais l’histoire des statines n’est pas terminée. Malgré leurs limites, l’industrie
ne va pas cesser de tenter d’élargir leur marché, bien au-delà du cholestérol.
Les voilà d’abord étendues à la prévention des accidents vasculaires, que le
cholestérol soit élevé ou non. Il faut donc en donner à tout le monde, quel que
soit le niveau du cholestérol, et cela non seulement étend le marché, mais pose
une question qui va faire florès : quel est donc leur mécanisme d’action, si
elles sont actives même quand le cholestérol est normal ? Ne joueraient-elles
pas sur la composante inflammatoire de l’athérome ? Ne seraient-elles pas des
anti-inflammatoires masqués ? Ne faut-il pas alors étendre leur marché à
toutes les maladies inflammatoires et même à n’importe quelle maladie avec
une composante inflammatoire (par exemple une simple augmentation de la C-
reactive protein), et pourquoi ne pas aller concurrencer les AINS sur le marché
des polyarthrites ? Et sur celui des maladies auto-immunes ? Et les voilà
proposées dans la sclérose en plaques, et, comme elles sont censées réduire
les accidents vasculaires, ne faut-il pas faire d’une pierre deux coups, two birds
with one stone, les étendre au diabète, ce que des essais des firmes tentent
d’imposer de 2004 à 2008, sans aucun résultat concluant, les uns positifs, un
peu (CARDS), les autres négatifs (4D, Aspen et Corona) ? Mais pourquoi pas
d’une pierre trois coups et y ajouter l’ostéoporose ? Mais pourquoi s’arrêter
là ? Et voilà les statines essayées contre les plaques d’athérome, contre les
rétrécissements aortiques, et même dans la prévention des thromboses
veineuses ! Pour le moment, échec, mais l’industrie ne renonce pas facilement.
La preuve, comme le cancer serait souvent d’origine inflammatoire, parce que
les cellules inflammatoires finiraient par induire la cancérisation des cellules
épithéliales qui les jouxtent, n’est-ce pas le marché de la prévention des
cancers qui pourrait s’ouvrir aux statines (comme le prétend une grande étude
suédoise de 2000, restée sans suite) ? Reste encore à les essayer dans
l’impuissance et le strabisme. Pourquoi pas ?
Si on parlait moins du « cholestérock and roll », dit Le Canard ? Eh bien, pas
du tout. La note sur « la farce du bon et du mauvais cholestérol » va le raconter.
Addendum (mai 2012) : le New England Journal of Medicine se réveille : « Is it
time to reassess the statins ? »... car elles semblent bien déclencher des
diabètes ! (3 études sur 165 000 patients : 10 à 25 % de diabètes de plus que
chez les non-traités, un cas pour 250 traitements !) La FDA impose
l’information sur les boîtes. Bascule.
Dernière nouvelle : ça y est, la machine à cash du syndrome métabolique est
lancée, visant désormais bien en dessous de 50 ans : les 35 ans et plus
pourront, pour 18 euros, se faire mesurer glycémie, cholestérol, TA, index de
masse corporelle chez les pharmaciens (qui auront reçu pour cela une
formation de 2,5 heures) et qui seront rétribués pour cela, grâce à la loi HPST
de R. Bachelot, la grande prêtresse des préventions inutiles, en remplacement
des médecins, dont l’enthousiasme pour le syndrome métabolique ne paraît pas
encore suffisant à l’industrie. Un contournement pour conduire l’État à
rembourser davantage pour des médicaments déjà largement surprescrits aux
plus de 50 ans. « La machine est lancée », titre d’ailleurs le journal du LEEM
(mai 2012).
 LA FARCE DU BON
ET DU MAUVAIS CHOLESTÉROL
Il faut sauver le soldat Pfizer.
Voilà que la poule aux œufs d’or s’épuise. Les grands journaux économiques,
Wall Street Journal, The Economist, Les Échos, l’annoncent en première page,
au moins 10 fois depuis un an et le couperet va maintenant tomber.
Les statines, leader du marché mondial des médicaments, vont être toutes
génériquées en 2013. Déjà plusieurs sont tombées, simvastatine (Zocor de
Merck et sa copie, le Lodalès de Sanofi), sortie en 1988, pravastatine (Elisor
de BMS et sa copie de Sanofi encore, le Vasten), sortie en 1989, et,
prochainement, ce sera le tour de la superstar, l’atorvastatine de Pfizer (Tahor
en France, Lipitor ailleurs), lancée en 1997, puis, dans deux ans, la
rosuvastatine (Crestor) d’Astra-Zeneca, lancée en 2003. Débâcle. Branle-bas
de combat. Pour Pfizer, c’est un marché de 15 milliards de dollars (100 en
treize ans), qui rétrécit comme peau de chagrin. Pour l’ensemble des statines,
c’est un marché de 25 milliards de dollars, qui passe à la trappe, alors qu’il
représente aujourd’hui 25 % des rentrées de Pfizer, Merck, Astra-Zeneca, etc.
Leur survie est en question.
Les manœuvres de retardement, les négociations avec les grands génériqueurs,
Watson ou Ranbaxy, ne régleront rien. La Bourse plonge, les pharmas
dévissent de l’indice moyen de Wall Street, qu’elles avaient dominé jusqu’en
2002 et maintenu pendant la crise. Une quasi-faillite. La firme n’a rien à
proposer pour remplacer le Lipitor. C’est l’échec des labos qui jouent tout sur
un ou deux « blockbusters ». Ce modèle est mort. Mais les journaux français
pavoisent : Sanofi va devenir leader mondial (en valeur boursière et certes pas
en molécules nouvelles !). Mais il n’a pas progressé, c’est Pfizer qui recule !
Pour conserver l’immense marché « fabriqué » du cholestérol, il faut donc
inventer autre chose. Les compagnies y songent depuis cinq ans. Et c’est fait
grâce à une supercherie de plus : l’histoire du « bon » et du « mauvais »
cholestérol : il ne suffit pas de réduire le cholestérol, il faut faire mieux, mieux
viser. Ce qu’il faut maintenant, c’est augmenter le « bon » cholestérol, car, à
côté du « mauvais » cholestérol des LDL, que les statines font baisser, on a
découvert un « bon » cholestérol, qu’on va désormais augmenter grâce à de
nouvelles molécules. Miracle.
Malheureusement, cette distinction bon/mauvais n’a ni base biochimique ni
base épidémiologique qui tienne. Biologiquement, le « mauvais » cholestérol,
ce serait le cholestérol des LDL, que le foie exporte dans toutes les directions,
dans les tissus et dans les artères, qui en ont un absolu besoin, et qui représente
75 % du cholestérol total, celui-là même que réduisent plus ou moins les
statines, celui qui jusque-là était l’ennemi public. Mais, biologiquement, ce
qualitatif de « mauvais » appliqué aux LDL n’a aucun sens. Le cholestérol n’est
pas un déchet. C’est une molécule « noble », absolument indispensable à la vie
de toutes les cellules, ne serait-ce que pour former leurs membranes externe et
périnucléaire, et les membranes des multiples organites intracellulaires, et
pour en dériver les hormones surrénales et sexuelles. Le cholestérol, c’est un
produit de luxe, une molécule très sophistiquée et nécessaire à la vie.
À l’inverse, le schéma mercantile d’aujourd’hui, qui, on le verra, ne repose sur
rien ou peu s’en faut, c’est, dit la prépublicité de médicaments qui n’existent
pas encore, d’élever le « bon » cholestérol, celui des HDL, qui ramènent des
artères et des tissus vers le foie, le cholestérol que les cellules n’ont pas utilisé,
baptisé « excès » de cholestérol, pour y être éliminé, puisqu’il est soi-disant
« mauvais ». Mais, justement, il ne l’est pas du tout. Une partie est réexportée
vers les tissus avec les LDL, une autre est éliminée par la bile (chole, « bile »,
le cholestérol est le stérol de la bile), mais réabsorbée par l’intestin et
renvoyée au foie. Il y a donc deux cycles du cholestérol articulés autour de la
plaque tournante du foie : (intestin-foie-intestin) et (foie-tissus-foie). Les
transporteurs, LDL et HDL, ne sont ni bons ni mauvais. Ils sont aussi
nécessaires l’un que l’autre, mais cela on ne le dit pas et on présente les HDL
comme des cargos, des poubelles, qui débarrassent nos artères du cholestérol
qui les « pollue ».
Cette notion simpliste de bon et de mauvais cholestérol, matraquée dans les
médias, a fait florès. Elle est très populaire auprès du public, vite séduit par les
idées simples. Le yin et le yang ont toujours fait recette. Désormais, si Dieu
décide toujours de notre avenir vasculaire, l’HDL est son prophète.
Le rôle protecteur des HDL n’est pas mieux justifié épidémiologiquement.
Nous avons revu toutes les grandes études publiées depuis 1970, celles qui
comparent la valeur des HDL chez les sujets normaux et chez ceux qui
développent une coronarite, avec ou sans infarctus, mortelle ou non, et, d’autre
part, celles qui suivent un à six ans des milliers de sujets normaux (de 1 000 à
10 000) et mesurent la fréquence des coronarites en fonction des taux d’HDL,
dont les valeurs varient de 0,2 à 0,65 g/l.
Deux conclusions : 1) les coronarites ne semblent plus fréquentes que si les
HDL sont inférieurs à 0,35 g/l et à condition que, simultanément, le
cholestérol total soit élevé, supérieur à 2 g/l (des HDL bas avec un cholestérol
total bas sont normaux), soit chez environ 8-10 % des sujets ; 2) il n’y a aucun
bénéfice à élever les HDL au-dessus de 0,35 g/l. Le marché qui s’offre à
l’industrie, c’est moins de 10 % de la population. Pas 100 %.
Le soi-disant bon cholestérol, l’HDL-cholestérol, n’est donc à peu près qu’un
leurre, un appât pour recréer un nouveau marché, à la hauteur de celui des
statines.
Bien que ce ne soit guère ici le lieu de détailler ces études et de les commenter,
l’affaire est d’une telle importance que nous ne pouvons pas ne pas en donner
les grandes lignes, tant la communauté tout entière des cardiologues qui
prescrivent ces molécules et des médias qui croient encore au bon et au
mauvais cholestérol sera choquée de notre position. Voici donc, en bref, dans
l’ordre chronologique, celles qui discernent un lien entre HDL et coronarites
et celles qui n’en discernent aucun ou guère :
• étude Miller et Miller, 1973 : il pourrait y avoir un lien entre mortalité
cardiaque et HDL bas ;
• étude des NIH américains (NHLI), 1975 : maladies cardiaques plus fréquentes
si les HDL sont très bas, inférieurs à 0,35, mais pas de réduction du risque aux
taux plus élevés ;
• première étude Framingham, 1977, étude fondatrice du concept de « bon »
cholestérol : un HDL inférieur à 0,35 coïncide avec un risque de 10 %, contre
6 % au-dessus (4 000 malades recrutés en 1950 et suivis vingt ans) ;
• petites études norvégiennes de Tromsö (1973, 1981, 1985) confirmant la
précédente ;
• études norvégiennes d’Oslo (1980, 1984) : pas de différence de mortalité
selon les HDL, et même HDL plus élevés en cas de maladie cardiaque !
• grande étude « British Heart Study » (1986) sur 7 500 sujets suivis quatre
ans, avec 2,6 % de complications coronaires : aucun lien entre accidents
cardiaques mortels et taux des HDL (« HDL is not a major risk factor ») ;
• minuscule étude USA-Canada, 1991, sur 320 malades coronaires
« prématurés » (avant 60 ans), comparés au groupe Framingham. Les facteurs
de risque ont été le diabète (× 11), l’HTA (× 2,1), le tabac (× 2,5) et l’HDL
inférieur à 0,35 g/l (× 3) ;
• trois études israéliennes (1973-1985) : le facteur de risque principal est le
cholestérol total et les HDL bas ne viennent qu’ensuite ;
• étude allemande PROCAM (Munster), 1995, sur 4 500 sujets suivis six ans.
Un HDL inférieur à 0,35 g/l multiplie le risque cardiaque par 2,5 (de 2 à 5 %),
mais est moins prédictif que le cholestérol total, et, surtout, les HDL bas n’ont
aucune influence si le cholestérol total est supérieur à 2 g/l ;
• étude internationale TNMI (2007), signée d’auteurs tous liés par contrat avec
les firmes commercialisant les statines menacées : Pfizer, MSD et Astra-
Zeneca, dont les conclusions confirment la relation inverse HDL/coronarite, ce
qu’infirment les données chiffrées ! (9,5 % de coronarites pour des HDL
inférieurs à 0,38 g/l... et 9 % pour des valeurs de 0,48 à 0,55 g/l !) ;
• métanalyse du NIH 2011 (NHLBI) regroupant 4 grandes études antérieures :
NHLI 1975, LRCPPT (1977, 1984), MRPTT (1977, 1982), réunissant
15 000 sujets de 35 à 70 ans, mais seulement suivis de 0,2 à deux ans et
montrant une relation inverse entre HDL et coronarites mortelles ou non :
+ 1,9 % par augmentation de 0,01 g/l chez l’homme (et 4,2 % chez la femme),
mais il s’agit de données recueillies il y a quarante à cinquante ans, sur des
populations de style de vie très différent de celui d’aujourd’hui. Nous ne
sommes pas des coronariens américains des années 1960-1970.
En dépit de cela, le mythe du « bon » cholestérol est lancé, et nos cardiologues
ne vont évidemment pas relire les dizaines d’études sur le sujet. Ils croient.
Le moment est venu d’inventer les molécules capables de l’augmenter.
L’industrie s’y engage furieusement, à corps perdu, question de survie ou de
mort, et c’est économiquement presque vrai. Mais ce n’est clairement pas un
objectif de santé publique. Le « bon » cholestérol, c’est presque une légende.
La solution de l’industrie, c’est de transformer les LDL en HDL, le
« mauvais » cholestérol en « bon » cholestérol, de transférer le cholestérol de
l’apoprotéine B des LDL à l’apoprotéine A des HDL. Un enzyme, la
« cholesterylester transfer protein » (CETP), fait exactement l’inverse.
Il suffirait de l’inhiber. Expérimentalement, cela a été fait avec des anticorps
monoclonaux dès 1989, puis avec des ARN-antisens bloquant le gène de la
CETP (1996), puis avec de petites molécules de synthèse (1997-2000).
La course est partie. Pfizer arrive en tête avec le torcetrapib (2004). Il va
jusqu’à doubler le taux d’HDL et réduit de 20 % les LDL. Pfizer a gagné :
« Le développement le plus important de notre génération », écrit sans rire
son président, J. Kindler (!). Un jackpot se prépare. Il va remplacer le Lipitor-
Tahor. Non, 93 décès sur 15 000 patients, 1,6 fois plus que dans le groupe de
contrôle, par infarctus, AVC, HTA, mort subite et même cancer (1,7 fois plus
que sans). L’action Pfizer perd 12 % en une journée. Le torcetrapib ne sera
jamais commercialisé. Au suivant, car les autres continuent : anacetrapib de
Merck (2007), encore en phase d’essai et qui paraît ne pas donner d’HTA, et
maintenant va surgir le dalcetrapib de Roche. On verra, mais le jeu du « bon »
cholestérol en a pris un coup.
Il n’y aura bientôt plus que les journalistes et Internet pour parler du « bon »
cholestérol.
Mais l’industrie a un autre fer au feu pour remplacer les statines mourantes : le
PCSK-9 (épargnons-nous le nom complet de 36 lettres), une enzyme qui
détruit les LDL-récepteurs membranaires, qui réintègrent le « mauvais »
cholestérol circulant dans le foie (voir p. 359). Il faut empêcher ce gêneur de
nuire, par exemple avec des anticorps monoclonaux (Sanofi-Régénéron,
Amgen, Pfizer, MSD, Novartis... tous !) ou avec des mini-ARN inhibant le gène
du PCSK-9 (Alnylam, Santaris et BMS). Tous en phase II. Les analystes
bancaires s’emballent. On verra dans 5 ans.
 DIABÈTES
« S » car il y a deux maladies différentes qui portent le même nom définies par
une même anomalie, « l’hyperglycémie » ou élévation de la concentration de
sucre, et plus précisément du glucose, dans le sang (normale : 1 g/l), au-dessus
de 1,4 g/l, mesurée à jeun, car la glycémie s’élève après les repas.
Mais la glycémie, normalement étroitement contrôlée par l’insuline, la
principale hormone pancréatique, n’est qu’un marqueur de diagnostic et de
gravité, qui en soi n’explique rien de la maladie.
Le premier diabète, appelé diabète 1, ou diabète maigre, est une maladie auto-
immune génétiquement déterminée, détruisant le pancréas et créant une carence
en insuline.
Le second, appelé diabète 2, ou diabète gras, est une maladie où l’insuline est
normalement sécrétée, mais ne parvient pas à faire face à l’avalanche,
l’inondation calorique, induite par l’hyperalimentation, et par de nombreuses
anomalies génétiques encore loin d’être toutes identifiées. Diabète, obésité,
même cause, même combat, mêmes traitements.
Dans le premier cas, on parle d’insuffisance de l’insuline, dans le second de
résistance à l’insuline.
Le diabète 1 touche l’enfant et les adultes jeunes. Il résulte de la destruction
progressive des cellules dites β du pancréas qui sécrètent l’insuline, par notre
propre système immunitaire, qui se retourne contre nous-mêmes et détruit les
îlots pancréatiques. Le diabète 1 est ainsi, avec les polyarthrites, la plus
fréquente des maladies auto-immunes, loin devant la sclérose en plaques, la
myasthénie ou le lupus. Ce comportement anormal du système immunitaire est
lié à de multiples anomalies génétiques, en large partie encore inconnues.
Le traitement comporte deux volets : l’insuline, pour compenser l’insuffisance
pancréatique β, et les traitements immunosuppresseurs, pour stopper
sélectivement la destruction du pancréas (anticorps monoclonaux par
exemple). Mais, lorsque la maladie se manifeste et que la glycémie s’élève,
plus de 80 % du pancréas est déjà définitivement détruit. Les traitements
immunosuppresseurs et les anticorps monoclonaux antilymphocytes (anti-
CD3) sont dès lors d’efficacité limitée, mais néanmoins prometteuse, à
condition de les commencer plus tôt et d’utiliser des doses qui ne soient pas
homéopathiques (L. Chatenoud).
Tout autre est le diabète 2. Il s’agit d’une maladie générale, qui touche tout
notre système de production et d’utilisation de l’énergie, cette énergie
nécessaire à la vie et dont l’apport à nos cellules dépend de l’absorption, du
stockage et de l’utilisation des trois aliments principaux, sucres, graisses (ou
lipides) et protéines de la viande et du poisson, soit pour les oxyder, c’est-à-
dire les brûler avec l’oxygène en libérant l’énergie nécessaire aux
mouvements et à la production de chaleur, soit pour les utiliser pour construire
ou reconstruire en permanence nos tissus. Le « métabolisme », ce sont tous ces
changements (μετα : « parmi, entre » ; βαλλειν : « danser, échanger » ;
μεταβολη : « ensemble de changements », ici moléculaires).
En désorganisant ces multiples fonctions, le diabète 2 est une maladie
générale qui touche presque tous les organes impliqués dans le métabolisme
des sucres et des graisses, tissus adipeux, muscles, foie, reins et système
artériel. Sa sévérité tient en particulier aux lésions vasculaires et surtout
microartérielles, touchant les coronaires, les artères cérébrales, celles des
membres inférieurs et celles de la rétine, des atteintes qui font du diabète 2 un
facteur majeur d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral
(AVC), d’amputation des membres inférieurs et de cécité, et de loin la
première cause d’insuffisance rénale grave en dialyse ou à greffer.
Pour mieux comprendre ce que signifie le métabolisme, revenons à l’énergie
dont nous avons besoin, comme toute machine, pour agir, nous mouvoir,
assurer notre croissance et le renouvellement permanent de nos tissus. Cette
énergie vient de l’oxydation, c’est-à-dire la combustion, des aliments,
exactement comme le bois, le gaz ou le pétrole qui brûlent dans nos
cheminées, nos chaudières, nos machines et nos usines. Plus nous faisons
d’exercice, plus nous brûlons. D’ailleurs, cela donne chaud.
Loi de la chimie, jeu de l’affinité des atomes entre eux, de leur faim
d’« électrons », qu’ils partagent ou s’arrachent, la combinaison avec l’oxygène
dégage bien plus d’énergie et de chaleur qu’avec tout autre corps, parce qu’il
est le plus avide d’électrons, et c’est ainsi que nos aliments, riches en carbone,
sont transformés en gaz carbonique, CO2, comme le sont le bois, le charbon,
le pétrole. À eux seuls, les 7 milliards d’hommes rejettent ainsi, chaque année,
2 millions de tonnes de CO2 dans l’atmosphère, plus de 700 milliards de m3,
contribuant au fameux réchauffement climatique (if any).
Pour vivre, nous brûlons, donc nous oxydons, nos aliments. Brûler et oxyder,
c’est la même chose. Oxyder, c’est brûler à bas bruit, comme rouiller ou
rancir. L’oxygène est nécessaire à la vie, comme il l’est au feu. La vie sans
oxygène est pourtant possible, elle a même existé longtemps seule sur Terre
pendant des milliards d’années, quand l’atmosphère était encore dépourvue
d’oxygène, mais les autres combinaisons chimiques qui la permettaient ne
généraient que peu d’énergie et ne permettaient qu’une vie ralentie, et la vie n’a
vraiment explosé qu’avec l’arrivée de l’oxygène, extrait peu à peu de l’eau par
photolyse, suivie de la photosynthèse des sucres et graisses par les premières
algues vertes et les cyanobactéries, pendant deux milliards d’années.
Toute cette activité de production d’énergie au sein des êtres vivants, à partir
de l’oxydation des aliments, qui se transforment les uns dans les autres, d’un
sucre à un acide gras ou un acide aminé et vice versa, s’appelle le
« métabolisme ». Le stockage des aliments (graisses, glycogène du foie) et la
construction de nouveaux tissus essentiellement à base de protéines, c’est
« l’anabolisme » ; La combustion, la destruction et la production d’énergie,
c’est le « catabolisme ». L’énergie dégagée par le catabolisme permet
l’anabolisme.
Une hormone contrôle l’essentiel du métabolisme général. D’autres le
modulent, mais aucune n’a la même importance. Cette hormone, c’est
l’insuline, sécrétée par les cellules dites β du pancréas, agglomérées en petits
îlots, d’où le nom d’insuline. C’est une hormone anabolique, agissant dans
tous les tissus et surtout dans le foie, les muscles, le tissu graisseux, et régulant
la captation, l’épargne, le stockage, la permanente reconstitution de nos
ressources énergétiques. Elle stimule la mise en réserve du glucose, des acides
gras et des acides aminés, sous forme de glycogène (un polymère de glucose),
de graisses et de protéines, et, à l’inverse, elle inhibe le catabolisme de ces
composés, réduisant la production de glucose par le foie. Elle épargne.
Sa sécrétion est déclenchée par l’absorption intestinale des aliments, qui
provoquent la sécrétion d’« incrétines », hormones intestinales, qui
accroissent la réponse des cellules β à l’arrivée du glucose, qui pénètre dans
les cellules β grâce à des transporteurs transmembranaires spécifiques, dits
GLUT. L’insuline est alors libérée dans le sang et parvient au foie où elle
favorise la fabrication des lipides, des protéines et des sucres lourds et lents de
réserve, et, tel un coffre-fort, bloque leur dégradation, en particulier celle du
glycogène en glucose. C’est donc une hormone hypoglycémiante, mais aussi
hyperlipémiante, car elle augmente le stockage graisseux, la lipémie, et en
particulier le LDL-cholestérol (voir note « Le négoce du cholestérol »). Elle
favorise aussi la synthèse des protéines et, comme telle, intervient dans la
croissance et la prolifération cellulaire (rappelons que l’hormone de
croissance hypophysaire agit sur la croissance de l’organisme par
l’intermédiaire de l’insulin-like growth factor I, IGF-1).
Comme toutes les hormones, l’insuline exerce ses actions en interagissant avec
des récepteurs spécifiques des membranes cellulaires, qui activent dans les
cellules de multiples circuits métaboliques complexes.
Le diabète 2 est 10 fois plus fréquent que le diabète 1, avec 180 millions de
malades dans le monde. Il est généralement découvert après 40-50 ans et
s’aggrave au fil des années. Sa fréquence ne cesse de croître avec la
sédentarité, le surpoids et l’obésité : 700 000 malades en France en 1998,
2,4 millions en 2010, 2,8 millions prévus en 2016. Il s’agit là, avec l’obésité,
de l’épidémie du siècle, une épidémie commune. Même cause. L’obésité
d’abord et, dix-vingt ans après, le diabète, de plus en plus sévère. De 1940
à 1945, ni obésité ni diabète.
Comme l’obésité, le diabète est associé aux maladies cardio-vasculaires. 60 %
des diabètes 2 sont associés à une hypertension artérielle, 80 % sont en
surpoids ou obèses et font partie des 12 % de Français obèses (soit 7 millions,
contre 33 % aux États-Unis). On pourrait presque dire que l’obésité et le
diabète 2 disparaîtraient sans la suralimentation et la sédentarité. On peut même
le dire, car on apprend (JAMA 2012, 307, 56) que la chirurgie gastrique des
obèses réduit certes le poids de 15 à 30 %, mais surtout améliore 80 % des
diabétiques et, sur quinze ans, diminue le nombre des infarctus et AVC de 45 %
(voir addendum à la fin de la note « Obésité », p. 408).
Dans le diabète, les accidents cardio-vasculaires sont 3 fois plus fréquents que
chez les non-diabétiques chez les hommes et 5 fois plus chez les femmes
(12 000 infarctus du myocarde par an). Le diabète 2 est aussi la première cause
de cécité et l’atteinte rénale est, on l’a dit, si fréquente qu’elle est la première
cause de dialyse rénale (3 000 insuffisances rénales par an). Enfin, les
neuropathies et l’atteinte des petites artères des membres inférieurs sont à
l’origine de 10 000 amputations par an, sans parler de l’impuissance, qui
touche 50 % des diabétiques de plus de 50 ans. Globalement, le diabète est
responsable d’au moins 30 000 décès par an.
Les dépenses de santé liées au diabète augmentent par ailleurs, non pas
parallèlement, mais beaucoup plus vite que le nombre des malades :
2 milliards d’euros en 1998 (2 800 euros/malade), 9 milliards d’euros en
2010 (soit 4 000 euros/malade), par conséquent, 3,5 fois plus de malades au
cours de cette période, mais 4,5 fois plus de dépenses.
Au sein de ces dépenses, le coût des médicaments est passé de 500 millions
d’euros en 1998 à 1,2 milliard en 2010, soit 2,5 fois plus, une augmentation
particulièrement scandaleuse, parce que les nouveaux traitements des années
post-1990 sont beaucoup moins efficaces, beaucoup plus chers et plus
dangereux que les médicaments antérieurs. En France, cinq firmes se
partagent ce pactole : Takeda, 27 %, GSK, 24 %, Sanofi, Merck, Servier, 3 à
5 %, avec, en tête, à l’échelle mondiale, sur un marché de 9 milliards, les
glitazones, peu efficaces (voir p. 391) et si dangereuses qu’on vient de les
sortir du marché européen (50 % du marché en 2010 !), tandis que le
Glucophage (metformine), resté de loin le meilleur et le plus actif, ne
représente que 2,6 % des dépenses, soit 20 fois moins que les glitazones ! On
peut s’interroger sur les diabétologues qui ont embrayé sur ce virage
thérapeutique sans raison scientifique, bien au contraire, et ont cédé aux sirènes
du marketing, qui leur faisait croire qu’il se passait quelque chose d’important
dans leur discipline, un peu immobile depuis trente ans et qui leur donnait
à tous un nouveau lustre. D’emprunt.
Le traitement du diabète 2 est à la fois simple et compliqué, mais pourquoi
faire simple, quand on peut faire compliqué ? Cela aussi contribue au
« prestige » des diabétologues.
Le premier traitement, d’abord préventif et plus tard curatif, doit se fonder sur
un changement radical du mode de vie : exercice d’au moins 3 kilomètres et
trente minutes de marche rapide par jour, réduction des apports caloriques à
1 800-2 000 calories (voir note « L’obésité »), réduction en particulier des
apports de sucres inutiles dans les aliments et les boissons, et restriction des
graisses, notamment des aliments riches en acides gras saturés (un régime dont
les résultats sont pendant de longues années équivalents à ceux des traitements
médicamenteux). Il y a vingt-cinq ans qu’on le répète. Sans succès.
Les inhibiteurs d’absorption des sucres composés, tel l’acarbose, peuvent
avoir une certaine utilité dans le prédiabète en association avec le régime, mais
le plus logique est évidemment de manger moins.
Les traitements médicamenteux (4 familles, 10 molécules, 12 spécialités,
plus 6 associations) ne doivent venir qu’après et en addition, et surtout sans se
départir des efforts de régime. Il faut refuser de traiter ceux qui refusent le
régime.
En première ligne, et de loin, il n’y a pas photo, le seul médicament à la fois
bien supporté et qui ait démontré sa capacité à réduire la mortalité : la
metformine (Glucophage, Stagid), une biguanide, découverte dès 1958. Son
action est triple : elle favorise la captation du glucose circulant par le foie et,
en même temps, réduit la fabrication hépatique de glucose, en ce sens, c’est une
co-insuline, une 2e insuline, mais elle réduit aussi la synthèse des lipides. Elle
est donc à la fois hypoglycémiante et hypolipémiante, contrairement à
l’insuline, qui est hyperlipémiante et fait prendre du poids. À 0,30 euro/jour,
elle ne rapporte évidemment plus rien à l’industrie, et c’est pareil pour les
sulfamides.
Au second rang ou éventuellement associés, les sulfamides hypoglycémiants
ou sulfonylurées (1956), Glucidoral, Daonil, Diamicron. Ils fouettent le
cheval. Ce sont des stimulants de la sécrétion d’insuline (et comme tous les
insulino-sécréteurs, ils agissent en se fixant sur les canaux ioniques potassium
ATP-dépendants, et stimulent la synthèse et la libération d’insuline). Ils sont
moins efficaces que la metformine et avec un peu plus de risques, quoique
ceux-ci restent modérés, hormis le risque d’hypoglycémie et de coma en cas
de surdosage, surtout chez les personnes âgées. Attention. Les glinides (1998),
moins actifs, agissent de la même façon, sans les risques allergiques
des sulfamides.
Les autres traitements développés de 1995 à 2008 et vendus sans raison à des
prix de plus en plus élevés, 2 fois plus pour l’Actos et l’Avandia, les glitazones
(2000), 5 fois plus pour les gliptines (2007), Galvus, Januvia, Xelevia, et
11 fois plus pour les « pro-incrétines » (2006 et 2009), Byetta et Victoza, ne
sont que des traitements de 2e ou 3 e rang, à réserver aux échecs de la
metformine ou aux associations metformine-sulfamides, donc à utiliser au
mieux comme traitement d’appoint, mineur, si mineur qu’il n’y aurait guère
d’inconvénients à y renoncer. Y a-t-il eu jamais un seul malade sauvé par
ces produits ? Après des années, il faut bien en venir aux insulines S.C, rapides,
intermédiaires ou lentes (p. 678).
À cause de leur quasi-inefficacité et de leurs risques majeurs, les glitazones
font l’objet d’une note spécifique. Plus intéressantes et beaucoup moins à
risque sont les pro-incrétines et les gliptines, qui toutes deux interviennent par
l’intermédiaire du glucagon-like peptide-1 (GLP1). Qu’est-ce que le GLP1 ?
Les cellules α du pancréas sécrètent le proglucagon, clivé en glucagon,
hormone hyperglycémiante, et en GLP1 et 2. Le GLP1, hypoglycémiant, inhibe
la libération du glucagon et stimule la sécrétion d’insuline (mais seulement
quand la glycémie est élevée, comme un bon médecin). Il est détruit par la
dipeptidase, DPP-4. De ce schéma découlent deux traitements, qui renforcent
l’un et l’autre les effets du GLP1, les gliptines, inhibitrices de la DPP-4, et des
agonistes des récepteurs du GLP1, l’exénatide et le liraglutide. Ces traitements
ont une certaine activité sur la glycémie, qu’ils soient employés seuls ou mieux
en association avec la metformine ou les sulfonylurées, et ils comportent peu
d’effets secondaires. Problème : leur prix exorbitant est injustifié.
Bien que de second rang, tous ces traitements nouveaux se sont pourtant
taillé la part du lion (80 % du marché) à coups de marketing, malgré les
recommandations de la HAS et de beaucoup d’universitaires diabétologues,
encore qu’ils aient réagi bien mollement à ces avalanches de nouveautés, peut-
être parce qu’ils se sont laissé séduire par la nouvelle complexité de leur
discipline et son cousinage avec la prestigieuse biologie métabolique de
pointe.
Mais, avant de choisir les médicaments, encore faut-il définir leurs objectifs.
D’où deux questions liées : où commence le diabète et faut-il ou non
normaliser complètement la glycémie ou se contenter de valeurs légèrement
augmentées ?
Depuis dix ou quinze ans est née une nouvelle entité qui, à elle seule, a conduit
à doubler le nombre des diabétiques : le « prédiabète ». Il y avait la
préhypertension et la préobésité appelée « surpoids », la préostéoporose,
appelée « ostéopénie », il y a maintenant aussi le prédiabète. Avec ces
nouvelles définitions, la moitié de la France de plus de 50 ans est malade et
doit être traitée à vie, dès 50 ans et pour vingt-trente ans. Pactole, car 95 % des
personnes ainsi surtraitées n’auraient pas souffert des complications
annoncées, cardiaques ou autres, si elles n’avaient reçu aucun traitement.
Approche nouvelle, qui ouvre aux médecins et à l’industrie pharmaceutique un
doublement ou triplement du marché. Il faut désormais traiter 100 patients
pendant vingt à trente ans, disons entre l’âge de 50 et 80 ans, pour en préserver
au mieux 1 ou 2 d’un AVC ou d’un infarctus, soit 2 000 traitements d’un an ou
500 000 euros pour éviter peut-être un accident mortel.
Ainsi est né le prédiabète, d’abord défini par une glycémie à jeun supérieure à
1,20 g/l. Mais, pour élargir encore ce nouveau cadre, on va abaisser la limite à
1,15 g/l et même à 1 g/l dans la définition du diabète associé au syndrome
métabolique (voir note « Le négoce du cholestérol »), ou se baser non plus sur
la glycémie à jeun, mais sur sa valeur après absorption de sucre (ça s’appelle
l’épreuve d’hyperglycémie provoquée : il y a prédiabète si la glycémie
dépasse 1,4 g/l deux heures après ingestion de glucose) ou en remplaçant le
critère glycémie par l’hémoglobine glyquée (HbA1c). L’hémoglobine des
globules rouges a en effet la propriété de fixer du sucre sur sa molécule et la
quantité fixée reflète le taux moyen de glycémie des deux ou trois mois qui
précèdent. On ne juge donc plus la glycémie à jeun à un instant donné, mais sa
valeur moyenne dans la vie normale. Progrès en soi, à condition de fixer une
valeur de référence raisonnable. La valeur normale de l’HbA1c est de 5 à
5,5 % de l’hémoglobine totale, et, au-delà, c’est le prédiabète, puis le diabète,
jusqu’à des valeurs de 7, 8 ou 9 %, mais quelle est la limite fixée pour traiter ?
D’où la seconde question : Traitement intensif ou traitement plus souple ?
De grandes études (Accord, Advance), portant sur 20 000 patients suivis quatre
à cinq ans, ont montré que, contrairement à ce qu’en prévoyait – ou espérait –
l’industrie, les surtraitements accroissent les complications (hypoglycémie,
prise de poids), spécialement avec les glitazones, et qu’ils ne réduisent pas les
complications cardio-vasculaires, mais seulement, de façon mineure et
incertaine, les complications rénales.
Dès lors, l’objectif des traitements devrait être de maintenir la glycémie entre
1,20 et 1,40 g/l et l’HbA1c entre 6,5 et 7 %, sans chercher à descendre entre
5,5 et 6,5 %.
Note : Le marché gigantesque et galopant du diabète est tel que l’industrie
cherche à y implanter sans cesse de nouveaux médicaments : insulines
ultralentes ; stimulants de sa sécrétion (FFAR-1 ou GP-R-40) ; incrétines non
peptidiques per os ; glytazars (inhibiteurs des PPAR-α et γ) ; activateurs de la
glucokinase ; fibroblast growth factors (FGF.21) ; inhibiteurs de la
réabsorption tubulaire du glucose, créant de fortes glycosuries et retoqué par
la FDA, etc., jusqu’ici sans succès. Les circuits métaboliques sont si nombreux
et si complexes que cibler une seule des innombrables molécules impliquées
ne change guère l’équilibre général du système.
 L’AVANDIA ET L’ACTOS, DES
MORTS POUR RIEN
Triste histoire d’un échec et double leçon.
Elle illustre d’abord la politique d’expansion de l’industrie pharmaceutique,
qui consiste à dénigrer les anciennes molécules génériquées, qui ne lui
rapportent plus guère, fussent-elles excellentes (les β-bloquants dans
l’hypertension artérielle, les β2-stimulants et les stéroïdes inhalés dans
l’asthme, la metformine et les sulfonylurées dans le diabète, etc.), pour en
promouvoir de nouvelles, souvent très inférieures, mais qui, brevetées et
protégées, seront vendues beaucoup plus cher.
Les meilleurs traitements du diabète datent d’avant les années 1960 et ne
rapportent plus grand-chose. Alors, leurs limites, leurs échecs, il y en a, leurs
contraintes, leurs complications, si rares qu’elles soient, sont montées en
épingle. Il faut à tout prix de nouvelles molécules pour reconquérir cet
immense marché en expansion constante.
Et comme beaucoup de diabétologues se prêtent au jeu, en partie avec l’espoir
de voir apparaître de nouveaux traitements capables de mieux traiter les 10 ou
20 % de diabétiques difficiles à équilibrer, mais sans avoir, loin s’en faut, les
connaissances biologiques nécessaires pour évaluer la validité scientifique des
arguments qu’avancent les firmes pour les convaincre de la rationalité de leurs
nouvelles molécules. La complexité de la biologie moléculaire et génomique
du métabolisme dépasse la plupart d’entre eux, qui se laissent facilement
enfumer sans voir les risques potentiels de ces nouveaux traitements et qui sont
ensuite bien lents à réagir devant ceux qui, très vite, se manifestent pourtant
à l’évidence.
Deuxième leçon, l’histoire des glitazones illustre les dangers de la nouvelle
médecine translationnelle à grande vitesse, qui cherche à transférer en temps
réel les découvertes les plus récentes de la biologie, du laboratoire au lit du
malade et aux caisses des firmes pharmaceutiques. Cette nouvelle politique est
la tarte à la crème de toutes les grandes institutions de recherche du monde, des
NIH américains, qui tentent de créer pour cela un nouvel institut, à l’Union
européenne, qui oriente tous ses programmes, dits de recherche, dans cette
direction quasi exclusive, aux dépens de la recherche fondamentale, contre
l’avis du prestigieux European Research Council, qui s’est autoconstitué,
précisément pour contrer la Commission européenne. L’idée politique
aujourd’hui dominante est de financer quasi exclusivement les recherches
appliquées et de collaborer avec l’industrie sans contrepartie, en mettant à sa
disposition les moyens de la recherche publique, pour soi-disant accélérer le
progrès thérapeutique. Bonne politique de principe et qu’il faut mener pour
assurer les progrès réguliers, mais à court terme du savoir, et à condition
qu’elle soit contrôlée, qu’elle ne soit pas à sens unique et qu’elle ne soit pas
poursuivie au détriment de la recherche fondamentale, seule susceptible, à long
terme, de grandes percées surprenantes et novatrices, voire révolutionnaires.
Il faut donc laisser le temps au temps, car les succès rapides sont exceptionnels
et les échecs presque généraux (voir chapitre « L’industrie pharmaceutique
internationale », p. 70, et les notes « Anticorps monoclonaux », « Cancers » et
« L’Avastin »). On sait maintenant après quinze ans d’illusions qu’il va falloir
serrer les boulons.
L’histoire des glitazones en est exemplaire. Elle commence dans les années
1980. Des biologistes moléculaires d’Astra-Zeneca, croyant découvrir de
nouveaux récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles, découvrent en réalité
de nouveaux facteurs nucléaires de transcription (FNT), extraordinairement
puissants, les PPAR, « Peroxysome Proliferator-Activated Receptors » (trois
types, α, β et γ). Les FNT sont des molécules à deux faces ou à deux lames,
comme un couteau suisse, à la fois récepteurs de signaux hormonaux ou
autres et effecteurs en agissant sur les gènes. Lorsque certaines molécules –
médiateurs, hormones, agents toxiques ou médicaments –, dites ligands, se
lient aux FNT, ils réagissent aussitôt à cette sorte de « signal moléculaire », en
se fixant comme des clés dans une serrure sur des sites spécifiques du long
ruban d’ADN, au contact de certains gènes, dont ils déclenchent (ou répriment)
la transcription (transcription, ça veut dire que l’ADN du gène est copié sous
forme d’ARN-messagers, qui filent hors des noyaux et vont conduire, dans le
cytoplasme, à la synthèse des protéines spécifiques codées par ces gènes).
Tous les gènes sont contrôlés par des FNT, mais, parmi les FNT, certains sont
plus égaux que d’autres. La plupart sont mineurs et contrôlent l’expression
d’un seul gène, mais d’autres peuvent en contrôler 10, 20, 100 ou même 200,
non pas au hasard, mais pour des actions programmées. Les protéines qui en
découlent vont en effet agir de façon coordonnée, et c’est pour cela qu’elles
sont produites ensemble, au service d’une ou parfois plusieurs fonctions
cellulaires importantes, telles que croissance, prolifération, détoxication, etc.
Un FNT majeur commande ainsi une ou deux fonctions complexes. Y toucher
est dangereux, car, en l’état des connaissances biologiques, on ne peut encore
en prévoir toutes les conséquences, qu’on découvre souvent à ses dépens.
Toucher à un FNT, c’est ouvrir la boîte de Pandore.
Or, les PPAR sont des FNT de grande envergure, contrôlant une bonne partie
du métabolisme des sucres et des graisses. Ils agissent de la même façon que
les récepteurs nucléaires des rétinoïdes ou des hormones thyroïdiennes,
corticoïdes ou sexuelles et ils exercent souvent leur action en formant des
« hétérodimères », en se mariant, en quelque sorte, avec les récepteurs des
rétinoïdes, dits RXR (voir note « Les rétinoïdes »).
On connaît aujourd’hui plusieurs des stimulants naturels qui mettent en œuvre
ces molécules et plusieurs médicaments qui interviennent de cette façon, tels
les fibrates (voir note « Le négoce du cholestérol ») et différents toxiques.
L’un des résultats de l’activation des PPAR-γ est la stimulation des
« peroxysomes », très petits organites intracellulaires, qui dégradent par
peroxydation un grand nombre de protéines usées ou d’agents toxiques venus
de l’extérieur, d’où le nom donné aux FNT qui les activent de « récepteurs des
activateurs de la prolifération des peroxyzomes » (en anglais, Peroxysome
Proliferator-Activated Receptors. Désolé de ce jargon). Ils sont aussi impliqués
dans la régulation des gènes contrôlant le métabolisme du glucose et des
lipides. Les PPAR-γ sont d’ailleurs principalement exprimés dans le tissu
graisseux, les muscles, le cœur, l’os et les cellules β du pancréas. Leurs
activateurs naturels sont des dérivés d’acides gras. Leur activation amplifie le
tissu adipeux, capte les acides gras circulants et augmente la sensibilité à
l’insuline. À cause de cela, l’industrie pharmaceutique, sans connaître la
potentialité de ce qu’ils sont par ailleurs capables de faire, va tenter de les
utiliser dans le diabète (glitazones). Idée désastreuse, car ce sont des bombes
dangereuses. Mais, commercialement, il s’agit de ranimer d’urgence le
gigantesque marché du diabète, en pleine croissance en nombre de malades,
mais qui n’est plus occupé que par de vieux médicaments très efficaces, qui ne
rapportent plus rien. Il faut y aller.
Les premières molécules synthétisées pour les activer (après les fibrates) sont
les glitazones (thiazolidines diones) qui se lient aux PPAR-γ des cellules
graisseuses (adipocytes), du cœur et des muscles. Les effets de l’activation des
PPAR par les glitazones sont surtout marqués sur le métabolisme des graisses :
expansion du tissu graisseux, prise de poids, déplacement des graisses des
zones profondes vers les tissus sous-cutanés, réduction des acides gras
circulants (par captation et diminution du catabolisme des graisses) et captation
des triglycérides par les adipocytes, et, comme on l’a vu, ils renforcent les
effets de l’insuline, sans qu’on en sache le mécanisme, effet direct sur le foie et
les muscles, ou effet indirect par l’intermédiaire des hormones sécrétées par
les adipocytes, telle l’adiponectine. Personne n’en sait rien.
Et leur histoire clinique va courir de catastrophe en catastrophe. Quatre
fois. Ça commence avec la firme japonaise Takeda, qui en synthétise deux, la
ciglitazone et l’englitazone, qui vont s’avérer très vite toxiques pour le foie et
ne seront jamais commercialisées. Premier échec.
Puis, une autre firme japonaise, Sankyo, lance la troglitazone (Resulin),
reprise par Pfizer et autorisée en 1997 aux États-Unis, mais retirée trois ans
après, à cause de centaines d’hépatites graves. On apprendra plus tard que
Pfizer avait dissimulé 20 cas d’élévation de 10 à 30 fois des transaminases
hépatiques pendant les essais, et qu’un expert de la FDA qui avait tenté de
s’opposer à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) avait été aussitôt
déchargé du dossier. Deuxième échec.
Trois ans après, en 2000, arrive la rosiglitazone (Avandia) de GSK. La FDA
l’autorise malgré l’avis négatif de sa commission de pharmacovigilance
(comme en France, les commissions d’autorisation ont la prééminence sur
celles de vigilance thérapeutique).
Mais, très vite, les effets bénéfiques de l’Avandia apparaissent limités.
La Commission de la transparence française classera la molécule comme ayant
des effets mineurs (classe 4) en 2003, puis des effets nuls (classe 5) en 2006,
comme l’avait fait la revue Prescrire. Pour une note de 90 millions d’euros par
an et surtout une liste de complications, qui va rapidement s’allonger :
augmentation de poids, rétention fluide, insuffisance cardiaque, œdème
maculaire de la rétine, augmentation de la fréquence des infarctus, des AVC et
des fractures osseuses. Rapport bénéfice/risque négatif.
Dès 2007, deux des plus grands journaux, le New England Journal of Medicine
et le JAMA, font état d’une augmentation de 40 % des accidents cardiaques
avec 65 % de cas mortels sous Avandia. Si on extrapole les données à tous les
Américains qui l’utilisent, c’est 50 000 crises cardiaques à mettre au passif de
la molécule ! On apprend aussi que l’auteur d’un des articles a été soumis à des
pressions et intimidations directes de la part de quatre représentants de GSK,
mais il a enregistré l’entretien et l’a transmis à la justice.
La grande presse s’en mêle et la FDA, l’Agence américaine de médicament,
qui ne peut juridiquement l’interdire, en limite cependant les indications,
réduisant ainsi du même coup le marché de 3 à 1 milliard de dollars par an, en
même temps que GSK est confronté à 13 000 plaintes et doit, en juillet 2010,
provisionner 3,7 milliards de dollars pour y faire face. Mais il refuse de
retirer la molécule du marché contrairement à ce que Merck avait fait pour le
Vioxx, et bien que l’Agence européenne du médicament de Londres suspende
la molécule au milieu de 2010 et demande son interdiction pour tous les pays
de l’Union européenne à la Commission de santé de Bruxelles.
L’Avandia est donc retiré du marché français sans que l’AFSSAPS et la
pharmacovigilance y aient été pour rien, se bornant à le placer sur sa liste
mythique des médicaments « sous surveillance renforcée » ! Troisième échec.
Mais jamais trois sans quatre dans le monde des mee too, et Takeda, déjà
échaudé, mais têtu, lance sa troisième glitazone, la pioglitazone (Actos) en
2000, quelques semaines après l’Avandia (la molécule est également
commercialisée en association avec la metformine, sous le nom de
Competact).
Quand l’Avandia est suspendu en 2010, Takeda déclenche aussitôt une
campagne promotionnelle forcenée en faveur de l’Actos pour prendre sa place
et écrit à ses visiteurs : « Vous avez déjà su saisir cette belle opportunité.
Il s’agit maintenant de transformer l’essai dans les prochains mois. Nos
objectifs sont ambitieux. »
Et naturellement, là encore, comme on pouvait le prévoir, sauf à l’AFSSAPS,
des complications cardiaques et surtout des tumeurs de la vessie interviennent.
Celles-ci avaient été suspectées aux États-Unis, dès 2005, où 14 cancers de la
vessie sur 2 600 patients avaient été observés, contre 6 chez 2 600 non traités,
2,3 fois plus, mais ce n’était pas statistiquement significatif (p = 0,07). Donc,
silence. Mais on va s’apercevoir, quelques mois après, que l’une des tumeurs
des non-traités n’était pas un cancer. C’est alors 14 vs 5, 2,8 fois plus, et c’est
significatif (p = 0,04) ! Une fois de plus, on peut ironiser sur la fiabilité des
statistiques sur de si petits nombres. Un cas de plus, un de moins, et tout
change. Tout change, parce qu’en 2005 on aurait pu arrêter l’Actos et qu’il a
fallu attendre six ans de plus... pour un cas erroné !
En France, il faudra attendre l’excellente étude épidémiologique de la CNAM
française, avec des sur-risques de 20 % à un an, 36 % à deux ans et 70 % à
deux ans et demi (ça veut dire 1,7 fois plus de risques de cancer de la vessie).
Surprise totale, dit la firme, alors que les expérimentations sur le rat l’avaient
laissé craindre, mais avaient été écartées, comme les données cliniques de
2005.
Alors, avec dix ans de retard, mais, Mediator aidant, l’AFSSAPS se résout à
suspendre l’Actos au milieu de 2011. Les glitazones, c’est fini, mais après
avoir remboursé 90 millions d’euros × 10 ans × 65 %, soit 585 millions
d’euros. Et combien de morts ?
Il aura donc fallu quinze ans pour que trois molécules similaires, au
mécanisme mal compris, sans efficacité notable, mais source de complications
graves et mortelles, soient retirées d’un marché où elles n’auraient jamais dû
être admises, d’abord à cause de leurs très faibles effets bénéfiques, ensuite à
cause des prix demandés, enfin, et surtout, parce que s’attaquer à un facteur
nucléaire aux effets multiples et encore inconnus était scientifiquement et
éthiquement inacceptable.
Qu’en pensent MM. Marimbert, Lechat, Abadie et Mmes Castot et Bartoli, entre
autres, ex-président et cadres supérieurs de l’AFSSAPS, qui n’ont rien vu ?
Note (avril 2012) : l’Actos est seulement « suspendu », car l’EMA propose
simplement une « restriction » sans supprimer l’AMM, car ses effets seraient
favorables... pour certains patients... mais exclusivement en 2e ligne. La France
a fait appel auprès de la Commission européenne, qui l’a rejeté et qui a
confirmé la décision de l’EMA. Mais l’Actos reste chez nous « non remis à
disposition » et Takeda ne moufte pas. À suivre.
 L’OBÉSITÉ, LES COUPE-FAIM
Image en miroir de la faim dans le monde, l’obésité devient le premier
problème de santé publique des pays riches, en particulier aux États-Unis, où
l’on parle de pandémie. L’obésité molle, huileuse et luisante, y coule,
y ruisselle dans les rues, où les quintaux de tous âges déambulent en se
dandinant, Noirs et Blancs confondus, avec aujourd’hui 35 % d’obèses et 68 %
en surpoids (45 % en 1980). Le poids de la population américaine, anglaise et
australienne ne cesse de croître, plus vite que partout ailleurs. Depuis 1980, le
poids moyen des hommes de 1,85 m est passé de 86 à 97 kilos et celui des
femmes a augmenté parallèlement. Blanche ou Noire, la Vénus hottentote est
aujourd’hui américaine. L’augmentation a été plus faible, en Europe, de 86 à
90 kilos pour 1,85 m, et moins encore en France, en Italie, en Crète et dans les
pays méditerranéens, et plus faible encore en Asie et en Afrique. L’Amérique
du Sud se place en position intermédiaire. Les proportions d’adultes en
surpoids (+ 10 à 20 % du poids normal) sont aux États-Unis, en Angleterre, en
Espagne, en Italie et en France de 68, 63, 56, 38 et 37 %, un accroissement de
60 % pour les trois premiers, de 20 % pour les deux autres depuis 1980, en 30
ans. Les proportions d’obèses (+ 20 % à 100 % du poids du corps) sont
aujourd’hui aux États-Unis, en Angleterre, aux Pays-Bas et au Japon de 35, 25,
10 et 4 % (sumos exclus). Les proportions d’enfants en surpoids sont aussi
passées, depuis 1980, de 15 à 40 % aux États-Unis, de 9 à 32 % en Angleterre,
de 4 à 15 % au Japon. Le poids moyen des individus est directement et
linéairement relié au revenu moyen par tête, mais l’obésité touche surtout les
pauvres des pays riches et les riches des pays pauvres.
Trop d’hommes et de femmes passent une grande partie de leur vie, affalés, à
calmer leurs angoisses ou le vide de l’existence qu’ils se sont faite, et surtout
qu’on leur a faite, à dévorer, mastiquer, déglutir, suçoter, lécher, aspirer,
grignoter, croquer la nourriture et siroter les boissons grasses, crémeuses,
craquantes, fondantes, sucrées, aromatisées ou alcoolisées, avalant chaque
jour, sans même s’en apercevoir, 1 000 à 1 500 kcal de plus que ce qui leur
serait nécessaire.
Sans une vie physiquement active et surtout sans réduire sévèrement leur
alimentation, ils sont perdus. Le dire, c’est enfoncer des portes depuis
longtemps ouvertes. On le dit tous les jours, ils le savent, mais, fatalistes,
beaucoup s’enfoncent chaque année un peu plus et de plus en plus tôt, surtout
les plus pauvres, car, dans tous les pays occidentaux, l’obésité progresse en
même temps que s’étend la pauvreté. L’obésité est une maladie sociale, une
maladie de pauvres, une maladie du chômage, une maladie d’hommes et de
femmes qui se sentent, et qui sont piétinés, méprisés par une société injuste et
de plus en plus inégalitaire et désespérante, qui très tôt sacrifie les jeunes, leur
dessinant un avenir de plus en plus sombre, sans travail, donc sans liberté, sans
sécurité, sans projet qui mobilise, sans objectif qui valorise, sans conviction et
sans espoir d’un monde plus équitable, où chacun aurait la chance que tous
méritent. C’est qu’il faut être riche pour manger maigre, courir et fréquenter
les salons de fitness. Mais cette façon de vivre, ou plutôt de ne pas vivre, est
aussi une démission. C’est se réfugier dans une drogue dure. Tout homme,
toute femme doit se construire activement, pas se détruire passivement. Les
calories sont beaucoup plus dangereuses que le tabac, la cocaïne et
l’héroïne réunis et a fortiori le cannabis, qui n’est qu’une amusette.
Selon l’OMS (Lancet, 2012, 378 : 804-847), la pandémie d’obésité (et de
diabète) ne relève pas de la sédentarité. Elle est nutritionelle. Mécanisation et
automatisation du travail, motorisation des transports, urbanisation,
accompagnées d’une réduction de la ration calorique moyenne (3 500 à 3 000
de 1930 à 1970) sont là depuis 1930 et l’obsésité n’apparaît qu’après 1970,
avec une ration calorique qui passe alors de 3 000 à 4 000 Cal. Fruits,
légumes, poissons frais de plus en plus insipides et chers s’effondrent, au
bénéfice des viandes et volailles grasses et surtout de nourritures et de
boissons « obésogéniques » industrielles bon marché, vite préparées (fast-
foods), hautement caloriques, riches en graisses et sucres, marketées et
diffusées à outrance y compris auprès des enfants, qui y sont spécialement
vulnérables, au grand bénéfice de 5 à 10 grandes firmes internationales
prédatrices. Devant cette inondation calorique, les États n’ont su qu’imposer
des étiquetages peu lisibles, sans mettre en place les limites caloriques et les
taxes, qui seules pourraient endiguer ce flot de poisons parfumés, sucrés,
moelleux, et sans lancer de grands programmes éducatifs scolaires et
familiaux. Faudra-t-il alors rationner ?
Les graisses
Chimiquement, les graisses (ou lipides), c’est presque uniquement du carbone
et de l’hydrogène, prêts à brûler comme l’huile d’une lampe ou la cire d’une
bougie, ou le pétrole, le fuel, notre fuel. Pas d’azote, peu d’oxygène, c’est
léger, ça flotte, ça coule ; rappelez-vous d’ailleurs le poids des atomes :
l’hydrogène, c’est 1, le carbone, 12, mais l’azote des protéines, c’est 14, et
l’oxygène des sucres et des protéines, 16.
Brûler, c’est se combiner à l’oxygène, c’est s’oxyder. La combustion, c’est une
oxydation. Brûler, c’est cela qui fournit de l’énergie. Même les métaux
s’oxydent. Ils rouillent.
Les graisses (9 cal/g) sont, par gramme, 2 fois plus énergétiques que les
sucres et les protéines de la viande ou du poisson (4,5 cal/g), parce qu’elles
sont presque du charbon pur et qu’elles brûlent complètement, contrairement
aux sucres et aux protéines. L’huile, oil, c’est du pétrole.
Les graisses sont littéralement de l’énergie en boîte, stockée dans des cellules
spécialisées, les adipocytes, ceux des graisses « blanches », de « réserve »,
95 % de la graisse totale, et ceux, très différents, des graisses « brunes »,
riches en mitochondries, les petits organites intracellulaires de la respiration
des cellules, de petites chaudières, qui fabriquent l’énergie, en brûlant sucres
et graisses. La graisse de tous les obèses du monde, c’est 5 millions de tonnes !
Les adipocytes ne sont pas que des cellules passives de stockage. Ils constituent
de véritables glandes endocrines, aux cellules couvertes de récepteurs
multiples, mesurant à chaque instant le métabolisme, le taux de glycémie ou
des différents lipides, et sécrétant de nombreuses hormones telles la leptine et
l’adiponectine vers le pancréas, le foie, le tube digestif et surtout les centres
cérébraux de l’appétit (voir note p. 409).
100 g de graisse apportent 900 Calories (ou plus exactement kcal), soit
l’énergie suffisante pour soulever 75 kilos à 5 000 m (mais comme tout n’est
pas absorbé et que le rendement mécanique est faible à cause de la production
de chaleur qui absorbe les 2/3 de l’énergie, et à cause aussi de l’énergie
consommée pour le renouvellement des tissus, disons plutôt soulever 75 kilos
à 250 m... soit 60 étages). Une tête nucléaire dans une plaquette de beurre.
L’alcool, c’est 700 Cal/100 g, et les sucres et les protéines, 450 Cal/100 g.
Mais attention : les aliments crus contiennent 80 % d’eau et les cuits 50 % ou
moins ; 100 grammes de fruits, c’est seulement 20 grammes de sucres, donc
90 calories, pas 450, mais 100 grammes de chocolat – graisses et sucres sans
eau –, c’est 800 calories. Un sucre (6 grammes), c’est 27 calories, comme 1 ml
d’essence et quatre ou cinq mini-biscuits Kraft à l’apéritif, c’est 60 Cal, plus
250 pour l’alcool, de quoi élever vos 70 kg de... 350 m (!!!) et un steak de
200 grammes frais avec 70 % d’eau, 25 % de protéines et 5 % de graisses,
c’est 330 calories, etc. Pour calculer la valeur énergétique des aliments, il faut
évaluer leur poids sec, sans eau. Ça complique.
Qu’est-ce que l’obésité ?
Un index normalisateur incompréhensible, prenant en compte le poids et la
taille, l’index de masse corporelle (IMC), quotient du poids par le carré de la
taille (normale : 25), est utilisé par les statisticiens. Il ne parle guère aux
médecins et encore moins aux patients. Il est plus simple de prendre pour
norme un poids en kilos égal au nombre de centimètres de taille au-dessus de
1 m. Le poids normal d’un homme de 1,80 m est de 80 kilos, etc., décalé de 5
à 10 pour les femmes, soit 55 kilos pour une femme de 1,60 m et on exprime
le surpoids en pourcentage du poids théorique : 90 kg pour 1,80 m = + 11 %,
120 kg = + 33 %.
Les deux indices sont d’ailleurs linéairement reliés : toute augmentation d’un
point de l’IMC au-dessus de la normale de 25 correspond à un excès de
poids de 4 %, quelle que soit la taille, et vice versa (alors à quoi bon l’IMC ?).
Par convention, la maigreur, c’est un IMC inférieur à 20, le surpoids
supérieur à 28 (+ 20 % du poids) et l’obésité, supérieur à 30, soit + 25 % du
poids et jusqu’à 50, soit + 100 % du poids. Telles sont les définitions des
épidémiologistes. Pour les cliniciens, le surpoids est un concept courtois et
l’obésité commence à + 5 à + 6 kilos, parce que c’est à partir de ces chiffres
qu’il faut réagir. Demain, il sera trop tard.
Les conséquences pathologiques
de l’obésité
Elles sont difficiles à établir, car, au fil des années et surtout après 50 ans,
apparaissent, une fois sur deux soit diabète, soit hypertension artérielle
(HTA), soit hypercholestérolémie, soit athérome artériel, soit stéatose du foie
(infiltration graisseuse) et parfois 2 ou 3 d’entre eux, et, dix ans plus tard, les
complications communes de toutes ces pathologies, les maladies coronaires et
vasculaires cérébrales, qui rendent difficile l’écriture de l’histoire naturelle
des obésités isolées, si tant est qu’elles existent (ne pas confondre les
associations de ces pathologies avec le très médiatique « syndrome
métabolique » qui associe non pas des maladies, mais des craintes de maladies
futures ; voir note « Le négoce du cholestérol »).
La grande obésité accroît aussi beaucoup la fréquence des cancers : de 20 %,
lorsque l’IMC est supérieur à 35, soit 45 % de surpoids (surtout les cancers de
la « chaîne alimentaire », + 80 % pour les cancers digestifs et du pancréas et
4,5 fois plus pour les cancers du foie) et quand l’IMC est seulement de 30 à 35,
25 à 45 % de surpoids, de 10 % pour la plupart des cancers et déjà 50 à 90 %
pour le foie, le pancréas et le tube digestif (en revanche, les cancers du
poumon sont réduits de 20 à 30 %. Serait-ce un effet du tabac ?). Les grands
tabagiques sont maigres. On prend du poids avec l’arrêt du tabac, si on n’y
prend garde. De deux maux, choisir le moindre ?
Il est frappant d’observer depuis trente ans la fréquence de plus en plus grande
de l’obésité, contrastant avec la diminution de fréquence de l’HTA et la
réduction de moitié des pathologies cardio-vasculaires graves. On devrait
alors assister, dans les vingt ans, à une recrudescence des pathologies
artérielles et coronaires ou cérébrales, car les maladies cardio-vasculaires
d’aujourd’hui reflètent l’obésité d’hier, tandis que l’obésité d’aujourd’hui
pourrait bien annoncer les complications cardiaques de demain. Telle est la
crainte exprimée aux États-Unis.
Régime et exercice
Il n’y a qu’un traitement préventif et curatif de l’obésité qui soit efficace et sans
risque : le régime hypersévère poursuivi des années et l’exercice physique.
Il n’y a pas d’obèses en Somalie, au Soudan et en Éthiopie, pays des
marathoniens et des multimilers, et il n’y en avait guère dans les rues de Paris
de 1940 à 1945, avec les restrictions alimentaires et les tickets de viande, de
lait, de pain, etc. L’un de nous l’a vécu.
Faut-il les rétablir ? Ou réduire chirurgicalement le volume de l’estomac (voir
addendum de ce chapitre) ? Ou éduquer, revenir aux fondamentaux, aux
calories absorbées chaque jour ? Dès l’enfance.
En restant simple, le poids est très strictement proportionnel aux apports
alimentaires et inversement proportionnel aux dépenses physiques.
Certes, il y a quelques déviations marginales tenant à la génétique (tel le gène
GPR120 identifié par Pr Froguel en 2012), à la constitution ou non, dès
l’enfance, d’un capital d’adipocytes, qui pèseront peut-être (?) ensuite sur les
plus ou moins grandes prises de poids, et, surtout, les organismes s’adaptent et,
privés de nourriture, perdent d’abord du poids très rapidement, puis beaucoup
moins vite, alors qu’ils sont encore obèses. Ils s’adaptent en réduisant, sans
même s’en rendre compte, leurs activités physiques à tous les instants et en
réorientant certaines voies métaboliques. Mais ces malades qui prétendent
prendre un kilo simplement en regardant une pomme font sourire.
Foutaises. Tel régime, tel poids.
Les innombrables régimes miraculeux de très médiatiques professeurs
Douchnoque, qui conseillent la viande plutôt que le pain ou les graisses, ou
l’inverse, sont scientifiquement sans valeur démontrée (même si les régimes
hypercaloriques riches en protéines préservent mieux la masse maigre des
muscles et ceux qui sont pauvres en protéines la réduisent au profit des
graisses abdominales et périphériques. Cela est marginal). Ce qu’il faut, c’est
réduire les calories absorbées, point final. Peu importe que cette économie
calorique vienne du pain, des graisses ou de la viande. Le foie interconvertit
et rééquilibre tout cela en fonction des besoins de chacun. Seul compte l’apport
calorique total, d’où qu’il vienne, à des nuances près (JAMA 2012, 307, 88).
D’abord attention : il y a deux types de calories, les petites, les calories avec
un c minuscule (cal), et les grandes, les Calories avec un C majuscule (Cal),
qui valent 1 000 cal ou 1 kilocalorie (kcal), qui est l’unité de base en
nutrition, donc :
1 Cal = 1kcal = 1 000 cal.
Ensuite, ne disons pas au lecteur profane que 1 kcal, c’est 4 000 joules ou
newton-mètres.
Il est plus réaliste de dire que 1 Cal, c’est 400 kpm (kilogramme poids-mètre),
c’est-à-dire 400 kilos déplacés de 1 m ou 40 kilos portés à 10 m, soit encore
80 kg au 1er étage. Une seule Calorie ! Et il y en a 30 dans un petit carré de
chocolat de 10 g. Des bombes.
Mais on doit dire aussi que 1 Cal, c’est l’énergie nécessaire pour élever de
1 degré la température de 1 l d’eau, soit 1 800 Cal pour porter nos 50 l d’eau
corporelle à 37 °C et autant pour l’y maintenir vingt-quatre heures sur vingt-
quatre, et beaucoup plus dans l’eau glacée. L’homéothermie coûte cher et le
froid fait maigrir. Si le cœur vous en dit. Notre température de repos de 37 °C
est réglée par le cerveau qui contrôle la production de chaleur, la
« thermogénèse », par le métabolisme, et surtout par le foie (mais rien ne peut
l’empêcher de s’élever à 39 °C ou 40 °C ou plus à l’effort, malgré
l’évaporation de la sueur qui la dissipe).
Heureusement, l’intestin n’absorbe pas tout ce qui est ingéré. Les aliments sont
d’abord fragmentés par les bactéries (des millions de milliards parasitent
l’intestin. Certaines favorisent l’obésité, en particulier certains « probiotiques »
vendus sans vergogne par certaines firmes) et les enzymes salivaires,
gastriques, pancréatiques et intestinales, et les fragments ne sont pas absorbés
passivement par la muqueuse de l’intestin, mais par des transporteurs
moléculaires transmembranaires sélectifs. Toutes les calories ingérées ne sont
donc pas absorbées et les 2/3 de celles qui le sont sont brûlées pour nous
maintenir à 37 °C, et la moitié de celles qui restent sert à reconstruire, à
renouveler nos tissus ou leur croissance.
Ainsi, sur 2 500 cal absorbées par jour, régime moyen d’un adulte, il n’en
reste que 400 à 500 pour assurer nos mouvements, nos déplacements, notre
travail mécanique et physique (attention, avec un régime à 3 000 cal, il en reste
1 000 et à 3 500 cal, 1 500).
Mais 500 Cal, c’est encore énorme : 1 Cal, c’est 400 kpm... et 500, c’est
80 kilos transportés à 2 500 m d’altitude ! Ou 20 kilos levés 1 000 fois à 1 m
chaque jour, soit, en huit heures de travail, soulevés 2 fois par minute, ou
encore 5 kilos levés à 1 m, pendant huit heures, au rythme d’une fois toutes les
huit secondes. On comprend bien alors que, pour maigrir, l’essentiel sera le
régime, pas l’exercice physique.
(On aurait pu dire aussi que ces 500 Cal, c’est 1 million de joules, soit, dans
une journée de 84 000 secondes, une puissance mécanique moyenne de
25 watts ou joule par seconde avec une puissance en plein effort pouvant
atteindre brièvement 200 ou 300 watts. Seuls les dopés du Tour de France
peuvent maintenir des puissances de 400-430 watts.)
Mais quels aliments choisir ? À chacun selon son goût, mais en sachant ce que
chacun apporte. Il y a cinq groupes d’aliments et de boissons :
• groupe 1, hors concours, apportant de 500 à 900 cal/100 g : l’huile (900), le
beurre, la margarine et la mayonnaise (700 cal, il y a dedans 10 % d’eau), les
frites et les chips (600), les pâtes (400 à 500), les crèmes, caramel par
exemple (400), le chocolat (500), mais 30 pour un petit carré. Les noix, les
noisettes, les amandes, les cacahuètes, les pistaches, etc. (600) ;
• les aliments du groupe 2 apportent 300 à 500 cal/100 g : viandes et volailles
grasses (bœuf, mouton, porc, canard, 400), charcuteries (500), biscottes
(400), fromages gras (400), dattes et fruits secs (300) ;
• groupe 3, 150 à 250 cal/100 g : le pain (250, et 650 pour une baguette de
250 g), les poissons gras (sardine, hareng, maquereau, saumon, anguille, 250),
les viandes maigres (veau, bavette, filet, foie, rognon, tripes, lapin et poulet,
250), les fromages maigres (200) ;
• groupe 4, de 70 à 150 cal/100 g : les poissons maigres (morue ou cabillaud,
sole, haddock, sandre, truite, brochet, 80), le riz (100), la pomme de terre à
l’eau (80), les petits pois (70), les bananes (90), les œufs (2 œufs = 160), les
olives (120), les crustacés (100), les coquillages (70) et les yaourts (70) ;
• enfin, le groupe 5, de 20 à 70 cal/100 g, du vent : concombre, courge,
aubergine, ratatouille, potiron, champignons, tomate (20), légumes verts,
carotte, navet, chou, chou-fleur (40) et fruits frais, et melon (60) ;
• pour les boissons, pour 2 bons verres = 36 dl) :
– vin à 13° (320) et une bouteille : 700 (1 l = 130 g d’alcool et 36 dl à 7,5/g =
300 kcal) ;
– bière (120 et 1 l, 350) ;
– lait (160) ;
– demi-bouteille de Coca-Cola (200) ;
– apéritifs courants (1 verre : 250) ;
– alcool, whisky, vodka, eaux-de-vie (100 ml) : 320 et 3 whiskies, 1 000 cal.
Vous pouvez courir ou golfer, vous ne les rattraperez pas !
L’exercice est important pour éviter l’obésité, mais trop difficile pour la
faire régresser une fois installée. On évite de grossir par le sport, mais,
devenu obèse, on ne maigrit pas en courant. On protège seulement ses muscles
et ses os.
Ainsi, en trente minutes, les marches en plat, tranquilles à 4 km/h, et un peu
plus vives, à 6 km/h, font perdre respectivement 125 et 180 cal, 1 verre de vin,
et le jogging à 8 km/h, 225 à 250 cal, et avec une pente de 5 %, c’est-à-dire de
5 m par 100 m, ces valeurs grimpent respectivement à 180, 260 et 350 cal (ces
valeurs sont valables pour un homme de 70 kilos. À 60 et 90 kilos, elles
seraient diminuées ou augmentées de 15 %).
Comme on le voit, une heure d’exercice physique par jour permet à peine de
compenser une prise de calories supérieure de 300 à la norme, qui est elle-
même de 1 800 à 2 500, selon le poids et la taille, et qui ne s’élève au-dessus
de ces valeurs que pour les métiers exigeant une dépense physique majeure.
Personne n’a évalué ce que le travail intellectuel pourrait apporter aux
régimes amaigrissants. Plaisanterie ? Pas tout à fait. Avec 2 % du poids du
corps, le cerveau consomme au repos 25 % de l’énergie apportée par les
aliments et, au cours de l’évolution des espèces, le volume du cerveau a
augmenté en raison inverse du tissu graisseux. Plus le cerveau est important,
moins il y a de tissu adipeux.
Les résultats du régime et de l’exercice ne sont pas spectaculaires, faute de
conviction et d’énergie.
Sur le papier, diminuer les apports de 500 cal/jour réduit le poids de 15 % en
un an et 25 % en trois ans, et 3 km de jogging par jour le réduisent de 10 % en
un an.
Mais la réalité est bien différente. Les patients ont encore si peu intégré la
gravité de l’obésité, et ils ont si peu d’énergie et de volonté, qu’il faudrait leur
arracher la nourriture avec les dents ! Faudrait-il la taxer comme l’alcool et le
tabac ?
Dans plusieurs études américaines récentes, avec des populations de milliers
d’obèses volontaires, de 55 ans et 103 kilos en moyenne (70 à 140),
attentivement suivis deux ans, avec, comme toujours à cet âge, 80 %
d’hypertendus, 70 % d’hypercholestérolémiques et 22 % de diabétiques, au
point qu’il n’y a pas d’obésité isolée, la perte de poids après deux ans d’efforts
n’a été que de 5 kilos en moyenne et supérieure à 5 kilos dans seulement 40 %
des cas. En outre, si 30 % avaient perdu 10 kilos ou plus en six mois, il n’en
restait déjà plus que 16 % après deux ans ! Pas surprenant, car le dosage des
médiateurs sanguins stimulant les centres cérébraux de l’appétit montre que les
taux restent extrêmement élevés après des mois ou des années de régime,
autrement dit, le comportement cérébral sous-cortical reste identique à ce qu’il
était, le cerveau a toujours faim, poussant les patients à reprendre un régime
hypercalorique à la première occasion.
Pour perdre par le seul exercice 5 kilos de graisse en deux ans, soit 50 000
cal, dont 20 000 utilisables pour le travail mécanique et le métabolisme, c’est
l’équivalent de 8 millions de kpm qu’il faut dissiper, soit 80 kilos portés à
100 km d’altitude en deux ans, soit 130 m/jour, ou 20 kilos soulevés 500 fois
à 1 m chaque jour, soit, en huit heures de travail, une fois par minute. De quoi
décourager un marathonien ! C’est donc bien avant tout le régime qu’il faut
contrôler. Rigoureusement et très tôt, dès 10 ans.
Reste la liposuccion aux effets bien transitoires et surtout la chirurgie
gastrique, beaucoup plus efficace (voir addendum).
Les médicaments dans l’obésité
Il n’y en a pas.
Aucun ne montre d’efficacité notable au-delà de la perte pendant quelques mois
de 5 kilos au plus, et tous sont des traitements dangereux, comme le racontent
les drames des amphétamines, c’est-à-dire de l’aminorex en Suisse, du
Pondéral, de l’Isoméride, associés ou non à la phentermine américaine, et du
Mediator de Servier.
Échec aussi du rimonabant (Acomplia) de Sanofi, inhibiteur des récepteurs
cérébraux endocannabinoïdes (récepteurs du cannabis), lancé par une
campagne de publicité mondiale de quatre ans, où la future molécule miracle
est présentée non comme un progrès pour les patients, mais comme un futur
« blockbuster » à 10 milliards de dollars pour les actionnaires, campagne sans
équivalent dans l’histoire de la publicité pharmaceutique, lancée plusieurs
années avant la sortie de la merveille, dans tous les médias nationaux et
internationaux, et telle qu’on n’en avait jamais vue.
Échec retentissant pour les Laurel et Hardy, Astérix et Obélix de Sanofi,
l’énorme J.-F. Dehecq, qui se disait « l’homme aux bretelles et chaussettes
tricolores », et le minuscule G. Le Fur, le pharmacologue de poche hyperfuté,
responsables du naufrage, éjectés aussitôt l’un et l’autre (avec des parachutes
de platine). Juste avant l’échec, G. Le Fur réussit même à se faire élire à
l’Académie des sciences, parrainé par E.-E. Baulieu et J. Glowinski. C’est que
l’Académie est pauvre...
Il était né le divin médicament. Une Annonciation. Il arrivera, il arrive.
Le voici, le voilà. Et puis, en quelques mois, ce sont les idées suicidaires et les
suicides, masqués jusque-là, qui se manifestent, comme avec les plus
dangereux des antidépresseurs, pour une efficacité presque dérisoire, tout juste
mesurable, le plus souvent de quelques kilos, avec seulement un recul d’un an
ou dix-huit mois. Comme tous les autres. Ça marche pour affiner la silhouette
en maillot de bain, mais cela n’a presque AUCUN effet dans les vraies obésités.
Accepté en Europe, avec des réserves en Allemagne, le rimonabant sera
retoqué par la FDA américaine et, à peine entré, retiré du marché européen et
français. Foudroyé.
Puis viendront l’affaire du Mediator, balayant tout sur son passage (voir note
« Mediator et Isoméride »), et le retrait du marché du Sibutral (sibutramine
Abbott) en 2011, un antidépresseur masqué, inhibiteur de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline. Puis encore les complications hépatiques
gravissimes, qui conduisent, en 2011 toujours, au retrait de l’orlistat (Alli,
Xenical) de GSK.
Hormis ce dernier, qui prétendait inhiber les lipases digestives et réduire
l’absorption des graisses, tous, amphétamines ou non, sont des coupe-faim
visant à inhiber ou stimuler différents neuromédiateurs cérébraux ou leurs
récepteurs. Mais on ne joue pas avec le cerveau, en prenant le risque,
parfaitement prévisible, de modifier l’humeur et tous les comportements, et
pas seulement le comportement alimentaire, et de susciter idées suicidaires et
suicides, dépressions, anxiété ou agressivité parfois criminelle, exactement
comme le font parfois les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture des
bioamines. Et c’est bien ce qui s’est produit, avec, en prime, d’autres
complications très graves, souvent mortelles, valvulopathies cardiaques et
hypertension artérielle pulmonaire.
Mais l’extension de la pandémie d’obésité crée aujourd’hui une situation
explosive. Il y a d’abord la demande des patients et surtout des patientes.
Désarroi aussi des médecins, désarmés, faute de médicaments, conduits à
prescrire à peu près n’importe quoi, hors indication, antidépresseurs,
diurétiques, hormones thyroïdiennes et, parfois, tous à la fois, et cela, non
sans prendre eux-mêmes des risques (84 d’entre eux ont été suspendus d’un à
trois mois par les conseils de l’ordre, à cause de la prescription, hors
indication, de Mediator comme coupe-faim).
Ensuite, préoccupation croissante des pouvoirs publics, surtout aux États-Unis,
devant l’ampleur de l’épidémie d’obésité, y compris dès l’enfance.
Et enfin, naturellement, l’avidité de l’industrie pharmaceutique, qui voit là le
plus immense des marchés lui tendre les bras. Des centaines de millions de
gens à traiter à vie, des dizaines de milliards à encaisser.
Tous ces facteurs conduisent donc chaque année à l’apparition de nouvelles ou
soi-disant nouvelles molécules, présentées sous le jour le plus attrayant, pour
obtenir les autorisations de commercialisation américaines et européennes.
On reste cependant confondu de la médiocrité abyssale et des dangers
potentiels des molécules aujourd’hui en instance d’obtenir l’AMM
américaine ou européenne, et dont aucune ne montre d’efficacité autre que
marginale, et qui toutes ne sont que de simples associations ou copies plus ou
moins déguisées des molécules qui viennent justement d’être interdites, ou sont
en passe de l’être, et qui, sorties par la porte, tentent de rentrer par la fenêtre,
comme le Mediator avait remplacé l’Isoméride interdit.
Voici les principales de celles qui chauffent et nous menacent, sept simples
copies et quatre originales :
• le Conquer, qui associe un antiépileptique aux dangers bien connus, le
topiramate, et, pour faire bonne mesure, une amphétamine, la phentermine,
déjà condamnée aux États-Unis. On croit rêver ;
• le Contrave, qui vient d’obtenir l’avis favorable de la FDA, première
acceptation d’un coupe-faim contre l’obésité depuis dix ans, et qui associe,
sans la moindre vergogne, le bupropion, antidépresseur masqué, utilisé sans
succès comme antitabagique, et la naltrexone, un antagoniste opioïde prescrit
sans succès contre l’addiction à l’alcool ;
• l’Erripatic (zonisamide et bupropion, décidément remis dans toutes les
sauces) ;
• la Tesofensine, inhibiteur de la recapture des trois amines biologiques,
sérotonine, noradrénaline et dopamine ;
• la Lorcasérine (Belviq d’Arena autorisé par la FDA en juin 2012), agoniste
de certains récepteurs de la sérotonine, au mode d’action proche de
l’Isoméride, mais soi-disant sans effet sur les récepteurs sérotoninergiques des
valves cardiaques et sans effet dépresseur. Un miracle ;
• le Qnexa, simple antiépileptique détourné (la FDA vient de l’autoriser).
À quoi s’ajoutent quatre molécules un peu plus originales, mais apparaissant
dès maintenant très décevantes :
• le Victoza (liraglutide), analogue du glucagon-like factor, qui augmente la
synthèse et la sécrétion d’insuline, mais entraîne une réduction de poids et qui
est déjà sur le marché comme antidiabétique ;
• le Symelin, ciblant l’amyline, récepteur de la leptine ;
• le Veineperit, visant des récepteurs de neuropeptides ;
• le Goat, inhibiteur de la ghréline (hormone gastrique d’action cérébrale,
stimulant la sécrétion de l’hormone de croissance, et par conséquent la prise de
poids !).
Promesses de bonheur. « Mangez de la salade », disait Klakmuf dans Signé
Furax de P. Dac et F. Blanche.
Pour conclure sur l’obésité et le diabète, une bombe, peut-être une grande
révolution thérapeutique, venue des États-Unis, de Suède, d’Italie et
d’Angleterre : obésité, diabète, hypertension, infarctus, AVC, insuffisance
rénale relèvent d’une même cause : l’inondation de l’organisme par les
calories, entraînant l’inefficacité de l’insuline, l’épuisement du pancréas,
l’accumulation des graisses, l’activation des hormones gastro-adipo-
cérébrales et l’inflammation adipocytaire et vasculaire.
En voici la preuve (Journal of the American Medical Association, 2011, 305 :
2419 ; 2012, 307 : 56 ; Nature Medicine, 2012, 18 : 185, 656, 666, 668 ; New
England Journal of Medicine, 2007, 357 : 753 ; 2012, 366 : 1567, 1577,
1635) : la chirurgie bariatrique ( , « lourd »), ou réduction
chirurgicale de 75 % du volume gastrique par différentes techniques
laparoscopiques, entraîne en 3 mois, sans complication majeure, que l’obésité
soit modérée (IMC 30-35) ou massive (IMC 39-40), la quasi-normalisation du
poids (– 10 à – 60 kilos), la guérison des diabètes difficiles à équilibrer, la
normalisation du cholestérol et la réduction de moitié de la mortalité
cardiaque jugée 10 ans après (attention, il ne s’agit pas là de la chirurgie
esthétique des petites obésités de la femme jeune).
Révolution difficile à avaler, « difficult to swallow », pour les médecins, signe
l’éditorial d’un grand journal américain : ce sont peut-être maintenant les
chirurgiens qui vont prendre en main le traitement des diabètes, grands obèses
ou non, difficiles à équilibrer et celui des obésités, moyennes ou grandes. Au
grand dam de l’industrie des médicaments.
Note : Pas ici d’évocation du système neuroendocrine extraordinairement
complexe et encore mal connu, qui contrôle l’appétit et les dépenses d’énergie,
ni des quelques maladies génétiques liées à diverses mutations et qui jouent un
certain rôle dans quelques rares obésités, telle celle des Indiens pimas. S’y
impliquent des dizaines d’hormones, neuromédiateurs et leurs récepteurs
hypothalamiques (NPY, agouti, CNTF, GABA-R, sérotonine-R), hypophysaires
(GH, MSH et MSH-R), adipocytaires (leptine, adiponectine, β-3-R), digestifs
(ghréline, obestatine, PYY), pancréatiques (insuline) et de multiples récepteurs
musculaires et hépatiques. Après beaucoup d’efforts et d’illusions, aucun
médicament n’a pu en être dérivé. Le système, intégré et autorégulé, est en
équilibre très instable et tout action ciblée sur une molécule entraîne aussitôt
des réactions imprévisibles des autres. Immense déception après
l’enthousiasme des années 2000.
 MEDIATOR ET ISOMÉRIDE
NOSFERATU ET LES 40 VOLEURS
Cas d’école.
L’histoire du Mediator a été révélée par Irène Frachon : Mediator, combien de
morts ?, en mai 2010, et reprise dans plusieurs ouvrages (P. Even,
La Recherche biomédicale en danger, en novembre 2010, racontant « la triple
saga meurtrière des laboratoires Servier » et, plus récemment, La Revanche du
rameur du Dr D. Dupagne et Le Livre noir du médicament de C. Lalo, qui a
enquêté dans plusieurs pays, en particulier en Belgique, une colonie Servier, et
qui raconte l’histoire comme un roman policier, et c’est bien de cela qu’il s’est
agi).
Le livre d’I. Frachon n’a eu initialement aucun impact, malgré l’écho que lui
avait donné Anne Crignon dans Le Nouvel Observateur dès mai 2010, et il a
fallu l’intervention de G. Bapt, député socialiste en novembre 2010, pour faire
éclater l’affaire au grand jour.
Il y a eu ensuite quatre rapports officiels : le rapport Debré-Even, sur les
mesures à prendre, adressé à sa demande au président de la République et à
Xavier Bertrand, et aussitôt édité (mars 2011) ; le rapport fracassant de l’IGAS
(janvier 2011), qui, avec une indépendance qui fait honneur à l’administration
française et à ses auteurs, Anne-Carole Bensadon et Étienne Marie, menés par
Aquilino Morelle, démonte, pièce par pièce, toute la mécanique d’un
mensonge de trente ans, sans en rien éluder, un réquisitoire, qui ne pardonne
rien à Servier, et moins encore à l’AFSSAPS, cette usine à gaz irresponsable et
sans tête, ce panier de crabes où s’agitent sans efficacité, comme des écureuils
dans une cage, 1 000 personnes pour nombre d’entre elles incompétentes ou
sous influence, réparties en 105 commissions rivales et jalouses les unes des
autres, une maison si complexe, cloisonnée, lourde, maladroite et erratique,
qu’il lui faudrait des années pour interdire le cyanure, une administration si
lente qu’on dirait celle de la justice, tandis que souffrent les victimes, une
efficacité à l’image de celle de trop de nos 750 agences, autorités, conseils,
offices, fondations, instituts, observatoires, commissariats, qualifiés de hauts,
supérieurs ou nationaux, autorités sans autorité, autonomes sans autonomie,
responsables sans responsabilités, simples fusibles destinés à protéger les
ministres et à caser les amis dans des emplois de luxe, 2 à 5 fois mieux payés
que dans la fonction publique, et qu’on trouve dans tous les domaines et au
moins 50 dans le champ de la santé (voir p. 33). Enfin sont arrivés, à leur
rythme, en juin et juillet 2011, les rapports des missions d’information
parlementaires, de l’Assemblée (G. Bapt et J.-P. Door) (juin 2011) et du Sénat
(F. Autain et M.-T. Hermange) (juillet 2011), le second infiniment plus incisif
que le premier, ce qui n’était guère difficile et, finalement, l’excellent rapport
des Assises du médicament d’E. Couty en juillet avec beaucoup de propositions
intéressantes.
L’organisation Servier
L’affaire est simple dans ses évidences, mais complexe dans ses arcanes et
détours : un finaud et patelin, aux yeux plissés, vifs et pointus comme des
canines, ceux de l’usurier Corbaccio de Volpone, joué par Charles Dullin, une
sorte de Nosferatu, originaire de Vatan, le trou le plus plat, désert et perdu du
Berry, donc de France, fils du patron de la pharmacie de la place Gambetta à
Orléans, pharmacie désertée par le pharmacien quand avançaient les troupes
allemandes du 15 au 22 juin 1940 (H. Amouroux). Pharmacien que j’ai bien
connu en 1943-1944, entre l’église Saint-Paterne, la Kommandantur et le
Grand Hôtel détruit par les bombardements de 1940, personnage paranoïde,
avide d’un pouvoir absolu, mais paternaliste, respecté d’employés sélectionnés
comme on sait, pour leur origine purement hexagonale (Corse incluse) et leur
adhésion à la droite non gaulliste politiquement correcte, et de surcroît mieux
payés qu’ailleurs, parti d’à peu près rien après un engagement de dernière
minute en septembre 1944 et, aujourd’hui, jeune marié de 90 ans, à la tête
d’une douzaine de laboratoires, Servier, Biogaran, Ardix, Euthérapie,
Biopharma, etc., et d’une fortune de plus de 6 milliards, la 10 e française, avec
un chiffre d’affaires égal aux 2/3 d’Areva, sans avoir découvert une seule
molécule intéressante, mais en en commercialisant une vingtaine, dont les trois
ou quatre convenables sont des copies de molécules étrangères (Metformine
Biogaran, Glucidoral, Diamicron, Minerva, Fludex et Coversyl) et les autres
inutiles (Aérodiol, Stablon, Vitathion, Pseudophage, Valdoxan, Hyperium,
Daflon, Pneumorel, etc.) ou dangereuses (Vectarion, Survector, retiré du
marché, Vastarel, Trivastal, Procoralan, Protelos, et, sans rival dans l’histoire
des médicaments, le trio mortel des coupe-faim, largués l’un après l’autre de
1976 à 1985, Pondéral, Isoméride et Mediator qui ne sont tous trois que les
prodrugs d’une même amphétamine, la norfenfluramine). Exceptionnelle
collection d’échecs, de fautes et de mensonges, évidemment sans intention de
tuer, mais avec une de prise de risques qui pouvaient (devaient) y mener (pour
comprendre ce que sont les amphétamines, voir p. 504).
Pourtant, tout au long de ces derniers cinquante ans, J. Servier a sans cesse
affirmé la priorité qu’il aurait accordé tout au long de sa carrière à la
recherche, à travers « l’institut de recherches Servier », encombré pour la
frime de matériels de haute performance inutilisés, dit un ancien du
laboratoire, et sans chercheur qui ait jamais rien trouvé, parce qu’ils étaient
tous adeptes de la pharmacologie physiologique des années 1960, et qu’ils
étaient passés à côté des révolutions de la biologie moléculaire et de la
génomique, qui dominent la recherche pharmacologique depuis les années
1980. Masque que tout cela. Bref, un personnage aux crocs acérés, qui ne
voulait certes tuer personne, mais était prêt à en prendre le risque, car il savait
bien que les amphétamines ne sont pas des sucres d’orge (note p. 504).
J. Servier voulait seulement faire beaucoup d’argent pour régner. Et son
chiffre d’affaires s’est envolé de 1 milliard d’euros en 1980 à 2,8 en 1985 et
3,5 aujourd’hui, mais pour 70 % à l’exportation au prix fort, dans des pays
sans système de contrôle des médicaments, qui faisaient confiance « au label
France », Russie, pays de l’Est, Birmanie (à Rangoon, en pharmacie, sous une
grande banderole « Servier », des rayons de Daflon et d’Arcalion, totalement
inutiles), Chine, Amérique du Sud et Afrique noire, ironiquement inondée de
coupe-faim. Exactement ce qu’elle attend !
Pour atteindre ses objectifs, Servier, maître ès corruption et intrigues, est
parvenu avec une habileté inégalée à s’entourer, hier et aujourd’hui, des
meilleurs avocats et de nombreux politiques, anciens ministres, députés ou
sénateurs de tout bord, J.-B. Raymond, H. Nallet, P. Douste-Blazy, M. Hannoun,
N. About, P. Corbin, secrétaire général du Conseil économique et social,
ancien secrétaire général de l’Assistance publique, pour ne citer qu’eux, et il a
placé ses affidés aux postes décisionnels, au sein de l’administration de
l’Assistance publique, des facultés de pharmacie (celle de l’Observatoire était
une colonie Servier, son doyen, un certain Durand, un homme lige, et plusieurs
des épouses de ses professeurs, employées de Servier, et leurs maris tout
dévoués, tel le très horrifique professeur Claude – voir les témoignages du
professeur Delattre).
En médecine, il arrosa largement diabétologues, rhumatologues,
pneumologues (un pneumologue ne peut que se souvenir du lancement du
Vectarion ou Almitrine, dans les années 1975, appuyé sur 50 articles anglais,
canadiens, américains, français, dithyrambiques, ridicules et largement
stipendiés, pour une molécule certes originale, mais sans aucun intérêt
thérapeutique et non sans dangers, et toujours là en 2012, remboursée à
35 %) et surtout cardiologues, et leurs sociétés savantes, leurs congrès et leurs
journaux, finançant l’institut Hippocrate, et accueillant les futurs internes en
médecine dans la conférence Hippocrate, pour préparer un avenir de confiance
entre eux et lui, multipliant les déjeuners et dîners de contact politico-
journalistico-médicaux au Grand Véfour, ou dans le bel hôtel particulier de
Boulogne, sans oublier de surcroît l’Académie de médecine.
Mais l’objet de toutes ses préoccupations était avant tout de coloniser
l’appareil administratif chargé de le contrôler. Bref, un homme qui sait
circonvenir exactement ceux qu’il faut corrompre, pas au hasard Balthazar
comme font les autres firmes, et ainsi capable de traverser les mailles trop
larges du filet percé, tenu par les personnels naïfs, peu compétents, et
entretenant quelquefois des liens de connivence exagérément étroits, de
l’ineffable AFSSAPS (l’analyse au cas par cas, que nous avons faite des liens
d’intérêt des centaines d’experts de nos commissions d’AMM et de la
transparence, montre que Servier finance à lui seul autant de contrats que ne le
fait chacune des six ou sept plus grandes firmes internationales, chacune
10 fois plus importantes que lui !). Non seulement Servier cible intelligemment
ceux dont il s’assure la collaboration, mais il pousse dans toutes les directions
d’innombrables tentacules, au point qu’aujourd’hui, lorsque le nouveau
directeur de l’AFSSAPS tente, non sans résistances internes, de réorganiser
l’agence, il semble ne pouvoir s’entourer que d’anciens de chez Servier, qui,
tel un essaim de termites, ont littéralement mité l’agence de l’intérieur (7 sur
13 promus ces derniers mois, Mme Rey-Quinio en tête), au point que, derrière
chaque porte, on découvre un homme ou une femme de Servier. On ne voit
cela qu’à Naples, en Calabre ou en Sicile, ‘Ndrangheta, Camorra, Mafia
confondues. N’y aurait-il pas du Toto Riina chez Jacques Servier ?
Terrible choc, car l’AFSSAPS, usine à gaz née sans réalisme d’un cerveau
énarchique sincère, mais plein d’illusions, privilégiant la perfection des
structures plutôt que la compétence des hommes, se croyait la meilleure
agence de médicament du monde et le disait, et le répétait, et l’écrivait, au
point d’en convaincre les ministres de tutelle, alors que la France était depuis
toujours la dernière nation à retirer du marché les molécules dangereuses. Elle
était, qui plus est, de plus en plus dessaisie de ses responsabilités d’évaluation
par l’Agence européenne de Londres, beaucoup moins compétente encore et
très influencée par l’industrie, comme l’indiquent les rapports venus de tous
les pays, et où la France est représentée par les plus suspects des membres de
l’AFSSAPS, le président français de la principale commission, E. Abadie,
successeur de J.-M. Alexandre, venant directement de l’industrie
pharmaceutique et même de son syndicat, le LEEM, et l’un des membres les
plus écoutés étant le directeur de l’évaluation de l’AFSSAPS (P. Lechat),
récemment stigmatisé pour avoir dissimulé ses liens avec l’industriel même
dont il présidait le comité chargé d’évaluer ses produits. L’un et l’autre poussé
à la démission ou écarté ces jours-ci. Enfin.
La naissance du Mediator
Dès les années 1960, l’obésité devient un problème de santé publique. Donc, un
marché, cela n’échappe pas à J. Servier.
Les amphétamines sont déjà connues comme de puissants excitants coupe-faim
(ou anorexigènes, d’où le nom obligatoirement terminé en « orex » des
molécules de ce type).
Il y avait déjà eu en France la corydrane et le maxiton, interdits à la fin des
années 1950. En 1965, un laboratoire suisse lance en Suisse et en Autriche une
molécule coupe-faim, l’aminorex, presque une amphétamine (en fait, un
double noyau hexa- et pentacyclique, un benzène et un oxazole, donc avec un
oxygène et un azote dans le noyau), interdit trois ans après, grâce à
H.P. Gurtner, cardiologue de Berne, frappé de constater déjà une augmentation
de 20 fois des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) – 20 fois, noter le
chiffre – avec des lésions identiques à celles observées chez l’animal avec la
monocrotaline ou la fulvine. Il y aura des dizaines de morts (0,2 % des
malades, 200 pour 100 000), qui font, à l’époque, beaucoup de bruit.
Dès lors, la route est coupée pour les coupe-faim, mais les laboratoires
Servier, qui sont sur le coup depuis plusieurs années, ne renoncent pas.
Le benfluorex, Servier travaille dessus depuis 1960. L’objectif, c’est d’obtenir
des dérivés de l’amphétamine débarrassés d’une partie de ses effets excitants
« sympathiques » liés à la libération de noradrénaline, en conservant les effets
coupe-faim de type sérotonine, en greffant pour cela différents radicaux sur le
groupe aminé terminal.
À partir de la norfenfluramine – NFF – (amphétamine trifluorée) vont naître,
de 1960 à 1964, la fenfluramine – FF – (NFF-éthylaminée) ou Pondéral et,
plus lourd, le benfluorex – BF – (NFF-phényl-propanée), et tous sont
présentés comme de puissants coupe-faim. Plusieurs brevets sont déposés en
France, en Angleterre et aux États-Unis, il y a cinquante ans, par la société
Science, Union et Compagnie, filiale de Servier. Le benfluorex y est bien
présenté comme une amphétamine coupe-faim : « Cette molécule possède une
activité anorexigène, analgésique, anticonvulsivante et de régulation du
métabolisme des lipides. » Comme le remarque B. Rossigneux, l’effet coupe-
faim est bien mentionné en tête des bénéfices attribués à cette molécule, qui est
également présentée comme une amphétamine coupe-faim à deux congrès
internationaux, dès 1971, à Nassau, aux Bahamas, puis à Marbella, en Espagne,
et dans plusieurs publications. Servier sait donc que le Pondéral et le
benfluorex sont des amphétamines, parce qu’il les a voulus – et fabriqués –
ainsi, en partant de la norfenfluramine. Mais le Pondéral et le benfluorex sont
métabolisés en quelques minutes et libèrent la NFF. Le Pondéral et le
benfluorex ne sont donc que les « prodrugs » inactives de la norfenfluramine,
qu’ils libèrent dans le sang aussitôt absorbés.
Les deux molécules seront commercialisées l’une après l’autre. D’abord, la
fenfluramine, en 1963, en France, avant l’affaire de l’aminorex suisse, sous le
nom de Pondéral, en 1967 en Angleterre (Ponderax) et en 1973 aux États-
Unis (Pondimin), puis, en 1976, le benfluorex sous le nom de Mediator, mais
là, changement de décor et début d’un déni de 30 ans : l’aminorex est passé par
là et, compte tenu de la mauvaise réputation des amphétamines, ce n’est plus
une amphétamine ni un coupe-faim, mais « une molécule d’appoint dans le
traitement du diabète et des hypertriglycéridémies ». Tel est le masque.
Et Servier n’en démordra plus.
Il suffit pourtant de regarder la molécule pour constater qu’elle est
chimiquement une amphétamine. Même un étudiant médiocre en pharmacie ou
pharmacologie la reconnaîtrait au premier coup d’œil. Pourtant, Servier
présente le benfluorex comme un modificateur du métabolisme des graisses
(?), actif contre le diabète et les hypertriglycéridémies, par des voies tout à fait
inconnues, sans autre argument, ni en 1975 ni aujourd’hui, que des travaux
biseautés de son laboratoire, qui seront invalidés par l’expert, qu’il a pourtant
lui-même choisi pour les évaluer, et dont il exclura les conclusions négatives
du dossier présenté à la Direction de la pharmacie en 1976, pour obtenir
l’autorisation de commercialisation. Bien entendu, la Direction de la
pharmacie n’y voit que du feu et voilà le Mediator sur le marché. Nous
sommes en 1976. Il n’y a pas encore de commission d’AMM à cette époque
(elle fut créée au ministère en 1977). Personne n’en parle pendant plus de 20
ans. Petite molécule, peu d’intérêt, ventes faibles.
Pondéral (fenfluramine) et
Isoméride (dexfenfluramine)
Mais, dans les années 1980, tout change, l’obésité croît si vite dans les pays
occidentaux que le besoin de coupe-faim augmente et que le marché potentiel
séduit de plus en plus l’industrie, dédouanant les amphétamines, dont on
oublie, ou fait semblant d’oublier, qu’elles peuvent tuer. La phentermine, qui
tuera elle aussi, sort aux États-Unis, et Servier relance en 1981 le Pondéral
(fenfluramine), et, en 1985, l’Isoméride (dexfenfluramine, isomère du
précédent), et, cette fois, il les présente peu à peu pour ce qu’ils sont : des
amphétamines et des coupe-faim. L’affaire de l’aminorex suisse, qui date de
treize ans, est oubliée.
Mais très vite, dès 1981 et jusqu’en 1993, plusieurs publications en Hollande,
Suisse, Angleterre et France signalent des HTAP (hypertension artérielle
pulmonaire) mortelles avec l’Isoméride. Le plus grand centre français d’HTAP
reconnu mondialement, celui de Clamart, considère que l’Isoméride multiplie
par 3 le risque de cette pathologie grave. Mais rien ne bouge en France. Sauf
Servier, peut-être sincèrement convaincu de l’absence de danger de son
médicament et qui finance une grande étude internationale sur cinq pays pour
tenter de le démontrer, gérée par un Français, qu’il connaît depuis longtemps,
L. Abenhaim, professeur à Montréal, appuyé par les professeurs Duroux et
Simonneau, les patrons de Clamart, qui recrutent la majorité des patients.
Et c’est la catastrophe : L. Abenhaim, si amicalement lié qu’il soit à Servier, ne
peut que constater et publier en 1996 que l’Isoméride multiplie par 23 le risque
d’HTAP graves (Gurtner, en Suisse, avec l’aminorex, avait trouvé 20).
Stupeur : non seulement rien ne se passe en France et Servier parvient à
empêcher les premières notifications de valvulopathies détectées en Belgique
par le Dr Ewalenko, la Frachon belge, et qui devaient remonter à la FDA
américaine. Celle-ci, qui ne pouvait pourtant pas ignorer l’article d’Abenhaim
publié dans le plus grand journal de médecine du monde, le New England
Journal of Medicine, autorise au même moment la commercialisation de
l’Isoméride aux États-Unis, sous le nom de Redux (il est vrai que deux des six
experts de la FDA qui en décident sont liés contractuellement à Servier !).
Servier tente en même temps de faire taire Abenhaim, sans y parvenir. « Il faut
faire taire ces messieurs », dit un e-mail de Servier-États-Unis, signé d’une
très, très proche de J. Servier. Cette attitude vaudra à Abenhaim, qui dit avoir
reçu de petits cercueils par la poste, d’être nommé directeur général de la
Santé en France.
Il faut attendre un an encore, la publication en 1997, toujours dans le New
England Journal of Medicine, d’une chirurgienne cardiaque de la Mayo Clinic,
Heidi Connolly, qui rapporte 24 cas de valvulopathies sévères à l’Isoméride,
pour qu’enfin ces médicaments, pris par 18 millions d’Américains et
9 millions de Français, soient immédiatement interdits aux États-Unis, où on
les pense responsables de 40 000 accidents graves et décès, et où Wyeth, le
laboratoire diffuseur de la molécule de Servier sur le territoire américain, est
condamné à payer 14 milliards de dollars aux victimes, à la suite d’une action
de classe (une plainte commune). Wyeth ne s’en remettra jamais et sera
finalement racheté par Pfizer. Mais Servier ne paie rien (sauf au Canada) !
Il faut saluer la perspicacité d’H. Connolly qui s’étonne, dès la première
patiente, une obèse de 1,65 m et 110 kilos, opérée en mai 1996 pour valvulite
mitrale, des lésions des valves et des cordages très inhabituelles qu’elle
observe belles, dures, blanches, lisses, brillantes recouvrent et épaississent les
valves comme un enduit, un vernis, un dépôt (et c’est bien cela sur les coupes
histologiques), et qui lui évoquent aussitôt les atteintes valvulaires de
l’ergotamine, du méthysergide (voir note « Ergot de seigle ») et surtout du très
rare syndrome « carcinoïde », lié à la sécrétion massive de sérotonine par les
tumeurs carcinoïdes digestives ou bronchiques (c’était le sujet de la thèse de
l’un de nous en 1964). Rien de commun avec les lésions valvulaires grossières
et sténosantes liées à des endocardites infectieuses ou au RAA (rhumatisme
articulaire aigu de l’enfance), ou liées à l’âge pour les valves aortiques. Ces
lésions ne ressemblent à aucune autre. En avoir observé une fois, et a fortiori
plusieurs, ne s’oublie pas. Deuxième malade, trois mois plus tard. Les deux
sous Isoméride depuis un à deux ans. Sans enquête rétrospective, sans solliciter
d’autres centres, H. Connolly, toute seule, réunira et publiera 24 cas recueillis
en quinze mois à la seule Mayo Clinic, tous sous Isoméride depuis un à vingt-
cinq mois, en moyenne onze mois. Un an après, M. Kahn à Minneapolis
analyse 500 dossiers de patients pour moitié sous et sans Isoméride :
53 valvulites dans le groupe traité contre 3 dans le groupe de contrôle : 17 fois
plus : 20, 23, 17, c’est toujours la même proportion (17, c’est aussi le chiffre
d’I. Frachon).
Mais, en France, silence radio. Aucun cardiologue, aucun chirurgien
cardiaque n’a rien vu et, comme les plaintes de groupe en justice (class
actions aux États-Unis) ne sont pas autorisées, mais seulement les plaintes
individuelles, seulement quatre patients touchés par l’Isoméride auront les
moyens et la ténacité d’attaquer Servier et seront indemnisés. L’une, Anna
Paulos, qui a dû être greffée des deux poumons, recevra 400 000 euros en
2006 après dix ans de procédure ; A. Goudman, indemnisé pour la mort de sa
femme, décédée avant d’avoir pu bénéficier d’une greffe cœur-poumon,
90 000 euros, et un ou deux autres 20 000 euros chacun. On ne saura jamais
combien de Français sont morts de l’Isoméride, faute de la moindre enquête
française et du silence passif des médecins. Exactement comme avec le Vioxx
(voir note « Le Vioxx »). L’Isoméride tuait aux États-Unis, mais pas en France.
L’image du nuage de Tchernobyl ne peut manquer, une fois encore, de venir à
l’esprit.
On peut aussi se poser des questions sur les cardiologues français et sur le
leader des maladies valvulaires, blessé à l’os et engagé dans un déni qui ne le
grandit pas. Comment les médecins et les échographistes ne se sont-ils pas
étonnés de voir tant de polyvalvulites et, qui plus est, de valvulites atypiques (le
médicament touche le plus souvent plusieurs valves et ne crée pas de
rétrécissements, mais seulement des régurgitations, des insuffisances
valvulaires) sans se poser de questions sur leur origine, alors même que la
principale cause des valvulites mitrales et tricuspides, le RAA, a disparu depuis
cinquante ans et créait des monovalvulites sténosantes aux lésions grossières,
irrégulières et calcifiées, bien différentes de celles des médicaments, coupe-
faim ou dérivés de l’ergot de seigle (voir p. 505) ? Et comment les chirurgiens
cardiaques, qui réparent des valves toutes les semaines, n’ont-ils rien vu qui les
étonne et qu’H. Conolly a reconnues au premier coup d’œil ? Étrange cécité de
presque toute une discipline, aujourd’hui humiliée et qui, plutôt que de se
remettre en cause, tente de nier des faits acceptés partout dans le monde et tente
de s’opposer aux indémnités dues aux victimes. Mais, enfin, en 1997, l’Europe
réagit aussitôt après la FDA et interdit Pondéral et Isoméride.
La deuxième naissance du Mediator
La France est obligée de suivre et interdit à son tour toutes les amphétamines.
Toutes, mais pas le Mediator, puisque, selon Servier, il n’est pas une
amphétamine. Et non seulement il n’est pas interdit, mais, comme les deux
autres le sont, il va s’emparer du marché français des coupe-faim, toujours en
prétendant ne pas en être un. Le Mediator sera la roue de secours de Servier
après la crevaison de l’Isoméride. Il ne tente cependant pas de s’attaquer aux
marchés des pays bien contrôlés de l’Angleterre, de l’Allemagne et de
l’Europe du Nord, mais il va s’implanter facilement sur les marchés italien,
espagnol, portugais et grec, moins rigoureux.
Car Servier, lui, a compris l’opportunité de récupérer « son » marché,
désormais interdit à l’Isoméride, et il ne manque pas de suggérer à ses
visiteurs médicaux d’insister auprès des médecins sur l’effet amaigrissant du
Mediator. La demande des patients, et surtout patientes, conduit alors beaucoup
d’entre eux, qui n’ont plus rien d’autre à prescrire, à utiliser le Mediator, vieux
médicament sans histoire, autorisé et remboursé à 65 %, et dont ils n’ont donc
aucune raison de se méfier. L’AFSSAPS ne juge même pas utile de leur
rappeler par lettre qu’il n’est pas autorisé comme coupe-faim, mais seulement
en appoint du traitement du diabète, où son efficacité est d’ailleurs si
exactement nulle qu’elle fait sourire tous les diabétologues. Les médecins
praticiens ne sont ici, comme souvent, coupables de rien, mais plutôt des
victimes, car Servier et l’État les ont trompés.
Et la consommation s’envole : 300 000 Français (et surtout Françaises) en
prennent désormais tous les jours, et consommeront finalement 7 millions de
boîtes, soit 200 millions de comprimés au total, pour un revenu finalement
modeste pour Servier, de 30 millions d’euros par an (en France). Une arnaque
pour des queues de cerise, car un grand marché en France, c’est 200 à
500 millions d’euros.
La mort trop lente du Mediator
Mais, peu à peu, à partir de 1998, les alertes vont se multiplier. Le grand centre
de pharmacologie italien, Mario Negri, du professeur Garattini (qui avertit
l’EMA) et le centre français de pharmacovigilance de Besançon démontrent ce
que Servier cachait depuis trente ans : le Mediator et l’Isoméride, c’est la
même chose. Ils agissent exactement de la même façon, en libérant tous deux
en quelques minutes dans l’organisme, aussitôt après leur ingestion, la même
molécule, la « nordexfenfluramine », la molécule même de l’amphétamine,
fluorée, qui avait servi à les fabriquer. Le Mediator, c’est de l’Isoméride.
Toujours pas de réaction de l’AFSSAPS.
Pourtant, on sait aussi depuis des années que la nordexfenfluramine est une
sérotonine bis qui déclenche les lésions pulmonaires et cardiaques, en
particulier en stimulant les récepteurs de la sérotonine, très nombreux sur les
valves, avec autant d’efficacité que la sérotonine elle-même, réalisant
exactement le tableau observé dans les tumeurs carcinoïdes.
Et voilà qu’en 1999 un cardiologue de Marseille signale à la commission de
pharmacovigilance régionale de l’AFSSAPS un cas de valvulopathie certain
(le patient n’avait aucune atteinte valvulaire avant de prendre le Mediator).
Aucune enquête de l’AFSSAPS centrale, mais des représentants de Servier,
prévenus on ne sait par quel canal (serait-ce l’AFSSAPS elle-même ?),
débarquent aussitôt à Marseille et, presque menaçants, critiquent violemment
l’observation, dont ils rejettent la validité. Quelques jours plus tard, le médecin
est sévèrement tancé pour ses « divagations » par un professeur de cardiologie
de Marseille, adjoint du maire, diligenté par Servier et aujourd’hui décédé.
Deux ou trois observations similaires sont encore rapportées et, en 2003,
l’Italie et l’Espagne interdisent le Mediator (Servier jouera sur les mots en
disant qu’il n’avait pas demandé le renouvellement de son autorisation, mais il
savait qu’elle serait refusée et il a préféré la retirer sur la pointe des pieds en
prétextant des ventes trop faibles).
Dix observations de valvulopathies sortiront une à une ou deux par deux après
2003, dont une d’un grand pharmacologue de Toulouse, au-dessus de tout
soupçon, membre des commissions de pharmacovigilance de l’AFSSAPS et
particulièrement bien placé pour faire avancer le dossier... qui n’avancera pas
d’un pouce : le Mediator reste autorisé et remboursé à 65 %, malgré l’avis
de la Commission de la transparence de l’HAS, qui l’avait classé au dernier
rang d’efficacité, en classe 5, et par conséquent en principe non remboursable,
même pas à 35 %.
Deux études sont cependant lancées par Servier, pour retarder encore les
décisions d’enquêtes éventuelles de l’AFSSAPS. Elles concluent à la grande
efficacité du Mediator dans le diabète à la stupéfaction de l’excellent
diabétologue lyonnais censé diriger à distance ces études réalisées en Grèce,
un article qui sera la risée des diabétologues, qui n’ont jamais utilisé le
Mediator, même comme appoint.
Pendant douze ans, de 1998 à 2009, Servier, formidable joueur d’échecs, ne
cessera d’intervenir pour paralyser une AFSSAPS déjà bien peu réactive,
freinée de l’intérieur par plusieurs de ses cadres, parfois au niveau le plus
élevé. On apprend ainsi il y a peu que le professeur J.-M. Alexandre, qui a
bloqué plusieurs fois les procédures de l’AFSSAPS visant à condamner le
Mediator, n’a certes rien touché de Servier tant qu’il était en fonction (encore
que...), mais dès sa retraite, de 2000 à aujourd’hui, il a reçu 1,1 million d’euros
de Servier, dont il est devenu l’un des consultants. Pour ses précieux conseils ?
Ou en échange de ses longs et loyaux services ? Comment un homme de sa
qualité a-t-il pu en arriver là ? Servier multiplie ainsi les interventions, les
contestations, les modifications de notices, les propositions de nouvelles
enquêtes permettant de retarder de deux ans les décisions éventuelles, les
demandes d’avis complémentaire de nouvelles commissions, dont les opinions
divergentes de celles des commissions antérieures conduisent à de nouvelles
commissions, pour arbitrer ces divergences, etc. Le dossier rebondit ainsi de
plot en plot, comme au billard électrique, au point que, dans cette période, le
Mediator sera l’objet de 24 séances des commissions de pharmacovigilance,
sans que jamais aucune décision soit prise. Et quand enfin le Comité national
de pharmacovigilance décide de proposer le retrait, il est désavoué par la
commission d’autorisation de mise sur le marché, qui, à l’AFSSAPS, a le pas
sur la pharmacovigilance, et surtout par J. Marimbert lui-même, toujours d’un
courage exemplaire, sollicité par « Mado », Madeleine Dubois, cadre de
Servier, ancienne proche de J. Barrot, ancien ministre de la Santé et spécialiste
des allers-retours Servier-cabinets ministériels.
Ainsi, pendant dix ans, le rapport de l’IGAS en fait foi, Servier, comme un
maître du jeu d’échecs et la main sur le cœur « enfume », « roule dans la
farine », disent l’IGAS, les multiples commissions et groupes de travail de
l’AFSSAPS, à coups de mensonges, de trompe-l’œil, de chausse-trappes, de
portes dérobées et de fausses fenêtres, de glaces sans tain, de jeux de miroirs,
d’alternances de lumière noire et de flashes éblouissants, de fausses
perspectives, de nœuds coulants, de cartes biseautées, de dés pipés, de sables
mouvants, de panneaux indicateurs inversés et de fausses promesses, tandis
qu’inconscient, l’œil plissé, sûr de ses appuis, Jacques Servier n’entend pas, en
arrière-plan, les lamentations désolées de ses victimes, auxquelles il ne croit
pas et qui le laissent donc indifférent, têtu, obstiné, pathétique.
C’est alors que, enfin, entre en scène, en 2007, la chevalière blanche, une
pneumologue de Brest, pleine de courage, d’une rare lucidité, et bien formée à
l’hypertension artérielle pulmonaire dans le service de référence de Clamart,
où elle a vécu l’histoire de l’Isoméride. Elle va, à elle seule, et contre vents et
marées, renverser le cours des choses, mais non sans essuyer de multiples
tentatives d’intimidation et les rebuffades à répétition de l’AFSSAPS et des
représentants régionaux de Servier. Mais I. Frachon est droite dans ses bottes et
bouleversée par l’histoire des malades qu’elle suit, y compris dans le
personnel de son propre hôpital, et elle va faire seule, en deux ans, le travail
que l’AFSSAPS et ses 1 000 fonctionnaires n’ont pas fait en quinze ans.
Malgré ses doutes initiaux et ses angoisses nocturnes, car elle est presque seule
dans cette affaire, aidée de deux ou trois médecins brestois, elle parvient à
réunir plusieurs observations et surtout à lancer, sans aucun moyen, une vaste
étude, revoyant les centaines de dossiers de cardiopathies valvulaires de
l’hôpital de Brest et retrouvant parmi eux 27 cas de valvulopathies sans autre
cause, survenues après ou pendant le traitement au Mediator et qu’il a fallu
opérer (et s’il y en a 27 au CHU de Brest, nous pensons qu’il y en a
probablement 2 000 à 2 500 dans les 90 hôpitaux des CHU français.
Le Mediator ne pleut pas qu’à Brest).
En juillet 2009, après deux ans d’efforts, de déceptions, d’accueil méprisant,
elle est enfin autorisée à présenter l’étude en commission de l’AFSSAPS.
Quelques-uns, qui n’ont rien fait, en critiquent la méthodologie tels les
professeurs B. Iung et Ph. Ravaud, consultants... de Servier. C’est que, pour
autoriser un médicament, il suffit de faibles probabilités d’efficacité, mais,
pour le retirer et donc léser les intérêts économiques de l’industrie, il faut des
preuves. Pourtant, cette fois, le choc est frontal. Elle a gagné. Impossible
d’enterrer l’affaire. L’AFSSAPS avait, en 2001, imposé à Servier une étude
nationale, menée par la Société française de cardiologie sans l’objectif de
rechercher des valvulopathies, mais qui sera revue en 2009 après
l’intervention d’I. Frachon et qui conclura comme elle. Parallèlement, A. Weill,
de la CNAM, lance ses ordinateurs, analyse toutes les valvulopathies opérées
en chirurgie cardiaque, repère celles qui avaient été ou étaient encore sous
Mediator et confirme le travail d’I. Frachon (il entreprend cette enquête sans en
référer à ses supérieurs de la CNAM et sera placardisé pour l’avoir faite,
jusqu’à ce qu’il soit réintégré par X. Bertrand, scandalisé de cela). L’ensemble
des résultats est alors analysé par une des meilleures statisticiennes de France,
C. Hill, et par l’équipe de M. Zureik à Bichat, et ils aboutissent en 2009 à des
conclusions similaires. Il y a eu, depuis quinze ans ou plus, 500 à 2 000 morts
par valvulopathies liées au Mediator (sans compter les hypertensions
artérielles pulmonaires). Au minimum 1 320, conclut A. Fournier avec
M. Zureik en 2012.
Pendant ces deux années-là, Irène Frachon aura été l’honneur de la médecine.
Peu d’entre nous, et probablement aucun, auraient été capables de mener seuls
un tel combat, dans une pareille atmosphère de doute, de rejet, d’hostilité, de
mépris et de calomnies. Rencontrer une I. Frachon dans sa vie, c’est reprendre
confiance dans l’homme et plus encore dans la femme, car nous ne sommes
pas sûrs que les hommes, tous du « sérail », auraient eu cette force, pas même
les meilleurs. Car c’était à l’équipe de Clamart, internationalement reconnue et
tenue au courant par I. Frachon, d’intervenir auprès du ministère et, si besoin,
des médias, et non pas de se borner à la soutenir verbalement et amicalement,
mais sans s’engager elle-même, trop dépendante du milieu et des laboratoires,
qui financent tant de services, y compris Servier. L’équipe de Clamart avait
combattu contre l’Isoméride, mais elle n’a rien fait contre le Mediator. Elle a
failli.
L’homme dans cette affaire, comme souvent, ça a été une femme. D’exception.
Quelle force, quelle magnifique nature ! La culture, la tradition familiale, la
tradition protestante, celle, comme beaucoup de minorités, de résister à
l’injustice et aux pressions, n’y sont sûrement pas pour rien. Le lecteur doit
comprendre que si le Mediator n’est plus sur les tables de nuit, si des milliers
de personnes vont être indemnisées, si dans le domaine de l’efficacité et de la
sécurité des médicaments, il y a un avant et un après Mediator, un avant et un
après 2010, et si même les ministres de la Santé seront ceux d’avant et d’après
2010, rien de tout cela n’aurait été possible sans Irène Frachon.
L’empoisonneur, les incapables et les
corrompus
2 000 morts, cela équivaut aux décès prouvés de Tchernobyl, c’est beaucoup
plus que les morts « nucléaires » de Fukushima (encore aucun), c’est autant que
le Titanic, le scandale du sang contaminé, et c’est probablement comparable au
Vioxx et à l’Isoméride, sur lesquels on s’est bien gardé d’enquêter, mais aussi
presque autant que l’attentat du 11 Septembre 2001. Cela veut dire, depuis
1985, au moins 4 000 à 5 000 morts pour ces quatre seules affaires, morts
dont la responsabilité incombe beaucoup plus aux agences de l’État,
chargées de surveiller le médicament, qu’aux industriels eux-mêmes. Sans
compter les malades, dont 6 800 ont déjà porté plainte contre Servier et qui
survivent difficilement, douloureusement, handicapés, angoissés pour la vie et
pour une vie plus courte.
Évidemment, J. Servier conteste, admet au plus deux ou trois décès. Toute son
équipe à Neuilly, à Gidy, est dressée, vent debout, nie, rejette, se cambre devant
l’insupportable. On peut le comprendre, tant la responsabilité est
exclusivement celle de Jacques Servier et de deux ou trois de ceux qui
l’entourent (J.-P. S., N. C., F. W., machine à éteindre tous les signaux), pas aux
employés du Loiret ou d’ailleurs, pointés du doigt, heurtés de plein fouet. Dur
aussi pour eux.
Mais, sur la réalité de 2 000 morts, c’est une évidence. Nous l’avons dit, s’il
y a eu 19 valvulopathies graves à Brest, il y en a 2 000 en France, et les calculs
de C. Hill et M. Zureik sont incontournables et les preuves s’accumulent. Hier
encore, G. Habib, professeur de cardiologie à Marseille, reprend les
échographies de toutes les valvulites de son hôpital, depuis six ans : 130 cas,
dont 83 expliqués par les causes habituelles et 47 sans cause apparente, dont 42
chez la femme, 34 sous Mediator, 20 associés à l’Isoméride ou au Pondéral et
1 sous Isoméride seul. Tous avec des lésions échographiques caractéristiques
de polyvalvulopathie avec régurgitation, touchant 28 fois les valves mitro-
aortiques, 32 fois les tricuspides, avec seulement 9 sténoses, et puis sous-
presse M. Humbert, O. Sanchez, G. Habib, etc., avec I. Frachon, 85 cas d’HTAP,
dont le quart avec valvulite, et encore un excellent travail de F. Le Ven et
C. Tribouilloy, analysant avec précision la nature très particulière de ces
valvulites issues de 8 CHU (Brest, Amiens, Marseille, Paris, etc.). Affaire
entendue.
Cette histoire a permis de mesurer l’incohérence, le manque de conviction
et d’action et les lacunes de commandement de cette agence dérisoire,
irresponsable et coupable. La démission de son incapable président – il avait
déjà prouvé son incompétence en 2004 avec le Vioxx – et de son adjointe, qui
ignoraient totalement les problèmes qu’ils avaient à juger et n’en avaient pas
une seconde l’intuition, ne suffit pas à clore le dossier, car voilà cet ancien, et
charmant, président aveugle de l’AFSSAPS et conseiller d’État, promu
secrétaire général d’un grand ministère, pas moins. Son adjointe a été, elle,
satellisée au ministère des Sports, pour évaluer le dopage probablement (puis
retour à l’IGAS). N’y aurait-il pas dans ce pays des mises à la retraite
d’office ? Aucun fonctionnaire n’est-il jamais responsable de rien ?
Malgré sa sincérité, son engagement, son énergie, il n’est pas certain que
X. Bertrand soit parvenu à redresser la barre. Faire voter une loi partielle est
une chose, sortir les décrets, puis leurs indispensables circulaires d’application
et faire sauter les « règlements intérieurs » des agences (inscrits au Code de
santé publique !), c’est bien autre chose (voir addendum de ce guide qui décrit
la situation en juin 2012). Il ne suffit pas d’annoncer « le nettoyage de la
pharmacopée » en acceptant que le président de l’HAS (qui lui aussi avait
dissimulé ses conflits d’intérêt) « envisage » de réévaluer un (!) médicament
ou peut-être une classe de médicaments en 2012 « avec l’aide de l’Académie de
médecine » (!), qui n’a jamais rien fait dans ce domaine (ni d’ailleurs dans
aucun autre).
Chaque semaine qui passe montre à quel point certains personnels de l’agence
débaptisée résistent à leur nouveau directeur – il avait fallu Hercule pour
nettoyer les écuries d’Augias –, beaucoup, qui n’ont toujours rien compris et
convaincus d’avoir bien et beaucoup travaillé, voudraient qu’elle reste ce
qu’elle était et le montrent : démission en bloc de certaines commissions,
retards de retrait du marché des médicaments dangereux, absence de réaction
sur le Thiotépa périmé, publication de listes consternantes de médicaments
sous surveillance renforcée, tantôt 56, tantôt 70, mêlant médicaments
dangereux, médicaments inefficaces, médicaments récents à juste titre à
surveiller, médicaments utiles et sans danger aucun, en vrac, sans discernement
et sans courage, absence de réaction énergique sur les prothèses de sein PIP,
qu’elle savait défectueuses et ne respectant pas les normes depuis des années,
trop long maintien de ses représentants les plus contaminés par l’industrie à
l’Agence européenne, l’EMA, de Londres (Eric Abadie et Philippe Lechat
[enfin sur le départ]), promotions internes d’anciens collaborateurs de Servier
(7 sur 13 !), dont C. Rey-Quinio, celle-là même qui a été responsable de
l’Isoméride chez Servier et qui, dès 1999, se retrouve chargée du dossier
Mediator à l’AFSSAPS, où elle a évidemment été envoyée pour cela par
J. Servier, malgré la perte de salaire – officielle – que cela comportait.
Et encore, absence d’intervention à Bruxelles pour exiger une refonte de
l’Agence européenne, totalement inféodée à l’industrie, comme le démontre
l’audit interne 2009 de l’agence elle-même, publié par le Formindep de Ph.
Foucras (après une enquête de deux ans qui a exigé de multiples demandes et
protestations pour ne se voir fournir, dans un premier temps, que des copies
édulcorées et non les originaux, comme la loi européenne l’impose). D’où il
ressort que les 2/3 des 4 600 experts de l’EMA, n’ont pas informé de leurs
liens avec l’industrie, mais n’en ont pas moins été chargés des rapports
d’évaluation, alors même qu’ils étaient encore salariés, et, depuis des années,
par l’industriel dont ils avaient à évaluer le produit, et cela en accord avec son
incroyable règlement intérieur qui précise que « le choix des experts
évaluateurs n’a pas à prendre en compte des liens avec l’industrie » (à quoi bon
dès lors les déclarer ?).
La même EMA, qui vient d’indiquer publiquement, et noir sur blanc, « qu’elle
ne demanderait pas que les nouvelles molécules soient comparées aux
anciennes et qu’au contraire elle se satisfaisait des comparaisons avec les
placebos » ! (Exactement le contraire de ce qu’a dit vouloir exiger notre
ministre de la Santé.)
Jacques Servier, grand-croix de la
Légion d’honneur
Pour finir avec ironie, le lecteur ne doit pas ignorer que, deux mois avant la
suspension du Mediator, l’AFSSAPS autorisait la commercialisation de deux
de ses génériques, soit trois Mediator sur le marché au lieu d’un, et qu’en
juin 2009 Jacques Servier recevait, à l’Élysée, la grand-croix de la Légion
d’honneur, le plus haut grade de l’ordre, réservé à une douzaine de Français,
des mains du président de la République, pour sa grande carrière d’industriel.
Un grand moment de théâtre comique, digne de la réception à l’Académie
française du comte de Latour-Latour, par le duc de Maulévrier, dans L’Habit
vert de R. de Flers et G. A. de Caillavet, ou des plaidoiries de Me Barbemolle
d’Un client sérieux de Courteline ou encore de celles de Me Bafouillet des
Facéties du sapeur Camember. Comment ses conseillers ont-ils pu proposer un
texte pareil au chef de l’État ? Lisez :
Cher Jacques Servier,
Votre histoire, c’est une grande histoire française riche de leçons.
Vous avez été formé à l’école de la grande médecine française, celle de Pasteur,
celle des nombreux prix Nobel dont notre pays peut s’enorgueillir (3 en trente
ans contre 180 aux États-Unis et 15 à 20 à l’Angleterre et l’Allemagne, 5 ou 6
à la Suisse, aux pays scandinaves, etc.), celle des Jean Bernard et autres Jean
Hamburger. [...]
Vous êtes un entrepreneur comme la France en compte peu. Les laboratoires
Servier, entre 48 et aujourd’hui, ont connu un développement remarquable. De
la pharmacie familiale à Orléans, neuf employés, à 54, où l’entreprise
s’installe à Neuilly, etc.
En tant qu’entrepreneur, vous avez été souvent sévère à l’endroit de
l’administration française. Vous critiquez l’empilement des mesures, des
normes, des structures, et vous avez raison. [...]
J’espère que chacun aura compris que c’est un grand Français que je vais
décorer au nom de la République française.
À lire dans les écoles.
Conclusions
• J. Servier est personnellement le responsable n° 1 de cette affaire, mais s’il a
donné la mort, ce fut sans intention de la donner... mais en en prenant le risque
de plus en plus évident depuis 1995. Reste qu’à ce jour et jusqu’à l’issue des
procédures judiciaires en cours, il est présumé innocent des graves fautes
pénales qui lui sont reprochées.
• L’AFSSAPS est responsable au même degré par l’incompétence de ses
dirigeants et la corruption de ses experts. Il est très exagéré d’écrire que
« l’arbre du scandale cache la forêt de l’intégrité et du désintéressement » (J.
Biot, président du JNBD, société consultante).
• Le syndicat de l’industrie s’est désolidarisé de Servier très tard. On aimerait
l’avoir entendu plus tôt.
• Les cardiologues ont fait preuve d’une grave cécité, par incompétence, non
par corruption.
• Les généralistes trompés par Servier et l’AFSSAPS ont été des victimes.
• Irène Frachon, A. Weill, A. Morelle, et ses deux collègues de l’IGAS, et
G. Bapt ont droit à la reconnaissance du pays.
 LES OMÉGA 3, ILLUSION ET
RÉALITÉ
LES INUITS ET LES CRÉTOIS AVAIENT
RAISON
1978 : des chercheurs danois découvrent que les Inuits du Groenland, nourris,
très tôt et toute leur vie, de poissons riches en acides gras insaturés, ne
souffrent jamais de maladies coronaires ou artérielles.
Les Méditerranéens, nourris de graisses végétales et de poisson, par exemple
avec le régime crétois riche en acide linolénique et en fruits et légumes,
souffrent 3 ou 4 fois moins de ces pathologies que les Anglo-Saxons ou les
Nordiques.
La nouvelle fait grand bruit, mais que sont exactement ces acides gras (AG)
particuliers ? Les AG sont des chaînes linéaires de 16 à 30 atomes de carbone
(C), portant chacun 1 ou 2 atomes d’hydrogène (H). Quand ils ne portent qu’un
H, les atomes de C sont liés entre eux par mise en commun de deux paires
d’électrons. Dans ce second cas, on parle de double liaison, plus faible, moins
énergétique que les simples liaisons, donc plus faciles à rompre ou à oxyder.
En queue de molécule, un radical acide (COOH). Pratiquement du charbon pur.
Les AG sont un carburant très énergétique pour les êtres vivants, mais ils
ne sont pas que cela.
Ainsi, de l’acide arachidonique à 20 carbones dérivent deux très grandes
familles de médiateurs, les prostaglandines cyclisées et les multiples
leucotriènes linéaires (voir note « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) »). De nombreux autres AG incorporés dans les membranes cellulaires
jouent un rôle de récepteurs de signalement, d’autres agissent comme des
anti-inflammatoires et quelques-uns modulent le fonctionnement des canaux
ioniques, de transfert dans ou hors de la cellule des ions sodium, potassium,
calcium, etc.
Quand certains des C sont liés à un seul H, donc avec une double liaison entre
2 C, on dit qu’ils sont « désaturés » (ou « insaturés », ce qui sous-entend
qu’on pourrait les oxyder ou les saturer en leur ajoutant de l’oxygène ou de
l’hydrogène). Ils sont donc plus réactifs, plus capables de se lier à un autre
atome monovalent, chlore, fluor, hydrogène, etc.
Leur dénomination chimique précise le nombre de C (octadéca : 18 C, pour les
acides linoléique et linolénique ; eicosa : 20 C ; décosa : 22 C, etc.) et précise
également le nombre de doubles liaisons : 2 pour l’acide linoléique (ou
octadécadiénoique), 4 pour l’acide arachidonique ou eicosatétraénoate (AA)
et jusqu’à 5 ou 6 doubles liaisons pour d’autres, tels que l’acide
eicosapentaénoïque (EPA) ou l’acide docosahexaénoïque (DHA).
La place des C avec double liaison les distingue. Elle est déterminée par
rapport à la « tête » de la molécule, appelée par convention « w ». On parle
d’ω-3, quand la double liaison est placée sur le 3 e C, d’ω-6 quand elle est sur
le 6e C, etc.
Les AG saturés sont ceux des graisses animales (viande, lait, beurre) et des
huiles de coprah ou de palme.
Les AG mono-insaturés sont présents dans l’huile d’olive, tel l’acide oléique.
Les AG multi-insaturés, tels les acides linoléique et linolénique, sont présents
dans le maïs, le tournesol, les pépins de raisin, le soja, le colza et les noix. Ce
sont des AG essentiels, parce que notre organisme en a besoin et ne sait pas les
fabriquer. Ce sont de véritables vitamines.
Notre organisme absorbe des w-3 et w-6 et leur ajoute en général des doubles
liaisons, et parfois des C qui allongent la chaîne.
Le plus important de ces AG est l’acide arachidonique, présent dans les
viandes, le lait et les œufs. D’autres, présents dans les poissons gras (hareng,
maquereau, sardine, saumon, truite), sont en C20 avec 5 doubles liaisons
(pentaénoïque).
Bien différents des AG sont les autres lipides alimentaires, en particulier les
stérols des huiles végétales (maïs, tournesol, colza), voisins du cholestérol, et
de beaucoup d’autres phytostérols et stérols (voir note « Le négoce du
cholestérol »).
On attribue un effet hypocholestérolémiant à ces stérols végétaux, mais cela
n’a jamais été confirmé par des études sérieuses, qui n’ont montré au mieux
qu’une réduction de 5 à 10 % du niveau de cholestérol, mais ils entraînent en
revanche une diminution nuisible de l’absorption des vitamines A, D et K.
Les observations polaires et méditerranéennes ont soulevé à l’origine
d’immenses espoirs, pour parvenir à réduire la fréquence des maladies cardio-
artérielles. Pour tester l’hypothèse d’une protection efficace par les AG
insaturés, d’immenses études épidémiologiques ont été lancées, comparant sur
deux à quatre ans les effets de régimes avec ou sans AG polyinsaturés, surtout
EPA, DHA et acides linoléique et linolénique.
Immense déception : on n’observait ni réduction de la mortalité totale, ni de la
mortalité cardio-vasculaire, ni des accidents vasculaires cérébraux ou des
infarctus. Tous ces compléments alimentaires, toute cette pub TV ne servaient
qu’à tromper les consommateurs. Les w-3 n’avaient aucun intérêt.
Eh bien, justement, pour une fois, pas du tout, car, violant le bon sens, toutes
ces études épidémiologiques étaient dès le départ mal parties et condamnées à
l’échec. Pourquoi ? Parce que la maladie artérielle, l’athérome, commence à
30 ans, s’aggrave lentement toute la vie, et que ses lésions sont irréversibles.
Après 60 ans, l’essentiel du mal est fait ou peu s’en faut et aucun régime ne
peut y changer quoi que ce soit, sinon ralentir légèrement la progression, mais
après 60 ans, quand commençaient les grandes études, les jeux étaient faits.
C’est dès le début de la vie, et au moins dès 30 ans, qu’il faut éviter les
graisses animales. C’est ainsi que les Inuits et les Crétois se protègent. Toutes
ces études qui ont coûté très cher n’ont servi à rien. C’est l’observation des
résultats des régimes précoces et de long terme qui compte : il n’y a pas ou
guère d’infarctus et d’accidents vasculaires cérébraux chez les Esquimaux et
les Japonais, et 2 à 4 fois moins autour de la Méditerranée qu’aux États-Unis
et en Europe du Nord. C’est l’alimentation dès la jeunesse qu’il faut
contrôler. Les capsules d’ω-3 après 50 ou 60 ans ne servent
rigoureusement à rien. Les études comparatives ont eu au moins le mérite de
le montrer.
Pourtant, la publicité pour les w-3 continue régulièrement sur les chaînes TV
et l’Omacor des laboratoires P. Fabre poursuit une belle carrière, à 1 à
2 euros/jour, soit 350 à 700 euros/an, remboursé à 65 %, des prix 1,5 fois
supérieurs aux statines, malgré les efforts de la revue Prescrire pour les
démythifier et malgré quelques effets secondaires gênants, mais sans gravité,
nausées, éructations, vomissements, diarrhées, épistaxis, etc. (sans compter une
augmentation des LDL de 17 %, qui devrait alarmer ceux qui ont peur du
cholestérol).
Telle est l’histoire des w-3, qui n’ont plus aucun intérêt après 60 ans.
 ACIDITÉ, BRÛLURES, REFLUX
ET ULCÈRES GASTRIQUES
LES INHIBITEURS DE LA POMPE
À PROTONS (IPP)
Ils sont parmi les médicaments les plus remarquablement efficaces, les moins
toxiques et les plus consommés en France (890 millions d’euros remboursés
par la CNAM en 2010, soit 5 % des dépenses totales), un immense marché où
les firmes se concurrencent au couteau, un marché de 1,3 milliard d’euros
remboursés à 65 % par la CNAM, soit 900 millions d’euros/an (4 % des
dépenses totales).
La sécrétion d’acide chlorhydrique (ClH) par l’estomac, destinée à disloquer
les aliments dans un bain acide, est déclenchée par l’ingestion, la vue, l’odeur
des aliments, et l’heure et l’idée des repas. Elle a donc une double source,
mécanique – le remplissage gastrique – et cérébrale, la sensation de faim.
Les ions H +, les protons, sont sécrétés activement par une grosse molécule
membranaire, dite « pompe à protons » (PP) des cellules gastriques. Les ions
chlore sont sécrétés passivement.
Les rameaux parasympathiques du nerf vague (voir note « Sympathique et
parasympathique ») déclenchent la sécrétion par un double mécanisme.
Ils activent directement la PP et ils stimulent indirectement des cellules
« neuroendocrines » de la paroi gastrique, qui libèrent alors de l’histamine
(HST), qui agit sur des récepteurs gastriques à l’HST de type « H2 » (bien
différents des récepteurs H1 impliqués dans les réponses allergiques).
Stimulés, ceux-ci activent à leur tour la PP.
La prostaglandine PGE2 active aussi ses récepteurs gastriques et inhibe
l’action de l’HST. Les AINS antiprostaglandines ont l’effet inverse, d’où leur
effet prosécréteur ulcérogène. Deux hormones sont aussi sécrétées par
certaines cellules de l’estomac, la gastrine, qui active les cellules
neuroendocrines et, par elles, la PP, et la somatostatine, qui a les effets
inverses.
Les inhibiteurs de la PP la bloquent en agissant directement sur elle. Les IPP
sont une très grande découverte des chercheurs d’Astra-Zeneca (des inhibiteurs
des récepteurs H2 à l’HST avaient été découverts quelques années avant, chez
GSK, par J. Black, qui reçut le Nobel pour cela et pour les β-bloquants. Ils sont
presque aussi efficaces que les IPP, mais, dépassés, n’ont plus d’indications).
Les IPP sont très surprescrits, très surconsommés, à la moindre brûlure
gastrique, et, à considérer les chiffres de vente, tous les Français souffrent de
brûlures d’estomac et de reflux œsophagiens, réels ou non, mais qui font la
fortune des laboratoires et des endoscopistes. Ils sont notamment donnés
systématiquement avec les AINS, pour en limiter les effets secondaires
digestifs, avant même de vérifier qu’ils existent et à un prix 2 à 3 fois plus
élevé que les tampons antiacides qui pourraient souvent suffire.
L’Inexium (ésoméprazole), le dernier venu, est un simple isomère du Mopral
(oméprazole de 1996) (même s’il arrive que deux isomères aient une activité
très différente, ce n’est pas le cas ici), simple copie lancée par Astra-Zeneca en
2000, pour le relayer au moment où son brevet arrivait à expiration et qu’il
allait être (et est) largement génériqué, mais les génériques sont en France
vendus 11 fois plus cher (onze !) qu’en Angleterre. Un « modèle » d’opération
commerciale et ça a marché, l’Inexium souffre à peine chez nous des
génériques du Mopral (en Angleterre, il a disparu). Une fois de plus, notre
Comité économique des produits de santé (CEPS) n’a pas joué en faveur des
patients et de la CNAM, mais il a privilégié les industriels.
 HORMONES SEXUELLES
FÉMININES
POUR COMPRENDRE GESTATION,
CONTRACEPTION ET MÉNOPAUSE
Les hormones sexuelles féminines sont les œstrogènes et la progestérone. Ce
sont des stérols proches des corticoïdes surrénaux. Pour faire simple, du
cholestérol dérive, d’une part, la DHEA inerte et, d’autre part, la
progestérone. DHEA et progestérone sont les précurseurs de la testostérone,
qu’une aromatase transforme en œstrogènes, œstradiol, puis œstriol. Elles
contrôlent toutes les étapes de la reproduction, cycle menstruel, fécondation,
nidation, gestation, lactation. Elles exercent leurs effets en se liant à un
récepteur nucléaire, l’ensemble se fixant ensuite sur un segment spécifique de
l’ADN, proche des gènes activés, selon un schéma tout à fait comparable à
celui observé pour les hormones thyroïdiennes, les corticostéroïdes, les
rétinoïdes et les PPAR (voir notes « Les rétinoïdes » et « Le négoce
du cholestérol »).
Les œstrogènes sont sécrétés surtout les 14 premiers jours du cycle menstruel
et la progestérone surtout du 14 e au 28 e jour.
L’objectif des œstrogènes est de préparer l’ovulation du 1er au 14 e jour du
cycle et celui de la progestérone, de préparer la gestation, d’où son nom, du
14 e au 28 e jour.
Les œstrogènes comportent un grand nombre de molécules. Par ordre de
puissance, l’œstradiol (OE), l’œstrone et l’œstriol. Parmi les dérivés de
synthèse, l’éthinylestradiol (EE) est d’une puissance équivalente à l’OE, mais
échappe à l’inactivation du premier passage hépatique, ce qui lui donne une
plus grande puissance par voie orale.
De nombreux stérols végétaux et des composés non stéroïdes de synthèse
industrielle – plastiques, pesticides, etc. – ont une activité hormonale ou
antihormonale, potentiellement dangereuse, en particulier, des chlorophényls
et le célèbre bisphénol A des plastiques et des biberons en passe d’être interdit
en France, mais l’Agence européenne de sécurité des aliments, très influencée
par les lobbies industriels, estime, comme en France le professeur
Carcassonne, qu’il n’y a pas de preuves directes, mais seulement indirectes
(apportées, dans un excellent travail, par le professeur Ch. Sultan de
Montpellier), et elle tend, comme souvent, à considérer, de facto, que le doute
doit profiter aux industriels, plutôt qu’aux citoyens. Elle s’oppose donc à
l’ANSES française et souhaite le maintenir, d’où une très vive controverse, où
un grand nombre de spécialistes américains soutiennent l’agence française.
Les œstrogènes sont produits par transformation de la testostérone, grâce à
une aromatase du système des cytochromes P450 (voir chapitre « Difficulté
d’évaluer les risques des médicaments » et note « Histoire de l’Aromasine »).
Après la ménopause, ils sont encore produits par le tissu adipeux. Chez
l’homme, ils sont synthétisés par le testicule.
Les œstrogènes sont responsables de la puberté à tous les niveaux, appareil
génital féminin, caractères sexuels secondaires, formation du squelette. Chez
l’adulte, pendant le cycle menstruel, ils entraînent, dans la première partie,
l’ovulation et la prolifération de la muqueuse utérine ou « endomètre ».
Ils exercent également de multiples effets sur tous les tissus (vaisseaux, foie,
système nerveux central, cœur) et sur la construction de la masse osseuse.
Les progestines sont plus nombreuses encore, physiologique et de synthèse :
progestérone naturelle, synthétisée par le corps jaune ovarien,
nortestostérone, norgestrel, lévonorgestrel et beaucoup d’autres. Dans la
deuxième partie du cycle, les œstrogènes et surtout la progestérone préparent
la fécondation, la nidation et la gestation.
La sécrétion des œstrogènes et celle de la progestérone sont régulées par deux
hormones, dites « gonadotrophines », sécrétées par l’hypophyse à la base du
cerveau, la FSH (Follicle-stimulating hormone), déclenchant la sécrétion des
œstrogènes, et la LH (Luteinizing hormone), déclenchant celle de la
progestérone.
Le rythme alternatif de la sécrétion est déterminé par la libération cyclique,
intermittente, d’hormones, dites « Gonadotropin-releasing hormones »
(GnRH), sécrétées par la base du cerveau, dans la région sous-thalamique, et
dirigées vers l’hypophyse sous-jacente. On ne sait pas ce qui détermine le
rythme pulsatile, intermittent et régulier de la sécrétion des GnRH, qui
détermine lui-même le rythme de la sécrétion de la FSH et de la LH, et donc
celui des œstrogènes et de la progestérone, et finalement celui des cycles
menstruels, tous les 28 jours, avec ovulation au 14 e jour et fin de cycle avec
les règles, au 28 e : on parle d’horloge biologique interne, spécifique de chaque
espèce, sans en connaître les causes.
On sait seulement que le système est régulé par rétroaction (feed-back),
l’élévation des taux sanguins d’œstrogènes et de progestérone bloquant la
libération des GnRH et donc celle de FSH et LH.
Ce feed-back est la base de la contraception, les pilules augmentant les taux
sanguins d’œstrogènes ou d’œstrogènes et progestérone, et freine les GnRH en
bloquant la production de FSH et LH, et donc celle des œstrogènes et de la
progestérone, inhibant l’ovulation, sans répercussion sur l’endomètre, qui
reste stimulé par les stéroïdes mêmes de la pilule. À l’arrêt du traitement, au
21e jour, la muqueuse utérine se détache et produit des règles artificielles,
trois jours après l’arrêt de la pilule.
La fécondation, qui se produit dans les trompes, où sont descendus les
ovocytes et où sont remontées seulement quelques centaines des 400 millions
de spermatozoïdes éjaculés, intervient du 14 e au 24 e jour. Dans la 2e partie du
cycle, la muqueuse utérine continue de proliférer, sa vascularisation se
développe, elle gonfle, devient œdémateuse et ses sécrétions de mucus
s’amplifient. Ces modifications sont maximales au 20 e jour. Au 28 e jour, ou
bien la fécondation n’a pas eu lieu et la muqueuse utérine se détache, ce qui
déclenche les saignements menstruels, ou bien l’œuf, l’ovocyte fécondé,
s’implante dans les replis de la muqueuse et se développe.
Il va alors sécréter lui-même diverses hormones pour son propre
développement, corticoïdes, œstrogènes, progestérone et gonadotrophines,
dites « chorioniques », FSH et LH qui vont stimuler le corps jaune ovarien
pour qu’il continue à sécréter la progestérone, jusqu’au moment où le relais
sera pris par le placenta, vers la 10 e semaine de gestation, après quoi les
ovaires ne jouent plus aucun rôle.
L’embryon naît de la fécondation des ovocytes ou oocytes ovariens par les
spermatozoïdes. L’ovaire contient environ 2 millions d’ovocytes à la
naissance, dont seulement 300 000 survivront à l’âge de 10 ans et
normalement, sauf stimulation ovarienne artificielle, 400 seulement seront
libérés par l’ovaire dans les trompes, pour être fécondés, au cours des 13
cycles menstruels annuels de 28 jours, pendant trente à quarante ans. Ce
schéma vient d’être contesté : certaines cellules de l’ovaire pourraient à l’âge
adulte se transformer en ovocytes fécondables. La maîtrise de ce processus
devrait résoudre certaines infertilités (2012).
Les ovocytes contiennent comme toutes nos cellules 23 paires de
chromosomes (23 chromosomes paternels et 23 maternels, avec, dans chaque
lot, 22 chromosomes similaires dans les deux sexes et 1 chromosome sexuel X
ou Y), mais, peu avant l’ovulation, ils passeront à 23 chromosomes seulement,
pour se réunir aux spermatozoïdes, également réduits à 23 chromosomes,
pour donner naissance par fusion à un embryon de 46 chromosomes, pour
moitié maternels et paternels, dont 2 sexuels, XY chez le mâle et XX chez la
femelle.
Dans l’ovaire, les ovocytes sont contenus dans des vésicules nourricières,
sécrétant les œstrogènes, les « follicules ». Après l’ovulation, le follicule se
transforme en « corps jaune », véritable glande endocrine, qui sécrète la
progestérone.
L’utilisation des œstrogènes et/ou des progestatifs dans la contraception,
l’IVG médicale et le THM sont traités dans deux notes à part.
TRAITEMENT HORMONAL DE LA
MÉNOPAUSE
OU DE L’INTERPRÉTATION DES DONNÉES
STATISTIQUES
On pensait il y a vingt-cinq ans que le THM non seulement calmait les
symptômes souvent pénibles de la ménopause, mais constituait un traitement
préventif des pathologies cardio-vasculaires et tumorales et de
l’ostéoporose.
Virage brutal dans les années 2003-2005 et qui laisse encore des traces
profondes.
Quatre grandes enquêtes exaltent à grand bruit les dangers des THM : Women
Health Initiative – WHI – américaine, sur 16 000 femmes en 2002 ; Million
Women Study – MWS – britannique, en 2003, méthodologiquement conduite à
la va-vite ; enquête de la Mutuelle générale de l’Éducation nationale et de
l’institut Gustave-Roussy en France sur 100 000 femmes, en 2004 ; enfin,
rapport de l’AFSSAPS en 2005.
Leurs conclusions brutales ont conduit à l’arrêt d’une 5 e grande étude anglaise,
qui venait d’être engagée (l’enquête WISDOM, sur 32 millions de femmes), et
à la condamnation à peu près générale du THM mis en œuvre il y a trente
ans. Depuis 2003, la consommation des médicaments destinés à traiter la
ménopause a diminué des trois quarts, tant les médias ont affolé l’opinion
publique en évoquant des milliers de cas de cancers, d’infarctus ou d’embolies.
Pourtant, les études WHI et MWS ne sont pas transposables en France, car
elles concernent des traitements qui ont été appliqués à des femmes plus âgées
(50 à 70 ans, 63 ans en moyenne), souvent avec une forte surcharge pondérale,
sur des durées très supérieures de cinq ou dix ans, utilisant des molécules per
os peu utilisées en France, à base d’œstrogènes de jument et de dérivés
synthétiques de la progestérone, telle la médroxyprogestérone, alors qu’on
utilise en France l’œstradiol et la progestérone naturelle, souvent par voie
cutanée.
Surtout, ces enquêtes privilégient les résultats relatifs, beaucoup plus
spectaculaires que les résultats absolus. Parler d’excès de 26 % des cancers
du sein, 29 % des maladies coronaires, et idem pour les phlébites, les embolies
et les accidents vasculaires cérébraux, laisse croire à des milliers d’accidents
graves.
Pourtant, en termes absolus, ces différences sont infiniment moins
remarquables. Par exemple, dans l’étude WHI, pour 8 000 femmes dans
chaque groupe traité et non traité, les nombres respectifs de cancers du sein,
d’infarctus, d’AVC, de phlébites et d’embolies pulmonaires sont de 31 vs 24,
30 vs 24, 40 vs 20, soit 7 cas, 6 cas et 20 cas de plus chez les femmes traitées,
un excès total de 33 cas pour 8 000 malades, et, à l’inverse, les cancers du
côlon et les fractures ostéoporotiques sont moins fréquents chez les femmes
traitées, respectivement 8 vs 13 et 118 vs 153, soit 40 de moins... 33 vs 40.
Bilan nul !
À titre d’exemple encore, le risque de cancer du sein était présenté comme
accru de 27 %. Soit. Mais, dans la réalité, il s’agissait de risques relatifs de
3,3 % contre 2,6 %, soit une différence infime de 0,7 %, mais il est vrai que
cela fait bien 0,7/2,6, une augmentation de 27 %... Mais on aurait tout aussi pu
bien dire que 96,7 % des femmes traitées ne faisaient pas de cancers, contre
97,4 % des non-traitées, une différence qui apparaît cette fois comme infime.
Ajoutons que ces études ne montraient aucune augmentation des cancers de
l’ovaire et de l’endomètre, et que la mortalité totale à cinq ans était la même
dans les deux groupes. Much ado about nothing.
De même encore, le surcroît de cancers du sein, de maladies coronaires et
d’accidents vasculaires cérébraux étaient seulement, après cinq ans, de 8 cas
pour 10 000 femmes traitées, pour chacune de ces trois pathologies (par
exemple, pour le cancer du sein, 458 sur 10 000 femmes traitées contre 450
chez les 10 000 autres non traitées), des chiffres non statistiquement
significatifs et qui laissent rêveur quand on sait à quel point le recueil de telles
données sur des dizaines de milliers de cas par des centaines de médecins est
de qualité inégale.
Mais il y a pire encore. L’extrapolation de ces résultats à l’ensemble de la
population traitée (2 millions de femmes en France et 10 millions aux États-
Unis) a conduit à affoler la population : le chiffre de 8 cas sur 10 000 de
cancers du sein en plus était présenté comme un excès annuel de 8 000 cancers
du sein. De même, en France, l’AFSSAPS, toujours pertinente, conclut, en
2005, que, sur l’ensemble de plus de 2 millions de femmes traitées, ces
chiffres indiquent un excès de 1 000 à 1 200 cancers du sein, soit 5 % de
l’ensemble de ces cancers (22 000).
Ces chiffres, répercutés à l’envi par la grande presse, ont soulevé
d’innombrables protestations de beaucoup de gynécologues médicaux et de
leurs associations scientifiques.
Le rôle cancérigène du THM était d’autant plus incertain que les cancers du
sein découverts chez les femmes traitées l’étaient très tôt, dès la première
année, et qu’ils étaient plus volumineux et plus disséminés que ceux du groupe
non traité, ce qui suggère que le THM pourrait bien avoir accéléré l’évolution
de cancers préexistants et qu’on aurait dû repérer avant de commencer le
traitement, plutôt qu’il ne les aurait induits.
Reste enfin que le surcroît de cancers du sein n’apparaît que chez les femmes
traitées par l’association d’œstrogènes et de progestatifs de synthèse, mais non
chez celles qui ne reçoivent que des œstrogènes, ni chez celles qui n’utilisent
que de la progestérone naturelle micronisée (Estima, Utrogestan,
Progestogel).
À force de rechercher le risque zéro, les femmes pourraient bien se
retrouver ramenées trente ans en arrière. Il faut, nous semble-t-il, raison
garder, et, puisque le bilan des inconvénients égale à peu près celui des
avantages, décider de traiter seulement lorsque les femmes, au moment de la
ménopause, ressentent vraiment des gênes sérieuses et à condition qu’elles
n’aient pas d’antécédent de cancer du sein ou de pathologies cardiaques,
artérielles ou thrombosantes, et seulement après avoir examiné les seins en
mammographie, ou mieux en échographie.
Traiter pour soulager et non pour réduire le risque de cancer du côlon ou
de fractures, puisque d’autres traitements moins à risque existent pour prévenir
l’ostéoporose.
 CONTRACEPTION, PILULE ET
IVG

Triste bilan
Depuis cinquante ans, la majorité des citoyens des pays occidentaux a enfin
accepté que la vie des hommes ne commence pas à la minute de la conception,
que l’ovocyte fécondé et les embryons de quelques cellules souches n’étaient
pas encore des êtres humains, qu’ils n’étaient pas sacrés et que les femmes ont
le droit de décider en toute liberté si et quand elles souhaitent devenir mère,
dans des conditions où elles puissent assurer le développement et l’éducation
harmonieuse de leurs enfants.
Trente ans après, avec 220 000 IVG chaque année pour 800 000 naissances,
le bilan de la contraception est un quadruple échec en chaîne, au niveau de la
pilule anticonceptionnelle, de la pilule du lendemain, de l’IVG médicale et de
l’IVG chirurgicale, spécialement pour les jeunes filles de 15 à 19 ans, victimes
d’une volonté sournoise de ne pas les aider à vivre leur sexualité débutante.
Ainsi, malgré 80 % d’utilisation de la pilule par des jeunes Françaises, du
moins celles qui veulent éviter la grossesse, contre 90 % des Hollandaises,
mais seulement 50 % des Anglaises et Américaines et 20 % des Espagnoles du
même âge, pour qui le préservatif reste le moyen anticonceptionnel le plus
répandu, 15 000 jeunes Françaises accouchent chaque année d’enfants
finalement acceptés, mais initialement non désirés, et 40 000 se résolvent,
souvent dans la douleur, à une IVG médicale (60 % des IVG et jusqu’à 95 %
dans certaines régions, telles que l’Alsace) ou encore trop souvent
chirurgicale, parce que décidée trop tardivement, après la 8 e semaine, et
qu’elles ne peuvent parfois réaliser qu’à l’étranger, faute de capacités, donc de
volonté d’accueil en France, où 100 centres de prise en charge ont été fermés
depuis dix ans, et où, chaque année, des centres hospitaliers publics renoncent
aux IVG et ferment, par manque de personnel, tandis que les cliniques privées
y renoncent pour des raisons de tarifications dérisoires et évidemment voulues.
La première cause de cette situation bloquée et inacceptable est l’incapacité et,
dans beaucoup de cas, la volonté de ne pas donner aux enfants et
adolescents une éducation sexuelle claire, vraie, ouverte sur les réalités de la
vie des hommes et des femmes, qui fasse place aux données anatomiques et
fonctionnelles, aux instincts, aux pulsions, aux déviances, aux sentiments qui
les accompagnent et aux émotions fusionnelles de la vie amoureuse, qui ne
peut s’épanouir que débarrassée de l’anxiété et des interdits arbitraires, dans la
liberté, la sienne et celle de l’autre, et, pour cela, il faudrait d’abord que les
parents et les enseignants soient eux-mêmes plus ouverts, informés et libérés,
qu’ils ne le sont souvent. Reste Internet, et ses dérives pires que le silence.
Échec très lourd, où beaucoup croient, probablement à juste titre, voir le poids
des dogmes de toutes les religions et celui d’une certaine bourgeoisie, dont les
filles sont tout autant les victimes. On peut espérer que le prochain rapport du
professeur Israël Nisand, qui se bat depuis tant d’années sur le terrain, pour
ouvrir intelligemment ces jeunes à la vie réelle, saura décliner des
propositions constructives, qui seront appliquées, de façon à se rapprocher des
pays du Nord, d’où l’IVG, et en particulier l’IVG chirurgicale, a pratiquement
disparu.
Pour des raisons plus socioculturelles que scientifiques, une grande partie de
la profession médicale a cautionné depuis trente ans l’idée que la pilule était
le diable, qu’elle faisait, en vrac, le lit des cancers du sein, de l’ovaire, de
l’endomètre, qu’elle était la cause de nombreuses thromboses et embolies
pulmonaires, et qu’elle accentuait le risque ultérieur de maladies coronaires et
d’accidents vasculaires cérébraux, spécialement si elle avait été prise avant
20 ans et pendant de longues années, et que le risque de cancer du sein
persistait, même cinq ans après son arrêt.
Il a fallu attendre les années 2000 pour lire, enfin, qu’il n’y avait aucune
augmentation du risque de cancer du sein, mais cela n’a pas empêché le
fameux CIRC (Centre prétendu international de recherche sur le cancer), basé
à Lyon, de classer en 2005 la pilule, prise par 100 millions de femmes dans le
monde, parmi les substances cancérigènes et d’affirmer qu’elle était à
l’origine de milliers de cas de cancers du sein, du col et même du foie (mais
non de l’ovaire et de l’endomètre...), alors que ce CIRC n’est qu’un appendice
de l’OMS de Genève et ne mène rigoureusement aucune recherche propre, se
bornant à réunir des experts internationaux bien choisis, pour leur faire
émettre les avis politiquement corrects.
Quelles pilules ?
Cette prise de position extraordinairement archaïque et anti-scientifique a
provoqué de très vives réactions de la quasi-totalité des gynécologues et, en
France, du Collège national de la spécialité.
Mais il a fallu attendre 2010 pour que la vérité s’impose enfin, en particulier
grâce à une grande étude anglaise portant sur 46 000 femmes suivies près de
quarante ans (1 200 000 femmes.année, soit un traitement moyen de vingt-six
ans par femme), d’où il ressort d’extraordinaires différences en faveur de la
pilule : la mortalité globale sous pilule est de 12 % inférieure à celle des autres
femmes, les cancers sont 15 % moins fréquents, en particulier le cancer du
côlon (– 38 %), de l’ovaire (– 17 % et – 20 % dans une autre étude rassemblant
des résultats de 45 publications de 21 pays), tandis que la fréquence des
cancers du sein n’était pas modifiée, les accidents cardiaques étant de leur côté
14 % plus rares. Seules les phlébites étaient 3 fois plus fréquentes, rarement
compliquées d’embolies pulmonaires, spécialement en cas d’anomalies
génétiques de la coagulation. Plus frappant encore, ces énormes diminutions
étaient d’autant plus importantes que la pilule avait été prise plus longtemps !
Les vrais problèmes de la pilule, ce sont les phlébites, 1 fois sur
10 compliquées d’embolie pulmonaire, et on comprend les réactions des
familles qui ont vécu ces accidents parfois graves et même mortels, exprimées
par l’association qu’elles ont fondée, et qui s’alarment de recenser 600 à
1 600 cas par an sur 6 millions de femmes sous pilule, soit 0,01 % environ, le
plus souvent limités à une phlébite sans embolie pulmonaire.
Ce risque n’est cependant pas celui de toutes les pilules, mais surtout celui
des pilules dites de 3 e ou 4 e génération, qui se sont ruées à 10 ou 12 sur le
marché depuis 10 ans, parce qu’elles ont été promues de façon forcenée par
l’industrie sous prétexte qu’elles seraient plus efficaces, ce que rien n’a jamais
démontré, et qu’elles donneraient moins d’effets secondaires mineurs
immédiats (moindre risque de prise de poids) et qu’elles amélioreraient « l’état
de la peau » (!).
Malheureusement, malgré l’avis de la HAS, qui ne les recommande qu’en
2e ligne, dans le cas où les pilules de 2e génération seraient mal supportées,
elles ont conquis le tiers du marché. Une fois de plus, l’apparence d’un progrès
a conduit à une sérieuse régression. Il est temps de faire le ménage.
Les pilules à l’éthinylestradiol surdosées et dites de « 1re génération » sont à
exclure complètement. Les pilules à utiliser sont les pilules dites de
« 2e génération », d’éthinylestradiol micronisé associé au lévonorgestrel
(Daily, Ludéal, P. Fabre), apparues à partir de 1988, seules remboursées à
65 % et que prennent 4 millions de femmes.
Il faut écarter les pilules de « 3 e génération », prises par 2 autres millions de
femmes, qui associent également l’éthinylestradiol à dose faible et de
nouveaux progestatifs de synthèse (désogestrel, gestodène ou norgestimate –
Cycléane, Mercilon, Varnoline, Minesse, Carlin, Felixita, Melodia, Belara,
Triafemi) et plus encore les « 4 e génération », à la drospirénone (Jasmine,
Jasminelle), car elles n’ont aucune efficacité supplémentaire et comportent
toutes des risques 3 à 6 fois supérieurs de thromboses veineuses et d’embolies
pulmonaires, déjà 1,5 fois plus fréquentes avec les pilules de 2e génération par
rapport aux femmes non traitées (voir enquête danoise publiée en
octobre 2011, sur 8 millions de femmes avec une fréquence 3 ou 4 fois plus
grande avec les pilules de 3 e génération).
Une fois de plus, la 3 e génération n’est pas supérieure et ici même inférieure à
la 2e, et la 4 e n’est pas non plus supérieure à la 3 e, etc. Il s’agit de renouveler le
marché et pas d’autre chose. Le point noir est la fréquence avec laquelle les
femmes oublient de prendre leur pilule, avec, dans une enquête américaine de
2012, 28 % de grossesses sous pilule à cause de ces oublis, d’autant plus
fréquents que les jeunes filles les prennent en cachette de leurs parents (selon
I. Nisand, les implants seraient plus sûrs).
Par ailleurs, la pilule ne peut toujours pas être obtenue en France sans
ordonnance. On peut espérer qu’un projet de loi présenté le 14 novembre
2011 au Parlement et qui préconise l’accès anonyme et gratuit à la pilule soit
voté, mais il serait encore mieux que les parents eux-mêmes soient les moteurs
de cette évolution, quitte à réviser leurs classiques !
Les pilules du lendemain
Un autre exemple des résistances sociétales et politiques est donné par
l’histoire des pilules « du lendemain », dites aussi « plan B », pour les jeunes
filles et les femmes qui n’étaient pas sous pilule préventive continue. Toutes
ces pilules ont été des découvertes françaises, mais elles ont été freinées en
France même. La première a été lancée sans succès par Émile-Étienne Baulieu
en 1981, mais elle n’a jamais pu obtenir son AMM. Elle a été relayée en 1999
par le lévonorgestrel (Norlevo), autorisé dans un contexte devenu moins
archaïque, mais seulement délivré sur ordonnance médicale avec accord des
parents. La troisième, l’ulipristal (Ellaone), est toute récente (2009) et lancée
par le même laboratoire français, HB Pharma, et aussitôt autorisée aux États-
Unis. Chacune apporte un délai un peu plus long, trente-six heures pour le RU-
486, soixante-douze heures pour le Norlevo et cent vingt heures pour Ellaone,
dite « pilule du 5 e jour », ce qui laisse plus de temps aux femmes pour prendre
leur décision. Il a fallu aussi plusieurs années pour qu’enfin le Norlevo soit
remboursé, mais il ne peut toujours être obtenu qu’auprès des infirmières des
écoles, et Ellaone n’a été remboursé qu’en septembre 2010 par décision du
ministre, malgré des oppositions politiques diverses, avec un prix de vente
(24 euros) 4 fois supérieur à celui du Norlevo et, bien entendu, elle n’est
toujours pas disponible sans ordonnance.
Même histoire aux États-Unis, où une puissante association de parents soutient
que « cette nouvelle pilule, dont le mécanisme d’action est le même que celui
du Norlevo (voir note “Hormones sexuelles féminines”), sera, comme lui, à
l’origine de nombreux décès » (aucun) et « qu’elle prive l’enfant à naître (un
embryon de 5 jours) des nutriments qui lui sont nécessaires ».
Réaction habituelle, car déjà l’arrivée du Norlevo avait déclenché une violente
polémique aux États-Unis, qui avait conduit Susan Wood, commissaire de la
FDA pour la santé des femmes, à démissionner bruyamment en 2005, lorsque,
contre l’avis de ses commissions scientifiques, la FDA avait refusé que le
Norlevo soit vendu sans ordonnance, ce qui avait conduit aussi à un éditorial
fracassant de J. Drazen, éditeur en chef du New England Journal of Medicine,
pour la soutenir. La pilule « plan B » est maintenant en vente libre sans
ordonnance aux États-Unis, mais seulement pour les femmes de plus de 18 ans
et pas gratuitement. Et voilà pourquoi, parmi les jeunes Américaines de moins
de 20 ans, 50 % ne prennent pas la pilule, 6 % sont enceintes sans l’avoir
voulu, et 2 % contraintes à une IVG. En France, l’obtention de la pilule et sa
gratuité ne sont encore possibles que par passage à l’infirmerie du lycée pour
obtenir des « Pass Santé Contraception », seulement distribués dans les
470 lycées d’Île-de-France depuis quelques mois, ce qui oblige les jeunes
filles à parler de leur vie privée dans leur lycée, ce qu’elles rejettent
unanimement. Elles préféreraient l’alternative d’aller consulter dans un centre
de planning extérieur, mais s’il y en a encore 22 à Paris, la situation est bien
différente en dehors des grandes villes.
La sexualité reste donc largement un tabou, spécialement entre parents et
enfants, et le manque d’éducation sexuelle, l’absence d’informations, les
difficultés d’accès aux centres de conseil et de planning et aux médecins, les
coûts et le poids des idées reçues restent des freins majeurs à la maîtrise de la
fécondité et la cause de beaucoup de douleurs, de traumatismes psychologiques
et de drames familiaux, avec 40 000 avortements avant 19 ans.
Interruptions de grossesse
Rançon des échecs et blocages de la contraception, les interruptions médicales
de grossesse autorisées jusqu’au 63 e jour (voir p. 737) et les avortements
chirurgicaux tardifs, qu’on ne devrait plus voir.
 LES CYSTITES DE LA FEMME
Il s’agit d’infections vésicales sans fièvre entraînant pollakiurie, brûlures
mictionnelles et parfois hématurie.
Elles sont quelquefois isolées, elles peuvent être traitées par les antibiotiques
monodose ou par une antibiothérapie plus classique qui ne doit pas être
prolongée plus de quatre à cinq jours. Les traitements de dix jours sont
obsolètes.
Les cystites récidivantes sont malheureusement fréquentes. Tout d’abord, il
faut en rechercher les causes. Après avoir éliminé calculs du rein et polypes de
la vessie, il est nécessaire de cerner le profil de la malade tant on sait que les
symptômes de la cystite peuvent être le reflet de troubles psychologiques.
Il faut aussi lutter contre la constipation, peut-être même contre les troubles
vaginaux, en particulier les troubles trophiques dus à la ménopause. Chez la
jeune femme, les brides hyménéales sont classiquement avancées. Il n’a jamais
été véritablement prouvé qu’elles soient responsables de quelque infection que
ce soit. Il existe également des cystites postcoïtales qui peuvent handicaper la
vie sexuelle des jeunes femmes. À ce propos, il est illusoire de faire une
escalade thérapeutique, ces récidives ne sont pas dues à la présence de germes
intravésicaux qui auraient résisté aux traitements antérieurs mais toujours à
une nouvelle infection avec des germes dont la sensibilité n’a peu ou pas
évolué. Cette escalade thérapeutique qui commence par la Furadantine puis se
continue par une quinolone de 1re génération pour parfois arriver aux
quinolones de 2e génération, voire aux injections intramusculaires diverses, est
le plus souvent une erreur.
Certes, il n’est pas nécessaire lors de la première infection ou lors d’infections
très espacées de faire à chaque fois un examen cytobactériologique des urines
avec antibiogramme. En revanche, lorsque les cystites sont récidivantes, il est
nécessaire d’avoir au moins un antibiogramme de référence. Se pose alors le
problème de l’antibiothérapie à faibles doses et sur un long terme. Auparavant,
la Furadantine était utilisée sans aucune arrière-pensée et donnait des résultats
spectaculaires, il suffisait d’instituer une dose d’attaque pendant l’infection
aiguë puis de prescrire un comprimé tous les jours ou tous les deux jours
pendant plusieurs mois.
L’AFSSAPS a émis une alerte sur la Furadantine. Cette alerte nous semble
disproportionnée par rapport au nombre de femmes utilisant ce traitement.
Cela dit, il est possible d’utiliser des antibiotiques classiques qui ont fait leur
preuve et qui ne coûtent pas chers, telle la Norfloxacine. Il n’est pas utile
d’utiliser des quinolones qui coûtent plus cher.
Dans ces cystites récidivantes, il est évidemment totalement contre-indiqué
d’utiliser des monodoses.
 CANCERS
FRÉQUENCE, ÉVOLUTION, DÉPISTAGE
Les cancers, qui n’y songe ? Si de grands progrès ne sont pas faits, 30 %
d’entre nous vont en mourir, exceptionnellement avant 30 ou 40 ans, et, en
moyenne, à 75 ans. Demi-consolation.
Épidémiologie
En France et contrairement à ce qui est souvent dit, les cancers n’augmentent
pas, mais au contraire diminuent depuis quinze ans, 280 000 en 1990, 370 000
en 2010 mais l’augmentation n’est qu’apparente. Depuis vingt ans, le
nombre des plus fréquents des cancers stagne ou régresse aux États-Unis, où
ils sont mieux recensés que chez nous : – 25 % pour le côlon, – 8 % pour les
poumons (la diminution chez les hommes surpassant l’augmentation chez les
femmes), – 6 % pour le sein.
L’augmentation apparente en France est liée à plusieurs facteurs :
• le recensement national lacunaire en 1990 (seules quelques régions l’avaient
mis en place), alors qu’il était déjà très précis et national dans les autres pays
occidentaux, en particulier aux États-Unis et en Angleterre ;
• le dépistage, qui a fait apparaître d’un coup des cancers qui n’auraient jamais
été identifiés ou l’auraient été plus tard (les cancers de la prostate ont paru
tripler entre 1990 et 2000, mais n’augmentent plus aujourd’hui) ;
• la part croissante des 65-90 ans dans la population, âge de la très grande
majorité des cancers.
Seuls augmentent massivement les cancers du foie, à cause de la pandémie
d’hépatites B et C, et peut-être à cause du métabolisme accru par
l’hyperalimentation, les cancers du foie étant 1,9 à 4,5 fois plus fréquents chez
les obèses et les grands obèses (voir note « L’obésité »), et les cancers
bronchiques de la femme (5 % des cancers du poumon en 1980, plus de 30 %
aujourd’hui), parce que les femmes ne se sont mises à fumer autant que les
hommes qu’à partir des années 1970, tandis qu’à l’inverse les campagnes
d’information sur les risques du tabac ont conduit les hommes à fumer de
moins en moins dans tous les pays du monde occidental, d’où une réduction de
10 % des cancers bronchiques de l’homme, qui se poursuit régulièrement. En
revanche, les cancers du pancréas augmentent lentement, mais régulièrement,
pour des raisons qui ne sont pas identifiées (aliments chimiquement modifiés,
virus inconnus ou peut-être là aussi à cause du régime hypercalorique, les
cancers du pancréas étant 1,3 à 1,9 fois plus fréquents chez les obèses et les
grands obèses).
Quels sont les plus fréquents, ceux qui menacent en priorité ? Si vous fumez,
le poumon, 25 000/an, sinon, fumeurs ou non, hommes et femmes, le côlon,
38 000, le sein, 50 000, et la prostate, 70 000. À eux quatre, ils regroupent la
moitié des cancers. Derrière, viennent les cancers ORL (15 000), les leucémies
et les tumeurs ganglionnaires, la maladie de Hodgkin et les lymphomes, etc.,
foie, pancréas, ovaire, estomac, œsophage, utérus, rein, vessie, cerveau, peau,
de 3 000 à 9 000 chacun, à quoi s’ajoutent les rares, mais graves cancers de
l’enfant, de 0 à 15 ans, environ 2 000/an (leucémies : 45 %, système nerveux :
33 %, sarcomes osseux et musculaires : 13 %, rétinoblastomes : 3 % et
tumeurs germinales : 3 %).
Les symptômes des cancers
Une longue et douloureuse maladie, annoncent les nécrologies. Longue,
souvent. Douloureuse, tardivement, et les médicaments d’aujourd’hui
permettent de l’éviter ou l’atténuer fortement.
Surtout une maladie prégnante et parfois angoissante, de tous les instants,
obligeant à vivre au présent et à renoncer à se projeter dans l’avenir, enfermant
chacun dans une certaine solitude, quelle que soit la chaleur de l’entourage.
Combat de tous les jours. Combat qui excentre l’existence, mais quelquefois la
recentre, effaçant d’autres angoisses, atténuant les dépressions, les anxiétés en
les reciblant sur une pathologie bien réelle, contre laquelle on se mobilise.
Le cancer est pendant des années une maladie invisible, minuscule, sournoise
et sans symptôme. Il faut souvent vingt à trente ans pour que la ou les cellules
cancéreuses initiales parviennent à former une tumeur de quelques millimètres,
et encore des mois ou des années pour atteindre plusieurs centimètres, après
vingt-cinq ou trente ans de divisions cellulaires. Le cancer du sein palpable, le
cancer du poumon visible à la radiographie ont commencé vingt ou trente ans
avant qu’on les détecte, et il est probable que beaucoup de ceux qui démarrent
s’arrêtent en route, et 80 % des hommes de plus de 65 ans ont un mini-cancer
de la prostate à l’autopsie, qui n’a pas encore donné de symptôme et n’en aurait
probablement jamais donné.
Cliniquement et contrairement à une légende tenace, pas d’amaigrissement, pas
d’essoufflement, pas de douleurs violentes, ni de grande fatigue, sauf parfois
en fin d’évolution. Lorsqu’ils ont échappé au dépistage et qu’ils commencent à
se manifester, il n’est pas trop tard pour agir. Les symptômes qui les révèlent
sont banals, ceux de multiples maladies bénignes, toux sèche qui traîne, petite
douleur ici ou là, mais inhabituelle et qui dure, nodule ou ridule du sein,
crachat strié d’un peu de sang, dysurie, traces de sang dans les urines ou dans
les selles, petites hémorragies génitales, qui inquiètent, mais qui relèvent le
plus souvent de causes bénignes. Devant ces symptômes, consultez, mais restez
calmes. Il n’y a pas le feu.
Le pronostic des cancers : quels sont
les plus graves et les moins graves ?
170 000 décès en 2010 sur un total de 550 000 décès annuels, soit 30 %,
désormais première cause de mortalité devant les maladies cardio-vasculaires
qui reculent. 50 % survivent plus de cinq ans et 35 à 40 % plus de dix ans, de
sorte que beaucoup de malades meurent d’une autre cause, et 30 % guérissent
complètement.
Les plus redoutables aujourd’hui, avec un taux de survie à trois ans de moins
de 30 % et à cinq ans de moins de 10 %, sont, à cause de leur localisation, ceux
du cerveau et de l’œsophage, et, à cause de leur vitesse évolutive, les cancers
du poumon à petites cellules (20 % des cancers du poumon), les cancers de la
plèvre (mésothéliomes) liés à l’amiante, ceux du pancréas, du foie, de
l’estomac, certaines leucémies aiguës et certains lymphomes, et beaucoup de
cancers de l’ovaire.
Les moins graves, avec un taux de survie à cinq ans de 90 % et souvent une
guérison complète, sont les cancers de la peau, de la prostate, du sein, du
testicule, les leucémies chroniques et la maladie de Hodgkin.
En position intermédiaire, les cancers du poumon non à petites cellules
(épidermoïdes et adénocarcinomes, 80 % des cancers du poumon), avec des
survies à trois ans de 50 % et 10 % de guérisons, et, surtout, les cancers du
côlon, du col utérin, du rein, des os, du pharynx, du larynx et de la vessie, avec
des taux de survie à cinq ans de 60 % et 40 % de guérisons définitives.
L’âge de la mort est aussi très différent selon les cancers. Pour les quatre plus
fréquents, le poumon et la prostate sont aux deux extrêmes : pour le poumon,
40 % avant 65 ans et 35 % après 75 ans (8 % après 85 ans), et, pour la
prostate, 16 % avant 65 ans et 68 % après 75 ans, dont 33 % après 85 ans.
Le côlon est presque aussi tardif que la prostate (19 % avant 45 ans, 61 %
après 75 ans, dont 26 % après 85 ans).
Le sein est intermédiaire : 37 % avant 65 ans et 44 % après 75 ans, dont 18 %
après 85 ans.
Mais ces pourcentages ne sont que des moyennes. Chaque cancer comporte
plusieurs variétés de gravité inégale, dont le pronostic dépend beaucoup du
stade précoce ou non du traitement, de sorte que même les plus graves peuvent
guérir complètement, s’ils sont pris tôt (pour le cancer du poumon non à
petites cellules, 10 % de guérisons pour les cancers de plus de 5 cm, mais
70 % en dessous de 2 ou 3 cm).
Plus de 100 000 guérisons par an. Des millions de Français vivent
normalement après leur cancer, qui n’est plus pour eux qu’un mauvais
souvenir et celui aussi d’une bataille qu’ils ont gagnée contre la tumeur et
parfois contre eux-mêmes. Il y a toujours des raisons d’espérer et les
miraculés sont nombreux. Hier, M. M. de O., que j’avais presque oublié, opéré
pour un cancer du poumon à 45 ans il y a vingt ans, et qui n’avait
statistiquement guère de chances de guérison complète, me téléphone de
New York. Il ne s’agit même pas d’une rechute. Tout va bien.
Le dépistage des cancers
La mortalité absolue augmente pour les mêmes raisons artificielles que leur
nombre, mais elle augmente beaucoup moins (et même diminue pour certains),
tandis que la mortalité relative par rapport au nombre des cancers a
diminué de 10 à 50 % et de 30 % en moyenne depuis vingt ans, en partie
grâce aux dépistages qui identifient certains cancers plus précocement, mais
surtout grâce aux progrès thérapeutiques pour trois raisons : meilleure prise
en charge des malades, grâce au Plan cancer, utilisation rationalisée des
molécules classiques, et, encore marginalement, apparition de quelques
molécules ciblées sur les anomalies génétiques connues de certains cancers.
Le dépistage précoce des cancers y joue un certain rôle, mais certainement pas
de façon aussi déterminante qu’on l’avait espéré, à cause de ses limites et de
son coût. Plus important que le dépistage est l’utilisation qu’on en fait,
explorer, surveiller ou opérer.
Le plus ancien et le plus efficace est le dépistage du cancer du col utérin par
frottis, dès 35 ans. Il a réduit de 80 % le nombre de ces cancers : un frottis tous
les trois ans, utilisant deux tests, l’un très sensible, récent mais peu spécifique,
repérant des virus du papillome (HPV), cause quasi exclusive de ces cancers, et
présent, qu’il y ait déjà cancer ou non, l’autre, cytologique, très ancien, au
microscope (test de Papanicolaou), moins sensible, mais très spécifique,
identifiant la cancérisation, mais laissant échapper 40 % des cancers, une
double analyse à moins de 100 euros, qui permet la résection des lésions en
quelques minutes.
Ce dépistage-traitement est si efficace qu’il pose le problème de l’utilité de la
vaccination anti-HPV des très jeunes femmes (vaccins Gardasil ou Cervarix),
dont l’efficacité est hautement probable, mais encore incertaine, et qui ne doit
surtout pas faire renoncer aux frottis de dépistage (on ne connaîtra l’efficacité
de ces vaccins que dans quinze à vingt ans, puisque les cancers n’apparaissent
que très longtemps après l’infection HPV, mais elle montre déjà une
diminution encourageante des lésions bénignes précancéreuses). La seule
limite est le prix exorbitant de ces vaccinations, de plus de 200 euros, 10 fois
supérieur à celui des autres vaccins, sans aucune raison qui le justifie.
Contrairement aux espoirs d’il y a vingt ans, le dépistage des cancers du sein
par mammographie est aujourd’hui controversé, l’échographie et l’IRM
donnant plus de sécurité et pas d’irradiation X. Le récent bilan de l’US
Preventive Services Task Force (USPSTF) de 2011 établit cependant que :
• la mortalité a décru pour moitié grâce aux progrès thérapeutiques et pour
moitié grâce aux dépistages (affirmation contestable, dont beaucoup, dont
nous-mêmes, considèrent que l’apport du dépistage est moindre que celui du
progrès thérapeutique) ;
• ces résultats dépendent beaucoup de l’âge : de 50 à 60 ans et de 60 à 70 ans,
la mortalité par cancer du sein des femmes dépistées est réduite respectivement
de 14 % et 32 %, mais aucune réduction n’est observée après 70 ans et
seulement de 10 % de 40 à 50 ans, dans la période préménopausique, car la
mammographie classique est peu capable d’analyser les densités élevées et
souvent nodulaires des seins à cet âge, d’où un grand nombre de faux positifs.
La mammographie digitalisée et surtout l’échographie seraient certainement
supérieures, avec un risque moindre de faux positifs, mais l’échographie pose
un problème de coût, car c’est un examen long, qui doit être réalisé par un
spécialiste expérimenté, alors que la mammographie est un examen rapide, lu
par un spécialiste, mais réalisé par un technicien.
Ce bilan américain est cependant le plus optimiste et il est très contesté par des
dizaines d’autres études (plus de 200 publiées depuis les années 1980,
concernant au total de 600 000 à 1 million de femmes, suivies dix à vingt ans
dans tous les pays, États-Unis, Angleterre, Norvège, Suède, Pays-Bas [aucun
bilan en France, hormis quelques études ponctuelles régionales], y compris la
fameuse métanalyse Cochrane – mais difficiles à interpréter, car, depuis vingt
ans, les techniques et l’expérience des radiologues ont beaucoup progressé,
invalidant en partie les conclusions de beaucoup d’études. Toutes soulignent la
fréquence de 50 à 80 % des faux positifs générateurs d’angoisses et
d’examens en cascade et de faux négatifs [dans 30 % des cancers du sein
reconnus cliniquement, l’examen de la mammographie de l’année d’avant
montre que le cancer était déjà présent et n’avait pas été reconnu]).
De nombreuses études montrent aussi que la mortalité à dix ans n’a pas été
réduite ou seulement de 2 à 3 % (certains disent 5 ou 10 %) des 0,07 % de
femmes qui meurent chaque année de cancers du sein, et que 3 % de 0,07 %
fait bien peu de vies sauvées et peut-être aucune, si l’on prend en compte
l’incidence des complications des investigations et interventions inutiles.
La fréquence des faux positifs reflète l’angoissante peur des radiologues de
passer à côté d’un cancer, et on le comprend, d’où une échelle de réponse
toujours tirée vers le haut par les radiologues : 1) mammographie normale ; 2)
anomalie bénigne ne demandant aucune autre investigation ; 3) anomalie
probablement bénigne à surveiller ; 4) anomalie suspecte à explorer ; 5)
anomalie évocatrice...
Pourtant, puisqu’il faut prendre position dans ce débat, ces examens doivent
être à notre sens préconisés tous les deux ans (et peut-être tous les ans de 40 à
50 ans, à cause de la vitesse évolutive plus grande des tumeurs à cet âge, car si
le taux de mortalité n’est pas, ou guère, abaissé par le dépistage dans cette
tranche d’âge, les années de survie obtenues sont évidemment beaucoup plus
élevées que chez les femmes âgées), et cela malgré les radiations cancérigènes
reçues, les faux négatifs faussement rassurants et les faux positifs, générateurs
d’angoisses, d’examens répétés, de biopsies et parfois de traitements inutiles et
à risque, sans compter les coûts importants (à au moins 100 euros/dépistage
pour 15 millions de femmes tous les deux ans, cela fait
750 millions d’euros an).
Globalement, il nous semble cependant que ce dépistage s’impose.
En effet, sur 15 millions de Françaises de 40 à 80 ans, 50 000 par an
développent un cancer du sein, soit 0,3 %, d’où, sur trente à quarante ans, un
risque cumulé de 9 à 12 % (1 femme sur 8 aux États-Unis). Parmi elles, 10 000
vont mourir, soit 0,07 %. Or, si le dépistage réduisait ce chiffre de 10 %, il le
ferait passer à 0,063 %. Pas spectaculaire, mais cela représente en valeur
absolue 1 000 vies, prolongées chacune de dix ans en moyenne. Cela nous
paraît justifier le dépistage du cancer du sein, malgré ses limites et ses
contraintes. À 750 millions d’euros/an, ce n’est même pas le coût des statines,
4 fois sur 5 inutiles (voir note « Le négoce du cholestérol »).
Sans être aussi grave que le cancer du poumon ou du pancréas, le cancer du
côlon, s’il est plus tardif, est aussi sensiblement plus grave que le cancer du
sein. Son dépistage est donc a priori plus nécessaire, mais il n’est
malheureusement guère efficace.
Les tests détectant le sang dans les selles n’ont guère d’intérêt, positifs le plus
souvent sans polype ni cancer du côlon, et négatifs dans 50 % des cancers
avérés.
Théoriquement, la colonoscopie, qui repère bien les polypes supérieurs à
1 cm, mais à qui échappent souvent les lésions planes, qui représentent le tiers
des lésions précancéreuses, pourrait être une méthode à la fois de dépistage et
de traitement immédiat, en permettant l’exérèse des lésions précancéreuses,
avant même que le cancer ne soit apparu.
Malheureusement, son impact s’avère très faible. Réalisée tous les cinq ans
(aucun cancer ne se développe cinq ans après une colonoscopie normale ou
normalisée par exérèse des polypes), en regroupant cinq études portant sur
400 000 personnes, suivies de douze à dix-huit ans, on constate qu’elle n’a
permis de réduire la mortalité par cancer du côlon que de 15 % en valeur
relative (le nombre de décès ayant été de 1 % chez les non-dépistés et 0,85 %
chez les dépistés, une différence de 0,15 % seulement !). Résultat là encore peu
spectaculaire. Mais ici, le résultat n’est pas meilleur en valeur absolue, car le
nombre de vies sauvées est presque dérisoire. Sur 25 millions de Français et de
Françaises de plus de 50 ans, 38 000 développent un cancer du côlon chaque
année, et 20 000 en meurent, soit, avec un gain de 0,15 %, 30 survies
supplémentaires seulement. Et cela au prix de quelques complications sévères
de la colonoscopie (perforations, hémorragies) et de 2 ou 3 décès prématurés,
liés au traitement (la colonoscopie virtuelle par scanner, moins désagréable
pour le patient et qui a beaucoup progressé, fait aujourd’hui en apparence jeu
égal avec la colonoscopie classique, mais elle ne peut détecter les lésions
précancéreuses plates).
Ces résultats nous semblent invalider le dépistage systématique très coûteux
des cancers du côlon, en dépit de l’intérêt que lui portent beaucoup de gastro-
entérologues pour des raisons évidentes, mais une coloscopie tous les cinq
ans, de 50 à 70 ans, en cas de colopathie fonctionnelle, OK.
La possibilité du dépistage du cancer bronchique, le plus fréquent des cancers
graves, est « à l’étude » depuis vingt ans sans parvenir à se mettre en place, car
les pneumologues, dans tous les pays du monde, sont en désaccord avec son
intérêt et sa faisabilité.
La notion clé est qu’un cancer du poumon de moins de 3 cm de diamètre,
opéré, guérit définitivement dans 70 % des cas, tandis que les tumeurs plus
volumineuses ou disséminées sont mortelles dans 80 à 90 % des cas en un à
cinq ans, et les guérisons de moins de 5 à 10 %.
Sur 53 000 fumeurs de 55 à 75 ans suivis en 6 ans au National Cancer Institute
américain, suivis annuellement 1/3 par radio, 1/3 par scanner et 1/3 non
dépistés, 2 000 cancers sont identifiés (4 %), avec une mortalité réduite de
20 % après scanner et 8 % après radio. Au scanner, 70 % des cancers débutants
(et 19 % de stade avancé), 57 % à la radio et seulement 37 % sans dépistage
(avec 40 % de tumeurs avancées). Résultat encourageant mais... avec 95 % de
faux positifs et une mortalité de 1 pour 1 000 due aux investigations
additionnelles ! Biopsier et opérer des lésions de moins de 1 cm, surtout
multiples, est une grave erreur stratégique, car 95 % sont cicatricielles ou
bénignes. Il ne faut explorer que les lésions de 1 à 3 cm, ou plus, et en dessous
se limiter à répéter l’examen six mois après, pour vérifier s’il y a eu ou non
augmentation, car les petites lésions malignes peuvent en général sans risque
attendre six mois. La radiographie simple est suffisante pour des yeux exercés,
mais pas pour l’ensemble des médecins dépisteurs ou, comme aux États-Unis,
ce sont des infirmières peu entraînées qui lisent les clichés. Le scanner est plus
sensible, mais beaucoup plus cher, et surtout, ces cancers évoluant souvent plus
rapidement que ceux du sein et du côlon, il faudrait un dépistage tous les six à
douze mois. Difficile, cher et à risque, à cause des radiations (10 mSv par
scanner) et des contraintes. Notre conseil est cependant d’au moins informer
clairement les malades, de ses avantages et de ses inconvénients : 50 % des
grands et vrais fumeurs de 10 à 60 cigarettes par jour, inhalant la fumée, feront
un cancer entre 40 et 80 ans, qui les tuera en moyenne à 68 ans. Qu’ils
prennent leur destin en main, c’est-à-dire : 1) qu’ils arrêtent de fumer ; 2)
qu’ils se fassent faire un dépistage tous les ans, pendant les quinze ans qui
suivent l’arrêt du tabac.
Le dépistage du cancer de la prostate est un sujet hyper-controversé.
Le cancer de la prostate est le plus fréquent, mais le plus tardif des cancers
chez l’homme (environ 71 000 nouveaux cas diagnostiqués en France en
2009), et il représente la troisième cause de mortalité par cancer. La Haute
Autorité de santé vient d’estimer que le bénéfice d’un dépistage de masse sur la
survie spécifique du cancer de la prostate n’a pas été établi. De plus, il est
maintenant clairement reconnu que la majorité des cancers prostatiques sont
peu agressifs et ne mettent pas en péril le pronostic vital. Jusqu’à la moitié des
cancers de la prostate diagnostiqués dans des programmes de dépistage
pourraient relever d’une simple surveillance. Un dépistage généralisé pourrait
donc aboutir à un « surdiagnostic » et induire un risque de surinvestigation et
de « surtraitement ». Le coût d’un tel dépistage appliqué à 15 millions de plus
de 50 ans ne pourrait être inférieur à 1,5 milliard.
La vision des urologues est différente. En France, comme dans le reste de
l’Europe et aux États-Unis, les différentes associations d’urologie sont en
faveur d’un dépistage, au moins à titre « individuel ». En effet, la détection
précoce du cancer de la prostate par toucher rectal et dosage du PSA permet de
diagnostiquer des tumeurs à un stade précoce, donc curables. Ainsi,
l’Association française d’urologie recommande un toucher rectal et un dosage
du PSA total chaque année, à partir de 50 ans et jusqu’à 75 ans, chez les
hommes dont l’espérance de vie est estimée supérieure à dix ans. Ce dépistage
est débuté à l’âge de 45 ans chez les hommes à risque accru (origine afro-
antillaise ou antécédent familial de cancer prostatique).
La difficulté est donc la suivante : d’un côté, l’utilisation régulière du PSA est
un progrès pour diagnostiquer des cancers « à temps », c’est-à-dire avant
qu’ils n’évoluent vers des métastases. D’un autre côté, on risque d’aboutir à un
« surdiagnostic » et à un « surtraitement » très coûteux des formes non
évolutives. Quelle est alors la juste mesure ?
En 2009, deux grandes études multicentriques ont analysé l’effet du dépistage
sur la mortalité par cancer de la prostate.
La première est l’étude américaine PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and
Ovarian Cancer Screening Trial). Cette étude a randomisé 76 693 hommes
âgés de 55 à 74 ans, entre un groupe soumis à un dépistage (PSA annuel
pendant six ans et toucher rectal annuel pendant quatre ans) et un groupe
témoin. Avec sept ans de suivi, la mortalité spécifique liée au cancer de la
prostate était similaire. Cependant, cette étude a été fortement biaisée par la
pratique irrégulière d’examens dans le groupe témoin : 34,3 % des hommes du
groupe témoin avaient déjà eu un dosage du PSA et 31,9 % avaient déjà eu un
toucher rectal avant l’inclusion et près de 10 % avaient réalisé des dosages
répétés de PSA et 4,3 % avaient même eu des biopsies avant l’inclusion.
La deuxième est l’étude européenne ERSPC (European Randomized Study of
Screening for Prostate Cancer), qui a regroupé 7 centres européens et inclus
182 160 hommes âgés de 55 à 69 ans, randomisés entre dépistage par PSA (en
moyenne tous les quatre ans) et absence de dépistage. Cette étude a montré une
réduction de 20 % du taux de décès liés au cancer de la prostate dans le groupe
dépisté (p = 0,04). Les taux de décès commençaient à diverger après sept ans,
puis cette différence s’accentuait au fil du suivi. Autre résultat significatif : il
y avait une réduction de 41 % des tumeurs avec métastases osseuses (donc
incurables) dans le groupe dépisté.
Une troisième étude, encore plus récente, a randomisé 20 000 hommes entre
un groupe soumis au dépistage (PSA tous les deux ans) et un groupe témoin.
Avec un suivi médian de quatorze ans, le risque cumulé de mortalité liée au
cancer de la prostate était réduit de 56 % dans le groupe dépisté par rapport au
groupe non dépisté. Cette étude correspond à la branche suédoise de l’étude
ERSPC et montre que le dépistage apporte une réduction très significative de
la mortalité liée au cancer prostatique.
Si l’on veut un dépistage intelligent du cancer de la prostate, il faut donc mieux
cibler les hommes qui vont en bénéficier et adapter la fréquence des tests en
fonction du risque individuel. En effet, on sait qu’un premier dosage plus
précoce du PSA pourrait modifier la fréquence des dosages ultérieurs. La
valeur initiale du PSA total, dosé avant 50 ans, est prédictive du risque de
développer un cancer prostatique. Pour un PSA initial ≤ 0,5 ng/ml, ce risque
est inférieur à 7,5 % durant les vingt-cinq années à venir. Ce risque est
multiplié par 2,5 avec un PSA initial compris entre 0,5 et 1 ng/ml, et par 19
pour un PSA initial compris entre 2 et 3 ng/ml. D’autre part, une étude récente
a montré qu’avec un PSA initial inférieur à 1,5 ng/ml, dosé avant 50 ans, le
risque de développer un cancer durant les neuf années suivantes n’est pas
significatif. En revanche, pour un PSA initial supérieur à 1,5 ng/ml, le risque
augmente dès les premières années de suivi. Il est donc logique de s’orienter
vers une détection plus précoce et plus ciblée du cancer de la prostate.
La fréquence des tests serait fonction du premier PSA dosé avant l’âge de
50 ans. Ainsi, les tests pourraient être espacés tous les trois ou cinq ans par
exemple si le PSA initial est inférieur à 1,5 ng/ml.
La recommandation actuelle des urologues reste encore le dosage annuel du
PSA total chez les hommes ayant une espérance de vie supérieure à dix ans,
mais cela ne signifie pas qu’il faille traiter tous les cancers diagnostiqués,
certains cancers n’évoluent pas et n’ont pas besoin d’être traités. Le plus
important et le plus coûteux n’est pas le dépistage, mais ce que l’on en fait.
L’avenir de tous les dépistages, ce seront les tests biologiques et génétiques
par simple prélèvement de sang, identifiant des marqueurs moléculaires
sanguins, spécifiques des cancers, mais encore à découvrir, ou des anomalies
génétiques des cellules cancéreuses ou de l’ADN libre circulant, que tous les
cancers, même précoces, libèrent dans la circulation et qu’il est possible
d’identifier.
Ces techniques progressent. Elles seront opérationnelles dans les dix ou quinze
ans.
 LA VRAIE NATURE
DES CANCERS : DES MONSTRES
IMMORTELS
La cancérologie est une collection de maladies rares. Le cancer n’existe pas.
Il n’y a pas de cancer, seulement une infinité de cancers, tous différents, non
seulement entre les divers organes qu’ils touchent, sein, poumon, etc., mais
aussi entre les diverses variétés de cancers d’un même organe, cancers
épidermoïdes, adénocarcinomes, cancers à petites cellules et à grandes cellules
du poumon, et plus grande diversité encore, il n’y a pas deux cancers
identiques au sein de chaque variété. Pas de jumeaux parmi les cancers,
chacun est individuel. Dès lors, rien n’est jamais joué. Chaque malade a sa
chance. Mais aussi sa malchance.
Tous les cancers sont des maladies génétiques. Tous sont dus à des anomalies
des gènes, d’une incroyable diversité, qui chacune détraque les programmes
régulateurs de développement et de prolifération des cellules. Chaque cancer
n’est pas lié, comme on l’avait très naïvement cru en 1980-1990, à une seule
anomalie génétique qui serait présente dans tous les cas similaires, mais
presque toujours à plusieurs, différentes d’un cas à l’autre et différentes en
différents points d’une même tumeur (New England Journal of Medecine,
2012, 366, 883) et se multipliant au fil du temps. Ce n’est pas une autoroute
vitale unique qui serait coupée ou détournée, mais un réseau de voies
métaboliques, dont deux, trois, dix sont interrompues. Ou élargies... jamais les
mêmes. Décourageant.
Cancer et cellules souches
Au départ, le cancer, c’est tantôt une cellule souche d’organe dérivée d’une
cellule souche embryonnaire qui déraille et engendre une sorte d’embryon
monstrueux et immortel, tantôt une cellule adulte, différenciée, spécialisée, qui
fait marche arrière, se dé-différencie, redevient cellule souche et donne elle
aussi naissance à une sorte d’embryon, tout aussi monstrueux.
Clarifions cette histoire de cellule souche.
Il y a trois types de cellules souches, les cellules souches embryonnaires
primordiales, fusion d’un ovocyte et d’un spermatozoïde, qui ont encore toutes
les potentialités de développement de la première cellule, c’est-à-dire de l’œuf
initial et qui va produire l’embryon par divisions cellulaires successives, 2, 4,
8 cellules, etc., jusqu’à 100 milliards à l’âge adulte, soit une cinquantaine de
divisions cellulaires en moyenne.
Les cellules souches primordiales sont dites « totipotentes », car elles peuvent
donner naissance à tous les types de cellules et de tissus, mais certaines restent
dormantes, comme en réserve dans la moëlle, parfois pour la vie entière,
tandis que la plupart se multiplient et se spécialisent pour donner des cellules
d’adultes différenciées de peau, de muscle, de foie ou de cerveau. Entre ces
deux voies, certaines se différencient peu et donnent des cellules souches
« filles » d’organe, telles que les cellules souches du sang, dites
« pluripotentes », parce qu’elles pourront donner naissance aux diverses
lignées du sang (globules rouges, lymphocytes, polynucléaires), ou cellules
souches nerveuses, qui pourront donner des neurones ou des astrocytes, ou
cellules souches conjonctives, qui donneront des cellules musculaires ou des
fibroblastes.
Ainsi, les cellules souches d’organe se différencient pour la plupart
complètement et donnent les cellules adultes hyperspécialisées de nos organes
et tissus – neurones, foie, rétine, muscles, etc. –, mais, dans tous les organes, il
reste un contingent de ces cellules souches filles ou secondaires, dormantes,
une sorte de réserve, qui assurent au long de la vie le renouvellement régulier
des tissus au fur et à mesure de leur usure, et qui, chez la salamandre, font
repousser les pattes ou la queue coupées. Ces cellules souches d’organe sont
la source de beaucoup de cancers et de reprises évolutives de cancers, alors
même que les traitements avaient pu réduire l’essentiel des tumeurs, car ces
cellules souches peuvent alors relancer la maladie. Cela explique que des
traitements qui avaient pourtant fait fondre complètement une tumeur
n’allongent guère la durée de vie. Ce sont ces cellules souches que les
traitements doivent cibler en priorité.
Ces cellules souches d’organe se divisent d’autant plus souvent que les tissus
doivent se renouveler plus rapidement, sans cesse dans la moelle osseuse, qui
produit les cellules sanguines à vie courte, ou dans la muqueuse digestive, qui
se renouvelle entièrement tous les trois à cinq jours, moins souvent dans les
autres tissus et presque pas pour les neurones. Plus les cellules souches
d’organe se divisent souvent, plus s’accroît le risque d’erreur, d’anomalie de
la division cellulaire, touchant les chromosomes ou les gènes eux-mêmes, et
plus est grand et précoce le risque de cancer, surtout si différents toxiques –
tabac, amiante, UV, pesticides, produits chimiques divers – lèsent l’ADN
(c’est-à-dire les gènes mêmes de nos cellules) ou les protéines destinées à le
réparer, lorsqu’il est lésé.
Et c’est peut-être pourquoi les cancers du sang sont précoces, les cancers du
poumon si nombreux et ceux du cerveau relativement rares.
Les cancers sont ainsi des sortes d’embryons qui auraient mal tourné, des
embryons hors de tout contrôle et qui ont conservé l’immortalité des cellules
souches. Plus rien ne les arrête, parce que les circuits de régulation intra- et
intercellulaires qui permettent la vie en société des organismes pluricellulaires
sont détraqués par ces anomalies génétiques.
On ne peut évoquer les cellules souches sans dire qu’il est possible en
introduisant 3 à 5 gènes par manipulation génétique avec, ou surtout sans,
virus vecteur, soit de « rétrodifférencier » les cellules adultes, telles que les
fibroblastes ou les cellules cardiaques ou cutanées, pour en faire des cellules
souches, dites « induites », très proches des cellules embryonnaires, soit de les
« transdifférencier » directement de fibroblastes en cellules cardiaques ou
neurones. Dans les deux cas, ces cellules manipulées ont la capacité potentielle
de régénérer les tissus lésés, en particulier cardiaque, neuronal ou cutané, pour
traiter infarctus, Parkinson ou brûlures, mais avec encore beaucoup d’échecs
et, surtout, le risque de créer des tumeurs embryonnaires. Formidable percée
ouvrant la voie à une médecine régénérative, due à S. Yamanaka (Kyoto) et
R. Jaenisch (MIT) et aujourd’hui utilisées par des centaines d’équipes, ce qui en
fait l’un des domaines les plus actifs de la biologie, dont la France est à peu
près absente (à l’exception d’une équipe à Mulhouse et d’une à Paris et bien
peu d’autres), à cause de restrictions éthiques et juridiques beaucoup plus
sévères qu’aux États-Unis et en Angleterre, et surtout qu’au Japon, en Chine et
en Corée.
Mort et immortalité cellulaire
La vie des organismes multicellulaires, comme celle de l’Europe, ne
s’accommode guère de l’anarchie et de la liberté de vie individuelle des
bactéries, c’est-à-dire des nations. Les cellules amenées par l’évolution à vivre
ensemble au sein d’un organisme échangent entre elles de multiples signaux
hormonaux (hormone de croissance, insuline, IGF-1, hormones thyroïdienne
et parathyroïdienne, hormones sexuelles, etc.), parahormonaux (rétinoïdes,
vitamine D), facteurs de croissance (épidermique, fibroblastique, vasculaire ou
des plaquettes sanguines [EGF, FGH, VEGF, PDGF], médiateurs « locaux »
[sérotonine, histamine, prostaglandines, etc.], cytokines [lymphokines,
chémokines, cadhérines, intégrines, etc.]), des centaines, qui chacun interagit
avec ses récepteurs spécifiques membranaires, cytoplasmiques ou
intranucléaires, qui induisent des réponses cellulaires différentes : un
médiateur ou une hormone, dix réponses. Belle complexité.
Intégrés, ces signaux régissent le fonctionnement coordonné des cellules au
service d’un objectif prioritaire, qui est la survie de l’organisme tout entier et
celle de l’espèce. Ils déclenchent ainsi l’activité de centaines de circuits
intracellulaires, impliquant des milliers de molécules hautement spécifiques,
codées par autant de gènes, et qui coordonnent les grandes fonctions
cellulaires (croissance, multiplication, production d’énergie, mobilité,
sécrétion, etc.), y compris, quand cela est nécessaire, des signaux déclenchant
des programmes de mort cellulaire, qu’on appelle « apoptose », où l’on voit
les cellules se suicider, une mort qu’on dit génétiquement programmée, mais
qui ne se produit que si elle est déclenchée par des signaux inter- et
intracellulaires. Quelque chose doit appuyer sur le bouton. La mort cellulaire
n’est, à tout moment, qu’une option parmi d’autres. Elle n’a rien de fatal. Elle
s’inscrit dans un programme, mais elle n’est pas inscrite dans le bronze. Elle
n’est pas inéluctablement « programmée ». Les cellules meurent, non parce
qu’elles seraient inévitablement, structurellement, par construction, mortes tôt
ou tard, mais sur ordre, parce qu’elles ont reçu à un instant donné un signal de
mort venu d’elles-mêmes ou des cellules voisines, ou de l’organisme qui les
réunit, ou même de l’extérieur. Et justement, les cellules cancéreuses, au
programme génétique désorganisé, ne répondent plus à ce signal. Elles sont
« déprogrammées » et deviennent éternelles, ne mourant de faim ou de
manque d’oxygène qu’à l’instant où l’organisme dans lequel elles se sont
développées meurt lui-même des lésions que leur développement a
provoquées.
La durée de vie des cellules et leur capacité de division ne sont donc pas des
données immuables. La mort cellulaire n’a rien d’inéluctable. Celle des
organismes vivants non plus. La mort des cellules et la mort des organismes
ne sont pas des fatalités biologiques. Les cellules ouvertes sur l’extérieur et
qui peuvent s’y approvisionner n’ont aucune raison biologiquement identifiée
de mourir. L’immortalité est possible. Tout dépend de la capacité des cellules à
réparer sans cesse les lésions biochimiques qui la blessent. Nos neurones
vivent pour la plupart un siècle et nos cellules digestives cinq jours. Il est clair
que cette durée de vie est liée à leur fonction particulière dans les organismes
vivants et leur vie en quelque sorte en société, de façon interdépendante les
unes des autres et régulées par la finalité de survie de l’organisme lui-même.
La vie, c’est la possibilité de l’éternité.
La souris vit deux ans, la chauve-souris, vingt-cinq, le cheval, vingt ans et
l’âne, quarante, le lézard, deux ans, et la tortue, deux cents, le moineau, deux
ans, et le perroquet, quatre-vingts, et les cellules malignes sont immortelles et
se multiplient sans cesse, dès lors qu’on les nourrit et que leurs « télomérases »
maintiennent leurs « télomères » protecteurs (capuchons d’ADN non codant
protégeant les extrémités des chromosomes, qui se réduisent à chaque division
cellulaire, mais qui peuvent être reconstruits par des « télomérases »,
découverte nobélisée en 2009). Elles ont échappé au système de contrôle
collectif de l’organisme et celles du cancer de l’utérus d’Henrietta Lacks,
morte il y a cinquante ans, vivent toujours en culture, dans des milliers de
laboratoires, où elles ont produit depuis lors 500 tonnes de cellules « HeLa »
(10 000 fois le poids de H. Lacks à sa mort), et elles continuent de le faire,
après s’être divisées des milliers de fois. En résumé, les cellules ne meurent
que si on les tue. Le programme génétique de mort cellulaire n’est pas une
horloge. Il ne se déclenche que si un signal l’enclenche, et, justement, les
cancers ont échappé à ce contrôle et se développent tant que notre organisme,
qu’ils détériorent peu à peu, leur fournit les moyens de leur croissance :
vaisseaux, aliments et oxygène.
Le traitement, ce n’est pas nécessairement de tuer les cellules cancéreuses,
mais plutôt de les reprogrammer, de les redifférencier, de leur réapprendre
à mourir.
La génétique des cancers
Les cancers et leur immortalité sont d’origine génétique.
Quelles sont les anomalies génétiques des cancers, et quand et pourquoi
apparaissent-elles ?
5 % des cancers sont héréditaires, liés à des anomalies génétiques des cellules
germinales (ovocytes et spermatozoïdes), transmises de génération en
génération, comme la couleur des yeux, et touchant toutes les cellules de
l’organisme.
Mais 95 % des anomalies sont acquises, ne touchant que quelques cellules d’un
organe donné. Ces anomalies non germinales sont appelées « somatiques »
(soma = corps) et elles ne sont pas transmissibles héréditairement, et donc
95 % des cancers n’ont rien d’héréditaire. Ces anomalies décryptées depuis
vingt ans et depuis cinq ans, de façon beaucoup plus précise, grâce à de
nouveaux moyens techniques très onéreux, sont de six types, et toutes se
produisent au cours des divisions cellulaires :
• des mutations, c’est-à-dire le remplacement, le changement d’une des quatre
bases nucléotidiques de notre ADN, l’une en remplaçant une autre et changeant
ainsi le code génétique (on parle de mutations ponctuelles), un changement qui
peut n’avoir aucune conséquence (mutation « neutre ») ou inactiver le gène
(mutation avec perte de fonction), ou l’activer (mutation avec gain de
fonction) ;
• gain ou perte de microsegments de gènes (on dit « insertion » ou « délétion »
au sein d’un gène et globalement « indels ») ;
• multiplication du nombre de copies d’un même gène (on parle
d’« amplification ») ;
• réarrangements entre gènes, un fragment de gène coupé se déplaçant et se
liant à un fragment d’un autre gène, situé ailleurs sur le même chromosome ou
sur un autre chromosome et créant un néogène, potentiellement dangereux (on
appelle cela « translocation », dont l’exemple le plus connu est celui du
chromosome dit « Philadelphie », de la leucémie myéloïde chronique) ;
• altérations, dites « épigénétiques », certains gènes étant modifiés soit par
adjonction de radicaux chimiques simples, méthyles ou acétylés, soit par de
petits morceaux d’ARN régulateurs qui éteignent ou allument tel ou tel gène,
ce qui change le message génétique, soit par des modifications des ARN
messagers par des enzymes ou d’autres mini-ARN régulateurs, ce qui change
le message du gène, donc la protéine qu’il code ;
• sans oublier la plus grossière des anomalies : le nombre anormal de
chromosomes, lié à des erreurs de redistribution asymétrique des
chromosomes lors de la division cellulaire (on dit « aneuploïdie »).
Ainsi, plus un tissu se renouvelle vite, plus ses cellules se divisent souvent, plus
fréquentes et plus précoces y sont les anomalies génétiques et les cancers (les
leucémies aiguës sont plus précoces que les tumeurs d’organes, dites tumeurs
solides).
Pourquoi les anomalies génétiques
augmentent-elles avec l’âge ?
La fréquence des mutations et donc celle des cancers augmentent avec l’âge.
Tout se passe comme si deux facteurs intervenaient :
• les toxiques (tabac, UV, molécules cancérigènes, etc.), qui lèsent ou se collent
à l’ADN et augmentent la fréquence des anomalies ;
• et surtout les défaillances de nos cinq ou six systèmes multimoléculaires de
réparation des mutations de l’ADN, dont certains deviennent inopérants dans
le cancer, dépassés par l’ampleur des réparations nécessaires ou eux-mêmes
mutés ou altérés par des toxiques externes, en particulier par les molécules
d’oxygène, dites « activées » et dangereuses, générées par un métabolisme
énergétique intense. On parle alors de « radicaux libres ». Un radical libre est
une molécule qui a perdu un ou des électrons, de sorte qu’elle n’a plus qu’un
nombre impair, donc instable, d’électrons périphériques. Plus elle est petite,
plus elle est mobile, réactive et dangereuse, en tentant d’arracher le ou les
électrons qui lui manquent à toutes les molécules qu’elle rencontre. La plus
toxique est l’oxygène moléculaire, qu’on appelle « superoxyde » quand il a
perdu un électron (O2–). Une enzyme, la superoxyde-dismutase, peut le
transformer en eau oxygénée H2O2, sans danger. Même la publicité TV en
parle, pour vous proposer des cosmétiques ou des régimes contre les terribles
radicaux libres. Naturellement, ceux qui en parlent ainsi dans les petites
lucarnes n’ont pas la moindre idée de ce que sont ces radicaux libres. Ce sont
des molécules porteuses d’atomes « électrophiles », qui « aiment les
électrons », qui veulent à tout prix retrouver celui qui leur manque, en
l’arrachant à toute molécule qui passe à leur portée. Les radicaux libres
chassent l’électron, où qu’il soit, et démolissent beaucoup de nos
molécules en les leur arrachant, les transformant du même coup elles-mêmes
en chasseur d’électrons, donc en un nouveau radical libre. Une cascade de
réactions qui ne s’arrête que lorsque interviennent des enzymes spécialisés
pour cette fonction de rendre à chacun les électrons qui lui manquent (SOD,
catalases, etc.). Selon M. Radman, la cause toute première des cancers et du
vieillissement, ce sont certes les mutations des gènes de l’ADN, mais la cause
déterminante, ce sont les lésions d’oxydation des protéines qui normalement
réparent les mutations (on dit « carbonylation » des protéines) et les
titularisent quand elles ne le font pas.
Le nombre final d’anomalies résulte donc du déséquilibre
mutations/réparations. Les mutations augmentent avec l’âge, parce que les
systèmes de réparation sont de plus en plus lésés eux-mêmes par les radicaux
libres. L’oxygène qui nous est indispensable est à la longue aussi un danger
(deux jours de respiration d’oxygène pur détruisent les poumons et rendent
aveugle). Autre sujet, mais il y a un véritable parallélisme entre les 2 dangers
qui nous menacent : vieillissement et cancer. L’un et l’autre augmentent
parallèlement à la fréquence des mutations non réparées.
Le vieillissement résulte de mutations non cancérigènes, mais déclenchant des
programmes de « mort cellulaire ». La mort d’un organisme n’est que la
somme des morts cellulaires dans les différents organes. On meurt en pièces
détachées, touchés ici ou là, dans le myocarde, le cerveau, la rétine, etc. Ainsi,
les mutations se produisant au hasard (pas tout à fait !), les unes déclenchent
des proliférations oncogènes anormales, des cancers, les autres des morts
cellulaires aboutissant au vieillissement. Les unes et les autres finissent par
tuer, par cancer ou insuffisance viscérale. Cancer et vieillissement, même
combat, parfaitement symétrique. Loterie où l’on tire toujours un mauvais
numéro, qui tombe à gauche, cancer, à droite, vieillissement. On meurt de
l’immortalité des cancers ou de la mortalité de nos cellules. D’où une
question unique : pourquoi les mutations, rares avant 50 ans, sont-elles de plus
en plus fréquentes après 50 ans ? Réponse : parce qu’elles sont de moins en
moins réparées. Mais pourquoi sont-elles moins bien réparées ? Parce que les
systèmes de réparation s’altèrent avec le temps, à cause de l’oxygène. Mais
pourquoi les protéines deviennent-elles plus sensibles aux radicaux libres ?
Quelle(s) protection(s) ont-elles perdue(s) ? Antioxydants ? (les antioxydants
sont de grosses molécules riches en électrons et qui les cèdent facilement, sans
en souffrir, aux radicaux libres.) Chaperones ? (les chaperones sont des
molécules en forme de cône protégeant les autres protéines plus fragiles.)
Et pourquoi les ont-elles perdues ? L’avenir le dira. Peut-être. Telle est, dans
les grandes lignes, la thèse de M. Radman, suivi de quelques autres. Hypothèse,
mais les confirmations expérimentales commencent à apparaître. Immense
sujet. À risque.
Les cancers : des labyrinthes
moléculaires
Revenons au cancer. L’immense majorité des mutations est neutre, sans aucun
effet, et elles sont alors dites « passengers », passagères passives. Neutres.
Une minorité d’entre elles seulement est cancérigène. Elles sont alors dites
« drivers » ou « causales ». Parmi elles, il y a des mutations « positives » (gain
mutations), dites « actives ». On parle alors d’« oncogènes » (tels de nombreux
gènes de tyrosine kinase, cibles de la plupart des molécules et anticorps
anticancéreux récents) et d’autres, au contraire, dites « négatives », qui
inactivent les gènes inhibiteurs de la prolifération cellulaire, dits « anti-
oncogènes » ou gènes « répresseurs » (telles les mutations de la p53 ou du
gène Rb).
Les tumeurs portent ainsi de 1 000 à 100 000 mutations de nos 20 000 gènes,
mais 400 seulement sont aujourd’hui identifiées comme des « drivers »
impliqués dans nos cancers, soit 0,3 % du génome codant, mais la liste
s’allonge chaque année.
Au sein d’un même type de tumeur, adénocarcinome du poumon ou cancer
ovarien, ou autre, le nombre d’anomalies varie non seulement d’un malade à
l’autre, mais au sein d’une même tumeur, d’un point à un autre, et entre la
tumeur primitive et ses métastases à distance, et, plus décourageant encore, des
anomalies génétiques nouvelles ne cessent d’apparaître en cours
d’évolution, témoignant de l’instabilité génétique fondamentale de beaucoup
de cancers (voir note « L’Iressa »). Une diversité intratumorale qui va rendre
très difficile les thérapeutiques ciblées et la fameuse médecine
« personnalisée ».
À cette complexité s’ajoute l’inégalité des gènes mutés. Certains sont des gènes
domestiques, exécutants à responsabilité limitée, ne codant qu’une protéine,
mais d’autres sont des gènes dominants (mastergènes), qui contrôlent la
fonction et parfois l’intégrité de 5, 10, 100 ou 200 autres gènes, et par
conséquent des fonctions cellulaires coordonnées entières. Ainsi, beaucoup
sont des facteurs de transcription importants (voir note « L’Avandia et
l’Actos »). Les mutations de ces gènes dominants « gardiens du génome »
détraquent toute la machinerie cellulaire et sont un facteur d’instabilité
biologique, et donc aussi génétique, de multiples fonctions cellulaires, qui
favorise alors les mutations des gènes « domestiques ».
Dans 2 à 3 % des cancers, peut même survenir une anomalie-catastrophe, qui
peut à elle seule conduire à des centaines de réarrangements confinés sur un ou
plusieurs chromosomes.
L’accumulation des anomalies n’est donc pas en cancérologie un processus
régulier, graduel, contrôlable, mais elle peut être explosive. Il reste encore
beaucoup à comprendre dans ce domaine.
Multiplicité, diversité, instabilité, une telle variabilité du profil génétique
explique que les tumeurs aient une évolution et une sensibilité différentes aux
traitements, et pourquoi tout malade peut toujours espérer avoir tiré, à défaut
du bon, le moins mauvais numéro à cette loterie.
Par chance, certaines tumeurs ne portent qu’une ou deux anomalies,
particulièrement les tumeurs de l’enfant, les lymphomes, quelques leucémies et
les sarcomes, qui sont souvent liés à une seule anomalie chromosomique
lourde, translocation par exemple, plutôt qu’à de nombreuses mutations
ponctuelles. Dès lors, on est confronté à une seule cible thérapeutique, et des
traitements actifs sont, ou seront, possibles.
Au contraire, les tumeurs solides courantes et beaucoup de leucémies aiguës
portent rarement des translocations et plutôt de nombreuses mutations, jusqu’à
100 000 pour les mélanomes, dont un petit nombre seulement sont des
« drivers », responsables de tumeurs. Parmi les gènes les plus souvent touchés
dans les tumeurs solides, p53, BRAF, EGF-R, ERBb2, HER2 ou neu, ras, JAK-
2, KIT, PDGF-R, MET, etc. Dans les leucémies aiguës myéloïdes, certaines
mutations sont de bon et d’autres de mauvais pronostic, d’autres marquent
encore la sensibilité à certains médicaments, ouvrant la voie à la future géno-
thérapeutique personnalisée.
Ces différences sont telles qu’un cancérologue américain a pu parler de
cancers « stupides », ne portant qu’une anomalie génétique potentiellement
vulnérable au traitement (par exemple, la translocation Philadelphie de la
leucémie myéloïde chronique, que le Glivec peut bloquer), et de cancers
« intelligents », comme le cancer du poumon, qui portent de nombreuses
anomalies et en créent sans cesse de nouvelles, échappant aux thérapeutiques
ciblées, initialement actives, telle que l’Iressa (voir note « L’Iressa »).
La description de ces anomalies ne cesse de se préciser grâce aux progrès des
techniques d’analyse des tumeurs (cytogénétique, puis séquençage, puis
analyse massive du génome, dite GWA « genome-wide association »
[prononcez “Djiouass”], comparant les phénotypes et les génotypes tumoraux,
analyse du nombre de copies de gènes). Plus de 2 000 tumeurs ont été
aujourd’hui entièrement séquencées et, dans dix ou quinze ans, les tumeurs de
tout malade le seront probablement en quelques heures, ce qui pourrait
éventuellement permettre de guider les choix thérapeutiques. Rêves ?
L’identification des anomalies génétiques de chaque cancer (on parle de
« cancer profiling » ou de « portrait génétique ») pourrait permettre, lorsqu’on
parviendra, si on y parvient, à décoder cette masse de données brutes, de
connaître le talon d’Achille de chacune et de cibler les thérapeutiques avec soit
des anticorps monoclonaux, soit de petites molécules de synthèse, soit de
grosses molécules recombinantes, véritables boulets magiques, inhibant,
corrigeant ou compensant les anomalies identifiées. Ce décodage sera très lent,
et il faut savoir que corriger une seule anomalie ne sera généralement pas
suffisant et qu’il faudra presque toujours associer trois ou quatre molécules,
capables de corriger trois ou quatre des mutations identifiées. Vaste
programme !
Les magnifiques succès récents du Glivec (imatinib), de l’Iressa et du Tarceva,
actifs sur 10 à 12 % de cancers bronchiques, ou des inhibiteurs de la mutation
V.600.E de BRAF, avec le vémurafénib dans les mélanomes, ont ouvert la voie,
nourri l’espoir et fondé le paradigme. Beaucoup de déceptions et d’échecs sont
cependant à prévoir, mais, au moins, un chemin est ouvert.
La question inquiétante est la suivante : pourquoi tant d’échecs ? Parce que
les tumeurs sont hétérogènes et évoluent. Les populations cellulaires
sensibles meurent, éventuellement tuées par les médicaments, mais d’autres
minoritaires prennent le relais. Seconde raison, de nouvelles mutations
apparaissent, contournant l’effet des médicaments, et les tumeurs initialement
sensibles deviennent résistantes, et c’est ce qui s’est produit après des succès
initiaux spectaculaires, avec 17 % de résistances au Glivec après cinq ans, et
100 % de résistances au BLX4032, anti-BRAF en quelques mois, alors qu’il
avait fait disparaître 80 % des mélanomes, ou encore, après dix-huit mois,
avec l’Iressa et le Tarceva dans les cancers du poumon. Au fond de toute
tumeur, restent des cellules souches filles d’organes, dormantes, prêtes à
prendre le relais. Cela n’est pas très encourageant.
 CHIMIOTHÉRAPIES
CYTOTOXIQUES ET
TRAITEMENTS CIBLÉS DES
CANCERS
ESPOIRS, DÉSILLUSIONS ET TROMPERIES
De 1960 à 1998, le traitement des cancers repose sur des molécules
cytotoxiques, peu sélectives, touchant presque aussi durement les cellules
normales que les cellules cancéreuses.
Quelques progrès pourtant dans la diversité des mécanismes d’action des
molécules, et par conséquent dans la possibilité de les associer (cela ne sert à
rien d’associer des médicaments dont l’action est quasi identique).
Soudain, en 1998, coup de tonnerre. Des traitements efficaces et non
cytotoxiques, ciblés sur les seules cellules malignes, apparaissent. Des « magic
bullets ». Enthousiasme général parmi les cancérologues, leurs sociétés et
leurs journaux. Le cancer est en passe d’être vaincu dans les dix ans. Nous
avons les clés. Chanson connue. On annonçait déjà en 1970 la guérison des
leucémies dans les dix ans, et en 1985, quand les premiers oncogènes ont été
découverts, que les cancers ne passeraient pas l’an 2000. La littérature
scientifique de l’époque apparaît aujourd’hui confondante de naïveté.
Douze ans après, de rares succès, d’innombrables échecs, des toxicités
majeures, un coût décuplé. Il va falloir attendre. Longtemps. Mais reste la
conviction, probablement justifiée, que là est la solution de demain. Ou
d’après-demain.
Les traitements cytotoxiques
Ils restent aujourd’hui de loin au premier rang, ceux qu’on utilise en
1re ligne. Ils ont fait depuis quarante ans reculer la mortalité de 30 %, allongé
les vies d’un à cinq ans, parfois dix, guéri des centaines de milliers de malades,
transformé certains cancers en maladies, certes pénibles, mais qui guérissent,
ne laissant que le souvenir d’une épreuve vaincue, tels beaucoup de cancers du
sein, du côlon ou certains lymphomes et leucémies. Beaucoup sont de grands
médicaments à l’histoire chargée de succès. Ne jetons pas l’enfant avec l’eau
du bain. Toxiques, ils ne le sont pas pour toutes les cellules, mais sélectivement
pour les cellules qui prolifèrent et sont en cours de division cellulaire, c’est-à-
dire pour les cellules tumorales et malheureusement aussi, mais à un moindre
degré, pour celles de nos cellules normales qui se reproduisent vite, cellules
sanguines, cellules des follicules pileux, cellules de la muqueuse digestive,
mais ils épargnent souvent les autres tissus ou, du moins, n’entraînent que des
complications supportables, comme tous les médicaments actifs.
Tous sont des poisons du génome ou de la division cellulaire. Tant que l’ADN
dort, il est à peu près en sécurité. Tous les dangers commencent quand il se
recopie et se dédouble. La cellule passe de 23 à 46 paires de chromosomes.
Puis, les chromosomes de chaque paire se séparent, s’éloignent l’un de l’autre,
glissent le long de rails faits de ce que l’on appelle des « microtubules »,
formant un fuseau convergeant vers chacun des deux pôles opposés de la
cellule, qui se sépare alors en deux moitiés à 23 paires de chromosomes
chacune. Succession d’opérations complexes et à risque. C’est le moment de
frapper les cellules cancéreuses.
Les principales molécules utilisées pour léser l’ADN ou empêcher la division
des cellules tumorales ont été successivement des antipurines et
antipyrimidines, qui sont les molécules de base de l’ADN normal (1949-
1994), des sels de platine tétravalent avides d’électrons et se collant à l’ADN
qui les lui prête (1965), des alcaloïdes végétaux et des taxanes dérivés de
microchampignons des aiguilles de l’if (p. 762), désorganisant les rails
microtubulaires du fuseau lors de la division cellulaire (1963-1993), ou
encore des antitopoisomérases 1 et 2 (1967-1998) (voir le paragraphe IV de
la liste des médicaments anticancéreux, pour leur mécanisme) et quelques
autres, dont ceux qui ne tuent pas les cellules cancéreuses, mais les
retransforment en cellules normales (p. 765).
Ces molécules, qui ont été et restent l’essentiel des traitements, ont permis
d’allonger de six mois à cinq ans la vie des malades et d’en guérir 10 à 20 %
selon les cas, et beaucoup plus dans certains cancers – sein, prostate,
peau, etc. –, mais elles l’ont fait au prix de complications multiples, perte de
cheveux presque constante, grande fatigue, douleurs articulaires et
musculaires, complications hématologiques parfois graves (neutropénie,
anémie, thrombopénie), digestives, cutanées et moins souvent hépatiques,
rénales, neurologiques et cardiaques, laissant parfois des séquelles à
retardement, en particulier myocardiques ou responsables de lymphomes.
Leurs effets hématologiques immédiats les plus graves ont été en général
maîtrisés par l’érythropoïétine pour les anémies, le G-CSF pour les grandes
neutropénies et les transfusions de plaquettes dans les thrombopénies sévères.
Telles qu’elles sont, elles restent le traitement de 1re ligne de base des cancers,
inchangé depuis vingt-cinq ans.
Les thérapeutiques ciblées
Ces nouvelles thérapeutiques apparaissent en 1998 avec le MabThera et en
2000 avec le Glivec. L’objectif est d’identifier les anomalies génétiques de
chaque tumeur ou leucémie et de tenter de corriger l’anomalie, en ciblant les
gènes anormaux avec des molécules hautement spécifiques, qu’on a appelées
« boulets magiques » ou « silver bullets » de 3 types, anticorps monoclonaux
qui ne peuvent s’adresser qu’à des récepteurs de surface des membranes des
cellules cancéreuses, sans pouvoir y pénétrer, grosses molécules
recombinantes obtenues par génie génétique ou petites molécules de synthèse
chimique qui peuvent pénétrer au sein des cellules malignes et jusque dans leur
noyau et leur génome.
Le premier de ces traitements a été le MabThera (rituximab) en 1998, dirigé
contre une molécule de surface des lymphocytes B normaux ou tumoraux (la
molécule CD20), et, depuis, une vingtaine ont obtenu leur AMM en France, des
dizaines sont en attente et 900 en cours d’étude, au cours de milliers d’essais
cliniques encore en phase II ou III, hélas ! jusqu’ici sans beaucoup de réussite.
Le succès exceptionnel, quasi paradigmatique du Glivec dans les leucémies
myéloïdes chroniques, les tumeurs stromales de l’intestin et de l’estomac et
quelques sarcomes (voir note 1, p. 771), ceux moins décisifs de l’Iressa et du
Tarceva dans 10 à 15 % des cancers bronchiques, porteurs de certaines
mutations ou délétions (voir note « L’Iressa »), du MabThera dans les
lymphomes B, du vémurafénib dans les 50 % de mélanomes porteurs de la
mutation V600-F, et celui appréciable de l’Herceptin dans les 25 % de cancers
du sein HER2 +, ont fait lever d’immenses espoirs. Ils préfigurent l’avenir.
Peut-être.
Déjà, ces thérapeutiques, très rarement seules et en 1re ligne, le plus souvent en
appoint des cytotoxiques classiques, commencent à améliorer les résultats et
on peut espérer qu’à l’échéance de dix à vingt ans un grand nombre de tumeurs
seront maîtrisées.
Nous en sommes malheureusement encore très loin. Pour cinq raisons :
• La plupart des succès sont transitoires et suivis de récidives, tardives avec
le Glivec (cinq ans), plus précoces avec l’Iressa (un an à un an et demi), et
beaucoup plus rapides, au bout de sept mois, avec le vémurafénib.
• Les complications infectieuses et tumorales sont souvent sérieuses, plus
rares, mais plus graves que celles des chimiothérapies classiques.
• Il faudra des années pour que soit compris le rôle des diverses anomalies
génétiques responsables des tumeurs.
• Il faudra dans la plupart des cas des traitements associant plusieurs
molécules cibles, visant plusieurs des anomalies génétiques des cancers, qui
restent encore à découvrir.
• De nouvelles mutations apparaîtront immanquablement en cours d’évolution,
qu’il faudra identifier et pour lesquelles il faudra imaginer de nouveaux
traitements.
La plupart des essais en cours sont si désespérants que, après un gigantesque
effort de quinze ans pour repérer les perles rares susceptibles d’ouvrir des
marchés à 5 ou 10 milliards, l’industrie commence à renâcler et le dit, tant les
échecs se multiplient.
L’échec complet des anti-PARP dans les cancers du sein, dits BRCA +,
annoncés comme une révolution en 2010, au grand barnum annuel de
cancérologie américain (ASCO), n’est pas pour rien dans cette déception pour
des molécules qui avaient suscité beaucoup d’enthousiasme et pour lesquelles
Sanofi avait mis 600 millions de dollars pour racheter la biotech qui les avait
développées, et Astra-Zeneca de même, pour une autre de ces sociétés.
Surtout, l’analyse que nous avons menée des résultats de 100 essais de
phases II et III, publiés dans le Journal of Clinical Oncology, le Lancet et le
New England Journal of Medicine en 2010, 2011 et 2012 et de nombreux de
phases I et II dans Cancer Cell, où 30 molécules nouvelles sont comparées à
des traitements classiques, est désespérante : 10 % de réponses initiales
cliniques et radiologiques totales (de 0 à 10 % – une fois 24 %), des réponses
partielles et souvent très partielles, dans 10 à 30 % des cas, des temps de
survie sans symptômes, allongés, en termes de moyenne ou de médiane, de
cinq jours à dix semaines et de survie totale à peine supérieurs, au total, des
résultats cliniquement mineurs pour les malades, qui n’atteignent souvent
même pas le niveau de signification statistique, et, pire encore, un grand
nombre d’essais interrompus pour inefficacité ou complications, ou même pas
publiés, tant les résultats intermédiaires sont peu convaincants. La nouvelle
recherche « translationnelle », qui vise à transformer le plus vite possible les
découvertes fondamentales en produits dits innovants et commercialisables, est
au zénith. Elle est devenue la tarte à la crème de tous les pays, qui croient ainsi
relancer leur économie, mais, dans le domaine des médicaments, elle est partie
trop tôt, poussée par une industrie affamée de nouvelles recettes, mais sans les
bases scientifiques suffisantes pour maîtriser l’hypercomplexité de la biologie
des cancers. C’est de recherche fondamentale que nous avons encore besoin
(voir notes « Nature des cancers » et « Traitements des cancers »).
En thérapeutique des tumeurs, on ne peut encore guère mener que des
recherches précliniques et des coups de sonde de phases I et II, mais rarement
des essais de phase III, condamnés dans 99 % des cas à échouer ou à ne
montrer que des progrès cliniquement infimes.
Il conviendrait de mettre un terme à ces annonces flamboyantes de progrès
majeurs, lancées à coups de cymbales et qui sont presque toujours suivies de
lendemains qui déchantent après les barnums annuels triomphalistes de
l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et ses 37 000 congressistes
aux voyages payés par l’industrie, pseudo-progrès répercutés sur toutes les
chaînes TV du monde, pour faire croire aux patients que la science avance à
pas de géant et surtout faire croire au marché qu’il peut investir sur ces firmes
si créatrices, et faire savoir aux États qu’il va falloir débourser. Mais chaque
année qui passe, il faut enterrer ces faux espoirs, avant-hier, les
antiangiogènes, hier les PARP, aujourd’hui l’immunothérapie, avec, sur toutes
les télés du monde, le « blinatumomab » ou la super-Herceptine, dont on ne
parlera plus dans 6 mois, comme d’habitude. Mais cela fait actuellement des
pages dans la presse, 5 minutes de Flaysakier sur France 2 et une interview
d’A. Buzyn, directrice de l’INCA, qui vient nous raconter que la recherche
cancérologique française est la 2e du monde au nombre de postes affichés
(sans présentation orale) à l’ASCO, alors qu’elle est au 8 e rang mondial par
ses publications, au 12e rang par ses citations et que seul le nombre des essais
cliniques lancés par le plan cancer a marqué un progrès, mais 2 fois inférieur à
ce qu’il prévoyait.
Pour couronner le tout, les prix s’envolent de façon vertigineuse, comme
jamais on ne l’a vu, dans aucun domaine thérapeutique. Plus le traitement est
étroitement ciblé sur telle ou telle anomalie spécifique de telle ou telle tumeur,
moins il peut s’appliquer à un grand nombre de malades, plus le marché est
restreint, plus l’industrie augmente ses prix jusqu’à 50 000 ou 100 000 dollars
par traitement et par malade, de façon à maintenir son niveau de bénéfice
habituel de 15 à 20 % du chiffre d’affaires, et cela même lorsque le
médicament ne lui a presque rien coûté, comme cela avait été le cas du Glivec
(la molécule datant des années 1975 était en « réserve » sur les étagères de
Novartis, qui ne lui trouvait aucune application, jusqu’à ce qu’un chercheur de
Portland, Brian Druker, la lui demande et démontre son extraordinaire
efficacité dans les LMC (leucémies myéloïdes chroniques). Alors Novartis
accepte de la commercialiser à un prix très élevé, ce que son P-DG justifie en
expliquant qu’il l’avait fixé au double du prix de la molécule antérieure,
l’interféron, qui était beaucoup moins efficace que le Glivec, et pas du tout en
fonction de ce que lui avait coûté le Glivec. Selon ce type de raisonnement, si
l’eau distillée se révélait le grand traitement de telle ou telle pathologie, elle
serait vendue au prix de l’or en fusion).
D’où l’explosion du prix des anticancéreux. Les coûts ont quadruplé en trente
ans et atteignent aux États-Unis 125 milliards de dollars en 2010, soit 5 % des
dépenses de santé totales, et ils devraient atteindre 210 milliards de dollars en
2020, surtout à cause des molécules ciblées à 50 000 dollars par malade, ou
plus, pour des résultats si limités qu’il faudrait, par exemple, environ
1,2 million de dollars pour allonger d’un an la vie d’un seul cancer du
poumon, ce qui aboutirait à une dépense annuelle de 440 milliards de dollars,
si tous les cancéreux américains devaient être traités ainsi.
Dans les hôpitaux français, le coût des chimiothérapies anticancéreuses est
passé de 470 millions d’euros en 2004 (2 200 euros/malade) à plus de
1,9 milliard d’euros (7 000 euros/malade) en 2010, en y incluant les plus
récentes chimiothérapies, avec en tête, MabThera et Herceptin, très utiles, et
l’Avastin qui ne sert à rien (voir note « L’Avastin »), qui représentent 50 % à
eux trois, suivis par Taxotère, 12 %, Campto, Velcade, Erbitux, Glivec,
Gemzar et Alimta, qui se partagent les 38 % restants. À quoi s’ajoutent
390 millions d’euros pour l’érythropoïétine, utilisée en cas d’anémie induite
par les chimiothérapies, sans que soient pris en compte ses effets cancérigènes
propres, démontrés par plusieurs essais qui ont dû être interrompus à cause de
cela (ce qui n’est pas une surprise dans la mesure où l’on sait depuis 2002 que
les récepteurs à l’érythropoïétine existent non seulement sur les globules
rouges, mais dans le cerveau, l’ovaire, l’utérus, la prostate et les tumeurs de
ces organes, et qu’il a été montré que l’EPO bloque les voies de l’apoptose,
c’est-à-dire de la mort cellulaire, ce qui risque de rendre les cellules tumorales
plus résistantes encore aux traitements). Au total, 1,9 milliard d’euros en 2010,
pour un nombre de malades traités, passés dans ces six années de 210 000 à
270 000, autrement dit plus qu’un triplement des coûts par malade (de 2 200
à 7 000 euros).
Ces dépenses représentent ainsi plus de 30 % des près de 6 milliards d’euros
de dépenses de médicaments hospitalières (pour 0,7 % du volume), devant les
anti-infectieux (15 %) et le sang et ses dérivés (15 %), et le seul Avastin
représente 430 millions d’euros et 8 % des dépenses hospitalières de
médicaments, pour un service rendu pratiquement nul, voire négatif (voir note
« L’Avastin »).
Oui, ces médicaments sont l’avenir, mais non, aujourd’hui, ils sont certes
« innovants » ou de 4 e génération, comme le répète sans cesse l’industrie, mais
ils n’ont pas changé le destin de 98 % des malades. Le traitement de base, de
1re ligne, reste, et de loin, la chimiothérapie classique des années 1990-2000.
Rien ne justifie les prix demandés par l’industrie, et surtout pas le soi-disant
coût des recherches, toutes menées dans les laboratoires publics, financés par
l’État, donc par les citoyens, et pas plus les dépenses liées aux essais cliniques,
dont les coûts élevés sont uniquement dus à la médiocrité des molécules et
donc à la nécessité d’y inclure un grand nombre de malades, pour parvenir à
trouver de minimes différences entre patients traités et non traités, des
différences cliniquement minuscules, qui ne deviennent « statistiquement
significatives » qu’à cause du nombre élevé de patients inclus dans l’essai.
Il faut bien comprendre qu’un traitement vraiment efficace, cela se voit sur
50 malades, un traitement intéressant sur 100. S’il en faut 1 000 ou 5 000 pour
trouver un avantage, c’est que la différence est minuscule et qu’elle aurait pu se
faire dans l’autre sens. Ces essais « montagnes » accouchent de souris. Aucun
n’a changé le destin des patients.
Après avoir analysé plus de 100 de ces essais, nous concluons qu’il n’y a
aucune raison de croire à ces différences minuscules.
Ces gigantesques essais en trompe-l’œil toujours volontairement biaisés, voire
truqués (voir chapitre « L’industrie pharmaceutique internationale ») et, à
1 milliard de dollars, expliquent en partie, sans les justifier, les prix de certains
médicaments, mais ces médicaments s’ouvrent ensuite des marchés de 1 à
5 milliards de dollars. Par an. Soit, en cinq ans, 25 fois la mise. Qui dit mieux ?
Certes, chaque vie a une valeur infinie, même après 70 ans, certes, chaque
semaine de vie compte, mais ces dépenses se font au détriment des patients
atteints d’autres pathologies, et aux dépens de tout le système de santé.
Tout n’est pas possible et deux à quatre semaines d’existence de plus, mais
dans de mauvaises conditions, ne peuvent être considérées comme une priorité.
« Il y a une limite à ce que les nations peuvent consacrer à la Santé. Il faudra
fixer des priorités » (School of Economics de Londres). C’est pourquoi il
serait raisonnable de refuser les médicaments d’un coût supérieur à
25 000 euros/an, comme le fait le NICE anglais (National Institute for Clinical
Excellence) ou, comme le suggère le National Cancer Institute américain et un
éditorial de Nature Medicine propose de refuser l’AMM si les molécules
nouvelles apportent moins de trois mois dans les cancers avancés ou
métastasés et moins de quatre à six mois sans rechute pour les autres.
Devant ce déluge de dépenses, la réaction de l’HAS française est exactement
ce qu’on pouvait en attendre : « Certains traitements anticancéreux très chers
n’apportent pas les bénéfices espérés (!). En 2011, nous avons réfléchi (!), avec
l’Académie de médecine (!), à un cadre pour cette réévaluation. Nous allons
peut-être (!) nous autosaisir en 2012 d’un médicament (!) ou d’une classe de
médicaments anticancéreux » (J.-L. Harousseau, président de la HAS, Les
Échos, 7 novembre 2011). No comment.
À force de placer des serviteurs fusibles irresponsables et politisés comme il
convient à la tête de nos grandes agences pléthoriques et quelque peu
inertes, plutôt que de sélectionner par appel d’offres des hommes énergiques,
compétents, indépendants et responsables, choisis publiquement sur leur
programme d’action, défini dans le cadre de la mission qui leur serait confiée,
et responsables de leurs résultats et de leur calendrier d’exécution, les
gouvernements se paralysent eux-mêmes. Ils le paieront, et nous le paierons.
 L’AVASTIN : LA GRANDE
DÉSILLUSION
Judah Folkman (1933-2008), chirurgien de l’hôpital pour enfants de Boston
et professeur à Harvard, croit découvrir l’œuf de Colomb, avec une idée
simple, lumineuse et passionnante, qui paraît pouvoir ouvrir d’immenses
perspectives, mais peut-être aussi trop simple, voire simpliste au deuxième
regard. Elle a provoqué aussitôt autant de scepticisme que d’enthousiasme.
Mais, très vite, l’industrie pharmaceutique s’y engouffre. Car elle a compris
qu’avec le traitement de tous les cancers avec une même molécule s’ouvrait là
un marché de milliards de dollars.
Dans les années 1970, les traitements des cancers par des molécules
cytotoxiques sont dangereux et d’efficacité limitée à long terme. Au lieu
d’utiliser des molécules toxiques, pourquoi ne pas bloquer la vascularisation
des tumeurs et les priver de ressources et d’oxygène. Folkman a longtemps
observé la croissance des cellules thyroïdiennes de souris en culture et il a vu
qu’elles ne se développent qu’après avoir développé autour d’elles un réseau
de capillaires sanguins pour se nourrir. Il suffirait de bloquer cette fabrication
vasculaire, l’angiogénèse, pour anéantir les tumeurs.
En dix ans, il isole une série de facteurs proangiogéniques, telles l’angiostatine
et l’endostatine. D’autres plus actifs sont ensuite identifiés par d’autres équipes,
FGF (Fibroblast Growth Factor) et surtout, en 1988, le VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor), chez Genentech, en Californie, par Napoleone
Ferrara. Déjà un nom de victoire. Les portes de l’avenir semblent s’ouvrir.
L’industrie commence à développer des antagonistes des facteurs
angiogéniques (plus de 50 aujourd’hui commercialisés ou en cours d’étude).
Parallèlement, l’idée germe que ces traitements pourraient s’appliquer aux
dégénérescences maculaires liées à l’âge (DMLA), où la macula, le centre de
la rétine, est envahie de vaisseaux qui interrompent les rayons lumineux et
conduisent à la cécité. Deuxième marché d’envergure.
Les plaques d’athérome elles-mêmes, qui commencent par une
hypervascularisation locale des parois artérielles, pourraient ensuite constituer
une troisième cible et un troisième marché.
Judah Folkman reçoit d’innombrables prix et entre à l’Académie des sciences
américaine. Mais il n’aura pas le Nobel, car il va falloir déchanter.
Aujourd’hui, la molécule antiangiogénique la plus utilisée est un anticorps
monoclonal humanisé anti-VEGF, commercialisé à la fois par Roche, dès
2004, pour les cancers (bévacizumab, vendu sous le nom d’Avastin et utilisé
par voie intraveineuse), et par Novartis pour l’ophtalmologie (ranibizumab,
commercialisé sous le nom de Lucentis, utilisé par voie intraoculaire, et qui
est le fragment actif de l’Avastin, mais un peu plus petit et soi-disant éliminé
plus rapidement des yeux).
Genentech, la société de biotechnologie qui les a mis au point l’un et l’autre, et
qui est aujourd’hui rachetée par Roche, les a vendus aux deux firmes avec
interdiction d’usage croisé : l’Avastin en cancérologie, le Lucentis en
ophtalmologie.
Les ventes d’Avastin ont très vite atteint plusieurs milliards de dollars, tant a
séduit l’idée d’une molécule unique pour tous les cancers. En fonction des
essais cliniques, elle a été successivement autorisée pour les cancers du côlon,
du poumon, du sein et du rein, les plus gros marchés, et étendue à d’autres,
ovaires, glioblastome, etc. Chiffre d’affaires : 5 milliards de dollars en 2008,
50 000 dollars par traitement.
D’autres anticorps anti-VEGF sont apparus depuis, avec les mêmes résultats, le
sunitinib (Sutent) de Pfizer et le sorafénib (Nexavar) de Bayer, proposés dans
les cancers du foie et du rein.
L’Avastin est désormais l’anticancéreux de loin le plus prescrit en France, avec
à lui seul plus de 20 % du marché des anticancéreux, soit
500 millions d’euros/an.
Tous les cancérologues le prescrivent, associé à telle ou telle autre molécule,
rarement en 1re ligne, souvent en 2e ligne, quand ils ne savent plus quoi faire,
comme s’ils y croyaient. Pour rien. Car ils ne peuvent pas ne pas savoir que
l’Avastin est inutile et potentiellement dangereux. Ils ne le prescrivent que
pour faire semblant de prescrire quelque chose, pour ne pas laisser le malade
sans espoir, presque de façon compassionnelle, peut-être pour se raconter à
eux-mêmes qu’ils ont tout essayé et peut-être pour quelques-uns pour plaire à
Roche, sans se rendre compte qu’ils contribuent à ruiner les budgets
hospitaliers et à priver d’autres malades de soins plus importants que ce
cautère sur une jambe de bois.
Les chiffres valent de s’arrêter une minute. 500 millions d’euros, c’est le
salaire annuel brut de 30 000 smicards, c’est plus que le déficit annuel des
Hôpitaux de Paris, c’est 2,5 fois les 200 millions d’euros d’économie que
souhaitait faire le gouvernement en 2011 en restreignant les indemnités pour
arrêt de maladie, c’est aussi plus de 5 % du déficit 2001 de la CNAM, et c’est
enfin 2 % des dépenses totales de médicaments en France et 2 à 8 fois plus que
chacun des autres grands anticancéreux indispensables, tels le Taxotère,
l’Herceptin, l’Erbitux, l’Alimta, le Campto, le Gemzar ou le platine. C’est enfin
presque autant que les baisses de prix de nombreux médicaments, imposées, à
juste titre, à l’industrie pour 2012 (670 millions d’euros). Tout cela pour une
molécule inutile et probablement dangereuse.
Car les faits scientifiques sont là. Têtus. Nous avons revu nous-mêmes les
20 études les plus importantes publiées de 2003 à 2011 concernant l’Avastin.
Elles portent sur 10 000 malades atteints de cancers avancés ou métastatiques,
8 sur des cancers du côlon, 4 sur les cancers du rein, 2 sur les cancers du
poumon et 2 sur les cancers du sein. Plus quelques autres.
Employé seul, l’Avastin n’a aucun effet mesurable. Son adjonction à d’autres
chimiothérapies allonge la durée de vie moyenne de presque trois mois (de
0,5 à 5). Quand on sait à quel point ce genre d’études financées par Roche sont
« optimisées », ces trois mois ne démontrent à peu près rien, et, dans plusieurs
études, la différence n’est même pas statistiquement significative.
Mais ce n’est pas tout. L’Avastin est la source de complications graves, 2 à
4 fois plus fréquentes qu’avec les traitements comparables sans Avastin :
hémorragies tumorales du côlon (17 % vs 2 %) et du poumon (9 % dont 6 %
mortelles), hémorragies et retards de cicatrisation postopératoires,
hémorragies cérébrales, perforations digestives (jusqu’à 11 % dans les
cancers de l’ovaire, avec nécessité d’interrompre l’essai), sans compter
hypertension, thromboses artérielles, diarrhées graves et leucopénies sévères.
Et ce n’est encore pas tout. Plusieurs travaux expérimentaux chez l’animal,
publiés dans les plus grands journaux, montrent que l’Avastin peut accélérer
et non pas freiner le développement des tumeurs et faciliter les métastases,
peut-être parce qu’en privant la tumeur d’oxygène il conduit les cellules
cancéreuses à décrocher de leur site initial pour tenter de s’implanter à
distance.
Critique systématique ? Hier même, à mi-novembre 2011, l’encre de ce texte à
peine sèche, la FDA vient d’interdire l’Avastin aux stades avancés des
cancers du sein et, comme la molécule ne sert à rien aux stades initiaux, son
histoire se termine ici. Sauf qu’elle est encore autorisée en France, où elle n’est
même pas sur la célèbre liste des médicaments sous surveillance renforcée de
l’AFSSAPS.
Mais Roche ne peut accepter cela et les tirs de barrage commencent. En rafale.
Le 29 décembre, dans le New England Journal of Medicine, Roche-Genentech
brûle ce qu’on croit être ses dernières cartouches avec deux essais dans le
cancer de l’ovaire, financés, préparés, rédigés par la firme, où les auteurs, très
illégalement, ne prennent même pas la peine d’indiquer leurs conflits d’intérêt,
deux articles presque déshonorants pour les auteurs et le journal, comparant
les effets de la chimiothérapie classique avec ou sans Avastin, chez, chacun,
1 800 et 1 500 malades. Le premier, mené dans 336 hôpitaux, conclut que
l’Avastin, donné de quatre à douze mois, prolonge la vie de quatre mois (en
fait, deux groupes, l’un avec une prolongation de 0,9 mois, l’autre de 3,8),
mais, à la lecture, la durée de vie totale n’est pas modifiée d’un iota et
l’hypertension y est 4,5 fois plus fréquente et les ruptures intestinales 2,2 fois
plus. Le second, cosigné de 3 cancérologues français sur 27 auteurs, mené
dans 263 hôpitaux de 11 pays, montre après trois ans une prolongation de la
survie sans rechute de 1,6 mois, avec 9 fois plus d’hypertensions artérielles et
4 décès, contre un seul sans Avastin, dus à des perforations digestives et des
hémorragies cérébrales. Histoire terminée ?
Non. Le 26 janvier, quatre semaines plus tard, dix semaines après la décision
de retrait de la FDA, Roche remet le couvert avec deux nouveaux articles, l’un
américain, l’autre allemand, toujours dans le New England Journal of
Medicine, littéralement « avastinisé », 4 articles sur 16 en un mois sur cette
molécule ! tentant de démontrer l’intérêt de l’Avastin dans les cancers du sein
métastasés ou de pronostic grave (pour les spécialistes, de plus de 4 cm,
HER2-négatifs, œstrogènes-récepteurs négatifs ou positifs, mais avec
extension ganglionnaire), en choisissant, comme trop souvent, un critère
d’efficacité non signifiant, sans pertinence (un critère de « remplacement » ou
secondaire, ou auxiliaire, en anglais « surrogate », ici, la réponse
anatomopathologique complète), et non le critère clinique pertinent (la durée
de vie). Et le taux de réponse n’est en rien modifié dans les tumeurs avec
récepteurs hormonaux et passe seulement de 15 % sans Avastin à 18,5 % avec
Avastin dans l’un des essais, et de 28 à 34 % dans l’autre, avec 33 % de
complications, soit 2 à 6 fois plus de complications sérieuses : infections,
neutropénie, HTA, mucosités, syndrome mains-pieds. Nul. Fin de partie.
Il faut interdire dès aujourd’hui l’Avastin et sauver 400 millions d’euros
par an.
En ophtalmologie, c’est autre chose, l’histoire de ce qu’il faut bien appeler un
tour de passe-passe. Selon des études portant sur 7 000 malades, les injections
intraoculaires mensuelles de Lucentis et d’Avastin ont exactement le même
effet bénéfique très réel sur les DMLA, et retardent en moyenne de deux ans la
cécité, et ni les complications systémiques ni les complications oculaires
locales, qui pourraient résulter de l’injection intravitréenne d’une solution
d’Avastin prévue pour la voie intraveineuse, ne sont plus fréquentes avec un
médicament qu’avec l’autre.
Mais Lucentis, à 1 200 euros l’ampoule, est vendu 3,4 fois plus cher que
l’Avastin à 350 euros. Différence déjà tout à fait inacceptable, mais il ne s’agit
que d’une différence théorique, car en pratique elle est beaucoup plus grande.
Le flacon d’Avastin permet de traiter 25 malades, soit 14 euros l’injection...
85 fois moins cher que le Lucentis, dont le flacon pourrait permettre
4 injections, mais en pratique l’un et l’autre flacons sont toujours utilisés pour
un seul malade. 85 fois !
Résultat, le Lucentis est remboursé à hauteur de 240 millions d’euros en
2010, au 7e rang des médicaments les plus coûteux, pour 50 000 malades
traités. Avastin + Lucentis = 750 millions d’euros et nous n’avons jamais eu
un ministre de la Santé aussi sincèrement décidé à réformer le système.
Décourageant.
 L’IRESSA (GÉFITINIB) : UNE
BELLE HISTOIRE DE
CANCÉROLOGIE
Le Glivec (voir p. 474) est LE succès le plus prometteur et porteur d’espoir de
la thérapeutique des cancers, un modèle et une leçon. Mais l’Iressa, au succès
réel, mais moins décisif, éclaire mieux les mécanismes génétiques multiples et
évolutifs des cancers.
Il suffit d’une translocation unique avec fusion intergénique pour créer une
leucémie des cellules sanguines, parce qu’en se multipliant beaucoup plus que
les autres cellules elles prennent le risque de cassure chromosomique, de
translocation d’un bout de gène, de resoudure à un autre gène et ce néogène
peut s’avérer très dangereux. Dès lors, une seule molécule comme le Glivec
peut en corriger les effets, en ciblant cette anomalie unique. Une cible,
une flèche.
Au contraire, les tumeurs solides, qui se développent dans des tissus qui se
multiplient moins que les cellules du sang, ne sont presque jamais liées à des
translocations, mais à de très nombreuses erreurs ponctuelles, mutations ou
délétions de nombreux gènes, qui ne cessent de s’accumuler après la
quarantaine et au fil de l’évolution des tumeurs, et en rendent le traitement
beaucoup plus difficile (voir note « La vraie nature des cancers »). Il n’y a plus
ici une cible unique et connue, mais 10, 20, 30 cibles, dont beaucoup
inconnues et différentes d’une tumeur à l’autre. Il ne s’agit plus de tirer le
sanglier, mais une volée de lapins.
Les cancers bronchiques
Il y a trois variantes de cancer des bronches, l’un des plus meurtriers,
25 000/an, 8 fois sur 10 dus au tabac – à la fumée de cigarette inhalée,
beaucoup moins à la fumée non inhalée de cigarette, de cigare ou de pipe et
pas du tout au « tabagisme passif » –, les 3/4 chez l’homme, où ils diminuent
peu à peu, et 1/4 chez la femme, où ils augmentent rapidement à cause du
tabagisme féminin explosif depuis les années 1980). À part, et particulièrement
meurtriers en six-douze mois, les cancers « à petites cellules » (20 %). Les
autres sont les cancers dits « épidermoïdes » (30 %) et les adénocarcinomes
(50 %), mortels en un à deux ans si on n’a pas pu les opérer, et en trois à cinq
ans si l’intervention a été possible, avec 5 % de guérisons définitives (mais les
cancers de moins de 3 cm et opérés guérissent dans 70 % des cas).
L’arrière-plan génétique :
L’histoire de l’Iressa concerne les adénocarcinomes qui portent de multiples
mutations, délétions, insertions ou amplifications des copies de gènes, qui, en
s’additionnant, causent la prolifération maligne (le tabac en est une cause). Ces
altérations génétiques concernent de multiples gènes : 1) dans 40 % des cas :
l’EGF-R (codant pour le récepteur de l’« epidermal growth factor »), une
tyrosine kinase qui joue un rôle déterminant dans le contrôle de la
prolifération des épithéliums et des tumeurs épithéliales et dans l’angiogénèse,
et les métastases tumorales, en activant en cascade des protéines clés, telles
mTOR [voir note « Les rétinoïdes »], RAS, Raf, MEK, PI3K et Akt, etc. ; 2)
dans 10 % des cas, HER2 ou neu (appartenant à la même famille des EGF-R et
par ailleurs impliquée dans 20 % des cancers du sein) ; 3) dans 35 %, MET ;
4) dans 60 %, p53 et au moins une demi-douzaine d’autres.
L’EGF-R joue un rôle très précoce, d’abord dans le développement des
dysplasies bronchiques encore bénignes, puis des adénocarcinomes, par le
biais de deux altérations génétiques activantes, délétion dans l’exon 19 et
mutation L-858-R dans l’exon 21.
L’histoire du géfitinib
En 2003, surprise : un succès magique, une nouvelle molécule ciblée, le
géfitinib ou Iressa d’Astra-Zeneca (voir note « Cancers »), un inhibiteur de
l’EGF-R, allonge de deux ans la durée de vie des adénocarcinomes
bronchiques, sans grande toxicité, avec une survie sans symptômes 4 fois
supérieure à celle obtenue avec les chimiothérapies toxiques classiques. Espoir.
Mais ce succès magnifique concerne des malades très particuliers, des femmes
est-asiatiques non fumeuses. Et très vite, paraissent des résultats beaucoup
moins bons (allongement banal de deux mois) sur des malades tout-venant, au
point qu’Astra-Zeneca retire en mai 2005 la demande d’AMM européenne
pour sa molécule, qui bénéficiait d’une autorisation temporaire d’utilisation
(ATU) en France, et la FDA retire l’autorisation qu’elle avait donnée. L’action
d’Astra-Zeneca perd 8 % en Bourse en vingt-quatre heures. Déception.
Mais, en 2005, deux groupes américains analysant ces extraordinaires
discordances montrent que les tumeurs sensibles sont celles qui portent les
deux mutations de l’EGF-R, vues plus haut, mutations bienheureuses, qui
paraissent rendre les tumeurs sensibles au géfitinib. La molécule est alors
réautorisée aux États-Unis et autorisée en Europe pour les malades porteurs de
ces mutations. Très vite, un inhibiteur de l’EGF-R similaire, l’erlotinib, est à
son tour autorisé (Tarceva, Roche).
Pour la première fois, le pronostic de 10-12 % des cancers bronchiques si peu
sensibles aux chimiothérapies les plus énergiques est transformé par un
traitement bien supporté. Victoire ?
Non, car dès 2005 apparaît une reprise évolutive, après un an et demi à deux
ans de guérison apparente. Demi-succès seulement.
Mais, très vite, la génomique moléculaire tumorale identifie de nouvelles
mutations apparues après coup, secondairement, qui paraissent expliquer les
récidives, en rendant les cancers insensibles au géfitinib (mutation T-790M de
l’exon 20 de l’EGF-R ou amplification de l’oncogène MET), et, aujourd’hui,
plusieurs molécules visant ces nouvelles mutations et amplifications sont
en cours d’évaluation.
Deux conclusions à cette histoire bouclée en cinq ans :
1. Pour la seconde fois en cancérologie après le Glivec et après des centaines
d’échecs, des inhibiteurs spécifiquement ciblés et bien tolérés permettent de
véritables succès thérapeutiques. L’avenir s’éclaire.
2. L’analyse des réponses aux traitements a conduit à l’identification de
nouvelles mutations dans les cancers par un retour de la clinique au
fondamental, par une sorte de recherche translationnelle inversée, comme
le dit le prix Nobel S. Brenner, qui souligne à quel point les recherches
fondamentale et appliquée sont interdépendantes et peuvent se nourrir l’une de
l’autre.
 HISTOIRE DE L’AROMASINE
L’ACHARNEMENT PRÉVENTIF EN
MARCHE
L’aromatase synthétise des œstrogènes dans tous les tissus à partir de la
testostérone (voir note « Hormones sexuelles féminines »). Elle est la seule
source d’œstrogènes chez l’homme et chez la femme ménopausée, dont les
ovaires ne produisent plus. Les antiaromatases lancées en 1996 bloquent cette
synthèse. Les deux premières, Arimidex et sa quasi-copie Femara, ne sont pas
des stéroïdes, la troisième, l’Aromasine de Pfizer, est un stéroïde
(exemestane). Elles sont équivalentes. Elles ont d’abord été utilisées dans les
cancers du sein, en 2e ou 3 e ligne, puis proposées en 1re ligne dans les petits
cancers de la femme ménopausée et porteurs de récepteurs aux œstrogènes,
avec des résultats de 15 à 20 % supérieurs à ceux obtenus auparavant par le
tamoxifène. Le laboratoire Pfizer fait alors le pari d’utiliser l’Aromasine,
non plus pour traiter, mais pour prévenir le cancer du sein après la
ménopause, nouvel exemple d’acharnement préventif, avec un marché 50 fois
plus vaste que celui du traitement curatif, le marché de TOUTES les femmes
ménopausées !
C’est d’abord dans le New England Journal of Medicine, depuis 2005, une
série de « comments » ou d’éditoriaux raccrocheurs, « Switching to aromatase
inhibitors », « Beyond tamoxifen », « A triumph of translations oncology »,
« New stars in the sky ». Puis, c’est dans le même journal, en juin 2011, une
étude unique, sur 4 500 femmes ménopausées, suivies trois ans seulement
(bien court pour évaluer la prévention des cancers). Le travail est présenté
simultanément à coups de cymbales au congrès de l’ASCO, le grand barnum
commercial annuel de l’American Society of Clinical Oncology, qui attire
10 000 cancérologues du monde entier (le professeur D. Khayat lui-même était
présent avec son « charter of cancer »). Le Parisien décrit l’impact, comme le
plus spectaculaire du congrès : l’Aromasine a réduit des 2/3 les risques de
cancers. De nouveaux espoirs.
Cinq commentaires :
• Le professeur Khayat applaudit cette percée, « d’autant – dit-il – qu’il
n’existait pas de médicaments équivalents ». Il sait pourtant, autant que
quiconque, qu’il existe depuis 1996 deux antiaromatases, sorties plusieurs
années avant la molécule de Pfizer, aux effets rigoureusement similaires
(Arimidex et Femara).
• Ce travail unique devra être confirmé par d’autres sur une plus longue
durée. Rien ne justifie d’en faire la grande percée de l’année.
• Les nombres de cancers apparus en trois ans sont de 33/2 300 femmes non
traitées et 11/2 300 chez les traitées (0,5 % vs 1,4 %), soit 22 cancers en moins
en trois ans, soit 7 de moins par an pour 2 300 femmes traitées, soit 0,3 %.
Il faut donc traiter 315 femmes pour éviter au mieux, si l’essai n’est pas
biseauté comme ils le sont tous, un cancer par an, à 5 euros/jour, soit
1 750 euros/an par cas.
• Si l’on s’engage dans cette prévention, c’est en France un supermarché de 6-
8 millions de femmes ménopausées qui prendraient le médicament pendant des
années, alors que l’Aromasine ne permettrait d’éviter 1 cancer/an que chez
0,3 % de femmes traitées... Même si on ne traitait qu’une femme ménopausée
sur 10, cela ferait encore 1,2 milliard d’euros/an pour Pfizer France. Jackpot !
Il nous semble que cela mérite réflexion et ne justifie pas de présenter le travail
de Pfizer non confirmé par d’autres comme une grande percée.
• Enfin, il s’agit d’une molécule « proménopausante », avec des effets
secondaires, qu’on peut négliger s’il s’agit du traitement curatif d’un cancer,
parce que le jeu en vaut la chandelle, mais peu acceptables pour un traitement
préventif de masse sur des années (bouffées de chaleur, insomnies, nausées,
céphalées, dépressions, arthralgies, myalgies, etc.). On ne peut prendre les
mêmes risques en préventif qu’en curatif.
 UNE DOUBLE HISTOIRE
CHINOISE DANS LA LEUCÉMIE
AIGUË PROMYÉLOCYTAIRE
(LAPM) DE L’ENFANT
100 cas par an en France, la LAPM représente à peine 10 % des leucémies
aiguës non myéloblastiques. Elle est associée à une translocation
chromosomique quasi spécifique (translocation 15-17). Très hémorragique,
elle est constamment et rapidement fatale. Jusqu’en 1985, le seul traitement est
la chimiothérapie (daunorubicine) peu efficace et qui accentue les
hémorragies.
L’histoire de l’arsenic
En 1970, des chercheurs de l’université Harbin en Chine du Nord sont envoyés
dans les campagnes pendant la révolution culturelle pour retrouver les secrets
de la médecine chinoise, que le président Mao pensait bien supérieure à la
médecine occidentale, et là, ils s’intéressent aux vertus traditionnelles des
oxydes d’arsenic.
L’arsenic per os se révèle cependant aussi toxique qu’à Loudun, mais Zhang-
Ting-Dong a l’idée de le solubiliser et d’injecter par voie veineuse de très
petites doses de trioxyde d’arsenic (As203), et obtient ainsi 80 % de guérisons
de la LAPM. Mais les Chinois ne publient leur trouvaille qu’en 1992 dans un
journal chinois, de telle sorte que leur découverte passe inaperçue jusqu’en
1997, où elle paraît dans Blood, le grand journal américain d’hématologie, en
collaboration avec l’université de Shanghai-II, présidée alors par le professeur
Chen-Zhu, qui avait fait sa thèse à Saint-Louis à Paris et sera plus tard ministre
de la Santé. Une coopération étroite s’établit alors entre les Chinois et un
chercheur de Saint-Louis, H. de Thé, qui montre que le trioxyde d’arsenic
détruit l’oncoprotéine dérivée du gène de fusion de la translocation 15-17,
responsable de la leucémie. Les deux équipes publient leurs résultats en 1997,
mais ne prennent aucun brevet puisque la molécule est connue en Chine depuis
l’Antiquité.
Les auteurs n’avaient cependant pas indiqué comment ils avaient préparé un
oxyde d’arsenic soluble, stable et injectable. C’est alors qu’en deux mois
R. Warrell du Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute de New York, et
patron d’une start-up, réussit la manipulation et publie, en 1998, 11 guérisons
complètes sur 12 LAPM, brevette ce produit non protégé et revend sa société à
Cell Therapeutics (pour 15 millions de dollars), qui la revend à Cephalon
(pour 70 millions de dollars), qui commercialise le produit à 50 000 dollars
par traitement, et en France à 400 euros le flacon, environ 4 000 fois le prix
de fabrication du médicament, qui est payé à ce prix exorbitant par les
hôpitaux français, mais reste scandaleusement inaccessible aux classes pauvres
et moyennes de la plupart des pays, et même aux États-Unis... 400 euros pour
quelques milligrammes d’arsenic ! Une histoire similaire se produira
parallèlement, avec l’artémisine, traitement miracle du paludisme (voir note
« Paludisme et artémisine »).
L’histoire de la trétinoïne
Mais l’histoire de la leucémie promyélocytaire ne s’arrête pas là. Ce sont
encore les Chinois (Wang-Zhen-Yi) qui, en 1988, vont découvrir et produire,
toujours sans le breveter, un traitement bien supporté qui leur a permis
d’obtenir 80 % de rémissions stables et complètes dans cette même LAPM, un
traitement profondément original, qui visait non à détruire les cellules
malignes, comme le fait l’arsenic, mais à les redifférencier, les
« renormaliser », grâce à « l’acide tout-trans rétinoïque » ou trétinoïne, dérivé
de la vitamine A (qui s’avéra très supérieur aux autres rétinoïdes d’abord
essayés dans le même but, in vitro et sur un seul malade, par quelques équipes
occidentales, entre 1983 et 1986) (voir note « Les rétinoïdes »).
Ce succès fut confirmé deux ans et demi plus tard, à l’hôpital Saint-Louis
(S. Castaigne, L. Degos, 1990), en collaboration avec Wang-Zhen-Yi et grâce à
la molécule fournie par les Chinois, qui fut ensuite synthétisée et brevetée par
la firme suisse Roche (Vésanoïd), et commercialisée à un prix très élevé,
encore une fois au détriment des chercheurs chinois et des malades.
Après coup, la découverte que la translocation 15-17 de la LAPM se situe au
contact du récepteur rétinoïque RAR explique probablement l’action des
rétinoïdes, mais c’est aussi un exemple de plus de ce que le mécanisme des
médicaments n’est souvent compris que bien après leur découverte et leur
utilisation.
 SYMPATHIQUE
ET PARASYMPATHIQUE
L’ACTION ET LE REPOS – LE JOUR ET LA
NUIT ADRÉNALINE ET ACÉTYLCHOLINE
Impossible de comprendre les notices de médicaments sans comprendre le
sens de ces mots bizarres. On entend en effet parler sans cesse, à propos d’un
grand nombre de médicaments utilisés dans les maladies cardiaques,
pulmonaires, neurologiques ou psychiatriques, de substances
« sympathiques » ou « parasympathiques », adrénergiques et
cholinergiques, de catécholamines, d’amphétamines, etc. Et non seulement ces
molécules représentent 10 % des médicaments, mais surtout presque tous les
médicaments, quel que soit leur objectif, entraînent des réactions
secondaires impliquant ces substances mystérieuses ou leurs récepteurs,
excitation, dépression, agressivité, idées suicidaires, céphalées, convulsions,
vertiges, troubles de la vision et de l’audition, nausées, vomissements,
constipation, diarrhées, accélération ou ralentissement du cœur (tachycardie ou
bradycardie), troubles de la régularité cardiaque (arythmie), hypo- ou
hypertension artérielle, etc. Elles sont partout.
Essayons d’éclairer votre lanterne et de raviver les souvenirs des praticiens.
Et les nôtres !
Il y a deux systèmes nerveux.
L’un, conscient et que tout le monde connaît, est constitué par le cortex
cérébral, qui reçoit les informations des cinq sens par les nerfs sensitifs,
optiques et auditifs, et, en retour, gouverne la pensée et toutes les actions
conscientes, à travers les nerfs moteurs connectés aux muscles squelettiques
striés, sous le contrôle de la volonté. Les informations ascendantes montent au
cortex cérébral, et les réponses motrices en descendent par la moelle épinière
et les nerfs périphériques. Ces nerfs, épais comme des câbles, sont protégés
par une gaine de « myéline », une gaine de graisse, sans cesse renouvelée
(mais détruite dans les maladies « démyélinisantes » comme la sclérose en
plaques).
L’autre système nerveux, inconscient, indépendant, autonome et souvent
ignoré, assure le contrôle intégré permanent et automatique, de jour et de
nuit, des activités essentielles à la vie, dites « végétatives » : activité
cardiaque, circulation du sang, respiration, tonus ou relaxation des vaisseaux,
digestion, absorption et dégradation, stockage et utilisation des aliments,
métabolisme hépatique, production d’énergie et de chaleur, sécrétion
glandulaire, production d’hormones, etc., et c’est pourquoi on parle de
système neurovégétatif. Ses centres de commande siègent dans le bulbe et le
cerveau profond sous-cortical, d’où il contrôle aussi les émotions, le
comportement général et l’humeur, calme ou agitation et agressivité, maîtrise
ou pulsions et colère, etc.
Ces fonctions végétatives inconscientes sont coordonnées par un réseau dense,
serré, enveloppant tous les organes, une résille de nerfs très grêles, dont
certains, à proximité des organes, sont fins comme des fils de soie et
dépourvus de gaine de myéline. Ces nerfs sont dits « végétatifs ». Le plus
important d’entre eux est le nerf « vague » ou « pneumogastrique », ou X, car
c’est la dixième paire de nerfs crâniens venus du bulbe, dont le nom dit bien
l’extrême dispersion à presque tous les viscères thoraco-abdominaux. Sa
stimulation trop forte conduit à une chute brutale, mais brève, de la tension
artérielle, avec perte de connaissance sans gravité, appelée « accident vagal ».
N. Sarkozy lui-même en a souffert, un dimanche, après trop d’efforts.
Ce système neurovégétatif est subdivisé en deux systèmes complémentaires.
L’un a reçu le nom de « sympathique » (qui agit ensemble, par les mêmes
voies), tandis qu’on a donné au second, parallèle et complémentaire du
premier, le nom de « parasympathique ». Les centres sous-corticobulbaires et
les nerfs eux-mêmes agissent en libérant à leur extrémité des molécules, dites
« neuromédiateurs », sympathiques ou parasympathiques.
Les neuromédiateurs du système sympathique sont des « catécholamines ».
La principale est la noradrénaline (NA). Elle est synthétisée dans le
cytoplasme des neurones, à partir d’un acide aminé banal, la phénylalanine
hydroxylée en tyrosine, elle-même dihydroxylée en DOPA (3-4-
dihydroxyphénylalanine), puis en dopamine. La dopamine est ensuite
introduite dans des vésicules de stockage par un « transporteur » spécifique
(inhibé par la réserpine) et elle est transformée à 90 % en NA.
La transformation de la NA en adrénaline n’a lieu que dans les glandes
médullosurrénales (ou glandes « adrenal » en anglais, d’où son nom). Donc,
six étapes : phénylalanine, tyrosine, DOPA, dopamine, NA et adrénaline.
Sous l’effet du courant électrique parcourant le neurone, la NA est libérée dans
la « synapse » nerveuse (la synapse est l’espace minuscule entre la terminaison
d’un neurone et le début du suivant). Ne vous étonnez pas du passage d’un
courant électrique dans les nerfs. C’est une sorte d’électricité « mouillée », qui
se propage assez lentement par rapport au courant électrique habituel, fait
d’électrons très légers. Il s’agit ici d’un courant « ionique », dû aux
mouvements d’ions beaucoup plus lourds que les électrons, positifs (NA +,
K +, CA ++...). Ce courant se propage grâce à l’entrée séquentielle tout au long
du nerf, point après point, d’ions sodium chargés (Na +) venant des liquides
péricellulaires, échangés avec d’autres ions négatifs qui quittent le nerf à
travers des « canaux ioniques », grosses protéines membranaires, dont la
« perméabilité » est contrôlée par beaucoup de médicaments. Un monde décrit
par 5 prix Nobel. En chaque point d’entrée de sodium, l’axone se « charge » un
peu, puis se décharge et ainsi de suite, de proche en proche tout au long de
l’axone. C’est lent, mais c’est bien de nature électrique. Et ainsi stimulées, par
une décharge électrique dans leurs parois, les vésicules vont s’ouvrir à
l’extérieur et libérer leur contenu de médiateur.
Dans la synapse, une partie de la NA libérée se fixe sur ses récepteurs
postsynaptiques spécifiques (α1, α2, β1, β2, selon les cas), situés sur le neurone
suivant. La NA en excès est recaptée par les neurones présynaptiques, grâce à
des transporteurs actifs (inhibés par la cocaïne, d’où les effets d’excitation de
cette drogue, qui prolonge la présence de la NA dans la synapse). Elle est alors
soit restockée dans les vésicules intraneuronales, soit, en petite partie, détruite
par des enzymes, la monoamine oxydase (MAO) et la catécholamine-O-
méthyltransférase (COMT), qui ne jouent ici qu’un rôle mineur (ce qui
explique que leurs inhibiteurs utilisés en psychiatrie n’ont en général pas
d’effets secondaires trop marqués).
Le médiateur du système parasympathique est une autre amine,
l’acétylcholine (l’AC), et c’est pourquoi le système parasympathique est aussi
appelé « cholinergique ».
L’acétylcholine est synthétisée dans les neurones à partir de la choline,
absorbée par le tube digestif, grâce à une acétyltransférase, et stockée elle aussi
dans des vésicules intraneuronales, au voisinage de la synapse nerveuse et des
jonctions neuromusculaires des muscles lisses et des muscles striés, car l’AC
est aussi le médiateur neuromusculaire du système nerveux volontaire.
L’AC est libérée dans la synapse par les potentiels électriques nerveux, comme
l’est la noradrénaline. Elle se fixe alors sur des récepteurs spécifiques sur le
neurone postsynaptique suivant, mais, grande différence avec la NA, elle n’est
pas recapturée, mais détruite dans la synapse même en moins d’une
milliseconde par l’acétylcholinestérase, contrairement à la NA et à d’autres
médiateurs tels que la sérotonine et la dopamine, qui sont aussi recapturées
activement par les neurones présynaptiques. On parle d’ailleurs fréquemment
en thérapeutique des agents bloquant la recapture de la NA, de la sérotonine
et de la dopamine, en particulier en psychiatrie et en neurologie.
Symétriquement, il existe aussi en thérapeutique des inhibiteurs de la
cholinestérase, qui retardent la destruction de l’AC et maintiennent son action.
Ils sont notamment utilisés dans la myasthénie et proposés (sans succès) dans la
maladie d’Alzheimer.
Sachez encore qu’à côté des deux systèmes sympathique et parasympathique il
existe d’autres systèmes fondés sur d’autres neuromédiateurs, qui ont une très
grande importance, en particulier au niveau du fonctionnement cérébral. Ces
substances sont la sérotonine, l’histamine et la dopamine. Il en existe
d’ailleurs d’autres, non pas de nature aminique, mais peptidique, tels que
l’acide gamma-hydroxybutyrique ou GABA et les glutamates, etc.
Ainsi, deux systèmes complémentaires, sympathique adrénergique et
parasympathique cholinergique, contrôlent et coordonnent en permanence
l’activité de tous nos organes – cœur, poumons, tube digestif, vaisseaux,
sécrétions de l’estomac, du pancréas, des glandes salivaires et sudorales,
ouverture et fermeture de la pupille, etc. –, et presque au même degré l’état
d’excitation ou de dépression cérébrale. Chacun connaît les décharges
d’adrénaline.
Le système sympathique
Les neurones sympathiques partent surtout de la moelle épinière et des
ganglions sympathiques dorso-lombaires.
Plus de 100 molécules différentes, de nature adrénergique, naturelles ou
synthétisées chimiquement, souvent extraordinairement puissantes et
dangereuses, sont utilisées en thérapeutique. Ces substances agissent comme
des clés dans les serrures sur des dizaines de molécules-récepteurs différentes,
disséminées sur les membranes cellulaires de tous les tissus et qui sont
spécifiques de chaque tissu, le même médiateur suscitant dans chacun d’eux des
réponses différentes – contraction, sécrétion, etc. –, mais coordonnées par un
objectif commun. La variété des réponses est donc liée à la variété des
récepteurs et non pas à celle des médiateurs.
Il y a cinq familles de récepteurs adrénergiques, dites α1 et α2, β1, β2 et β3.
La stimulation des récepteurs α1 et β1 du cœur et des artères renforce la
contraction et augmente la fréquence cardiaques, et elle élève la tension
artérielle par constriction des muscles lisses des artères.
La stimulation des récepteurs β2 adrénergiques entraîne une puissante
dilatation des bronches, exploitée dans le traitement de l’asthme, et une
stimulation cardiaque peu importante.
La stimulation des récepteurs β3, situés dans le tissu adipeux, accroît la
combustion des graisses et la production de chaleur ou thermogenèse.
Les principaux adrénergiques naturels endogènes ou synthétisés chimiquement
sont les suivants :
• l’adrénaline, synthétisée dans les seules glandes médullosurrénales, agit sur
tous les récepteurs, α1, α2, β1, β2 et β3, tandis que la noradrénaline
(adrénaline déméthylée), synthétisée dans le système nerveux, agit sur les
récepteurs α1, α2 et sur les β1, mais non les β2. Elle n’a donc aucune
application dans l’asthme.
Très puissantes, l’adrénaline et la noradrénaline ne peuvent être utilisées en
thérapeutique que par voie intraveineuse, car elles sont immédiatement
inactivées dans le sang et les tissus par la MAO et la COMT. Elles n’ont donc
leur place qu’en situation d’urgence, l’adrénaline pour rétablir les
contractions d’un cœur arrêté, la noradrénaline comme vasoconstricteur pour
rétablir la pression artérielle. L’adrénaline par voie intramusculaire est
également le traitement salvateur des chocs anaphylactiques (par exemple par
piqûre d’abeille) ;
• molécule de synthèse, la phényléphrine ou néosynéphrine est un
vasoconstricteur très puissant, actif sur les seuls récepteurs α1 cardiaques et
artériels ;
• l’éphédrine et son isomère, la pseudo-éphédrine, ne sont que lentement
inactivées et sont donc utilisables per os. Elles sont beaucoup moins puissantes
que l’adrénaline, mais actives comme elle sur tous les récepteurs. Elles
comportent en thérapeutique plus de risques potentiels que d’intérêt et
devraient en être éliminées, en particulier des multiples sirops ou antalgiques
auxquels on les a associées ;
• la clonidine est une molécule très curieuse. C’est un agoniste des α2-
récepteurs et, comme tel, elle devrait être hypertensive, mais elle ne l’est que
très brièvement par voie intraveineuse, tandis que per os, à long terme, c’est au
contraire un hypotenseur, à cause de son action propre au niveau du système
nerveux central ;
• l’isoprotérénol, ou isoprénaline (ou Isuprel), agit très puissamment par
injection ou inhalation sur les β1 et β2-récepteurs cardiaques et bronchiques,
avec des effets tonicardiaques et dilatateurs bronchiques très spectaculaires.
Il est largement utilisé en réanimation et en cardiologie dans les situations
d’urgence, et il a été utilisé aussi jusque dans les années 1970 dans l’asthme, en
inhalation, avec des succès remarquables, mais malheureusement des
accidents cardiaques sévères et parfois mortels ont failli rayer les β-
stimulants de la carte des traitements de l’asthme (voir note « L’asthme ») ;
• en 1975, apparaissent les β2-stimulants sélectifs, salbutamol ou albutérol et
terbutaline. Ils sont employés per os, en inhalation ou en perfusion. La voie
orale est à éviter (effet tardif sur les bronches et quelques réactions cardiaques
mineures), la voie intraveineuse et les nébulisations sont réservées aux
situations d’urgence (voir note « Asthme »).
Les β2-stimulants sont aussi utilisés en obstétrique comme relaxants de
l’utérus ;
• des β2-stimulants de longue durée d’action (environ douze heures) les ont
largement remplacés dans le traitement de fond de l’asthme depuis les années
1990 (salmétérol et fénotérol) ;
• la dopamine, précurseur immédiat de la noradrénaline, est avant tout un
neuromédiateur cérébral. Elle est active sur ses propres récepteurs, mais aussi
sur les récepteurs β1 des adrénergiques. Immédiatement métabolisée, elle est
inactive par voie orale. En perfusion, elle augmente le débit cardiaque et
légèrement la pression artérielle, et n’a pas d’effet vasoconstricteur sur les
artères. Elle augmente aussi le débit rénal. Elle est pour cela largement utilisée
en réanimation cardiaque.
Les récepteurs dopaminergiques des noyaux gris centraux du cerveau sont
sensibles à de nombreuses substances de synthèse, dites « dopaminergiques »,
très utilisées dans le traitement de la maladie de Parkinson, en particulier les
dérivés de l’ergot de seigle ;
• l’amphétamine, la métamphétamine, la phentermine et leurs dérivés, appelés
collectivement « amphétamines », ne sont pas chimiquement des
catécholamines, mais leur structure chimique est presque identique à celle de
l’adrénaline.
Elles agissent sur leurs propres récepteurs et entraînent la libération de
beaucoup d’amines endogènes de leur site de stockage. Ce sont donc de
puissants stimulants globaux du système nerveux central, associant les effets α
et β-périphériques des adrénergiques. Elles inhibent le sommeil et stimulent les
activités mentales, au prix de beaucoup d’erreurs et d’oublis, et elles induisent
une hyperactivité, parfois explosive et dangereuse, un état euphorique et
parfois paranoïde et, à la longue, des effets délirants, agressifs ou suicidaires
(voir note à la fin de ce chapitre). Mais surtout elles réduisent l’appétit, et c’est
cet effet coupe-faim qui a été largement exploité par l’industrie
pharmaceutique et a conduit aux catastrophes successives du Pondéral, de
l’Isoméride (1996) et du Mediator, et leurs milliers de morts (voir note
« Mediator et Isoméride ») ;
• le méthylphénidate (Ritaline) est un analogue amphétaminique, non par sa
formule chimique, mais par ses effets stimulants, mentaux plus que moteurs,
sur le système nerveux central (quoiqu’il puisse être convulsivant à fortes
doses). Il est utilisé dans le traitement des rares narcolepsies et, avec de larges
excès, dans celui du soi-disant syndrome de perte d’attention avec
hyperactivité de l’enfant (voir note «Antidépresseurs ») ;
• pour en terminer avec les stimulants adrénergiques, il faut encore citer les
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline, qui renforcent ses
effets, tel le bupropion (Zyban), utilisé sans succès notable dans les
désintoxications tabagiques, et les nombreux inhibiteurs mixtes des recaptures
synaptiques de la NA et de la sérotonine, telle la sibutramine (ou Sibutral),
utilisée comme coupe-faim avec tous les dangers que cela peut comporter
(voir notes « Mediator et Isoméride » et « L’obésité »), et beaucoup d’autres,
telle l’imipramine (Tofranil), utilisée comme antidépresseur, mais aujourd’hui
beaucoup moins que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la seule
sérotonine.
Antagonistes des récepteurs
adrénergiques
Ces antagonistes, appelés α ou β-bloquants, empêchent la fixation des
adrénergiques sur leurs récepteurs α et/ou β, et sont largement utilisés en
thérapeutique.
Les antagonistes α ont aujourd’hui perdu la plus grande part de leur intérêt
initial.
Les α1-bloquants, prazosine et analogues, réduisent la vasoconstriction
artérielle et ont été utilisés comme antihypertenseurs dans les années 1950-
1960. Seule leur reste aujourd’hui leur application dans la levée de la
contraction urétrale et du col vésical dans l’adénome prostatique.
Parmi les α2-bloquants, l’effet de la yohimbine sur les dysfonctions érectiles
est largement fantasmé. Phentolamine et phénoxybenzamine réduisent les
vasoconstrictions artérielles et augmentent le débit cardiaque. Leurs seules
indications d’exception sont les poussées hypertensives des
phéochromocytomes (tumeurs rares de la médullosurrénale).
Les antagonistes des récepteurs β, les β-bloquants, sont au contraire au
premier plan de la thérapeutique. Développés avec un grand succès dans les
années 1970 pour le traitement des insuffisances cardiaques postinfarctus de
tout type, et pour celui de l’angor et de l’insuffisance coronarienne, ils ont
révolutionné plus encore celui de l’hypertension artérielle, dont ils sont depuis
quarante ans, avec les diurétiques, les molécules dominantes.
Le premier β-bloquant, le propranolol, valut le Nobel 1988 à James Black,
mort en janvier 2012. Non sélectif, il bloque les β1 et β2-récepteurs
cardiaques, vasculaires et bronchiques. Les autres, apparus quelques années
après, sont surtout β1-bloquants, et quelques-uns ont une activité mixte,
partiellement et faiblement agoniste (pindolol, acébutolol). D’autres ont
simultanément une certaine activité α1-bloquante (labétalol). D’autres enfin
auraient des effets vasodilatateurs directs, indépendamment de leur activité
bloquante. Du moins, tel est le discours des firmes pharmaceutiques engagées
sur le marché hyperconcurrentiel de l’hypertension artérielle. En pratique
clinique, ces différences n’apparaissent pas et ne sont d’aucun intérêt. Tous les
β-bloquants se valent.
Le système parasympathique
Les neurones parasympathiques partent surtout du bulbe et de la moelle sacrée.
Le système parasympathique n’utilise qu’un médiateur, l’acétylcholine (AC),
équivalente à la noradrénaline pour le système sympathique.
L’extrême diversité des effets de l’AC vient de la variété de ses récepteurs,
groupés en deux grandes familles, muscariniques et nicotiniques.
Les cinq récepteurs dits « muscariniques » (la muscarine est un poison de
champignon des bois) sont présents dans tous les tissus, en particulier les
muscles lisses digestifs et urinaires, dans les glandes sécrétrices externes et la
pupille, mais ils sont absents des muscles lisses artériels.
Par voie orale ou IV, ils sont activés par la pilocarpine, la muscarine, la
métacholine, mais non par l’AC elle-même, qui est détruite aussitôt par la
cholinestérase.
Ils sont bloqués par l’atropine (voir l’histoire extraordinaire de l’atropine
dans la note « Asthme ») et ses analogues, issus des plantes solanacées –
datura, belladone –, telle la scopolamine, ou de synthèse (ipratropium,
tiotropium), utilisés comme bronchodilatateurs.
Les 17 autres récepteurs sont dits « nicotiniques », car ils répondent à la
nicotine. On les trouve à deux niveaux. Ce sont d’abord les récepteurs des
jonctions neuromusculaires des muscles striés, et, comme telle, l’AC est l’un
des médiateurs synaptiques du système nerveux volontaire. Ce sont aussi les
récepteurs des synapses où s’articulent les neurones proximaux et distaux du
système parasympathique, c’est-à-dire les neurones pré- et postsynaptiques.
Leur articulation se fait dans de mini-structures nerveuses, dites ganglions
parasympathiques, au contact des structures musculaires ou glandulaires
innervées.
Les récepteurs nicotiniques sont inhibés par le curare, les ammoniums
quaternaires, la tubocurarine, la succinylcholine et leurs analogues utilisés
en anesthésie, pour obtenir une immobilité et une relaxation musculaire
complètes. Ces molécules entraînent aussi une totale paralysie respiratoire et
la vie ne peut être maintenue qu’en ventilation artificielle.
Les récepteurs muscariniques et nicotiniques de l’AC sont également présents
de façon mal systématisée dans le cerveau, et interviennent de façon complexe
dans les fonctions cognitives. L’atropine peut ainsi entraîner des états
hallucinatoires délirants et les anticholinestérases peuvent avoir quelques effets
bénéfiques mineurs dans la maladie d’Alzheimer (mais aussi de rares effets
négatifs dangereux).
La nicotine est un alcaloïde liquide qui donne son odeur au tabac. Les feuilles
de cette plante en contiennent 1 à 2 % et chaque cigarette 5 à 10 mg, mais n’en
délivrent que 2 mg aux fumeurs (mais 4 à 6 en bouffées profondes).
En injection, la nicotine peut être un poison mortel à une dose d’environ
60 mg. Elle est rapidement métabolisée dans l’organisme, avec une demi-vie
de deux heures, et elle est éliminée dans les urines (et le lait). Ses effets sont
rigoureusement impossibles à schématiser, car ils peuvent être directs sur les
récepteurs acétylcholiniques, et indirects par libération de dopamine cérébrale
et d’adrénaline des glandes médullosurrénales. Ils s’exercent sur le système
nerveux central et les nerfs périphériques, et parfois de façon opposée.
Ils dépendent dès lors des doses, du temps et des organes. Très globalement, la
nicotine entraîne plutôt la dépression du système nerveux central, la
tachycardie plutôt que la bradycardie, la vasodilatation artérielle plutôt que la
vasoconstriction, la stimulation plutôt que la paralysie musculaire, sans qu’on
puisse réellement prévoir à coup sûr les résultats.
La dépendance et la sensation de plaisir procurées par la nicotine sont liées
aux effets indirects, en particulier à la libération de dopamine et d’autres
médiateurs cérébraux, plutôt qu’à celle de la nicotine elle-même.
Contre la dépendance tabagique, on a proposé divers moyens
pharmacologiques, outre la nicotine elle-même, tel le bupropion (Zyban, vu
plus haut) et la varénicline (Champix), qui est un agoniste des récepteurs
nicotiniques à l’AC. Mais ces deux produits peuvent aussi changer l’humeur et
les comportements, avec des risques non négligeables de prise de poids,
dépressions, suicides, insomnies, nausées, troubles du rythme cardiaque et
ischémies myocardiques. Leur balance bénéfice/risque est donc très négative.
Ils devraient être interdits depuis longtemps.
Tout oppose les deux systèmes
nerveux autonomes. Le dur et le mou
Malgré des analogies de structure, les deux systèmes sont presque opposés
dans leurs objectifs. On dirait deux candidats à la présidentielle.
Les neurones sympathiques partent des centres cérébraux sous-corticaux et
surtout thoraco-lombaires, et se distribuent à une chaîne de petits ganglions
sympathiques le long de la colonne vertébrale, où chacun s’articule avec un à
dix longs neurones secondaires, dits « postsynaptiques », qui se distribuent aux
organes. Le système est donc construit en éventail pour des réactions
diffuses ou générales. Il réagit en bloc, parfois brutalement (c’est la décharge
d’adrénaline de la peur et de la rage).
Il innerve ainsi tout l’organisme, sauf les muscles squelettiques striés
volontaires. Il est le système « de jour », de la vie active, de la réactivité, des
émotions, des réactions au stress. Dans une vie parfaitement calme, il serait
probablement inutile. Dans le détail, il augmente la force de contraction et la
fréquence cardiaque, contracte les artères et crée une hypertension artérielle,
dilate les bronches, élargit les pupilles (mydriase) et il dérive le débit sanguin
des viscères vers les muscles de l’action volontaire. Il prépare au combat.
C’est un système dopant.
Le parasympathique en est presque l’exact opposé. Plus segmenté, moins
généralisé, ses neurones partent du cerveau profond et du bulbe vers le cœur,
les muscles lisses et les glandes des bronches et du tube digestif, et ils partent
aussi de la moelle lombaire basse vers les viscères et les muscles pelviens.
Très longs, les neurones présynaptiques s’articulent avec des neurones
postsynaptiques, très courts, presque au contact des viscères qu’ils innervent,
une structure en « râteau » et non en éventail, qui se prête à des
régulations locales monoviscérales.
Dans le détail, il ralentit le cœur, dilate les artères, abaisse la tension artérielle,
contracte les muscles lisses digestifs et active les sécrétions digestives et
pancréatiques, assure l’évacuation des urines et la contraction de la pupille
(myosis). Lui non plus n’intervient pas sur les muscles squelettiques striés,
mais l’AC est aussi le neuromédiateur des jonctions neuromusculaires des
muscles volontaires.
Ainsi le parasympathique est-il le système de la vie calme, de la nuit, qui
rétablit les ressources de l’organisme à travers le contrôle des activités de
motricité, sécrétion et absorption digestives, et le système qui réduit les
dépenses énergétiques. Lui nous est indispensable.
Note sur les amphétamines
« L’amphétamine » est la phényléthylène-amine (chef de file de toutes les
substances adrénergiques : adrénaline, noradrénaline, etc.) méthylée.
La molécule ressemble à une clé avec une tête hexagonale (phényle) et une tige
(éthylène), terminée par un minicrochet (amine).
Les premières amphétamines sont synthétisées dans les années 1920 :
amphétamine (Benzédrine ou Corydrane), dexamphétamine (ou Maxiton),
méthylamphétamine (ou Méthédrine).
Ce sont d’extraordinaires stimulants de la veille et de l’activité intellectuelle et
physique, qui donnent une sensation d’efficacité et de supériorité. Un état de
grâce. Tout paraît facile. Les drogués se sentent des dieux, mais le réveil est
difficile et les travaux exécutés sous drogue fourmillent d’erreurs ou
conduisent à des accidents graves.
Le marché des amphétamines a explosé pendant la première guerre mondiale.
Tous les combattants des troupes de choc, tankistes, aviateurs et parachutistes
allemands, puis anglais et japonais, étaient systématiquement drogués à la
Méthédrine (on dit que la Méthédrine a gagné la bataille d’Angleterre en
septembre 1940). Hitler en croque à hautes doses. Mais très vite apparaît un
état de dépendance et des troubles mentaux graves : agressivité, violence,
délires hallucinatoires, meurtres et suicides. Ce sont des drogues dures.
L’ecstasy en dérive.
Dès 1943, elles sont écartées de toutes les armées du monde, mais elles seront,
après la guerre, de plus en plus utilisées par les intellectuels (Sartre carbure à
un tube de Corydrane par jour), par les étudiants, drogués au Maxiton et au
Corydrane dans les périodes d’examens, et par les sportifs, en particulier
pendant le Tour de France, y compris en injection (J. Malléjac a failli en
mourir et Simpson en est mort en course en grimpant le mont Ventoux).
Corydrane et Maxiton sont interdits dès la fin des années 1950.
 « ERGOT DE SEIGLE »
DU MAL DES ARDENTS AU PARKINSON
ET À LA MIGRAINE
L’ergot de seigle, produit d’un champignon du seigle (Claviceps purpurea),
occupe une grande place dans l’histoire depuis plus de deux mille ans, une
histoire émaillée d’« ergotisme », de « mal des ardents », de « feu de Saint-
Antoine », illustrée par les peintures de Grünewald sur le rétable d’Issenheim,
à Colmar, avec gangrène sèche, brûlante et noire des quatre membres qui se
mortifient et finissent par tomber sans hémorragie. La dernière épidémie en
France est partie d’une boulangerie de Pont-Saint-Esprit, vers 1950. On ne
compte pas non plus les empoisonnements et les avortements provoqués.
Ils sont l’arme des faiseuses d’ange.
C’est que l’ergot contient des dizaines d’alcaloïdes et d’amines, de structure
chimique très complexe (4 à 7 hexa- et pentacycles) avec effets
agonistes/antagonistes très puissants sur les récepteurs α-adrénergiques et
ceux de la dopamine et de la sérotonine : ergocristine, bromocriptine,
cabergoline, pergolide (inhibiteurs de la sécrétion de prolactine, utilisés dans
le traitement des adénomes hypophysaires à prolactine et pour leurs effets
dopaminergiques dans le Parkinson, mais aussi modificateurs des
comportements, tel le pergolide [ou Celance], retiré du marché après avoir,
comme d’habitude, stagné des années sur la fameuse liste des médicaments
sous surveillance renforcée de l’AFSSAPS, car il donnait des atteintes
valvulaires comme celles du Mediator et celles du syndrome carcinoïde des
tumeurs sérotoninosécrétantes). Et aussi l’acide lysergique, d’où dérive le
LSD, drogue hallucinogène puissante et dangereuse, molécule indolique
réagissant avec tous les récepteurs de la sérotonine, elle-même molécule
indolique, et encore la méthergoline et la méthysergide (Désernil), inhibiteur
des sérotonine-récepteurs, utilisable dans la prévention des migraines, mais
aussi capable de déclencher des fibroses rétropéritonéales et pulmonaires.
Comme on le voit lorsqu’on parle de sérotonine, les fibroses tissulaires ne
sont pas loin – cœur, péritoine ou poumon – et avec les travaux exceptionnels
de G. Karsenty, Français de New York, on commence à s’apercevoir que la
sérotonine joue un rôle important dans le métabolisme osseux. En revanche, la
dihydroergotamine (Ikaran) proposée comme veinotonique n’a aucun effet
mesurable sur le mystérieux « tonus veineux » invoqué pour justifier cette
classe de produits, dont le déremboursement n’a été obtenu à l’arraché que
récemment, après quinze ans d’efforts.
En mars 2012, l’AFSSAPS a recensé les complications des dérivés de l’ergot
de seigle, ergotamine (Gynergène), dihydroergotamine (Seglor),
bromocriptine (Parlodel), cabergoline (Dostinex), lisuride (Dopergine),
dihydroergocryptine (Vasobral), dihydroergocristine (Iskedyl) et
dihydroergotoxine (Hydergine), nicergoline (Sermion), méthysergide
(Desernil), méthylergométrine (Méthergin), tous actifs sur les récepteurs de la
sérotonine (comme l’est la norfenfluramine dérivée du Médiator). Résultat :
140 fibroses pulmonaires ou rétropéritonéales, 12 HTAP, 18 valvulopathies
cardiaques, qui viennent s’ajouter à celle de la pergolide (Celance), retirée du
marché en 2011. Pourquoi l’ensemble de ces molécules ne l’est-il pas aussi,
comme s’en inquiète Prescrire ?
 LES ANTIDÉPRESSEURS :
LA DÉPRESSION, UNE MALADIE
SOCIALE
LES DÉRIVES DE LA PSYCHIATRIE
5 millions de patients sous antidépresseurs, 130 millions de boîtes
d’hypnotiques, anxiolytiques et antidépresseurs, consommées en 2010, une
tous les quinze jours, deux comprimés par jour en moyenne, mais souvent
deux, voire trois antidépresseurs simultanément (seul le Portugal fait mieux),
avec un cortège de troubles du comportement, de la mémoire, de l’attention au
travail ou sur la route, de l’affectivité, éteinte, de désinhibitions dangereuses,
de dépendance.
Normalité, combien de crimes on commet en ton nom !
13 000 psychiatres, dont 6 000 dans les hôpitaux publics, des milliers de
psychologues et de psychanalystes non médecins, soi-disant
600 000 schizophrènes, soi-disant 600 000 « troubles bipolaires »
(alternances de dépression et d’excitation, dont les plus graves constituent le
cadre ancien des « maniaco-dépressifs »), 10 000 à 100 000 (?) autistes (peut-
être un traitement en vue, imaginé par Y. Ben Ari à Marseille), 1 500 000 TOC
(troubles obsessionnels compulsifs), 100 000 lits d’hôpitaux psychiatriques
publics (dits « centres spécialisés ») et privés, et, semble-t-il, à voir la
consommation des antidépresseurs, des dizaines de millions de déprimés, et
pour tous des définitions subjectives, des frontières mal limitées entre
normalité et anormalité, entre psychoses et névroses, et entre les maladies
psychotiques elles-mêmes, et, pour tous, le poids des facteurs affectifs,
émotionnels, culturels, sociaux et économiques.
Le sens des mots mêmes n’est pas clair, les anciens termes persistants, mêlés
aux nouveaux. Clarifions. Un peu. Distinguons :
• les antipsychotiques, dirigés contre les « psychoses », maladies graves, peu
réversibles, schizophrénie, manies, formes graves des troubles bipolaires, etc.
On dit aussi « neuroleptiques » ou « tranquillisants majeurs » ;
• les traitements symptomatiques de situations « névrotiques » transitoires
réversibles, pas des maladies vraies :
– antidépresseurs,
– anxiolytiques,
– hypnotiques,
tous utilisés de façon interchangeable... ou concomitante, car tous ces
symptômes sont souvent associés, de sorte que les traitements s’intriquent,
associant les quatre classes de médicaments, souvent par deux ou par trois.
La psychanalyse et les thérapeutiques de rééducation comportementale ne
peuvent pas tout, pour tous les malades.
Humeur et comportement ont nécessairement des substrats neuronaux
moléculaires. Le cerveau n’est qu’un viscère comme un autre. Ses réactions
devant les perceptions sensitives et sensorielles devraient avoir quelque chose
de commun avec celle, par exemple, des cellules hépatiques, bombardées
chaque jour par des milliers de molécules différentes.
Les illusions de la psycho-
neurochimie
Les premières lueurs éclairant les relations structure et fonction du cerveau
viennent de la prodigieuse découverte des réseaux neuronaux par les deux
ennemis Santiago Ramón y Cajal et Camillo Golgi (Nobel 1906) il y a un
siècle, une bombe comme la biologie en connut peu et qui stupéfia le monde
scientifique. Jusque-là, le cerveau était vu comme une matière molle,
homogène, sans structure et non comme un réseau câblé, au contraire très
structuré. Ce fut ensuite la découverte des interactions entre néocortex,
paléocortex, hippocampe, noyaux gris centraux et l’identification des
premières molécules, dites « neuromédiateurs », sécrétées, relarguées,
recaptées, brisées et dansant une valse éperdue dans les espaces synaptiques
interneuronaux, acétylcholine (AC), noradrénaline (NA), dopamine (DA),
sérotonine (ST), histamine (HST), et celle de leurs dizaines de récepteurs
spécifiques, puis celle du GABA (acide gamma-aminobutyrique) et de ses
récepteurs, et de l’acide glutamique et des glutamate-récepteurs (AMPA,
NMDA, kaïnate).
Le vertige de l’explication biochimique des fonctions cérébrales a alors saisi
neuroscientifiques, neurologues et psychiatres. C’était il y a quarante ans.
La psychanalyse, c’était fini, le comportementalisme, une simple
kinésithérapie, l’ère de la biochimie s’ouvrait.
En 1949, en Australie, J. Cade découvre par hasard les effets du lithium sur le
cobaye, puis chez l’homme, et Henri Laborit, en France, découvre les effets
tranquillisants d’un préanesthésique, la chlorpromazine (un antihistaminique),
confirmés à Sainte-Anne par P. Deniker, ce qui en fit 2 des 12 Français
récompensés par la médaille américaine Lasker, l’antichambre du Nobel.
Soixante ans après, on en connaît beaucoup plus, mais la déception est grande.
« Plus s’étend le cercle des lumières, plus s’étend autour de lui le cercle de
l’ombre » (H. Poincaré) :
• On ne compte plus les neuromédiateurs et leurs dizaines ou centaines de
récepteurs, s’amplifiant, s’inhibant, se libérant les uns des autres.
• Les fonctions des astrocytes, les cellules les plus nombreuses du cerveau, et
celles de leurs innombrables connexions avec les neurones et leur rôle dans la
communication interneuronale et le contrôle des synapses restent inconnus.
• Même ignorance de la fonction de la microglie, qui est partout, mais on ne
sait exactement pourquoi et sûrement pas seulement pour assumer une fonction
de défense de type immunitaire, sous prétexte qu’elle se transforme parfois en
macrophages.
• Le câblage des réseaux neuronaux, différent d’une région à l’autre, échappe
à toute systématisation cohérente, sauf chez les nématodes (vers) à
302 neurones de Sydney Brenner, quand nous en avons 100 milliards, parfois
longs de 1 m, jouant le rôle d’émetteurs, chacun portant des milliers de
dendrites, s’étendant parfois sur plusieurs millimètres et jouant le rôle de
récepteurs.
• L’échec des approches génétiques les plus performantes pour identifier les
gènes dont les mutations pourraient être liées aux maladies psychiatriques,
même les mieux définies, telles que l’autisme ou la schizophrénie, même avec
les techniques les plus puissantes, telles que la GWA, qui ne parviennent qu’à
repérer des milliers de mutations ponctuelles, dont 200 ou 300 un peu plus
fréquentes et souvent les mêmes dans les diverses maladies psychiatriques,
sans qu’il soit possible d’en discerner une seule qui apparaisse statistiquement
comme responsable, au moins en partie, de l’une d’entre elles, probablement
parce que les phénotypes des 200 à 300 maladies ou syndromes psychiatriques
sont mal définis, faute de critères objectifs. Pas de génotype précis sans
phénotype bien défini.
• Le piétinement des imageries fonctionnelles, en couleurs, les plus élaborées
et les plus chères, par RMN (résonance magnétique nucléaire) et PET-scan, au
CEA, au Neurospin d’Orsay, à 100 M€, pour tenter de décrire les rélations
dynamiques entre néocortex, hippocampe, amygdales, cingula et autres noyaux
gris, suscitées par le calcul, la réflexion, les émotions, etc., toutes échouant,
faute de résolution suffisante et de marqueurs suffisamment spécifiques et
nombreux. Des jeux. Pour faire carrière. Bons pour les gobe-mouches.
• Impossible de planter des nanoélectrodes dans chaque neurone pour en
enregistrer l’activité ou de mesurer celle des canaux calcium ou voltage-
dépendants, faute d’indicateurs calciques fluorescents performants.
Les progrès technologiques les plus récents, scanning microscopique
électronique couplé à des ultratomes débitant les cerveaux frais en coupes de
25 nm reconstruites en 3D, optique photonique laser couplée au marquage
moléculaire fluorochromique spécifique, repérage dynamique des molécules
non fluorescentes par absorption et réémission photonique, etc., tout cela
échoue devant la trop grande complexité d’un réseau de 100 milliards de
neurones, entre lesquels les synapses se créent, s’évanouissent ou se titularisent
entre chaque neurone, sur lequel des milliers de dendrites poussent chacun
10 000 bourgeons palpeurs, « spines », sans cesse en mouvement, se
connectant ici, puis là.
Tout cela sonne peut-être le glas de toute possibilité de comprendre jamais les
désordres moléculaires ou multimoléculaires qui sous-tendent les maladies
psychiatriques.
Toutes ces observations témoignent non seulement de la sophistication et de la
complexité, mais aussi de la plasticité du système nerveux central, en situation
d’adaptation permanente aux sollicitations sensorielles et émotionnelles.
On mesure mieux aujourd’hui l’illusion biochimique simpliste de la
psychiatrie des années 1960-1970 : « Il y a quelque angélisme à croire qu’on
peut prendre le dessus sur notre propre cerveau » (S. Dehaene, 2009).
Ainsi s’éteint peu à peu, devant la multitude des échecs et des accidents
l’enthousiasme qu’avait suscité la découverte des dopaminergiques, des
inhibiteurs de cholinestérases, des inhibiteurs de la recapture synaptique de la
NA, de la DA et/ou de la ST, celle des antagonistes des GABA-récepteurs ou
des récepteurs endocannabinoïdes, etc.
En attendant des décennies que le tableau s’éclaire, le temps est peut-être
revenu, dans l’intérêt des malades déprimés, de l’écoute et d’une psycho-
analyse comportementale humaniste et rationalisée.
Biochimie, psychoses et dépression
Le champ immense des traitements biochimiques des dépressions a été au cœur
de toute cette période, autant que celui des psychoses. Les retombées n’ont pas
été totalement négatives. Les médicaments d’aujourd’hui, en particulier les
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), marquent, peut-
être, un certain progrès sur les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
et les médicaments « tricycliques » des années 1970, au moins en termes de
réduction des effets secondaires.
Mais, avant d’en venir aux dépressions, un mot des psychoses et des
antipsychotiques, ex-neuroleptiques, ex-tranquillisants majeurs, ne serait-ce
qu’à cause de leur utilisation étendue aux dépressions les plus sérieuses.
La schizophrénie a longtemps été regardée de façon simpliste, comme liée à
un excès dopaminergique relevant donc d’antidopaminergiques
(chlorpromazine, halopéridol, flu- et perphénazine) au prix d’effets
secondaires parkinsoniens pénibles. Puis sont venus les antipsychotiques dits
« atypiques » de 2e génération, moins antidopamine et avec moins de
parkinsonisme, mais avec des effets anti-ST-récepteurs et des complications
métaboliques plus marquées (diabète, prise de poids, hypercholestérolémie), et
sans plus d’efficacité que les molécules de 1re génération. Leur évaluation,
menée par le National Institute of Mental Health des NIH, sur 1 500 patients
suivis dix-huit mois, conclut à une efficacité identique des 1re et 2e générations,
avec un léger avantage pour une molécule plus récente, l’olanzapine
(Zyprexa), un peu (à peine) supérieure au Risperdal ou à la quétiapine
(Séroquel) et aux molécules de 1re génération, mais avec des effets
secondaires particuliers, surtout la prise de poids. Donc, pas de supériorité
marquée des 2es générations sur les 1res, sauf leur prix... multiplié par 5 !
S’agirait-il encore une fois d’un mythe commercial ?
Concernant les « troubles bipolaires », une revue de 68 essais cliniques
conclut à la supériorité marquée du Risperdal (1996), de l’halopéridol (1976)
et du Zyprexa (1996) sur les placebos. Tandis que, à l’opposé, les
antiépileptiques « détournés », promus et utilisés hors indication, tels que la
lamotrigine (Lamictal, 1996), la gabapentine (Neurontin, 1996), le topiramate
(Epitomax, 1996), la carbamazépine (Tégrétol, 1974), sont inférieurs aux
placebos (!), les autres molécules, lithium (1973), valproate (Dépakine, 1985),
quétiapine (Séroquel), ayant une activité intermédiaire.
Là encore, aucune supériorité des molécules les plus récentes. Sauf en termes
de prix.
Dans le champ des dépressions, il y a d’abord le noyau dur des dépressions
« majeures », les dépressions sans cause immédiate décelable, isolées ou
associées aux psychoses, schizophrénie, maniaco-dépression (ou troubles
bipolaires graves), TOC, syndrome de panique, etc., ou à des pathologies
neurologiques ou générales, Parkinson, troubles cognitifs, hypothyroïdie, etc.
Celles-ci sont du ressort de psychiatres expérimentés.
Il y a ensuite, et surtout, les dépressions mineures ou modérées, chroniques ou
intermittentes, sans maladie neurologique ni psychose associées, celles des
généralistes. La question est ici de définir qui traiter et comment, autrement dit
de définir, dans chaque cas, la place des médicaments et celle de l’écoute, des
conseils et de la surveillance rapprochée.
Plus noires sont les nouvelles du monde, du pays, de l’environnement
immédiat, plus les femmes, les hommes, les jeunes se replient sur eux-mêmes
ou sur la convivialité artificielle et aveugle d’Internet, plus les centres de
convivialité et de rencontres qu’étaient les cafés en France, les « circolo di la
conversazione » en Italie, disparaissent, plus les gens s’angoissent, s’alarment
et voient leur avenir sans avenir et celui de leurs enfants menacé de tous côtés,
et plus monte la dépression, la soi-disant maladie du siècle (c’est oublier un
peu vite le XIXe siècle, Les Misérables ou les conditions de vie de classes
laborieuses en Angleterre), installée au cœur des pays occidentaux sans soleil,
car il y a un gradient Nord-Sud de la dépression.
L’ayant fabriquée, les politiques et les « élites » ne peuvent s’en étonner, après
avoir tourné tous leurs efforts, et les nôtres, vers l’argent, de plus en plus versé
aux actionnaires qui ne savent plus qu’en faire plutôt qu’au travail, à
l’investissement ou à la création, creusant chaque jour un peu plus les
disparités salariales et sociales, vers la déesse croissance, n’importe quelle
croissance, la croissance inutile, la croissance gadget, celle des besoins
artificiellement fabriqués, celle de la production et de l’exportation de
l’inexportable, armes ou nucléaire, plutôt que vers la bougie, les feux de bois,
l’élevage des poules et le simple bonheur convivial, amical ou plus égalitaire
des peuples, comme l’écrivait hier dans Die Zeit, non pas un anarcho-
gauchiste, mais Wolfgang Schaüble, protestant, ministre des Finances de
droite, du gouvernement de droite, d’un pays au capitalisme triomphant.
Espoir ?
Les grandes firmes, toujours préoccupées de notre santé – elles le disent,
l’écrivent et nous les croyons naturellement –, se sont ruées sur ce marché
immense de la tristesse et du découragement, dont l’alcool et le tabac ont été
chassés, pour y ramener artificiellement l’enthousiasme et la productivité,
surtout la productivité, sans que changent en rien les conditions de vie qui
avaient créé cette dépression généralisée, traitant ainsi les conséquences,
dont les politiques refusent de traiter les causes. Elles ne pouvaient
qu’échouer. Elles ont échoué. C’est en changeant la vie quotidienne et les
relations des hommes entre eux qu’on fera reculer les dépressions
circonstancielles. Aimez-vous les uns les autres...
Ce sont ces dépressions circonstancielles, de très loin les plus nombreuses, qui
représentent le marché qui intéresse les firmes. On ne gagne pas d’argent avec
quelques schizophrènes. Il faut étendre les antipsychotiques au traitement des
dépressions, comme on le fait aussi avec certains antiépileptiques.
Ces dépressions sont celles dont le médecin généraliste assure souvent seul la
charge et la lourde et difficile responsabilité, celle d’affronter la tristesse, le
désenchantement, le pessimisme, le sentiment de culpabilité, la
dépersonnalisation et la perte d’intérêt pour soi-même, les autres et le monde
extérieur, de leurs malades, souvent associés à un ralentissement mental, à
l’insomnie, aux conversions somatiques, aux boulimies, aux variations de
poids dans un sens ou dans l’autre, à la perte de libido, aux idées suicidaires et
aux tentatives de suicide ou de meurtres. Médicalisation du mal-être, certes,
mais comment faire autrement quand les liens familiaux et sociaux se
dissolvent ?
IMAO et tricycliques : les premiers
antidépresseurs
Dans les années 1960-1970, les moyens thérapeutiques sont encore limités et
maniés avec précaution. Les médecins généralistes ne s’y risquent guère.
La consommation est faible, le marché étroit.On ne parle guère de la
dépression et on en parlait encore moins de 1940 à 1945. À dire vrai, on va en
parler quand les firmes vont créer ce marché. Plus augmente le nombre des
antidépresseurs, plus augmente celui des dépressions !
Les premiers antidépresseurs visent à renforcer ce qu’on croit savoir de la
neurotransmission cérébrale par les monoamines NA, DA, ST. Ce sont les
IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase, telle l’iproniazide, freinant la
destruction des bioamines [voir note « Sympathique et parasympathique »] et
les tricycliques (deux hexacycles réunis par un heptacycle), inhibiteurs de la
recapture synaptique des bioamines, dont ils prolongent la durée d’action dans
les synapses, et qui sont aussi des inhibiteurs des récepteurs cérébraux de
l’histamine et des récepteurs « muscariniques » de l’acétylcholine (AC).
Après trois ou quatre semaines, leur efficacité commence à apparaître et n’est
pas spectaculaire, mais du moins mesurable dans les dépressions majeures,
avec des effets secondaires fréquents, surtout de type anticholinergique.
Voici, à titre d’exemple, la liste des effets indésirables de l’un d’entre eux
(Effexor, 1998, Wyeth), fournie par la firme elle-même, mais rigoureusement
identique pour tous les autres, y compris les plus anciens :
• fréquents ou très fréquents (1 à 10 % ou plus) :
– asthénie ;
– céphalées (30 %), vertiges, cauchemars, insomnies, nervosité, tremblements,
frissons, hypertonie, confusion, dépersonnalisation ;
– sècheresse buccale (10 %), sueurs nocturnes (12 %) ;
– anorexie, nausées, vomissements, constipation ;
– perte de libido, impuissance, anorgasmie, ménorragies, métrorragies ;
– hypertension artérielle, bouffées de chaleur, palpitations ;
• peu fréquents ou rares (1 à 10 pour 1 000 ou 10 000) :
– ecchymoses, hémorragie gastro-intestinale ;
– hallucinations, agitation, myoclonie, accès maniaque, convulsions ;
– troubles de l’équilibre, acouphènes, difficulté d’accommodation, mydriase,
agueusie ;
– hépatites biologiques et cliniques (ictères) ;
– syndrome de rétention hydrique ;
– hyperprolactinémie, gynécomastie ;
– hypotension, syncopes ;
– diarrhée ;
– alopécie ;
– rétention urinaire ;
• fréquence indéterminée (?) :
– thrombopénie, anémie, neutropénie ;
– syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique, syndrome
extrapyramidal ;
– urticaire, érythèmes polymorphes, syndromes de Lyell et Stevens-Johnson
(30 % mortels), anaphylaxie ;
– idées et tentatives suicidaires ;
– tachycardie, fibrillation ventriculaire, torsades de pointe ;
– rhabdomyolyse (ruptures musculaires) ;
• et syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal du traitement, situation de
dépendance avec paresthésie, vertiges, cauchemars, anxiété, tremblements,
fièvre, vomissements...
Tous ces effets secondaires réduisent le marché, et ces médicaments à
0,50 euro/jour ne rapportent plus rien à l’industrie. C’en est presque fini des
IMAO et des tricycliques.
Les inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine (ISRS)
Et voilà que, dans les années 1985-1990, s’ouvre une voie nouvelle. Les
inhibiteurs sélectifs de la recapture intrasynaptique de la seule sérotonine (ST),
qui prolongent la durée d’action interneuronale de cette bioamine.
La sérotonine serait-elle la reine des bioamines ? Celle qui ferait voir la vie
en rose, dynamiserait et désinhiberait ?
Immense progrès, affirment les leaders d’opinion de la psychiatrie. La maîtrise
biochimique de l’humeur est en marche.
La réalité est bien différente. Les effets physiologiques de la ST sont
impossibles à décrire. Elle n’est qu’un neuromédiateur parmi d’autres, ses
alter ego. Elle est un joueur dans une équipe. Personne ne peut prévoir ses
résultats. Comme toutes les autres bioamines, HT, DA et NA, ses effets varient
en chaque point de l’organisme, en chaque point du système nerveux central et
périphérique, car ils dépendent des spécificités fonctionnelles de chacun de
leurs nombreux transporteurs et récepteurs (17 différents pour la seule ST), et
ils varient tout autant avec l’activité de chacune des bioamines, dépendant à
chaque instant, comme dans une équipe, de l’activité des autres, chacune ayant
des effets directs immédiats qui déclenchent aussitôt des réponses réflexes des
autres. À chaque instant, la situation biologique du système nerveux dépend
d’un équilibre instable entre les concentrations des différents neuromédiateurs
et de leurs récepteurs.
Ainsi, la ST est-elle vasoconstrictrice ici, vasodilatatrice là, et son action
initiale peut être inversée ou renforcée à chaque instant par la libération d’une
autre bioamine, qu’elle provoque parfois elle-même, créant ainsi son propre
frein ou son propre accélérateur. La situation est la même sur le muscle lisse
digestif, sur les plaquettes, sur les remaniements osseux ou fibreux des tissus et
surtout au sein des diverses régions du système nerveux central ou
périphérique.
Les succès thérapeutiques relatifs des tricycliques, des IMAO ou des
inhibiteurs de la recapture non sélective des bioamines, et plus tard celui des
ISRS, ont établi comme un dogme naïf que la dépression serait
principalement due à un manque de sérotonine, ce qui a conduit quelques
psychiatres ironiques à déclarer par analogie que les douleurs reflètent une
carence en opiacés et la fièvre une carence en aspirine !
Au niveau central, les effets directs de la sérotonine seraient de diminuer
l’anxiété, la dépression, l’impulsivité et l’agressivité, et ses inhibiteurs auraient
les actions inverses, mais on ne doit pas être surpris que les médicaments
tendant à renforcer son action, tels les ISRS, puissent occasionnellement
entraîner des effets inverses, allant jusqu’au suicide et au crime... et c’est bien
ce qui s’est produit.
Très vite, les ISRS ont explosé le marché. D’abord, le Prozac (fluoxétine de
Lilly) dès 1988 (en 1984, Solvay n’avait pas percé avec sa fluvoxamine) et,
très rapidement, les autres firmes s’empressent d’en sortir des quasi-copies à
la mitraillette, Deroxat (paroxétine, parodie du précédent) de GSK, en 1992,
Zoloft (sertraline) de Pfizer en 1996, pour prendre la place du Deroxat arrivé
en fin de brevet et qui allait être génériqué, Seropram (citalopram) de
Lundbeck en 1998, relayé en 2002 par l’escitalopram (Seroplex), toujours
pour s’opposer aux génériques. Curieusement, alors que les Français allaient
devenir les plus avides consommateurs d’antidépresseurs, les laboratoires
français n’en sortent aucun et ne les copient même pas ! L’explosion a été
tellement rapide qu’ils n’ont rien vu venir et en sont restés encore aujourd’hui
aux tricycliques, les vieux inhibiteurs mixtes à 4 sous de la NA et de la ST,
commercialisés dès 1958 : Tofranil du CSP ; Surmontil de Sanofi en 1960 ;
Ixel (milnacipran) de P. Fabre en 1996, tous des inhibiteurs mixtes non
sélectifs, relayés pour les dépressions majeures, où une plus grande prise de
risques est acceptable par de plus récents de Wyeth, avec l’Effexor
(venlafaxine, dont on a vu plus haut les effets secondaires), en 1998, et de
Lilly, avec le Cymbalta (duloxétine) en 2004, mais, eux, à des prix revus et
corrigés, 2 à 3 fois supérieurs aux anciens tricycliques, une fois de plus avec
l’accord incompréhensible de notre Comité économique des produits de santé.
Mais voilà les ISRS prescrits à plein baquet à partir de la fin des années 1990
et qui conquièrent un marché mondial de 10, puis 15 milliards de dollars.
Le dos au mur devant la demande croissante des patients, les généralistes ont
d’autant moins le choix que personne ne les met en garde, ni sur la très faible
efficacité, à peine supérieure à celle des placebos, quand elle l’est, ni sur les
risques, et bien au contraire, puisque Le Quotidien du médecin, les visiteurs
médicaux et quelques-uns des psychiatres surtitrés des grands centres
psychiatriques porte-voix de l’industrie, en France comme aux États-Unis, font
chorus pour parler de révolution thérapeutique. Et en dix ans, la
consommation décuple. Il y a aujourd’hui 25 antidépresseurs, dont 7 ISRS sur
le marché, plus 7 anxiolytiques, sans compter les 20 benzodiazépines
antihypnotiques souvent associées, les 20 antipsychotiques souvent utilisés
aussi dans les dépressions résistant aux ISRS, sans compter certains
antiépileptiques, Neurontin, Lyrica, Epitomax et Tégrétol, par exemple, soit
plus de 50 molécules et 55 spécialités, sans oublier les dizaines de génériques,
utilisées par 2, voire 3 à la fois, une pour la dépression, une pour l’anxiété, une
pour l’insomnie, etc.
Depuis dix ans et plus, les Français consomment 3, 5, 8 fois plus de ces
molécules que tout autre pays, quand à peu près personne n’en prenait il y a
trente ou quarante ans, du temps des Trente Glorieuses. Il est vrai que, dans le
même temps, la consommation de vin et d’alcool a diminué de 50 %, tout en
restant au 1er rang mondial des grands pays, et celle du tabac de 30 %.
Y aurait-il une relation ?
Cependant, d’autres pays ne sont pas en reste. La psychiatrie est aujourd’hui la
spécialité dominante et le plus grand marché pharmaceutique aux États-
Unis. « A raging epidemic of mental illness » (M. Angell, 2011). Le nombre des
malades y a été multiplié par 2,5 de 1985 à 2007, touchant 4 millions de
personnes. Pire, les maladies mentales y sont la première cause de maladies
des enfants et 10 % des moins de 6 ans sont sous traitement (!). La fréquence du
« juvenile bipolar disorder » a été multipliée par 40 de 1993 à 2004 et
l’autisme par 6. Plus le nombre et la variété des molécules s’accroissent, plus
les maladies dépressives et psychiatriques sont fréquentes. Y aurait-il une
relation ? Car, pour les gens mal dans leur peau, prendre un médicament, c’est
être estampillé, reconnu publiquement comme malade, et, dès lors, excusé des
erreurs et des manques, pardonné plus facilement des dérapages de tout genre.
C’est devenir moins responsable de ses actes. Un statut qui protège. Il y a
parfois quelque chose d’une « profession » dans l’état de maladie reconnue
et remboursée... Beaucoup n’existent à leurs propres yeux que sous ce masque.
Un tournant
Mais, en 2002, la contre-révolution commence. David Healy, psychiatre
irlandais, pourfend la paroxétine (Deroxat de GSK), parent de la fluoxétine de
Lilly, que déjà quelques psychiatres considèrent comme inefficace et peut-être
responsable de tentatives de suicide. En 1994, à Louisville, Kentucky, Joseph
Wesbecker blesse 20 personnes, en tue 8 et se suicide, alors qu’il était sous
fluoxétine, mais Lilly n’est pas condamné, rien ne prouvant la responsabilité
directe du médicament.
En 2002, une famille du Wyoming porte plainte contre GSK (le patient a tué sa
femme, sa fille et sa petite-fille avant de se suicider). Healy, appelé comme
expert, obtient une commission rogatoire, se fait ouvrir, très difficilement, les
archives du laboratoire londonien, pendant quarante-huit heures seulement et
sous la surveillance des employés de GSK. Il découvre que quatre des cinq
études réalisées n’ont pas été publiées, alors qu’elles concluaient à
l’inefficacité du Deroxat et parfois à un état d’agitation avec idées de suicide.
Un document interne au laboratoire estime que « la publication des résultats
est impossible au plan commercial ». GSK est condamné à verser 6 millions
de dollars à la famille. Un millième des ventes annuelles du Deroxat. Qui
continuent.
Deux ans passent. Un nombre croissant de psychiatres d’adolescents ont le
sentiment que le Deroxat pourrait bien, en effet, conduire au suicide, de même
que plusieurs autres ISRS. Ces médicaments soulagent peut-être un peu,
parfois, la dépression, mais ils peuvent désinhiber et provoquer agitation et
risque de suicide. Le Comité britannique de sécurité des médicaments se fait
ouvrir tous les dossiers des firmes, comme il en a le droit. Surprise : dans les
essais publiés, ces molécules sont efficaces et non dangereuses, mais des
études non publiées, bien plus nombreuses, montrent le contraire. Les ISRS
sont aussitôt interdits dans la dépression de l’enfant et l’adolescent en
Angleterre, et la FDA américaine avertit médecins et parents qu’ils ne sont
probablement pas plus efficaces qu’un placebo, qu’ils comportent un risque
accru de suicide et qu’une réévaluation est en cours. En France, rien.
I. Kirsch (université de Hull, Grande-Bretagne) a eu ultérieurement accès aux
dossiers de la FDA américaine sur 42 essais cliniques concernant les
5 antidépresseurs les plus vendus (Prozac, Deroxat, Zoloft, Celexa,
Effexor, etc.). La majorité, qui n’avait pas été publiée, ne montrait AUCUNE
supériorité sur le placebo et seulement 18 %, tous publiés, republiés et encore
republiés, trouvaient une certaine supériorité, probablement parce que, en
ressentant les effets secondaires du médicament, certains patients devinaient
qu’ils étaient réellement traités et non sous placebo, et avaient dès lors
tendance à se dire améliorés. Et en effet, en utilisant de l’atropine comme un
pseudo-placebo, un « nocebo », pour créer des effets secondaires, toute
différence d’efficacité disparaissait entre antidépresseur et pseudo-placebo !
Juin 2004. Le procureur général de New York porte plainte contre GSK.
En France, c’est toujours le silence. GSK tente de se défendre.
Le journal Lancet commente : « La défense du laboratoire patauge dans le
double langage. Il trompe les malades, ceux qui prennent le médicament, et
ceux qui se sont prêtés aux essais cliniques en croyant servir le progrès, et qui
étaient convaincus que des résultats honnêtes et complets seraient publiés (ce
problème jamais évoqué est celui de tous les essais, tous domaines confondus).
Si le laboratoire n’a rien à cacher, qu’il ouvre ses dossiers avant d’y être
contraint par une cour de justice. »
On apprend ensuite qu’un premier rapport de la FDA, fondé sur les résultats de
25 essais de la firme et resté secret, montrait 2 fois plus de tentatives et
d’idées suicidaires sous Deroxat.
En septembre 2004, la firme propose 2,5 millions de dollars pour stopper la
procédure et la procédure s’arrête. La somme paraît énorme. Elle représente
1 % des ventes annuelles qui continuent comme si de rien n’était.
Sept ans après, toutes les molécules sont encore sur le marché, à un prix
double des anciens tricycliques. Beaucoup sont génériquées. Beaucoup de
nouvelles, simples quasi-copies des anciennes, sont apparues (6 en France),
mais les suicides et meurtres continuent, certes exceptionnels, mais si
spectaculaires que chacun s’en souvient : sous antidépresseurs, la fille de
Jacques Servier décapite son mari à la hache, et, en Vendée, un médecin
massacre toute sa famille avant de se suicider, etc.
Et comme la dépression classique ne lui suffit plus, pour élargir encore son
marché, l’industrie obtient, et brevette, de nouvelles indications, « dépression
gériatrique », « boulimie », timidité, rebaptisée « phobie sociale »,
« syndrome des jambes sans repos », et elle rebaptise les difficultés de milieu
de cycle de millions de femmes en « syndrome dysphorique prémenstruel »,
pour lequel Lilly recycle et rebrevette le vieux Prozac génériqué en une
nouvelle pilule de couleur lavande, et non plus jaune, sous le nouveau nom de
Sarafem, à prendre huit jours par mois pendant des années, par des dizaines de
millions de femmes (un marché superbe), et le vend 2 fois plus cher que le
Prozac et 4 fois plus que ses génériques. Exactement la même molécule, au
même dosage. Seuls la couleur et le prix ont changé... 500 millions de dollars
d’amende. Une paille.
L’industrie va plus loin encore et commercialise des antidépresseurs masqués
pour le sevrage tabagique (bupropion ou Zyban, inhibiteur de la recapture de
la NA), et se prépare à en lancer plusieurs autres comme « coupe-faim » sur le
gigantesque marché de l’obésité (voir note « L’obésité »).
Voilà donc des molécules d’efficacité quasi nulle, à peine supérieures aux
placebos, et, dans quelques essais seulement, avec des effets secondaires
gênants très fréquents, voire constants, et quelques décès par suicide ou
crime, il est vrai, exceptionnels, servies à la louche aux populations
occidentales, qui en redemandent, sans réaction ni des institutions scientifiques
psychiatriques, ni des agences nationales du médicament, qui acceptent qu’elles
soient remboursées à 65 % par notre Comité économique des produits de
santé et qui coûtent ainsi à la CNAM 600 millions d’euros par an. Pour rien.
Triste. Car de très nombreux essais cliniques ont montré que :
• les comprimés placebos sont 3 fois plus actifs que rien !
• les antidépresseurs ISRS sont égaux ou à peine supérieurs aux placebos !
Mais la psychiatrie va aller plus loin encore, étendant, comme on l’a vu, les
indications relativement restreintes de certains antipsychotiques et
antiépileptiques à l’immense marché de la dépression, puis les antidépresseurs
à l’insomnie et vice versa, élargissant, comme d’autres disciplines d’ailleurs,
le périmètre des différentes pathologies en en changeant les définitions,
quitte à ce qu’elles se chevauchent de plus en plus, exactement la même
démarche qu’elle a mise en œuvre avec le prédiabète, la préhypertension, etc.
Comme cela n’est toujours pas suffisant, elle invente des maladies nouvelles :
« grief syndrome », le chagrin après le deuil, et « syndrome juvénile
bipolaire », qui se préparent à entrer dans le futur DSM-5, « syndrome
d’hyperactivité avec perte d’attention de l’enfant » qui n’existait pas en
1990, et toucherait aujourd’hui 15 % des enfants américains et de plus en plus
de jeunes Français, et que certains, en France, proposent de rechercher dès la
maternelle, pour mieux repérer, surveiller, rééduquer, traiter, mettre au pas ou
à l’écart les contestataires de demain. Elle redéfinit aussi la schizophrénie et
l’autisme (sa fréquence aux États-Unis serait de 0,07 % à... 100 fois moins, ce
qui ferait, en France, 2 000 à 100 000, les chiffres officiels français variant de
13 000 à 600 000 !), et elle étend leurs frontières, individualisant, à côté des
manies aiguës sévères, les simples comportements obsessionnels compulsifs,
les TOC, qu’il faut considérer comme des psychoses bien étiquetées, même
lorsque leurs manifestations apparaissent simplement comme des traits de
caractère, et elle fait disparaître la grave et rare maniaco-dépression, qu’elle
remplace par les troubles bipolaires beaucoup plus fréquents, mais avec cinq
niveaux de gravité, y compris les entrées de gamme, les simples
comportements instables des sujets dont l’humeur diffère le soir et le matin, et
qui, tous, si bénins qu’ils soient, relèveraient de l’une ou l’autre des
innombrables molécules qui se partagent un marché en expansion permanente.
Mais cela ne suffit toujours pas. Nec plus ultra sous la pression de l’industrie,
la prochaine version du DSM se lance dans la psychiatrie préventive en
décrivant des syndromes précurseurs, le « psychosis risk syndrome », le « mild
cognitive impairment », prélude à l’Alzheimer (lancé février 2012), et elle se
prépare à institutionnaliser en 2013 le « syndrome des jambes sans repos »
(1 fois sur 10, il s’agirait peut-être d’une neuropathie périphérique organique,
mais 9 fois sur 10 d’une manifestation psychologique) et encore
l’« hypersexuality syndrome » et le « temper dysregulation disorder with
dysphoria » (TDD), ainsi que le « binge eating syndrome », qui devraient être
les « bonanzas » de l’industrie pour demain.
La corruption de la psychiatrie
(américaine) (« Books »,
février 2012)
Tout cela ne s’est pas fait tout seul et tient à la nature très particulière de la
psychiatrie et à la corruption massive et démontrée de beaucoup de psychiatres
américains par l’industrie pharmaceutique, qui leur a permis de devenir des
« KOL » (« key opinion leaders »).
La psychiatrie, l’une des plus belles, fraternelles et compassionnelles
disciplines médicales, est aussi une discipline purement clinique et subjective,
et peut-être est-ce mieux ainsi. À cause de cela, aucune des grandes pathologies
psychiatriques ne repose sur des critères démontrés, anatomiques,
radiologiques ou biochimiques. Tous ses cadres pathologiques reposent donc
sur des critères cliniques, largement subjectifs, porte ouverte à de multiples
dérives.
Pour tenter d’y mettre de l’ordre, la psychiatrie américaine a légitimement
tenté de définir un répertoire des différents syndromes et maladies
psychiatriques, qui fasse référence.
Cet effort a abouti à la publication d’une véritable bible psychiatrique, certains
ironisent en parlant de « révélation », puisqu’elle procède par affirmation, sans
qu’aucune preuve soit jamais donnée et d’ailleurs non plus aucune référence
scientifique, mais seulement des avis, des jugements, des opinions. Tel est le
DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), publié tous les
cinq à dix ans par l’American Psychiatric Association (APA), dont la première
version, le DSM-1, remonte à quarante ans. Aujourd’hui, les DSM, des
catalogues de 300 ou 400 maladies psychiatriques de 700 pages, tirent à
1 million d’exemplaires et ils sont la principale ressource financière de l’APA.
L’industrie a très vite compris que définir les maladies, c’était aussi définir
des marchés, et elle s’est lancée dans une vaste entreprise, visant à élargir le
périmètre des maladies classiques et à en multiplier le nombre, et, finalement,
avec l’illusion de la précision, à multiplier les traitements symptomatiques,
un symptôme–un médicament, de sorte qu’un tableau associant anxiété,
dépression, insomnie, boulimie et impuissance conduise à la prescription de
cinq molécules. Banco.
Ainsi, le DSM-2 comportait 182 diagnostics, le DSM-3 de 1980, 265, le DSM-4
de 2000, 365, et le DSM-5, prévu pour 2013, devrait en atteindre 500. Tout se
passe comme si les firmes tenaient la plume.
La sélection et le mode de fonctionnement des experts sont rien moins que
transparents : délibérations secrètes et absence de références
scientifiques, etc. Le DSM-5, en cours de rédaction, s’appuie sur 170 membres
permanents et 4 500 experts extérieurs, dont 58 % ont des liens étroits et
publiés avec l’industrie, et, en particulier, avec les firmes les plus impliquées
dans les maladies psychiatriques, telles que Lilly et GSK.
Ces dérives ont provoqué il y a cinq ou six ans de vives réactions de la grande
presse et des enquêtes du Congrès, menées notamment par le célèbre sénateur
républicain Charles Grassley, chevalier blanc de la lutte contre la corruption
médicale et qui est à la source du Sunshine Act du président Obama, qui va
imposer aux États-Unis une transparence totale sur les conflits d’intérêt à partir
de 2013, soutenu par de grandes associations citoyennes révoltées contre la
médicalisation, la psychiatrisation et la mercantilisation des difficultés de vie
de dizaines de millions d’Américains, telles que American Citizen-Consumer
de Ralph Nader, et de multiples « watchdog groups », qui ont été jusqu’à faire
vaciller le conseiller bioéthique du président des États-Unis, compromis lui
aussi avec l’industrie !
Elles ont abouti à la condamnation et la radiation de plusieurs psychiatres
universitaires, pour avoir dissimulé à leur université leurs liens financiers, et
l’importance de ces liens, avec l’industrie pharmaceutique : L. Gyulaï,
C. Bowden, D. Ivans, Gary Sachs, à San Antonio, Philadelphie, New York,
Boston (où Joseph Biederman avait empoché aussi 1,6 million de dollars), et
Stanford, où A. Schatzberg, président de l’APA, détenait 6 millions de dollars
d’actions d’une compagnie pharmaceutique !
Le sommet de la prévarication a été atteint par Charles Nemeroff, de
l’université Emory de Miami, l’un des grands responsables du DSM,
condamné pour avoir reçu 9 millions de dollars pour un essai clinique, dont
une grande partie pour lui-même, sans en avertir son université,
850 000 dollars de GSK pour des conférences et 4 millions de dollars pour
diverses consultances. C. Nemeroff a reconnu les faits, plaidé oublis et erreurs,
protesté de son honnêteté, juré de respecter la règle de 10 000 dollars
maximum par an venant de l’industrie, imposée par les universités
américaines. L’année suivante, il déclarait, sans rire, 9 999 dollars... mais on
découvrait aussitôt qu’il en avait en réalité reçu 170 000, de sorte qu’il dut
finalement démissionner.
Toutes ces histoires ont fait l’objet, depuis dix ans, d’au moins 50 articles dans
le New England Journal of Medicine, le Lancet et d’autres, de livres écrits par
de grands universitaires américains, comme A. Relman, J. Kassirer, M. Angell,
ou par de grands journalistes, comme C. Lane, A. Bass, Melody Peterson, Gina
Kolata et tous les grands journaux et news magazines américains en ont parlé
100 fois depuis 2000, le New England Journal of Medicine allant jusqu’à
publier la liste nominale des rémunérations et actions, à hauteur de 1 à
6 millions de dollars, versées par l’industrie au bénéfice de nombreux
universitaires américains, liste où la psychiatrie est particulièrement bien
représentée au côté de la cardiologie, et, récemment, le New England Journal
of Medicine a publié une grande enquête menée par plusieurs universitaires
américains, montrant à quel point la corruption a gangrené le système,
spécialement en cardiologie et psychiatrie.
C’est aujourd’hui le responsable du DSM-5, le professeur D. Kupfer de
Pittsburgh, consultant de Lilly, Pfizer, Johnson, Solvay, Lundbeck et... Servier,
qui est placé sous le feu des projecteurs pour s’être entouré d’une majorité
d’experts sous contrat avec l’industrie.
Naturellement, la situation est exactement comparable en France, bien qu’elle
ne soit pas rendue publique, car quatre ou cinq des grands psychiatres
universitaires que chacun connaît ont prêché la même bible que leurs collègues
américains.
 L’HISTOIRE DU BACLOFÈNE
DANS LE SEVRAGE
ALCOOLIQUE
Autorisé depuis près de quarante ans à des doses de 30-70 mg, comme
anticontracturant dans la sclérose en plaques et diverses pathologies
neurologiques (Liorésal Winthrop donc Sanofi), cet agoniste des récepteurs
cérébraux du GABA (acide gamma-aminobutyrique) est au cœur d’un très vif
débat international.
En 2004, le docteur Olivier Ameisen, Français, cardiologue à New York
devenu grand alcoolique, découvre sur lui-même, après avoir tout essayé,
l’efficacité du baclofène (B), après avoir entendu parler de son efficacité sur
des modèles animaux d’alcoolisme et d’un paraplégique cocaïnomane guéri
par le Liorésal, donné pour ses contractures. Guérison totale. Le mal-être
persiste, mais le besoin, le désir d’alcool, le « craving » a disparu avec des
doses de 150 à 500 mg (il prend le B. depuis 8 ans, mais n’a plus besoin que
de 40 mg par jour). Il publie cette autoexpérience aux États-Unis (The End of
my Addiction ; en France, Le Dernier Verre, Denoël). Controverses, oppositions
corporatistes multiples, en particulier à Paris. Qui est ce cardiologue
alcoolique qui croit découvrir ce qu’aucun psychiatre n’avait remarqué et qui
va détourner les alcooliques de leurs consultations et des médicaments qu’ils
proposent, antidépresseurs, Revia, Aotal, Esperal, tous en échec patent ?
D’autant que plusieurs essais donnent des résultats contradictoires (Addolorato
à Rome, 71 % de succès contre 29 % pour le placebo ; Garbutt à Chapel Hill,
échec), mais tous étudiés avec des doses trop faibles de 30 mg à 100 mg, alors
que le B est souvent utilisé à l’hôpital dans les contractures, par voie IV,
jusqu’à 300 et 500 mg, sans effets secondaires majeurs.
Surgit un milliardaire néerlandais alcoolique et partisan convaincu du B qui l’a
guéri. Il est prêt à financer un grand essai clinique, mais les médecins chargés
de le mener hésitent à dépasser 100 mg, ce qui risque de conduire à des
résultats ambigus. Colère d’Ameisen (la colère est son état naturel !... un
indigné) vertement exprimée dans la presse. En France, plusieurs généralistes
et psychiatres, universitaires ou non (B. Granger, Philippe Jaury, M. Detilleux,
R. de Beaurepaire), eux aussi convaincus, se sont mis à l’employer hors AMM
sur 100 malades, avec des succès spectaculaires dans au moins 50 % à 60 %
des cas, avec des doses de 100 à 200 mg, en créant un état d’« indifférence à
l’alcool ». Pourtant, impossible de mettre sur pied des essais comparatifs
contre placebo. Le ministère débloque les crédits, puis les retire, et l’AFSSAPS
piétine, comme d’habitude, renvoyant le dossier de commission en
commission. Un Mediator à l’envers. Après sept ans d’atermoiements, il serait
temps d’élargir l’AMM. Les faits ne laissent guère de place au doute :
5 millions d’alcooliques, 45 000 décès par an (9 % de la mortalité) par
cirrhoses, neuropathies, cancers, violences. 500 médecins le prescrivent
maintenant à au moins 2 000 alcooliques. Triste feuilleton. Et c’est sans
compter les accidents de la route, les victimes d’agression sexuelle ou non
(40 % des agressions), les vies et les familles éclatées, la clochardisation, le
chômage, les vies détruites, toutes les dérives. « Le baclofène est le seul
traitement actuel d’une maladie mortelle et il n’a jamais tué personne. L’alcool
si. 40 000/an » (R. de Beaurepaire, patron du grand centre de psychiatrie de
Villejuif). Mais déjà 100 000 personnes l’utilisent en France et Ameisen est
enfin officiellement invité à donner une conférence dans un grand centre
universitaire. Le vent tourne, la société civile s’en mêle, les « autorités
compétentes » sont contraintes de s’engager. Le Nouvel Observateur en fait un
dossier et soutient, sans négliger ni masquer les effets secondaires potentiels
entièrement à préciser, mais qui semblent jusqu’à aujourd’hui modérés ou
mineurs et transitoires, avec un rapport bénéfice/risque très favorable aux
doses inférieures à 200 mg. Contre l’AFSSAPS, on gagne à tous les coups !
Mais P. Lechat veille. On ne peut rien faire. Il faut une étude comparative et on
ne peut attribuer une AMM puisque le laboratoire du Liorésal, Sanofi, ne la
demande pas ! Nous proposons avec quelques autres, dont G. Bapt, que
l’AFSSAPS donne une ATU réservée aux psychiatres. B. Granger, très moteur
dans cette affaire, la négocie. Maraninchi devient plutôt favorable et finalement
X. Bertrand décide dans le bon sens, juste avant son départ. Aussitôt, l’ANSM
s’incline et rend un avis « prudemment favorable » (A. Crignon), autorisant
une prescription suivie au cas par cas. Un essai comparatif contre placebo
débute en mai 2012 après trois ans d’atermoiements, avec 60 médecins
sélectionnant chacun 6 ou 7 alcooliques volontaires (essai « Bacloville » de
P. Jaury, professeur de médecine générale à Necker), et O. Ameisen,
commence enfin à être reconnu, après huit ans de purgatoire. D’autres
molécules sont parallèlement à l’étude : naméfen de Lundbeck, voisin de Revia
(naltrexone), oxybate de DB Pharma, dont le baclofène vient évidemment
contrarier le développement, ce qui n’est pas sans expliquer les réactions de
certains « baclophobes ». Cette histoire pose la question clé d’aujourd’hui :
faut-il toujours des essais comparatifs lourds et lents, quand une molécule
apporte des preuves incontestables d’efficacité en essai ouvert sur quelques
dizaines de patients et qu’il ne reste plus qu’à en mesurer les effets
indésirables, que les grands essais cliniques n’identifient d’ailleurs pas mieux ?
Étude analytique de 24 classes
de médicaments
LISTE DES MÉDICAMENTS
MODE D’EMPLOI
Les médicaments sont présentés
en 24 chapitres
19 concernent les grandes disciplines médicales, cardiologie, pneumologie,
rhumatologie, psychiatrie, etc.
Chacune est divisée en 5 à 10 sous-chapitres correspondant aux maladies les
plus importantes de chaque discipline, par exemple, en neurologie, l’épilepsie,
la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, les migraines, etc., ou, en
cardiologie, les médicaments de l’hypertension artérielle, ceux du cholestérol,
les anticoagulants, etc.
5 chapitres concernent les médicaments généraux utilisés dans plusieurs
disciplines médicales, tels les antalgiques et les anti-inflammatoires, les
antibiotiques, les antiviraux, les antifongiques et les antiparasites, et,
l’immense domaine des médicaments anticancéreux.
Dans chaque chapitre et sous-
chapitre, les médicaments sont listés :
• par classe de médicaments utilisés dans les mêmes maladies, par exemple
dans l’hypertension artérielle, les bêtabloquants, les prils, les sartans et les
diurétiques, ou, parmi les antalgiques, les salicylés, les opiacés, ou, parmi les
antiasthmatiques, les β2-stimulants et les corticoïdes, etc. ;
• ensuite par molécules originales (ou principes actifs), selon la dénomination
commune internationale (DCI) ;
• enfin, en spécialités (molécules commercialisées), souvent beaucoup plus
nombreuses que les molécules, dont chacune peut être commercialisée par
plusieurs laboratoires concurrents (de 1 à 18) sous des noms commerciaux
différents (environ 2 200 spécialités pour 1 500 molécules, sans compter les
génériques).
Pour chaque spécialité, 8 indicateurs
sont précisés :
1. LE LABORATOIRE, qui la commercialise et qui l’a découverte, copiée ou
quasi copiée.
2. L’ANNÉE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ FRANÇAIS
(AMM) (ce qui permet d’identifier le laboratoire qui a le premier découvert et
développé le médicament), ce qui souligne la quasi-absence de la France, 90 %
des grandes molécules étant venues des États-Unis, d’Angleterre ou de Suisse
et parfois d’Allemagne ou du Japon jusqu’en 1990, et 99 % depuis.
3. L’EFFICACITÉ selon un indice E à 5 niveaux, identique à celui de la
Commission de transparence :
E1 : excellence =
E2 : grande efficacité =
E3 : bonne efficacité =
E4 : efficacité modeste ou très modeste =
E5 : efficacité nulle (hormis l’effet placebo subjectif important pour tous les
médicaments) = 0
L’évaluation ne concerne ici que les médicaments bien prescrits : indication
justifiée, absence de contre-indication, dose et durée adaptées, prise en compte
des pathologies associées à celle qui est traitée, prise en compte des
interactions avec d’autres médicaments éventuellement prescrits. Elle est
fondée sur :
• l’expérience des auteurs ;
• la base de données de l’institut Necker constituée et régulièrement analysée et
classée depuis quarante ans, et comportant plus de 20 000 articles sélectionnés
des plus grands journaux de médecine et biologie internationaux ;
• les grands ouvrages de pharmacologie et thérapeutique, spécialement les
« Bibles » internationales que sont deux des douze éditions successives (1941-
2011) de The Pharmacological Basis of Therapeutics, celles de 1980 et 2011,
de Louis S. Goodman et Alfred Gilman (Nobel 1994), (2 000 pages,
L. Brunton éditeur, McGraw-Hill, NY) ;
• la base de données inestimable de la revue Prescrire ;
• le dictionnaire Vidal, fondé en 1911 par Louis Vidal et la société OVP (Office
de vulgarisation pharmaceutique), il appartient au groupe UBM Medica, filiale
d’United Business Media, qui répertorie 5 800 médicaments (le fabricant doit
payer pour y être inscrit). Les notices sont soi-disant contrôlées par la
commission publicité de l’AFSSAPS et par la Haute Autorité de santé (HAS)
sans rigueur ni compétence. Le Vidal, c’est l’industrie pharmaceutique elle-
même ;
• les avis presque toujours excellents de la Commission de transparence de la
Haute Autorité de santé, sur l’amélioration apportée par les nouvelles
molécules (ASMR), présidée et vice-présidée par les professeurs Gilles
Bouvenot et Claire Le Jeunne.
L’efficacité a ici été évaluée relativement à l’objectif idéal à atteindre, qui est la
guérison ou le soulagement complets. Ainsi, les meilleurs anticancéreux sont
seulement classés E2 ou E3, parce qu’ils prolongent la vie de un à dix ans,
mais ne guérissent que dans 10 à 50 % des cas et non 100 %, et, de même, les
anti-VIH sont classés E2 ou E3, mais non E1.
Ces évaluations comportent cependant une part inévitable de subjectivité. Il doit
être clair que quelques médicaments placés dans une classe donnée pourraient
l’être dans celle qui précède ou suit (E3 pourrait être parfois E2 ou E4),
problème éternel de tous les classements ou catégorisations discontinues,
problème général du « numérique », celui des frontières entre les groupes (ou
les pixels), celui de tous les « histogrammes ». Nous pensons cependant que les
incertitudes concernent moins de 10 % des molécules et que ces données
chiffrées sont plus précises et moins inexactes que les adverbes !
4. L’ÉVALUATION DES RISQUES, classée en 5 groupes :
R0 : risque nul
R1 : risque mineur
R2 : risque modéré, mais préoccupant, pénible ou angoissant pour le malade
R3 : risques importants et divers
R4 : risque majeur, soit par la fréquence très grande d’effets modérés
multiples, soit par la gravité, parfois mortelle, mais toujours exceptionnelle
(même le Mediator n’a tué « que » 1 000 des 700 000 personnes qui l’ont
utilisé)
Aucun médicament n’est totalement anodin, mais ceux qui sont classés ici R3
et R4 ne doivent être prescrits que s’ils sont jugés vraiment nécessaires et s’il
n’y a pas d’alternative moins risquée. Ils sont toujours à manier avec des
précautions particulières et un suivi médical très, très attentif et expérimenté.
Les risques classés ici le sont dans l’absolu, sans tenir compte de la gravité de
la pathologie traitée. C’est ainsi que tous les médicaments anticancéreux sont
classés au niveau R3 ou R4, mais qu’ils doivent néanmoins être utilisés,
compte tenu de la gravité inéluctable des tumeurs. Ils représentent « en
moyenne » le moindre risque, même si beaucoup de malades en souffrent et si
quelques pour cent décèdent prématurément à cause des traitements.
À l’inverse, une pathologie sans gravité ne doit jamais être traitée par des
médicaments classés R3 ou R4, ni même parfois R2.
Les risques détaillés de chaque médicament ne sont pas précisés ici, pour des
raisons multiples, décrites dans le chapitre « Difficultés d’évaluation des
risques ». Le patient doit s’en entretenir avec son médecin. Les index R sont là
pour attirer son attention, et doivent être discutés avec son médecin qui le
connaît et qui a tous les moyens de s’informer, si cela est nécessaire, pour
répondre à ses questions. Le but de cet index est de favoriser le dialogue
malade-médecin.
5. LES PRIX des médicaments (fixés par le Comité économique
interministériel des produits de santé, CEPS) sont précisés, en se concentrant
sur le prix par jour des médicaments per os (par voie buccale) et, autant que
possible, sur celui des plus chères des préparations par injection ou perfusion
intraveineuse (les prix des spécialités non remboursées – NR – ne sont pas
indiqués).
Les prix permettent :
• des comparaisons instructives entre les différentes spécialités d’une même
molécule ;
• entre des molécules originales (la 1re commercialisée) et leurs quasi-copies
ultérieures (« me too »), dont l’efficacité et les risques sont, dans 99 % des cas,
exactement les mêmes, mais où, cas unique, les copies obtiennent des prix
égaux, voire supérieurs aux molécules originales !
Ils permettent aussi de comparer :
• les prix accordés aux laboratoires français, étrangers produisant en France et
étrangers produisant à l’étranger ;
• les prix des différentes classes thérapeutiques appliquées dans le même
objectif, aux mêmes pathologies (on est alors souvent surpris de constater que
les classes thérapeutiques les moins efficaces sont vendues aussi cher, voire 4
ou 5 fois plus cher que les plus efficaces !).
Dans l’ensemble, les prix sont accordés, plutôt que sur la valeur thérapeutique
des médicaments, en fonction d’impératifs économiques, voire politiques,
tenant largement, très largement, compte des intérêts et de l’influence des
firmes pharmaceutiques, sous prétexte d’un soutien à l’économie et à l’emploi,
qui ne devraient JAMAIS être pris en considération, contrairement à ce que
proclament des bien-portants, les patrons du CEPS, Noël Renaudin jusqu’en
2011, Gilles Johanet depuis lors, qu’on laisse, sous la pression des industriels
et sans contrôle démocratique. On n’assure pas dans l’honneur, l’emploi, le
développement économique et le PIB d’une nation par la vente très chère de
produits dangereux. Armes ou médicaments, c’est la même chose. Cela doit
être dit. Les Français ne paient pas les cotisations sociales pour les beaux yeux
de l’industrie pharmaceutique internationale (voir chapitre « Prix et
remboursement des médicaments, le CEPS »).
6. LE TAUX DE REMBOURSEMENT accordé par le CEPS et la CNAM, en
suivant certes les avis de la Commission de transparence de la Haute Autorité
de santé, mais aussi et de façon bien visible et critiquable, comme pour les
prix, en décidant en fonction des pressions financières et/ou politiques des
firmes.
Les taux de remboursement sont indiqués en 5 catégories :
• remboursement à 100 % (toutes les maladies classées ALD, affection de
longue durée, cancers, HTA, maladie VIH, par exemple)
• remboursement à 65 %
• remboursement à 35 %
• non-remboursement (NR)
• et « Hôpital », où le financement des médicaments est assuré, soit par leur
prise en charge dans les dotations des hôpitaux fondées sur leur activité (T2A),
soit par le remboursement à 100 % (parfois 65 %) par la CNAM. L’hôpital
achète directement à l’industrie à travers des procédures d’appel d’offres ou de
négociation directe, parfois si mal menées que les prix obtenus sont les mêmes
qu’à la pharmacie du coin, malgré l’énormité des commandes (cependant, ces
dernières années, les hôpitaux ont, semble-t-il, obtenu des rabais importants,
qui auraient permis de réduire la facture de 8 à 5,5 milliards d’euros).
Pour ne pas compliquer un texte déjà ardu, nous n’avons pas précisé les cas
dits de « rétrocession hospitalière », où des médicaments « hospitaliers » sont
prescrits à la sortie des malades, achetés d’abord dans les pharmacies des
hôpitaux, mais ensuite en ville, sur prescription hospitalière.
L’analyse des remboursements pour une même molécule et une même classe
de médicaments est parfois surprenante, le laboratoire Servier obtenant, par
exemple, non seulement des prix plus élevés, mais des taux de remboursement
supérieurs à ceux des autres firmes (voir par exemple le cas du Coversyl).
Même chose, au degré près, pour Pierre Fabre et Sanofi.
7. Trois SYMBOLES importants peuvent précéder le nom des molécules ou
spécialités. Leur signification est la suivante :
: molécule ou spécialité indispensable (415,19 %)
: molécule ou spécialité à retirer du marché pour :
• efficacité insuffisante en soi (E4 ou E5) ou par rapport à d’autres plus
efficaces (de 0 à 71 % selon les disciplines médicales)
• risque important (R3 ou R4) par rapport à d’autres molécules disponibles
(0 à 29 % selon les disciplines)
• ou les deux (0 à 19 % selon les disciplines)
: quasi-copie ou copie inutile, commercialisée bien après la molécule
originale, sans aucune supériorité sur elle et vendue aussi cher ou plus cher (0
à 44 % selon les disciplines), et également à retirer peu à peu du marché pour
redondance inutile, sauf à laisser les firmes se livrer à une guerre des prix
dans le cadre d’une concurrence commerciale qu’on ne peut que souhaiter. En
accordant des prix protégés égaux ou supérieurs à des molécules, dites souvent
de 2e ou 3 e génération, mais sans supériorité sur les molécules antérieures,
l’État empêche lui-même toute concurrence commerciale entre les firmes,
pénalise celles qui ont découvert la molécule originale initiale et accroît les
dépenses de santé. Tout cela n’est pas innocent.
8. De nombreuses NOTES numérotées expliquent brièvement les mécanismes
d’action ou commentent l’efficacité, les risques, les prix et les taux de
remboursement.
 ANTIBIOTIQUES
ANTIBACTÉRIENS
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 : 730 MILLIONS D’EUROS (3,5 %)
63 molécules (M)
87 spécialités (S)
S/M = 1,36
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 2 (2 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 15 (17 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 17 (20 %)
Spécialités jugées indispensables : 23 (26 %)
87 % de médicaments remboursés à 65 %
1 % de médicaments remboursés à 35 %
9 % de médicaments pris en charge par l’hôpital
2 % de médicaments non remboursés
L’efficacité des antibiotiques évaluée ici suppose, plus encore que pour tous les
autres médicaments, que les indications, les doses, le rythme, la voie
d’administration et la durée du traitement soient optimaux, que les toxicités à
court et long terme soient prises en considération, et, surtout, qu’il soit tenu
compte des sensibilités et des résistances bactériennes connues, et, en cas
d’affection sérieuse, des résistances mesurées au laboratoire par une
technologie valide (ce qui est trop rarement le cas).
(Voir note « Antibiotiques » et tableaux joints schématisant les indications.)
Antibactériens de ville d’utilisation
courante
(prix moyen : 2,8 €/j, de 0,75 à 7)

Pénicillines
(les dates officielles d’AMM sont très postérieures aux mises sur le marché
effectives)

Pénicillines sensibles aux pénicillinases (1941) (per

os et inj.)
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

Pénicillines G Ext encilline E2 R2

Sanofi 74 2,9 €
(benzylpénicilline) [1] [2] modéré

Pénicilline V UCB E2 R2
Oracilline 85 1,8 €
(phénoxyméthylpénicilline) Pharma modéré

Pénicillines résistantes aux pénicillinases (dites

méticilline résistante ou PM)[3]
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E2 R2
Cloxacilline (inj.) Orbénine Astellas 82 65 %
modéré

E2 R2
Oxacilline (inj.) Brist open BMS 64 65 %
modéré
Aminopénicillines à large spectre (pénicillines A)[4]
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

Clamoxyl E2 R2
[5]
GSK 74 1 €/j 65 %
modéré
Amoxicilline
(per os, inj.) E2 R2
Bact ox Innotech 82 2,9 €/j 65 %
modéré
90
Amoxicilline Augment in (en E2 R2
GSK 2,2 €/j 65 %
+ Clavulanate [7] fait modéré
[6] 78)

Ampicilline Unacim
E2 R2
+ Sulbactam (sauf Pfizer 91 65 %
modéré
(IM, IV) méningites)

Céphalosporines (k)[8]
Céphalosporines de première génération (1948)
(plus aucune indication justifiée)
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E5 R2
Céfadroxil Oracéfal BMS 76 1,9 €/j 65 %
0 modéré
E5 R2
Céfalexine Keforal Sciencex 76 2 €/j 65 %
0 modéré

E5 R2
Alfat il Dexo 81 2,7 €/j 65 %
0 modéré
Céfaclor
E5 R2
Haxifal Erempharma 03 3,6 €/j 65 %
0 modéré

Céphalosporines de deuxième génération

Taux de
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour remboursement

Zinnat R2
GSK 79 E2 3,6 €/j 65 %
(per os, IM, IV) modéré
Céfuroxime
Cépazine E2 R2
Novaxo 87 3,2 €/j 65 %
(per os) modéré

Céphalosporines orales de troisième génération

(résistantes aux lactamases)
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E2 R2
Céfixime Oroken Sanofi 88 2,6 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Taket iam Takeda 92 3,4 €/j 65 %
modéré
Céfotiam
E2 R2
Texodil Grünenthal 92 3,4 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Cefpodoxime Orelox Sanofi 90 3,2 €/j 65 %
modéré

Macrolides[9]
(IV seulement dans les maladies sévères, telle la légionellose)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Éryt hrocine E2 R2
CSP 76 2 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Abbot icine E2 R2
CSP 66 1 €/j 65 %
(per os) modéré
Érythromycine
(1952) E2 R2
Égéry (per os) Bailleul 93 1,2 €/j 65 %
modéré

Pédiazole E2 R2
CSP 88 6,2 €/j 65 %
(+ Sulfamide) modéré
 Naxy E2 R2
Cephalon 91 2,8 €/j 65 %
Clarithromycine et Mononaxy modéré
(per os)[10] R2
Zeclar Abbott 97 E2 4 ,5 €/j 65 %
et Monozeclar modéré

E2 R2
Claramid Pfizer 86 2,1 €/j 65 %
Roxithromycine modéré
(per os) E2 R2
Rulid Sanofi 88 2,1 €/j 65 %
modéré
Pfizer (- E2 R2
Azithromycine Zit hromax 99 5,5 €/j 65 %
Pliva) modéré
(per os) (M.
avium ;
Chlamydias)
(demi-vie et E2 R2
Azadose [11] Pfizer 97
modéré
2,1 €/j 65 %
diffusion
tissulaire très
importantes)

Kétolide :
télithromycine E2 R3
Ket ek Sanofi 01 7 €/j 65 %
1 important
(per os)

E4 R2
Midécamycine Mosil Menarini 91 1,6 €/j 65 %
modéré
(per os)

Rovamycine E4 R2
Grünenthal 83 3,3 €/j 65 %
(per os, inj.) modéré

Missilor,
Pierre E4 R2
Bi Missilor 83 1,7 €/j 65 %
Spiramycine Fabre modéré
(+ Métronidazole)

Rodogyl
E4 R2
–Birodogyl Sanofi 70 2,1 €/j 65 %
modéré
(+ Métronidazole)

1. Rapport bénéfice/risque peu favorable et prix exorbitant.

Paramacrolides
Lincosamides (per os, inj.)
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour Taux de
remboursement
Clindamycine
(active sur Dalacine Pfizer 72 R3 3,1 €/j 65 %
E4
B. Fragilis) important

E4 R3
Lincomycine Lincocine Pfizer 82 1,8 €/j 65 %
important

Synergistines
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Pristinamycine E4 R2
Pyost acine Sanofi 72 8 €/j 65 %
(per os) modéré

Cyclines (per os)

Grands antibiotiques des années 1960, elles ne sont plus indiquées en 1re ligne,
à cause des résistances, que dans les pathologies à Brucella, Rickettsies,
Mycoplasmes et Chlamydias, gonococcies, syphilis et en dermatologie (acné),
et en 2e ligne dans la prophylaxie du paludisme.
(Cf. aussi Dermatologie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Vibramycine Sinclair 62 0,6 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Doxy Elerté 82 0,4 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Doxylis Expanscience 04 0,5 €/j
modéré
Doxycycline
E3 R2
Doxypalu Bailleul 00 NR
modéré

E3 R2
Granudoxy Pierre Fabre 97 0,5 €/j 65 %
modéré
 E3 R2
Tolexine Bailleul 95 0,8 €/j 65 %
modéré

R2
Galderma 92 E4 0,85 €/j 65 %
Lymécycline T ét ralysal modéré

E4 R2
Lysocline Teofarma 74 1,3 €/j 65 %
modéré
Métacycline
E4 R2
Physiomycine Dexo 78 1,4 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Mest acine Tonipharm 86 1,2 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Minocycline Minolis Expanscience 87 NR
modéré

E3 R2
Mynocine Tonipharm 73 1,2 €/j 65 %
modéré
Tygécycline
(glycylcycline ;
infections
profondes de Tygacil E3 R3
Wyeth 06 Hôp.
la peau, des (IV) important
tissus mous,
de l’abdomen,
du pancréas)

Sulfamides
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Sulfaméthoxazole
+ Triméthoprime Bact rim E3 R3 0,75
(pneumocystis ; (per os, Roche 70 65 %
important €/j
infections inj.)
urinaires)

Autres
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
 Phénicolés :
Thiamphénicol
(indications très
R3
limitées à cause T hiophénicol Sanofi 61 E4 6,7 €/j 65 %
important
des dépressions
immunologiques
parfois sévères)

Acide fusidique
(staphylococcies
Fucidine E3 R2
cutanées, Léo 64 7 €/j 65 %
(per os, inj.) modéré
osseuses
et articulaires)
Antibiotiques hospitaliers des
pathologies rares et/ou graves
(prix moyen : per os : 6 €/j ; injections : 42 €/j)

Pénicillines

Pénicillines anti-Gram négatifs sévères[12] (inj.)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E2 R2
T icarpen GSK 80 4 3 €/j 65 %
Ticarcilline modéré
(IV) Clavent in E2 R2
GSK 87 4 0 €/j 65 %
(+ Clavulanate) modéré

Pipéracilline Tazocilline E2 R2
Wyeth 92 120 €/j 65 %
(IV) (+ Tazobactam) modéré

Céphalosporines injectables de 3e génération (K3)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Céfotaxime E2 R2
Claforan Sanofi 80 Hôp.
(IV) modéré
Ceftazidime E2 R2
Fort um GSK 85 70 €/j 65 %
(IV)[13] modéré

Ceftriaxone E2 R2
Rocéphine Roche 84 14 €/j 65 %
(IM, SC) modéré

Céphalosporine de 4 e génération (K4)[14]

 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour Taux de
remboursement

Céfépime E2 R2
Axépim BMS 93 60 €/j 65 %
(IV) modéré

Cefpirome E2 R2
Cefrom Sanofi 93 Hôp.
(IV) modéré

Carbapénèmes (IV)[15] (dérivés du proustien

S. Cattleya)
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

T iénam E2 R3
Imipénème MSD 08 55 €/j 65 %
(+ Cilastatine) important

E2 R3
Ertapénème Invanz MSD 02 Hôp.
important

Janssen- E2 R3
Doripénème Doribax 08 Hôp.
Cilag important
Astra- E2 R3
Méropénème Méronem 97 65 %
Zeneca important

Autres bêtalactamines
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Aztréonam
E2 R2
(monobactame) Sanofi 87 100 €/j 65 %
Azact am modéré
(IM ; IV)[16]

Floxacines (Fluoroquinolones) (per os, IM, IV)[16] et

[17]

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Ciprofloxacine R2
 (per os) Ciflox Bayer 87 E2 modéré 5,4 €/j 65 %

Ofloxacine E2 R2
Sanofi 86 3,3 €/j 65 %
(per os, IV) Oflocet modéré

Péfloxacine E2 R2
Péflacine Sanofi 84 10,5 €/j 65 %
(per os, IM) modéré
Lévofloxacine E2 R2
Tavanic Sanofi 98 5 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Moxifloxacine E2 R2
Izilox Bayer 01 4 ,6 €/j 65 %
(per os) modéré

Aminosides[18] (IM, IV)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Gentamicine Schering- E3 R3
Gent alline 82 5 €/j 65 %
(IM) Plough important

Nebcine E3 R3
Erempharma 74 8,8 €/j 65 %
(IM et IV) important
Tobramycine
Tobi E3 R3
Novartis 00 8,8 €/j 65 %
(sol. p. inhal.) important

Nétilmicine Schering- E3 R3
Nét romicine 81 9,8 €/j 65 %
(IM, IV) Plough important
Spectinomycine
E3 R3
(IM) Trobicine DB Pharma 76 8,5 €/j 65 %
important
(gonococcie)

Glycopeptides (actifs sur les Gram + méticilline

résistante)
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

Teicoplanine E2 R3
Targocid Sanofi 88 Hôp.
(IV) important
Vancocine :
Vancomycine
ret irée
Autres antibactériens
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Fosfomycine
(spectre large ; E2 R1
Fosfocine Sanofi 79 Hôp.
antibiotique de mineur
recours) (IV)

Polymyxines :
Colimycine E4 R3
Colistine Sanofi 58 35 %
(inj. inhal.) important
(194 7)
Daptomycine
(IV)
(lipopeptide) Cubicin E2 R2
Novartis 05 Hôp.
(Gram + et (per os, inj.) modéré
vancomycine
résistants)
Oxazolidinone :
Linézolide (per
os) (réservé
aux germes
multirésistants
Gram +, tels
Zyvoxid E2 R2
staphylo. Pfizer 01 65 %
(per os, inj.) modéré
méticilline
résistante ;
risque
d’acidose
lactique
et anémie)

Analogue recombinant de la protéine C[19]

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

Drotrécogine E5 R4
Xigris Lilly 02 Hôp.
(IV) 0 majeur

Antituberculeux
(INH = isoniazide [Rimifon] retiré après avoir sauvé des centaines de millions
de malades dans le monde, avec la Streptomycine, également retirée avant
l’arrivée de la rifampicine)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
E1 R1
Rifadine Sanofi 68 1,2 €/j 65 %
Rifampicine mineur
(per os, IV,
1 E1
collyre) R1
Rimact an Sandoz 68 1 €/j 65 %
mineur

Rifabutine (per
os) (anti- E2 R1
Ansat ipine SERP 93 12,2 €/j 65 %
Mycobact. mineur
avium)
Éthambutol
E2 R1
(per os, IM, Myambut ol Genopharm 69 0,1 €/j 65 %
mineur
IV)
Pyrazinamide E2 R2
Pirilène Pfizer 77 0,8 €/j 65 %
(per os) modéré

1. Le plus actif des antituberculeux. Découverte par le laboratoire italien Lepetit, elle a remplacé l’INH
comme antibiotique le plus actif sur le BK dès les années 1965 et presque éradiqué la tuberculose dans les
pays occidentaux, associée de principe à deux autres antibiotiques pour éviter les résistances qui se
développent très vite en monothérapie. Elle a aussi un spectre très large : lèpre, brucellose, Légionelles,
Cocci Gram + et sévères en milieu hospitalier et en prophylaxie des méningococcies.

Antilépreux
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E3 R2
Dapsone Disulone Sanofi 58 0,4 €/j 65 %
modéré
 ANTIVIRAUX ET
ANTIRÉTROVIRAUX
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 : 960 MILLIONS D’EUROS (4 ,6 %)
31 molécules (M)
36 spécialités (S)
S/M = 1,16
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 0
Spécialités jugées indispensables : 29 (80 %)
Remboursements
100 % : 72 %
65 % : 14 %
35 % : 6 %
Hôp. : 8 %
NR : 0

Grippe
Inhibiteurs de la protéine M2
(et de l’ouverture, puis du réassemblage des virions)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

Amantadine
 (résistances
fréquentes)
(aussi dans le E4 R2
BMS 72 0,2 €/j 65 %
Parkinson léger, Mant adix modéré
comme
dopaminergique
mineur)

Inhibiteurs de la neuraminidase virale

(qui assure la libération et la diffusion des virions)
(efficacité moyenne, limitée aux 48 premières heures après les premiers
symptômes. Ne jamais dépasser 5 jours de traitement)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

Oseltamivir E4 R3
Tamiflu Roche 02 5 €/j 35 %
(per os) important
Zanamivir E4 R3
Relenza GSK 99 16 €/j 35 %
(inhalation) important

Herpès 1 et 2, varicelle-zona, CMV

(pas d’effet sur EBV)
(inhibent l’ADN-synthèse virale, mais non celui de la cellule hôte [en IV, in
sida et transplantation])

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Aciclovir E3 R1
1 Zovirax GSK 82 9 €/j 65 %
(per os, inj.) mineur

Valaciclovir 6 €/j et
E3 R1
2 Zelit rex GSK 95 30 €/j in 65 %
(per os) mineur
CMV
Famciclovir E3 R2
3 Oravir Novartis 96 15 €/j 65 %
(per os) modéré

Ganciclovir R3
 4 Cymévan Roche 88 E3 important Hôp.
(IV)

Valganciclovir E3 R3
4 et 5 Rovalcyt e Roche 02 106 €/j 65 %
(per os) important

Cidofovir (IV) E3 R2
3 et 6 Vist ide Gilead 97 Hôp.
modéré

Foscarnet Astra- E3 R3
4 Foscavir 91 Hôp.
(IV) Zeneca important

1. Actif sur HSV-1 et 2 et V-ZV. (Gertrude Elion a reçu le Nobel pour cette découverte... et quelques
autres.)
2. Actif aussi sur CMV.
3. Prévention des douleurs et atteintes oculaires du zona et herpès génital.
4 . Prévention et traitement des infections à CMV du sida et en transplantation (rétinites,
pneumopathies, etc.).
5. Prodrug orale du ganciclovir.
6. Papova, Pox et Adénovirus.

Hépatites A, B et C
Cf. Hépatologie
Antirétroviraux [20]
Ils ont radicalement transformé le pronostic, allongé de dix à vingt ans la vie
des malades et pratiquement éliminé la transmission du HIV aux nouveau-nés
de mères séropositives traitées, mais au prix de complications métaboliques,
cardiaques et rénales parfois sévères, après dix ans de traitement.
Le premier, l’AZT, synthétisé par Gertrude Elion et G. Hitchings comme
anticancéreux et inutilisé, a été identifié comme anti-HIV par screening
systématique par S. Broder du National Cancer Institute et développé par GSK.
L’industrie a ensuite, en quelques années, réussi l’exploit de mettre sur le
marché 6 familles différentes de molécules, en appliquant des données
fondamentales venues des laboratoires académiques, qui avaient identifié par
exemple les récepteurs CCR-5 et les sites de fusion de la gp42. L’industrie a
fait en même temps des bénéfices colossaux, en obtenant des prix de vente
exorbitants dans les pays développés.
Quatre questions se posent :
• les tri- ou quadrithérapies sont nécessaires pour éviter les résistances.
Quelles sont les meilleures associations ?
• faut-il traiter plutôt tard quand les T4 sont inférieurs à 400, pour ne pas créer
trop tôt d’effets secondaires, ou très tôt, pour bloquer les contaminations que
le préservatif n’a pas réduites significativement (toujours 6 000 à
8 000 nouveaux cas par an en France) ?
• faut-il traiter continûment ou ne le faire que six mois pour éradiquer le
maximum de virus, particulièrement abondants à la période initiale, puis
réduire le traitement à quatre, voire deux jours par semaine, pour réduire les
contraintes et les complications, comme le suggère J. Leibowitch (essai Icarre
en cours) ?
• comment assurer la distribution effective et le contrôle de la réalité des
traitements en Afrique, aux Indes et en Asie du Sud-Est ?
 10 inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse virale
(moyenne : 8 €/j)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement
Zidovudine E2 R3
Rét rovir GSK 87 7,3 €/j 100 %
ou AZT important

E2 R3
Didanosine Videx BMS 97 7 €/j 100 %
important

E2 R3
Stavudine Zérit BMS 96 7,5 €/j 100 %
important

E2 R3
Abacavir Ziagen GSK 99 10,3 €/j 100 %
important

E2 R3
Lamivudine Epivir GSK 02 6,3 €/j 100 %
important

E2 R3
Ténofovir Viread Gilead 01 12,5 €/j 100 %
important

E2 R3
Emtricitabine Emt riva Gilead 01 6 €/j 100 %
important
Abacavir E2 R3
Kivexa GSK 02 15,8 €/j 100 %
+ Lamivudine important

Zidovudine E2 R3
Combivir GSK 98 13,2 €/j 100 %
+ Lamivudine important
Zidovudine
E2 R3
+ Lamivudine Trizivir GSK 02 21,7 €/j 100 %
important
+ Abacavir

Emtricitabine E2 R3
Truvada Gilead 04 18 €/j 100 %
+ Ténofovir important

3 inhibiteurs non nucléosidiques de la

transcriptase inverse
(moyenne : 9 €/j)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour remboursement

E2 R3
Efavirenz Sust iva BMS 99 10,7 €/j 100 %
important

E2 R3
Étravirine Int elence Janssen-Cilag 08 16,4 €/j 100 %
important

E2 R3
Névirapine Viramune Boehringer 97 7 €/j 100 %
important

9 inhibiteurs de la protéase virale

(moyenne : 16 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Atazanavir Reyat az BMS 03 16,3 €/j 100 %
important

Janssen- E2 R3
Darunavir Prezist a 06 24 ,7 €/j 100 %
Cilag important

E2 R3
Fosamprénavir Telzir GSK 04 14 ,2 €/j 100 %
important

E2 R3
Indinavir Crixivan MSD 96 11,1 €/j 100 %
important

E2 R3
Nelfinavir Viracept Roche 97 6,8 €/j 100 %
important

E2 R3
Ritonavir Norvir Abbott 96 13,6 €/j 100 %
important

E2 R3
Saquinavir Invirase Roche 96 13,1 €/j 100 %
important

E2 R3
Tipranavir Apt ivus Boehringer 05 26,5 €/j 100 %
important
Lopinavir E2 R3
Kalet ra Abbott 01 17,8 €/j 100 %
+ Ritonavir important
Inhibiteur de l’intégrase
(30 €/j)

Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E2 R3
Raltégravir Isent ress MSD 07 30 €/j 100 %
important

Inhibiteur des corécepteurs CCR-5 des

cellules hôtes
Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/jour
remboursement

E2 R3
Maraviroc Celsent ri Pfizer 07 26 €/j 100 %
important

Inhibiteur de la fusion virus-cellule hôte

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Enfuvirtide E2 R3
Fuzéon Roche 03 3 300 €/j 100 %
(SC) important
 ANTIFONGIQUES
(CHAMPIGNONS)
ANTHELMINTHIQUES (VERS)
24 molécules (M)
30 spécialités (S)
S/M = 1,25
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 1 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 1 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 2 (7 %)
Spécialités jugées indispensables : 11 (37 %)
Remboursements
65 % : 71 %
35 % : 7 %
Hôp. : 7 %
NR : 14 %
Antifongiques généraux
(contre les champignons microscopiques, causes des
mycoses graves des sida et immunodéprimés)

Amphotéricine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Abelcet
(complexée E2 R3
Cephalon 97 Hôp. 65 %
avec important
lipides)

Amphotéricine B
Fungizone
(IV) 1
E2 R3
(colloï de lié BMS 61 2,1 €/j 65 %
important
aux sels
biliaires)
(per os, IV)

1. Mycoses invasives à Aspergillus, Histoplasmes, Cryptocoques, Mucormycoses, Blastomycoses,

Sporotrichoses, Candidas in immunodéprimés.

Azolés (imidazoles-IA et triazoles-TA )

(multiples interactions médicamenteuses par le système des CYP hépatiques)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Kétoconazole Janssen- E4 R4
Nizoral 82 2,1 €/j 35 %
2 Cilag majeur
(IA) (per os)
 Itraconazole Sporanox Janssen- R4
(per os, inj.) (tableau 92 E2 5,7 €/j 65 %
Cilag majeur
3 d’honneur
(TA)
de Prescrire,
1993)

E2 R3
Fluconazole Béagyne Effik 03 NR
important
(per os, inj.)
(TA) E2 R3
Triflucan Pfizer 88 9,5 €/j 65 %
important

Voriconazole
(per os, inj.) E2 R4
Vfend Pfizer 02 Hôp. 65 %
3 majeur
(TA)
Posaconazole
(per os, inj.) Schering- E2 R2
Noxafil 05 Hôp. 65 %
3 Plough modéré
(TA)

2. Retirée en 2011 (hépatites). Était au tableau d’honneur de Prescrire en 1984 et pas sur la liste des
77 médicaments en surveillance renforcée de novembre 2010.
3. Infections sévères et invasives à Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Fusarium, Coccidioïdoses, etc.,
dans les immunodépressions et le sida.

Antimétabolite (cryptococcose méningée)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Flucytosine E3 R3
Ancot il Meda Pharma 75 10 €/j 35 %
(per os, IV) important

Alcaloïde végétal
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Griséofulvine
E3 R3
(per os) Griséfuline Sanofi 64 0,4 €/j 65 %
important
(dermatophytoses)
Echinocandines (inj.)
(contre candidoses et aspergilloses graves)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Anidulafungine Ecalt a Pfizer 07 Hôp.
modéré

E2 R2
Caspofungine Cancidas MSD 01 7,3 €/j Hôp. 65 %
modéré

E2 R3
Micafungine Mycamine Astellas 08 Hôp. 65 %
important

Allylamine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Fungst er Pierre Fabre 05 1,1 €/j 65 %
1 mineur
Terbinafine
(per os) E3 R1
Lamisil Novartis 92 1,65 €/j 65 %
mineur

1. Mycoses des ongles.

Antipneumocystis
(sida, transplantés, immunodéprimés)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pentamidine E3 R2
Pent acarinat Sanofi 89 1,1 €/j 65 %
(inh., inj.) modéré
Atovaquone E3 R2
Wellvone GSK 96 65 %
(per os) modéré
Cotrimoxazole Bact rim
Dapsone (per Cf. Antibiotiques
Disulone
os)
Anthelminthiques
(contre les vers tropicaux ou européens)
Les infections liées aux vers touchent 5 milliards de personnes par an : vers
ronds (Ascaris ; Ankylostomes ; Strongyloides ; Trichinelles ; Filaires ;
Onchocercose), vers plats, soit Cestodes (tænia ; cysticercose ; échinococcose
ou hydatidose), soit Trématodes (douve ; schistosomiase).

Filaires et anguillules
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Mect izan Pfizer 97 NR
mineur
Ivermectine
(per os) St romect ol
E2 R1
(tableau d’honneur MSD 99 20 €/j 65 %
mineur
de Prescrire, 1989)

Filaires seuls
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Diéthylcarbamazine E2 R1
Not ézine Sanofi 74 Hôp. 65 %
(per os) mineur

Oxyures, Ascaris, Ankylostomes

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Benzimidazoles : R1
McNeil 80 E2 0,8 €/j 65 %
 albendazole, Fluvermal mineur
flubendazole
(per os) R1
GSK 87 E2 5,4 €/j 65 %
Zent el mineur

E3 R1
Combant rin Teofarma 73 13 €/j 65 %
Pyrantel mineur
(per os) E3 R1
Helmint ox Innotech 88 4 €/j 65 %
mineur

Pyrvinium Oméga E4 R1
Povanyl 68 NR
(per os) Pharma mineur

Tænias
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Albendazole E3 R1
Eskazole GSK 05 Hôp.
(per os) mineur
Niclosamide E3 R1
Trédémine Sanofi 64 3,8 €/j 65 %
(per os) mineur

Douves
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Egat en
(tableau
Triclabendazole E3 R2
d’honneur Novartis 02 NR
(per os) modéré
de Prescrire,
2006)
 ANTIPARASITES
20 molécules (M)
21 spécialités (S)
S/M = 1,05
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 0
Spécialités jugées indispensables : 8 (29 %)
Remboursements
100 % : 5 %
65 % : 59 %
35 % : 0
Hôp. : 9 %
NR : 21 %
Un principe :
Les parasites sont comme nous, des êtres biologiques bien plus complexes que
les bactéries. Ce qui peut les tuer est souvent agressif pour nos cellules.
Les doses efficaces sont toujours proches des doses toxiques.
La marge de sécurité des médicaments est toujours faible.

Antipaludéens
(voir notes « Paludisme et artémisine »)

Prix/
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Quinine
E3 R4
Lafran (per Lafran 70 10,7 €/j
majeur
os)

1 Quinimax
Quinine (1630) E3 R4
(+ Quinidine) Sanofi 97 1,4 €/ampoule
majeur
(IV)

Surquina E3 R4
Innotech 99
(per os, IV) majeur

2 E2 R3
Chloroquine Nivaquine Sanofi 47 2,6 €/j
important

2 E2 R3
Méfloquine Lariam Roche 85 éq. 0,6 €/j
important
3 E1
Artéméther Riamet R2
4
Novartis 01 Hôp. 65 %
(per os) modéré
(+ Luméfantrine )
3 E1 R1
Halofantrine ou Halfan GSK 88
Méthylartémisine mineur

Atovaquone Wellvone non indiquée seule dans le paludisme (Cf. Pneumocystis)

5
Proguanil
(remboursé sous Astra- E4 R2
Paludrine 89
certaines conditions Zeneca modéré
en Guyane)

Proguanil
6
+ Atovaquone E2 R2
Malarone GSK 97
(remboursé en modéré
Guyane)
Proguanil
5
+ Chloroquine Astra- E3 R2
Savarine 96
(remboursé en Zeneca modéré
Guyane)
Sulfadoxine E3 R2
Fansidar Roche 98 Hôp. 65 %
+ Pyriméthamine[21] modéré

Doxy

Doxycycline[22] Doxypalu Cf. Antibiotiques

Granudoxy

1. Accès paludéens. Proposé dans les crampes musculaires et le syndrome des jambes sans repos, sans
raison et avec une réelle toxicité (voir Neurologie). Interdite par la Food and Drug Administration dans
cette indication.
2. Utilisée aussi dans les maladies inflammatoires : lupus, polyarthrites.
3. Traitement des accès et prévention dans les zones résistantes à la chloroquine.
4 . Parente de la méfloquine. Traitement des accès.
5. Prévention.
6. Accès et prévention.

Leishmanioses
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Antimoine
E3 R3
(antimoniate de Glucant ime Sanofi 47 65 %
important
méglumine)
Pentamidine Pent acarinat Cf. Antifongiques

Amphotéricine Ambisome
Cf. Antifongiques
B Fungizone

Miltéfosine
E2 R2
(application Milt ex Baxter 96 100 %
modéré
cutanée)

Trypanosomiase africaine[23]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pent acarinat Cf. Antifongiques

Pentamidine
Vaniqa (IV. Actif
dans la
trypanosomiase,
mais la seule
forme
E2 R3
Éflornithine commercialisée Almirall 01 NR
important
est en crème
pour le traitement
 de 2 e ligne de
l’hirsutisme !)

Toxoplasmose[24]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pyriméthamine E2 R2
Malocide Sanofi 52 65 %
(per os) modéré

Spiramycine
(spécialement
Rovamycine
pendant
la grossesse)

Zit hromax
Azithromycine
Azadose
Naxy
Clarithromycine Cf. Antibiotiques
Zeclar

Atovaquone Wellvone
Dapsone Disulone
Triméthoprime
Bact rim
+ Sulfaméthoxazole
Clindamycine Dalacine

Amibiase – giardiase – trichomonase[25]

Nitroimidazoles
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Métronidazole E2 R1
Flagyl Sanofi 59 1,1 €/j 65 %
(per os) mineur

Ornidazole E2 R1
T ibéral SERP 85 Hôp.
(per os, IV) mineur
 Secnidazole E2 R1
Secnol Iprad 91 8,5 €/j 65 %
(per os) mineur
Tinidazole E2 R1
Fasigyne Teofarma 74 3 €/j 65 %
(per os) mineur

Iodo Quinoles
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Tiliquinol
E4 R1 0,7
et tilbroquinol (per Int et rix Ipsen 66 65 %
mineur €/j
os)

Microsporidiose (chez les immunodéprimés)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3
Fumagilline Flisint Sanofi 06 Hôp. 65 %
important
 ANTI-INFLAMMATOIRES ET
ANTALGIQUES
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 : 2,1 MILLIARDS D’EUROS (10 %)
57 molécules (M)
133 spécialités (S) (dont 40 associations)
S/M = 2,3
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 4 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 15 (11 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 47 (35 %)
Spécialités jugées indispensables : 15 (11 %)
Remboursements
65 % : 64 %
35 % : 5 %
Hôp. : 5 %
NR : 24 %
(Voir les 4 notes « Les flammes de l’inflammation », « Corticoïdes », « AINS »
et « L’affaire du Vioxx ».)
AINS antipyrétiques et
analgésiques[26]
Molécules isolées
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Aspégic Sanofi 70 65 %
modéré
(1899) E2 R2
Alka Selt zer Bayer NR
84 modéré

Aspirine E2 R2
BMS 92 65 %
Upsa modéré
Acide
acétylsalicylique E2 R2
Aspro Bayer 66 NR
(per os ou IV)[27] modéré
Aspirine du
Rhône (Cf.
aussi
E2 R2
antiagrégants Bayer 87 NR
modéré
pour Kardégic,
Cardiosolupsan
et Pravadual)

E2 R1
Doliprane Sanofi 60 65 %
mineur

E2 R1
Perfalgan (IV) BMS 02 Hôp.
mineur

E2 R1
Algodol Pharmastra 96 NR
mineur

E2 R1
Claradol Bayer 84 65 %
mineur

E2 R1
Dafalgan BMS 83 65 %
mineur

Thérabel- R1
 Dolko Lucien 03 E2 mineur 65 %
Paracétamol ou
acétaminophène[28]
et [29] R1 NR
Innotech 95 E2
Dolot ec mineur RAE

E2 R1
Efferalgan BMS 82 65 %
mineur

E2 R1
Efferalganodis Upsa 98 NR
mineur

E2 R1
Geluprane Sanofi 81 65 %
mineur

E2 R1
Panadol GSK 96 NR
mineur

E2 R1
Paralyoc Cephalon 86 65 %
mineur

E2 R1 NR
Paracét amol GSK 96
mineur RAE
SKB

Associations au paracétamol (P)

Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque

E2 R1
Algicalm Grünenthal 96
mineur

Claradol- E2 R1
Bayer 90
Codéine mineur

E2 R1
Codoliprane Sanofi 83
mineur

1 Dafalgan- E2 R1
P + Codéine BMS 90
Codéine mineur
Efferalgan- E2 R1
BMS 88
Codéine mineur

Klipal- Pierre E2 R1
82
Codéine Fabre mineur

E2 R1
Lindilane Grünenthal 84
mineur
 E2 R1
Migralgine McNeil 77
mineur
1
P + Codéine + Caféine
R1
Boehringer 76 E2
Pront algine mineur

Céfaline Homme E2 R1
01
Haut h de fer mineur

Claradol- E2 R1
P + Caféine Bayer 87
Caféine mineur

E2 R1
T héinol Bailly-Creat 97
mineur

E2 R2
Di-Ant alvic Sanofi 65
P+ modéré
1
Propoxyphène Propofan E2 R2
Sanofi 94
(+ Caféine) modéré

E2 R2
Ixprim Sanofi 02
modéré
1
P + Tramadol
E2 R2
Zaldiar Grünenthal 02
modéré

E2 R2
Dolirhume Sanofi 96
modéré

P+ Act ifed
E2 R2
2 rhume McNeil 00
Pseudoéphédrine modéré
(+ Triprolidine)
Dolirhumepro E2 R2
Sanofi 05
(+ Doxylamine) modéré

Act ifed E2 R3
McNeil 95
grippe important
P+
3 E2 R3
Chlorphénamine ou Phéniramine Fervex Upsa 80
important
+ Vit. C
E2 R3
Rhinofébral McNeil 76
important

P
3 E2 R3
+ Chlorphéniramine + Pseudoéphédrine Humex rhume Urgo 97
important
2

3 Act ifed jour E2 R3

P + Diphénhydramine McNeil 01
et nuit important
 3 Algot ropyl Biocodex 56 E2 R3
P + Prométhazine important

Act ron R3
Bayer 66 E2
(+ Caféine) important
P + Aspirine + autre
Novacet ol E2 R3
1 Pharmastra 81
(+ Codéine) important

Doliprane E2 R1
P + Vit. C Sanofi 01
Vit . C mineur

E2 R1
P + Ténoate Trophirès Sanofi 66
mineur

1. Opiacés.
2. Adrénergique.
3. Antihistaminique de première génération à effets nerveux centraux.
AINS majeurs
(Anti-inflammatoires non stéroïdiens)

AINS indoliques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

MSD –
E3 R3
Indométacine Indocid HAC 65 0,4 €/j 65 %
important
Pharma

AINS carboxyliques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Ant arène Elerté 94 0,5 €/j 65 %
mineur
Ibuprofène
E2 R1
(ac. Brufen Abbott 03 0,36 €/j 65 %
mineur
propionique)
Reckitt- E2 R1
Nurofen 05 NR
Benckiser mineur

E3 R2
Ant adys Théramex 84 0,5 €/j 65 %
modéré
Flurbiprofène
E3 R2
Cébut id Almirall 76 0,54 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Alminoprofène Minalfène Bouchara 91 0,62 €/j 65 %
modéré

Pierre E3 R2
Flanid Gé 00 0,52 €/j 65 %
Fabre modéré
Tiaprofène
E3 R2
Surgam Grünenthal 74 0,52 €/j 65 %
modéré
 R3
Sanofi 74 E3 0,53 €/j 65 %
Profénid important
Kétoprofène
E3 R3
Ket um Menarini 95 0,3 €/j 65 %
important

E2 R2
Apranax Roche 81 0,34 €/j 65 %
modéré
Naproxène
E2 R2
Naprosyne Grünenthal 91 0,5 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Sulindac Art hrocine Gerda 75 0,4 7 €/j 65 %
modéré

E2 R3
Volt arène Novartis 76 0,4 5 €/j 65 %
important

E2 R3
Diclofénac Flect or Genévrier 99 0,59 €/j 65 %
important

Art ot ec E3 R2
Pfizer 93 1,1 €/j 35 %
(+ Misoprostol) modéré

E3 R2
Acéclofénac Cart rex Almirall 97 0,2 €/j 65 %
modéré

Étodolac
E3 R2
(anti-Cox-2 et Lodine Daiichi 86 0,56 €/j 65 %
modéré
Cox-1)

Fénamates
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Ac. niflumique Nifluril BMS 66 0,39 €/j 65 %
modéré

Enolates (oxicam)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Feldène Pfizer 81 0,39 €/j 35 %
modéré
 E2 R2
Brexin Pierre Fabre 92 0,55 €/j 35 %
modéré

E2 R2
Piroxicam Cycladol Chiesi 98 0,55 €/j 35 %
modéré

E2 R2
Geldène Arkopharma 05 NR
modéré

E2 R2
Proxalyoc Cephalon 97 0,4 5 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Méloxicam Mobic Boehringer 95 0,37 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Ténoxicam T ilcot il Meda Pharma 89 0,58 €/j 65 %
modéré

Autres
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mayoly- E3 R2
Nabumétone Nabucox 90 0,72 €/j 65 %
Spindler modéré

Thérabel- E3 R4
1 Nexen 95 0,54 €/j 65 %
Nimésulide Lucien majeur

1. Hépatites graves deux fois plus fréquentes qu’avec les autres AINS, ayant conduit à des greffes du foie.

Coxibs
(voir note « L’affaire du Vioxx »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R4
Célécoxib Celebrex Pfizer 00 1,3 €/j 65 %
majeur

E3 R4
Étoricoxib Arcoxia MSD 08 1,1 €/j 35 %
majeur

Rofécoxib Vioxx MSD 99 retiré en 2004

Anti-inflammatoires stéroïdiens
ou corticoïdes[30] généraux [31]
(per os, IV ou IM)

(les prix sont per os pour des doses équivalant à

20 mg de prednisone, mais les doses varient de 5 à 30
dans les maladies courantes et de 50 à 100 dans les
plus rares)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E1 R3
Prednisone Cort ancyl Sanofi 55 0,4 €/j
important

E1 R3
Prednisolone Solupred Sanofi 64 0,27 €/j
important

E1 R3
Médrol Pfizer 96 0,27 €/j
important

E1 R3
Méthylprednisolone Solu-Médrol Pfizer 91
important

E1 R3
Dépo-Médrol Pfizer 61
important

E1 R3
Dexaméthasone Dect ancyl Sanofi 59 0,9 €/j
important

Schering- E1 R3
Célest ène 65 0,5 €/j
Plough important

Célest amine Schering- E1 R3

65
(+ Antihistaminique) Plough important
Bétaméthasone

E1 R3
Bet nésol Sigma-Tau 63 0,27 €/j
important

Schering- E1 R3
Diprost ène 76
Plough important

E2 R3
Hexat rione Daiichi 75
important
Triamcinolone
Kénacort E2 R3
BMS 73
ret ard important

E2 R3
Cortivazol Alt im Sanofi 71
important
Antalgiques opiacés[32]

Modérés[33]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Codenfan Bouchara 98 65 %
mineur
Codéines
E3 R1
Dicodin Mundipharma 89 65 %
mineur

E3 R1
Biodalgic Biocodex 99 65 %
mineur

E3 R1
Cont ramal Grünenthal 98 65 %
mineur

Topalgic
E3 R1
(per os 50 mg ; Sanofi 05 65 %
mineur
IV)
Monoalgic E3 R1
Sanofi 05 65 %
(100-300 mg) mineur

Tramadol Thérabel- E3 R1
Monocrixo 03 65 %
Lucien mineur

E3 R1
Monot ramal Grünenthal 05 65 %
mineur

E3 R1
Takadol Expanscience 00 65 %
mineur

E3 R1
Zumalgic Erempharma 99 65 %
mineur

E3 R1
Zamudol Meda Pharma 98 65 %
mineur

Puissants
(les 3 premiers sont la morphine et 2 dérivés très proches ; le 4 e, le fentanyl,
est une phénylpipéridine ou phénylpéthidine très différente, mais agoniste des
mêmes récepteurs)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Act iskenan BMS 99 65 %
important

Morphine Norgine E2 R3
Oramorph 97 65 %
(composé Pharma important
complexe
E2 R3
à 16 carbones, Sévrédol Mundipharma 99 65 %
important
3 hexacycles
et 2 ponts E2 R3
internes) Moscont in Mundipharma 86
important
65 %

E2 R3
Skenan BMS 91 65 %
important

Hydromorphone
(analogue E2 R3
Sophidone Mundipharma 98 65 %
cétonique de la important
morphine)

E2 R3
Oxycodone Oxycont in Chauvin 46 NR
important
(dérivé méthylé
du précédent) E2 R3
Oxynorm Mundipharma 03 65 %
important

E2 R3
Abst ral Prostrakan 09 65 %
important

E2 R3
Act iq Cephalon 02 65 %
important
Janssen- E2 R3
Fentanyl Durogésic 97 65 %
Cilag important

E2 R3
Inst anyl Nycomed 09 NR
important

E2 R3
Mat rifen Nycomed 08 65 %
important

Agonistes/Antagonistes des récepteurs

opioïdes[34]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Temgésic Schering- E2 R3
87 65 %
(per os) Plough important

Subut ex Schering- E2 R3
Buprénorphine 95 65 %
(per os) Plough important

Buprénorphine E2 R3
Mylan 06 65 %
Mylan (per os) important
Antispasmodiques
Cf. Gastro-entérologie
Anesthésiques locaux
(voir aussi Ophtalmologie)

(en crème, gel, pommade, pulvérisation)

Tous dérivent de la cocaïne du coca des Andes, identifiée en 1860 et analysée
par S. Freud. Puissant anesthésique local, elle entraîne par ailleurs une forte
addiction, d’où d’autres dérivés : procaïne, puis lido-, bupiva- et tétracaïnes.
Tous agissent en se liant et bloquant les canaux sodium des neurones.
La tétracaïne, le plus puissant et celui dont l’action est la plus longue, n’existe
que par voie orale, en pastilles à sucer.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Astra- 65 E2 R1
Xylocaïne 65 %
Zeneca et 79 mineur
(gel, nébul.)

Dynexan Kreussler E2 R1
99 35 %
(crème) Pharma mineur
Inst illagel
E2 R1
Lidocaï ne (instillation Hepatoum 97 Hôp.
mineur
urétrale)
Emla –
Astra- E2 R1
Emlapat ch 90 65 %
Zeneca mineur
(+ Prilocaï ne)

Anesderm Pierre E2 R1
05 65 %
(+ Prilocaï ne) Fabre mineur

Lidocaï ne- Xylocaïne

Astra- E2 R1
Naphazoline (α- Naphazoline 56 Hôp. 65 %
Zeneca mineur
adrénergique) (sol.)
Infiltration locale par injection
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Lidocaï ne Astra- E2 R1
Xylocaïne 49 65 %
(LC) Zeneca mineur

Procaïne E2 R1
Procaï ne Chaix 98 35 %
Lavoisier mineur

Lévobupivacaï ne
(action plus longue E2 R1
Chirocaïne Abbott 04 Hôp.
que la LC et plus mineur
cardiotoxique)

Mépivacaï ne
(durée d’action Astra- E2 R1
Carbocaïne 96 Hôp.
20 % supérieure à Zeneca mineur
la LC)
Ropivacaï ne
(longue durée Astra- E2 R1
Naropeine 04 Hôp.
et peu Zeneca mineur
cardiotoxique)

E2 R1
Alphacaïne Dentsply réservé aux dentistes
Articaï ne mineur
+ Adrénaline E2 R1
Ubist esin 3M Santé réservé aux dentistes
mineur

Lidocaï ne Xylocaïne Astra- E2 R1

49 Hôp. 65 %
+ Adrénaline Adrénaline Zeneca mineur

[1]. Disponibles en France dès 194 5, après une période de vente au marché noir illustrée par le film de
Carol Reed, Le Troisième Homme, avec Orson Welles (laboratoire SmithKline Beecham et Bristol).
[2]. RAA ; syphilis ; germes sensibles... plus beaucoup d’indications à cause des résistances.
[3]. Staphylocoques et streptocoques sensibles. En 2011, limitées aux formes injectables. Le coût des
formes orales était de 2 €/j.
[4 ]. Tous germes sensibles.
[5]. 23 génériques.
[6]. Antipénicillinase protégeant l’amoxicilline par compétition.
[7]. 21 génériques.
[8]. Réactions allergiques souvent croisées avec les pénicillines. Pénicillines et céphalosporines
appartiennent à la famille chimique des bêtalactamines.
[9]. Parmi les molécules interagissant le plus fortement avec le système des CYP hépatiques et avec le
métabolisme de beaucoup de médicaments (voir chapitre « Difficulté d’identification des risques »).
[10]. Éradication des infections à Mycobacterium avium.
[11]. Prophylaxie des infections à Mycobacterium avium.
[12]. Pyocyanique ; Acinetobacter et Entérocoques : Klebsielles ; Serratia ; Enterobacter ; Providencia ;
Citrobacter.
[13]. Active sur les pyocyaniques.
[14 ]. Efficacité marquée sur les Entérobactéries Citrobacter, Serratia. À utiliser dans les infections
nosocomiales.
[15]. Germes nosocomiaux, céphalosporines résistantes. Prescription initiale hospitalière avec rétrocession
et remboursement 65 % éventuel. Absence d’allergie croisée avec les pénicillines et céphalosporines.
[16]. Infections sévères à Gram négatifs seulement, en particulier pyocyanique (spectre type aminoside
plutôt que bêtalactamine).
[17]. Différences de prix injustifiées.
[18]. Le premier, la Streptomycine (1951), a été retiré du marché.
[19]. Pas un antibactérien direct, mais un anticoagulant détourné. Inhibiteur des facteurs V et VIII activés
bloquant l’activation de la thrombine et les microthromboses qui seraient une des causes des grandes
infections généralisées (?), dites « sepsis ». Son utilité a été fondée sur des essais très biaisés. Elle n’a
aucune place dans leur traitement, ses risques hémorragiques sont majeurs et son prix exorbitant.
[20]. Mis au point en 1987.
[21]. Plus guère d’indications.
[22]. Peu active seule.
[23]. Maladie du sommeil (500 000 malades et 50 millions à risque). La trypanosomiase africaine ou
maladie de Chagas ne comporte pas de médicaments en France.
[24 ]. Cause d’encéphalites graves du sida et de rétinites sévères acquises pendant la grossesse et
s’exprimant des décennies après. Le traitement doit associer pyriméthamine et un antibiotique.
[25]. 50 millions de malades et 100 000 décès.
[26]. Ces médicaments anti-inflammatoires dominés par l’aspirine et le paracétamol sont surtout actifs sur
les douleurs et les fièvres temporaires, moins sur les maladies inflammatoires chroniques. Ils ne sont en
général pas à utiliser au long cours, au-delà de quelques jours (sauf indication particulière).
[27]. Plus 10 associations avec vitamine C, paracétamol ou caféine.
[28]. Antipyrétique et analgésique peu anti-inflammatoires (faible inhibiteur des Cox).
[29]. Plus 28 associations avec vitamine C, caféine, codéine, aspirine, dextropropoxyphène.
[30]. Puissances respectives : cortisone : 0,8 ; cortisol : 1 ; prednisone et prednisolone : 4 ;
méthylprednisolone : 5 ; dexa- et bétaméthasones : 25 ; triamcinolones : 5 (et retard : 20). La rétention
sodée des glucocorticoïdes est très faible pour cortisol, prednisone et -olone et méthylprednisolone. Elle
est nulle pour les béta- et dexaméthasones.
[31]. Corticoïdes locaux : Cf. Dermatologie, Pneumologie et ORL.
[32]. Non anti-inflammatoires.
[33]. La plupart associés au paracétamol ou à l’aspirine (Cf. Anti-inflammatoires).
[34 ]. Par voie IV, utilisés comme antalgiques. Per os, dans le traitement des addictions et des douleurs.
 IMMUNOTHÉRAPIES
(HORS VACCINS)
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 (AVEC VACCINS) : 1,6 MILLIARD D’EUROS (7,5 %)
40 molécules (M)
53 spécialités (S)
S/M = 1,32
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 2 (4 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 0
Spécialités jugées indispensables : 17 (32 %)
Remboursements
100 % : 8 %
65 % : 23 %
35 % : 0
Hôp. : 43 %
En cours : 23 %
Immunorenforçateurs
Immunosubstituants
Immunoglobulines humaines IV non spécifiques
polyvalentes[1]
(appliquées aux déficits d’anticorps et agammaglobulinémies, aux infections
bactériennes ou virales sévères, telle la rougeole des femmes enceintes et des
nouveau-nés non immunisés en recrudescence avec le recul de la vaccination
depuis cinq ans. Contiennent aussi des anticorps anti-HBA et B, anti-CMV, anti-
zona-varicelle. Elles sont inefficaces sur les septicémies néonatales. Proposées
aussi dans les maladies inflammatoires auto-immunes, tels le Guillain-Barré
ou les purpuras thrombocytémiques[2]) (le E3 pourrait être aussi bien E4
)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Gammagard Baxter 94 Hôp. 100 %
modéré
LFB E3 R2
T égéline 96 Hôp. 100 %
Biomédicaments modéré

E3 R2
Kiovig Baxter 05 Hôp. 100 %
modéré

E3 R2
Subcuvia Baxter 05 Hôp. 100 %
modéré

E3 R2
Gammanorm Octapharma 05 Hôp. 100 %
modéré

E3 R2
Sandoglobuline Behring 05 Hôp. 100 %
modéré
LFB E3 R2
Clairyg 05 Hôp. 100 %
Biomédicaments modéré

R2
 Oct agam Octapharma 05 E3 modéré Hôp. 100 %

R2
Privigen Behring 05 E3 Hôp. 100 %
modéré

Immunoglobulines spécifiques
(immunisation passive, ex-sérothérapie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Immunoglobulines LFB E2 R2
Ivhebex 01 Hôp. 100 %
anti-hépatite B [3] Biomédicaments modéré

Gamma-
T ét anos
(d’autres
pourraient être
accessibles
Immunoglobulines contre la rage, LFB E2 R2
05 65 %
anti-tétaniques la rougeole, la Biomédicaments modéré
varicelle, le
CMV, le VRS,
le botulisme,
l’incompatibilité
Rh)

Immunostimulants
Interleukine-2 recombinante (cancer du rein) (voir
aussi Immunosuppresseurs I, 2)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Aldesleukine E3 R3
Proleukin Novartis 89 Hôp. 100 %
(SC, IV) important
Interférons (IFN) recombinants[4]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Int ron-A Schering- E2 R3

89 14 €/j 65 %
(α-2b)[5] Plough important

Roféron-A E2 R3
Roche 99 22 €/j 65 %
(α-2b)[6] important

IFN-α-2 Pégasys
E2 R3
(SC) (vus (Peg-IFN- Roche 05 26 €/j 65 %
important
aussi en α-2a)[7]
hépatologie)
Viraféronpeg Schering- E2 R3
(Peg-IFN- 00 27 €/j 65 %
Plough important
α-2a)[8]

E3 R3
Imukin[9] Boehringer 92 Hôp. 100 %
important
Avonex
Biogen E3 R3
(IFN-β-1a) 03 33 €/j 65 %
Idec important
(IM)

IFN-β-1 Rebif
Merck E3 R3
(voir aussi (IFN-β-1a) 02 28 €/j 65 %
Serono important
Neurologie, (SC)
SEP) Bét aféron E3 R3
Bayer 05 33 €/j 65 %
(IFN-β-1b) important

Ext avia E3 R3
Novartis 02 28 €/j 65 %
(IFN-β-1b) important

Vaccins
Non abordés dans cet ouvrage.

Immunomodulateurs[10]
(voir aussi Cancérologie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

T halidomide E3 R3
Thalidomide Celgene 07 Hôp.
Celgene important

Revlimid (per E3 R3
Lénalidomide Celgene 07 Hôp. 100 %
os) important
Immunosuppresseurs
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 (AVEC VACCINS) : 1,2 MILLIARD D’EUROS (6 %)
Nécessaires dans :
• Transplantation d’organe (rejet de greffe et réaction du greffon contre le
receveur ou GVHD)
• Maladies auto-immunes et inflammatoires

Immunosuppresseurs généraux [11]

Corticostéroïdes
Cf. Maladies inflammatoires

Interleukine-2 (IL-2) à faible dose[11] (2011, à

confirmer)

Inhibiteurs de la calcineurine ou de la mTOR[12]

Voir aussi Dermatologie

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ciclosporine R4
Sandimmun Novartis 83 E2 18 €/j 100 %
(per os et IV) majeur
(Ces deux
ciclosporines ne
sont pas
bioéquivalentes et
leurs doses ne
sont pas
interchangeables ; E2 R4
Néoral Novartis 95 18 €/j 100 %
 une molécule majeur
dérivée est à
l’étude, plus active
et moins toxique
– TSATX 24 7)

Sirolimus Rapamune E2 R3
Wyeth 01 17 €/j Hôp. 100 %
(rapamycine) (per os) important

Advagraf E2 R3
Astellas 07 4 0 €/j 100 %
(per os) important

Prograf E2 R3
Tacrolimus Astellas 95 36 €/j 100 %
(per os, IV) important
Modigraf E2 R3
Astellas 09 NR
(per os) important

Temsirolimus
(seulement
E2 R3 Hôp. (voir
indiqué dans le Torisel Wyeth 01
important Cancérologie)
cancer du rein et
les lymphomes)

Évérolimus
E2 R3 Hôp. (voir
(IV) (cancer du Afinit or Novartis 01
important Cancérologie)
rein avancé)

Inhibiteur de la synthèse des guanino-nucléosides

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mycophénolate
mofétil Cellcept E2 R3
Roche 96 10 €/j 100 %
(transplantation ; (per os, IV) important
1
dermatologie)

1 Inhibiteur réversible de la synthèse des guanino-nucléosides nécessaires aux fonctions des récepteurs
couplés aux G-protéines, voie métabolique cruciale pour l’activation des lymphocytes T et B (les autres
cellules peuvent utiliser des voies alternatives). Thérapeutique préventive majeure des rejets de greffe,
utilisée en association avec les corticoïdes et éventuellement le sirolimus (risque d’aplasie, d’infections par
le CMV et leucoencéphalopathie multifocale, par réactivation de polyomavirus dormants : JC, BK).

Inhibiteur de la prolifération lympho- et

leucocytaire
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Azathioprine
Imurel E2 R3
(s’insère dans GSK 61 10 €/j Hôp. 100 %
(per os, IV) important
l’ADN) ou Imuran

Inhibiteur lymphopéniant de la circulation des

lymphocytes
Fingolimod (en attente)

Cytotoxiques (Cf. Cancérologie)

Méthotrexate
• Méthotrexate Bellon
• Métoject
• Novatrex

Cyclophosphamide
• Endoxan

Léflunomide
• Arava

Sérum de lapin antithymocytaire (IgG)

(rejet de rein aigu)
Utilisé hors pharmacopée
Janus kinase inhibiteurs (à l’étude : CP 690.550)

Immunosuppresseurs spécifiques (anticorps

monoclonaux et petites molécules de
synthèse)
Anticorps monoclonaux

Anticorps monoclonaux murins

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Anti-CD3 murin Ort hoclone Janssen- E3 R3

1 86 10 €/j 100 %
(muromonab) OK-T 3 Cilag important

1. N’est plus guère utilisé à cause de sa toxicité.

Anticorps chimériques ou humanisés (voir note

« Anticorps monoclonaux »)

Anti-CD3
En cours d’évaluation dans le diabète auto-immun sans réponse nette... mais
appliqué à dose « homéopathique ».

Antirécepteur de l’interleukine-2 (IL-2-R) ou anti-

CD25 des lymphocytes T activés
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Basiliximab Simulect Novartis 98 10 €/j Hôp.
important
 Ustekinumab
Janssen- E2 R3
(anti-IL-2 et St elara 08 10 €/j Hôp.
Cilag important
IL-23)

en
Daclizumab Zenapax Roche
cours

Anti-CD52 (protéine lymphomonocytaire)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Alemtuzumab
en E4 R3
(LLC ; Campat h Genzyme
cours important
transplantation)

Anti-TNF-α (Tumor Necrosis Factor)

(essentiellement polyarthrites et, loin derrière, les maladies auto-immunes de
la peau et la maladie de Crohn)
DÉPENSES 2010 DE LA CNAM (avec l’Enbrel, plus loin) : 600 MILLIONS D’EUROS (3
%)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Infliximab Schering- E2 R3
Remicade 99 Hôp.
(IV) Plough important
Adalimumab E2 R3 Eq.
Humira Abbott 03 65 %
(SC) important 80 €/j

Janssen-Cilag
Golimumab E3 R3
Simponi et Schering- 11 NER
(SC) important
Plough

en
Certolizumab Cimzia UCB Pharma
cours

Anti-CD20 (protéine de membrane des lymphocytes

B et des lymphomes)
Prix/ Taux de
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Rituximab
(lymphomes et Roche 98 E2 R3 Hôp.
Mabt hera
maladies auto- important
(IV)
immunes)

en
Ofatumumab Arzerra GSK
cours

Antirécepteur de l’interleukine-1 (IL-1-R)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3
Anakinra Kineret Biovitrum Ab 09 65 %
important

Anti-IL-1
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Canakinumab Ilaris Novartis en cours

Antirécepteur de l’interleukine-6 (IL-6-R)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Tocilizumab RoAct emra E4 R3
Roche 01 NER
(arthrite juvénile) (IV) important

Anti-immunoglobuline E (IgE)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Omalizumab
E4 R3
(SC) (voir note Xolair Novartis 05 65 %
important
« Asthme »)
Antiadhésines (cadherines, intégrines, sélectines)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Tysabri
1 Biogen E4 R4
Natalizumab (Cf. SEP, 06 Hôp.
Idec-Elan majeur
neurologie)

Efalizumab (SC) E4 R4
2 Rapt iva Serono 05 32 €/j en cours
majeur
3
Edrécolomab en
Panorex GSK
(cancer côlon) cours

1. Anti-intégrine α-4 bloquant le passage des LT vers le cerveau. Risque de leucoencéphalopathie.

2. Inhibe la liaison LFA-1 des LT/ICAM-1 des cellules endothéliales, des macrophages et des cellules
épidermiques. Risque de leucoencéphalopathie (CAM pour « Cell adhesion molecules »).
3. Anti-CAM épithélial.

Anti-IL-5 (syndrome hyperéosinophilique)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mépolizumab GSK en cours

Antirécepteurs du Neuro-Growth-Factor
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Tanezumab
en
(ostéoarthrite Pfizer
cours
du genou)

Antiprotéine C5 du complément
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Éculizumab Soliris Alexion 07 E3 R3 Hôp.
(hémoglobinurie (IV) Pharma important
paroxystique)

Anticytokine stimulatrice des lymphocytes B

(BLYS)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bélimumab (lupus
en
érythémateux Benlyst a GSK, HGS
cours
disséminé)

Immunosuppresseurs spécifiques de synthèse

Anti-CD2 (protéine de fusion IgG-LFA-3)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Aléfacept
Amevive Biogen Idec en cours
(psoriasis)

Anti-TNF-α (protéine de fusion IgG-portion du

TNF-α-récepteur)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Étanercept
Enbrel E2 R4 eq.
(polyarthrites ; Wyeth 99 65 %
(SC) majeur 4 0 €/j
Crohn)

Anti-B7 (récepteur de CTLA-4 des LT)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Abatacept Orencia BMS en cours
 ALLERGIE[13]
27 molécules (M)
31 spécialités (S)
S/M = 1,15
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 4 (13 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 13 (42 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 3 (10 %)
Spécialités jugées indispensables : 2 (6 %)
Remboursements
65 % : 13 %
35 % : 55 %
NR : 32 %
(Voir les deux notes « Asthme » et « Un centenaire désastreux : la
désensibilisation ».)
Antihistaminiques

Antihistaminiques H1 (per os)[14]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
UCB E3 R1
Zyrt ec 96 0,37 €/j 35 %
Pharma mineur

E3 R1
Zyrt ecset Pierre Fabre 04 NR
Cétirizine mineur
(racémique) E3 R1
Virlix Sanofi 87 0,37 €/j 35 %
mineur

Act ifed- E3 R1
McNeil 07 NR
Cét irizine mineur
UCB E3 R1
Lévocétirizine Xyzall 02 0,37 €/j 35 %
Pharma mineur
(énantiomère
du précédent)[15] E3 R1
Lévocét irizine Teva 09 0,24 €/j 35 %
mineur

Loratadine Schering- E3 R1
Clarit yne 88 0,4 €/j 35 %
(racémique) Plough mineur
Desloratadine
Schering- E3 R1
(énantiomère Aérius 00 0,4 €/j 35 %
Plough mineur
du précédent)[15]

E4 R1
Ébastine Kest in Almirall 96 0,58 €/j 35 %
mineur
Thérabel- E4 R1
Mizolastine Mizollen 97 0,4 3 €/j 35 %
Lucien mineur
Janssen- E4 R1
Oxatomide T inset 84 0,4 €/j 35 %
Cilag mineur

E4 R1
Rupatadine Wyst amm Bouchara 08 0,3 €/j 35 %
mineur

Azélastine Meda E4 R1
Allergodil 93 35 %
(pulvérisations) Pharma mineur
 Kétotifène Zadit en Sigma-Tau 79 E5 R1 0,35 €/j 35 %
0 mineur
Pierre Fabre
E4 R1
Bilastine Inorial (venue 11 0,28 €/j 30 %
mineur
de Menarini)

Freinateurs de la synthèse de l’histamine

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Tritoqualine E5 R1
Hypost amine Chiesi 60 NR
(per os) 0 mineur

Antihistaminiques H1 –
Anticholinergiques[16]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Prométhazine UCB E4 R2
Phénergan 50 0,22 €/j 35 %
(per os, inj.) Pharma modéré
Dexchlorphéniramine Schering- E4 R2
Polaramine 61 NR
(per os, inj.) Plough modéré

Cyproheptadine E4 R2
Périact ine Teofarma 74 NR
(per os) modéré

Hydroxyzine UCB E4 R2
At arax 55 0,4 €/j 65 %
(per os) Pharma modéré

Alimémazine UCB E4 R2
T héralène 59 0,15 €/j 35 %
(per os) Pharma modéré

Bromphéniramine E4 R2
Dimégan Dexo 73 0,65 €/j 35 %
(per os) modéré

Méquitazine Pierre E4 R2
Primalan 95 0,5 €/j 35 %
(per os) Fabre modéré
Choc anaphylactique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E1 R2
Adrénaline IM [17] Anapen CSP 03 65 %
modéré
Désensibilisations
(voir note « Désensibilisation »)

Efficacité variable, mais démontrée

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Stallergènes E3 R2
Albey 85 65 %
Venins d’abeille ou SA modéré
guêpe (inj.) Stallergènes E3 R2
Alyost al 90 65 %
SA modéré

Efficacité non démontrée[18]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Allergènes E5 R3
Préparations Alk-Abello NR
Alk-Abello 0 important
individuelles
(inj.) Allergènes Stallergènes E5 R3
NR
St allergènes SA 0 important

Pollens E5 R3
Grazax[19] Alk-Abello 07 NR
de 0 important
graminées Stallergènes E5 R3
(CP) Oralair 10 NR
SA 0 important

Homéopathie
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Extraits végétaux Rhinallergy Boiron 09 E5 R0 NR
(per os) 0 nul
 ORL
ANGINES OU PHARYNGITES, RHINITES,
SINUSITES, LARYNGITES, OTITES,
HYPOACOUSIE
77 molécules (M)
93 spécialités (S)
S/M = 1,20
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 61 (66 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 0
Spécialités jugées indispensables : 5 (5 %)
Remboursements
65 % : 1 %
35 % : 32 %
NR : 67 %
(Voir aussi « Allergie » et « Pneumologie ».)
Congestion nasale

Pulvérisations nasales[20]

Vasoconstricteurs adrénergiques (A)[21]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Pernazène Jolly-Jatel 56 35 %
Oxymétazoline modéré
(α-1, α-2
E3 R2
agonistes) At urgyl Sanofi 62 35 %
modéré

Bailly- E4 R3
Éphédrine Rhinamide 65 35 %
Creat important
(agoniste des α,
β-récepteurs) Rhino- E4 R3
Legras 77 NR
Sulfuryl important

Vasoconstricteurs A + Prednisolone (P)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Naphazoline Thérabel- E3 R2
Dérinox 61 35 %
+P Lucien modéré

Oxymétazoline E3 R2
Dét urgylone Sanofi 68 35 %
+P modéré

Vasoconstricteurs A + Antiseptique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Rhinofluimucil R2
Tuaminoheptane (+ Acétylcystéine) Zambon E4 35 %
modéré
 + Benzalkonium

Voies orale et rectale

Solutions buvables (B), comprimés (C), sirops (S), suppositoires (SU)

Vasoconstricteurs adrénergiques (A)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Sudafed E4 R3
Pseudoéphédrine GSK 90 35 %
(C,S) important
(α, β-agoniste)

Vasoconstricteurs A + Antihistaminique H1
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Act ifedduo E4 R3
Pseudoéphédrine McNeil 06 NR
(C) important
+ Cétirizine

Phényléphrine
(= Néosynéphrine,
E4 R3
α-1-agoniste) Hexarhume Bouchara 71 NR
important
+ Chlorphénamine
+ Biclotymol

Vasoconstricteur + Anti-inflammatoire
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Pseudoéphédrine Dolirhume Sanofi 96 NR
modéré
+ Paracétamol
R2
Rhinadvil Wyeth 91 E4 35 %
modéré
Pseudoéphédrine
 + Ibuprofène
Reckitt- E4 R2
Rhinureflex 95 35 %
Benckiser modéré

Vasoconstricteur + Antihistaminique H1 (AH1)

+ Anti-inflammatoire
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Act ifed jour
E4 R3
et nuit NcNeil 01 NR
important
(+ Diphénhydramine)

Act ifed rhume E4 R3

Pseudoéphédrine McNeil 08 NR
(+ Triprolidine) important
+ Paracétamol
+ AH-1 Dolirhumepro E4 R3
Sanofi 05 NR
(+ Doxylamine) important

Humex rhume E4 R3
Urgo 97 NR
(+ Chlorphénamine) important

Antihistaminique H-1 + Anti-inflammatoire

+ ... vitamine C (!?!)
per os : solutions buvables (B), granulés (G), comprimés (C) et suppositoires
(SU)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Rhinofébral E4 R2
McNeil 76 NR
Paracétamol (C) modéré
+ Chlorphénamine Act ifed
+ Vit. C E4 R2
grippe McNeil 95 NR
modéré
(B)

Paracétamol
Fervex E4 R2
+ Phéniramine Upsa 80 NR
(G) modéré
+ Vit. C

Paracétamol Algot ropyl E4 R2

Biocodex 56 NR
+ Prométhazine (SU) modéré
Inhalations, fumigations
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pierre E5 R0
Aromasol 54 NR
Fabre 0 nul

E5 R0
Balsofumine Sanofi 73 NR
0 nul
Techni- E5 R0
Calypt ol 47 NR
Pharma 0 nul

Dolirhume
E5 R0
aux huiles Sanofi 73 NR
0 nul
Phytothérapies essent ielles

Essence E5 R0
Toulade 92 NR
algérienne 0 nul

E5 R0
Goménol Goménol 50 NR
0 nul
Mayoly- E5 R0
Pérubore 44 NR
Spindler 0 nul

Procter & E5 R0
Vicks Inhaler 85 NR
Gamble 0 nul

Rhinot rophyl E5 R0
Jolly-Jatel 96 NR
(ténoate 0 nul
Divers d’éthanolamine)

Rhino- E5 R0
Legras 77 NR
Sulfuryl (Si-Al) 0 nul
Rhinite allergique
Traitements généraux : voir Allergie

Traitements locaux
Antihistaminiques H1
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Azélastine Meda E4 R1
Allergodil 93 35 %
(pulv.) Pharma mineur

Anticholinergiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ipratropium E4 R2
At rovent Boehringer 85 35 %
(sol. nasale) modéré

Corticoïdes (voie nasale)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Triamcinolone Nasacort Sanofi 97 0,3 €/j 35 %
mineur

E2 R1
Béconase GSK 87 0,4 5 €/j 35 %
mineur

E2 R1
Rhinomaxil Zambon 06 0,4 2 €/j 35 %
mineur
Béclométasone
Humex
R1
 Rhume des Urgo 97 E2 mineur 0,33 €/j 35 %
foins

Astra- E2 R1
Budésonide Rhinocort 99 0,4 3 €/j 35 %
Zeneca mineur

E2 R1
Flixonase GSK 92 0,33 €/j 35 %
mineur
Fluticasone
E2 R1
Avamys GSK 03 0,33 €/j 35 %
mineur

E2 R1
Flunisolide Nasalide Teva 91 0,25 €/j 35 %
mineur

E2 R1
Tixocortol Pivalone Pfizer 77 0,4 2 €/j 35 %
mineur

Schering- E2 R1
Mométasone Nasonex 97 0,32 €/j 35 %
Plough mineur

Cromones
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Lomudal Sanofi 80 35 %
mineur
Cromoglycate
E4 R1
(nébul. orale et Lomusol Sanofi 94 35 %
mineur
nasale)
E4 R1
Cromorhinol Chauvin 95 NR
mineur
Antiseptiques, anesthésiques et anti-
inflammatoires locaux
Formes nasales
Antibiotique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R1
Mupirocine Bact roban GSK 91 65 %
0 mineur

Antiseptiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pierre E5 R1
Ritiométan Nécyrane 67 NR
Fabre 0 mineur

Dolirhume E5 R1
Thiophènecarboxylate Sanofi 73 NR
T PC 0 mineur
(TPC)
E5 R1
Benzododécinium Prorhinel Novartis 64 NR
0 mineur

Antiseptique + Antihistaminique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Céthexonium E5 R1
Biocidan Menarini 57 NR
+ Phényltoloxamine 0 mineur
Collutoires
Antiseptiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Chlorhexidine Collunovar Dexo 60 NR
0 mineur
E5 R1
Hexétidine Collu-Hext ril McNeil 66 NR
0 mineur

E5 R1
Biclotymol Hexaspray Bouchara 85 NR
0 mineur

Antiseptique + Corticoïde
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Chlorhexidine E4 R1
T hiovalone Pfizer 98 NR
+ Tixocortol mineur

Antiseptique + Anesthésique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Hexamidine E4 R1
Colludol Cooper 82 NR
+ Lidocaï ne mineur

Hexamidine E4 R1
Oromédine Sanofi 82 NR
+ Tétracaï ne mineur

Drill maux Pierre E4 R1

93 NR
Chlorhexidine de gorge Fabre mineur
+ Tétracaï ne Pierre E4 R1
Eludril 69 NR
Fabre mineur

Cétrimide Pierre E4 R1
Lysocalmspray 03 NR
+ Lidocaï ne Fabre mineur

Chlorhexidine E4 R1
Désomédine Chauvin 07 NR
+ Oxybuprocaï ne mineur

Pastilles à sucer
Antiseptiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Humex
(miel, citron,
E5 R1
orange, Urgo 95 NR
0 mineur
menthe, fruits
Biclotymol rouges)
Solut ricine
E5 R1
(menthe, Sanofi 03 NR
0 mineur
orange)

St repsils
Reckitt- E5 R1
Amylmétacrésol (fraise, citron, 91 NR
Benckiser 0 mineur
miel)

Antiseptique + Anesthésique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Apht oral Pierre E4 R1
77 NR
(+ Vit. C) Fabre mineur
Chlorhexidine Drill (anis,
+ Tétracaï ne menthe, citron, Pierre E4 R1
84 NR
miel rosat, Fabre mineur
pamplemousse)

St repsils Reckitt- E4 R1
Amylmétacrésol 99 NR
Lidocaïne Benckiser mineur
+ Lidocaï ne

Anesthésique seul
Prix/ Taux de
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Solut ricine R1
T ét racaïne Sanofi 05 E4 mineur NR
Tétracaï ne

E4 R1
Ambroxol Lysopadol Boehringer 03 NR
mineur

Anti-inflammatoire
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Reckitt- E4 R1
Flurbiprofène St refen 00 NR
Benckiser mineur

Enzymes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Maxilase Sanofi 61 NR
0 mineur
α-amylases
E5 R1
Mégamylase Leurquin 99 NR
0 mineur

Antiseptique + Lysozyme (Ly)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R1
Ténoate + Ly Glossit hiase Jolly-Jatel 70 NR
0 mineur

Biclotymol Hexalyse E5 R1
Bouchara 98 NR
+ Ly (+ Énoxolone) 0 mineur

Pyridoxine Pierre E5 R1
Lyso-6 65 NR
+ Ly Fabre 0 mineur

E5 R1
Cétylpyridinium Lysopaïne Boehringer 94 NR
0 mineur
+ Ly
Divers
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Blackoïds
Lévomenthol E5 R0
du Dr SERP 70 NR
+ Réglisse 0 nul
Meur
Otites (instillations)[22]
Otites externes
Antibactériens + Corticoïdes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Néomycine
Ant ibio- E3 R1
+ Polymyxine Jolly-Jatel 65 35 %
Synalar mineur
+ Fluocinolone

Framycétine
E3 R1
+ Polymyxine Framyxone Jolly-Jatel 98 35 %
mineur
+ Dexaméthasone

Polymyxine
+ Néomycine E4 R1
Panot ile Zambon 75 35 %
+ Fludrocortisone mineur
+ Lidocaï ne

Polymyxine
E4 R1
+ Néomycine Polydexa Bouchara 77 35 %
mineur
+ Dexaméthasone

Antibactériens + Corticoïdes + Antifongiques

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Oxytétracycline
E4 R1
+ Polymyxine Auricularum Grimberg 87 35 %
mineur
+ Dexaméthasone
+ Nystatine

Anesthésiques locaux associés

 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Phénazone E4 R1
Ot ipax Biocodex 85 35 %
+ Lidocaï ne mineur

Sympathomimétique + Antiseptique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Résorcinol E5 R1
Osmot ol Chauvin 49 NR
+ Éphédrine 0 mineur

Otites avec perforation tympanique

Antibactériens (instillations)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ofloxacine Oflocet
Cf. Antibiotiques
Rifamycine Ot ofa

Divers d’efficacité nulle

Médicaments soufrés
(voie nasale ou orale : comprimés ; pulvérisations ; solutions buvables)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0
Sulfure de Na Act isoufre Grimberg 50 NR
0 nul

Thiosulfate E5 R0
Désint ex Richard 45 NR
de Na et Mg 0 nul

E5 R1
 Cystine – Soufre Solacy Grimberg 74 0 mineur NR
– Vit. A

E5 R0
S – Si – Al Sulfuryl Legras 97 0 nul NR

Oligothérapie de manganèse (Mn) et de soufre (per

os)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Granions E5 R0
1 EA Pharma 92 NR
de manganèse 0 nul

Oligosol E5 R0
2 Labcatal 06 NR
manganèse 0 nul

Oligost im E5 R0
2 Boiron 90 NR
manganèse 0 nul

1. Aucun argument pour le manganèse du laboratoire des Granions. EA Pharma Monaco commercialise
aussi des « Granions » d’or (rhumatismes), d’argent et de cuivre (infections ORL, rhumatismes), de lithium
(psychosomatisations), de magnésium (dystonies neurovégétatives !), sélénium (affections musculaires),
soufre (infections récidivantes ORL) et zinc (acné), les seuls remboursés 35 %.
2. Aussi au cobalt, bismuth, cuivre, or, argent, fluor, lithium, magnésium, nickel, sélénium, phosphore,
potassium, soufre, zinc.
 PNEUMOLOGIE
HORS CANCERS ET INFECTIONS
(VOIR ANTIBIOTIQUES)
Dépenses de la CNAM 2010 (avec ORL) : 1,4 milliard d’euros (6,5 %)
75 molécules (M)
129 spécialités (S)
S/M = 1,72
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 3 (4 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 79 (62 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 16 (12 %)
Spécialités jugées indispensables : 6 (5 %)
Remboursements
100 % : 0
65 % : 25 %
35 % : 41 %
Hôp. : 10 %
NR : 24 %
(Pour les cancers, voir plus loin Cancérologie et notes « Nature des cancers »,
« Épidémiologie des cancers » et « Une belle histoire de cancérologie, Iressa
et Tarceva ».)
Asthme et bronchites chroniques
obstructives (BCO)[23]
2 pathologies et mêmes médicaments, très actifs dans l’asthme, peu dans les
BCO

β2-stimulants[24] (une formidable révolution

thérapeutique – 1973)
Action brève en inhalation ou IV
inhalés en aérosols pressurisés (A), poudres (P), nébulisations (N) ou
intraveineux (IV)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Vent oline E1 R1
GSK 73 0,3 €/j 65 %
(A,N,IV) mineur

E1 R1
Airomir (A) Teva 96 0,5 €/j 65 %
mineur

UCB E1 R1
Salbutamol Asmasal (P) 98 0,5 €/j 65 %
Pharma mineur

Vent ilast in Meda E1 R1

04 0,3 €/j 65 %
(P) Pharma mineur

Salbumol E1 R1
GSK 73 Hôp.
Fort (IV) mineur

Bricanyl Astra- E2 R1
Terbutaline 72 65 %
(P,N,IV) Zeneca mineur
Action prolongée en inhalation (LP)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Serevent (A, E2 R1 1,2 €/j

Salmétérol GSK 91 1 65 %
P) mineur

E2 R1
Foradil (P) Novartis 94 1,6 €/j 65 %
mineur
Meda E2 R1
Formotérol Asmelor (P) 06 0,9 €/j 65 %
Pharma mineur

E2 R1
Formoair (A) Chiesi 05 0,8 €/j 65 %
mineur

1. 4 fois la Ventoline !!!

Per os (O) ou suppositoires (SU) : aucune indication

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Salbumol (O, E3 R2
Salbutamol GSK 73 1 €/j 35 %
SU) modéré
Bricanyl LP Astra- E3 R2
Terbutaline 89 0,3 €/j 35 %
(O) Zeneca modéré
Astra- E3 R2
Bambutérol Oxéol (O) 94 0,4 €/j 65 %
Zeneca modéré

Corticoïdes
Per os : cf. « Anti-inflammatoires »
Prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, béta- et dexa-méthasones,
triamcindone.

Inhalation
une révolution plus importante encore que les β2-stimulants (voir note
« Asthme »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E1 R1
Bécot ide GSK 86 0,4 5 €/j 65 %
mineur

Béclone E1 R1
Leurquin 93 0,5 €/j 65 %
(A) mineur

Béclojet E1 R1
Chiesi 94 0,8 €/j 65 %
(A) mineur

E1 R1
Béclospray Chiesi 05 0,5 €/j 65 %
mineur
(A)
Béclométasone
(A,P,N) E1
Béclospin R1 1
Chiesi 06 5 €/j 65 %
(N) mineur

Asmabec UCB E1 R1
99 0,75 €/j 65 %
(P) Pharma mineur

Bémedrex E1
HRA R1
Easyhaler 98 0,7 €/j 65 %
Pharma mineur
(P)

Miflasone E1 R1
Novartis 93 0,75 €/j 65 %
(P) mineur

Miflonil E1 R1
Novartis 02 0,65 €/j 65 %
(P) mineur

Pulmicort Astra- E2 R1 1
Budésonide 90 65 %
(P,N) Zeneca mineur 1,1 €/j

Meda E2 R1
Novopulmon 03 0,7 €/j 65 %
Pharma mineur
(P)

Flixot ide E2 R1 1
GSK 93 65 %
Fluticasone (A,P) mineur 1,7 €/j
(doses = ½ Qvar
béclométasone) Aut ohaler et E2 R1
Teva 99 0,9 €/j 65 %
mineur
Spray (A)
1. Aucune raison à ces prix 2 à 8 fois supérieurs au Bécotide... mais la révolution du Bécotide aurait justifié
des prix plus élevés... rattrapage ?

Corticoïdes et β2-stimulants
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Béclométasone Innovair E2 R1
Chiesi 07 1,1 €/j 65 %
+ Formotérol (A) mineur

Fluticasone Sérét ide E2 R1 1,9 €/j

GSK 00 2 65 %
+ Salmétérol (A,P) mineur

Budésonide Symbicort Astra- E2 R1

01 1,1 €/j 65 %
+ Formotérol (P) Zeneca mineur

2. Pourquoi 1,6 fois le prix du Seretide ?

Théophyllines
Médicaments efficaces, mais dépassés

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
T édralan SERP 69 0,3 €/j 35 %
important

Dilat rane E4 R3
Théophylline SERP 68 0,2 €/j 35 %
d’action LP[25] important
prolongée Euphylline R3
E4
(per os) Nycomed 81 0,3 €/j 35 %
LP130 important
T héost at Pierre E4 R3
84 0,3 €/j 35 %
LP130 Fabre important

Bamifylline UCB E4 R2
Trent at il 64 0,4 €/j 35 %
(per os) Pharma modéré

Diprophylline Ozot hine à E4 R2

Zambon 54 NR
(DP) la DP modéré
Atropiniques[26]
En aérosols (A), poudres (P) et nébulisations (N)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Ipratropium At rovent (A,N) Boehringer 92 1,4 3 €/j NR à 65 % [27]
modéré

E3 R2
Tiotropium Spiriva (A,P) Boehringer 05 1,4 €/j 65 %
modéré

Associations β2-stimulants et atropiniques :

inutiles et dangereuses
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Fénotérol Bronchodual E3 R3
Boehringer 93 0,8 €/j 35 %
+ Ipratropium (P) important

Antileucotriènes (inhibiteurs de la 5-
lipoxygénase de l’acide arachidonique)[28]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Singulair (prix
Montélukast double des E4 R2
MSD 98 2,5 €/j 65 %
(per os) médicaments les modéré
plus actifs !)

Dichromone (benzopyrène)[29]
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

Lomudal (prix
1,5 fois au-
Cromoglycate E5 R1
dessus des Sanofi 80 1,7 €/j 35 %
(cromolyne) 0 mineur
médicaments
actifs !)

Antihistaminiques H1
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R2
Kétotifène[30] Zadit en Sigma-Tau 79 0,35 €/j 35 %
0 modéré

Anticorps monoclonaux [31]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Xolair
Omalizumab E4 R3
(prix Novartis 05 76 €/j 65 %
(anti-IgE) (SC) important
délirant)
Mucolytiques[32]
Tous à retirer du marché
Comprimés (C), solutions buvables (B), sirops (S), nébulisations (N) et
endotrachéale (T)

Prix/
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bronchokod E5 R1
Sanofi 80 1,2 €/j
(S, B) 0 mineur
E5 R1
Broncoclar (S) Upsa 90
0 mineur

Drill
Pierre E5 R1
expect orant (S, 91
Fabre 0 mineur
B)
E5 R1
Exot oux (B) Bouchara 05
0 mineur
Carbocistéine
Fludit ec E5 R1
Innotech 94
expect orant (S) 0 mineur
Pierre E5 R1
Fluvic (S) 91
Fabre 0 mineur
E5 R1
Muciclar (B) McNeil 93
0 mineur

Rhinat hiol
E5 R1
Carbocist éine Sanofi 68
0 mineur
(S, B)
Codot ussyl
E5 R1
expect orant Genévrier 89
0 mineur
(C,S)

E5 R1
Exomuc (B) Bouchara 94
0 mineur
E5 R1
Fluimucil (B) Zambon 80
0 mineur

Mucomyst E5 R1
Upsa 96
 Acétyl- et (C,B) 0 mineur
Diacétyl-cystéine
E5 R1
Mucolat or (B) Abbott 86
0 mineur

E5 R1
Mucot hiol (C) Jolly-Jatel 76
0 mineur
E5 R1
Solmucol (B) Genévrier 89
0 mineur

Mucomyst endo E5 R1
BMS 65 0,7 €/amp.
(T) 0 mineur
E5 R1
Bromhexine Bisolvon (C) Boehringer 77
0 mineur

E5 R1
Surbronc (C,B) Boehringer 84
0 mineur
Ambroxol
E5 R1
Muxol (C,B) Leurquin 87
0 mineur
Pharma E5 R1
Erdostéine Vect rine (C,B) 93
2000 0 mineur

Vicks Procter & E5 R1

Guaï fénésine 99
expect orant (S) Gamble 0 mineur

Mesna (enzyme UCB E5 R1

Mucofluid (T) 76
mucolytique) Pharma 0 mineur

Désoxyribonucléase Pulmozyme (N) E3 R2

Roche 94 30 €/j
1 modéré
recombinante

1. Indiquée dans les seules mucoviscidoses.

Antitussifs[34]
Tous à retirer du marché

Opiacés
Comprimés (C), sirops (S), solutions sans sucre (SS) (adultes ou enfants)

Prix/
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Néo-Codion (C,S) Bouchara 50 0,4 5 €/j
important

Pierre E4 R3
Codédrill (SS) 76
Fabre important

Mayoly- E4 R3
Euphon (S) 44 1,1 €/j
Spindler important
Codéine
E4 R3
Padéryl (S) Gerda 55 0,25 €/j
important
Pierre E4 R3
Poléry adult es (S) 77 0,5 €/j
Fabre important

Bailleul- E4 R3
Tussipax (C,S) 60 0,8 €/j
Biorga important

E4 R3
Broncalène (SS) Tonipharm 95
important
Hexapneumine
E4 R3
(+ Chlorphénamine) Bouchara 70
important
(S)

Biocalypt ol E4 R3
Zambon 02
(S,SS) important

Pholcodine E4 R3
Dimét ane (SS) Leurquin 03 0,4 5 €/j
important

Poléry enfant s Pierre E4 R3

77
(S) Fabre important
 Respilène (S) Sanofi 95 E4 R3 0,13 €/j
important
Rhinat hiol t oux E4 R3
Sanofi 01
sèche (S) important

E4 R3
Dexir (S) Upsa 87
important

Thérabel- E4 R3
Dext rocidine (S) 96 0,3 €/j
Lucien important

Drill t oux sèche Pierre E4 R3

91
(SS) Fabre important
Fludit ec t oux E4 R3
Innotech 96
sèche (SS) important
Dextrométhorphane
E4 R3
Nodex (S) Brothier 88
important
Pulmodexane Bailly- E4 R3
00 0,6 €/j
(C,SS) Creat important

E4 R3
Tussidane (S,SS) Elerté 03
important
Vicks t oux sèche Procter & E4 R3
98
miel (S) Gamble important

E4 R3
Noscapine Tussisédal (S) Elerté 65
important

Antihistaminiques (H1) et
anticholinergiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Prométhazine Fluisédal (S) Elerté 69 NR
modéré
+ Méglumine
T héralène UCB E4 R2
Alimémazine 59 0,1 €/j 35 %
(O,SS) Pharma modéré

E4 R2
Oxomémazine Toplexil (S,SS) Sanofi 02 35 %
modéré

Hexapneumine E4 R2
Bouchara 70 NR
Chlorphénamine nourrissons modéré

E4 R2
Piméthixène Calmixène Novartis 68 NR
modéré

Autres
Aucun effet démontré.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Oxéladine
(inconnue en Paxéladine E5 R1
Ipsen 67 0,38 €/j 35 %
pharmacologie (O,S) 0 mineur
internationale)
Toclase Pierre E5 R1
95 NR
(SS) Fabre 0 mineur

Pentoxyvérine Vicks sirop

Procter & E5 R1
pect oral 00 NR
Gamble 0 mineur
(S)

Hélicidine
Hélicidine Thérabel- E5 R1
(extrait 57 0,5 €/j 35 %
(S) Lucien 0 mineur
d’escargot)
Pneumorel Euthérapie E5 R2
Fenspiride 73 NR
(O,S) (Servier) 0 modéré
 Antitussifs extraits végétaux [35]
Per os (O), sirops (S), solutions buvables (B), suppositoires (SU)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R0
Act ivox (O) Arkopharma 95 NR
0 nul

Merck E5 R0
Prospan (B) 97 NR
Serono 0 nul
E5 R0
Pert udoron (B) Weleda 49 NR
0 nul

E5 R0
Tussidoron (S) Weleda 49 NR
0 nul
Bronchodermine E5 R0
SERP 60 NR
(SU) 0 nul

Bronchorect ine Mayoly- E5 R0

76 NR
(SU) Spindler 0 nul
E5 R0
Coquelusédal (SU) Elerté 06 NR
0 nul

Fluisédal sans E5 R0
Elerté 88 NR
promét hazine (S) 0 nul

E5 R0
Guet hural (O) Elerté 76 NR
0 nul
Gout t es aux E5 R0
Pierre Fabre 49 NR
essences (B) 0 nul

Néo-Codion E5 R0
Bouchara 59 NR
nourrissons 0 nul
E5 R0
Ozot hine (S, SU) Zambon 55 NR
0 nul

E5 R0
Pulmofluide (B) LAIM 48 NR
0 nul
Rosa- E5 R0
Terpone (SU) 77 NR
Phytopharma 0 nul
Trophirès (SU) Sanofi 64 E5 R0 NR
0 nul

Sevene E5 R0
Spirodrine (O) 09 NR
Pharma 0 nul
E5 R0
St odal (O,S) Boiron 44 NR
0 nul
Hypertension artérielle pulmonaire
Prostacycline et analogues
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Iloprost (inhal.) Vent avis Bayer 03 Hôp. 100 %
modéré
Époprosténol E3 R3
Flolan GSK 98 Hôp. 100 %
(IV) important

Tréprostinil Bioprojet E3 R3
Remodulin 05 Hôp. 100 %
(IV) Pharma important

Inhibiteur de la 5-phosphodiestérase
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Sildénafil (per os)
E4 R2
(c’est du Viagra et Revat io Pfizer 05 Hôp. 100 %
modéré
c’est le même labo)

Antiendothéline-récepteurs (ETR)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Ambrisentan
E3 R3
(anti-ETR-A, Volibris GSK 08 Hôp. 100 %
important
per os)

Bosentan
E3 R3
(anti-ETR-A et B, Tracleer Actelion 02 Hôp. 100 %
important
per os)

Sitaxentan
(anti-ETR-A et B, T helin Pfizer 06 E3 R4 Hôp. 100 %
per os) majeur (retiré 2010)
Maladies rares
Surfactants (intratrachéaux)
(extraits lipidiques tissulaires)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Poumons de porc E3 R2
Curosurf Chiesi 92 Hôp.
(intratrachéal) modéré

Poumons de bovins E3 R2
Survent a Abbott 94 Hôp.
(intratrachéal) modéré

Antiprotéases
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
α1-
LFB E3 R2
antitrypsine Alfalast in 98 Hôp. 100 %
Biomédicaments modéré
humaine (IV)
Stimulants ventilatoires
À éviter.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Almitrine 1 Euthérapie E4 R3
Vect arion 77 35 %
(per os, IV) (Servier) important

Doxapram E5 R2
Dopram Genopharm 74 Hôp.
(IV) 0 modéré

Citrate Cit rat e de

E4 R1
de caféine caféine Cooper 97 65 %
mineur
(per os, IV) Cooper

1. Lancement publicitaire exceptionnel en 1982, appuyé sur des dizaines d’articles dans les meilleurs
journaux de la discipline, signés de dizaines d’équipes françaises, anglaises, belges, allemandes, bien
financées pour ces essais, confirmant des effets ventilatoires sur l’oxygénation du sang mesurables au
laboratoire d’exploration fonctionnelle respiratoire. En clinique, aucun effet utile et de multiples incidents
de stimulation cérébrale excessive et de neuropathies périphériques. Plus personne, fort heureusement, ne
s’en sert.
Révulsifs (???)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Aut oplasme
E5 R0
Vaillant SERP 44 NR
0 nul
Moutarde (cataplasme)
noire Sinapisme
E5 R0
Rigollot SERP 61 NR
0 nul
(cataplasme)

[1]. Essentiellement IgG obtenues par éthanolofractionnement d’environ 10 000-20 000 plasmas poolés.
Coût élevé. La Tégéline est sur la liste des 25 médicaments les plus coûteux pour la CNAM.
[2]. Autrefois traités par splénectomie avec tous les aléas infectieux graves des splénectomies.
[3]. Prévention chez les transplantés du foie.
[4 ]. Mécanismes d’action moléculaire mal connus.
[5]. Hépatites chroniques B et C ; LMC ; leucémies à tricholeucocytes ; lymphome folliculaire ; myélome ;
mélanome ; carcinoïde.
[6]. Idem + cancer du rein. Kaposi chez VIH+ ; lymphomes T cutanés.
[7]. Hépatites B et C.
[8]. Hépatite C.
[9]. Granulomatose septique chronique ; ostéopétrose maligne.
[10]. Terme qui ne veut rien dire. Les mécanismes d’action sont mal compris et parfois opposés, stimulants
ou inhibiteurs et également antiangiogéniques.
Indications rares : myélome ; lymphome du manteau ; Kaposi ; lèpre ; GVHD.
Interdits en cas de grossesse à cause du risque de malformations graves.
[11]. L’intensité des réponses immunes dépend de la prolifération des lymphocytes T (LT), qui dépend
elle-même de l’interleukine-2 (IL-2) sécrétée par les LT eux-mêmes. Les fortes doses d’IL-2
stimuleraient les LT-4 activateurs et donc les LT-8 et les réponses immunes. Les faibles doses activeraient
les LT-4 régulateurs et seraient immunosuppressives (D. Klatzmann, The New England Journal of
Medicine, novembre 2011). Si ce dernier point se confirme, ce serait une révolution.
[12]. Les médicaments de ce groupe exercent un effet immunosuppresseur T, par deux voies différentes :
1/ l’expression des gènes de l’IL-2, d’autres interleukines et de différents facteurs de croissance, est
contrôlée par le NFAT (facteur nucléaire d’activation des LT). Ce facteur cytoplasmique ne peut entrer
dans le noyau qu’après activation par la « calcineurine » et la « calmoduline », mais la ciclosporine se lie
à ces protéines et inhibe leur action sur le NFAT. La ciclosporine réduit ainsi la sécrétion de l’IL-2, la
prolifération des LT et l’intensité des réponses immunes ; 2/ la tacrolimus et le sirolimus agissent en aval :
l’IL-2 libérée se lie à son récepteur à la surface des LT et déclenche une prolifération des LT, qui dépend
également d’une protéine dite « mammalian target of rapamycin » – mTOR. L’intensité de la réponse est
très réduite par l’intervention du complexe que forment tacro- ou sirolimus avec une protéine dite FK506,
complexe qui se lie et inactive la mTOR et réprime ainsi la prolifération des LT et la réponse immunitaire.
[13]. Voir les deux notes : « Asthme » et « Un centenaire désastreux : la désensibilation ».
[14 ]. Se lient aux récepteurs H1 de l’histamine. Tous sont des antihistaminiques de 2 e génération, qui ne
parviennent pas au cerveau et n’ont pas d’effets sédatifs généraux. Tous ont une réelle efficacité dans les
allergies aiguës, conjonctivites, rhinites, urticaire, mais non générales ou bronchiques (asthme).
[15]. Développées pour relayer le brevet du précédent arrivant en fin de vie et maintenir des prix élevés,
malgré les génériques.
[16]. Tous sont des antihistaminiques de 1 re génération, stimulant ou déprimant les centres nerveux
cérébraux avec des effets secondaires acétylcholiniques (muscariniques). Ils ont été vus avec les
hypnotiques en psychiatrie.
[17]. Présente dans toute trousse de médecin, elle sauve la vie. Les corticoïdes actifs après quatre-six
heures sont sans aucune action. Remboursement à 100 % à exiger.
[18]. Pour nous, radicalement sans le moindre bénéfice autre que l’effet placebo (il faut y croire), mais non
sans risques.
[19]. Publicité télévisuelle répétée.
[20]. Nous ne partageons pas les critiques de Prescrire sur ces produits, qui déclencheraient des « troubles
cardio-vasculaires » chez l’enfant et l’adulte « parfois mortels » et des « infarctus du myocarde » chez
l’adulte non cardiaque. À dose prescrite et sans en associer plusieurs, le risque est nul et le soulagement
remarquable.
[21]. Ventes des vasoconstricteurs remboursés : 20 millions de flacons pulvériseurs en 2009 pour
16 millions d’euros de remboursement à 35 %, soit un marché d’au moins 60 millions d’euros.
[22]. Les antibactériens sont utilisés en application locale et ne sont pas absorbés, donc bien tolérés.
La polymixine est active sur les seuls Gram négatifs. Les résistances sont rares car l’antibiotique est peu
utilisé et seulement par voie externe. La néomycine (aminoglycoside) est active sur les Gram négatifs et
positifs. Par voie générale, ces antibiotiques donnent lieu à des complications sérieuses.
[23]. Voir note « Asthme ». Très fréquentes, les broncho-pneumopathies obstructives (BPCO : 2
pathologies : les bronchites chroniques avec ou sans emphysème et l’emphysème diffus, bulleux ou non)
sont liées à la pollution industrielle, urbaine et/ou tabagique. Elles se traduisent par l’essoufflement à
l’effort, très invalidant, puis, au repos, par une toux et une expectoration chroniques, et, à la longue et dans
les cas les plus sévères, aboutissent à l’hypertension artérielle pulmonaire et à l’insuffisance cardiaque
droite. Les surinfections sont fréquentes à Pneumocoque et Haemophilus, qui peuvent conduire en
réanimation. Les lésions bronchiques et la destruction du tissu pulmonaire souvent associée (emphysème) se
constituent en vingt à quarante ans. Elles sont fixées, anatomiques, peu sensibles aux traitements. Les
corticoïdes inhalés, les β2-stimulants, les atropiniques y ont pourtant un certain effet en diminuant
l’essoufflement. Elles sont la cause de dizaines de milliers de morts par an, en moyenne vers 70 ans.
[24 ]. Stimulants des récepteurs adrénergiques (ou sympathiques) de type β2. Voir notes « Sympathique et
parasympathique » et « Asthme ».
[25]. LP : libération prolongée.
[26]. Anticholinergiques = antiparasympathomimétiques (voir note « Sympathique et parasympathique »).
[27]. Aérosol : NR ; nébulisateur : 65 %.
[28]. Défendus bec et ongles depuis quinze ans par Jeff Drazen, actuel éditeur en chef du New England
Journal of Medicine lié à 12 des plus grandes firmes et spécialement consultant chez Merck Sharp and
Dohme depuis plus de vingt ans, ils sont 1,5 à 2 fois plus chers que les associations β2-stimulants
+ corticoïdes inhalés, beaucoup moins actifs et n’ajoutent rien comme thérapeutique additionnelle. Zéro.
[29]. Dérivé de la khelline, présenté comme inhibiteur de la libération d’histamine vers 1965, il n’a aucun
effet et a disparu des ouvrages de pharmacologie internationaux, mais il est toujours sur le marché et
remboursé à 35 %.
[30]. Molécule lancée par Sandoz, reprise par Novartis, puis refourguée à Sigma-Tau. Elle est absolument
sans la moindre utilité. L’un de nous, membre de la commission d’AMM, s’est opposé à l’AMM en 1982 :
« Vous nous avez fait perdre 4 milliards de francs », me dit le patron de Sandoz-France ! La molécule est
passée quand même quelques mois plus tard. Comme la précédente, elle n’est même plus dans les traités
de pharmacologie internationaux, mais elle est encore sur le marché français, juste réduite désormais à un
remboursement de 35 %.
[31]. Outre l’anti-IgE, un autre est en phase II, le lebrikizumab, dirigé contre l’interleukine-13. Il augmente
de 5 à 8 % le débit aérien au laboratoire. Autant dire rien, les traitements actifs l’augmentent de 20 à 30 %
et, de plus, les effets au laboratoire n’ont rien à voir avec les effets cliniques dans la vie réelle.
[32]. Il a fallu trente ans pour les dérembourser ! Presque tous ceux de classe d’efficacité 4 et 5 viennent
de labos français ne vendant qu’en France.
[33]. Réservé à l’exportation (quel pays peut bien en vouloir ???).
[34 ]. La toux est un réflexe de défense utile. Les antitussifs sont donc rarement indiqués, peu efficaces,
sauf à doses excessives. Tous comportent des risques et sont interdits chez l’enfant de moins de 2 ans
(123 décès aux États-Unis). Leur retrait total s’impose, spécialement les antitussifs opiacés et les antitussifs
histaminiques.
[35]. Phytothérapie et/ou homéopathie à base de menthe, eucalyptus, lierre, thym, gaïa, ipéca, droséra,
vératrum, belladone, pin, terpine, citral, niaouli, cinéole, lavande, grindélia, térébenthine, méglumine,
gelsémium, etc. Tous de classe 5 et presque tous de labos français, pas plus inefficaces et moins toxiques
que les autres.
 DERMATOLOGIE
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 : 290 MILLIONS D’EUROS (1,4 %)
122 molécules (M)
224 spécialités (S)
S/M = 1,84
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 35 (17 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 67 (33 %)
Spécialités jugées indispensables : 33 (16 %)
Remboursements
100 % : 1 %
65 % : 23 %
35 % : 25 %
Hôp. : 3 %
NR : 43 %
En dermatologie, les lésions se voient, donc plus d’effet placebo ! Les échecs
sont patents. Il faut proposer alors d’autres médicaments. C’est pourquoi la
dermatologie est la discipline médicale qui compte le plus grand nombre de
spécialités : 224, soit 10 % du total à elle seule !
Acné
Traitements locaux
Antibactériens
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Eryacné Galderma 97 35 %
mineur
Pierre E4 R1
Érythromycine Eryfluid 83 35 %
Fabre mineur

E4 R1
St imycine Stiefel 92 35 %
mineur

E4 R1
Dalacine Pfizer 72 65 %
mineur
Clindamycine
DB E4 R1
Zindacline 03 NR
Pharma mineur

E4 R1
Brevoxyl Stiefel 98 NR
mineur

E4 R1
Cut acnyl Galderma 85 35 %
mineur
Pierre E4 R1
Peroxyde de benzoyle Eclaran 83 35 %
Fabre mineur
1
(POB)
(antipropionibacterium) La Roche- E4 R1
Effacné 83 NR
Posay mineur

E4 R1
Pannogel Sinclair 83 35 %
mineur

E4 R1
Panoxyl Stiefel 81 35 %
mineur

E4 R1
Finacea Bayer 03 NR
mineur
2
Acide azélaï que
E4 R1
 Skinoren Bayer 89 mineur NR

1. Antimicrobien et kératolytique.
2. Agent de première ligne des acnés non inflammatoires.

Rétinoïdes (seuls ou associés) (voir note

« Rétinoïdes »)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Effederm Sinclair 74 35 %
mineur
Pierre E2 R1
Locacid 80 35 %
Fabre mineur

E2 R1
Trétinoï ne Rét acnyl Galderma 89 NR
mineur
Janssen- E2 R1
Ret in-A 75 NR
Cilag mineur

Erylik E2 R1
Bailleul 97 35 %
(+ Érythromycine) mineur

Ant ibiot rex E2 R1

Stiefel 99 NR
(+ Érythromycine) mineur
Isotrétinoï ne
E2 R2
Roaccut ane SERP 92 NR
modéré

E2 R1
Différine Galderma 95 35 %
mineur
Adapalène
Epiduo E2 R1
Galderma 08 NR
(+ POB) mineur

Autres
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Sels de S, Dermo E5 R1
Legras 77 NR
Cu et Zn Sulfuryl 0 mineur
Traitements généraux
Rétinoïdes (voir note « Rétinoïdes »)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Cont racné Bailleul 01 2 €/j 65 %
important

E2 R3
Curacné Pierre Fabre 01 2 €/j 65 %
important

E2 R3
Isotrétinoï ne Procut a Expanscience 01 2 €/j 65 %
important

E2 R3
Isot rét inoïne Teva 01 2 €/j 65 %
important
Teva
Roaccut ane E2 R3
SERP 99 65 %
(gel) important

Antibactériens (cyclines et macrolides) (vus dans

Antibiotiques)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Doxy Elerté 82 0,25 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Doxylis Expanscience 04 0,5 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Doxycycline Granudoxy Pierre Fabre 97 0,35 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Tolexine Bailleul 95 0,3 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Vibramycine Sinclair 82 0,3 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Mynocine Tonipharm 73 0,4 5 €/j 65 %
modéré
 Minocycline Mest acine Tonipharm 87 E4 R2 0,4 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Minolis Expanscience 95 0,35 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Métacycline Physiomycine Dexo 78 0,4 5 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Lymécycline T ét ralysal Galderma 92 0,4 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Abbot icine CSP-Abbott 66 2,5 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Érythromycine Éryt hrocine CSP-Abbott 76 0,7 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Égéry Bailleul 93 65 %
modéré

Hormones sexuelles
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Éthinylestradiol Triafem Effik 02 NR
mineur

E3 R1
Éthinylestradiol Holgyème Effik 02 NR
mineur
+ Cyprotérone
(antiandrogène) Pierre E3 R1
Lumalia 03 NR
Fabre mineur

Zinc
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Effizinc Expanscience 05 35 %
0 mineur
Gluconate Granions de E5 R1
EA Pharma 92 35 %
de zinc zinc 0 mineur

E5 R1
Rubozinc Labcatal 88 35 %
0 mineur
Psoriasis
(maladie auto-immune cellulaire souvent associée à une polyarthrite)[1]

Traitements locaux
Dermocorticoïdes (crèmes, pommades, gels, lotions,
shampoings)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Efficort Galderma 91 65 %
mineur
Hydrocortisone
E2 R1
Locoïd Astellas 78 65 %
mineur
Schering- E2 R1
Célest oderm 66 65 %
Plough mineur

E2 R1
Bét ésil Genévrier 07 NR
mineur

Schering- E2 R1
Diprosone 07 65 %
Plough mineur
Bétaméthasone
Schering- E2 R1
Diprost ène 94 65 %
Plough mineur

Diprosalic Schering- E2 R1
77 35 %
(+ Salicylate) Plough mineur

E2 R1
Bet néval GSK 64 65 %
mineur

Pierre E2 R1
Locapred 75 65 %
Fabre mineur
Désonide
E2 R1
Tridésonit Sinclair 73 65 %
mineur

E2 R2
Fluticasone Flixovat e GSK 93 65 %
 modéré
Alkosalen Genopharm 97 E2 R2 35 %
(+ Salicylate) modéré
Fluméthasone
Alkot ar E2 R2
Genopharm 97 35 %
(id° + goudron) modéré

E2 R2
Difluprednate Epit opic Gerda 75 65 %
modéré

E2 R2
Nérisone Bayer 78 65 %
modéré

Diflucortolone Nérisalic
(+ Salicylate E2 R2
Bayer 91 35 %
+ acide modéré
salicylique)

E2 R2
Clobex Galderma 07 65 %
modéré
Clobétasol
E2 R2
Dermoval GSK 76 65 %
modéré

Cytotoxiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Chlorméthine Caryolysine Genopharm 49 65 %
modéré

Rétinoïdes (voir note « Rétinoïdes »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Tazarotène Zorac Pierre Fabre 97 35 %
modéré

Dérivés de la vitamine D
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Calcitriol R1
Silkis Galderma 99 E3 35 %
(1-25-OH- mineur
Vit.D3)

E3 R1
Daivonex Léo 95 65 %
mineur

1 Daivobet E3 R1
Calcipotriol Léo 03 65 %
(+ Bêtaméthasone) mineur

Xamiol E3 R1
Léo 08 65 %
(+ Corticoï de) mineur

1. Quoiqu’il ne soit pas un rétinoïde, il agit par des voies parallèles et similaires aux rétinoïdes.

Psoralènes[2] (furanocoumarines végétaux)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Méthoxsalène
Méladinine
(ou étrétinate) DB E3 R1 1 €/séance
(local et per 53 65 %
(PUVA- Pharma mineur UV
os)
thérapie)
Merck E3 R1
Tacalcitol Apsor 06 65 %
Serono mineur

Réducteurs
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0
Huile de cade Cadit ar Tradipharm 59 35 %
0 nul

Traitements généraux
Rétinoïdes (voir note « Rétinoïdes »)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Acitrétine Actavis 88 E3 R3 3 €/j 65 %
Soriat ane important

Étrétinate ou DB R2
Méladinine 53 E3 1 €/j 65 %
méthoxsalène Pharma modéré

Cytotoxiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Méthotrexate Cf. Cancérologie

Immunosuppresseurs
Cf. plus loin Immunosuppresseurs en dermatologie.
Dermatite atopique (ou allergique)
Maladie hyperimmune de plus en plus fréquente (10 % des moins de 5 ans),
dans un tiers des cas chronique ou récidivante toute la vie, et souvent associée
aux autres maladies allergiques, rhinites et asthme, avec éosinophilie et hyper
IgE. Le plus souvent modérée, parfois majeure et invalidante. Les formes
légères peuvent relever de l’homéopathie, de la phytothérapie ou de
l’acupuncture pour ceux qui y croient...

Antiprurigineux locaux (gels, crèmes)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Parfenac E4 R1
AINS Wyeth 74 NR
(bufexamac) mineur
Pierre E4 R0
But ix 87 NR
Antihistaminiques Fabre nul
H1 UCB E4 R0
Phénergan 50 NR
Pharma nul

Borost yrol
Mayoly- E4 R0
(borate, thymol, 43 NR
Spindler nul
benjoin, etc.)

Eurax E4 R0
Novartis 75 NR
(crotamiton) nul

Autres Paps
antiprurigineux (zinc, bismuth, E4 R0
Richard 64 NR
salicylate, nul
borate, etc.)

Synt hol
(salicylate, E4 R0
GSK 52 NR
menthol, nul
résorcinol, etc.)
Dermocorticoïdes
Cf. Psoriasis (risque : atrophie cutanée, glaucome).
Ici, corticoïdes d’activité faible (antiprurigineux) :

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Aphilan Pierre E3 R1
02 NR
démangeaisons Fabre mineur
Oméga E3 R1
Calmicort 99 NR
Pharma mineur

Dermaspraid E3 R1
Hydrocortisone démangeaison Bayer 99 NR
mineur

E3 R1
Hydracort Galderma 97 NR
mineur

Horus E3 R1
Hydrocort isone 59 NR
Pharma mineur
Kerapharm

Immunosuppresseurs
(Inhibiteurs de la calcineurine)
Cf. Immunosuppresseurs en dermatologie.
Immunosuppresseurs en
dermatologie
(voir aussi Immunologie)
Utilisés dans les dermopathologies hyperimmunes telles que :
• Psoriasis
• Dermatites atopiques sévères de contact ou non
• Pemphigus bulleux, vulgaires, foliacés
• Épidermolyse bulleuse
• Lichen plan
• Alopécie primitive
• Vitiligo
• Rosacées

Inhibiteurs de la calcineurine[3]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3 6à
Sandimmun Novartis 83 100 %
important 30 €/j
Ciclosporine
E2 R3 6à
Néoral Novartis 95 100 %
important 30 €/j

1
Tacrolimus E2 R3
Prot opic Astellas 01 tube : NER
(pommade) important
35 €

Pimécrolimus (en
E2 R3
Elidel cours NEA
(local)[4] important
d’AMM)
Mycophénolate Cellcept Roche 96 E2 R3 8à 100 %
mofétil[5] important 11 €/j

Anticorps monoclonaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Ustékinumab Janssen- E3 R4
St elara 08 NER (Hôp.)
(anti-IL-12 et 23) Cilag majeur
Infliximab Schering- E3 R4
Remicade 99 Hôp.
(anti-TNF-α) Plough majeur

Adalimumab
E3 R4
(anti-TNF-α) Humira Abbott 03 4 0 €/j Hôp.
majeur
(Cf. polyarthrites)

Inhibiteur moléculaire recombinant du TNF-

α (Tumor Necrosis Factor)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Étanercept
(fusion du site de
E3 R4
liaison du TNF-R Enbrel Wyeth 03 4 0 €/j 65 %
majeur
au TNF avec Fc-
IgG)
Photothérapies – Photodermatoses

Photosensibilisants[6] de PUVA-thérapie
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Méthoxsalène Méladinine DB E3 R1
53 65 %
(un psoralène (per os et locale) Pharma mineur
vu plus haut)
(Cf. Uvadex (voie E3 R0
Therakos 06 Hôp.
Psoriasis) extracorporelle)[7] nul

Photodynamique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Méthyl E3 R1
Met vixia Galderma 06 65 %
aminolévulinate[8] mineur

Hyperpigmentation
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Méquinol DB E4 R3
Leucodinine 62 NR
(méthylhydroquinone) Pharma important

Kératose actinique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Diclofénac Solaraze (gel) Almirall 98 E3 R1 NR
(anti-PGE2 ) mineur

Photodermatoses[9] et photoprotecteurs
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Acide para- E4 R0
Pabasun Dexo 87 NR
aminobenzoï que nul
(lucites seulement) E4 R0
[10]
Paraminan Dexo 75 NR
nul
Chloroquine
E3 R3
(Cf. Paludisme Sanofi 47 65 %
Nivaquine important
et Rhumato.)[11]
Hydroxychloroquine E3 R4
Plaquenil Sanofi 04 65 %
(Cf. Rhumato.)[12] majeur
Kératoses et verrues
Kératolytiques cosmétiques
Multiples α-hydroxy-acides (lactique, citrique,
glycolique, etc.)

Acide salicylique

Médicaments soufrés et sulfhydrilés

Antiséborrhéiques locaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Sulfure Pharma E5 R0
Selsun 97 NR
de sélénium Développement 0 nul

Gluconate E5 R0
Lit hioderm Labcatal 02 35 %
de lithium 0 nul

Huile de E5 R0
Cadit ar Tradipharm 59 35 %
cade 0 nul

Kératolytiques des dermatoses sèches

(psoriasis, séborrhée, ichtyose, etc.)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Trétinoï ne locale
 Acitrétine per os Cf. Acné
Alitrétinoï ne per os

Cors et verrues : traitements locaux

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Feuille
E4 R1
de saule Gilbert 69 NR
mineur
« Tout prêt »

Coricide E4 R1
Sodia 76 NR
Le Diable mineur

Duofilm E4 R1
Acide Stiefel 81 NR
(+ Ac. lactique) mineur
acétylsalicylique
Pierre E4 R1
Kérafilm 59 NR
Fabre mineur
Pommade MO E4 R1
Tradipharm 73 NR
Cochon mineur

Pierre E4 R1
Transvercid 94 NR
Fabre mineur

Verrues (voie générale per os)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Nitrate, E5 R1
Verrulia Boiron 00 NR
antimoine, thuya 0 mineur

Méthionine, Mg, E5 R1
Verrulyse Sinclair 70 NR
Mn, Fe, Ca 0 mineur

Condylomes acuminés – Verrues génitales

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
 jour remboursement
Fluorouracile Efudix Meda 78 E4 R2 1 €/j 65 %
(crème) Pharma modéré

Podophyllotoxine E4 R2
Condyline Astellas 98 0,6 €/j 65 %
(sol.) modéré
Imiquimod Meda E4 R2
1 Aldara 78 3,4 €/j 65 %
(crème) Pharma modéré

1. Se lie aux Toll-récepteurs induisant la sécrétion de TNF-α et IL-1, 6, 8, 10 et 12 (aussi dans les petits
cancers basocellulaires de la peau et la kératose actinique).
Dermoprotecteurs
(crèmes, pommades, pâtes, solutions, émulsions, bâtons...)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Agat hol Baume D&A E5 R1
47 NR
(oxyde Zn, Ti) Pharma 0 mineur

Aloplast ine Johnson E5 R1

65 35 %
(oxyde Zn, talc) & Johnson 0 mineur
Bioxyol E5 R1
Richard 69 NR
(oxyde Zn, Ti) 0 mineur

Déflamol E5 R1
Sofibel 96 NR
(oxyde Zn, Ti) 0 mineur
Dermocuivre
Oxyde de Zn E5 R1
(oxyde Zn, sulfate Chauvin 56 NR
0 mineur
Cu)

Mit osyl irrit at ions

E5 R1
(oxyde Zn + huile Sanofi 45 NR
0 mineur
de foie de poisson)
Oxyplast ine E5 R1
Sinclair 55 NR
(oxyde Zn) 0 mineur

Oxyt hyol (oxyde

E5 R1
Zn, Richard 74 NR
0 mineur
Ichthyolammonium)
Johnson E4 R1
Biafine 76 35 %
& Johnson mineur
Trolamine
E4 R1
Lamiderm Gifrer 00 NR
mineur

Dexeryl 35 % : le seul
Pierre E5 R1
(paraffine, vaseline, 91 remboursé,
Fabre 0 mineur
glycérol) bravo P. Fabre

Camphrice du Homme E5 R1
92 NR
Canada (camphre) de fer 0 mineur

Cicat ryl
Pierre E5 R1
 (chlorocrésol, Fabre 87 0 mineur NR
tocophérol, etc.)

Avibon E5 R1
Sanofi 85 NR
(rétinol = vit. A) 0 mineur

Bépant hen E5 R1
Bayer 51 NR
(dexpanthénol) 0 mineur

HEC (tannate,
E5 R1
hamamélis, Chauvin 97 NR
0 mineur
phénazone)

Jonct um E5 R1
Divers Sinclair 75 NR
(oxacéprol) 0 mineur

Madécassol E5 R1
Bayer 58 NR
(hydrocotyle) 0 mineur

Oligoderm E5 R1
Labcatal 90 NR
(Cu, Mn) 0 mineur

Plast énan Horus E5 R1

76 NR
(acéxamate) Pharma 0 mineur

PO 12 E5 R1
Boehringer 58 NR
(énoxolone) 0 mineur

Veraskin
Pharma E5 R1
(Aloès des 00 NR
2000 0 mineur
Barbades)

Vit a-
Dermacide
E5 R1
(nicotinamide, Sinclair NR
0 mineur
tryptophane,
glutam)
Molécules
recombinantes
(PGDF des Régranex Johnson E4 R1
99 65 %
plaquettes) (bécaplermine) & Johnson mineur
(ulcères
diabétiques)
Antitumoraux spécifiques
Rétinoïdes (voir note « Rétinoïdes »)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Bexarotène
(per os) E3 R2
Targret in Cephalon 01 100 % Hôp.
(lymphomes modéré
cutanés)
Alitrétinoï ne
Panrét in E3 R2
(sarcome de Cephalon 00 65 % Hôp.
(gel) modéré
Kaposi)

Antitumoraux locaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Chlorméthine
E4 R1
(lymphomes Caryolysine Genopharm 49 NER
mineur
cutanés)

Fluorouracile
Meda E4 R1
(Bowen, kératoses Efudix 78 65 %
Pharma mineur
précancéreuses)

Miltéfosine
E4 R1
(métastases des Milt ex Baxter 96 100 %
mineur
cancers du sein)
Anti-infectieux locaux

Antibactériens locaux [13] (vus en partie dans

Antibiotiques)
(gels, crèmes, pommades)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Auréomycine
E3 R1
Cycline Evans UCB 74 35 %
mineur
(chlortétracycline)
Pierre E3 R1
Diacut is 08 35 %
Acide Fabre mineur
fusidique E3 R1
Fucidine Léo 64 65 %
mineur
Antibactériens Meda E4 R1
Bét adine 73 35 %
iodés Pharma mineur

E4 R1
Mupirocine Mupiderm Almirall 88 35 %
mineur

Cet avlon Pierre E4 R1

74 NR
(cétrimide) Fabre mineur
Autres
Hexomédine E4 R1
Sanofi 55 35 %
(hexamidine) mineur

Antiherpétiques locaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Herpevir Guerbet 79 65 %
mineur
R1
 Aciclovir Act ivir Arkopharma 07 E3 mineur NR
(inhibiteur de la
polymérase
ADN virale) E3 R1
Remex Genévrier 03 mineur NR

Zovirax
E3 R1
(aussi per os, GSK 86 35 %
mineur
IV, ophtalmo.)

Cut erpès E4 R1
Autres Chauvin 73 NR
(ibacitabine) mineur

Antiparasitaires locaux [14]

Gale
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Sulfirame E3 R0
Zambon 45 NR
+ Benzyle[15] Ascabiol nul

Esdépalléthrine
Oméga E3 R0
+ Butoxyde Sprégal 89 NR
Pharma nul
de pipéronyle

Poux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Malathion Meda E2 R1
Prioderm 82 NR
(lotion) Pharma mineur

E2 R1
It ax Pierre Fabre 90 NR
mineur
Para Spécial Oméga E2 R1
89 NR
Poux Pharma mineur

Pyréthrines E2 R1
Parasidose Gilbert 88 NR
(shampoings) mineur

E2 R1
Pyréflor Leurquin 86 NR
 mineur
Spray-Pax Oméga E2 R1
NR
(lotion) Pharma mineur
Pyréthrines Oméga E2 R1
Para Plus 87 NR
+ Malathion Pharma mineur

Antifongiques locaux (voir dans

Antifongiques)
(dermatophytes, candidoses, etc.)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Amycor Merck E3 R1
84 35 %
(bifonazole) Serono mineur

Dakt arin Janssen- E3 R1

76 35 %
(miconazole) Cilag mineur

Fazol E3 R1
Sinclair 78 35 %
(isoconazole) mineur

Fongamil E3 R1
Bailleul 87 35 %
(omoconazole) mineur

Fonx E3 R1
Astellas 91 35 %
Imidazoles (oxiconazole) mineur
1
Két oderm Janssen- E3 R1
85 35 %
(kétoconazole) Cilag mineur

Lomexin E3 R1
Effik 91 35 %
(fenticonazole) mineur
Monazol E3 R1
Théramex 98 35 %
(sertaconazole) mineur

Pévaryl E3 R1
McNeil 75 35 %
(éconazole) mineur

Trosyd E3 R1
Teofarma 83 35 %
(tioconazole) mineur

92 et E3 R1
Lamisil Novartis 35 %
99 mineur
Terbinafine
 Lamisilat e Novartis 92 et E3 R1 35 %
06 mineur

R1
Curanail Galderma 09 E3 mineur 35 %
Amorolfine

E3 R1
Locéryl Galderma 92 35 %
mineur

E3 R1
Mycost er Pierre Fabre 91 35 %
mineur
Ciclopirox
E3 R1
Sébiprox Stiefel 99 35 %
mineur

1. Bloquent la synthèse des ergostérols des membranes cellulaires fongiques.

Antiseptiques locaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

St érilène E3 R1
Gifrer 88 NR
(cétrimide) mineur
Ammoniums
quaternaires St erlane
Pharma E3 R1
(butans, 66 NR
Développement mineur
miristalkonium)

E3 R1
Baséal Pierre Fabre 05 35 %
mineur

Cét avlex E3 R1
Pierre Fabre 05 NR
aqueux mineur

Chlorhexidines
E3 R1
alcoolique et Gilbert 97 NR
mineur
aqueuse
st érile

Cyt éal E3 R1
Pierre Fabre 76 NR
(+ Hexamidine) mineur

Chlorhexidine E3 R1
Diasept yl Pierre Fabre 05 35 %
mineur

E3 R1
Dosisept ine Gifrer 93 35 %
mineur
 E3 R1
Euraxsept i Novartis 93 NR
mineur
R1
UCB Pharma 76 E3 35 %
Plurexid mineur

E3 R1
Sept éal Pierre Fabre 86 35 %
mineur

Oméga E3 R1
Sept ivon 04 NR
Pharma mineur

E3 R1
Bisept ine Bayer 87 Hôp.
mineur

E3 R1
Dermaspraid Bayer 93 NR
Chlorhexidine mineur
Ant isept ique
+ Benzalkonium
E3 R1
Dermobact er Innotech 98 35 %
mineur

E3 R1
Mercryl Menarini 00 NR
mineur

Bét adine
(compresses,
Povidone E3 R1
sol. alcoolique, Meda Pharma 67 NR
(iode) mineur
gel dermique,
vaginal, oculaire)

E3 R1
Amukine Gifrer 93 NR
Hypochlorite mineur
de sodium Dakin R1
Cooper 88 E3 35 %
Cooper mineur

Dermacide
(tartrate,
Dérivés E4 R1
salicylate, Sinclair 53
anioniques mineur
laurylsulfate,
oxyquinol)

E4 R1
Hexamidine Hexomédine Sanofi 55
mineur

E4 R1
Cut isan Lisapharm 60 NR
mineur
Triclocarban
E4 R1
Solubact er Lisapharm 70 NR
mineur

Colorants
R1
 (acriflavine, Chromargon Richard 63 E4 mineur NR
oxyquinol)

Divers
Antisudoral local
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Camphre, E5 R1
Sinclair 75 NR
menthol, etc. Éphydrol 0 mineur

Trophisme des phanères, ongles, cheveux (alopécies)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bépant hène E5 R1
Bayer 51 NR
(dexpanthénol) 0 mineur

Biot ine Bayer E5 R1

Bayer 57 NR
(Vit. H) (per os, IM) 0 mineur

E5 R1
Cyst ine B6 Bailleul 74 NR
0 mineur

Gel-Phan Pierre E5 R1
74 NR
(gélatine) Fabre 0 mineur

Gélucyst ine E5 R1
Jolly-Jatel 77 NR
(cystine) 0 mineur

Lobamine-
Pierre E5 R1
Cyst éine 75 NR
Fabre 0 mineur
(+ Méthionine)

Détersion des plaies

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Fibrinolysine – Elase Pfizer 67 E5 R1 NR
Désoxyribonucléase 0 mineur

Hirsutisme féminin
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Éflornithine Vaniqa E5 R1
Almirall 01 NR
(antienzyme) (crème) 0 mineur

Rides et spasmes musculaires faciaux et cervicaux

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Azzalure Galderma 09 NR
a) rides important
cutanées E4 R3
Vist abel Allergan 04 NR
important
Toxines
botuliques E4 R3
Bot ox Allergan 00 Hôp.
1 important
(A et B) b)
indications E4 R3
plus larges Dysport Ipsen 93 Hôp.
important
2
Neurobloc E4 R3
Esaï 00 Hôp.
(torticolis) important

1. Bloquent la libération d’acétylcholine à la jonction neuromusculaire, paralysant le muscle injecté.

Risques : diplopie, ptosis, dysphonie, dysphagie, dysarthrie, dysurie, souvent après des semaines.
2. Strabismes, blépharospasmes, paralysies oculomotrices, spasme hémifacial, torticolis spasmodique,
hyperhidrose axillaire, myotonie thyroïdienne, spasticité des membres, pied équin de l’enfant.
 RHUMATOLOGIE
(HORS CORTICOÏDES ET AINS – VOIR
ANTI-INFLAMMATOIRES)
Dépenses de la CNAM 2010 : 1,3 milliard d’euros (6 %)
57 molécules (M)
109 spécialités (S) + 18 associations (127)
S/M = 2,3
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 4 (4 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 38 (34 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 23 (20 %)
Spécialités jugées indispensables : 11 (10 %)
Remboursements
65 % : 66 %
35 % : 21 %
Hôp. : 4 %
NR : 9 %
Polyarthrites inflammatoires auto-
immunes
(voir note « Syndrome inflammatoire »)

AINS[16]
Cf. Inflammation

Corticoïdes
Cf. Inflammation

Immunosuppresseurs
Ciclosporine, rapamycine, etc.
Cf. aussi Immunologie

Anticorps monoclonaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Infliximab Schering- E2 R3
Remicade 99 Hôp.
(anti-TNF-α) Plough important

Adalimumab Humira E2 R3 eq.

Abbott 03 65 %
(anti-TNF-α) (SC) important 80 €/j

Rituximab
E2 R3
(anti-CD20) MabT hera Roche 98 Hôp.
[17]
important
 Tocilizumab
(anti-IL-6- RoAct emra Roche 01 E2 R3 NER
récepteur) important

Prix exorbitants : coût remboursements de la CNAM (2010)

• Humira : 270 millions d’euros
• Enbrel : 260 millions d’euros
• MabThera : 220 millions d’euros

Molécules recombinantes (obtenues par génie

génétique)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Abatacept
(mol. rec. CTLA- E3 R3
Orencia BMS 07 Hôp.
1 important
4 /Fc-IgG)
Étanercept
(mol. rec. anti-
E2 R3 eq.
TNF fusionnant Enbrel Wyeth 99 65 %
important 4 0 €/j
TNF-récepteur
et Fc-IgG)
Anakinra Biovitrum E2 R3
Kineret 09 65 %
(anti-IL-1) Ab important

1. Inhibe l’activation des lymphocytes T. AMM en 2 e ligne après échec du méthotrexate et des anti-TNF.

Petites molécules de synthèse

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Léflunomide
(antienzyme E3 R2
Arava Sanofi 99 2,5 €/j 65 %
2 modéré
DHODH)

2. Dihydroorotate déhydrogénase.
Cytotoxiques
(Cf. Cancérologie)

Méthotrexate
• Méthotrexate Bellon
• Métoject
• Novatrex

Cyclophosphamide
• Endoxan

Thérapeutiques anciennes[18]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2 eq.
Sels d’or Allochrysine Genopharm 76 65 %
modéré 0,7 €/j
Sulfasalazine E4 R2
Salazopyrine Pfizer 76 0,6 €/j 65 %
(salicylate) modéré

E4 R2
Acadione Sanofi 77 2 €/j 65 %
D- modéré
pénicillamines E4 R2
Trolovol D&A Pharma 76 1,2 €/j 65 %
modéré
Nivaquine E4 R1
Sanofi 47 0,1 €/j 65 %
(chloroquine) mineur
Antipaludéens
Plaquenil E4 R1
Sanofi 04 0,4 €/j 65 %
(hydroxyquine) mineur

E5 R1
Minolis Expanscience 87 0,4 5 €/j 65 %
0 mineur

E5 R1
Mynocine Tonipharm 73 0,4 5 €/j 65 %
0 mineur
Minocycline E5 R1
Mest acine Tonipharm 87 0,4 5 €/j 65 %
0 mineur

E5 R1
Parocline CSP 95 NR
0 mineur
Ostéoporose[19] – Dyscalcémies –
Maladie de Paget

Biphosphonates (per os et IV)[20]

1re génération (per os) (remarquez la différence de
prix de 1 à 10)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Étidronate
Procter & E4 R2
(ostéoporoses, 81 0,8 €/j 65 %
Didronel Gamble modéré
Paget)

Tiludronate E4 R2
Skelid Sanofi 95 8,8 €/j 65 %
(Paget) modéré

2e génération
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

1 E2 R2
Alendronate Fosamax MSD 02 1,1 €/j 65 %
modéré

Ost épam E2 R2
Pamidronate Nordic 05 4 1 €/j 65 %
(IV) modéré

E2 R2 eq.
Ibandronate Bonviva Roche 03 65 %
modéré 2,3 €/j

1. Le seul très bien étudié. C’est la molécule de référence.

3e génération
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Procter & E2 R2
Risédronate Act onel 08 1,2 €/j 65 %
Gamble modéré

Aclast a E2 R2 4 10 €/an
Zolédronate Novartis 05 65 %
(IV) modéré = 1,1 €/j

Associations
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Adrovance Ipsen 06 1,2 €/j 65 %
modéré
Acide
E2 R2
alendronique Fosavance MSD 05 1,1 €/j 65 %
modéré
+ Vitamine D3
Procter & E2 R2
Act onelcombi 07 1,3 €/j 65 %
Gamble modéré

Hormones parathyroïdiennes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Cadens Zambon 04 4 ,5 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Calsyn Sanofi 96 4 ,5 €/j 35 %
modéré

Calcitonine[21] E3 R2
Cibacalcine Novartis 83 5,7 €/j 35 %
(SC, IM, IV) modéré

E3 R2
Miacalcic Novartis 84 3,3 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Calcit onine Pharmy II 98 4 ,5 €/j 35 %
modéré

Forst eo E3 R2
Tériparatide[22] Lilly 03
modéré
14 €/j 65 %
(SC)
Calcium
(apport nécessaire 1 000 à 1 500 mg/jour)[23]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Procter & E3 R1
Cacit 88 0,25 €/j 65 %
Gamble mineur

Calcidose E3 R1
Vernin 95 0,38 €/j 65 %
500 mineur

E3 R1
Calcifort e Grimberg 65 0,35 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Calciprat Iprad 93 0,25 €/j 65 %
mineur

Calcium E3 R1
Sandoz 63 0,30 €/j 65 %
Sandoz mineur

E3 R1
Calperos Bouchara 93 0,31 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Calprimum D&A Pharma 96 0,32 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Calt rat e Wyeth 98 0,32 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Densical Zambon 96 0,20 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Fixical Expanscience 99 0,32 €/j 65 %
mineur

Gluconat e
de calcium E3 R1
Chaix 06 65 %
Lavoisier mineur
(per os, IV)

E3 R1
Orocal Théramex 89 0,31 €/j 65 %
mineur

E3 R1 0,55 €/j
Ossopan Pierre Fabre 80 1 65 %
mineur

E3 R1
Ost eocal Genopharm 01 0,32 €/j 65 %
mineur
R1
 Ost ram Merck Serono 87 E3 mineur 0,17 €/j 65 %

E3 R1
Pérical Besins Int. 96 0,26 €/j 65 %
mineur

1. Notez le prix double des autres, car vendu comme « extrait d’os », tout en ne retenant comme actif que
le calcium !

Vitamines D et dérivés (dérivés des stérols)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
DB E3 R1
Ergocalciférol St érogyl 74 0,02 €/j 65 %
Pharma mineur
(Vit. D2
végétale) E3 R1
Uvest érol D Crinex 89 0,09 €/j 65 %
mineur

E3 R1 eq.
Uvédose Crinex 89 65 %
mineur 0,02 €/j
Cholécalciférol
E3 R1
(Vit. D3 Zymad Novartis 00 0,11 €/j 65 %
mineur
animale)
Vit amine E3 R1
Bouchara 64 1,4 5 €/j 65 %
D3 Bon mineur

Calcitriol
E2 R1
(1,25 dihydro- Rocalt rol Roche 82 0,6 €/j 65 %
mineur
Vit. D3)

Doxercalciférol
E3 R1
(1-α-hydroxy. Un-Alfa Léo 79 0,55 €/j 65 %
mineur
Vit. D3)

DB E3 R1
Calcifédiol Dédrogyl 74 0,15 €/j 65 %
Pharma mineur

Associations de Vitamine D3 (cholécalciférol)

(18)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Cacit Procter & 04 E3 R1 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 Gamble mineur

Calcidose E3 R1
Vernin 95 0,25 €/j 65 %
Vit amine D mineur
Calcifort e E3 R1
Grimberg 01 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur

Calciprat E3 R1
Iprad 96 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur
Calcium E3 R1
Sandoz 99 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur

Calcos E3 R1
Arkopharma 01 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur

E3 R1
Calperos D3 Bouchara 96 0,25 €/j 65 %
avec mineur
calcium
Calt rat e E3 R1
(15) Wyeth 95 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur
Densical E3 R1
Zambon 98 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur

E3 R1
Ept avit Leurquin 03 0,25 €/j 65 %
mineur

Fixical E3 R1
Expanscience 04 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur

E3 R1
Ideos Innotech 94 0,25 €/j 65 %
mineur

Orocal E3 R1
Théramex 98 0,25 €/j 65 %
Vit amine D3 mineur

E3 R1
Osséans D3 Sciencex 99 0,25 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Ost eocal D3 Genopharm 01 0,25 €/j 65 %
mineur

E4 R2
Fluost érol Crinex 01 0,06 €/j 35 %
avec fluor modéré
(2) E4 R2
Zymaduo Novartis 98 0,04 €/j 35 %
modéré
avec
Uvest érol E5 R2
vitamines Crinex 53 NR
A,D,E,C 0 modéré
A, E, C
Antiœstrogènes[24]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Evist a Daiichi 98 1 €/j 65 %
modéré
Raloxifène
E4 R2
Opt ruma Pierre Fabre 98 1 €/j 65 %
modéré

Anticorps monoclonaux (voir note

« Ostéoporose »)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Dénosumab
(anticytokine
RANKL – récepteur E3 R4 En
Prolia Amgen 11
activateur du majeur cours
facteur nucléaire
NFκB)

Divers
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ranélate E4 R4
Servier 04 1,6 €/j 65 %
de strontium Prot elos majeur
Arthroses[25]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Chondroï tine E5 R1
Chondrosulf Genévrier 93 0,75 €/j 35 %
sulfate 0 mineur
(per os)

E5 R2
Art .50 Negma 92 1,3 €/j 35 %
Diacéréine 0 modéré
(per os) E5 R2
Zondar Pharma 2000 92 1,3 €/j 35 %
0 modéré

E5 R2
Glucosamine Volt aflex Novartis 08 NR
0 modéré
Hyaluronate de
E5 R0
sodium intra- Hyalgan Expanscience 92 4 ,3 €/j 65 % [26]
0 nul
articulaire

Insaponifiables E5 R1
Piasclédine Expanscience 77 0,5 €/j 35 %
d’avocat et 0 mineur
soja (per os)
Goutte
La goutte touche 0,5 % de la population (sans prédilection pour les rois et les
grands). Elle est due à la précipitation des cristaux d’urates en excès,
déclenchant des calculs urinaires et une réaction inflammatoire dans les tissus,
spécialement dans l’une ou l’autre des articulations (monoarthrites), surtout du
gros orteil (les urates activent certains « Toll-récepteurs » de l’immunologie
innée des macrophages – voir note « Immunologie » – qui entraînent la
sécrétion de cytokines inflammatoires [IL-1, TNF-α], d’où l’activation des
cellules de l’inflammation).
L’acide urique dérive directement de la xanthine et, plus en amont, des purines.
C’est donc un déchet de l’ADN. Il est filtré par le rein, mais réabsorbé à 90 %
grâce à un transporteur spécifique.
Le traitement repose sur :
• les inhibiteurs de la synthèse de l’acide urique (allopurinol, 1960 ; febuxostat,
2009) ;
• les oxydants, solubilisants de l’acide urique (rasburicase, 2003) ;
• les agents prévenant et traitant l’inflammation (colchicine, depuis le
IVe siècle ; AINS ; corticoïdes).

Accès aigus
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Colchicine E3 R3
Vernin 1910 0,15 €/j 65 %
Colchicine Opocalcium important
1
E3 R3
Colchimax Vernin 65 0,4 7 €/j 65 %
important

1. À cause des risques de diarrhée, neutropénies et neuropathies, essayer d’abord le paracétamol, les
AINS ou les corticoïdes.
Traitements de fond hypo-uricémiants
Uricosuriques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Probénécide Benemide Bouchara 56 0,22 €/j 35 %
mineur

Inhibiteurs de la synthèse (inhibition de la xanthine-

oxydase)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Allopurinol
E3 R4
(analogue de la Zyloric GSK 67 0,1 €/j 65 %
majeur
xanthine)

Fébuxostat
(inhibiteur de la E3 R3
Adénuric Ipsen 11 0,1 €/j 65 %
xanthine- important
oxydase)

Dégradation de l’acide urique insoluble en

allantoïne soluble
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Rasburicase
(enzyme Fast urt ec E3 R3
Sanofi 11 Hôp. 100 %
1 (IV) important
recombinante)

1. Hyperuricémie aiguë des leucémies traitées chez l’enfant.

Myorelaxants antispastiques –
Crampes – Maladies tendineuses
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R4
Hexaquine Goménol 51 0,3 €/j 35 %
0 majeur

1 E5 R4
Quinine Okimus Biocodex 53 0,3 €/j 35 %
0 majeur

Quinine E5 R4
Goménol 51 0,3 €/j 35 %
Vit amine C 0 majeur

E5 R3
Myolast an Sanofi 67 1,1 €/j 35 %
Tétrazépam 0 important
(benzodiazépine) E5 R3
Panos Gé. Daiichi 94 0,4 5 €/j 35 %
0 important
E5 R2
Colt ramyl Sanofi 58 1,3 €/j 35 %
0 modéré
Thiocolchicoside
(mécanisme E5 R2
Myorel Daiichi 91 1,1 €/j 35 %
2 0 modéré
inconnu)
E5 R2
Myoplège Genévrier 97 1,1 €/j 35 %
0 modéré
Baclofène
(analogue du E3 R1
Liorésal Novartis 72 0,75 €/j 35 %
3 mineur
GABA)

Autres Décont ract yl E5 R2

Sanofi 98 NR
myorelaxants (méphénésine) 0 modéré
(mécanismes
4 Lumirelax E5 R2
inconnus) Juvise 69 0,57 €/j 35 %
(méthocarbamol) 0 modéré
Collagénases
E3 R1
(maladie de Xiapex Pfizer 11 NR
mineur
Dupuytren)

1. 2011 : la Commission de transparence conclut que son utilisation est « déraisonnable », à cause du « peu
d’efficacité » et des effets secondaires parfois mortels, pancytopénies, agranulocytoses, anémies
hémolytiques, thrombopénie, troubles du rythme cardiaque (allongement de QT et risques de torsades de
pointe), hypoglycémies, hépatites, insuffisance rénale, tous très rares il est vrai. L’AFSSAPS a pourtant
maintenu l’AMM pour les crampes. La Commission de transparence, la seule indépendante et objective, ne
sert à rien.
2. Neuroleptique caché.
3. Action médullaire sur les contractures neurologiques (SEP, affections dégénératives). En cours
d’évaluation à haute dose dans le traitement des dépendances (voir note « Baclofène »).
4 . Soi-disant « action centrale ».
Autres médicaments en
rhumatologie
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Mayoly- E5 R0
At épadène 92 NR
Spindler 0 nul
E5 R0
Dissolvurol Dissolvurol 58 NR
0 nul

Oligosol E5 R0
1 Labcatal 06 NR
Sélénium 0 nul

Oligost im E5 R0
1 Boiron 90 NR
Sélénium 0 nul

E5 R0
Ut eplex Biodim 60 NR
0 nul

1. Oligoéléments (voir Nutrition).

 MALADIES CARDIO-
VASCULAIRES
Dépenses 2010 remboursées par la CNAM : 5,2 milliards d’euros (24 %)
189 molécules (M)
224 spécialités (S) + 42 associations (266)
S/M = 1,41
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 7 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 68 (25 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 101 (37 %)
Spécialités jugées indispensables : 29 (13 %)
Remboursements
100 % : 0
65 % : 75 %
35 % : 6 %
Hôp. : 5 %
NR : 14 %
I. HYPERTENSION ARTÉRIELLE (avec diurétiques)
II. HYPOCHOLESTEROLÉMIANTS ET HYPOLIPÉMIANTS
III. INSUFFISANCE CARDIAQUE
IV. CORONARITES
V. ANTI-AGRÉGANTS PLAQUETTAIRES
VI. ANTICOAGULANTS
VII. FIBRINO (ou THROMBO)-LYTIQUES
VIII. ANTIFIBRINOLYTIQUES
IX. ARYTHMIES
X. DILATATEURS ARTÉRIELS
XI. VARICES, JAMBES LOURDES (soi-disant veinotoniques)
Hypertension artérielle
(voir note « HTA »)
Dépenses 2010 de la CNAM : 2,7 milliards d’euros (14 %)
63 molécules + 27 associations
78 spécialités + 39 associations
Au total 117 spécialités, sans compter les génériques !!!

Bêtabloquants[27]
(voir note « Sympathique »)
(15 molécules quasi identiques, 17 spécialités) (0,4 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Astra- E2 R2
Propranolol Avlocardyl 66 0,2 €/j 65 %
Zeneca modéré

E2 R2
Timolol T imacor Gerda 74 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Oxprénolol Trasicor Novartis 75 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Acébutolol Sect ral Sanofi 75 0,6 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Pindolol Visken Novartis 79 0,4 €/j 65 %
modéré
Labétalol
E2 R2
(aussi α- Trandat e GSK 79 0,4 €/j 65 %
modéré
bloquant)

E2 R2
Lopressor Daiichi 79 0,15 €/j 65 %
modéré
Métoprolol
Astra- R2
79 0,2 €/j 65 %
 Seloken Zeneca E2 modéré

Nadolol Sanofi 80 E2 R2 0,5 €/j 65 %

Corgard modéré

E2 R2
Bétaxolol Kerlone Sanofi 82 0,4 €/j 65 %
modéré

Astra- E2 R2
T énormine 85 0,3 €/j 65 %
Zeneca modéré
Aténolol
E2 R2
Bet at op Iprad 88 0,3 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Céliprolol Celect ol Sanofi 87 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Tertatolol Art ex Therval 86 0,4 €/j 65 %
modéré
Merck E2 R2
Bisoprolol Det ensiel 93 0,2 €/j 65 %
Serono modéré

Nébivolol E2 R2
Nébilox Negma 03 0,5 €/j 65 %
(aussi NO modéré
producteur) Temerit Negma 03

Inhibiteurs calciques[28]
(9 molécules similaires et 10 spécialités) (0,6 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Nifédipine Adalat e Bayer 78 0,3 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Diltiazem T ildiem Sanofi 79 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Nicardipine Loxen Novartis 85 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Nitrendipine Nidrel UCB Pharma 87 0,7 €/j 65 %
modéré
R2
Amlor Pfizer 90 0,4 €/j 65 %
 Amlodipine E2 modéré

E2 R2
Félodipine Flodil Astra-Zeneca 05 0,6 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Isradipine Icaz Daiichi 90 modéré 0,5 €/j 65 %

E2 R2
Lacidipine Caldine Boehringer 90 0,6 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Lercan Pierre Fabre 99 0,4 €/j 65 %
modéré
Lercanidipine
E2 R2
Zanidip Bouchara 98 0,7 €/j 65 %
modéré

Inhibiteurs de la rénine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Rasilez Novartis 07 0,8 €/j 65 %
mineur
Aliskirène
Rasilez HCT
Novartis
(+ Diurétique)

Prils ou ice
(inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I inactive en
angiotensine II active)[29] (13 molécules équivalentes et 16 spécialités) (0,6 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Captopril Lopril BMS 81 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Énalapril Renit ec MSD 84 0,5 €/j 65 %
modéré
R2
 Lisinopril Prinivil MSD 87 E2 modéré 0,4 €/j 65 %

E2 R2
Zest ril Astra-Zeneca 87 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Périndopril Coversyl Servier 87 0,8 €/j 65 % [30]
modéré

E2 R2
Briem Pierre Fabre 90 modéré 0,6 €/j 65 %
Bénazépril
E2 R2
Cibacène Meda Pharma 06 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Cilazapril Just or Chiesi 90 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Fosinopril Fozit ec Merck Serono 95 0,55 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Imidapril Tanat ril Ipsen 98 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Moexipril Moex UCB Pharma 96 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Acuit el Pfizer 89 0,6 €/j 65 %
modéré
Quinapril
E2 R2
Korec Sanofi 89 0,6 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Ramipril Triat ec Sanofi 04 0,8 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Trandolapril Odrik Abbott 92 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Zofénopril Zofenil Menarini 89 0,5 €/j 65 %
modéré

Sartans = antagonistes des récepteurs, dits

AT1 de l’angiotensine II[31]
(7 molécules équivalentes et 11 spécialités) (0,8 €/j)
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

R2
Bayer 89 E2 0,8 €/j 65 %
Prit or modéré
Telmisartan

R2
Boehringer 98 E2 0,8 €/j 65 %
Micardis modéré

E2 R2
Losartan Cozaar MSD 95 1 €/j 65 %
modéré

E2 R2
At acand Astra-Zeneca 05 0,7 €/j 65 %
modéré
Candésartan
E2 R2
Kenzen Takeda 05 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Éprosartan Tevet en Solvay 98 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Irbésartan Aprovel BMS 97 0,8 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Alt eis Menarini 03 0,6 €/j 65 %
modéré
Olmésartan
E2 R2
Olmet ec Daiichi 03 0,6 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Nisis Ipsen 01 1,3 €/j 65 %
modéré
Valsartan
E2 R2
Tareg Novartis 01 0,8 €/j 65 %
modéré

Diurétiques[32]
(10 molécules, 12 spécialités) (0,35 €/j)

Diurétiques de l’anse (action brève) (équivalents)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

R2
Bumétanide Burinex Léo 75 E1 modéré 0,3 €/j 65 %

E1 R2
Furosémide Lasilix Sanofi 77 0,3 €/j 65 %
modéré

E1 R2
Pirétanide Eurelix Sanofi 89 0,3 €/j 65 %
modéré

Diurétiques thiazidiques et apparentés

(proximotubulaires)[33] et [34] (équivalents)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Hydrochlorothiazide E1 R2
Esidrex Novartis 59 0,06 €/j 65 %
(HCT) modéré

Euthérapie E1 R2
Indapamide Fludex 74 0,4 €/j 65 %
(Servier) modéré

E1 R2
Ciclétanine Tenst at en Ipsen 86 0,4 5 €/j 65 %
modéré

Diurétiques épargneurs de potassium[35]

(équivalents)
Prix/
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour

E3 R2
Amiloride Modamide Gerda 91 0,25 €/j
modéré
Soludact one E3 R2
Canrénone Pfizer 67 13 €/j
(IV) modéré

E3 R2 2 €/j (8 fois
Éplérénone Inspra Pfizer 05
modéré lA MODAMIDE ???)

E3 R2
Aldact one Pfizer 82 0,3 €/j
modéré
Spironolactone
(anti- R2
Leurquin 81 0,3 €/j
 aldostérones) Spiroct an E3 modéré

E3 R2
Spironolact one Pfizer 96 0,3 €/j
modéré

Associations
(rien ne les justifie sinon la conquête des marchés pour l’industrie et la facilité
de prescription pour les médecins au prix d’un manque de souplesse et de
lisibilité des accidents, probablement plus fréquents). Nous souhaitons leur
retrait (27 associations et 39 spécialités).

Diurétiques entre eux (0,24 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Furosémide E2 R2
Aldalix Pfizer 92 0,4 €/j 65 %
+ Diurétique modéré
épargneur de E2 R2
potassium Logirène Erempharma 87 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Aldact azine Pfizer 95 0,5 €/j 65 %
modéré

Altizide E2 R2
Spiroct azine Leurquin 82 0,14 €/j 65 %
+ Spironolactone modéré
Spironolact one E2 R2
Pfizer 98 0,1 €/j 65 %
Alt izide modéré

Hydrochlorothiazide E2 R2
Modurét ic MSD 72 0,1 €/j 65 %
+ Amiloride modéré
Hydrochlorothiazide E2 R2
Prest ole Almirall 75 0,2 €/j 65 %
+ Triamtérène modéré

Méthyclothiazide E2 R2
Isobar Chiesi 86 0,2 €/j 65 %
+ Triamtérène modéré

Bêtabloquants + Hydrochlorothiazide (0,3 €/j)

 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

R2
Negma 09 E2 NR
Conebilox modéré
Nébivolol

E2 R2
Menarini 09 NR
Temerit duo modéré

Merck E2 R2
Bisoprolol Lodoz 98 0,4 €/j 65 %
Serono modéré
Timolol R2
Gerda 78 E2 0,2 €/j 65 %
+ Amiloride Moducren modéré

Bêtabloquants + Chlortalidone[36] (ou clopamide)

(0,35 €/j)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Astra- E2 R2
Aténolol T énorét ic 87 0,2 €/j 65 %
Zeneca modéré

E2 R2
Métoprolol Logrot on Daiichi 83 0,4 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Oxprénolol Trasit ensine Novartis 80 0,5 €/j 65 %
modéré
Pindolol E2 R2
Viskaldix Novartis 80 0,3 €/j 65 %
+ Clopamide[36] modéré

Prils + Hydrochlorothiazide (0,5 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Énalapril Co-Rénit ec MSD 87 0,4 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Capt ea Sanofi 87 0,3 €/j 65 %
modéré
Captopril
 Ecazide BMS 87 E2 R2 0,4 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Ramipril Cot riat ec Sanofi 05 0,8 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Briazide Pierre Fabre 92 0,7 €/j 65 %
modéré
Bénazépril
E2 R2
Cibadrex Meda Pharma 92 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Fosinopril Fozirét ic Merck Serono 05 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Prinzide MSD 89 0,5 €/j 65 %
modéré
Lisinopril
E2 R2
Zest orét ic Astra-Zeneca 05 0,5 €/j 65 %
modéré
R2
Pfizer 89 E2 modéré 0,4 €/j 65 %
Acuilix
Quinapril

E2 R2
Korét ic Sanofi 93 0,5 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Zofénopril Zofénilduo Menarini 05 0,6 €/j 65 %
modéré

Prils + Indapamide (0,7 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Périndopril E2 R2
Prét érax Therval 07 0,7 €/j 65 %
+ Indapamide modéré

Sartans + Hydrochlorothiazide (0,75 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Cokenzen Takeda 05 0,75 €/j 65 %
modéré
Candésartan
 Astra- 00 E2 R2 0,8 €/j 65 %
Hyt acand Zeneca modéré

E2 R2
Irbésartan Coaprovel BMS 98 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Éprosartan Cot evet en Solvay 06 0,7 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Fort zaar MSD 99 0,7 €/j 65 %
modéré
Losartan
R2
MSD 95 E2 0,7 €/j 65 %
Hyzaar modéré

E2 R2
Alt eisduo Menarini 06 0,75 €/j 65 %
modéré
Olmésartan
R2
Daiichi 06 E2 0,75 €/j 65 %
Coolmet ec modéré

E2 R2
Micardisplus Boehringer 02 0,8 €/j 65 %
modéré
Telmisartan R2
Bayer 02 E2
Prit orplus modéré 0,8 €/j 65 %

Antihypertenseurs d’action centrale

(aucune indication aujourd’hui) (4 molécules et spécialités)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
HAC E3 R3
Méthyldopa Aldomet 64 0,5 €/j 65 %
Pharma important

Cat apressan E4 R2
Clonidine Boehringer 86 0,35 €/j 65 %
(CP, IV) modéré

E4 R1
Moxonidine Physiot ens Solvay 94 0,6 €/j 65 %
mineur
Biopharma E4 R1
Rilménidine Hyperium 87 0,6 €/j 65 %
(Servier) mineur
Autres antihypertenseurs
(dépassés) (4 molécules, 6 spécialités)

Réserpiniques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Réserpine 61 – E4 R2
Tensionorme Lisapharm 65 %
(+ Bendrofluméthiazide) 88 modéré

α1-bloquants (voir note « Sympathiques ») :

seulement utiles en urologie
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Alpress Pfizer 88 modéré 65 %

Prazosine
E4 R2
Minipress Dexo 81 65 %
modéré

E4 R2
Eupressyl Novartis 96 65 %
modéré
Urapidil
E4 R2
Mediat ensyl Nycomed 88 65 %
modéré

Lonot en (Cf.
E4 R2
Minoxidil calvitie, Alostil de Pfizer 83 65 %
modéré
McNeil)
Hypocholestérolémiants et
hypolipémiants
(Cf. note « Négoce du cholestérol, autres lipides et
statines »)
Dépenses 2010 de la CNAM : 1,5 milliard d’euros (8 %)
15 molécules + 3 associations
22 spécialités + 3 associations
Total : 25 spécialités

Statines : inhibiteurs de la synthèse

hépatique du cholestérol
(par l’enzyme HMG-CoA réductase) (0,9 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Zocor MSD 88 1 €/j 65 %
modéré
Simvastatine
E3 R2
Lodalès Sanofi 89 1 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Atorvastatine Tahor Pfizer 97 1,1 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Elisor BMS 89 0,75 €/j 65 %
modéré
Pravastatine
E3 R2
Vast en Sanofi 89 0,75 €/j 65 %
modéré
Pierre E3 R2
Fract al 95 0,9 €/j 65 %
Fabre modéré
Fluvastatine
 Lescol Novartis 95 E3 R2 0,9 €/j 65 %
modéré
Astra- E3 R2
Rosuvastatine Crest or 03 1 €/j 65 %
Zeneca modéré
Atorvastatine E3 R2
Caduet Pfizer 05 0,8 €/j 65 %
+ Amlodipine modéré

Pravastatine
E3 R2
+ Acide Pravadual BMS 05 1 €/j 65 %
modéré
acétylsalicylique
Simvastatine E3 R2
Inegy MSD 05 2,2 €/j 65 %
+ Ézétimibe modéré

Fibrates : activateurs de la destruction des

graisses
(par activation des PPAR-α renforçant l’oxydation des acides gras : voir note
« Cholestérol ») (0,25 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Béfizal E3 R1
Actavis 82 0,25 €/j 65 %
(dézafibrate) mineur

Fegenor E3 R1
Leurquin 01 0,2 €/j 65 %
(fénofibrate) mineur

Fénofibrat e E3 R1
Solvay 00 0,25 €/j 65 %
Fournier mineur
Fibrates
(dérivés de Lipanor E3 R1
Sanofi 83 0,2 €/j 65 %
l’acide (ciprofibrate) mineur
fibrique)
Lipant hyl E3 R1
Solvay 00 0,3 €/j 65 %
(fénofibrate) mineur

Lipur E3 R1
Pfizer 82 0,4 €/j 65 %
(gemfibrozil) mineur

Sécalip E3 R1
Solvay 87 0,2 €/j 65 %
(fénofibrate) mineur
Inhibiteurs de l’absorption intestinale
du cholestérol
(inhibition de la protéine de transport)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Ézétimibe Ezét rol MSD 03 0,2 €/j 65 %
mineur

Résine chélatrice bloquant la réabsorption

des acides biliaires et augmentant
l’élimination du cholestérol sous forme
d’acides biliaires
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Colestyramine Quest ran BMS 73 0,2 €/j 65 %
mineur

Acides gras ω3 et ω6 polyinsaturés

(Acides eicosapentaénoïque et docosahexaénoïque)
(voir note « ω3 et autres acides gras »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

1 E5 R1
Omacor Pierre Fabre 95 2,4 €/j 65 %
0 mineur
E5 R1
Ysomega Pierre Fabre 05 NR
0 mineur
1. Dépourvu de tout effet, l’Omacor est 2 à 12 fois plus cher que tous les autres hypolipémiants !!! et
remboursé à 65 % !!!

Autres hypolipémiants
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Acide nicotinique E5 R1
Niaspan Abbott 05 1,3 €/j 65 %
(Niacine) 0 mineur

Cit rat e
E5 R0
de bét aïne Upsa 90 NR
0 nul
Autres Upsa

Fonlipol E5 R0
SERP 72 0,5 €/j 35 %
(tiadénol) 0 nul
Insuffisance cardiaque
(fraction d’éjection < 35 % quelle qu’en soit la cause
coronarienne, valvulaire, hypertensive ou primitive)

Digitaliques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Digoxine Digoxine E3 R3
Teofarma 60 0,1 €/j 65 %
et Hémigoxine Nat ivelle important

(inhibiteur sinusal A-V, dérivé du Vérapamil, inhibiteur calcique faible, soi-

disant antiangineux)[37]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Biopharma E5 R3
Ivabradine Procoralan 05 2,3 €/j 65 %
(Servier) 0 important
Nésiritide (peptide natriurétique
recombinant)[38]
Coronarites – Angine de poitrine
(angor)
(La plupart relèvent d’une coronographie suivie d’angioplastie avec pose de
stent ou de pontage chirurgical. Les traitements ci-dessous sont purement
antalgiques.)
Tous les médicaments proposés sont – ou prétendent être – des artério-
dilatateurs.

Dérivés nitrés
Des classiques depuis Nobel, qui les découvrit par hasard et en prit lui-même à
la fin de sa vie.

Action rapide
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Isosorbide E3 R1
Isocard Gerda 86 0,08 €/j 65 %
dinitrate mineur

E2 R1
Nat ispray Teofarma 97 0,08 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Trinitrine Nit ronalspray Pohl 05 Collectivités NR
mineur

E2 R1
Trinit rine Tonipharm 46 0,1 €/j 65 %
mineur

Action prolongée
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 E3 R0
Langoran Sanofi 80 0,3 €/j 65 %
nul
Voie orale
Pierre E3 R0
(nitrates Monicor 04 NR
Fabre nul
d’isosorbide)
E3 R0
Risordan Sanofi 80 0,2 €/j 65 %
nul
UCB E3 R0
Cordipat ch 88 0,75 €/j 65 %
Pharma nul

Pierre E3 R0
Diafusor 94 0,5 €/j 65 %
Fabre nul
Voie
E3 R0
transdermique Discot rine Dissolvurol 58 NR
nul
(trinitrine)
E3 R0
Epinit ril Bouchara 02 0,5 €/j 65 %
nul

E3 R0
Nit riderm Novartis 84 0,5 €/j 65 %
nul

Autres antiangoreux vasodilatateurs

coronaires[39]
(voir aussi Vasodilatateurs artériels X. 2)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0
Molsidomine Corvasal Sanofi 80 0,6 €/j 65 %
0 nul

Nicorandil Merck E5 R3
Adancor 92 0,8 €/j 65 %
(Activateur Serono 0 important
des canaux K+ E5 R3
VD)[40] Ikorel Sanofi 92 0,8 €/j 65 %
0 important
Biopharma E5 R3
Trimétazidine Vast arel[41] 78 0,5 €/j 35 %
(Servier) 0 important
E5 R2
Dipyridamole Cléridium Dexo 79
0 modéré
NR
(soi-disant aussi
antiagrégant) E5 R2
Persant ine Boehringer 69 NR
0 modéré
 Vérapamil
(inhibiteur R2
Isopt ine Abbott 89 E4 0,24 €/j 65 %
calcique faible, modéré
non sélectif,
non hypotenseur)
Antiagrégants plaquettaires
(bloquent le stade initial de la coagulation
intrartérielle)

(voir note « Antiagrégants et anticoagulants »)

Dépenses 2010 de la CNAM : 510 millions d’euros (2,7 %) à cause du prix
exorbitant du Plavix

Traitements préventifs et en phase aiguë

Prix/
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Aspirine E2 R2
BMS 93 0,07 €/j
Upsa 300 mg modéré

E2 R2
Acide Cardiosolupsan BMS 98 0,09 €/j
modéré
acétylsalicylique 100 mg
1 et 2
Kardégic E2 R2
Sanofi 98 0,09 €/j
75 mg modéré

Pravadual E2 R2
BMS 06 1 €/j
(+ Statine) modéré

3 E4 R3
Flurbiprofène Cébut id Almirall 78 0,3 €/j
important

Ticlopidine
4 E4 R4
(précurseur T iclid Sanofi 78 1,8 €/j
majeur
du clopidogrel)

2 E2 R2
Clopidogrel Plavix Sanofi 98 1,9 €/j
modéré

Prasugrel
(ASMR : 5, mais
prix = 2,1 fois
R2
 les génériques Efient Lilly 08 E2 modéré 1,9 €/j
du Plavix et
remboursé
65 % !)

Ticagrélor
(analogue de
l’adénosine Astra- E2 R3
Brilique 11
d’action, plus Zeneca important
rapide
que le Plavix)

En cours
d’AMM,
Térutroban
(mais n’est
(antagoniste
pas supérieur
des récepteurs X... Servier
à l’aspirine et
du thromboxane
entraîne plus
– Per os)
de mini-
saignements)

1. Aussi actif que le Plavix (voir note « Antiagrégants »).

2. Ni l’aspirine ni le Plavix ne sont actifs dans la prévention des thromboses veineuses, quoique l’aspirine
les réduise de 30 %, mais avec des saignements (2,5 vs 1,6 %). Le générique est vendu en France 12 fois
plus cher qu’en Angleterre !!
3. En substitut de l’aspirine lorsqu’elle est contre-indiquée.
4 . Prédécesseur du Plavix. Autorisé en 1978 pour éviter les thromboses dans les circuits de dialyse. Un an
après, il est largement diffusé pour toutes les artérites, puis les migraines, puis les céphalées, multipliant ses
ventes par 20, hors indications ! En outre, leucopénies dangereuses. Le Plavix l’a remplacé quinze ans
après. Il n’a depuis longtemps plus rien à faire sur le marché.

Traitements en phase aiguë et post-

intervention : antagonistes des récepteurs
plaquettaires GP IIβ/IIIα[42]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Tirofiban Merck-
Agrast at E2 R2
(petite molécule Sharp- 99 Hôp.
(IV) modéré
non peptidique) Dohme

Eptifibatide Int egrilin R2

 (peptide) (IV) GSK 99 E2 modéré Hôp.

Abciximab Réopro Lilly- R3

(anticorps 95 E2 Hôp.
(IV) Centocor important
monoclonal)
Anticoagulants
(voir note « Antiagrégants et anticoagulants »)
Dépenses 2010 de la CNAM : 350 millions d’euros (1,6 %)

Potentialisateurs de l’antithrombine III :

héparines
(d’extraction des muqueuses digestives animales ; poids moléculaire :
1 million)

Héparines standard
(se lient par des séquences pentasaccharidiques à l’antithrombine III et la
suractivent, ce qui inactive la thrombine et le facteur Xa, bloquant
indirectement la coagulation)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Héparine E1 R3
Sanofi 49 5 €/j 65 %
Choay (IV) important

Calciparine E1 R3
Sanofi 75 6 €/j 65 %
(SC) important

Héparines de bas poids moléculaire SC

(PM d’environ 5 000) (demi-vie = 3 fois l’héparine)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Énoxaparine E1 R3
 sodique Lovenox Sanofi 98 important 7 €/j 65 %

E1 R3
Daltéparine Fragmine Pfizer 87 6,5 €/j 65 %
important

E1 R3
Fraxiparine GSK 85 7,5 €/j 65 %
important
Nadroparine
calcique E1 R3
Fraxodi GSK 98 8 €/j 65 %
important

Tinzaparine E1 R3
Innohep Léo 91 4 ,5 €/j 65 %
sodique important

Danaparoï de E1
Schering- R3
extractive Orgaran 96 Hôp.
Plough important
(mélange)

Pentasaccharide de synthèse
(identique au pentasaccharide actif des héparines, se liant à l’antithrombine III
et potentialisant 300 fois son inhibition du facteur Xa)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Arixt ra E1 R3
Fondaparinux GSK 02 7,8 €/j 65 %
(SC, IV) important

Hirudines
(dérivés de la sangsue, inhibiteurs directs de la thrombine)
(indiquées en cas de thrombopénies à l’héparine)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Lépirudine
Refludan E2 R3
(molécule Celgene 02 Hôp.
(IV) important
recombinante)

Bivalirudine Angiox Medicines E2 R3

02 Hôp.
 (synthétique) (IV) Company, Fr. important

Antivitamines K
(premiers anticoagulants découverts en 1939 ; la vitamine K réduit et active les
précurseurs inactifs des facteurs II, VII, IX et X synthétisés par le foie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Coumadine E2 R3
BMS 59 0,25 €/j 65 %
Coumariniques (ou warfarine) important
(per os) Sint rom R3
Novartis 59 E2 0,25 €/j 65 %
(acénocoumarol) important

Préviscan Procter E1 R3
Indanediones 88 0,25 €/j 65 %
(fluindione) & Gamble important

Antithrombines (voir note

« Anticoagulants »)
Inhibiteur oral direct de la thrombine (voir note « Antiagrégants et
anticoagulants ») :

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Dabigatran
(alternative aux
antivitamines K Pradaxa E2 R4
dans la prévention Boehringer 10 5,5 €/j 65 %
(per os) majeur
des thromboses
1
veineuses)
Antithrombine
humaine rec. Aclot ine E2 R1
LFB 98 Hôp. 100 %
(thromboses (IV) mineur
à haut risque)
1. Le Pradaxa aurait été responsable dans le monde de 256 décès par hémorragie.

Inhibiteurs directs, sélectifs et oraux du

facteur Xa
Même marché gigantesque que les antithrombines (décrits dans la note
« Antiagrégants et anticoagulants ») et même problème de coût et de sécurité,
même s’il n’y a pas eu d’accidents hémorragiques mortels encore décrits avec
ceux-ci.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Rivaroxaban
(molécule de
synthèse de PM
Xarelt o E2 R3
4 23, dihexa- Bayer 10 6,3 €/j 65 %
(per os) important
dipentacyclique
chlorée et
soufrée)

Apixaban – BMS-Pfizer : grand essai de décembre 2011 : non supérieur à

l’enoxaparine et 2,58 fois plus de complications hémorragiques majeures.
Comme avec les autres, risques hémorragiques inacceptables, qui devraient
empêcher toute commercialisation.
Fibrino (ou thrombo)-lytiques
(la fibrine des caillots est lysée par la plasmine,
dérivée du plasminogène par l’action d’activateurs
fibrinolytiques)

(traitement d’urgence des embolies pulmonaires ou

artérielles cérébrales)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Urokinase Act osolv Eumedica 85 Hôp.
important

E2 R3
Altéplase Act ilyse Boehringer 87 Hôp.
important

E2 R3
Rétéplase Rapilysin Actavis 96 Hôp.
important

E2 R3
Ténectéplase Mét alyse Boehringer 00 Hôp.
important
Antifibrinolytiques
(s’opposent à l ’action de la plasmine)
Acide tranexamique (analogue de la lysine se liant et inhibant la plasmine ;
utilisé dans les hémorragies digestives, endométriales et urinaires ou après un
traitement fibrinolytique, avec risque de très grave thrombose veineuse et
d’embolie pulmonaire).

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Exacyl Sanofi 74 1,5 €/j 35 %
mineur

E4 R1
Spot of CCD 95 1,1 €/j 35 %
mineur
Arythmies. Prévention et traitement
des fibrillations et flutters
auriculaires (FA) et des tachycardies
ventriculaires (TV)
Dépenses 2010 de la CNAM : 110 millions d’euros (0,5 %)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

1,1 €/j
Amiodarone Cordarone E2 R2
Sanofi 87 (génériques : 65 %
(FA et TV) (per os, IV) modéré
0,33)

1 E3 R3
Dronédarone Mult aq Sanofi 09 65 %
important
(FA)

E3 R2
Cipralan BMS 87 1,3 €/j 65 %
Cibenzoline modéré
(TV) E3 R2
Exacor Erempharma 91 1,2 €/j 65 %
modéré

Disopyramide E3 R2
Ryt hmodan Sanofi 86 Hôp.
(FA,TV) modéré
(per os, IV)
Flécaï nide Flécaïne Meda E2 R2
83 0,4 5 €/j 65 %
(FA) (per os, IV) Pharma modéré

Lidocaï ne Xylocard Astra- E3 R2

74 Hôp.
(TV) (IV) Zeneca modéré

E4 R1
Propafénone Ryt hmol Abbott 83 0,8 €/j 65 %
mineur
(FA)
Hydroquinidine E3 R1
Sérécor Sanofi 80 0,7 €/j 35 %
(FA,TV) mineur

Krénosin E4 R2
Sanofi 93 Hôp.
(IV) modéré
 Adénosine
(FA) St riadyne R2
Genopharm 50 E4 Hôp.
(IV) modéré

1. Destinée à remplacer la Cordarone et à éviter ses complications thyroïdiennes, la molécule n’est pas
iodée, et censée être aussi efficace et moins toxique. Autorisée fin 2009, mais en mars 2011 Sanofi stoppe
un essai comparatif défavorable contre placebo publié en décembre 2011 pour mortalité globale
multipliée par 5 (1 % vs 0,2 %), mortalité cardiaque et cérébrale multipliée par 2,2 (2 % vs 0,9 %),
augmentation des hospitalisations (+ 4 3 %) mais seulement en cas d’insuffisance cardiaque ou de
fibrillation auriculaire permanente. Dans les autres cas, la molécule réduit les accidents mortels de 30 à
4 5 %. La FDA rapporte ensuite 4 87 accidents pour 300 000 patients traités, dont 24 décès, des troubles du
rythme et des cas d’hépatites sévères ayant imposé la transplantation. Par ailleurs, en mars 2010, la
Commission de transparence de la HAS juge le service rendu comme « modéré », ne justifiant qu’un
remboursement à 35 %. Sanofi fait appel et le service rendu est reclassé « important » en juin 2010, avec
un remboursement à 65 %. Sanofi obtient ensuite du CEPS un prix 8 fois supérieur aux génériques de la
Cordarone et 2,5 fois à la molécule originale, soit 2,8 €/j, soit 1 000 €/an, pour un traitement à prendre des
années par des centaines de milliers de malades, c’est-à-dire un marché potentiel d’au moins 200 millions
d’euros. Mais des protestations s’élèvent et, en septembre 2011, l’Agence européenne du médicament
limite sérieusement ses indications, en particulier aux cas d’échecs de la Cordarone et seulement chez les
sujets n’ayant pas d’atteinte hépatique ou pulmonaire. L’AFSSAPS place la molécule « sous surveillance
renforcée »... As usual.
Artério-dilatateurs
Dépenses 2010 de la CNAM : 80 millions d’euros (0,4 %)

Ischémie aiguë sévère des membres

inférieurs : voie injectable
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Analogue de la
Ilomédine E4 R4
prostacycline : Bayer 92 Hôp.
(IV) majeur
iloprost

Torent al E5 R2
Pentoxifylline Sanofi 79 Hôp.
(IV) 0 modéré

Voie orale[43]
(voir aussi « Les vasodilatateurs coronaires » (IV. 2), les soi-disant
vasodilatateurs des artères coronaires) (ne dilatent au mieux que les artères des
oreilles de lapin ou, chez l’homme, les artères normales, avec des risques
cardiaques et cérébraux d’hyperfusion parfois majeurs, mais sans effet sur les
artères malades, durcies ou obstruées par l’athérome depuis des années. Si les
artères sont obstruées ou rétrécies, il faut les désobstruer ou les remplacer
chirurgicalement. Tous à dérembourser et plusieurs à interdire. Tous, sauf
deux, viennent de laboratoires français et ne sont admis dans aucun pays
« sérieux » : États-Unis, Angleterre et Suisse)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R3
Buflomédil Fonzylane [44] Cephalon 74 0,5 €/j 35 %
0 important
 Cilostazol Plet al Otsuka 08 E5 R1 NR
0 mineur

E5 R0
Tanakan Ipsen 74 0,5 €/j 35 % [45]
0 nul

Ginkgo biloba E5 R0
(remboursé !!!) Tramisal Ipsen 86 0,5 €/j 35 %
0 nul
E5 R0
Vit alogink Mylan 06 0,4 €/j 35 %
0 nul

E5 R0
Ifenprodil Vadilex Sanofi 78 0,5 €/j NR
0 nul
E5 R1
Diact ane Menarini 05 0,6 €/j 35 %
0 mineur

Thérabel- E5 R1
Naftidrofuryl Naft ilux 82 0,6 €/j 35 %
Lucien 0 mineur

Merck E5 R1
Praxilène 75 0,7 €/j 35 %
Serono 0 mineur
E5 R1
Nicergoline Sermion Sanofi 73 0,6 €/j 35 %
0 mineur

E5 R1
Pentoxifylline Torent al Sanofi 72 0,3 €/j 35 %
0 mineur
Euthérapie E5 R3
Piribédil Trivast al 73 0,5 €/j 35 % [46]
(Servier) 0 important
Meda E5 R1
Moxisylyte Carlyt ène 64 0,3 €/j 35 %
Pharma 0 mineur
E5 R1
Dihydroergocryptine Vasobral Chiesi 74 0,6 €/j 35 %
0 mineur
Varices, jambes lourdes
(dites « insuffisance veineuse ou
veinolymphatique »)

Sclérosants
(Inutiles et non sans danger. S’il y a des varices, il faut les enlever.)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Lauromacrogol Aet oxisclérol Kreussler 96 NR
modéré

E4 R2
Quinine, urée Kinuréa H Neitum 64 35 %
modéré

E4 R2
Glycérol, Cr-Al Sclérémo Bailleul 50 NR
modéré
Tétradécyl E4 R2
Trombovar Kreussler 77 35 %
sulfate modéré

Pseudo-veinotoniques
(24 substances diversement associées)[4 7]

Voie générale (per os)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pierre E5 R0
Dihydroergotamine Ikaran 77 35 %
Fabre 0 nul
Adénosine, E5 R0
 heptaminol Ampecyclal Gifrer 93 0 nul NR

Hamamélis, E5 R0
DB Pharma 59 NR
aphloia Aphloïne P 0 nul

Arkogélules E5 R0
Marronnier d’Inde Arkopharma 87 NR
marronnier d’Inde 0 nul

E5 R0
Ail, cyprès, marron Art érase Clément 62 NR
0 nul
Houx, Pierre E5 R0
Bicirkan 03 NR
hespéridine, etc. Fabre 0 nul
Hamamélis, E5 R0
Climaxol Lehning 95 NR
marron, etc. 0 nul

Marron, Pierre E5 R0
Cyclo 3 Fort 74 NR
hespéridine, etc. Fabre 0 nul
Euthérapie E5 R0
Flavonoï des Daflon 86 NR
(Servier) 0 nul

E5 R0
Etamsylate Dicynone B&O Pharm 65 NR
0 nul
E5 R0
Myrtille, tocophérol Difrarel Leurquin 65 NR
0 nul

E5 R0
Dihydroergotamine Dihydroergot amine CSP 86 NR
0 nul
Amdipharm
E5 R0
Diosmine Dio Sciencex 01 NR
0 nul

E5 R0
Diosmine Diovenor Innotech 94 NR
0 nul
E5 R0
Oligomères Endot élon Sanofi 88 NR
0 nul

E5 R0
Mélilot, héparine Esberiven CSP 89 NR
0 nul
E5 R0
Mélilot, rutoside Esberiven Fort CSP 92 NR
0 nul

E5 R0
Naftazone Et ioven Sanofi 96 NR
0 nul

E5 R0
Leucocianidol Flavan Dexo 91 NR
0 nul
 Hamamélis, Fluon + Dissolvurol 96 E5 R0 NR
marron 0 nul

Ginkgo, E5 R0
Ginkor Fort Tonipharm 88 NR
heptaminol, rutine 0 nul

Marron, E5 R0
Hist o-Fluine P Richard 73 NR
hamamélis, Vit. P 0 nul
Hamamélis, Jouvence Oméga E5 R0
40 NR
écorces de l’Abbé Soury Pharma 0 nul

E5 R0
Hydrocotyle Madécassol Bayer 69 NR
0 nul
E5 R0
Diosmine Médiveine Elerté 92 NR
0 nul

Pharma E5 R0
Troxérutine Rhéoflux 93 NR
2000 0 nul
E5 R0
Dihydroergotamine Tamik Iprad 79 NR
0 nul

E5 R0
Diosmine T it anoral McNeil 04 NR
0 nul
Marron, Sevene E5 R0
Vascoflor 06 NR
hamamélis Pharma 0 nul

E5 R0
Troxérutine Veinamit ol Negma 90 NR
0 nul

E5 R0
Houx, ascorb. Veinobiase Solvay 75 NR
0 nul
Marron, E5 R0
Veinosium Arkopharma 07 NR
hamamélis 0 nul

E5 R0
Marron, permethol Veinot onyl CSP 91 NR
0 nul
Vit. C, tocophérol, E5 R0
Vélit en Zambon 74 NR
rutoside 0 nul

E5 R0
Diosmine Vénirène Sanofi 91 NR
0 nul

Voie locale (crèmes)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Marron,
Cyclo 3 vu
hespéridine
Mélilot,
héparine Esberiven vu

E5 R0
Polyester Hemoclar Sanofi 61 NR
0 nul
Extrait E5 R0
Hirucrème Bayer 74 NR
sangsue 0 nul

Jouvence
Hamamélis vu
de l’Abbé Soury

Beaucoup de ces molécules suscitent l’hilarité générale des médecins depuis un

demi-siècle, du Cyclo 3 « Fort » (!) au Daflon, de la Dicynone au Madécassol
et à l’increvable Jouvence de l’Abbé Soury.
Même hilarité avec les vasodilatateurs artériels, radicalement inefficaces, tels
les dérivés du Ginkgo biloba, le Vadilex, le Sermion, le Torental, le Trivastal
et le Tanakan, mais quelques-uns sont vraiment dangereux, comme le
Buflomédil, retiré du marché en 2011, et le Vastarel, qui y reste encore
accroché. Tous produits de nos laboratoires français : Sanofi, Servier, Fabre,
Ipsen, etc., aucun étranger.

[1]. Traitements d’abord locaux, puis en cas d’échec photothérapie ultraviolette (PUVA). Traitement
général dans les formes étendues et graves.
[2]. Furanocoumariniques végétaux per os très photosensibilisants, utilisés en PUVA-thérapie à 330 nm
dans le psoriasis, le vitiligo, etc.
[3]. Les lymphocytes T et les mastocytes activés libèrent des chémokines et des cytokines inflammatoires,
telle l’IL-2, sous l’influence du facteur de transcription nucléaire NFAT. Celui-ci est normalement activé
par la calcineurine, mais celle-ci est elle-même inhibée par des mécanismes distincts, par la ciclosporine
d’une part et par le tacrolimus (ou FK506) et le pimécrolimus d’autre part, d’où leur emploi comme
immunosuppresseurs en transplantation d’organes et dans les maladies hyperimmunes, avec des risques
rares, mais réels, de maladies malignes (lymphomes surtout). Les risques principaux sont surtout l’HTA et
la néphrotoxicité, s’ils sont donnés longtemps par voie générale. L’avantage sur les corticoïdes est
l’absence d’atrophie cutanée, mais les risques tumoraux sont tels qu’ils ne peuvent être utilisés en première
ligne.
[4 ]. Peu d’absorption systémique.
[5]. Inhibiteur des ADN et ARN-synthèses par inhibition d’une enzyme conduisant à une déplétion des
guanosylnucléotides, très particulièrement dans les lymphocytes T et B. Largement utilisé contre les rejets
de greffe et dans les maladies dermatologiques hyperimmunes. Le risque majeur est celui d’une
leucoencéphalopathie sévère par réactivation du virus JC.
[6]. De nombreux médicaments ont un effet photosensibilisant plus ou moins marqué : Cordarone,
phénothiazine, tétracyclines, thiazides, sulfonamides, sulfonylurées, benzodiazépines.
[7]. Entraîne l’apoptose des lymphocytes T. Utilisé dans lymphomes T cutanés, GNH, rejet de greffe,
sclérodermie, diabète 1.
[8]. Inhibe la synthèse de la mélanine.
[9]. Lupus, dermatomyosite, lucites, porphyrie cutanée, sarcoïdose.
[10]. Prévention et traitement.
[11]. Convertie en protoporphyrine qui produit des radicaux libres oxygène sous la lumière à 4 20 et 600
nm.
[12]. L’amélioration éventuelle demande des mois. Mécanismes invoqués, mais non démontrés, multiples.
[13]. Pyodermites, hidrosadénites.
[14 ]. Par voie générale, voir Anti-infectieux.
[15]. Aussi aoûtats.
[16]. Traitement symptomatique sans action sur l’évolution.
[17]. Cf. aussi Cancérologie (LLC, lymphomes).
[18]. Efficacité faible, risques élevés.
[19]. Voir note « Ostéoporose ».
[20]. Analogues des pyrophosphates. Se lient à la matrice osseuse et inhibent les ostéoclastes et la
résorption osseuse (ostéoporoses de la ménopause et des corticoïdes ; Paget ; cancer de la prostate ;
hypercalcémies).
[21]. Sécrétée par les cellules parafolliculaires C, c’est une hormone humaine ou de saumon,
hypocalcémiante, s’opposant à la parathormone (PTH) (utilisée dans hypercalcémies et Paget).
[22]. Peptide dérivé de la PTH, hormone hypercalcémiante stimulée par l’hypocalcémie et inhibée par
l’hypercalcémie. Utilisée dans les hypocalcémies, elle réduit la calciurie et augmente la synthèse de
calcitriol (vitamine D), qui augmente l’absorption digestive du calcium.
[23]. Les besoins sont couverts par une alimentation normale en produits lactés. Tous les calciums existent
aussi en association avec la vitamine D3 (Cf. Vitamines D).
[24 ]. Prévention de l’ostéoporose ménopausique.
[25]. La maladie appelée « arthrose » en France, et dont la fréquence augmente avec l’obésité et le
vieillissement, a été longtemps considérée comme une maladie dégénérative des cartilages, d’origine
inconnue. Elle est aujourd’hui considérée comme une maladie inflammatoire locale à point de départ
synovial (les cellules dites « macrophages » des synoviales produiraient pour des raisons inconnues des
cytokines inflammatoires s’attaquant aux chondrocytes et détruisant la matrice cartilagineuse). C’est
pourquoi la maladie est appelée « ostéoarthrite » dans les autres pays. Elle touche à des degrés variables
les 2/3 des femmes et 50 % des hommes après 50 ans, et surtout les mains, les hanches et les genoux.
Le diagnostic s’établit sur les symptômes (douleurs, limitation des mouvements actifs et passifs,
déformations) et la radio simple (scanner, CT-scan, IRM, ultrasons et biopsies n’ont que rarement un
intérêt). L’arthroscopie a des indications restreintes. Le traitement repose sur l’exercice, la perte de poids, le
paracétamol en 1 re ligne, les AINS et les antalgiques opioïdes légers en 2 e ligne, les injections intra-
articulaires de corticoïdes actives trois semaines en cas de poussée. Laser, ultrasons, stimulation électrique
des nerfs, acupuncture n’ont aucun effet objectif. Les injections articulaires de molécules cartilagineuses
(sulfate de chondroïtine ou glucosamine, acide hyaluronique, diacerhéine) n’ont guère d’effets. Dans les
cas les plus invalidants, les prothèses de hanche ou de genou sont indiquées.
[26]. Gonarthroses seulement.
[27]. Diminuent le débit cardiaque et réduisent la production de rénine.
[28]. Ils bloquent l’entrée du calcium dans les muscles lisses artériels et les myocytes entraînent leur
relaxation. Ils sont surtout utilisés dans l’HTA purement systolique des sujets âgés. 0,5 €/j en moyenne.
[29]. 0,6 €/j en moyenne.
[30]. Notez le prix accordé, supérieur à l’original et 2 fois supérieur au moins cher.
[31]. 0,8 €/j en moyenne, 2 fois plus que les bêtabloquants, 60 % de plus que les prils. Rien ne le justifie.
Pas plus que leur prix qui varie de 0,6 à 1,3 €/j.
[32]. 0,28 €/j en moyenne. Les moins chers des anti-HTA.
[33]. T1/2 3-15 h plus propice au traitement de l’HTA que les diurétiques de l’anse (1 h).
[34 ]. Chlortalidone et dopamine n’existent qu’en association.
[35]. Le triamtérène n’existe qu’en association.
[36]. N’existe qu’en association.
[37]. Lancé dans une séance à grand spectacle de la Société française de cardiologie, mais n’a aucune
supériorité sur les bêtabloquants et n’ajoute rien en association avec ces médicaments. Le type du
médicament inutile dans la tradition Servier.
[38]. Jamais autorisé en France, autorisé en 1999 aux États-Unis sur un seul essai jugeant l’effet seulement
trois heures après l’administration. Retiré du marché en 2011 après que 1 milliard de dollars ont été
dépensés pour rien !!
[39]. Ils sont peu ou pas artério-dilatateurs et, quand ils le sont, ils dilatent les artères saines (avec des
risques d’excès de débit ou de chute de la pression artérielle), mais sont sans aucun effet sur les artères
pathologiques, rétrécies et durcies. Les maladies artérielles ne sont pas dues à des spasmes, mais à des
lésions anatomiques irréversibles (même remarque au paragraphe IX).
[4 0]. Risques d’ulcérations digestives et vaginales.
[4 1]. Facteur de thromboses, d’hépatites, de syndromes parkinsoniens. Un pur produit Servier.
[4 2]. Voir note « Antiagrégants ».
[4 3]. Beaucoup prétendument indiqués aussi dans les « déficits cognitifs »... « La tête et les jambes » !
[4 4 ]. Retiré en 2011 après trente-sept ans, pour complications cérébrales et cardiaques parfois très graves,
connues au moins depuis cinq ans.
[4 5]. Médicament le plus vendu en France jusqu’en 2005 !!!
[4 6]. Aussi dans le Parkinson, où il est encore moins justifié.
[4 7]. Il n’y a pas de muscles (ou guère) dans les parois veineuses et aucune de ces molécules n’a jamais
rien contracté. Le retour sanguin veineux est assuré par les contractions intermittentes des muscles du
mollet à l’exercice, les valves anti-retour et l’allongement occasionnel. Une seule molécule est encore
remboursée (pour soutenir l’emploi dans le Tarn ?). Toutes les autres ont été déremboursées en 2008,
après quinze ans de résistance des firmes.
 DIABÈTES
(VOIR NOTE « DIABÈTES »)
Dépenses de la CNAM 2010 : 1,15 milliard d’euros (5,5 %)
19 molécules (M)
39 spécialités (S)
S/M = 2,0
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 10 (26 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 10 (26 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 3 (8 %)
Spécialités jugées indispensables : 8 (21 %)
Remboursements
65 % : 95 %
35 % : 3 %
Hôp. : 0
NR : 3 %
Diabète 1
14 insulines et analogues
(stylo, cartouches, flacons et pompes)[1]
On savait depuis Langerhans (1869), Minkowski et von Mering (1889) qu’il
y a deux pancréas, celui qui déverse des enzymes dans l’intestin par le canal
pancréatique, dit pancréas externe, et l’autre, formé d’une multitude de petits
îlots cellulaires, qui sécrètent, les uns, dits α, le glucagon, et les autres, dits β,
l’insuline et la déversent dans le sang, où elle abaisse la glycémie, mais on ne
parvient pas à isoler l’insuline, détruite pendant l’extraction. F. Banting,
chirurgien de 30 ans à Toronto, et un étudiant en médecine de 4 e année,
Ch. Best, s’y attaquent en juin 1921 dans le laboratoire de physiologie du
Pr J.J.R. Macleod, peu enthousiaste de ce programme, et qui d’ailleurs part en
vacances et les laisse travailler seuls.
Les deux chercheurs ont l’idée de lier le canal pancréatique, ce qui entraîne la
dégénérescence du pancréas externe, et parviennent alors à extraire l’insuline.
À son retour, Macleod, étonné, recrute J.B. Collip, spécialiste de la purification
des extraits et, quelques semaines après, le premier malade de 14 ans (avec un
diabète à 5 g/l !) est traité et guéri. Nobel pour Macleod (qui n’y est pour rien
ou peu s’en faut) et Banting en 1923. Best et Collip restent sur la touche, à la
colère de Banting. Sanger séquencera l’insuline (Nobel en 1958), Dorothy
Crowfoot-Hodgkin en décrira la forme en 3 dimensions (Nobel 1964),
R. Yalow et S. Berson mettront au point la technique de dosage avec des
anticorps marqués à l’iode radioactif (Nobel 1977). Elle est aujourd’hui
indispensable dans le diabète 1 et souvent nécessaire dans le diabète 2.
Probablement la plus grande découverte du siècle : grande question,
originalité, audace, succès technique. Et jeunesse.
Elle est actuellement fabriquée par génie génétique.
Trois laboratoires se partagent le marché mondial : Novo Nordisk (45 %),
Sanofi (27 %), Lilly (25 %).
Action rapide (SC, IM, IV)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E1 R4 10 à
Insuman Sanofi 97 65 %
majeur 51 €

Insulines (rec.) E1 R4 20 à
(SC 4 0 min Umuline Lilly 92 65 %
majeur 4 0 €
avant les repas)

Novo E1 R4 20 à
Act rapid 02 65 %
Nordisk majeur 4 2 €

E1 R4 22 à
Apidra Sanofi 04 65 %
majeur 4 3 €
Analogues
(I. glulisine ; lispro ; E1 R4 22 à
asparte) (SC 10- Humalog Lilly 96 65 %
majeur 4 0 €
15 min avant les
repas)
Novo E1 R4 21 à
Novorapid 99 65 %
Nordisk majeur 4 3 €

Action lente (analogues)

(1 ou 2 fois par jour en SC, en général au coucher, mais ne contrôle pas la
glycémie postprandiale)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Insuline glargine E1
Insuline R4 47 à
(insuline Sanofi 00 65 %
Lant us majeur 67 €
+ protamine et zinc)
Insuline détémir E1
Novo R4
(insuline + ac. gras Levemir 04 67 € 65 %
Nordisk majeur
saturé)

Action intermédiaire
(combinaison Protamine + Lispro ou Apart ou NPH)
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Insuman E1 R4 10 à
Sanofi 97 65 %
Comb majeur 41 €

E1 R4 21 à
Umuline Profil Lilly 96 65 %
majeur 41 €
Insuline
(rec.) E1
Insuline Novo R4
02 17 € 65 %
Mixt ard Nordisk majeur

Novo E1 R4 19 à
Insulat ard 02 65 %
Nordisk majeur 42 €

E1 R4
Humalog Mix Lilly 96 43 € 65 %
majeur
Analogues
Novo E1 R4
Novomix 00 43 € 65 %
Nordisk majeur
Diabète 2 – Antidiabétiques oraux [2]
Sensibilisateurs à l’insuline
Biguanides : molécules de référence de première
ligne
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Metformine Merck E1 R1
(moyenne, Glucophage 59 0,33 €/j 65 %
Serono mineur
0,3 €/j)
(découverte E1
Merck Serono, Met formine Biogaran R1
97 0,3 €/j 65 %
1958. Agit par (Servier) mineur
Biogaran
la voie de
AMPD-PK :
augmente la
captation du St agid
(voir aussi Merck E1 R1
glucose, réduit 75 0,38 €/j 65 %
la production 5 Serono mineur
hépatique de associations)
glucose et la
lipogenèse)

Glitazones (ou thiazolidinediones) (moyenne 0,9 €/j)

(découvertes en 1996 ; ligand des PPAR-γ, récepteurs nucléaires se liant à
l’ADN et activant la transcription d’une centaine de gènes, spécialement du tissu
adipeux. Elles augmentent la captation du glucose induite par l’insuline et
réduisent le taux des acides gras)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Troglitazone : E4 R4
retirée du marché majeur
 Rosiglitazone E4 R4
Avandia GSK 00 0,74 €/j 65 %
1 majeur

2 E4 R4
Pioglitazone Act os Takeda 00 1 €/j 65 %
majeur

1. Retirée du marché VII. 2010.

2. Retirée du marché VI. 2011.

Insulinosécréteurs
(mécanisme d’action dans la note « Diabètes »)

Sulfamides hypoglycémiants
(moyenne 0,35 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Carbutamide Glucidoral Servier 56 0,07 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Glibenclamide Daonil Sanofi 69 0,19 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Gliclazide Diamicron Servier 71 0,64 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Glimépiride Amarel Sanofi 96 0,38 €/j 65 %
modéré

E2 R2
Glibénèse Dexo 01 0,31 €/j 65 %
modéré
Glipizide
E2 R2
Ozidia Pfizer 95 0,54 €/j 65 %
modéré

Glinides
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Répaglinide Novonorm Novo Nordisk 98 E4 R1 0,5 €/j 65 %
mineur

Agonistes des récepteurs du GLP1[3] ou

Proincrétines[4]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Exénatide Byet t a Lilly 06 3,67 €/j 65 %
important

E4 R3
Liraglutide Vict oza Novo Nordisk 09 NR
important

Gliptines
(moyenne 1,7 €/j)
(protectrice du GLP1 en inhibant la dipeptidylpeptidase-4)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Januvia MSD 07 1,8 €/j 65 %
important
Sitagliptine R3
MSD E4
Xelevia 07 1,8 €/j 65 %
Pierre Fabre important

E4 R3
Vildagliptine Galvus Novartis 07 1,4 3 €/j 65 %
important

Inhibiteurs de l’absorption des sucres lents

(amidon, disaccharides)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R0
Acarbose Glucor Bayer 94 0,7 €/j 65 %
nul
 Miglitol Diast abol Sanofi 97 E4 R0 0,62 €/j 65 %
nul

Associations
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Metformine Merck E1 R2
Glucovance 01 0,6 €/j 65 %
+ Glibenclamide Serono modéré

Compet act
Metformine (retiré du E1 R3
Takeda 06 1,25 €/j 65 %
+ Pioglitazone marché important
2011)
Avandamet
Metformine (retiré du E1 R4
GSK 03 0,95 €/j 35 %
+ Rosiglitazone marché majeur
2011)

E1 R3
Janumet MSD 08 1,79 €/j 65 %
important
Metformine
+ Sitagliptine E1
Pierre R3
Velmet ia 08 1,79 €/j 65 %
Fabre important

Metformine E1 R3
Eucreas Novartis 07 1,77 €/j 65 %
+ Vildagliptine important
Hypoglycémies
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Glucagon (hormone
sécrétée par les îlots
de cellules α du
Glucagen Novo E2 R1
pancréas, d’effet 93 65 %
(IV) Nordisk mineur
hyperglycémiant, en
partie opposé
à l’insuline)

Proglicem Schering- E3 R1
Diazoxide 97 Hôp. 65 %
(per os) Plough mineur
 OBÉSITÉ – NUTRITION –
MÉTABOLISME
(HORS DIABÈTES)
70 molécules (M)
129 spécialités (S)
S/M = 1,84
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 3 (2 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 92 (71 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 16 (12 %)
Spécialités jugées indispensables : 6 (5 %)
Remboursements
65 % : 24 %
35 % : 5 %
Hôp. : 2 %
NR : 69 %
(Voir notes « Obésité », « Cholestérol », « ω3 – ω6 » et « Mediator ».)
Obésité
Médicaments à action centrale (coupe-faim)
[5]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Sibutramine
(inhibiteur de la
recapture E5 R4 NR (suspendu
Sibut ral Abbott 01 3,6 €/j
synaptique de la 0 majeur en 2011)
sérotonine et de la
noradrénaline)

Médicaments à action périphérique

(métabolique)[6]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Orlistat E5 R4 vente libre hors

Alli[7] GSK 07
(inhibiteur des 0 majeur prescription
lipases gastriques et
pancréatiques,
bloquant l’hydrolyse E5 R4 NR (sur
Xenical[7] Roche 98
0 majeur prescription)
et l’absorption des
triglycérides)

Divers
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mucilages
 (alginate, agar- Pseudophage Servier 63 E5 R0 NR
agar) 0 nul

Oligosol Zinc-
Nickel-Cobalt E5 R0
Labcatal 06 NR
1 0 nul

Oligothérapie Oligost im
Zinc-Nickel- E5 R0
Boiron 90 NR
2 0 nul
Cobalt

Arkogélules E5 R0
3 Arkopharma 87 NR
Camiline 0 nul

Dellova
E5 R0
Phytothérapie (fucus, Clément 94 NR
0 nul
orthosiphon)
Urosiphon Pierre E5 R0
76 NR
(orthosiphon) Fabre 0 nul

Spécialités
à visée Percut aféine Pierre E5 R0
82 NR
lipolytique (caféine) Fabre 0 nul
locale (gel)

1. Certainement à distinguer des 15 autres Oligosols : bismuth, cobalt, cuivre, or-argent, fluor, lithium,
magnésium, manganèse, manganèse-cuivre, nickel-cobalt, sélénium, potassium, soufre, zinc, zinc-cuivre !
2. Certainement à distinguer des 9 autres Oligostims : lithium, magnésium, manganèse, cuivre, argent,
cobalt, sélénium, soufre, zinc !
3. Certainement à distinguer des 15 autres Arkogélules : aubépine, charbon végétal, marron d’Inde et
passiflore.
Orexigènes (per os)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Graine E5 R0
Fénugrène Legras 44 NR
de fénugrec 0 nul
Vitamines[8] (vitamine D in
Ostéoporose)
Vitamine A (per os) (rétinol)
(voir note « Rétinoïdes »)
(soi-disant pour insuffisance pancréatique et malabsorption, sans base
scientifique et sans carences en France)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pharma E3 R1
A313 49 65 %
Développement mineur

Vit amine A E3 R1
Nepalm 97 65 %
Nepalm mineur

Vitamines B1 – B9
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Vitamine B1 E4 R1
Bénerva Bayer 57 NR
ou thiamine mineur
(per os et inj.)
(carences,
béribéri, DB E4 R1
Bévit ine 48 65 %
encéphalopathie Pharma mineur
alcoolique)

Vitamine B2
E4 R1
ou riboflavine Béflavine Bayer 44 NR
mineur
(per os)

Vitamine B6 DB E4 R1
Bécilan 56 65 %
ou pyridoxine Pharma mineur
(per os)
 (carences Vit amine B6 E4 R1
inexistantes en Richard 60 NR
Richard mineur
France)
Vitamine B9 ou Acide folique E3 R1
CCD 02 65 %
acide folique CCD mineur
(per os)
(carences avec
anémie
macrocytaire,
grandes E3 R1
dénutritions, Spéciafoldine Sanofi 47 65 %
mineur
prévention de la
non-fermeture
du tube neuronal
de l’embryon)

Vitamine B12 et dérivés (per os, IM)

(carences : Biermer, gastrectomie, iléorésection, régime végétarien strict > 4
ans)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Vit amine
E2 R1
B12 Bayer Bayer 87 NR
mineur
(per os)

Vit amine
E2 R1
B12 Sanofi 55 65 %
mineur
Delagrange
(per os, IM)
Cyanocobalamine
Vit amine
E2 R1
B12 Gerda Gerda 55 NR
mineur
(per os, IM)

Vit amine
B12 E2 R1
Chaix 97 NR
Lavoisier mineur
(IM)

E2 R1
Hydroxocobalamine Dodécavit SERP 74 35 %
mineur
Vitamine PP (groupe B) (nicotinamide)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Nicobion E5 R1
Teofarma 61 NR
(per os) 0 mineur

Vitamine C (per os)[9]

(Cf. aussi nombreuses associations avec antalgiques et autres)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ascorbat e de E5 R0
Richard 59 NR
calcium Richard 0 nul

E5 R0
Laroscorbine Bayer 74 NR
0 nul

Vit amine C E5 R0
UPSA 81 NR
UPSA 0 nul

Guronsan Schering- E5 R0
63 NR
(Vit. C, caféine) Plough 0 nul

Vitamine E (α-tocophérol)
(Carences en vitamine E. Quelles carences ?)[10]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Dermorelle (per E5 R0
Iprad 92 65 %
os) 0 nul

Toco Pharma E5 R0
83 65 %
(per os) 2000 0 nul

E5 R0
Tocolion (per os) Sciencex 96 65 %
0 nul
 Tocopa E5 R0
Arkopharma 92 65 %
(per os) 0 nul

Vit amine E E5 R0
Nepalm 97 65 %
Nepalm (IM) 0 nul

Vitamine K
(Cf. « Coagulants » en cardiologie)

Soupes polyvitaminiques[11]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bécozyme
E5 R1
(B1,2,5,6 et PP) Bayer 56 NR
0 mineur
(per os, IM)

Bét asélen
E5 R1
(C, β-carotène, Arkopharma 96 NR
0 mineur
sélénium)

Berocca E5 R1
Bayer 99 NR
(B1,2,5,6,9,12) 0 mineur

Élévit -Vit .B9

(A,B1,2,5,6, E5 R1
Bayer 01 NR
9,12,C,D,PP 0 mineur
+ Cu et Mn)

Vit at hion E5 R1
Servier 56 NR
(Vit. B1, C) 0 mineur

Princi-B E5 R1
SERP 71 NR
(B1, B6) 0 mineur

Prot ovit
E5 R1
(B1,2,6,9,12,C,D,E Bayer 99 NR
0 mineur
+ Fer, Mg, Mn, P)

Hydrosol
Pharma E5 R1
Polyvit aminé 55 NR
Développement 0 mineur
(A,B1,2,5,6,PP,C,D)

Vit amines B1- E5 R1

B6 Bayer Bayer 60 0 mineur NR

Arginot ri-B E5 R1
Bouchara 64 NR
(B1, B6) 0 mineur

Surélen E5 R1
Bayer 87 NR
(B6,PP,C) 0 mineur
Maladies métaboliques rares (per os)
Déficits en carnitine
(transporteur des acides gras à longue chaîne vers les mitochondries où ils
sont oxydés en produisant de l’énergie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Lévocarnil E3 R1
Lévocarnitine Sigma-Tau 96 7 €/j 65 %
(per os, IV) mineur

Maladie de Wilson
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pénicillamine (per
os) (chélateur de
métaux lourds, elle
interviendrait aussi
D&A E4 R2
dans la synthèse du Trolovol 76 3 €/j 65 %
Pharma modéré
collagène et a été
employée dans la
polyarthrite
rhumatoï de)

Phénylcétonurie
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Saproptérine E3 R2
Kuvan Merck Serono 08 Hôp.
(per os) modéré
Sels minéraux (per os)[12]
Calcium : voir Maladies osseuses

Magnésium (per os)

(remboursé pour 6/10 molécules !)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Mag 2 Cooper 73 0,25 €/j 35 %
0 mineur
E5 R1
Magné B6 Sanofi 70 0,25 €/j 35 %
0 mineur

Magnésium
E5 R1
Glycocolle SERP 73 NR
0 mineur
Lafarge
E5 R1
Magnéspasmyl Dexo 69 NR
0 mineur

E5 R1
Magnévie B6 Sanofi 04 NR
0 mineur
E5 R1
Magnogène Novartis 90 0,25 €/j 35 %
0 mineur
Mayoly- E5 R1
Mégamag 74 0,65 €/j 35 %
Spindler 0 mineur
E5 R1
Oromag Théramex 95 NR
0 mineur

Spasmag E5 R1
Grimberg 77 0,30 €/j 35 %
(per os, IV) 0 mineur

E5 R1
Uvimag B6 Zambon 64 0,35 €/j 35 %
0 mineur
Phosphore (per os)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R0
Phosphoneuros Bouchara 85 0,18 €/j 65 %
nul

Phosphore E4 R0
Genopharm 73 0,36 €/j 65 %
Alko nul

Fer
Injectable (anémies aiguës, anémies de l’insuffisance
rénale)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Ferrisat HAC Pharma 07 65 %
Hydroxyde important
de fer E2 R3
Venofer Vifor 98 Hôp.
important

Per os (prévention et traitement des carences

martiales)[13]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Ascofer Gerda 67 0,4 5 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Fer AP-HP AGEPS 05 Hôp.
mineur

Pierre E3 R1
Fer UCB 99 NR
Fabre mineur

Fero-Grad E3 R1
Teofarma 69 0,15 €/j 65 %
Vit amine C mineur
 E3 R1
Ferrost rane Teofarma 65 0,6 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Fumafer Sanofi 61 mineur 1,5 €/j 65 %

E3 R1
Inofer Lisapharm 97 0,25 €/j 65 %
mineur
Pierre E3 R1
Tardyferon 86 0,12 €/j 65 %
Fabre mineur
Pierre E3 R1
Tardyferon B9 86 0,12 €/j 65 %
Fabre mineur

E3 R1
T imoferol Elerté 97 0,1 €/j 65 %
mineur

Tot ’Héma E3 R1
Innotech 59 NR
(Fer, Mn, Cu) mineur

Potassium (per os)

(hypokaliémies médicamenteuses parfois très dangereuses, en général par
excès de diurétiques, avec risques majeurs de troubles du rythme cardiaque
graves en dessous de 3 mEq/l)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pot assium E2 R3
Richard 59 0,31 €/j 65 %
Richard important

UCB E2 R3
Diffu-K 83 0,5 €/j 65 %
Pharma important

E2 R3
Kaléorid LP Léo 90 0,90 €/j 65 %
important

E2 R3
Nat i-K DB Pharma 62 0,27 €/j 65 %
important
Asthénie
(tous ces traitements sont moliéresques)

Acides aminés
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Arginine E5 R0
Pierre Fabre 60 0,64 €/j 65 %
Veyron 0 nul

E5 R0
Dynamisan Novartis 92 NR
0 nul

Meda E5 R0
Sargenor 64 NR
Pharma 0 nul

Diméthylaminoéthanol
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Act i 5 E5 R0
Pierre Fabre 74 NR
(+ Vit. C + Mg) 0 nul

E5 R0
Débrumyl Pierre Fabre 74 NR
0 nul

Divers
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
DB E5 R0
Neurost hénol 75 NR
Pharma 0 nul
 Revit alose Pierre E5 R0
(Mg, lysine, aspartate, Fabre 56 0 nul NR
Vit. C, etc.)

Phyt émag
E5 R0
(feuilles et racines Lesourd 92 NR
0 nul
diverses)

Sels calcaires E5 R0
Weleda 49 NR
nut rit ifs Weleda 0 nul

E5 R0
Ginseng Alpha Portalis 76 NR
0 nul

Tonicalcium E5 R0
Bouchara 82 NR
(Vit. C, calcium) 0 nul

oligothérapies : Granions, Oligosols,

Oligostims, Oligocures
Sels minéraux per os présentés comme « modificateurs de terrain » sans la
moindre preuve ni même tentative de démonstration scientifique. Tous ne sont
que des placebos inoffensifs. Trois firmes se partagent le marché avec les
mêmes minéraux, soit 22 produits (et 39 spécialités) non remboursés, mais
dotés d’AMM et commercialisés depuis les années 1955-1960 :
• Labcatal (18 produits, dits « Oligosols ») ;
• Boiron (12 produits, dits « Oligostims ») ;
• EA Pharma (9 produits, dits « Granions »).
a) Potassium : crampes
b) Phosphate : dystonies neurovégétatives
c) Lithium : spasmophilie, états psychosomatiques
d) Zinc : pathologies cutanées, acné
e) Fluor : pathologies ligamentaires
f) Bismuth : pathologies ORL
g) Cuivre : infections grippales, rhumatismes
h) Cobalt : migraines
i) Magnésium : dystonies neurovégétatives, spasmophilie
j) Manganèse : allergies
k) Manganèse-Cuivre : infections et allergies ORL
l) Manganèse-Cobalt : dystonies neurovégétatives
m) Manganèse-Cuivre-Cobalt : asthénie
n) Nickel-Cobalt : dyspepsies
o) Zinc-Cuivre : puberté, ménopause, syndrome prémenstruel
p) Zinc-Cobalt-Nickel : régimes amincissants
q) Sélénium : pathologies musculaires et cutanées
r) Argent : états infectieux
s) Or-Argent : asthénie
t) Or-Manganèse-Cuivre : asthénie
u) Or-Cuivre-Argent : convalescences postinfectieuses
v) Or : maladies inflammatoires
 GASTRO-ENTÉROLOGIE
Dépenses de la CNAM 2010 : 1,5 milliard d’euros (8 %)
83 molécules (M)
184 spécialités (S)
S/M = 2,2
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 96 (52 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 28 (15 %)
Spécialités jugées indispensables : 19 (10 %)
Remboursements
65 % : 12 %
35 % : 30 %
Hôp. : 57 %
NR : 1 %
Gastrologie
Ulcère gastroduodénal
Antisécrétoires gastriques (prix moyen 1,2 €/j)

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

(multigénériqués)
(voir note « Inhibiteurs de la pompe à protons »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mopral Astra- E1 R2
Oméprazole 90 1,25 €/j 65 %
(multigénériqué) Zeneca modéré

Astra- E1 R2
Ésoméprazole Inexium 00 1,1 €/j 65 %
Zeneca modéré

E1 R2
Lanzor Sanofi 92 0,9 €/j 65 %
modéré
Lansoprazole
Ogast 96, E1 R2
Takeda 1,3 €/j 65 %
Ogast oro 05 modéré

E1 R2
Eupant ol Nycomed 99 0,7 €/j 65 %
modéré

E1 R2
Pantoprazole Pant ozol Nycomed 09 NR
modéré

E1 R2
Inipomp Nycomed 95 1,9 €/j 65 %
modéré

Janssen- E1 R2
Rabéprazole Pariet 98 1,1 €/j 65 %
Cilag modéré
Antihistaminiques H2 (antirécepteurs H2)
(Ils avaient valu le Nobel à James Black. Balayés du marché par les précédents,
qui leur sont à peine supérieurs.)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Azant ac GSK 81 1 €/j 35 %
mineur
Ranitidine
E2 R1
Raniplex Solvay 89 0,8 €/j 35 %
mineur

E2 R1
Cimétidine Tagamet Axcan 89 1,7 €/j 35 %
mineur

E2 R1
Famotidine Pepdine MSD 87 1,5 €/j 35 %
mineur

Prostaglandines (PG) analogues de la PGE1

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Cyt ot ec Pfizer 86 0,95 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Misoprostol Art ot ec Pfizer 93 1,1 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Gymiso HRA Pharma 03 NR
modéré

Mucoprotecteur
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Keal EG Labo 91 0,8 €/j 35 %
mineur
1
Sucralfate
E4 R1
Ulcar Sanofi 73 NR
mineur

1. Double action : 1/ inhibition de la pepsine gastrique qui peut autoléser la muqueuse ; 2/ formation d’un
gel protecteur adhérent. À prendre deux heures après d’autres médicaments éventuels pour ne pas inhiber
leur absorption. Ne pas associer à l’aluminium.

Agoniste des sérotonines 4-récepteurs (ST4)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Prépulsid
E4 R3
Cisapride (nouvé-né, Janssen-Cilag 88 Hôp.
important
enfant)

Reflux gastro-œsophagien et brûlures

gastriques (souvent déclenchées par l’alcool
ou les vins blancs)
(Le quart des patients croit souffrir d’un reflux, une maladie dont personne ne
parlait il y a trente ans et qui aujourd’hui fait tourner à plein les cabinets
d’endoscopie et les salles d’opération, surtout en clinique privée. Il y a les
reflux fonctionnels occasionnels, souvent déclenchés par tel ou tel aliment, vin,
alcool et parfois psychosomatiques, et les reflux anatomiques vrais par hernie
hiatale – l’estomac remonte dans le thorax vers l’œsophage – à opérer ou non,
selon la gravité et le terrain. Le reflux peut à la longue contribuer au cancer de
l’œsophage.)

Antisécrétoires gastriques
(Cf. Ulcères)

Tampons antiacides
(3 à 4 fois moins chers que les antisécrétoires et souvent suffisants)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Reckitt- 79 R1 0,3 €/j 35 %
 Gaviscon Benckiser E3 mineur

Alginate-
Bicarbonate Reckitt- E3 R1
Na et/ou Ca Gavisconell 05 NR
Benckiser mineur
ou AP-OH
Pierre E3 R1
Topaal 78 0,7 €/j 35 %
Fabre mineur
Pierre E3 R1
Topalkan 99 NR
Fabre mineur

E3 R1
Maalox Sanofi 71 NR
mineur

E3 R1
Moxydar Grimberg 88 0,35 €/j 35 %
mineur

E3 R1
Hydroxydes Phosphalugel Astellas 47
mineur
0,55 €/j 35 %
d’aluminium
et magnésium E3 R1
Xolaam Ranbaxy 96 0,4 €/j 35 %
mineur

D&A E3 R1
Rocgel 76 0,6 €/j 35 %
Pharma mineur

E3 R1
Riopan Nycomed 98 NR
mineur

Carbonates E4 R1
Rennie Bayer 93 NR
de Ca et Mg mineur

Nausées et vomissements
Antagonistes de la dopamine périphérique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Métoclopramide Primpéran Sanofi 67 0,3 €/j 35 %
mineur

E3 R2
Alizapride Plit ican Sanofi 81 NR
modéré
Janssen- E4 R2
80 0,8 €/j 35 %
Mot ilium Cilag modéré
 1 Péridys Pierre 86 E4 R2 0,85 €/j 35 %
Dompéridone
Fabre modéré

Pierre E4 R2
Bipéridys 03 0,5 €/j 35 %
Fabre modéré
Pierre E4 R2
Oropéridys 06 0, 6 €/j 35 %
Fabre modéré

1. Utilisée contre le reflux des nouveau-nés et, hors indication, pour favoriser la lactation (stimulerait la
production de prolactine), mais le passage dans le lait devrait faire interdire cette indication. En outre,
risques d’arythmies ventriculaires très rares, mais quelques décès.

Antihistaminiques H1
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

UCB E4 R2
Vogalène 73 0,65 €/j 35 %
Pharma modéré
Métopimazine
UCB E4 R2
Vogalib 04 NR
Pharma modéré
UCB E4 R2
Méclozine Agyrax 92 0,4 €/j 35 %
Pharma modéré

E4 R2
Mercalm Tonipharm 96 NR
modéré
(+ Caféine)
Diménhydrine
E4 R2
Nausicalm Nogues 84 NR
modéré

E4 R2
Diphénhydramine Naut amine Sanofi 74 NR
modéré
Entérologie
Constipation
Antagonistes des opiacés
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bromure de Relist or E2 R1
Wyeth 03 0,3 €/j 65 %
méthylnaltrexone (SC) mineur

Laxatifs de lest
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R0
Karayal Erempharma 79 NR
nul
Norgine E3 R0
Normacol 69 0,85 €/j 35 %
Pharma nul
Techni- E4 R0
Psylia 88 35 %
Pharma nul
Mucilages
E3 R0
Spagulax Almirall 55 35 %
nul

E3 R0
Transilane Innotech 61 0,3 €/j 35 %
nul

Kaologeais E4 R2
Erempharma 77 NR
(+ Méprobamate) modéré

Laxatifs lubrifiants
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Lansoÿl NcNeil 58 E4 R0 NR
Huile nul
de paraffine
E4 R0
Lubent yl Sanofi 53 0,1 €/j 35 %
nul

E4 R0
Melaxose Biocodex 96 0,3 €/j 35 %
nul
Huile
de paraffine E4 R0
Parapsyllium Iprad 88 0,35 €/j 35 %
+ Mucilages nul
ou lactulose
E4 R0
Transulose Axcan 95 0,3 €/j 35 %
nul

Huile Lubent yl
E4 R0
de paraffine à la Sanofi 53 0,1 €/j 35 %
nul
+ Sel alcalin magnésie

Laxatifs moteurs péristaltogènes

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pyridostigmine
(anticholinestérasique,
voir note Meda E3 R1
Mest inon 54 65 %
« Parasympathique ») Pharma mineur
1

Prucalopride
(agoniste E4 R2
Shire 11 NR
sérotoninergique, Résolor modéré
neuroleptique caché)

1. Renforce les effets cholinergiques vagaux sur le péristaltisme intestinal.

Laxatifs osmotiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R0
Carbonex Legras 76 NR
Laxatifs nul
salins E4 R0
Chlorumagène SERP 75 NR
nul
 Forlax Ipsen 95 E4 R0 0,3 €/j 35 %
nul
Polyéthylène
Norgine E4 R0
glycol Movicol 95 1 €/j 35 %
Pharma nul

E4 R0
Transipeg Bayer 93 0,5 €/j 35 %
nul

E4 R0
Lactitol Import al Novartis 88 35 %
nul

E4 R0
Duphalac Solvay 86 0,8 €/j 35 %
nul

Lact ulose E4 R0
Solvay 83 0,75 €/j 35 %
Biphar nul
Lactulose
E4 R0
Melaxose Biocodex 96 0,3 €/j 35 %
nul

Axcan E4 R0
Transulose 95 0,3 €/j 35 %
Pharma nul
E5 R0
Hépagrume EG Labo 62 NR
0 nul

E5 R0
Sorbitol Hépargit ol Elerté 64 NR
0 nul

Sorbit ol E5 R0
Sanofi 56 NR
Delalande 0 nul

Laxatifs par voie rectale

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Dulcolax E4 R0
Boehringer 63 NR
(Bisacodyl) nul

Éduct yl E4 R0
Techni-Pharma 51 NR
(sels minéraux) nul

Microlax E4 R0
McNeil 64 NR
(sorbitol) nul

E4 R0
Normacol Norgine Pharma 04 NR
nul
Laxatifs irritants
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

E4 R0
Dulcolax Boehringer 83 NR
nul
Bisacodyl
Oméga E4 R0
Cont alax 59 NR
Pharma nul

Agiolax E5 R0
Rottapharm 74 NR
(ispaghul, séné) 0 nul
Grains de Vals E5 R0
Nogues 75 NR
(boldo, séné) 0 nul

Herbesan
E5 R0
t isane Super Diet 04 NR
0 nul
(séné, anis)
Idéolaxyl E5 R0
GSK 74 NR
(aloès, séné) 0 nul

Modane E5 R0
Cooper 64 NR
(séné) 0 nul
Mucinum à
E5 R0
Sennosides l’ext rait de Innotech 76 NR
0 nul
cascara

E5 R0
Périst alt ine Novartis 44 NR
0 nul
Pet it es pilules E5 R0
1 Sofibel 35 NR
Cart ers 0 nul

Pursennide E5 R0
Novartis 77 NR
(séné) 0 nul
Sénokot Meda E5 R0
74 NR
(séné) Pharma 0 nul

Tamarine E5 R0
GSK 75 NR
(séné, tamarin) 0 nul

E5 R0
Picosulfate Fruct ines au PS DB Pharma 73 NR
0 nul
de sodium

1. Risque de torsades de pointe. Pendant trente ans, dès avant 1939, vendues sur toutes les chaînes radio
comme « les petites pilules Carters... pour le foie ».
Diarrhée
Ralentisseur du transit intestinal
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Janssen- E3 R1
Imodium 75 0,7 €/j 35 %
Cilag mineur
Janssen- E3 R1
Arest al 96 1 €/j 35 %
Lopéramide Cilag mineur
(opioï de) E3 R1
Dyspagon Pierre Fabre 95 NR
mineur

E3 R1
Ercest op Sanofi 98 NR
mineur
Parégorique E4 R2
Opium Lafran 68 NR
Lafran modéré

Antisécrétoires intestinaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bioprojet E3 R1
T iorfan 92 1,4 €/j 35 %
Pharma mineur
[14]
Racécadotril
Bioprojet E3 R1
T iorfanor 07 1,1 €/j 35 %
Pharma mineur

Antibactériens intestinaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R1
Bifix Bayer 84 NR
0 mineur

E5 R1
Edist on Pierre Fabre 02 NR
0 mineur
 Nitrofuranes E5 R1
Ercéfuryl Sanofi 80 NR
0 mineur

E5 R1
Imosept yl McNeil 00 NR
0 mineur

E4 R2
Colistine Colimycine Sanofi 58 1,7 €/j 35 %
modéré

Argiles absorbantes
(Cf. Pansements intestinaux)

Substances d’origine microbienne[15]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Bacilor Iprad 65 NR
0 mineur

E5 R1
Lact éol Axcan 00 NR
0 mineur
E5 R1
Lyo-Bifidus Tradipharm 73 NR
0 mineur

E5 R1
Ult ra-Levure Biocodex 97 NR
0 mineur

Autres antidiarrhéiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Sacolène DB Pharma 76 NR
0 mineur
E5 R1
Salicairine Legras 73 NR
0 mineur

Maladies inflammatoires de l’intestin –

Maladie de Crohn
Anticorps monoclonaux
(voir aussi Polyarthrite rhumatoïde)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Humira
(SC) (PAR,
Adalimumab E2 R4 4à
SPA, Abbott 03 65 %
(anti-TNF) majeur 8 €/j
Psoriasis,
Crohn)
Infliximab
Remicade
(anticorps souris
(IV) (PAR, Schering- E2 R4
humanisé rec. 99 Hôp.
Psoriasis, Plough majeur
anti-TNF-α, mais
Crohn, RCH)
non TNF-β)

Corticoïdes à visée locale

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Astra- E2 R1
Ent ocort 96 3 €/j 65 %
Zeneca mineur
Budésonide per os
E2 R1
Raft on Ferring 02 3,4 €/j 65 %
mineur
Bétaméthasone E4 R1
Bet nésol Sigma-Tau 64 3,2 €/j 65 %
lavement mineur

Hydrocortisone en
Meda E4 R1
mousse Colofoam 86 3,3 €/j 65 %
Pharma mineur
pressurisée

Dérivés de l’acide aminosalicylique (per os ou voie

rectale)[16]
Prix/ Taux de
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Norgine E3 R2
Mésalazine Fivasa 98 2,4 €/j 65 %
Pharma modéré
(non admise
pour la R2
E3
prévention des Pent asa Ferring 87 2,3 €/j 65 %
modéré
cancers du
côlon) E3 R2
Rowasa Solvay 91 2,4 €/j 65 %
modéré
UCB E3 R2
Olsalazine Dipent um 90 2,4 €/j 65 %
Pharma modéré

E3 R3
Sulfasalazine Salazopyrine Pfizer 75 1,2 €/j 65 %
important

Norgine E3 R1
Aminosalicylate Quadrasa 96 65 %
Pharma mineur
de sodium

Colopathies fonctionnelles – Syndrôme du

côlon irritable
Antispasmodiques atropiniques
(voir note « Parasympathique »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

At ropine
E3 R3
Atropine Lavoisier Chaix 91 NR
important
(SC, IM, IV)

Scopoderm E3 R1
Novartis 85 NR
(patch) mineur
Scopolamine
Scoburen E3 R1
Renaudin 99 35 %
(IV) mineur

Antispasmodiques nonatropiniques
Prix/ Taux de
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

E4 R1
Spasfon Cephalon 63 0,7 €/j 35 %
mineur
Phloroglucinol
Mét éoxane E4 R1
Iprad 96 0,4 €/j 35 %
(+ Siméticone) mineur

E5 R1
Dicet el Solvay 95 0,55 €/j 35 %
0 mineur
Pinavérium
Pinaverium E5 R1
Solvay 95 0,5 €/j 35 %
Biphar 0 mineur

E5 R1
Duspat alin Solvay 73 0,4 €/j 35 %
0 mineur
Mébévérine
E5 R1
Colopriv Théramex 77 0,4 €/j 35 %
0 mineur

E5 R1
Act icarbine Elerté 52 NR
0 mineur
Papavérine
E5 R1
Papavérine SERP 98 NR
0 mineur

Mayoly- E5 R1
Alvérine Mét éospasmyl 90 0,4 5 €/j 35 %
Spindler 0 mineur
(+ Siméticone)

Trimébutine E5 R0
Débridat Pfizer 74 0,6 €/j 35 %
(enképhalinergique) 0 nul

Charbons
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Arkogélules E5 R0
Thé vert Arkopharma 97 NR
t hé vert 0 nul

Charbon E5 R0
Carbophos Tradipharm 56 NR
végétal 0 nul
Charbon Charbon E5 R0
Super Diet 99 NR
« activé » de Belloc 0 nul

Charbon et Pierre E5 R0
Carbolevure 74 NR
levure Fabre 0 nul
Charbon E5 R0
Carbosylane Grimberg 81 NR
et Siméticone 0 nul
Charbon,
Carbosymag E5 R0
Magnésium Grimberg 98 0,4 €/j 65 % (?!)
(+ Ox. Mg) 0 nul
et Siméticone
Charbon E5 R0
Carbomix Tonipharm 87 NR
« activé » 0 nul

Pansements gastro-intestinaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R0
Act apulgit e Ipsen 62 NR
nul

E4 R0
Bedelix Ipsen 79 NR
nul

E4 R0
Smect a Ipsen 75 35 %
nul
Argiles et apparentés
E4 R0
(attapulgite, Gast ropulgit e Ipsen 67 35 %
nul
montmorillonite, etc.)
E4 R0
Gélopect ose DB Pharma 54 NR
nul

E4 R0
Gelox Ipsen 81 35 %
nul

E4 R0
Acidrine Teofarma 67 NR
nul
E5 R0
Bolinan SERP 70 NR
Polyvinyl- 0 nul
pyrrolidone E5 R0
Poly-Karaya Sanofi 79 NR
0 nul
E5 R0
Imonogas McNeil 05 NR
0 nul

Rosa- E5 R0
Pepsane 91 NR
Phytopharma 0 nul
E5 R0
Silicone Polysilane UPSA 93 NR
0 nul
E5 R0
Siligaz Arkopharma 77 NR
0 nul
 Polysilane Sanofi 60 E5 R0 NR
Delalande 0 nul

E5 R0
Mut ésa Genopharm 64 NR
0 nul
Autres
E5 R0
Neut roses DB Pharma 75 NR
0 nul

Cancer du côlon
Cf. Cancérologie
Notez qu’aucun médicament n’est accepté en prévention des cancers du côlon,
ni aspirine, ni mésalazine, ni coxibs (Onsenal, version digestive du Celebrex
ou Célécoxib).
Proctologie
Hémorroïdes
Topiques (crèmes et suppositoires)

Avec corticoïde et anesthésique local

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ruscoside,
vit. A et E, Cirkan à la Pierre E4 R0
79 NR
héparine + CS prednacinolone Fabre nul
(5 molécules !)

E4 R0
Cinchocaï ne, Déliproct Bayer 63 NR
nul
prednisolone
Cinchocaï ne, E4 R0
Ult raproct Bayer 88 NR
fluocortolone nul

Sans corticoïde avec anesthésique local

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Benzocaï ne,
E4 R0
énoxolone, Sédorrhoïde Cooper 75 NR
nul
esculoside

Titane, Zn, E4 R0
T it anoréine McNeil 80 NR
carraghénine nul
à la lidocaïne

E4 R0
Pramocaï ne Tronot hane Lisapharm 56 NR
nul
Sans corticoïde et sans anesthésique local
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Extrait E5 R0
Richard 73 NR
de sangsue Hirucrème 0 nul

E5 R0
Trimébutine Proct olog Pfizer 73 0,5 €/j 35 %
0 nul
E5 R0
Titanoxyde T it anoréïne McNeil 98 35 %
0 nul

Voie générale (per os)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Adénosine
E5 R0
phosphate Ampecyclal Erempharma 93 NR
0 nul
d’heptaminol

E5 R0
Aphloïne P DB Pharma 59 NR
Hamamélis, 0 nul
esculoside, etc. Hist ofluine E5 R0
Richard 73 NR
P 0 nul
Arkogélules
E5 R0
Extrait marronnier Arkopharma 87 NR
0 nul
d’écorce d’Inde
de marronnier E5 R0
Fluon + Dissolvurol 96 NR
0 nul

E5 R0
Bicirkan Pierre Fabre 03 NR
0 nul
Ac. E5 R0
ascorbique, Cyclo 3 Fort Pierre Fabre 74 NR
0 nul
houx,
hhespéridine, E5 R0
Veinobiase Solvay 75 NR
ruscus ou cassis 0 nul

E5 R0
Vélit en Zambon 74 NR
0 nul
Euthérapie E5 R0
Daflon 86 NR
(Servier) 0 nul
Flavonoï des
UCB E5 R0
Int ercyt on 91 NR
Pharma 0 nul
E5 R0
Dio Sciencex 91 0 nul NR

E5 R0
Diovenor Innotech 94 NR
0 nul

Diosmine E5 R0
Médiveine Elerté 92 NR
0 nul
E5 R0
T it anoral McNeil 04 NR
0 nul

E5 R0
Vénirène Sanofi 91 NR
0 nul

Héparine, Esberiven E5 R0
CSP 72 NR
mélilot Fort 0 nul

E5 R0
Leucocianidol Flavan Dexo 91 NR
0 nul

Ginkgo,
E5 R0
heptaminol, Ginkor Fort Tonipharm 88 NR
0 nul
rutine
Pharma E5 R0
Rhéoflux 00 NR
2000 0 nul
Troxérutine
E5 R0
Veinamit ol Negma 90 NR
0 nul

Carduus,
Sevene E5 R0
pulsatilla, Vascodran 09 NR
Pharma 0 nul
berberis
 MALADIES DU FOIE, DES VOIES
BILIAIRES ET DU PANCRÉAS
27 molécules (M)
34 spécialités (S)
S/M = 1,26
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 14 (41 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 1 (3 %)
Spécialités jugées indispensables : 9 (26 %)
Remboursements
100 % : 3 %
65 % : 45 %
35 % : 9 %
Hôp. : 9 %
NR : 33 %
Hépatites virales chroniques B et C
600 millions des hépatites sont dans le monde responsables de dizaines de
millions de cirrhoses et de millions de cancers du foie. Il s’agit de l’épidémie
du siècle au même titre que le sida. L’HBV est un virus ADN-intranucléaire
inéradicable (cycle : ADN-ARN-ADN). L’HCV est extranucléaire et ne
s’intègre pas au génome cellulaire et il est donc, en théorie, éradicable (il
existe 6 génotypes différents). Vaccin efficace contre HBV, pas contre HCV.

Antiviraux
Hépatites B
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

1 E3 R3
Lamivudine Zeffix GSK 01 3,4 €/j 65 %
important

1 E3 R3
Telbivudine Sebivo Novartis 07 14 €/j 65 %
important

Adéfovir E3 R3
2 Hepsera Gilead 09 17 €/j 65 %
dipivoxil important

2 E3 R2
Entécavir Baraclude BMS 09 18 €/j 65 %
modéré

1. Anti-reverse-transcriptase.
2. Anti-polymerase.

Hépatites B et VIH
La base du traitement des hépatites B est l’association peg-IFN-α/Ribavirine
(50 % de réponses). D’autres se profilent (inhibiteurs de protéase ou de
polymérase).
Peg signifie : associé au polyéthylèneglycol, qui en prolonge la durée de vie.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ténofovir E3 R3
1 Viread Gilead 01 12,5 €/j 100 %
disoproxil important

1. Anti-reverse-transcriptase.

Hépatites C (en association avec l’interféron)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3
Copégus Roche 03 20 €/j 65 %
important
Ribavirine
E3 R3
Rebet ol Schering-Plough 99 19 €/j 65 %
important

(Deux antiviraux en cours, Daclatasvir et Asunaprevir.)

Interférons α-2 recombinants[17]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R4
IFN-α-2a[17] Roféron-A Roche 99 22 €/j 65 %
majeur

Schering- E3 R4
IFN-α-2b[18] Int rona 99 15 €/j 65 %
Plough majeur

E3 R4
Pégasys Roche 05 26 €/j 65 %
majeur
Peg-IFN-
α-2a[19] Schering- E3 R4
Viraféronpeg 00 27 €/j 65 %
[20] Plough majeur
Cirrhoses : arrêt de l’alcool, même
dans les cirrhoses non alcooliques
Encéphalopathies
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Lactitol E5 R0
Import al Novartis 88 0,4 €/j 35 %
(hypoammoniémiant) 0 nul

E5 R0
Lactulose Duphalac Solvay 86 0,35 €/j 35 %
0 nul

Hémorragies digestives (htp)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Propranolol Astra- E4 R2
Avlocardyl 65 %
(β-bloquants) Zeneca modéré

E3 R1 Hôp.
Terlipressine Glypressine Ferring 87
mineur NR
(pré-
vasopressine) Haemopressin European
09
E3 R1 Hôp.
(IV) Pharma mineur NR
Somat ost at ine UCB- E3 R2 Hôp.
Somatostatine 93
(IV) Eumedica modéré NR
et analogues
1 Sandost at ine E3 R2
(Octréotide) Novartis 89 4 0 €/j 100 %
(SC) modéré

1. Cf. Endocrinologie – Hormone de synthèse.

Cirrhose biliaire primitive

 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Delursan Axcan 80 3,9 €/j 65 %
Ac. mineur
ursodésoxycholique E3 R1
Ursolvan Sanofi 80 1,7 €/j 65 %
mineur
Cholérétiques et hépatotropes
Terminologie purement française, des années 1930-1950. Il n’y a ni
cholérétiques ni hépatotropes. Molière sans Molière.

Cholérétiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
DB E5 R0
Hymécromone Cant abiline 78 NR
Pharma 0 nul

Ac. E5 R0
Hépadial Biocodex 72 NR
dimécrotique 0 nul

E5 R0
Anétholtrithione Sulfarlem EG Labo 46 0,12 €/j 35 %
0 nul

Hépatotropes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Arginine E5 R0
Bouchara 64 0,6 €/j NR
Arginine – Veyron 0 nul
Bétaï ne Cit rat e E5 R0
Upsa 90 NR
de bét aïne 0 nul
E5 R0
Silymarine Légalon Rottapharm 72 NR
0 nul

E5 R0
Hépagrume EG Labo 91 NR
0 nul
E5 R0
Sorbitol Hépargit ol Elerté 64 NR
0 nul

Sorbit ol E5 R0
Sanofi 56 NR
Delalande 0 nul
Enzymes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Amylase E5 R0
Amylodiast ase SERP 94 NR
végétale 0 nul

Cellulase DB E5 R0
Pancrélase 46 NR
fongique Pharma 0 nul

Papaïne DB E5 R0
Papayer 97 NR
Trouet t e-Perret Pharma 0 nul
Insuffisances pancréatiques externes
– Mucoviscidose
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R0
Pancréatine Créon Solvay 87 1,15 €/j 65 %
nul
amylo-lipo-
protéolytique Mayoly- E4 R0
Eurobiol 88 1,4 €/j 65 %
Spindler nul
 ENDOCRINOLOGIE
HORS DIABÈTE, HORMONES SEXUELLES
FÉMININES (IN GYNÉCO), HORMONES
CORTICOSURRÉNALES (IN ANTI-
INFLAMMATOIRES)
Dépenses de la CNAM 2010 : 490 millions d’euros (2,5 %)
29 molécules (M)
47 spécialités (S)
S/M = 1,62
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 9 (19 %)
Spécialités jugées indispensables : 18 (38 %)
Remboursements
100 % : 52 %
65 % : 34 %
35 % : 2 %
Hôp. : 2 %
NR : 9 %
Maladie de l’hypophyse et
de la croissance – Nanisme –
Acromégalie
La sécrétion des hormones est régie par un système à 3 étages autorégulé en
feed-back :
• En périphérie, les hormones sécrétées par les glandes endocrines agissent sur
les récepteurs de leurs cibles cellulaires. Ce sont les corticostéroïdes, les
hormones thyroïdiennes, les hormones sexuelles, testostérone, œstrogènes ou
folliculines et progestérone et « l’insulin-like growth factor 1 » (IGF-1), qui
contrôle la croissance, mais aussi les réparations tissulaires, les cicatrisations
et le poids.
• L’antéhypophyse régule la sécrétion de ces hormones périphériques par
différents facteurs : ACTH (adreno-cortico-trophic hormone ou
corticotropine), TSH (thyroid-stimulating hormone ou thyrotropine), FSH et
LH (gonadotrophines ou hormone folliculo-stimulante et luteinizing hormone),
GH (growth hormone) ou STH (Somathormone hypophysaire), contrôlant
l’IGF-1. Le pegvisomant (Somavert) s’oppose à l’action de la GH, qui est aussi
réduite par les β2-adrénergiques et les acides gras.
• En amont, la région sous-thalamique du cerveau contrôle la sécrétion des
hormones hypophysaires par des « releasing hormones » (RH), CRH (cortico-
RH), contrôlant la sécrétion d’ACTH, TRH (thyroïde RH), GHRH (growth
hormone RH) et GnRH (gonadotropine RH), avec ses analogues de synthèse,
les « rélines » (busé-, gosé-, leupro-, nafa-, triptoréline).
• En rétroaction, les taux des hormones périphériques, corticoïdes, hormones
sexuelles et ceux des médicaments homologues régulent la synthèse et la
libération des facteurs hypothalamiques : les taux sanguins élevés freinent les
centres hypothalamiques et vice versa.
• La prolactine antéhypophysaire et les hormones posthypophysaires (ADH,
ocytocine) sont les seules à agir directement sur leurs récepteurs tissulaires
périphériques, seins et reins. La sécrétion de prolactine est inhibée par la
dopamine et les médicaments dopaminergiques, bromocriptine, disuride,
pergolide et cabergoline.
• La somatostatine hypothalamique et ses analogues, octréotide, lanréotide,
séglitide, etc., inhibent la TRH et la GHRH (et sont utilisés, par exemple, dans
l’acromégalie).
• La GH est aussi stimulée par la ghréline, une hormone gastrique, et par la
sérotonine, la dopamine, les α2-adrénergiques, l’hypoglycémie et l’exercice.

Hormones de croissance (GH) (aussi appelée

somathormone ou STH) recombinantes et
analogues
(retards de croissance liés à un déficit de STH ; syndrome de Turner ; retard de
croissance lié à une insuffisance rénale)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3 20 à
Genot onorm Pfizer 91 100 %
important 600 €

E2 R3
Maxomat Sanofi 88 30 €/j 100 %
important

Novo E2 R3
Nordit ropine 00 50 €/j 100 %
Nordisk important
Somatotropines E2 R3
(STH) (SC) Nut ropinaq Ipsen 03 30 €/j 100 %
important
(prix calculés
pour patients de E2 R3
Omnit rope Sandoz 04 24 €/j 100 %
30 kg) important
Merck E2 R3
Saizen 88 30 €/j 100 %
Serono important

E2 R3
Umat rope Lilly 95 30 €/j 100 %
important

E2 R3
Zomact on Ferring 92 30 €/j 100 %
important
 Somatomédine
ou R4
Mécasermine Increlex Ipsen 01 E2 2,8/j 100 %
majeur
(IGF-1. rec.
num.)

Antagoniste de l’hormone de croissance

(anti-STH-récepteur)
(acromégalie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Somavert
E3 R2
Pegvisomant (STH rec. Pfizer 01 120 €/j 100 %
modéré
modifiée)

Analogues de la somatostatine (inhibitrice de

multiples sécrétions endo- et exocrines, STH,
TSH, etc.)[21]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Octréotide
E3 R1
(analogue de la Sandost at ine Eumedica 89 Hôp.
mineur
somatostatine)

E3 R1
Lanréotide Somat uline Ipsen 94 55 €/j 100 %
mineur

Posthypophyse
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Desmopressine
(analogue de
synthèse de Minirin R1
Ferring 80 E2 3,4 €/j 65 %
l’ADH, hormone (per os, IV, mineur
antidiurétique) endonasal)
(diabète insipide)

Déméclocycline
(antagoniste de
E3 R1
l’ADH) Alkonat rem Genopharm 96 29 €/j 65 %
mineur
(syndrome
d’hyper-ADH)

Antihyperprolactinémie
Agonistes des dopamine-récepteurs (bromocriptine, cabergoline, lisuride,
pergolide, tous dérivés de l’ergot de seigle et vus dans le traitement de
Parkinson).

Gonadotrophines et analogues
(voir note « Hormones sexuelles féminines »)

Gonadotrophines chorioniques humaines

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Gonadot rophine
chorionique Endo
(extraite d’urines de Schering- E3 R1
97 6 €/j 100 %
femmes enceintes : les Plough mineur
effets sont ceux de la
LH)

Analogues de synthèse de la GnRH [22] (ou LH-RH)

(octa- ou nonapeptides)
(Cf. Urologie)
Effet à double détente : d’abord stimulation de la sécrétion de LH, puis de la
testostérone avec parfois quelques rares manifestations cliniques
d’hypersexualité, suivie après trois semaines par un épuisement et d’une
véritable castration chimique.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Enant one Takeda 08 4 €/j 100 %
modéré
Leuproréline
E2 R2
Eligard Astellas 05 3,8 €/j
modéré

E2 R2
Décapept yl Ipsen 86 6 €/j 100 %
modéré
Triptoréline
E2 R2
Gonapept yl Ferring 01 4 ,3 €/j 65 %
modéré

Bigonist E2 R2
Sanofi 93 4 €/j 100 %
(implant) modéré
Buséréline
E2 R2
Suprefact Sanofi 86 3,5 €/j 100 %
modéré
Astra- E2 R2
Goséréline Zoladex 87 5 €/j 100 %
Zeneca modéré

E2 R2
Nafaréline Synarel Pfizer 90 4 ,6 €/j 65 %
modéré
Androgènes et antiandrogènes
Androgènes virilisants (hypogonadisme
masculin)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Androstanolone Andract im E3 R1
Besins Int. 81 1,8 €/j 35 %
(dihydrotestostérone) (gel cutané) mineur

E4 R1
Androt ardyl Bayer 53 65 %
mineur
(IM)

Schering- E4 R1
Pant est one 84 0,9 €/j 65 %
Plough mineur
(per os)

Androgel E4 R1
Testostérone (déficit (gel cutané) Solvay 01 NR
mineur
gonadique masculin
démontré par les taux E4 R1
Nebido (IM) Bayer 05 NR
de testostérone) mineur

Int rinsa
(baisse de la Procter & E4 R2
libido 02 NR
Gamble modéré
1
féminine)
Pierre E4 R1
Test opat ch 06 NR
Fabre mineur

1. Scandale relevant du vaudeville. Il est bien connu que les femmes à barbe sont de dévorantes
hypersexuelles à la féminité explosive. Mais NR : la CNAM se refuse à rembourser l’orgasme !

Antiandrogènes
(cancer de la prostate et réduction des pulsions sexuelles – « Orange
mécanique »)
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

E2 R2
Casodex Astra-Zeneca 95 8 €/j 100 %
modéré
Bicalutamide
E2 R2
Ormandyl Pierre Fabre 08 5,2 €/j 100 %
modéré

E2 R2
Cyprotérone Androcur Bayer 96 0,6 €/j 100 %
modéré
Schering- E2 R2
Flutamide Eulexine 86 2,9 €/j 100 %
Plough modéré

E2 R2
Nilutamide Anandron Sanofi 86 6,9 €/j 100 %
modéré
Thyroïde
Hormones thyroïdiennes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Merck E1 R2
Lévot hyrox 82 65 %
Thyroxine Serono modéré
= Tétraiodothyronine
= LT4 (t1/2 : 18 h) L- E1 R2
T hyroxine SERP 74 65 %
modéré
SERP
Liothyronine E1 R2
= Triiodothyronine Cynomel Sanofi 61 65 %
modéré
= LT3 (t1/2 : 7 jours)
Tiratricol DB E3 R2
T éat rois 74 NR
(analogue de la LT3) Pharma modéré

Association Merck E1 R2
Eut hyral 76 0,3 €/j 35 %
LT3-LT4 Serono modéré

Antithyroïdiens (dérivés imidazolés soufrés)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Néo- E2 R1
Carbimazole CSP 74 65 %
Mercazole mineur

Merck E2 R1
Thiamazole T hyrozol 99 65 %
Serono mineur

E2 R1
Basdène Bouchara 56 65 %
mineur
Thiouraciles
E2 R1
Proracyl Genopharm 01 65 %
mineur
Parathyroïde
Inhibiteur de la PTH (parathormone)
(traitement des hypercalcémies et des hyperparathyroïdies primaires et
secondaires des dialysés en insuffisance rénale)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

1 E3 R2
Cinacalcet Mimpara Amgen 02 24 €/j 65 %
modéré

1. Augmente la sensibilité des récepteurs du calcium des cellules parathyroïdiennes, entraînant une
diminution de la sécrétion de la PTH (voir note « Ostéoporose »).
Corticosurrénales
Cortisol et dérivés
Cf. Inflammation

Minéralocorticoïdes (insuffisance surrénale

aiguë)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Syncort yl E2 R1
Désoxycortone Sanofi 57 65 %
(IM) mineur

Inhibiteurs de la synthèse du cortisol

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Métyrapone
(tumeurs
E3 R2
surrénales : Mét opirone Novartis 96 Hôp. 65 %
modéré
syndrome de
Cushing)

Antagonistes de l’aldostérone
Cf. Diurétiques
• Aldactone
• Soludactone
[1]. Le mécanisme d’action de l’insuline est donné dans la note « Diabètes ». Les prix moyens variables
selon présentation et dose.
[2]. Voir notes « Diabètes » et « La très scandaleuse histoire des glitazones ». Notez ici que les 2 familles
les plus anciennes et de loin les plus efficaces et les mieux tolérées (biguanides et sulfamides), qui doivent
être le traitement de base, sont 3 à 10 fois moins coûteuses que les « nouveaux » traitements, par ailleurs
beaucoup plus dangereux (au point que les glitazones ont dû être retirées d’un marché où elles n’auraient
jamais dû être acceptées). Pour la CNAM, ces nouvelles molécules sont peu actives, mais représentent
50 % du marché total du diabète, le 6 e marché français, avec 1,1 milliard d’euros, et elles coûtent en
moyenne 8 fois les anciennes, qui restent la référence. Marché mondial 2010 en valeur : glitazones :
50 % ; sulfamides : 10 % ; gliptines : 5 % ; glinides : 3 % ; metformine : 2,5 % (mais 1 re en volume).
[3]. Glucagon-like peptide-1 : stimulant de la sécrétion d’insuline et renforçant les effets des incrétines,
hormones digestives libérées par les repas (voir note « Diabètes »).
[4 ]. Voie sous-cutanée.
[5]. Tous les « coupe-faim » modifient le comportement alimentaire en intervenant dans le jeu encore très,
très mal connu des neuromédiateurs cérébraux. Ils peuvent ainsi modifier tous les comportements avec des
risques de troubles de la régulation cardiaque, d’agressivité, de dépression, de suicide, comme le font les
antidépresseurs. S’y ajoutent les complications cardiaques récemment démontrées (infarctus × 1,3 et
accidents vasculaires cérébraux – AVC –, c’est-à-dire hémiplégie plus ou moins sévère et définitive × 1,4 ),
d’autant plus inacceptables que l’efficacité est modeste à court terme (– 5 kg) et quasi nulle à deux ans.
À dérembourser et exiger de la Commission européenne le retrait immédiat (voir note « Obésité »).
[6]. Risques rares d’hépatites fulminantes mortelles ou à transplanter et d’insuffisances rénales pour un
bénéfice nul. À retirer.
[7]. En cours de réévaluation à l’Agence européenne et à l’AFSSAPS, à cause d’hépatites rares, mais
graves ou mortelles. Retirés en novembre 2011.
[8]. Les vitamines sont des thérapeutiques de premier ordre lorsqu’elles sont indiquées par une carence
démontrée ou prévisible, béribéri, Biermer, etc. Dans l’immense majorité des cas, hormis la vitamine D,
elles sont totalement inutiles en Occident, sauf les vitamines B12 et K dans de rares circonstances.
L’évaluation donnée ici de leur valeur suppose que leur utilisation soit justifiée...
[9]. Ou acide ascorbique (antiscorbut), alcool quasi identique au glucose. Le scorbut apparaît après six
mois de carence totale (absence de végétaux frais et de pommes de terre). Il a disparu depuis l’introduction
de jus de citron dans la marine britannique au XIXe siècle. La vitamine C est un facilitateur d’oxydation et
joue un rôle dans la synthèse du collagène, des matrices conjonctives, osseuses et dentaires. L’alimentation
courante en apporte dans tous les pays les 60 mg/jour nécessaires. Elle ne joue aucun rôle « tonifiant » ou
renforçateur de quoi que ce soit. Elle a disparu des traités de pharmacologie depuis vingt ans et devrait
avoir disparu des pharmacies.
[10]. Noter le remboursement de cette soi-disant vitamine dont aucune carence n’a jamais été démontrée.
Elle a disparu des traités de pharmacologie depuis vingt ans.
[11]. Revendiquent sans aucune base le traitement de « l’asthénie » (?).
[12]. Les ions intraveineux sont utilisés en réanimation ou médecine hospitalière, en cardiologie,
néphrologie, etc., et vus dans ces disciplines.
[13]. Il y a quelques indications. Souvent associé aux vitamines B6, B9, C.
[14 ]. Inhibiteur des enképhalinases digestives protégeant les enképhalines inhibitrices des sécrétions
intestinales.
[15]. Bacilles lactiques ou bifidus.
[16]. N’agissent pas comme l’aspirine sur la synthèse des prostaglandines, mais sur la lipoxygénase et la
synthèse des leucotriènes et contre l’IL-1, le TNF-α et les radicaux libres.
[17]. Obtenu par génie génétique, le gène de l’IFN étant incorporé à des génomes bactériens et l’IFN étant
produit en cultures bactériennes et extrait. Il y a 18 variétés d’IFN-α, β et γ. Les IFN-α et β sont
normalement produits par toutes les cellules en réponse aux agressions virales et à différentes cytokines
IL-1, IL-2, TNF. Ils ont des effets antiviraux, surtout sur les virus ARN et antiprolifération cellulaire, et ils
stimulent T8 cytotoxiques, NK et macrophages. L’IFN-γ est produit par les lymphocytes T et NK, avec
peu d’effets antiviraux, mais il est activateur des macrophages.
Les IFN-α et β sont à la fois des antiviraux directs et indirects, car ils stimulent les réponses immunitaires
antivirales, d’où, dans l’HBV, une diminution de la charge virale, le développement d’anticorps anti-HBe,
une amélioration des lésions hépatiques dans 35 % des cas, une normalisation des transaminases et une
disparition de l’ADN viral dans le plasma, des rémissions obtenues dans 80 % des cas, avec l’IFN-α-2a.
Les résultats de l’IFN-α-2b dans l’HBC sont inférieurs avec seulement 25 % de rémissions.
[18]. Hépatites B et C chroniques ; LMC ; leucémie à tricholeucocytes ; lymphome folliculaire ; myélome
carcinoïde ; mélanome (+ Roféron : cancer du rein ; Kaposi du VIH ; lymphome T cutané).
[19]. Hépatites B et C.
[20]. Hépatite chronique C.
[21]. Hormone à double action :
– hypothalamique, inhibant la sécrétion de GH et TSH ;
– pancréatique, inhibitrice des sécrétions digestives endocrines (insuline, glucagon, sécrétine, gastrine, VIP,
motiline, cholécystokinine, etc.) et exocrines (estomac, pancréas).
Indications : acromégalie ; carcinoïdes ; adénomes hyperthyroïdiens ; tumeurs endocrines digestives.
[22]. Cancer de la prostate – Endométriose – Contrôle de l’ovulation.
 GYNÉCOLOGIE
Dépenses 2010 remboursées par la CNAM : 400 millions d’euros (2,2 %)
70 molécules (M)
115 spécialités (S)
S/M = 1,64
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 5 (14 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 22 (19 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 22 (19 %)
Spécialités jugées indispensables : 27 (23 %)
Remboursements
100 % : 16 %
65 % : 55 %
35 % : 4 %
Hôp. : 6 %
NR : 19 %
(Voir les notes « Hormones sexuelles féminines », « Pilule contraceptive » et
« Traitement hormonal de la ménopause ».)
Gynécologie médicale générale –
Traitement hormonal de la
ménopause
(voir notes sur ce sujet et sur « Ostéoporose »)

Œstrogènes
(Insuffisanceovarienne ; traitement hormonal de la ménopause[1]. Cf. aussi
note « Ostéoporose ».)

Oraux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Est reva Théramex 95 0,08 €/j 65 %
mineur

Novo E3 R1
Est rofem 82 NR
Nordisk mineur
Estradiol
E3 R1
Oromone Solvay 92 0,08 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Provames Sanofi 94 0,08 €/j 65 %
mineur

Et hinyl-
Éthinylestradiol E3 R1
Oest radiol Effik 49 NR
(50 µg) mineur
Effik
Schering- E3 R1
Estriol Physiogyne 95 0,18 €/j 35 %
Plough mineur

Percutanés (gels, patchs)

Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

E3 R1
Délidose HRA Pharma 96 65 %
mineur

E3 R1
Dermest ril Rottapharm 96 0,27 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Est raderm Novartis 87 0,27 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Estradiol Est rapat ch Pierre Fabre 01 0,27 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Est reva Théramex 95 0,17 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Femsept Théramex 98 0,27 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Oesclim Solvay 94 0,27 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Oest rodose Besins Int. 90 0,18 €/j 65 %
mineur

E3 R1
Oest rogel Besins Int. 74 0,11 €/j 65 %
mineur
Estradiol
T haïs Sept E3 R1
Besins Int. 96 3,7 €/j 65 %
(transdermique) mineur

E3 R1
Vivelledot Novartis 02 0,27 €/j 65 %
mineur

Nasal
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Aérodiol
Estradiol Servier (retiré en 2007 par le labo)
(pernasal)

Vaginaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 E4 R1
Promestriène Colposept ine Théramex 77
mineur
0,24 €/j 35 %
+ Chlorquinaldol
(antiseptique)
E4 R1
Colpot rophine Théramex 74
mineur
0,23 €/j 35 %

E4 R1
Estriol Florgynal Iprad 98 0,35 €/j 35 %
mineur
+ Progestérone
+ bac. Döderlein E4 R1
Trophigil Lyocentre 71 0,4 9 €/j 35 %
mineur

Progestatifs[2]
Progestérone naturelle orale et vaginale
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Est ima Effik 99 0,4 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Ménaelle Théramex 00 0,4 6 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Ut rogest an Besins Int. 80 0,64 €/j 65 %
mineur

Progestérone percutanée
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Progest ogel Besins Int. 71 65 %
mineur

Progestines (dérivés de la progestérone)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Médroxyprogestérone R3
 + Méprobamate Précyclan Lisapharm 65 E3 important 0,08 €/j 65 %
+ Bendrofluméthiazide

E4 R2
Dihydrogestérone Duphast on Solvay 79 0,72 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Chlormadinone Lut éran Sanofi 65 0,08 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Médrogestone Colprone Biodim 76 0,4 4 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Normégestrol Lut ényl Théramex 83 0,4 4 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Promégestone Surgest one Sanofi 81 0,4 4 €/j 65 %
modéré

Œstroprogestatifs (hors contraception)

(Estradiol [E] + Progestatifs)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E+ Femsept
E3 R2
Lévonorgestrel Combi et Théramex 00 9 €/j 65 %
modéré
(transderm.) Femsept evo

HRA E3 R2
Divina 91 0,38 €/j 65 %
E+ Pharma modéré
Médroxyprogestérone HRA E3 R2
Duova 01 0,28 €/j 65 %
Pharma modéré

E3 R2
E + Dihydrogestérone Climast on Solvay 97 0,27 €/j 65 %
modéré

E3 R2
E + Drospirénone Angeliq Bayer 04 0,28 €/j 65 %
modéré
Novo E3 R2
Act ivelle 98 0,28 €/j 65 %
Nordisk modéré
Novo E3 R2
Kliogest 88 0,28 €/j 65 %
Nordisk modéré
E + Noréthistérone
Novo E3 R2
Novofemme 02 0,33 €/j 65 %
Nordisk modéré
 Novo 82 E3 R2 0,33 €/j 65 %
Trisequens Nordisk modéré

E3 R2
E + Nomégestrol Naemis Théramex 02 0,33 €/j 65 %
modéré
Cancérologie gynécologique
(sein, ovaires, utérus, col)

Dérivés de la progestérone en cancérologie

(sein)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Farlut al Pfizer 83 4 ,1 €/j 100 %
mineur
Médroxyprogestérone
Dépo- E4 R1
Pfizer 70 100 %
Prodasone mineur

E4 R1
Mégestrol Mégace BMS 93 2,8 €/j 100 %
mineur

Antiœstrogènes en cancérologie (sein)

Antagonistes des récepteurs des œstrogènes au
niveau du sein et de l’endomètre[3]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Nolvadex
Astra- E2 R1
[4] (12 76 1,2 €/j 100 %
Tamoxifène Zeneca mineur
génériques)

Faslodex Astra- E2 R1
Fulvestrant 01 15 €/j 100 %
(IM) Zeneca mineur

Inhibiteurs de l’aromatase (stéroïdes ou non)

(voir note « Aromasine »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Anastrozole E2 R1
Arimidex Astra-Zeneca 96 4 ,3 €/j 100 %
(non stéroï de) mineur

Létrozole E2 R1
Femara Novartis 97 4 ,6 €/j 100 %
(non stéroï de) mineur

Exémestane E2 R1
Aromasine Pfizer 99 4 ,8 €/j 100 %
(stéroï de) mineur
Contraception planifiée
(Cf. note « Pilule ») En pratique, ne prescrire que les
œstroprogestatifs minidosés, dits de 2e génération (3
fois moins de thromboses veineuses).

Progestatifs seuls
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Désogestrel (per Schering- E2 R0
Cérazet t e 99 NR
os) Plough nul

Médroxy- Dépo- E2 R0
Pfizer 80 65 %
progestérone (IM) Provera nul

Étonogestrel Schering- E2 R0
Implanon 99 125 € 65 %
(implant) Plough nul

Œstroprogestatifs contraceptifs
Fortes doses d’éthinylestradiol
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Qlaira
EE E2 R3
(EE : 1 – Bayer 08 NR
+ Diénogest important
3 000 µg)

EE
Schering- E2 R3
+ Étonogestrel 03 NR
Nuvaring Plough important
(anneau vaginal)

EE + Evra Janssen- R3
02 E2 NR
Norelgestromine (EE : 600 Cilag important
 µg)

Éthinylestradiol (EE) microdosé (≤ 50 µg)

+ Lévonorgestrel ou noréthistérone ou pilule de 2e
génération
(aucune ne figure dans le Vidal, sauf les produits P. Fabre)
Les seules à utiliser.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Minidril E1 R1
(EE : 30 Codépharma 0,1 €/j 65 %
mineur
µg) (Ge)

Daily E1 R1
(EE : 30 et Pierre Fabre 02 0,1 €/j 65 %
mineur
4 0 µg)
Ludéal E1 R1
(EE : 30 Pierre Fabre 01 0,1 €/j 65 %
mineur
µg)
Leeloo E1 R1
(EE : 20 Théramex 0,12 €/j 65 %
mineur
µg)
EE
Adépal E1
+ Lévonorgestrel R1
(EE : 4 0 Codépharma 0,12 €/j 65 %
(génériques) mineur
µg)
(seules
remboursées) Lovavulo E1 R1
(EE : 20 Codépharma 0,12 €/j 65 %
mineur
µg)

Trinordiol E1 R1
Codépharma 0,1 €/j 65 %
(EE : 30 mineur
µg)
Amarance E1 R1
(EE : 30 Codépharma 0,08 €/j 65 %
mineur
µg)

St édiril E1 R1
(EE : 50 Codépharma mineur
0,08 €/j 65 %
 µg) (Ge)

EE
Triella
+ Noréthistérone Janssen- E1 R1
(EE : 35 04 0,08 €/j 65 %
(3 doses : 0,5, Cilag mineur
µg)
0,75 et 1 mg)

Éthinylestradiol (EE) microdosé + Progestatifs

3e génération
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Cycléane E1
Schering- R3
(EE : 30 91 NR
Plough important
µg)
Mercilon E1
EE Schering- R3
(EE : 20 88 NR
+ Désogestrel Plough important
µg)

Varnoline E1
Schering- R3
(EE : 30 82 NR
Plough important
µg)
Minesse E1 R3
(EE : 15 Wyeth 99 NR
important
µg)
Carlin E1 R3
(EE : 20 Effik 06 65 %
important
EE µg)
+ Gestodène Felixit a E1 R3
(EE : 20 Théramex 06 65 %
important
µg)
Melodia E1 R3
(EE : 15 Bayer 99 65 %
important
µg)

Triafemi E1
EE R3
(EE : 35 Effik 02 NR
+ Norgestimate important
µg)

Éthinylestradiol microdosé + Progestatifs 4 e

génération
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Jasmine- E1 R3
Jasminelle Bayer 01 NR
important
EE (EE : 30 µg)
+ Drospirénone
Yaz E1 R3
Bayer 08 NR
(EE : 20 µg) important

Pilules prétendues antiacné (!)[5]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E1 R3
Diane 35 Bayer NR
important

E1 R3
Holgyème Effik NR
important
EE (20-30 µg)
+ Cyprotérone Pierre E1 R3
Lumalia NR
(progestatif Fabre important
de synthèse)
E1 R3
Evépar Mylan NR
important

E1 R3
Minerva Biogaran NR
important

Belara E1
EE R2
(EE : Grünenthal 05 NR
+ Chlormadinone modéré
30 µg)

Contraceptifs locaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Lévonorgestrel
R1
(en dispositif intra- Miréna Bayer 95 E2 mineur 65 %
utérin)

Spermicides CAG R1
Alpagelle 80 E4 NR
(benzalkonium, Pharma mineur
miristalkonium...)
E4 R1
Pharmat ex Innotech 70 NR
mineur
Contraceptifs d’urgence
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Lévonorgestrel E1
HRA R2
(pilule du Norlevo 99 7,6 € 65 %
Pharma modéré
lendemain, dite
« plan B »)

Ulipristal HRA E1 R2
EllaOne 09 24 ,15 € 65 %
(du 5e jour) Pharma modéré
Interruption de grossesse[6]
Interruption de grossesse jusqu’au 63 e jour ou pour raison médicale après le
3 e mois.
Utilisation séquentielle de
• antagonistes des récepteurs de la progestérone ;
• prostaglandines PGE2 ou analogues.
(voir note « Pilules anticonceptionnelles »)

Antiprogestérone
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mifépristone Nordic E1 R3
Mifégyne 81 76 € 70 %
(RU-4 86) Pharma important

Prostaglandines et analogues
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Prost ine E3 R2
Pfizer 84 Hôp.
E2 modéré
Dinoprostone E3 R2
(PGE2 ) Prépidil Pfizer 87 Hôp.
modéré

E3 R2
Propess Ferring 99 Hôp.
modéré

Cyt ot ec Cf. Ulcère gastrique

Misoprostol Art ot ec
(analogue de la
 PGE1) Gymiso

Géméprost R2
(analogue de la Cervagème Sanofi 84 E3 modéré Hôp.
PGE1)

Sulprostone
(analogue de la E3 R2
Nalador Bayer 85 Hôp.
PGE2 ) modéré
Stérilité hormonale[7] – FIV
Clomiphène
Antiœstrogène inhibant le freinage des œstrogènes sur l’hypothalamus et
induisant une augmentation de FSH, d’estradiol, de LH, et l’ovulation (avec
10 % de gémellarité et 0,3 % de triplés). Le taux d’ovulation est de 75 % et
50 % de ceux-ci aboutissent à une grossesse, soit 1 cas sur 3.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Clomid Sanofi 67 0,34 €/j 65 %
important

E2 R3
Pergot ime Merck Serono 85 1,1 €/j 65 %
important

Gonadotrophines (GNT = FSH et LH)

(en général en cas d’échec du clomiphène)

GNT extractives (urinaires ou chorioniques)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Gonadot rophine Schering- E3 R3

Chorionique 97 8 €/j 65 %
chorionique (IM) Plough important
FSH : R3
Urofollitropine E3 important 19 €/j
Fost imon (SC) Genévrier 06 65 %
1 3

FSH-LH : R3
Menopur E3 important 33 €/j
2 Ferring 99 65 %
Ménotropine (IM ou SC) 3
1. Extraite de l’urine de femme enceinte.
2. Extraite de l’urine de femme ménopausée.
3. Voir note 1 p.~ 216.

Gonadotrophines recombinantes (SC)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
R3
Merck E2 important 4 1 €/j
Chorionique Ovit relle 07 100 %
Serono 1

R3
LH : Merck E2 important 64 €/j
Luveris 04 100 %
Lutropine Serono 1

R3
Merck E2 important 36 à
Gonal-F 95 100 %
Serono 1 360 €/j
FSH :
Follitropine R3
Schering- E2 important 30 à
Puregon 99 100 %
Plough 1 360 €/j

FSH-LH : R3
Merck E2 important 102 €/j
Follitropine Pergoveris 07 100 %
Serono 1
+ Lutropine

1. Voir note 1 p. 216.

Analogues de la GnRH (Gonadotrophines

releasing hormone)
(utilisées en gynécologie comme antagoniste des récepteurs de la GnRH de
l’hypophyse pour déclencher l’ovulation en vue d’une FIV, suivie d’un
transfert d’embryon)
(voir aussi Endocrinologie et Urologie)

Agonistes
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Gonadoréline
(induction de
Lut relef E3 R1
l’ovulation pour Ferring 85 100 %
(SC, IV) mineur
traitement de la
stérilité)
Décapept yl E3 R1
Triptoréline Ipsen 86 6 €/j 100 %
(SC) mineur

Nafaréline
(inducteur de
Synarel E3 R1
l’ovulation ; Pfizer 90 4 ,6 €/j 65 % et 100 %
(pulv. nas.) mineur
traitement
de l’endométriose)

Antagonistes (prévention des ovulations

prématurées après stimulation ovarienne)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Cétrorélix Cet rot ide Merck E2 R2

99 54 € 100 %
(anti-LH-R) (SC) Serono modéré

Ganirélix
Orgalut ran Schering- E2 R2
(anti-GnRH 01 54 € 100 %
(SC) Plough modéré
= LH-RH)
Grossesse
Ocytociques (utérotoniques)
(déclenchement du travail)

Dérivés de l’ergotamine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mét hergin
E2 R3
Méthylergométrine (per os et Novartis 52
important
0,7 €/j 65 %
IM)

Ocytocine et analogues
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
Ocytocine Synt ocinon (IV) Sigma-Tau 97 65 %
modéré

E2 R2
Carbétocine Pabal (IV) Ferring 06 Hôp.
modéré

Prostaglandines (PGE2)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Prépidil
Dinoprostone Propess Cf. Interruption de grossesse
Prost ine E2
Relaxants utérins
(menace d’accouchement prématuré)

β2-stimulants
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Salbutamol E2 R1
Salbumol GSK 73 1 €/j 65 %
(per os, suppo, IV) mineur

Antagonistes de l’ocytocine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Atosiban Tract ocile (IV) Ferring 99 Hôp.
mineur

Allaitement
Amplificateur (extrait de plantes)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0
Galact ogil Iprad 97 NR
0 nul

Inhibiteurs de la prolactine dopaminergiques

(stimulation des dopamines-R)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Bromocriptine E3 R2
Parlodel Pfizer 76 0,26 €/j 65 %
(dérivé de l’ergot) modéré
R2
Cabergoline Dost inex Pfizer 96 E3
modéré 1,14 €/j 65 %

E3 R2
Quinagolide Norprolac Ferring 95 1,4 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Lisuride Arolac Lisapharm 92 0,67 €/j 65 %
modéré
 URO-NÉPHROLOGIE
HORS DIURÉTIQUES (IN CARDIOLOGIE),
IMMUNOSUPPRESSEURS
(IN IMMUNOTHÉRAPIES), EPO ET
ANTICANCÉREUX (IN CANCÉROLOGIE)
Dépenses de la CNAM 2010 : 160 millions d’euros (0,8 %)
53 molécules (M)
73 spécialités (S)
S/M = 1,38
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 10 (13 %)
Spécialités jugées indispensables : 13 (16 %)
Remboursements
100 % : 24 %
65 % : 24 %
35 % : 26 %
Hôp. : 0
NR : 26 %
Reins
La plupart en Cardiologie, Cancérologie et Immunologie

Diurétiques
(Cf. Cardiologie, Hypertension artérielle)

Antihypertenseurs
(Cf. Cardiologie)

Immunosuppresseurs (néphropathie
glomérulaire primitive et transplantation)
Corticoïdes (Cf. Maladies inflammatoires)

Azathioprine (Cf. Immunologie)

• Imurel

Chlorambucil
• Chloraminophène

Ciclosporine
• Néoral
• Sandimmun
Sirolimus et tacrolimus (Cf. Immunologie)
• Rapamune
• Prograf
• Modigraf
• Advagraf

Mycophénolate mofétil (Cf. Immunologie)

• Cellcept

Anémie de l’insuffisance rénale

(Cf. Cancéro-hématologie maligne)

Époétine
• Binocrit
• Eprex
• Mircera
• Neorecormon

Darbépoétine
• Aranesp

Hyperkaliémies (per os)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Résine de
polystyrène
R1
 sulfonate Kayexalat e Sanofi 70 E2 mineur 5 €/j 100 %
(échangeur
K+/Na+ digestif)

Résine de Calcium E2 R1
Fresenius 82 2,6 €/j 100 %
polystyrol sorbist erit mineur
sulfonate
de Ca++
(échangeur E2 R1
Résikali Fresenius 07 NR
K+/Ca++ mineur
digestif)

Hyperphosphorémie des dialysés rénaux

Apport de calcium
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Carbonate E3 R1
Calcidia Bayer 87 0,7 €/j 65 %
de calcium mineur

Chélateurs du phosphore digestif

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Acétate E4 R2
Phosphosorb Fresenius 07 NR
de calcium modéré

Sévélamer E3 R3
Renagel Genzyme 99 4 ,8 €/j 65 %
(polymère) important

E3 R3
Lanthane Fosrenol Shire 05 5,5 €/j 65 %
important

Aquarétiques (per os)

Aucun effet.
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

E5 R0
BOP PPDH 55 NR
0 nul
Pierre E5 R0
Phytothérapie Pilosuryl 74 NR
Fabre 0 nul
(extraits
végétaux) E5 R0
Urodren Sevene 08 NR
0 nul

Pierre E5 R0
Urosiphon 76 NR
Fabre 0 nul

Poconéol n Pierre E5 R0
Homéopathie 74 NR
°1 Fabre 0 nul
Lithiase urinaire (per os)
Les calculs d’acide urique sont les seuls que l’on peut dissoudre en alcalinisant
les urines. L’alcalinisant le moins cher est l’eau de Vichy Célestins, mais il a
l’inconvénient de contenir du sodium. C’est pour ces raisons que, lorsqu’il
existe une hypertension artérielle ou une contre-indication à un régime salé, il
faut utiliser l’Alcaphor ou le Foncitril.

Alcalinisants urinaires[8]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pharma E2 R1
THAM Alcaphor 69 NR
Développement mineur
(capteur
d’ions H+) Foncit ril E2 R1
SERP 66 NR
4 000 mineur

Anticalciuriques[9]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Succinimide
(proche de Succinimide E4 R1
SERP 72 NR
l’éthosuximide Pharbiol mineur
antiépileptique)
Infections urinaires et prostatiques
(voir note « Cystites de la femme »)

Nitrofuranes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Merck E2 R3
Furadoïne 53 0,25 €/j 65 %
Serono important
Merck E2 R3
Nitrofurantoï ne[10] Furadant ine 70 0,7 €/j 65 %
Serono important

E2 R3
Microdoïne Gomenol 77 0,54 €/j 65 %
important

Bêtalactamines
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pivmecillinam
E3 R1
(actif sur les Gram Selexid Léo 07 NR
mineur
négatifs)

Macrolides
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Azithromycine Zit hromax E3 R1
Pfizer-Pliva 95 13 €/j 65 %
(Cf. Antibactériens) Monodose mineur
Floxacines ou fluoroquinolones 2e génération
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Pierre E3 R2
Énoxacine Enoxor 88 1,8 €/j 65 %
Fabre modéré

E3 R3
Décalogiflox Biocodex 94 2,8 €/j 65 %
important
Loméfloxacine
E3 R3
Logiflox Biocodex 94 4 ,6 €/j 65 %
important

E3 R2
Norfloxacine Noroxine MSD 88 1,3 €/j 65 %
modéré
10 €
E3 R2
Monoflocet Sanofi 95 une 65 %
modéré
Ofloxacine prise

E3 R2
Oflocet Sanofi 86 2,3 €/j 65 %
modéré

15 €
Péflacine E3 R2
Péfloxacine Sanofi 90 une 65 %
Monodose modéré
prise

Phosphonates
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Fosfomycine 12 €
Thérabel- E3 R2
1 Uridoz 92 (dose 65 %
Lucien modéré
unique)

1. Infections sévères. Inactive sur le gonocoque.

Fluoroquinolones 1re génération

(plus d’indications)
Prix/ Taux de
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque jour remboursement

Pipram R2
Acide Fort Sanofi 83 E4 modéré 1,8 €/j 65 %
pipémidique

E4 R2
Fluméquine Apurone Gerda 76 1,2 €/j 65 %
modéré

(Cf. Antibactériens)

Sulfamides
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Sulfaméthizol Rufol Urgo 60 NR
important
Troubles de l’érection
La révolution a vraiment commencé lors de l’apparition des inhibiteurs de la
phosphodiestérase. Le sildénafil (Viagra) en est le chef de file. Le tadalafil et le
vardénafil ont été mis sur le marché quatre ans après et semblent donner les
mêmes résultats. Le tadalafil agit plus longtemps. Dans les résultats, il est
difficile de faire la part de l’effet psychologique. L’interrogatoire montre
souvent que les fs sont plus difficiles avec la compagne régulière qu’avec
d’autres. Il n’est pas sûr que, dans ces conditions, utiliser le Viagra comme
béquille psychologique soit toujours indiqué.

Voie intracaverneuse
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Prostaglandine Caverject et E2 R2
Pfizer 94 19 €/inj. 35 %
E1 Caverject dual modéré

Voie orale
Indolealkylamine de rauwolfia
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Yohimbine E4 R3
Yocoral Cevidra 00 NR
(anti-α-2- important
récepteur Yohimbine E4 R3
adrénergique) Sanofi 44 NR
Houdé important

Inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

E2 R2
Sildénafil Viagra Pfizer 98 NR
modéré

E2 R2
Tadalafil Cialis Lilly 02 NR
modéré

E2 R2
Vardénafil Levit ra Bayer 03 NR
modéré
Adénome de la prostate
Au début des années 1990, le Permixon et le Tadénan ont été mis sur le
marché. Ils ont si peu d’action qu’on pourrait, non pas par dérision mais par
expérience, les assimiler à l’huile de pépins de courge qui donne souvent des
petits résultats identiques.
Les alphabloquants adrénergiques ont marqué un véritable tournant avec un
bénéfice réel, permettant d’ouvrir le col, mais ils entraînent parfois une
hypotension orthostatique qui peut être gênante, parfois dangereuse et une
éjaculation rétrograde, dont il faut avertir le malade.
Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase antiandrogéniques (Chibro-Proscar et
Avodart) ont au contraire peu apporté dans le traitement de l’adénome de la
prostate. Les effets secondaires sont classiques : diminution de la libido et
parfois gynécomastie gênante. Leurs effets sur la miction sont beaucoup moins
importants que ceux des alphabloquants.
En revanche, chez les malades âgés qui présentent une augmentation modérée
des PSA, il n’est pas inutile de les utiliser comme antiandrogène. Grâce à ce
traitement, les PSA chutent de moitié et peuvent rester stables longtemps. S’ils
remontent et s’il y a une induration, les traitements médicaux classiques du
cancer de la prostate sont à mettre en œuvre.

Alpha-1-bloquants adrénergiques (per os)

(voir note « Sympathique »)[11]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Prazosine Minipress Dexo 81 1,6 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Térazosine Hyt rine CSP 95 0,7 €/j 35 %
modéré
R2
 Josir Boehringer 95 E3 modéré 0,75 €/j 35 %

R2
Tamsulosine Astellas 05 E3
Omexel LP modéré 0,5 €/j 35 %

E2 R2
Omix LP Astellas 95 0,75 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Mecir LP Boehringer 05 0,5 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Urion LP Zambon 90 1 €/j 35 %
modéré
Alfuzosine
Xat ral et E3 R2
Sanofi 99 0,9 €/j 35 %
Xat ral LP modéré

E3 R2
Doxazosine Zoxan LP Pfizer 99 0,8 €/j 35 %
modéré

Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase
(antiandrogènes)[12]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Finastéride
Chibro- E4 R2
(inhibe la 5-alpha- MSD 92 1 €/j 35 %
Proscar modéré
réd.de type II)
Dutastéride
E4 R2
(inhibe les 5-alpha- Avodart GSK 03 1 €/j 35 %
modéré
réd.de type I et II)

Phytothérapie (per os)

Rigoureusement aucun effet autre que placebo.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Serenoa Pierre E5 R0
repens (extrait Permixon[13] Fabre 92 0 nul 1 €/j 35 %
lipostérolique)

Prunier Tadénan[13] Solvay 92 E5 R0 1 €/j 35 %

d’Afrique 0 nul
(extrait)
Cancer de la prostate avancé
ou métastatique[14]
Le cancer de la prostate est de loin le plus fréquent et le moins dangereux des
cancers (voir note « Cancer de la prostate »). Il comporte une note héréditaire,
mais aucune mutation déterminante n’y a été identifiée. Sa fréquence est en
France de 60 000 à 70 000 par an et aux États-Unis de 180 000 à 300 000, soit
17 % qui en meurent, dont 45 % après 80 ans (la question du dépistage est
traitée dans la note « Cancers : fréquence, mortalité, dépistage »).

Antiandrogènes (per os)[15]

Stéroïdiens
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Cyprotérone
(analogue de 17-
OH-
progestérone E3 R3
Androcur Bayer 80 3,4 €/j 100 %
et faible important
antagoniste des
récepteurs
androgéniques)

Non stéroïdiens
(Antagonistes des récepteurs androgéniques. Peu actifs seuls, et à associer avec
les analogues de la GnRH.)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Flutamide Eulexine Schering- 86 E3 R3 2,9 €/j 100 %
Plough important

E3 R3
Nilutamide Anandron Sanofi 86 [16] 100 %
important 6,4 €/j

Astra- E3 R3
Casodex 95 4 €/j 100 %
Zeneca important
Bicalutamide
E3 R3
Ormandyl Pierre Fabre 08 2,6 €/j[17] 100 %
important

Analogues de la GnRH [18] (Gonadotrophines

releasing hormone)
La GnRH (aussi appelée LH-RH ou FSH-LH-RH) est une neurohormone
diencéphalique, qui contrôle la sécrétion antéhypophysaire de LH et FSH, qui
elles-mêmes contrôlent en cascade la sécrétion des hormones ovariennes
(progestérone et estradiol). Chez l’homme, la LH contrôle la sécrétion de la
testostérone, mais, après une semaine de stimulation continue par les
analogues de la GnRH, les GnRH-récepteurs ne répondent plus, l’hypophyse
cesse de stimuler les glandes sexuelles et la testostérone s’effondre en trois
semaines de traitement.
Aucun antagoniste direct de la GnRH n’a encore été commercialisé.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Décapept yl E2 R2
Ipsen 86 6 €/j 100 %
(SC) modéré

Triptoréline Décapept yl LP E2 R2
Ipsen 96 4 €/j 100 %
(décapeptide) (IM) modéré

E2 R2
Gonapept yl Ferring 01 4 ,3 €/j 100 %
modéré
Suprefact (SC
E2 R2
100 % et nasal Sanofi 86 30 €/j 100 %
Buséréline modéré
NR)
(nonapeptide)
Bigonist E2 R2
Sanofi 99 4 ,7 €/j 100 %
(SC) modéré
 Goséréline Astra- E2 R2
Zoladex (SC) 87 5 €/j 100 %
(décapeptide) Zeneca modéré
Enant one LP E2 R2
Takeda 08 4 ,5 €/j 65 %
Leuproréline (SC ou IM) modéré
(nonapeptide)
E2 R2
Eligard (SC) BMS 89 3,8 €/j 100 %
modéré

Œstrogènes (intérêt mineur)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Dist ilbène Gerda 45 1,7 €/j 100 %
Diéthylstilbestrol modéré
(per os)

Chimiothérapies anticancéreuses
Voir Cancérologie
Le plus souvent taxanes.
Vessie
Tumeurs
(0,02 % de la population, environ 9 000 cas/an, dont 30 % chez la femme.
Le tabac est un facteur important.)

Voie générale : Cf. Cancérologie

Voie intravésicale
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Mitomycine C Amét ycine 4 0 Sanofi 74 100 %
modéré

T hiot épa E4 R2
Thiotépa Genopharm 94 100 %
Genopharm modéré

E4 R2
BCG Immucyst Sanofi 94 100 %
modéré

Dysfonction vésicale (per os)

(antagonistes des récepteurs cholinergiques)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Chlorure E3 R2
Céris Rottapharm 99 0,28 €/j 35 %
de trospium modéré

E3 R2
Flavoxate Urispas Negma 81 0,4 6 €/j 35 %
modéré

E3 R2
Dit ropan Sanofi 84 0,12 €/j 35 %
modéré
Oxybutynine
R2
Dript ane Solvay 94 E3 modéré 0,2 €/j 35 %

E3 R2
Solifénacine Vésicare Astellas 04 NR
modéré

E3 R2
Toltérodine Dét rusit ol Pfizer 98 NR
modéré
Cancers du testicule
(Cf. Cancérologie)
Tumeurs embryonnaires plus ou moins différenciées (tératomes,
choriocarcinomes), en moyenne à 30 ans (40 %).
Séminomes (différenciés ; 30 %), en moyenne à 40 ans.
Tumeurs mixtes (15 %).
90 % de guérisons aujourd’hui (avec platine, Bléomycine, vinblastine,
Étoposide, etc.).
 CANCÉROLOGIE –
HÉMATOLOGIE MALIGNE
Dépenses 2010 remboursées par la CNAM : 1,9 milliard d’euros (8 % du total)
103 molécules (M)
114 spécialités (S)
S/M = 1,10
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 1 (1 %) (Avastin)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 3 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 2 (2 %)
Spécialités jugées indispensables : 51 (46 %)
Remboursements
100 % : 23 %
65 % : 9 %
35 % : 0
Hôp. : 65 %
NR : 3 %
(Voir notes « Cancers », « Traitement des cancers », « Nature des cancers »,
« Iressa » et « Avastin ».)
Chimiothérapies cytotoxiques
générales
(les principales indications non limitatives figurent
entre parenthèses)

(la date entre parenthèses est celle de la première

application clinique des molécules les plus
anciennes et toujours au premier plan)

Poisons de l’ADN
L’ADN est fait de l’alignement de 3 milliards de 4 petites molécules dites
« bases » (purines et pyrimidines) dans un ordre précis, comme un texte en
morse à 4 lettres au lieu de 2.
Les messages ainsi codés par les gènes dépendent de cet ordre, et commandent
en aval l’ordre des acides aminés et donc la forme, et donc la fonction des
protéines.
Les poisons de l’ADN changent les structures chimiques de ces bases et
modifient les messages génétiques, conduisant à la mort des cellules.

Agents altérant les purines et les pyrimidines (dits

alkylants)

Moutardes azotées (1946)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Chlorméthine Caryolysine E3 R4
Genopharm 49 100 %
(Hodgkin) (1972) (IV) majeur

Chlorambucil
(1962) (leucémie Chloraminophène Techni- E2 R3
56 1,6 €/j 100 %
lymphoï de (per os) Pharma important
chronique : LLC)
Melphalan Alkéran E3 R4
GSK 66 1,4 €/j 100 %
(myélomes) (1970) (per os et IV) majeur

Cyclophosphamide
(1970)
Endoxan E2 R4
(lymphomes, LLC, Baxter 60 0,6 €/j 100 %
(per os, IV, IM) majeur
cancers ovaire,
sein, poumon)
Ifosfamide
Holoxan E3 R4
(sarcomes ; cancer Baxter 94
(IV) majeur
testicule)

Nitroso-urées
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Carmustine
Bicnu E3 R4
(gliomes BMS 81 100 % Hôp.
(IV) majeur
cérébraux) (1971)
équiv.
Fotémustine
Muphoran E3 R4 4 0 €/j
(gliomes, Servier 89 Hôp.
(IV) majeur (3 IV
mélanomes)
en 15 j)

Autres alkylants
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Busulfan (1969)
(leucémie Myleran E3 R4
GSK 97 100 % Hôp.
myéloï de (per os) majeur
chronique)
Procarbazine
(1965)
(Hodgkin ;
 lymphomes ; Nat ulan Sigma-Tau 65 E3 R4 100 % Hôp.
tumeurs (per os) majeur
cérébrales ;
cancer poumon
à petites cellules)

Dacarbazine
(Hodgkin ; Dét icène E3 R4
Sanofi 75 100 % Hôp.
sarcomes ; (IV) majeur
mélanome)

Témozolomide
Temodal Schering- E3 R4
(gliomes, 01 100 % Hôp.
(per os) Plough majeur
astrocytomes)
Estramustine Est racyt E3 R4
CSP 79 100 %
(prostate) (per os) majeur

Thiotépa (ovaire,
T hiot épa Genopharm
sein, vessie et E3 R4
Genopharm 1 94 100 % Hôp.
leucémies de majeur
(IV)
l’enfant) (1953)
Pipobroman Vercyt e E3 R4
Abbott 83 0,9 €/j 100 %
(polyglobulie) (per os) majeur

Trabectédine
(sarcomes, Yondelis E3 R4
Pharmamar 01 NER
cancers ovaire et (IV) majeur
pancréas)

1. Pendant un an, Genopharm a vendu 30 000 lots de produits périmés, en falsifiant les dates de
péremption. Le fabricant allemand, Riemser, en a averti l’AFSSAPS en mars 2011. Perquisitions
immédiates en Suisse, mais aucune réaction de l’AFSSAPS. L’affaire éclate en novembre 2011, quand le
fabricant allemand porte plainte contre Genopharm.

Bloquants de l’ADN par adduction

(ces agents se « collent » sur l’ADN et le paralysent)
Composés organiques simples liés à un platine tétravalent, très électropositif et
avide d’électrons. Découverts en 1965 par B. Rosenberg en faisant passer un
courant entre 2 électrodes de platine, qui tuait les colonies bactériennes en
formant des composés platinés avec le NH4 ou le chlore. Ces molécules jouent
un rôle d’électrodes moléculaires extrêmement avides d’électrons et se fixent
sur les molécules qui en sont riches, comme les guanines de l’ADN.
(poumon, côlon, ORL, œsophage, ovaire, vessie, estomac, testicule)
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

Cisplat yl
Cisplatine E2 R4
(IV) Teva 70 €/j 100 % Hôp.
chloré majeur
(génériqué)

Carboplat ine E2 R4
Carboplatine Hospira 100 % Hôp.
(IV) majeur
(génériqué)

Oxaliplatine
(avec cycle
quadrioxygéné)
Eloxat ine E2 R4
(spécifique des Sanofi 04 100 % Hôp.
(IV) majeur
cancers du
côlon et de
l’estomac)

Antimétabolites
(bloquage de l’ADN par insertion d’analogues des bases nucléotidiques)

Antifoliques
(les tétrahydrofolates sont nécessaires à la synthèse des purines et pyrimidines)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Méthotrexate
(194 8)
(lymphomes
Mét hot rexat e E3 R4
cutanés ; Sanofi 62 0,3 €/j 100 %
(per os, IV) majeur
mésothéliome ;
cancers ovaire
et poumon)
Pémétrexed
(cancer Alimt a E2 R4
Lilly 04 0,4 €/j Hôp.
poumon ; (IV) majeur
mésothéliome)
Gé :
Fluorouracile Mylan ;
 (cancer côlon) Fluorouracile Sandoz ; 78 E2 R4 100 %
(1971) (IV) Meda majeur
Pharma

Analogues des purines

(Nobel pour Gertrude Elion et Georges H. Hitchings. Leur travail magnifique,
commencé en 1942, a donné des anticancéreux, des immunosuppresseurs –
azathioprine –, des antiviraux – aciclovir – et le 1er anti-HIV, l’AZT !!!)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Mercaptopurine
(1967) (leucémie Purinét hol E3 R4
GSK 65 0,5 €/j 100 %
aiguë (per os) majeur
lymphoblastique)
Cladribine Leust at ine Janssen- E3 R4
94 100 % Hôp.
(LLC ; Hairy Cell (IV) Cilag majeur
Leukemia ;
lymphomes de Lit ak E3 R4
Lipomed 01 100 % Hôp.
bas grade) (SC) majeur

Nélarabine
At riance E3 R4
(leucémies aiguës GSK 07 100 % Hôp.
(IV) majeur
T)

Thioguanine
Lanvis E3 R4
(1962) (leucémies GSK 99 100 % Hôp.
(per os) majeur
aiguës myéloï des)

Analogues des pyrimidines (telle la cytidine)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Cytarabine ou E3 R4
Aracyt ine Pfizer 72 100 % Hôp.
cytosine arabinoside majeur
(IV)
(1973) (leucémie
myéloï de aiguë) Dépocyt e E3 R4
Mundipharma 04 100 % Hôp.
(IV) majeur

Gemcitabine
difluorodéoxycytidine R4
Lilly 96 100 % Hôp.
 (cancers poumon, Gemzar E3 majeur
pancréas, vessie) (IV)

Azacitidine (effet
Vidaza E3 R4
différentiateur dans Celgene 08 100 % Hôp.
(IV) majeur
myélodysplasies)

Capécitabine (cancer Xeloda E3 R4

Roche 00 14 €/j 100 %
colorectal et sein) (per os) majeur

Tégafur – Uracile Uft Merck E3 R4

01 100 % Hôp.
(cancer colorectal) (per os) Serono majeur

Perturbateurs des divisions cellulaires

(désorganisation ou immobilisation des microtubules – MT – nécessaires à la
formation du fuseau et à la division cellulaire)

Vincalcaloïdes (pervenche) (1963-1973)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Vinblastine
(Hodgkin ; cancers
18 €/7j
testicule, sein ; Velbé E3 R4
Eli Lilly 63 équiv. : 100 %
choriocarcinome ; (IV) majeur
2,6 €/j
Kaposi ;
neuroblastome)
Vincristine
26 €/7j
(sarcomes et Oncovin E3 R4
EG Labo 63 équiv. : 100 %
leucémies de (IV) majeur
3,7 €/j
l’enfant)
Vindésine
(leucémie aiguë
lymphoblastique ; Eldisine E3 R4
EG Labo 82 100 % Hôp.
lymphomes ; (IV) majeur
cancers sein,
ORL, œsophage)
Vinorelbine
(cancer poumon, Navelbine Pierre R4
89 E3 100 % Hôp.
sein) (Brevet Fabre majeur
 P. Joly – CNRS) (per os, IV)

Taxanes
(immobilisation des MT dérivés d’un champignon des ifs du Montana)[19]
(déterpènes avec un noyau central octocyclique)
(poumon, ORL, œsophage, estomac, côlon, sein, ovaire, prostate, rein, vessie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Paclitaxel Taxol E2 R4
BMS 93 100 % Hôp.
(IV) (1993) (IV) majeur
1
Docétaxel Taxot ère E2 R4
Sanofi 95 100 % Hôp.
(1995) (IV) majeur

Cabazitaxel Jevt ana E4 R4

Sanofi 10 NER
(IV) (prostate) (IV) majeur

1. Synthétisé par P. Joly à l’Institut des sciences du végétal de Gif-sur-Yvette. Son brevet est le principal
du CNRS et représente à lui seul les 4 /5 des revenus du CNRS-Biologie. Il est plus soluble et donne
moins de réactions allergiques, moins de neuropathies périphériques, mais plus de leucopénies que le
Taxol.

Autres
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Éribuline
(analogue de
synthèse de E4 R4
Halaven Esaï 11 Hôp.
l’halichondrine des majeur
éponges ; cancer
du sein avancé)

Inhibiteurs des resoudures des brins ADN

par les topoisomérases (TI)
Les TI sont des protéines de nos cellules qui créent des ruptures transitoires
sur un (TI-I) ou les deux (TI-II) brins de l’ADN hyperenroulés serré et les
relaxent, permettant l’accès d’autres protéines, les ADN et les ARN
polymérases, qui assurent, les premières, la duplication ou replication, c’est-à-
dire l’autocopie de l’ADN avant la division cellulaire, les secondes, sa
transcription en ARN messager (qui va sortir du noyau, passer dans le
cytoplasme et commander la synthèse des nouvelles protéines nécessaires à la
cellule). Après quoi, les TI rescellent les ruptures. Les antitopoisomérases I et
II se lient à l’ADN, empêchent la resoudure du ou des brins et entraînent la
mort cellulaire.

Antitopoisomérases I
(dérivés de la camptothécine d’un arbre chinois – 1966)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Irinotécan (cancer E3 R4 équiv.

Campt o Pfizer 95 100 %
colorectal) majeur 53 €/j
(IV)
Topotécane
(ovaire ; poumon Hycamt in E3 R4 équiv.
GSK 96 100 %
« à petites (per os, IV) majeur 80 €/j
cellules »)

Antitopoisomérases II (rubicines)

Anthracyclines et anthracènes (1963-1969)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Daunorubicine
Cérubidine E3 R4
(leucémies Sanofi 67 100 % Hôp.
(IV) majeur
aiguës)

Doxorubicine R4
Adriblast ine Pfizer 91 E3 100 % Hôp.
(myélome ; majeur
Kaposi ; (IV)
lymphomes ;
 cancer sein ; Myocet Cephalon 00 E3 R4 100 % Hôp.
sarcomes (IV) majeur
de l’enfant)
Caelyx Schering- E3 R4
96 100 % Hôp.
(IV) Plough majeur
Idarubicine
Zavedos E3 R4
(leucémies Pfizer 98 50 €/j 100 % Hôp.
(per os) majeur
aiguës)
T héprubicine E3 R4 équiv.
Pirarubicine Sanofi 90 100 %
(IV) majeur 8 €/j
Mitoxantrone
Novant rone Meda E3 R4
(cancer 85 100 % Hôp.
(IV) Pharma majeur
prostate)

Épipodophyllotoxines (dérivés des mandragores ou

mandrakes)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Cellt op E3 R4
Baxter 93 30 €/j 100 %
(per os) majeur
Étoposide (cancer
poumon à petites Et opophos E3 R4
cellules ; testicule ; BMS 96 100 % Hôp.
(IV) majeur
lymphomes ;
Kaposi) E3 R4
Vépéside Genopharm 75 100 % Hôp.
majeur
(per os)

Agents redifférenciateurs
(Visant à redifférentier les cellules cancéreuses dédifférenciées et revenues à
l’état de quasi-cellules souches. Ces agents ne sont donc pas « cytotoxiques ».
Ils ne tuent pas les cellules cancéreuses, mais tentent de les « rééduquer », de
les « renormaliser ».) (voir notes « Rétinoïdes » et « Une double aventure
chinoise »)

Rétinoïdes[20]
(Cf. Dermatologie et note « Rétinoïdes »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Ac. « tout »-
transrétinoï que
(trétinoï ne)
(leucémie aiguë E3 R4
Vésanoïd Roche 96 100 % Hôp.
promyélocytaire) majeur
(per os)
(« tout » car se lie
aux dimères RAR-
RXR)

Bexarotène ou
Rexinoï de (actif sur
les seuls RX Targret in E3 R4
Cephalon 01 100 % Hôp.
récepteurs) (per os) majeur
(lymphomes
cutanés)

Trioxyde d’arsenic (leucémies aiguës

promyélocytaires)
(avec translocation 13-17 ; indiqué après les rétinoïdes) (voir note « Une
double aventure chinoise »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Trisenox Cephalon- E2 R4
02 100 % Hôp.
(IV) Novartis [21] majeur

Autres agents cytotoxiques

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Bléomycine
(hyperoxydation et
Bléomycine
rupture de l’ADN) E3 R4
Bellon Sanofi 75 30 €/j 100 %
(cancers testicule ; majeur
(IV)
ovaire ; plèvre ;
 Hodgkin) (1973)
Hydroxyurée (1966)
(bloque la conversion
ribo vers
désoxyribonucléotides)
(leucémie myéloï de Hydréa E3 R4
BMS 68 0,8 €/j 100 %
chronique ; (per os) majeur
thrombocytémie ;
polyglobulie ; cancers
ORL et du col ;
thalassémie)

Mitotane (cancers Lysodren HRA E3 R4

01 100 % Hôp.
corticosurrénaux) (per os) Pharma majeur
Anagrélide
Xagrid E3 R4
(thrombocytémies Shire 04 9,5 €/j 100 %
(per os) majeur
essentielles)
Thérapeutiques de compensation de
la cytotoxicité
La plupart des chimiothérapies touchent la moelle osseuse et entraînent
anémie, leucopénies et parfois chute des plaquettes.

Stimulants de l’hématopoïèse
Facteurs de croissance des globules rouges
ou érythropoïétines (EPO) recombinantes[22] (env.
20 €/j)
Dépenses 2010 remboursées : 390 millions d’euros (2 %)
L’érythropoïétine (EPO), hormone sécrétée par les glomérules du rein en cas
d’hypoxémie tissulaire par anémie, est découverte par E. Goldwasser à
l’université de Chicago, qui ne la brevette pas, mais son université le fait et
vend la licence à une petite société de biotechnologie, Amgen, qui réalise sa
synthèse par technique « recombinante » de génie génétique et montre son
extraordinaire efficacité, non seulement dans les anémies de l’insuffisance
rénale mais aussi dans celles des cancers, et la commercialise sous le nom
d’Epogen. Mais, manquant de fonds au départ, Amgen en vend l’exploitation
aux États-Unis à Johnson & Johnson, pour les anémies des chimiothérapies des
cancers et pour toutes les anémies en Europe, où il le licencie à Janssen-Cilag
et Roche. Amgen reprend la main en sortant une EPO d’action prolongée
(Aranesp) et devient la 1re société de biotechnologie avec un chiffre d’affaires
de 14 milliards de dollars, qui l’amène tout près des grandes firmes
pharmaceutiques, grâce au marché de Medicare, l’organisme d’État qui a la
charge de tous les dialysés et insuffisants rénaux des États-Unis. Aujourd’hui,
marche arrière, il y a des récepteurs à l’EPO sur les cellules de certains
cancers et il faut restreindre et surveiller l’utilisation de l’EPO. Sans compter
le dopage à l’insu du plein gré des sportifs (voir note « Thérapeutiques ciblées
des cancers »).

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Époétine Neorecormon E1 R3
Roche 97 90 €/sem. Hôp. 100 %
β (T1/2 : 8h) (SC, IV) important

Époétine E1
Mircera R3
β pégylée Roche 07 90 €/sem. Hôp. 100 %
(SC, IV) important
(T1/2 : 14 0h)

Aranesp E1 R3
Darbépoétine Amgen 01 80 €/sem. Hôp. 65 %
(SC, IV) important
(T1/2 : 20h)

Eprex Janssen- E1 R3
07 280 €/sem. Hôp. 65 %
(IV, SC) Cilag important
Époétine
α (T1/2 : 6h) E1
Binocrit R3
Sandoz 07 90 €/sem. Hôp. 100 %
(IV) important
Facteurs de croissance des globules blancs
recombinants : G-CSF (1 500 €/cure)[23]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R3
Neupogen Amgen 91 187 €/j Hôp. 100 %
important
(SC, IV)

Filgrastim Tevagrast im E2 R3
Teva 08 96 €/j Hôp. 100 %
(SC, IV) important
Zarzio E2 R3
Sandoz 08 150 €/j Hôp. 100 %
(SC, IV) important
1 130 €
Neulast a E2 R3 pour
Pegfilgrastim Amgen 01 Hôp. 100 %
(SC) important 1 seringue
par cure
Granocyt e Chugai E2 R3
Lénograstim 97 150 €/j Hôp. 100 %
(SC, IV) Pharma important

L’Hypoplaquettose
(est traitée par concentrés plaquettaires quand les plaquettes tombent en
dessous de 20 000)

Antiémétiques
Antidopaminergiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Primpéran Sanofi 67 0,5 €/j 65 %
mineur
Benzamides (per os)
Plit ican E4 R1
Sanofi 81 0,9 €/j 65 %
(IM, IV) mineur
 Butyrophénone
(Cf.
Antipsychotiques) Haldol Janssen- E4 R2
83 0,5 €/j 65 %
(attention aux (per os, IV) Cilag modéré
fausses routes
chez les pers.
âgées)

Dérivés des UCB E4 R1

Vogalène 66 0,6 €/j 65 %
phénothiazines Pharma mineur
(per os)

Antagonistes des sérotonine-récepteurs STR3[24]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Kyt ril E3 R3
Granisétron Roche 94 21 €/j 65 %
(per os) important

Zophren E3 R3
Ondansétron GSK 90 15 €/j 65 %
(per os) important

Navoban E3 R3
Tropisétron Novartis 95 20 €/j 65 %
(per os) important

Antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1-

substance P
(médiateur des fibres parasympathiques afférentes, d’autres étant la substance
Y, le VIP, la somatostatine et le NO)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Aprépitant
(molécule
Emend E3 R2
tétracyclique MSD 02 26 €/j Hôp. 65 %
(per os) modéré
complexe
trifluorée)

Fosaprépitant
Ivemend E3 R2
(prodrug MSD 01 Hôp.
(IV) modéré
du précédent)
Les dérivés du cannabis ne sont pas utilisés en
France.
Thérapeutiques antitumorales
ciblées[25]
Anticorps monoclonaux
(voir note « Anticorps monoclonaux en immunologie »)

Anti-CD20 des lymphocytes B

(CD20 est une molécule des membranes cellulaires des seuls lymphocytes B
producteurs d’anticorps et des lymphomes qui en dérivent)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Rituximab (anti-
CD20 des
E2 R3
lymphocytes B) MabT hera Roche 98 100 % Hôp.
(IV) important
(lymphomes,
LLC, polyarthrite)
Ibritumomab
tiuxétan (anti-
CD20 couplé à un Zevalin E3 R3
Bayer 03 100 % Hôp.
radio-isotope) (IV) important
(Yt90) (lymphome
folliculaire)

Anti-EGF-R
(récepteur[s] de « l’Epidermal Growth Factor », facteur de croissance des
cellules épithéliales)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Cétuximab (anti-
 EGF-R, Erβ B1
ou HER1) Erbit ux Merck E3 R3 100 % Hôp. (1
03
(cancers ORL ; (IV) Serono important cure = 1 000 €)
côlon si échec de
l’irinotécan)

Panitumumab
(anti-EGF-R, Erβ Vect ibix E3 R3
Amgen 07 100 % Hôp.
B1 ou HER1) (IV) important
(cancer côlon)

Trastuzumab
(anti-EGF-R, Erβ
B2 ou HER2 ou
Neu) (en 1re ligne
Roche- E2 R3 équiv.
dans 25 % des Hercept in 00 100 % Hôp.
(IV) Genentech important 90 €/j
cancers du sein
avancés
surexprimant
HER2+) [26]

Autres
Catumaxomab (anti-CD3 et anti-molécules d’adhésion ECAM des cellules
épithéliales et des cancers [ascites cancéreuses])

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Removab E3 R3 NR
Fresenius 01
(IV) important Hôp.

Petites molécules de synthèse

(voir notes « Traitements des cancers » et « Iressa »)

Inhibiteurs de protéine-tyrosine-kinases[27] mutées

dans les cancers ou fusionnées dans les leucémies

Inhibiteurs de la BCR-ABL-kinase (et de c-kit et

PDGF-R)[28]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Imatinib (1re molécule

ciblée. La plus
remarquable
révolution de la
cancérologie.
Le succès du Glivec
reste presque unique,
mais il porte tout E1 R1
l’espoir de la Glivec [29] Novartis 01 115 €/j 100 %
mineur
cancérologie (per os)
moderne) (leucémie
myéloï de chronique ;
l. myélomonocytaire ;
tumeurs stromales
digestives ; leucémie
à éosinophiles ;
dermatofibrome)
Dasatinib
e Sprycel R1
(2 génération. BMS 06 E3 150 €/j 100 %
Résistance à (per os) mineur
l’imatinib)
Nilotinib
e Tasigna R1
(2 génération. Novartis 07 E3 150 €/j 100 %
Résistance à (per os) mineur
l’imatinib)

Inhibiteurs de l’EGF-R, dit erb-1 ou HER1

(voir note « Une belle histoire de cancérologie thérapeutique »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Géfitinib :
2 e victoire[27]
(adénocarcinome
du poumon avec Iressa Astra- E2 R2
02 100 %
microdélétion et (per os) Zeneca modéré
mutation des
exons 19 et 21 de
 l’EGF-R)

Erlotinib (même E2 R2
Tarceva Roche 01 63 €/j 100 %
cible et pancréas) modéré
(per os)

Inhibiteurs des EGF-R, dits Erβ B1 et B2

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Lapatinib (sein,
Tyverb E4 R2
métastases GSK 08 Hôp.
(per os) modéré
cérébrales)

Inhibiteurs du protéasome (P)

Le protéasome est un corpuscule cellulaire qui détruit les protéines lésées non
protégées par un « chapeau », dit « chaperone », dont la protéine iκB, qui
bloque le NFκB, activateur des gènes de survie cellulaire. L’inhibition du
protéasome bloque la libération du NFκB et fragilise les cellules. Surtout, le
protéasome assure la destruction des masses de protéines sécrétées par les
plasmocytes malins du myélome. Cette dégradation est bloquée par le
bortézomib et les cellules sont étouffées par leur propre sécrétion de
globulines.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Bortézomib
(myélome)
(traitement de
1re ligne en
association avec
les corticoï des et Janssen- E3 R3
Velcade 04 Hôp.
éventuellement le Cilag important
(IV)
lénalidomide [Cf.
D.IV].
Le traitement
rivalise avec la
greffe de moelle.)
Thérapeutiques générales indirectes
non cytotoxiques
Monoclonaux (AB) et petites molécules
antiangiogéniques (IB)[30] inhibiteurs du
VEGF-R, du PDGF-R[31] et de c-kit
Dépenses 2010 remboursées (pour le seul Avastin) : 430 millions d’euros
(2,5 %)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bévacizumab
(anti-VEGF)
Avast in E4 R4
(cancers rein, Roche 01 Hôp.
côlon, poumon, (IV) majeur[33]
sein,
glioblastome)[32]
Sunitinib (cancer
du rein et
Sut ent E4 R3
tumeurs Pfizer 04 135 €/j Hôp. 100 %
(per os) important
neuroendocrines
du pancréas)
Sorafénib
Nexavar E3 R3
(cancer du foie Bayer 01 139 €/j Hôp. 100 %
(per os) important
et du rein)

Pazopanib
Vot rient
(myélomes, GSK en cours d’évaluation
(per os)
cancers rein)

Thérapeutiques hormonales
Corticostéroïdes (LAL ; LLC ; lymphomes ;
Hodgkin ; myélome) – E3
(Cf. Inflammation)

Progestines
(Cf. Gynécologie)
• Hydroxy- et médroxy-progestérones ; mégestrol (cancers du sein et
endomètre) – E3 – R2 modéré

Antiœstrogènes (cancer sein)

(Cf. Gynécologie)
• Tamoxifène
• Aromatases

Œstrogènes (cancer prostate)

(Cf. Gynécologie et Urologie)
• Éthinylestradiol – E3 – R2 modéré
• Diéthylstilbestrol – E4 – R2 modéré

Androgènes (cancer sein)

(Cf. Endocrinologie et Urologie)
• Testostérone – E4 – R2 modéré

Antiandrogènes (cancer prostate)

(Cf. Urologie)
• Cyprotérone – E3 – R2 modéré
• Flutamide – E3 – R2 modéré
• Nilutamide – E3 – R2 modéré
• Bicalutamide – E3 – R2 modéré

GnRH analogues (cancer prostate)

(Voir aussi Endocrinologie, Urologie et Gynécologie)
• Triptoréline – E3 – R2 modéré
• Buséréline – E3 – R2 modéré
• Goséréline – E3 – R2 modéré
• Isoproréline – E3 – R2 modéré
• Leuproréline – E3 – R2 modéré
• Nafaréline – E3 – R2 modéré

Fragilisants tumoraux : rapamycine

(sirolimus) et analogues (évéro-
et temsirolimus) inhibiteurs des mTOR[34]
La survie et la prolifération cellulaires dépendent en partie d’une voie de
signalisation majeure, récemment identifiée et partant du récepteur de l’IGF-
1[35], relais de l’hormone de croissance hypophysaire. Cette voie est contrôlée
par 2 molécules dites « mTOR » 1 et 2 (mammalian target of rapamycin[36])
agissant en sens opposé. La rapamycine (ou sirolimus), utilisée comme
immunosuppresseur en transplantation, bloque le complexe 1 et tend à réduire
la prolifération cellulaire, le développement vasculaire et les réponses
immunitaires, mais elle ne touche pas le complexe mTOR-2, qui agit en sens
inverse, d’où des effets pas toujours prévisibles. Évéro- et temsirolimus
agissent de la même façon et sont aussi utilisés comme des
immunosuppresseurs dans les maladies auto-immunes et en transplantation
pour éviter les rejets de greffe.
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Évérolimus
(cancer rein Afinit or E3 R3
Novartis 01 NER
et lymphone (per os) important
du manteau)
Torisel E3 R3
Temsirolimus Wyeth 01 Hôp.
(IV) important

Dérivés de la thalidomide
(inhibiteurs de croissance, favorisant la mort cellulaire)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Lénalidomide
(myélome ;
myélodysplasie ; Revlimid 1 E4 R2
Celgene 01 100 % Hôp.
LLC) (inhibe l’IL-6 (per os) modéré
et favorise
l’apoptose)

1. 131 cas européens d’accidents (54 graves) : perte d’audition, cytopénies, insuffisances rénales (EMA,
2010).

Modificateurs des réponses immunitaires

(Cf. Immunologie et Hépatologie)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Aldesleukine
(analogue de l’IL- Proleukin E4 R4
Novartis 89 100 % Hôp.
2) (cancer rein ; (IV) majeur
mélanome)
Interférons α-2 Schering- R3
Int rona 99 E4 15 €/j 65 %
recombinants Plough important
(leucémies à (SC, IV)
tricholeucocytes ;
lymphomes T
cutanés ; LMC ; Roféron- E4 R3
lymphomes A Roche 99 22 €/j 65 %
important
folliculaires ; (SC)
cancer rein ;
mélanome)
 HÉMATOLOGIE
(PRESQUE ENTIÈREMENT PLACÉE EN
CANCÉROLOGIE ET CARDIOLOGIE POUR
LES ANTIAGRÉGANTS ET LES
ANTICOAGULANTS)
16 molécules (M)
22 spécialités (S)
S/M = 1,38
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 0
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 1 (5 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 0
Spécialités jugées indispensables : 20 (91 %)
Remboursements
100 % : 0
65 % : 14 %
35 % : 0
Hôp. : 79 %
NR : 18 %
Leucémies, lymphomes, maladies
de Hodgkin, myélodysplasies
Cf. Cancérologie
Stimulants hématopoïétiques
Cf. Cancérologie
Hémostase
Cf. Cardiologie

Thrombolytiques

Antifibrinolytiques

Antithrombotiques
Antithrombines

Anti-vitamine K

Héparines et pentasaccharides

Hirudines

Inhibiteurs directs du facteur Xa

Facteurs de la coagulation et hémostatiques

Depuis l’affaire du sang contaminé, aucun domaine thérapeutique n’est aussi
bien contrôlé et sûr. Les scientifiques et les associations veillent.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Facteurs II, VII, IX, Kaskadil LFB 99 E2 R3 Hôp. 100 %
X (complexe important
prothrombique
humain) E2 R3
Oct aplex Octapharma 04 Hôp. 100 %
important
Facteur VII Novo E2 R3
Novoseven 96 Hôp. 100 %
(eptacog α) Nordisk important

Advat e
(octocog α E2 R3
Baxter 03 Hôp. 100 %
ou f. VIII important
recombinant)

Fact ane E2 R3
LFB 94 Hôp. 100 %
Facteur VIII (facteur VIII) important
(hémophilie A)
ReFact o
AF E2 R3
Wyeth 99 Hôp. 100 %
(moroctocog important
α)

E2 R3
Oct anat e Octapharma 06 Hôp. 100 %
important

Facteur VIII
+ Facteur von E2 R3
Wilst art LFB 03 Hôp. 100 %
Willebrand (maladie important
de vW)

E2 R3
Oct afix Octapharma 03 Hôp. 100 %
important
Facteur IX E2 R3
Bét afact LFB 94 Hôp. 100 %
(hémophilie B) important

Benefix E2 R3
Wyeth 97 Hôp. 100 %
(nonacog) important

Facteur XI humain
E2 R3
(déficit congénital en Hémoleven LFB 98 Hôp. 100 %
important
F.XI)
Facteur von
E2 R3
Willebrand (maladie Wilfact in LFB 03 Hôp. 100 %
important
de vW)
Facteurs VIIa, IXa,
Xa (hémorragies
post-chirurgicales ;
E2 R3
hémophilies A et B Feiba Baxter 00 Hôp. 100 %
important
avec anticorps
antifacteurs VIII ou
IX)
 Fibrinogène (hypo-
R3
ou LFB 09 E2
important
dysfibrinogénémies) Clot t afract

E2 R1
Antihéparine Prot amine Sanofi 55 65 %
mineur
Choay
Romiplostim
(agoniste du
récepteur de la Nplat e E2 R3
Amgen 01 350 €/sem. 65 %
thrombopoï étine (SC) important
activant la formation
des plaquettes)

Vit amine
Vitamine K1 E3 R2
K1 Roche Roche 86 2 €/j 65 %
(phytoménadione) modéré
(per os, IV)

Étamsylate
B&O E5 R0
(« fragilité Dicynone 65
Pharm 0 nul
capillaire »... = 0)
Hémoglobinopathies
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Hydroxycarbamide
(per os)
(prévention des
E3 R3
crises Siklos Addmedica 07 NER
important
d’obstruction
vasculaire des
drépanocytoses)

Éculizumab (IV)
(hémoglobinurie
paroxystique ; Alexion E3 R2
Soliris 07 Hôp.
Cf. Immunologie, Pharma modéré
Anticorps
monoclonaux)
Porphyrie hépatique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Hémine Orphan E3 R2
Normosang 95 Hôp.
(IV) Europe modéré

[1]. Voir note complémentaire.

[2]. A- et dysménorrhées ; insuffisance lutéale ; syndrome prémenstruel ; mastopathies ; THM ;
endométrioses.
[3]. Agonistes sur d’autres tissus comme l’os : voir note « Ostéoporose ».
[4 ]. Le raloxifène, sa presque exacte copie, est utilisé dans l’ostéoporose. Le tamoxifène réduit de 50 % le
nombre de cancers invasifs et, en prévention, de 4 0 % le nombre de cancers en valeur relative mais, en
valeur absolue, il faut traiter 95 patients pour éviter un cancer en cinq ans, et 56 patients pour en éviter un
en dix ans ! Il accroît légèrement les cancers de l’endomètre.
[5]. Argument de vente pour attirer les jeunes filles ? Aucune n’est remboursée.
[6]. Forfait de 192 € pris en charge par la CNAM, remboursé à 70 %, complété éventuellement par les
mutuelles. Dispense d’avance de frais en AME et en CMU. Tarif fixe en cabinet. Ce forfait comprend
4 consultations et la fourniture des médicaments. Ce forfait ne comprend pas l’échographie de datation et
les examens biologiques (taux de bêta-hCG et détermination du groupe sanguin notamment).
● Étapes de l’IVG :
– Au cabinet : 1 re consultation. Présentation de l’IVG et de son déroulement. Démarches administratives.
Signature de la fiche de consentement. Examen clinique.
– Au cabinet : 2 e consultation après une semaine minimum. Confirmation de la volonté d’IVG. Rédaction de
la fiche de liaison cabinet/hôpital. Prise de la Mifégyne au cabinet. Remise des comprimés de misoprostol.
Le misoprostol est pris trente-six à quarante-huit heures après la Mifégyne et il est nécessaire de rester à la
maison, en présence d’une tierce personne de confiance, le jour de la prise du misoprostol.
– Au cabinet : dans les quatorze à vingt et un jours après la prise de la Mifégyne, consultation de contrôle
avec présentation d’une prise de sang prouvant la réussite de l’IVG (l’échographie de contrôle est réservée
à des cas exceptionnels).
– Tout au long de cette période, le médecin est joignable et prêt à recevoir la patiente.
● Documents et examens nécessaires :
– Taux de bêta-hCG confirmant la grossesse.
– Échographie de datation (permet de respecter les sept semaines d’aménorrhée).
– Carte de groupe sanguin-rhésus.
– Fiche d’information remise à la patiente et signée pour accord sur l’IVG et ses conséquences.
[7]. Féminine (anovulation) et masculine (spermatogénèse insuffisante). La principale complication du
clomiphène et des gonadotrophines est le syndrome d’hyperstimulation ovarienne, avec hyperperméabilité
vasculaire généralisée et épanchements multiples : choc, détresse respiratoire.
[8]. Prévention et traitement de la lithiase urique.
[9]. Traitement des hypercalciuries.
[10]. Retrait par l’AFSSAPS en 2011, sur la base de complications pourtant mineures (nausées,
vomissements, rashs cutanés, vertiges) et, mais de façon exceptionnelle, pour de graves complications,
dont elle considère qu’on ne peut prendre le risque, compte tenu de l’existence d’autres anti-infectieux
(syndrome de Lyell et Stevens-Johnson, neuropathies périphériques, pleuro-pneumopathies
d’hypersensibilité, fibroses pulmonaires, surtout en cas de traitements prolongés ou récurrents).
[11]. Ils réduisent le tonus du muscle lisse du col urétéral et de la prostate et du trigone musculaire vésico-
urétéral, et ils induiraient l’apoptose et la non-prolifération du muscle lisse prostatique. Les effets
hypotenseurs sont mineurs.
[12]. Bloqueur de la conversion de la testostérone inactive en dihydrotestostérone active, parfois cause
d’impuissance réversible à l’arrêt et très rarement de gynécomastie.
[13]. Longtemps les deux médicaments les plus vendus de France ! Clochemerlesque !
[14 ]. Au stade initial, le traitement relève de la chirurgie ou de l’irradiation. Au stade avancé, des
dépresseurs de la testostérone et seulement en cas d’échec des chimiothérapies antitumorales.
[15]. Antagonistes se liant aux récepteurs androgéniques.
[16]. 2,2 fois le prix de l’Eulexine.
[17]. 35 % de moins que l’original.
[18]. Outre le cancer prostatique avancé, ils sont indiqués dans le cancer du sein hormonodépendant après
la ménopause, l’endométriose, la puberté précoce et la réduction du volume des fibromes utérins en
préopératoire.
[19]. Gary Strobel, professeur à l’université du Montana, à la frontière du Saskatchewan. Brillantissime et
séducteurissime marginal, « a maverick », un peu mormon. Son estime pour la plupart de ses collègues est
limitée et ils le lui rendent bien. Globe-trotteur, il fuit séminaires et congrès, et parcourt le monde, seul, à
pied, sac de naturaliste au dos : Patagonie, Chine, Brésil, bush aborigène d’Australie. Spécialiste des
endophytes, des champignons qui vivent entre les cellules des végétaux. De loin en loin, il revient dans
son labo, crible les métabolites de ces étranges bêtes et analyse leurs effets. Gary aime le contact avec
les indigènes, Indiens, Chinois ou Aborigènes, s’en fait des amis, vit comme et avec eux, apprend leur
médecine des plantes et leur reverse une part de ses brevets. Il en a pris une trentaine, antibiotiques,
antipaludéens ou anticancéreux. Dont le Taxol, un blockbuster à 1 milliard d’euros, qu’il a découvert en
1993 et extrait d’un champignon vivant sous l’écorce des ifs du Montana. Belle vie. La science n’est pas
que publications. Elle est aussi parole et actions. Le Taxol a ensuite été semi-synthétisé puis synthétisé.
Il est très peu soluble et entraîne beaucoup de réactions d’hypersensibilité.
[20]. Dérivés acides de la vitamine A ou rétinol. Se lient à l’un ou l’autre des deux types de récepteurs
nucléaires, similaires aux récepteurs des stéroïdes et appelés RAR et RXR, qui, chacun, contrôlent de
multiples gènes. Les RAR favorisent la prolifération et la différenciation cellulaires, les RXR, l’apoptose,
c’est-à-dire la mort cellulaire (voir note « Rétinoïdes »).
[21]. Inventé en Chine, mais breveté par Novartis et vendu 4 00 €, des milliers de fois son prix de
fabrication (voir note « Une double aventure chinoise »).
[22]. Anémies des insuffisances rénales et des chimiothérapies. Efficacité identique des 4 médicaments, se
disputant un marché de 5 G$/an. Risque de cancer accru dans l’insuffisance rénale et d’aggravation des
cancers portant des récepteurs à l’EPO.
[23]. Neutropénies des chimiothérapies (tous d’efficacité identique).
[24 ]. Prix exorbitants et injustifiables, 20 à 4 0 fois supérieurs à ceux de la classe précédente.
[25]. Lorsqu’elles ont pour cible moléculaire des récepteurs membranaires, leurs actions sont différentes,
car les anticorps se lient au segment externe des récepteurs et les petites molécules au segment interne.
[26]. Proposé aussi en 1 re ligne dans les cancers du sein précoces HER2+. Mais un article essentiel sur
l’Herceptin a été truqué et reconnu comme tel (New England Journal of Medicine, 17/05/2008).
[27]. 500 molécules différentes, les unes transmembranaires (récepteurs), les autres intracellulaires
(enzymes), se lient chacune spécifiquement à des hormones ou des « médiateurs », qui leur transmettent
des « signaux » ou des « ordres d’action ». Elles activent alors des radicaux tyrosine des molécules clés
des circuits de signalisation cellulaires. Elles sont ainsi les « commutateurs » d’allumage ou d’extinction
des réseaux de transmission cellulaires. Elles commandent donc de multiples fonctions, telles la
croissance et la prolifération cellulaires. Leurs mutations fréquentes dans les cancers jouent un rôle majeur
dans la cancérisation.
[28]. Récepteur des facteurs de croissance des plaquettes du sang : PDGF-R.
[29]. 90 % de rémissions de deux ans, sans toxicité. Elle a été synthétisée il y a vingt-cinq ans par des
chercheurs israéliens et de Novartis, qui n’en ont rien fait. Dix ans après, un chercheur de Portland, Brian
Druker, pense qu’elle pourrait bloquer une protéine de la leucémie myéloïde chronique, une tyrosine-
kinase née d’une translocation-fusion identifiée sous le nom de « chromosome de Philadelphie », et
démontre sa spectaculaire efficacité. Novartis, possesseur jusque-là inactif du brevet, la développe alors et
la commercialise à un prix 100 fois supérieur à ce que la molécule lui a coûté, seulement sur la base
qu’elle est bien plus efficace que les traitements antérieurs à base d’interférons, qui étaient très chers.
Puisqu’il remplace un traitement cher et peu actif, le Glivec, très actif, sera donc plus cher encore
(interview de D. Vasella, P-DG de Novartis pour le New York Times).
1. 70 % de rémissions de 1,5-2 ans dans 15 % des cancers bronchiques (ceux qui ont une certaine
mutation de leur EGF-R, qu’on sait reconnaître pour pouvoir les traiter). Après 1-2 ans, rechutes liées à de
nouvelles mutations (voir note « Iressa »).
[30]. Objectif : freiner le développement des tumeurs en les privant de vaisseaux (voir note « Avastin »).
[31]. Récepteurs des facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF-R) et plaquettaire (PDGF-R)
(en ce sens, il y a inhibition de l’angiogénèse. Cf. plus loin).
[32]. Résultats mineurs (+ deux mois de survie). Proposé aussi dans la dégénérescence maculaire, comme
son analogue, le ranibizumab (Lucentis). Voir « Histoire de l’Avastin, échec médical complet et succès
commercial ».
[33]. Hémorragies pulmonaires ; HTA ; accidents cardiaques ; AVC ; leucoencéphalopathie ; perforations
digestives ; retard de cicatrisation. Interdit par la FDA dans les cancers du sein avancés, en
novembre 2011.
[34 ]. Mammalian target of rapamycin.
[35]. Insulin-like growth factor, commandé par l’hormone de croissance de l’hypophyse.
[36]. Ou sirolimus, un médicament immunosuppresseur extrait d’un champignon (Cf. Immunologie).
 NEUROLOGIE
(HORS ANTALGIQUES)
Dépenses 2010 remboursées par la CNAM : 2,4 milliards d’euros (11 %)
antalgiques inclus et 1,3 milliard sans les antalgiques
80 molécules (M)
101 spécialités (S)
M/S = 1,26
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 3 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 30 (30 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 7 (7 %)
Spécialités jugées indispensables : 18 (18 %)
Remboursements
65 % : 56 %
35 % : 38 %
Hôp. : 3 %
NR : 4 %
Épilepsies
500 000 malades, 580 millions d’euros de dépenses de médicaments
remboursés par la CNAM en 2010, soit 2,7 % du total
Les crises partent du cortex et non des régions cérébrales profondes.
Deux épilepsies (mais au moins 40 formes !) :
• épilepsie généralisée, qui implique d’emblée les deux hémisphères
(absences ; myoclonies ; crises tonico-cloniques) ;
• épilepsie partielle à début cortical focalisé, sans ou avec troubles de
conscience (à point de départ temporal).
Expérimentalement, les crises sont inductibles par les agonistes des glutamate-
récepteurs et les antagonistes des GABA-récepteurs et vice versa : les
traitements visent à stimuler les GABA-R et antagoniser les glutamate-R. Les
principaux mécanismes d’action des traitements consistent à inactiver les
canaux Na+ ou les canaux Ca++ voltage-dépendants, ou à renforcer
l’inhibition synaptique des GABA-R.
Avant 1965, 3 médicaments : barbituriques, phénytoïne, succinimides.
1965-1990 : carbamazépine, valproate, benzodiazépines.
Depuis 1990 : lamotrigine, GABA-agonistes, topiramate, lévétiracétam, etc.
À cause des interactions entre eux, la règle est la monothérapie. Le choix du
traitement, selon l’âge et la variété clinique, relève de neurologues très
spécialisés. La dose efficace est à rechercher dans chaque cas, par paliers.
Toutes les molécules ont leur place à un moment ou un autre.

Barbituriques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

R1
Alepsal Genévrier 88 E3 0,18 €/j 65 %
Phénobarbital mineur

Gardénal Sanofi 83 E3 R1 0,06 €/j 65 %

(per os, IV) mineur

E4 R1
Primidone Mysoline SERP 88 0,7 €/j 35 %
mineur

Hydantoïnes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Phénytoï ne Di- E4 R3
Genopharm 52 0,17 €/j 65 %
(diphénylhydantoï ne) Hydan important

Valproate (dipropylacétate)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Dépakine Sanofi 87 0,4 €/j 65 %
modéré

Carbamazépines
(très différentes des benzodiazépines et proches des tricycliques)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3
Carbamazépine T égrét ol Novartis 74 0,5 €/j 65 %
important

E4 R2
Oxcarbazépine Trilept al Novartis 00 1,8 €/j 65 %
modéré

Succinimides
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Éthosuximide Zaront in Pfizer 65 0,35 €/j 65 %
modéré

Benzodiazépines (clonazépam, clorazépate)

Cf. Hypnotiques

Agonistes des GABA-récepteurs

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Gabapentine
(étendue E3 R2
Neuront in Pfizer 94 1,9 €/j 65 %
indûment modéré
aux migraines)
R3
E3
Prégabaline Lyrica Pfizer 03 important NR
(toxidermies)

E4 R2
Tiagabine Gabit ril Cephalon 96 65 %
modéré
Topiramate
Janssen- E4 R3
(étendu aux Epit omax 96 1,9 €/j 65 %
Cilag important
migraines)

E4 R3
Vigabatrine Sabril Sanofi 90 2,4 €/j 65 %
important

E4 R3
Rétigabine Trobalt GSK 11 NER
important

Antagoniste des glutamate-récepteurs

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Lamotrigine R3
 (per os) Lamict al GSK 95 E3 important 0,5 €/j 65 %

Amides
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Rufinamide E4 R1
Inovelon Esaï 01 NR
(triazole) mineur
Zonisamide E4 R1
Zonegran Esaï 01 3 €/j 65 %
(sulfonamide) mineur

E4 R1
Lacosamide Vimpat UCB Pharma 02 1,7 €/j 65 %
mineur

Autres
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Felbamate
(dicarbamate) Taloxa Schering- E4 R2
94 Hôp. 65 %
(mécanisme (per os) Plough modéré
inconnu)

Stiripentol
Diacomit E4 R1
(agoniste GABA- Biocodex 02 18 €/j 65 %
(per os) mineur
R)
Lévétiracétam Keppra UCB E4 R1
04 65 %
(pyrrolidine) (IV) Pharma mineur
Parkinson
La plus fréquente des maladies neurologiques. Elle débute entre 40 et 60 ans,
ou plus tard. Elle associe rigidité musculaire, tremblement involontaire,
lenteur des mouvements, postures anormales, risque de chutes, troubles du
sommeil, dépression, et troubles de la mémoire et finalement de la cognition.
Sa cause est inconnue. Certains médicaments peuvent créer des syndromes de
ce type (antipsychotiques, métoclopramide). L’évolution se fait sur 5-20 ans.
La vie est réduite de 5-10 ans. Certains noyaux gris du cerveau profond
perdent 80-90 % de leurs neurones sécréteurs de dopamine (DA), dits
dopaminergiques, et sont bourrés de granulations, dites corps de Lewy.
À Vienne, Hornykiewicz a découvert sur coupes de cerveau la perte des
neurones à DA et proposé les premiers traitements par la L-DOPA, précurseur
de la DA. Ils ont transformé la vie des malades. Hornykiewicz n’a pas été
nobélisé. L’une des très grandes erreurs du jury Nobel, reconnue par tous
aujourd’hui.

Lévodopa (L-DOPA)
(précurseur de la dopamine)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E1 R2
Modopar Roche 74 0,6 €/j 65 %
L-DOPA + AADC modéré
1
-
inhibiteurs E1 R2
Sinemet MSD 91 0,8 €/j 65 %
modéré

L-DOPA + AADC E1 R2
et COMT- St alevo Novartis 03 5 €/j 65 %
modéré
inhibiteurs

1. Aromatic amines décarboxylase transformant L-DOPA en DOPA dans la circulation générale.

Dopaminergiques
(agonistes des DOPA-récepteurs et à un moindre degré des α1-, 2-
adrénorécepteurs)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Bromo- E3 R3
2 et 3 Parlodel Novartis 76 1,3 €/j 65 %
criptine important

Ropinirole
3 E2 R3
(penta- Requip GSK 07 6 €/j 65 %
important
hexacycle)
Pramipexole
(penta- E2 R3
Sifrol Boehringer 03 4 ,1 €/j 65 %
hexacycle important
soufré)

Apomorphine
(analogue de
la morphine... SC- E3 R2
Apokinon 95 0,6 €/j 65 %
sans action Aguettant modéré
sur ses
récepteurs)
Celance
(retiré aux
États-Unis en
2007, puis en
3 E3 R4
Pergolide France Lilly 95 1,2 €/j 65 %
majeur
en 2011,
quatre ans
après,
as usual)

2 Euthérapie E4 R3 65 % (pas aux

Piribédil Trivast al 75 1 €/j
(Servier) important États-Unis)

4 Schering- E3 R4
Lisuride Dopergine 98 1 €/j 65 %
Plough majeur

2. Dérivés de l’ergot, source de fibroses pleurales, péricardiques, péritonéales et de valvulopathies

sévères, identiques à celles du Mediator (voir note « Ergot de seigle » en cardiologie et note « Mediator »
en nutrition).
3. Compulsion au jeu, hypersexualité, aux conséquences parfois très graves.
4 . Retiré en 2010 du Vidal.

Inhibiteurs de COMT[1]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3
Entacapone Comt an Novartis 02 5,5 €/j 65 %
important

Tolcapone[2] Tasmar
Meda
03 E2 R4
3,8 €/j 35 %
(per os) Pharma majeur

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO

type B) (Gilines)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
HRA E3 R2
Sélégiline : Déprényl 87 1 €/j 65 %
Pharma modéré
Cf. Antidépresseurs
(per os) E3 R2 1,2
Ot rasel Cephalon 00 65 %
modéré €/j

E3 R2
Rasagiline Azilect Lundbeck 04 NR
modéré

Amantadine
(antiviral inhibiteur fortuit des glutamate-récepteurs !)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Mant adix BMS 72 0,2 €/j 65 %
mineur
Anticholinergiques antagonistes
des récepteurs muscariniques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Art ane E4 R2
Sanofi 72 2,1 €/j 65 %
(per os, IV) modéré
Trihexyphénidyle
Parkinane E4 R2
Esaï 74 0,24 €/j 65 %
(per os) modéré

E4 R2
Tropatépine Lept icur Sanofi 73 0,4 €/j 65 %
modéré

E4 R2
Bipéridène Akinét on DB Pharma 96 0,2 €/j 65 %
modéré
SEP (sclérose en plaques)
Dépenses 2010 de la CNAM : 300 millions d’euros – 1,4 %
Maladie auto-immune (le système immunitaire attaque l’organisme lui-même
et détruit, par poussées, les cellules qui fabriquent la myéline de la gaine
protectrice des neurones). Son origine est encore imprécise, mais certainement
multigénique et liée à l’environnement. Atteint 32 000 personnes en France.
Début vers 35 ans, parfois plus tôt ; évolution par poussées, fatale en vingt-
cinq ans en moyenne. Elle touche surtout le cervelet, les voies visuelles, la
moelle et la coordination des mouvements. Le traitement doit prévenir les
rechutes (IFN-β- de façon à les diminuer d’1/3 et, en 2e ligne, Imuran,
mitoxantrone et glatiramère), réduire la durée et l’intensité des poussées
(corticoïdes), et traiter les séquelles fixées (baclofène, cholinergiques et
carbamazépine). Les immunosuppresseurs sélectifs ont jusqu’ici plutôt déçu,
en particulier à cause de leurs effets secondaires (ciclosporine, cladribine,
taxanes, anti-TNF-α et Tysabri – 0,1 % de leucoencéphalites au virus JC).

Attaques aiguës
• Glucocorticoïdes

Prévention des rechutes

INF-β-1-recombinants
(a et b diffèrent d’un acide aminé)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Avonex E3 R2
Biogen Idec 03 33 €/j 65 %
(IM) modéré
IFN-β-1a
 Rebif Merck Serono 02 E3 R2 28 €/j 65 %
(SC) modéré

Bét aféron E3 R2
Bayer 05 modéré 33 €/j 65 %
(SC)
IFN-β-1b
Ext avia E3 R2
Novartis 02 28 €/j 65 %
(SC) modéré

Glatiramère[3]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Copaxone (SC) Sanofi 04 32 €/j 65 %
modéré

Anticorps monoclonaux
(voir note « Anticorps monoclonaux »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Natalizumab
Tysabri Elan/Biogen E4 R3
(anti-intégrine 06 Hôp.
(IV) Idec important
α4 /β1)[4]
Alemtuzumab Campat h
(anti-IL-2) (phase III)

Dégradation chronique progressive

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Endoxan E4 R3
Cyclophosphamide Baxter 100 %
(Cf. Anticancéreux) important
Meda E4 R3
Mitoxantrone Elsep 03 Hôp.
Pharma important
SLA (sclérose latérale
amyotrophique)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Riluzole Rilut ek E4 R2
Sanofi 96 12 €/j 65 %
(antiglutamatergique) (per os) modéré
Alzheimer et autres démences
progressives
Pour les malades et la famille, un drame. Pour l’industrie, le grand « marché »
de demain, surtout avec de futurs (?) traitements préventifs.
(Dépenses 2010 de la CNAM : 280 millions d’euros, soit 1,3 %)
Polémique récente sur le traitement de l’Alzheimer. Soyons clairs. Toutes les
études, sans aucune exception, et tous les avis des commissions officielles
américaines ou françaises concluent à l’absence de tout effet positif autre que
ponctuel et transitoire, sur l’évolution de l’Alzheimer. Situation, on le
comprend, très difficile à vivre pour les patients, leur famille et leurs
médecins, qui les ont en charge. On peut donc, par compassion, accepter que le
remboursement reste assuré, à condition d’utiliser les moins chères et les
moins dangereuses des molécules proposées, qui ne sont pas, loin s’en faut,
sans risques. Situation d’autant plus triste qu’aucune molécule efficace ne se
profile à l’horizon de 5-10 ans. Naturellement, l’industrie tient un tout autre
discours, soutient l’efficacité des molécules actuelles et annonce qu’elle
progresse à grands pas, trompant les malades, les familles, les médecins et ses
actionnaires. Mieux, elle s’intéresse à des tests biologiques qui pourraient être
utilisés pour reconnaître très tôt et même prévoir la maladie. Une fois de plus,
l’industrie ne pense qu’au marché qu’elle pourrait s’ouvrir... prévenir
l’Alzheimer... alors qu’elle ne dispose d’aucun médicament. À quoi bon alors
un test précoce, puisqu’on n’a rien à proposer aux malades ! Cela ne l’empêche
pas de diffuser des publicités rédactionnelles, par exemple dans Les Échos :
« Un test sanguin français (ExonHit) à l’étude. Le rêve des médecins », dit-elle
(!?!?). Fichtre, mais pour quoi faire, s’il marchait (il ne marche pas) ? Publicité
de 4 e de couverture de Nature de Hamamatsu Photonics, Japon : le Pet-scan
détecterait les prémices de l’Alzheimer. « The beneficiary will, of course, be
patients and families. » Ben voyons ! Encore un dépistage incertain ne
débouchant sur rien... excepté de faux espoirs et des coûts.
Déficits mémorisés et cognitifs
Antagonistes des glutamate-récepteurs NMDA [5]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mémantine
Ebixa E4 R1
(maintenir par Lundbeck 02 3,2 €/j 65 %
(per os) mineur
compassion)

Anticholinestérases
(Voir note « Parasympathique »)[6]

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Rivastigmine Exelon Novartis 98 2,7 €/j 65 %
important
Janssen- E4 R3
Galantamine Reminyl 00 2,6 €/j 65 %
Cilag important

E4 R3
Donépézil Aricept Esaï 97 2,9 €/j 65 %
important

Agitation, hallucinations, délire

Antipsychotiques
(Cf. Psychiatrie)

Rispéridone
• Risperdal

Olanzapine
• Zyprexa
Migraines[7]
Crises
Agonistes des sérotonine-récepteurs de type ID/IB
= triptans[8]
Prix exorbitants acceptés par le CEPS (20 fois les ergotamines. Gros et petits
laboratoires sont là, se copiant les uns les autres).

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1
Sumatriptan Imigrane GSK 92 5,7 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Almotriptan Almogran Almirall 00 4 ,4 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Élétriptan Relpax Pfizer 03 6,4 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Isimig Bouchara 00 6,1 €/j 65 %
mineur
Frovatriptan
E2 R1
T igreat Menarini 01 8,2 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Naratriptan Naramig GSK 97 7 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Rizatriptan Maxalt MSD 98 6,5 €/j 65 %
mineur

E2 R1
Zolmitriptan Zomig Astra-Zeneca 97 7,1 €/j 65 %
mineur

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

(Voir note « Ergot de seigle »)
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Dihydroergotamine E3 R2
Dihydroergot amine CSP 86 0,3 €/j 35 %
(SC, IM, IV) modéré
Amdipharm

E3 R2
Ergotamine Gynergène Caféiné CSP 52 0,3 €/j 35 %
modéré

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Cf. Anti-inflammatoires

Traitement de fond préventif

Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Prix/
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R2
Ergotamine Gynergène Caféiné CSP 52 0,3 €/j
modéré

Dihydroergot amine E4 R2
CSP 86 0,3 €/j
Amdipharm (per os) modéré
Pierre E4 R2
Ikaran 77 0,3 €/j
Fabre modéré
Dihydroergotamines
UCB E4 R2
Séglor 78 0,6 €/j
Pharma modéré

E4 R2
Tamik Iprad 79 0,3 €/j
modéré

E4 R2
Méthysergide Désernil CSP 65 0,4 8 €/j
modéré

Bêtabloquants
Cf. Hypertension
Autre (très déconseillé)

Topiramate
• Epitomax (Cf. Épilepsie)
Myasthénie[9]
Anticholinestérasiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Mest inon Meda E3 R2

Pyridostigmine 54 1,8 €/j 65 %
(per os) Pharma modéré

Meda E3 R2
Néostigmine Prost igmine 74 65 %
Pharma modéré
(IV)
Myt élase E3 R2 0,74
Ambénonium Sanofi 58 65 %
(per os) modéré €/j
Déficits cognitifs des sujets âgés[10] et
[11]
Tous ces « traitements » sont totalement inefficaces, mais non sans effets
indésirables.

Dérivés de l’ergot de seigle

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R1
Dihydroergotoxine Hydergine Sigma-Tau 81 0,3 €/j 35 %
0 mineur

Pierre E5 R1
Dihydroergocristine Iskédyl 74 0,2 €/j 35 %
Fabre 0 mineur
+ Raubasine
E5 R1
Nicergoline Sermion Sanofi 73 0,5 €/j 35 %
0 mineur

E5 R1
Dihydroergocryptine Vasobral Chiesi 74 0,5 €/j 35 %
0 mineur
+ Caféine

Extraits de ginkgo biloba

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R1
Tanakan Ipsen 74 0,5 €/j 35 %
0 mineur

E5 R1
Tramisal Ipsen 86 0,5 €/j 35 %
0 mineur
Ginkogink E5 R1
Ipsen 86 0,5 €/j 35 %
(buv.) 0 mineur
 Vit alogink Mylan 06 E5 R1 0,3 €/j 35 %
0 mineur

GABA-inhibiteurs
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R2
Gabacet Sanofi 74 0,4 €/j 35 %
0 modéré
Piracétam
E5 R2
Noot ropyl UCB Pharma 76 0,4 €/j 35 %
0 modéré

Divers (sans aucun intérêt)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Piribédil
Euthérapie E5 R3
(Cf. Trivast al 90 1 €/j 35 %
(Servier) 0 important
Parkinson)
Merck E5 R1
Praxilène 75 0,55 €/j 35 %
Serono 0 mineur

E5 R1
Naftidrofuryl Diact ane Menarini 05 0,4 €/j 35 %
0 mineur
Thérabel- E5 R1
Naft ilux 82 0,4 €/j 35 %
Lucien 0 mineur
Meda E5 R1
Moxisylyte Carlyt ène 64 0,2 €/j 35 %
Pharma 0 mineur
E5 R1
Pentoxifylline Torent al Sanofi 72 0,3 €/j 35 %
0 mineur

E5 R1
Cervoxan Almirall 88 0,4 €/j 35 %
0 mineur

Vinburnine Pharma E5 R1
Rhéobral 92 0,4 €/j 35 %
et Vincamine 2000 0 mineur
E5 R1 0,4 5
Vincarut ine SERP 75 35 %
0 mineur €/j
Vertiges
(chercher la cause, souvent médicamenteuse)
Aucun de ces « traitements » n’a le moindre effet bénéfique.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pierre E5 R0
Acétylleucine Tanganil 74 35 %
Fabre 0 nul
Bét ahist ine E5 R0
Bouchara 98 35 %
Bipharma 0 nul
E5 R0
Bet aserc Solvay 00 35 %
0 nul

E5 R0
Bétahistine Ext ovyl Juvise 79 35 %
0 nul
E5 R0
Lect il Bouchara 95 35 %
0 nul

E5 R0
Serc Solvay 73 35 %
0 nul

Méclozine UCB E4 R0
Agyrax 92 35 %
(anti-HST1) Pharma nul
Antispastiques (myorelaxants)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Baclofène
(GABA analogue) Liorésal E3 R2
Novartis 72 0,7 €/j 35 %
(voir note (per os, IV) modéré
« Baclofène »)

Dantrolène
(hydantoï ne Dant rium Merck E4 R1
78 0,95 €/j 35 %
relaxant (per os, IV) Serono mineur
musculaire direct)
Syndrome des jambes sans repos (!!!)
[12]

Pramipexole
• Sifrol (Cf. Parkinson)

Ropinirole
• Adartrel (Cf. Parkinson)

Dantrolène
• Dantrium – Merck Serono (voir ci-dessus)
 PSYCHIATRIE
Dépenses 2010 de la CNAM : 1,7 milliard d’euros (8 %)
102 molécules (M) (hors 22 sédatifs doux)
116 spécialités (S)
S/M = 1,05
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 4 (3 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 53 (40 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 30 (22 %)
Spécialités jugées indispensables : 15 (11 %)
Remboursements
65 % : 60 %
35 % : 5 %
Hôp. : 2 %
Forfaits : 6 %
NR : 28 %
(Voir note « Antidépresseurs et dérives psychiatriques ».)
I. PSYCHOSES
• SCHIZOPHRÉNIES
• MANIES
• MANIACO-DÉPRESSIONS
• TROUBLES BIPOLAIRES
• DÉPRESSIONS GRAVES
II. DÉPRESSIONS MODÉRÉES OU MINEURES
III. ANXIÉTÉ
IV. INSOMNIE
V. DÉPENDANCE
VI. ADDICTION SEXUELLE
VII. PSYCHOSTIMULANT
VIII. SÉDATIFS DOUX
Psychoses[13]
• Délires (halopéridol, rispéridone à doses modérées).
• Manies aiguës (tous à doses élevées, sauf clozapine, peu indiquée, et, au long
cours, lithium et valproate associés à un autre).
• Dépressions sévères (Cf. aussi plus loin « Dépressions ») (antidépresseur à
toujours associer aux antipsychotiques).
• Maniaco-dépressions (syndromes bipolaires grades 1 à 5...).
• Schizophrénie[14 ].

Antipsychotiques ou neuroleptiques
(ou tranquillisants majeurs)
Dépenses 2010 de la CNAM : 650 millions d’euros (3 %)
Tous sont des antagonistes des récepteurs de l’un et/ou l’autre des
neuromédiateurs suivants : dopamine (+++), sérotonine (++), choline,
noradrénaline ou histamine-1.
Deux générations. Le prix de la seconde est 5 fois supérieur à celui de la
première, sans raison, et 10 fois au lithium de référence.

Antipsychotiques « classiques »
antidopaminergiques
(avec risque de syndrome extrapyramidal et de syndrome hyperthermique
malin des neuroleptiques, et de très nombreux effets secondaires – voir note
« Antidépresseurs et dérives de la psychiatrie ») (0,75 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Chlorpromazine
(1950) (grande
découverte
française de Largact il R3
Sanofi 52 E3 1,2 €/j 65 %
H. Laborit, puis (per os, IV) important
P. Deniker, tous
deux médaille
Lasker, pré-Nobel
américain)

Halopéridol Haldol Janssen- E2 R3

76 0,25 €/j 65 %
(1958) (per os, IV) Cilag important

Modit en E3 R3
Fluphénazine Sanofi 65 0,35 €/j 65 %
et Modécat e important

Loxapac E3 R2
Loxapine Esaï 78 1 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Neulept il E3 R2
Propériciazine Sanofi 63 0,9 €/j 65 %
(per os) modéré

Nozinan E3 R2
Lévomépromazine Sanofi 56 0,9 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Piport il E3 R2
Pipotiazine Sanofi 72 1,3 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Tercian E3 R2
Cyamémazine Sanofi 71 1,35 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

T iapridal E4 R2
Tiapride Sanofi 74 0,9 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Orap Janssen- E4 R2
Pimozide 71 0,4 5 €/j 65 %
(per os) Cilag modéré

Semap Janssen- E3 R2
Penfluridol 74 1,2 €/j 65 %
(per os) Cilag modéré

Dipipéron Janssen- E3 R2
Pipampénone 65 0,2 €/j 65 %
(per os) Cilag modéré

Clopixol E3 R2
Zuclopenthixol Lundbeck 87 0,5 €/j 65 %
(per os, IV) modéré
Fluanxol E3 R2
Flupentixol Lundbeck 87 1,9 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

Drolept an ProStrakan E2 R3
Dropéridol 97 Hôp.
(IM, IV) Pharma important
Antipsychotiques « atypiques » de 2e génération (3,4
€/j)
(moins antidopaminergiques, avec risque limité de syndrome extrapyramidal)
Ils sont antagonistes de certains sérotonine-récepteurs, les STR2. Ils modulent
les GABA-récepteurs et stimulent les glutamate-récepteurs et les récepteurs
muscariniques et nicotiniques de l’acétylcholine (voir note
« Parasympathique ») et même de l’ocytocine (voir note « Antidépresseurs et
dérives de la psychiatrie »).
Contrairement au discours des firmes, leurs effets indésirables sont à peu près
identiques à ceux du groupe précédent (voir note « Antidépresseurs »).

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Risperdal et
[15] Janssen- E2 R3
Rispéridone Risperdalconst a 95 2,8 €/j 65 %
Cilag important
(per os, IV)
Olanzapine Zyprexa (per E2 R3
Lilly 96 5,5 €/j 65 %
(à long terme, os) important
obésité,
hyperlipidémie, Zypadhera E2 R3
Lilly 07 65 %
hyperglycémie) (IM) important

Abilify E3 R3
Aripiprazole Otsuka 04 6 €/j 65 %
(per os, IV) important
Leponex E3 R3
Clozapine Novartis 68 3,3 €/j 65 %
(per os) important

Dogmat il E4 R3
Sanofi 68 1,3 €/j 65 %
(per os, IM) important
Sulpiride
Synédil E4 R3
Sigma-Tau 83 1,5 €/j 65 %
(per os) important

Solian E4 R3
Amisulpride Sanofi 86 3,5 €/j 65 %
(per os, IM) important

Astra- E3 R3 en
Quétiapine Séroquel 10
Zeneca important cours

Lithium (per os)

(Découvert par hasard en 1949. Mécanismes d’action incertains ; indiqué dans
manies et désordres bipolaires.)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R2
T éralit he Sanofi 73 0,3 €/j 65 %
modéré

Valproate[16]
(mêmes indications que le lithium)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Dépakine E3 R3
Valproate Sanofi 87 1,6 €/j 65 %
(per os) important

Dépakot e E3 R3
Divalproate Sanofi 85 65 %
(IV) important

Carbamazépine[17] et [18]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

T égrét ol E3 R2
Novartis 74 0,35 €/j 65 %
(per os) modéré

Autres
Quatre médicaments de l’épilepsie sont autorisés dans la prévention des
dépressions des troubles bipolaires, mais sont à exclure (voir plus bas l’affaire
du Neurontin).
Cf. Épilepsie
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

Gabapentine Neuront in Pfizer 94

Prégabaline Lyrica Pfizer 04
Topiramate Epit omax Janssen-Cilag
Lamotrigine Lamict al GSK

Ces médicaments antiépileptiques ne sont démontrés actifs ni dans le traitement

des psychoses ni dans celui des états dépressifs, bien qu’ils y soient utilisés
sous la pression des laboratoires et de quelques psychiatres. Ils n’ont pourtant
là aucune utilité supérieure aux placebos, ni dans les dépressions mineures ni
dans celles des troubles bipolaires (The Lancet, 8/10/2011). Aux États-Unis,
pour avoir promu les indications « dépressions, troubles bipolaires,
migraines, stress et jambes sans repos » pour le Neurontin et multiplié son
chiffre d’affaires par 10, Pfizer a été poursuivi, et a plaidé coupable et payé
une amende de 430 millions de dollars en 2004. Rien de tel en France, où
l’indication « prévention des épisodes dépressifs de manie » a été maintenue...
Dépressions[19]
Dépenses 2010 de la CNAM : 570 millions d’euros (2,7 %)
(voir note « Antidépresseurs »)
Tous agissent pour renforcer la neurotransmission sérotoninergique et/ou
noradrénergique.

IMAO
(inhibiteurs de la dégradation des monoamines par la monoamine oxydase
réservés aux dépressions majeures)[20] (presque tous per os)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R4
Iproniazide Marsilid Genopharm 59 6 €/j 65 %
majeur

E4 R4
Moclobémide Moclamine Biocodex 90 0,9 €/j 65 %
majeur
HRA E4 R4
Déprényl 87 1 €/j 65 %
Pharma majeur

Sélégiline Ot rasel
(Parkinson E4 R4
Cephalon 00 1,2 €/j 65 %
avec L- majeur
DOPA)

Tricycliques
(inhibiteurs mixtes de la recapture de sérotonine et noradrénaline et de la
dopamine, réservés aux dépressions majeures)[21] (0,7 €/j)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 R3
Tofranil CSP 58 E4 important 0,25 €/j 65 %
Imipramine

Surmont il E4 R3
Trimipramine Sanofi 60 0,7 €/j 65 %
(per os) important
Elavil E4 R3
Gerda 63 0,3 €/j 65 %
(per os) important
Amitriptyline
Laroxyl E4 R3
Roche 63 0,4 5 €/j 65 %
(per os, IV) important

Anafranil E4 R3
Clomipramine Sigma-Tau 71 0,35 €/j 65 %
(per os, IV) important

Ludiomil E4 R3
Maprotiline CSP 73 0,5 €/j 65 %
(per os) important
Défanyl E4 R3
Amoxapine Esaï 79 1,1 €/j 65 %
(per os) important
Prot hiaden E4 R3
Dosulépine Teofarma 81 0,4 €/j 65 %
(per os) important

Quit axon E4 R3
Doxépine Nepalm 88 0,6 €/j 65 %
(per os, IV) important
Ixel Pierre E4 R3
Milnacipran 96 1 €/j 65 %
(per os) Fabre important

Venlafaxine Effexor E4 R3
Wyeth 98 0,7 €/j 65 %
(risque d’HTA) (per os) important
Cymbalt a E4 R3
Duloxétine Lilly 04 1,4 €/j 65 %
(per os) important

1. 2 hexacycles réunis par un heptacycle. Déconseillés.

Sérotoninergiques ou inhibiteurs sélectifs de

la recapture de la sérotonine (ISRS) (per os)
(1,3 €/j)
Leur efficacité est modeste, égale à celle des tricycliques (?), mais leurs effets
secondaires seraient moindres (voir note « Antidépresseurs »). Leur prix est
2 fois supérieur...
 Dépenses 2010 de la CNAM : 520 millions d’euros (2,5 %)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Fluoxétine Prozac Lilly 88 0,4 5 €/j 65 %
important

E4 R3
Deroxat GSK 92 1,15 €/j 65 %
important
Paroxétine
E4 R3
Divarius Chiesi 02 1,22 €/j 65 %
important

E4 R3
Sertraline Zoloft Pfizer 96 1,6 €/j 65 %
important

E4 R3
Citalopram Seropram Lundbeck 98 1,7 €/j 65 %
important

E4 R3
Escitalopram Seroplex Lundbeck 02 1,1 €/j 65 %
important

E4 R3
Fluvoxamine Floxyfral Solvay 84 0,66 €/j 65 %
important

Antagonistes des récepteurs cérébraux de

l’histamine (HST1), des adrénergiques α-1 et
des récepteurs STR2 A et C et 3 de la
sérotonine[22] (per os)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Schering- E4 R3
Miansérine At hymil 78 1 €/j 65 %
Plough important

Schering- E4 R3
Mirtazapine Norset 97 0,8 €/j 65 %
Plough important

E4 R3
Carpipramine Prazinil Pierre Fabre 76 1,2 €/j 35 %
important
Benzodiazépines
Voir Hypnotiques.
Beaucoup de « dépressions légères » sont traitées par les benzodiazépines
utilisées aussi comme antidépresseurs, comme anxiolytiques (voir ci-dessous)
et comme hypnotiques.

Divers (per os)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Arcalion Servier 95 NR
Sulbutiamine[23] 0 mineur
Ardix- E4 R3
St ablon 87 1,35 €/j 65 %
Tianeptine[24] Servier important
Anxiolytiques[25]
(et sevrages)
Dépenses 2010 de la CNAM : 260 millions d’euros (1,2 %)

Tricycliques
(Cf. Antidépresseurs)
À peu près abandonnés.

Benzodiazépines
(Cf. Hypnotiques et II §5)

Antagoniste des récepteurs de l’histamine

(HST1-R)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

At arax UCB E4 R3
Hydroxyzine 55 0,78 €/j 65 %
(per os, IV) Pharma important
Antagoniste/agoniste des récepteurs de la
sérotonine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Buspar E4 R2
Buspirone BMS 86 0,6 €/j 65 %
(per os) modéré

Autres
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3
Equanil Sanofi 54 35 %
important

E4 R2
Kaologeais Erempharma 77
modéré
NR
Méprobamate
(retiré 2011)
Précyclan
(syndrome E4 R3
Lisapharm 65 NR
prémenstruel. important
Cf.
Gynécologie)
E5 R1
Captodiamine Covat ine Bailly-Creat 74 NR
0 mineur

E5 R1
Étifoxine St resam Biocodex 79 0,35 €/j 35 %
0 mineur
Insomnie – Hypnotiques[26]
Barbituriques
(Cf. Épilepsie)
Abandonnés comme hypnotiques.

Méprobamate
Enfin retiré du marché en 2011.

Benzodiazépines
(prix moyen : 0,25 €/j) (agonistes des GABA-R) (per os, sauf indication
particulière)
Utilisées aussi comme anxiolytiques et antidépresseurs légers, et dans les
psychoses comme adjuvant. Marché mondial de 20 milliards de dollars.
Consommées en France 2 à 3 fois plus que partout ailleurs (souvent comme
antidépresseur léger), avec 20 millions de prescriptions et 120 millions de
boîtes vendues par an, soit en moyenne 100-300 comprimés/an pour les
Français les consommant. Les plus prescrits : Stilnox (22 % des prescriptions),
Lexomil (20 %), Temesta et Xanax (14 %), Seresta, Myolastan et Tranxène
(7 %). Le Valium, à une époque le plus vendu de tous les médicaments dans le
monde, ne représente plus que 2 % des ventes, et Nordaz et Mogadon, moins
de 2 %. Les effets secondaires déclarés, dont la fréquence n’est jamais
précisée, sont, au mot près, les mêmes pour tous (du Valium, 1964, au
Rohypnol, 1992 : céphalées, amnésie rétrograde, irritabilité, agressivité,
agitation, confusion, somnolence, ataxie, hypertonie, diplopie, vertiges,
insomnie, cauchemars, perte de libido ou l’inverse, « éruptions » (?),
hypotension, hépatites biologiques).
Ils comportent tous un risque de DÉPENDANCE rendant difficile leur arrêt
brutal.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Valium E3 R2
Diazépam Roche 64 0,7 €/j 35 %
(per os, IV) modéré

Rivot ril E3 R2
Clonazépam Roche 70 0,15 €/j 65 %
(per os, IV) modéré

E3 R2
Lorazépam Temest a Biodim 72 0,22 €/j 65 %
modéré
Meda E3 R2
Nitrazépam Mogadon 74 0,08 €/j 35 %
Pharma modéré

E3 R2
Clorazépate Tranxène Sanofi 75 0,3 €/j 65 %
modéré
(per os, IV)

E3 R2
Prazépam Lysanxia Sigma-Tau 75 0,35 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Bromazépam Lexomil Roche 79 0,09 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Nordazépam Nordaz Bouchara 84 0,11 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Oxazépam Serest a Biodim 86 0,24 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Flunitrazépam Rohypnol Roche 92 0,12 €/j 65 %
modéré

Librax Meda E3 R2
Chlordiazépoxide 74 NR
= Librium Pharma modéré

E3 R2
Clobazam Urbanyl Sanofi 74 0,7 €/j NR
modéré

E3 R2
Alprazolam Xanax Pfizer 82 0,2 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Estazolam Nuct alon Takeda 77 0,12 €/j 65 %
modéré

E3 R2 Hôp.
Hypnovel Roche 86
modéré NR
Midazolam
E3 R2
Versed Roche 98 NR
modéré
 E3 R2
Loprazolam Havlane Sanofi 81 0,16 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Zolpidem St ilnox Sanofi 95 0,26 €/j 65 %
modéré

E3 R2
Zopiclone Imovane Sanofi 84 0,32 €/j 65 %
modéré

Antihistaminiques H1 et soupes
antihistaminiques
(per os, cp. ou sirops, sauf indication)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Phénergan UCB E3 R3
Prométhazine 47 NR
(per os, IV) Pharma important

UCB E3 R3 35 % cp. et NR
Alimémazine T héralène 59
Pharma important sirop
Nopron E3 R3
Niaprazine Genopharm 76 NR
(sirop) important

E3 R3
Doxylamine Donormyl Upsa 87 NR
important

Acéprométazine E3 R3
Mépronizine Sanofi 63 35 %
+ Méprobamate : important
retiré en 2011

Acépromazine
+ Acéprométazine E3 R3
Noct ran Menarini 73 35 %
+ Clorazépate : important
retiré en 2011

(Les deux plus toxiques étaient les seuls remboursés, mais sont retirés en 2011
pour leurs effets dangereux.)

Autres hypnotiques
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Mélatonine
(remboursé à
concurrence de
500 €/an dans
Circadin E5 R1
certaines maladies Lundbeck 01 NR
(per os) 0 mineur
neurologiques rares
de l’enfant, malgré
« un faible niveau de
preuve »)

Antibenzodiazépines
(réversion des surdosages graves)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Flumazénil
Anexat e E3 R1
(bloque la liaison Roche 91 Hôp.
(IV) mineur
GABA/GABA-R)
Dépendance et addictions[27]
Désintoxication alcoolique (per os)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Acamprosate
(inhibiteur des
NMDA- Merck E4 R1
Aot al 87 1,3 €/j 65 %
glutamate- Serono mineur
récepteurs
cérébraux)
Disulfirame
(Antabus)
(inhibe le
métabolisme de
l’alcool avec
accumulation
E4 R2
d’acétaldéhyde, Esperal Sanofi 64 0,12 €/j 65 %
modéré
source de
bouffées
vasomotrices
très
déplaisantes et
dissuasives)

E4 R2
Nalt rexone Mylan 05 1,1 €/j 65 %
modéré
Naltrexone
E4 R2
Revia BMS 96 1,5 €/j 65 %
modéré
Baclofène
Liorésal E3 R1
(per os, IV)[28] Novartis 72
mineur
2,0 €/j 35 %
(per os, IV)
(> 150 mg/j)

Désintoxication opiacée (per os)

Visant à éviter le syndrome de sevrage, agitation, hyperalgésie, hyperthermie,
HTA, diarrhée, mydriase, libération de cytokine, hormones surrénales et
pituitaires, anxiété, dépression, qui conduisent à reprendre l’usage des drogues
(addiction). Toutes les molécules suivantes sont, comme le fentanyl, la
morphine, l’héroïne, les encéphalines et les endorphines, des agonistes des
récepteurs μ, δ, κ des opioïdes.

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Naltrexone
(même
Schering- E3 R2
molécule, Nalorex 81 1,1 €/j 65 %
Plough modéré
même dosage
que V1)

E3 R1
Buprénorphine Mylan 06 2,9 €/j 65 %
Buprénorphine mineur
Mylan
1
Schering- E3 R1
Subut ex 95 1,5 €/j 65 %
Plough mineur

Mét hadone E3 R2
Méthadone Bouchara 95 1,5 €/j 65 %
AP-HP modéré

1. Agoniste/antagoniste des récepteurs aux opiacés. Indiquée aussi comme antalgique, mais à dose 5-
10 fois inférieure avec Temgésic (per os et IV) – Schering-Plough – 87.

Désintoxication tabagique
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1 2
Nicoret t e McNeil 98 PR1
mineur

E4 R1 2
Nicot inell Novartis 03 PR1
mineur
2
Nicotine
E4 R1 2
(per os : cp, GSK 01 PR1
NiQuit in mineur
gommes, patch,
inhal.) 2
Pierre E4 R1 PR1
Nicopass 01
fabre mineur médicamenteux
Pierre E4 R1 2
Nicopat ch 08 PR1
Fabre mineur
 Bupropion ou E4 R3 2
1 Zyban GSK 01 PR1
Amfébutamone important

E4 R3 2
Varénicline Champix Pfizer 06 PR1
important
DB E5 R1 2
Nicotinamide Nicoprive 72 PR1
Pharma 0 mineur
Noix vomique,
E5 R0
tabacum Tabapass Ferrier 08 NR
0 nul
(homéopathie)

1. Le bupropion est un antidépresseur déguisé, inhibiteur de la recapture synaptique de la noradrénaline,

avec les mêmes complications de suicides et idées suicidaires, convulsions, dyspnées, tachycardies et (très
rares) pancréatites aiguës, qui devraient avoir conduit au refus d’AMM ou à son retrait.
La varénicline (300 000 prescriptions par an) est un agoniste faible des récepteurs nicotiniques α4 -β2 de
l’acétylcholine ; elle y bloque la liaison de la nicotine et la libération de dopamine qui s’ensuit. Ici encore,
suicides, idées suicidaires, dépressions, nausées, insomnies, rêves, prise de poids (moins de 5 kg, mais, dans
10 % des cas, plus de 13 kg), ischémies myocardiques et troubles du rythme 1,5 fois plus fréquents
qu’avec les placebos.
Les résultats de ces 2 produits sont modestes et pas supérieurs à ceux de la nicotine. Compte tenu des
effets secondaires plus marqués, ils sont à dérembourser avec demande de retrait du marché à Bruxelles.
2. Remboursée jusqu’à 50 €/an.
Addiction sexuelle masculine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Cyprotérone Androcur Cf. Urologie
Psychostimulants
Amphétaminiques
(hyperactivité de l’enfant avec troubles de l’attention après 6 ans)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R3 0,8
Rit aline Novartis 95 65 %
important €/j
1
Méthylphénidate Janssen- E4 R3 1,5
Concert a 03 65 %
Cilag important €/j

1. Amphétaminique par ses effets physiologiques, mais chimiquement pas une amphétamine (voir note
« Sympathique »). À retirer du marché : prescriptions trop larges, efficacité médiocre, diminution de
l’appétit et retard de croissance (1,5 cm/an et 2-3 kg, en général réversible), mais pas de complications
cardio-vasculaires sérieuses, contrairement à ce qui est souvent dit (New England Journal of Medicine,
26/11/2011). On n’éduque pas les enfants avec des comprimés.

Activateurs α-1 adrénergiques

postsynaptiques centraux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Modafinil
Modiodal E4 R2
(narcolepsie, Cephalon 92 9,5 €/j 65 %
(per os) modéré
hypersomnie)
Adrafinil
(troubles de la Olmifon E4 R2
Cephalon 96 0,35 €/j 65 %
vigilance et de (per os) modéré
l’attention)
Sédatifs doux (NR)
(préférer les tisanes, mais ils ne font pas tous mal)

Oligothérapies (per os)

(Cf. Nutrition)
• Granions
• Oligosols
• Oligostims
de lithium, magnésium, manganèse, phosphore, cobalt, etc.

Homéopathie (per os) – NR

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Anacardium, E5 R0
Anxiet um Arkopharma 00
argentum, 0 nul
gelsemium

Plomb,
E5 R0
magnésie, Biomag Lehning 66
0 nul
potassium

Valériane,
passiflore, E5 R0
Calmodren Sevene 08
crataegus 0 nul
= aubépine

Valériane, E5 R0
L.72 Lehning 66 5 €/flacon
foetidus, etc. 0 nul

Passiflore,
E5 R0
camomille, Quiét ude Boiron 00
0 nul
hyoscyamus

Aconit, E5 R0
Sédat if PC Boiron 55
belladone, etc. 0 nul

Stramoine,
E5 R0
valériane, Somnidoron Weleda 05 8 €/flacon
0 nul
coffea

Phytothérapie (per os) – NR

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Ant inerveux E5 R0
Lesourd 44
Lesourd (mélilot) 0 nul

Arkogélules E5 R0
Arkopharma 38
Aubéline 0 nul

Arkogélules E5 R0
Arkopharma 97
Passiflore 0 nul
Cardiocalm E5 R0
Pharmastra 65
(aubépine) 0 nul

Cimipax E5 R0
Iprad 97
(cimifuga) 0 nul
Euphyt ose
E5 R0
(valériane, Bayer 98
0 nul
passiflore, aubépine)

Panxeol Monin- E5 R0
95
(passiflore, etc.) Chanteaud 0 nul
Passiflorine
E5 R0
(passiflore, Jolly-Jatel 68
0 nul
aubépine)

Passinévryl
E5 R0
(passiflore, Clément 57
0 nul
aubépine)
Plenesia Merck- E5 R0
05
(passiflore, etc.) Mediflor 0 nul

Spasmine E5 R0
Jolly-Jatel 97
(aubépine, valériane) 0 nul
Sympat hyl
 (aubépine, Innotech 99 E5 R0
magnésium) 0 nul

Sympavagol
E5 R0
(passiflore, Novartis 90
0 nul
aubépine)

Tranquit al E5 R0
Novartis 96
(valériane, aubépine) 0 nul
Vagost abyl E5 R0
Leurquin 93
(aubépine, mélisse) 0 nul
 OPHTALMOLOGIE
DÉPENSES DE LA CNAM 2010 : 3 60 MILLIONS D’EUROS (3 %)
88 molécules (M)
139 spécialités (S)
S/M = 1,6
Exigence de retrait immédiat de spécialités : 1 (0,7 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour risque
excessif et/ou inefficacité : 26 (19 %)
Propositions de retrait ou de déremboursement de spécialités pour redondance
excessive : 26 (19 %)
Spécialités jugées indispensables : 12 (8,5 %)
Remboursements
65 % : 51 %
35 % : 21 %
Hôp. : 4 %
NR : 24 %
Glaucome[29]

Collyres réducteurs de la tension oculaire[30]

Analogues des prostaglandines F2α
(traitement de 1re ligne le plus efficace)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1 16 €/
Bimatoprost Lumigan Allergan 02 65 %
mineur 10 ml

Bêtabloquants
(traitement de 2e ligne)
(voir note « Sympathique et parasympathique »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

T imopt ol
E3 R1 15 €/
et T imopt ol MSD 78 65 %
mineur 10 ml
LP

Gelt im LP E3 R1
Théa 06 65 %
(unidoses) mineur

Timolol E3 R1 11 €/
Nyogel LP Novartis 00 65 %
(β1- et β2- mineur 10 ml
bloquants) Opht im R1
Théa 92 E3 65 %
(unidoses) mineur

E3 R1 17 €/
T imabak Théa 96 65 %
mineur 10 ml

E3 R1 11 €/
T imolol Alcon Alcon 96 65 %
mineur 10 ml
 R1 14 €/
Cartéolol Chauvin 85 E3 mineur 10 ml 65 %
Cart éol
(β1- et β2-
bloquants)
E3 R1 16 €/
Cart eabak Théa 02 65 %
mineur 10 ml
Bétaxolol
(β1-bloquant, E3 R1 17 €/
Bét opt ic Alcon 86 65 %
moins actif que mineur 10 ml
les β1 et 2)

Adrénergiques α-2
(traitement de 3 e ligne)
(voir note « Sympathique »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1 30 €/
Apraclonidine Iopidine Alcon 96 65 %
mineur 10 ml

E4 R1 30 €/
Brimonidine Alphagan Allergan 97 65 %
mineur 10 ml

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC)

(traitement de 3 e ligne)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1 29 €/
Brinzolamide Azopt Alcon 00 65 %
mineur 10 ml

E4 R1 28 €/
Dorzolamide Trusopt MSD 95 65 %
mineur 10 ml

Parasympatholytiques
(traitement ancien de 4 e ligne)
 Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Isopt o- E4 R1 2 €/
Alcon 76 65 %
Pilocarpine mineur 10 ml
Pilocarpine
E4 R1 5,50 €/
Pilo Chauvin 98 65 %
mineur 10 ml

Associations bêtabloquants + autre

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E2 R1 80 €/
Timolol + Bimatoprost Ganfort Allergan 06 65 %
mineur 10 ml

E2 R1 92 €/
Timolol + Travoprost Duot rav Alcon 06 65 %
mineur 10 ml

E2 R1 85 €/
Timolol + Latanoprost Xalacom Pfizer 01 65 %
mineur 10 ml

E2 R1 38 €/
Timolol + Brinzolamide Azarga Alcon 08 65 %
mineur 10 ml
Timolol + Dorzolamide E2 R1 38 €/
Cosopt MSD 98 65 %
(IAC) mineur 10 ml
Timolol + Brimonidine E2 R1 37 €/
Combigan Allergan 06 65 %
(α2-adrénergique) mineur 10 ml

Timolol + Pilocarpine E2 R1 20 €/
Pilobloq Théa 96 65 %
(parasympathomimétique) mineur 10 ml

Per os
(quand les collyres ont échoué, avant laser ou chirurgie)

Inhibiteur de l’anhydrase carbonique

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Acétazolamide Diamox Sanofi 68 0,5 €/j 65 %
modéré
Dégénérescences maculaires (forme
humide avec néovaisseaux)
(injection intravitréenne)
Dépenses CNAM 2010 : 250 millions d’euros (1,1 %)

Perfusion intraveineuse puis laser

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Vertéporfine
(molécule
photosensibilisante
E3 R2
dérivée des Visudyne Novartis 00 1 200 €/perfusion 100 %
modéré
porphyrines et
active sous laser
rouge)

Injections intravitréennes (toutes les 3-

4 semaines)
Molécule de synthèse
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Pégaptanib R3
(aptamer Macugen E3 important 720 €/seringue
Pfizer 05 100 %
ADN anti- (I. ocul.) 1
VEGF)

1. Risques médicamenteux et risques de toute injection intravitréenne.

Anticorps monoclonaux anti-VEGF humanisés
(voir note « Avastin »)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Ranibizumab R3 1 100 €/flacon

E3 important
2 Lucent is Novartis 06 à usage 100 %
(I. ocul.) 1 unique

Bévacizumab R3
E3 important 30 €/injection
3 Avast in Roche 04 NR
(I. ocul.) 1

1. Risques médicamenteux et risques de toute injection intravitréenne.

2. Fragment actif du bévacizumab ayant exactement les mêmes effets : les deux formes ont été inventées
par la même société qui a vendu l’un pour l’ophtalmologie et l’autre pour le cancer. Noter que le flacon à
usage unique à 1 100 € contient 2,3 mg d’anticorps, alors que la dose recommandée est 4 fois inférieure,
ce qui fait payer 1 100 € pour une injection de 275 €... Le reste est théoriquement inutilisable puisque les
injections sont mensuelles (voir note « Avastin »).
3. En principe réservé par l’AMM au seul traitement des cancers, mais largement utilisé en ophtalmologie
hospitalière à cause de son prix, 7 à 28 fois inférieur au Lucentis. NR (en principe) dans cette indication !
Cataracte
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
E5 R1
Inosine Cat acol Alcon 74 NR
0 mineur

Pyridoxine + Ac. E5 R1
Cat arst at Chauvin 75 NR
aminés 0 mineur

Méthyl- E5 R1
Dulciphak Allergan 78 NR
silanetriol 0 mineur
Troubles de la motricité oculaire
et palpébrale
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3
Bot ox Allergan 00 Hôp.
Toxine botulique important
(inj. locale)[31] E3 R3
Dysport Ipsen 93 Hôp.
important
Collyres antiallergiques
(flacons de 10 ml)

Acide N-acétylaspartylglutamique[32]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E4 R1
Naaxia Théa 83 6 €/flacon 35 %
mineur

E4 R1
Naabak Théa 92 7 €/flacon 35 %
mineur

Antihistaminiques H1
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Meda E4 R1
Azélastine Allergodil 98 6 €/flacon 35 %
Pharma mineur

E4 R1
Épinastine Purivist Allergan 03 6,9 €/flacon 35 %
mineur

E4 R1
Kétotifène Zadit en Novartis 01 NR
mineur

E4 R1
Lévocabastine Lévopht a Chauvin 98 7,6 €/flacon 35 %
mineur

E4 R1
Olopatadine Opat anol Alcon 02 7,2 €/flacon 35 %
mineur

Cromones
 Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque Prix/ Taux de
jour remboursement

Horus E5 R1
Allergocomod 98 7,5 €/flacon 35 %
Pharma 0 mineur
E5 R1
Cromabak Théa 96 7,8 €/flacon 35 %
0 mineur

Cromadoses E5 R1
Théa 98 35 %
(unidoses) 0 mineur
E5 R1 7 €/
Cromedil Europhta 93 35 %
0 mineur 10 ml

E5 R1 7,2 €/
Cromoglycate Cromopt ic Chauvin 98 35 %
0 mineur 10 ml
E5 R1 7,3 €/
Mult icrom Menarini 96 35 %
0 mineur 10 ml

E5 R1
Opht acalm Chauvin 98 NR
0 mineur

E5 R1 8,1 €/
Opt icron Cooper 83 35 %
0 mineur 10 ml
E5 R1 7,4 €/
T ilavist Sanofi 93 35 %
0 mineur 10 ml
 Lodoxamide[33]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R1
Almide Alcon 90 8,6 €/flacon 35 %
0 mineur
Antibactériens locaux
(collyres, pommades, gels)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Fucit halmic E3 R1
Acide fusidique Léo 89 65 %
(gel) mineur
Gent alline Schering- E3 R1
Gentamicine 81 NR
(collyre) Plough mineur

Tobrex E3 R1 6,3 €/
Tobramycine Alcon 85 65 %
(collyre, pom.) mineur 10 ml

Azyt er
E3 R1
Azithromycine (collyre Théa 07 65 %
mineur
unidose)
Auréomycine UCB E3 R1
Chlortétracycline 92 NR
Evans (pom.) Pharma mineur

Ciloxan
E3 R1 11 €/
Ciprofloxacine (collyre et Alcon 94 65 %
mineur 10 ml
pom.)
Chibroxine E3 R1 7,4 €/
Norfloxacine Théa 88 65 %
(collyre) mineur 10 ml

Exocine E3 R1 7,2 €/
Ofloxacine Allergan 89 65 %
(collyre) mineur 10 ml

Rifamycine E3 R1 6,3 €/
Rifamycine Théa 67 65 %
Chibret mineur 10 ml
(collyre, pom.)

At ébémyxine E3 R1
Chauvin 96 NR
Polymyxine (collyre, pom.) mineur
+ Néomycine Cébémyxine E3 R1 2,8
Chauvin 72 35 %
(collyre, pom.) mineur €/flacon
Antiviraux locaux (équivalents)
(antiherpès)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Zovirax E3 R1
Aciclovir GSK 82 65 %
(pom.) mineur
Virgan E3 R1
Ganciclovir Théa 95 65 %
(gel) mineur

Viropht a E3 R1 28 €/
Trifluridine Horus Pharma 83 65 %
(collyre) mineur 10 ml
Anti-inflammatoires locaux
Corticoïdes (tous équivalents)
Corticoïdes (collyres)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Dexafree E2 R2
Théa 06 65 %
(unidoses) modéré
Dexaméthasone
E2 R2
Maxidex Alcon 76 8 €/j 35 %
modéré

E2 R2 6,5 €/
Fluorométholone Flucon Alcon 80 65 %
modéré 10 ml

E2 R2 12,6 €/
Rimexolone Vexol Alcon 95 65 %
modéré 10 ml

Corticoïdes + Antibactériens
(collyres ou pommades)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Corticoï de St erdex E3 R2
Théa 73 8 €/j 35 %
+ Cycline (pom.) modéré

Chibro-
E4 R3 5 €/
Cadron Théa 92 35 %
important 10 ml
(collyre)
Corticoï de
+ Aminoside UCB E4 R3
Cidermex 74 NR
(polymixine, Pharma important
(pom.)
néomycine,
framycétine Frakidex
E4 R3 4 ,4 €/
ou tobramycine) (collyre, Chauvin 96 35 %
important 10 ml
pom.)
 Tobradex R3 7,8 €/
Alcon 97 E4 35 %
(collyre) important 10 ml

Bacicoline
E4 R2 5,6 €/
à la MD Vision 62 35 %
Corticoï de modéré 10 ml
bacit racine
+ Bacitracine (collyre)
+ Colistine
Maxidrol
E4 R2
(collyre, Alcon 76 35 %
modéré
pom.)

AINS (équivalents)
AINS (collyres)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R3 6,8 €/
Kétorolac Acular Allergan 91 65 %
important 10 ml

E3 R2 6 €/
Dicloced Théa 05 65 %
modéré 10 ml
Diclofénac
E3 R2
Volt arène Novartis 95 NR
modéré

E3 R2 8 €/
Indométacine Indocollyre Chauvin 96 65 %
modéré 10 ml

Ocufen Horus E3 R2
Flurbiprofène 91 65 %
(unidoses) Pharma modéré

AINS + Antibactériens
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Indométacine E4 R3 6,8 €/
Indobiot ic Chauvin 99 65 %
+ Gentamicine important 10 ml
Collyre vasoconstricteur conjonctival
(conjonctivites non infectieuses)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Naphazoline (α- Collyre E4 R3
Leurquin 55 NR
adrénergique) [34] bleu Lait er important
Antiseptiques locaux [35]
Collyres
Ammoniums quaternaires
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1 2,3 €/
Biocidan Menarini 49 65 %
mineur 10 ml
Monosept E3 R1
Horus Pharma 96 65 %
(unidoses) mineur

Hexamidine
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Désomédine Chauvin 61 NR
mineur

Iode (povidone iodée)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R2
Bét adine Meda Pharma 99 réservé aux ophtalmos
modéré

Autres
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
 Acide Sopht al Alcon 95 E4 R1 NR
salicylique mineur

E4 R1
Picloxydine Vit abact Théa 62 mineur 1,8 €/flacon 35 %

Pommades
Mercure (oxyde jaune)
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Horus E4 R1
Opht ergine 97 NR
Pharma mineur
Oxyde mercurique E4 R1
Chauvin 46 NR
jaune mineur

Pommade E4 R1
Cooper 49 NR
Maurice mineur
Anesthésiques locaux
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Chlorhydrat e E3 R4 réservé aux
Théa 93
d’oxybuprocaïne majeur opthalmos
Lavages oculaires au borate[35]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R0
Dacryosérum McNeil 02 NR
nul

E3 R0
Dacryum McNeil 02 NR
nul

E3 R0
Dacudoses Théa 95 35 %
nul
Opt rex
07
(+ Salicylate Pierre E3 R0
(en fait NR
et Fabre nul
1950)
chlorobutanol)

E3 R0
St éridose Europhta 06 35 %
nul
Suppléance lacrymale[35]
Collyres et gels
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R0
Civigel Novartis 97 65 %
nul

Gel-Larmes E3 R0
Théa 89 65 %
(unidoses) nul

Lacrifluid E3 R0
Europhta 89 65 %
et Lacrigel nul

E3 R0
Carbomère Lacrinorm Chauvin 94 65 %
nul

E3 R0
Lacryvisc Alcon 92 65 %
nul

E3 R0
Siccafluid Théa 93 65 %
nul

E3 R0
Liposic Chauvin 02 65 %
nul

E3 R0
Nut rivisc Novartis 97 65 %
nul

E3 R0
Refresh Allergan 94 65 %
nul

E3 R0
Povidone Unifluid Théa 92 65 %
nul
Horus E3 R0 1,9 €/
Dulcilarmes 79 65 %
Pharma nul 10 ml

E3 R0 9 €/
Fluidabak Théa 02 65 %
nul 10 ml

R0 4 ,5 €/
Larmabak Théa 94 E3 65 %
nul 10 ml
 Chlorure Larmes E3 R0
Teofarma 48 65 %
de sodium art ificielles nul
Mart inet

E3 R0
Mult ilarm Théa 02 NR
nul

Art elac
E4 R0
(hypromeliose) Chauvin 96 65 %
nul
(unidoses)
Melloses
Celluvisc
E4 R0
(carmellose) Allergan 96 65 %
nul
(unidoses)

Comprimés
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0
Pilocarpine Salagen Novartis 95 NR
0 nul
E5 R0
Anétholtrithione Sulfarlem 1 EG Labo 76 35 %
0 nul

1. Présenté avec un dossier vide comme un médicament ORL et hépato-biliaire soufré !!!
Myotiques
(voir note « Sympathique et parasympathique »)
(créent un myosis – contraction de la pupille, utile en chirurgie oculaire)
(sol. intraoculaire)

Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E3 R1
Acétylcholine Miochole Novartis 00 Hôp.
mineur

E3 R1
Carbachol Miost at Alcon 05 Hôp.
mineur
Mydriatiques
(voir note « Sympathique et parasympathique »)
(collyres)

Atropiniques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
At ropine E2 R1 2,3 €/
Atropine Alcon 62 65 %
Alcon mineur 10 ml

E2 R1 2,6 €/
Tropicamide Mydriat icum Théa 60 65 %
mineur 10 ml

E2 R1
Cyclopentolate Skiacol Alcon 77 NR
mineur

Sympathomimétiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

Néosynéphrine E3 R1 5,6 €/
Phényléphrine Faure (collyre) Europhta 79 65 %
mineur 10 ml
ou
Néosynéphrine Néosynéphrine AGEPS 69
E3 R1
Hôp.
AP-HP mineur

Mixtes
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Phényléphrine Carl Zeiss E3 R1
Mydriasert 00 Hôp.
+ Tropicamide Meditec mineur
Cicatrisants (pseudo !)
Per os
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0
Cystine Cyst ine B6 Bailleul Bailleul 74 NR
0 nul

Collyres et pommades[36]
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement

E5 R0 9,4 €/
Euronac Doliage 94 35 %
0 nul 10 ml
Acétylcystéine
E5 R0 9,4 €/
Génac Genévrier 93 35 %
0 nul 10 ml

E5 R0
Diméticone Opht asiloxane Alcon 93 NR
0 nul
Ecovit amine Horus E5 R0 9,7 €/
01 NR
B12 Pharma 0 nul 10 ml

Mono
Horus E5 R0
Vit amine B12 04 NR
Pharma 0 nul
(unidoses)
Vitamines
B12 Vit amine B12 E5 R0
Allergan 61 NR
(collyres) Allergan 0 nul
Vit amine B12 E5 R0
Chauvin 04 NR
Chauvin 0 nul

Vit amine B12 E5 R0

Théa 98 NR
T héa 0 nul
Vit amine A E5 R0 11 €/
Allergan 54 35 %
Vitamines Dulcis (pom.) 0 nul tube
A
(rétinol) Vit amine A Europhta 61 E5 R0 1,9 €/ 35 %
Faure (collyre) 0 nul 10 ml
Autres médicaments
ophtalmologiques
Prix/ Taux de
Molécule Spécialit é Laboratoire AMM Efficacité Risque
jour remboursement
Correct ol E5 R0
Inosine Alcon 75 NR
(collyre) 0 nul

Carotène Difrarel E5 R0
Leurquin 87 NR
+ Myrtille (per os) 0 nul

Nicotinamide Vit arut ine E5 R0

Europhta 62 NR
+ Rutoside (collyre) 0 nul

[1]. Catechol-O-methyltransferase qui dégrade la DOPA (voir note « Sympathique »).

[2]. Hépatites fulminantes.
[3]. Polymère d’acides aminés se liant à certains MHC-II-DR (non DQ ou MHC-I), tournant TH1 en TH2.
[4 ]. Inhibant l’entrée cérébrale des lymphocytes T.
[5]. N-méthyl-D Aspartate.
[6]. Bradycardies, troubles du rythme cardiaque, malaises, syncopes, chutes, fractures de la hanche. En
comparant 20 000 traités et 60 000 non traités, les syncopes sont 1,8 fois plus fréquentes sous traitement,
les bradycardies, 1,7 fois plus, et les fractures de la hanche, 1,2 fois plus.
[7]. La migraine n’est pas le mal de tête. Elle survient par crises de quelques heures ou jours, avec ou sans
« aura » sensorielle, brève ou longue, isolée ou prémonitoire, accompagnée souvent de photophobie,
hyperacousie, troubles de l’humeur, de l’appétit, de polyurie, de diarrhée. La sérotonine y joue un rôle clé.
Les traitements les plus actifs sont les dérivés de l’ergot de seigle, actifs sur tous les ST-récepteurs et sur
les récepteurs dopaminergiques et adrénergiques, et les triptans, sélectivement actifs sur les ST-récepteurs
ID/IB.
[8]. Récepteurs cérébraux contrôlant la contraction des artères cérébrales et très différents des autres ST-
récepteurs, en particulier les ST4 digestifs.
[9]. Extrême faiblesse et fatigabilité musculaire due dans 10 % des cas à un défaut génétique ; dans 90 %
des cas, il s’agit d’une maladie auto-immune dirigée contre le récepteur de l’acétylcholine à la jonction
neuromusculaire striée, parfois associée à un thymome.
[10]. La plupart des traitements proposés dont des soi-disant vasodilatateurs artériels (voir Cardiologie).
[11]. Les coûts/jour varient de 1 à 4 ,5. Le produit Servier (Trivastal) est le plus cher... et le seul remboursé
à 35 % !
[12]. Maladie inventée par l’industrie, en passe d’être « institutionnalisée » : son entrée est prévue en 2013
dans le futur DSM-S (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux)des psychiatres
américains (voir note « Antidépresseurs »). Les deux premiers sont des dopaminergiques anti-parkinsoniens
à ne pas utiliser dans cette indication.
[13]. Le rôle des récepteurs dopaminergiques est majeur, mais d’autres interviennent, comme le suggèrent
les psychoses induites, non seulement par les drogues dopaminergiques (cocaïne, amphétamines) ou les
traitements antiparkinsoniens, mais aussi par le LSD, agoniste des récepteurs de la sérotonine, ou la
kétamine, antagoniste des NMDA-glutamate-récepteurs.
[14 ]. Les symptômes « positifs » (délire, hallucinations, désorganisation et incohérence du discours et du
comportement, agitation) répondent bien aux antipsychotiques, mais les symptômes « négatifs » cognitifs
(déficits de la mémoire, de l’attention, des relations sociales, de la capacité à résoudre tests et
problèmes, de la continuité du raisonnement, la perte de la logique de la pensée, l’apathie) y répondent
mal.
[15]. Voir note « Antidépresseurs ».
[16]. Aussi antiépileptique.
[17]. Traitement majeur des névralgies du nerf trijumeau.
[18]. Aussi antiépileptique.
[19]. Dépressions simples et majeures ; dépressions isolées ou associées à des psychoses (manies, troubles
bipolaires...). Le diagnostic de dépression recouvre tant d’états différents en termes de cause, souvent non
identifiable, de gravité, d’association à d’autres syndromes psychiatriques et de risques, clairement quoique
faiblement accrus, de suicides, d’idées suicidaires, d’agressivité parfois meurtrière, d’inversion des effets
recherchés (délires, épisodes maniaques, crises d’angoisse paroxystique) qu’un suivi psychiatrique devrait
être systématique. Les médecins généralistes ne devraient pouvoir prescrire que sous un tel contrôle, qu’ils
devraient eux-mêmes solliciter.
[20]. 2 hexacycles réunis par un heptacycle. Déconseillés.
[21]. Il y a au moins 14 récepteurs de la sérotonine, répartis dans toutes les régions du cerveau (noyaux
gris, hippocampe, etc.) et dans tous les tissus, en particulier digestifs et dans les plaquettes, tous
structurellement très différents – G-protéines, canaux ioniques, etc. – et agissant sur des circuits
intracellulaires et des fonctions très différents.
[22]. Dépressions mineures.
[23]. Dépressions majeures. Risque de dépendance.
[24 ]. L’anxiété est encore plus mal définie que la dépression – en admettant qu’elle s’en distingue (?)
autrement qu’au niveau des mots. L’industrie a fait fleurir les variétés qui lui rapportent beaucoup : anxiété
généralisée ou anxiétés spécifiques (phobie sociale, poststress, etc.) et anxiétés isolées ou associées aux
TOC, à la panique, etc. Sans fin.
[25]. Il est nécessaire de caractériser l’insomnie selon la durée – quelques jours, semaines ou mois –,
associée ou non à une maladie psychiatrique, à une dépression, à une anxiété, à une autre maladie, aussi
selon l’âge, l’activité, la réalité (patients croyant ne pas dormir), etc., facteurs déterminants pour le choix
des molécules, les doses, les horaires, la durée d’action.
[26]. À l’exclusion des dépendances médicamenteuses : benzodiazépines, barbituriques, opiacés
thérapeutiques. Par ailleurs, les dépendances à l’égard de la cocaïne, des amphétamines et du cannabis ne
relèvent pas de traitements médicamenteux, pas plus que les hallucinogènes ou agents psychédéliques :
LSD, ecstasy, kétamine, gamma-aminobutyrate, etc.
[27]. Voir note complémentaire « L’histoire du baclofène dans le sevrage alcoolique ».
[28]. 2 e cause de cécité par atrophie du nerf optique. Environ 4 00 000 patients et 15 000 aveugles.
Mécanisme complexe où interviennent, mais pas seulement, la tension artérielle intraoculaire > 20 et
surtout 30 mmHg. Les traitements visent à l’abaisser en réduisant l’entrée de fluide dans l’humeur aqueuse
de l’œil et à en faciliter la sortie. Les traitements abaissant la TA oculaire ralentissent les progrès de la
maladie de 10 à 30 % sans la guérir. Les traitements de 1 re ligne sont les analogues des prostaglandines
PGF2α.
[29]. Prix pour 10 ml, les flacons commerciaux étant de 2,5 à 3 ml.
[30]. Bloque la libération d’acétylcholine aux jonctions neuromusculaires entraînant paralysie et
dégénérescence nerveuse (voir Dermatologie).
[31]. Inhiberait la dégranulation des mastocytes et la synthèse des leucotriènes.
[32]. Limite la dégranulation des mastocytes (???).
[33]. Risque de glaucome. Positive les tests de dopage.
[34 ]. Beaucoup de ces médicaments datent des années 194 0-1950. Leurs AMM postérieures à 1990 sont
souvent des renouvellements.
[35]. Beaucoup de ces médicaments datent des années 194 0-1950. Leurs AMM postérieures à 1990 sont
souvent des renouvellements.
[36]. Noter les prix « exorbitants » pour des produits inactifs exclusivement de laboratoires français et
souvent remboursés à 35 % (!). Tous beaucoup plus anciens que les dates de re-AMM mentionnées.
Annexes
 ANNEXE 1
À LA QUESTION : Y AURA-T-IL D’AUTRES
ISOMÉRIDE, VIOXX ET MEDIATOR ? LA
RÉPONSE EST OUI
Près de trois ans après la suspension du Mediator, il est temps de faire le point
sur ce qui attend les responsables, les victimes d’aujourd’hui et les patients de
demain.
Les quatre responsables : médecins
universitaires, agences de régulation,
laboratoire Servier et industrie
pharmaceutique en général
Les universitaires, médecins et pharmaciens
Ils sont, pour nous, les premiers responsables. Les universitaires, coupables de
complaisance, connivence, complicité, pour ne pas dire corruption,
concussion ou malversation, ne représentent certes qu’une petite minorité, une
ou deux centaines, des 4 000 professeurs. Parmi nous, chacun les connaît. Une
petite minorité en effet sur l’ensemble des universitaires, mais une minorité
non négligeable dans les disciplines qui sont de grands marchés pour
l’industrie : cancérologie, cardiologie, psychiatrie et rhumatologie, et surtout
une majorité parmi les experts de l’AFSSAPS (voir notre livre, Les Leçons
du Mediator, le cherche midi éditeur), qui, à de très nombreuses reprises, ont
bloqué les décisions d’enquête ou de retrait d’AMM du Mediator, y compris
une dizaine directement liés à Servier, tels les professeurs B. Iung, Ph. Ravaud
ou J.-M. Alexandre, par exemple.
Mais bien plus nombreux et aussi responsables sont ceux qui, uniquement
préoccupés de leurs malades, leur service ou leur laboratoire, vivent dans leur
« bulle », comme des lapins dans leur clapier, comme nous l’avons longtemps
fait nous-mêmes, et sont à notre sens quelque peu inconscients de leurs
responsabilités et de leurs devoirs de citoyen, ne se mobilisant que pour des
intérêts claniques et ne marquant aucun intérêt pour les dépenses et
l’organisation du système de santé, celles de leur hôpital et de leur discipline,
et plus encore pour l’inefficacité, les dangers, les prix et les excès de
prescription de médicaments inefficaces ou dangereux et qui n’imaginent pas,
ou veulent ignorer, les dérives d’une industrie, qui a depuis longtemps perdu
son âme, parce qu’elle n’est pas encadrée par une éthique médicale vigilante.
Il est fascinant de voir tant de nos comités d’éthique discuter en philosophes du
sexe des anges, mais jamais de ce qu’est et devrait être l’exercice même de la
médecine et de la chirurgie.
Ce qui nous a le plus frappés, et choqués, au cours de notre mission et depuis
quelques années, ce ne sont ni les dérives de Servier et de l’industrie, qui sont
pour nous une confirmation et non une surprise, ni la faillite, également
prévisible, de l’AFSSAPS, mais, contrairement à ce qui se passe aux États-
Unis, le silence feutré, prudent, cauteleux, comme honteux, et souvent
dégradant d’une trop grande part du monde universitaire, resté sans lucidité et
sans courage et comme détaché de tout sens des responsabilités collectives, et
spécialement, à propos du Mediator, les cardiologues, les diabétologues et les
pharmacologues, qui auraient dû, depuis trente ans, savoir, s’alarmer, alerter,
s’indigner et se révolter.
Plus frappant encore, le silence de leurs sociétés savantes, leurs universités,
leurs Académies, leur conseil de l’ordre, qui, dans une certaine forme de
« négationnisme », n’ont jamais réagi et ne réagissent toujours pas
aujourd’hui, sinon pour tenter de nier les évidences, relativiser, refuser
l’ampleur de l’affaire du Mediator, soutenir qu’elle n’est qu’une exception
malheureuse, que Servier n’est pas aussi coupable que « certains » le disent et
que, de toute façon, il n’est qu’un mouton noir, qui ne remet en cause ni
l’ensemble de l’industrie pharmaceutique, entièrement attachée au service des
malades, ni la qualité du travail de l’AFSSAPS, « la meilleure agence de
contrôle du monde ».
Ainsi, pour se protéger eux-mêmes et contre, peut-être, leur propre jugement
sur eux-mêmes, en viennent-ils à soutenir de facto un laboratoire félon,
coupable d’avoir, pendant trente ans, violé quatre vérités scientifiques aussi
solidement démontrées que les lois de Newton, en prétendant, un, que le
Mediator n’est pas une amphétamine ; deux, qu’il est un antidiabétique majeur ;
trois, qu’il abaisse le taux des triglycérides, et quatre, qu’il n’est responsable
que de quelques très rares cas d’HTAP et de polyvalvulites cardiaques, et cela,
en s’appuyant sur un dossier quasi inexistant et mensonger (25 articles
médiocres et redondants en trente-deux ans, de 1975 à 2007, dont 3 seulement
dans des journaux de qualité convenable), sans que nos agences de régulation
ne soient intervenues, mais qu’elles aient au contraire maintenu le Mediator
pendant trente-trois ans sur le marché et remboursé au taux maximum, malgré,
de 1999 à 2009, 24 passages en commissions de l’AFSSAPS, « enfumées » et
« roulées dans la farine », écrit l’IGAS, et contre les avis réitérés de la
Commission de la transparence de l’HAS, laissant ainsi sur le carreau des
centaines de morts et des milliers de malades.
Reste les universitaires qui se laissent aller à accumuler les contrats avec
l’industrie. Le conseil de l’ordre, qui théoriquement les recense et les valide,
parle de 24 000 contrats en 2010 (!), non seulement des contrats de recherche
biologique ou clinique, souvent nécessaires au progrès thérapeutique, mais qui
leur créent des liens de dépendance et ne peuvent pas ne pas influencer,
consciemment ou non, leur jugement d’expert, mais aussi, pour plus d’un tiers,
des contrats personnels, dits de conseil et de consultance (certains en
accumulent 10, 20, 30, 40 à la fois, tels les professeurs D. Benhamou, de
Korwin, Jacquot, Serrie, Demoly, Bonneterre, Bardin et Izopet, voir notre livre
Les Leçons du Mediator, le cherche midi éditeur), et qui, dès lors, se font les
porte-voix de l’industrie pharmaceutique qui, en retour, les paie et les promeut
sur les estrades où ils paradent et dans les journaux médicaux où s’étalent leurs
noms, car l’industrie leur en ouvre les portes à deux battants, leur assurant une
notoriété apparente qu’ils méritent rarement et leur assurant cette notoriété
d’emprunt dont nous avons parlé à plusieurs reprises. La loi Bertrand de
décembre 2011 ne les interdira pas, mais imposera désormais, sous peine de
sanctions, la déclaration bilatérale, par les médecins et par les firmes, des
sommes, avantages ou actions boursières perçus, par des déclarations
croisées et chiffrées, distinguant clairement les contrats à usage personnel et
les contrats de recherche. Malheureusement, le décret d’application n’est
toujours pas publié... à cause, a dit X. Bertrand, après son départ, des
résistances de « certains membres du gouvernement »...
Pour toutes ces raisons accablantes, nous sommes sortis de cette mission avec
une immense déception à l’égard de ce qu’est devenue une part du monde
universitaire ces vingt-cinq dernières années, rongée par la corruption, la
lâcheté ou l’indifférence. Nous ne sommes plus aussi fiers qu’auparavant
d’appartenir à ce monde-là. Nous avions une autre image de l’université et de
la médecine et tout autant de la pharmacie. Bien des lettres nous confirment que
nous ne sommes pas les seuls à souffrir de cette image, mais collectivement,
tous se taisent en public et ne se scandalisent qu’en privé.

L’AFSSAPS, rebaptisée ANSM, a été l’objet

de mesures juridiques nouvelles concernant
les hommes, les structures et la gouvernance
Mais une vraie réforme sera difficile.
Laissons le 1er vice-président de la commission d’AMM de l’AFSSAPS, J.-
F. Bergmann, décrire le système en septembre 2009, juste avant que le CNPV
ait enfin décidé de proposer l’interdiction du Mediator : « Ce n’est pas moi
qu’il faut convaincre, les résultats crèvent l’écran... les jours du Mediator sont
comptés ; [...] Comme c’est Servier, ça va être dur et long (mois, années) [...].
Servier qui connaît toutes les ficelles va faire appel, aller devant les députés,
devant l’Europe, jouer de toute son influence, lobby, ficelles légales, appels,
commissions des droits de l’homme et tribunal de La Haye, pour jouer la
montre. » Tout était dit.
Dans la même veine, le rapport de mai 2011 de la mission d’enquête de
l’Assemblée nationale, rédigé par J.-P. Door (UMP), a été considéré comme
bien trop tiède et trop favorable à Servier, par son propre président, G. Bapt,
également cardiologue, et plusieurs de ses membres (J. Mallot, professeur J.-
L. Touraine, par exemple). En outre, ce rapport de l’Assemblée, contrairement
à celui du Sénat (F. Autain et M.-T. Hermange), bien plus sévère pour Servier,
s’élève avec virulence contre « les constats caricaturaux, les jugements hâtifs
et les propositions irréalistes » de notre propre rapport, tandis que
l’Académie de médecine, dans un rapport de 2011 (rapport P. Queneau),
s’élève aussi contre les remises en cause de certains médicaments, là aussi
jugées « hâtives ». Vous avez bien lu « hâtives », trente-cinq ans après l’AMM
du Mediator ! (Il est vrai que le rapport était cosigné par Y. Juillet,
prédécesseur de C. Lajoux au LEEM, aujourd’hui détaché à l’Académie qui
sait, elle, collaborer fructueusement avec l’industrie.)
Concernant notre rapport, voici ce qu’en écrit le professeur S. Garattini, patron
du grand institut Mario-Negri et membre de l’EMA (je traduis de l’anglais) :
« À cause de sa clarté, son exhaustivité et son indépendance, il serait très
important de le publier en anglais, parce qu’il représente à beaucoup d’égards
la situation dans nombre de pays européens. J’espère que votre rapport et
particulièrement votre approche de ce qui concerne l’autorisation de nouveaux
médicaments pourra être étendu à toute l’Europe. Lire ce rapport a été un
bonheur pour ceux qui croient que les médicaments doivent être faits dans
l’intérêt des patients et non pour le marché » (30 mars 2011). Ça vaut bien les
critiques acerbes de J. Bardet et autres J.-P. Door, l’éminent cardiologue de
Montargis, qui ne représentent qu’eux-mêmes, c’est-à-dire rien, et dont tout le
rôle a été d’allumer des contre-feux au service de Servier, des dérives de
l’industrie, de l’argent et de l’establishment en gilet. Rayé.
Cependant, grâce au rapport de l’IGAS et à X. Bertrand et peut-être (?) un peu à
nous-mêmes, quelques mesures nouvelles concernant les personnes, la
gouvernance et les structures ont été prises.

Les personnes
• Départ des trois Parques de l’AFSSAPS, Nona, Decima et Morta ou Atropa,
qui fixaient le destin des médicaments de la naissance à la mort, A. Castot,
responsable de la surveillance des risques, C. Kreft-Jais, responsable de la
pharmacovigilance (la première également présidente et la seconde membre
du groupe de pharmacovigilance de l’EMA) et F. Bartoli, directrice générale
adjointe. Aucune n’avait, et de très loin, l’envergure scientifique nécessaire et
toutes trois étaient, ô combien, pleines d’illusions sur elles-mêmes et le
système kafkaïen de l’AFSSAPS, « la meilleure agence du monde », répétaient-
elles à l’envi (spécialement Fabienne Bartoli, normalienne égarée, venue, et
retournée, à l’IGAS, qui s’est faite la défenderesse virulente et forcenée de
l’AFSSAPS, de façon d’autant plus absurde qu’elle n’était entrée en fonction à
l’AFSSAPS que quelques mois avant le retrait du Mediator et qu’elle y avait
aidé, et qu’elle n’avait donc rien à se reprocher dans cette affaire). De son côté,
A. Castot, médecin crispée sur ses certitudes, ne croyait pas que des médecins
isolés comme I. Frachon puissent découvrir de nouvelles toxicités
médicamenteuses, « l’ère des découvertes individuelles de toxicités comme
celles du Distilbène ou de la Thalidomide, est finie. Aujourd’hui, le système de
détection des accidents est planétaire (!) et les accidents sont répertoriés et
centralisés aussitôt (!), et pour le Mediator, il n’y a rien », disait-elle – alors
que l’Italie et l’Espagne l’avaient interdit depuis 2003 et qu’en
octobre 2009 45 cas avaient fini par être notifiés, et au moins 20 classés
comme « plausibles » et validés par l’AFSSAPS elle-même !).
• Démission forcée, tant attendue, d’Éric Abadie, successeur de J.-
M. Alexandre, ancien du LEEM, conseiller « scientifique » du DG (!), président
du Comité d’évaluation de l’EMA (voir note « Mediator ») et de facto
représentant direct et stipendié des firmes dans toutes ces instances, et mise à
l’écart de Ph. Lechat, directeur de l’évaluation médicale de l’AFSSAPS,
professeur de pharmacologie cardiovasculaire de bonne qualité, qui, pendant
dix ans, n’a pourtant rien vu ou voulu voir des risques cardiovasculaires du
Mediator et ne les a consignés dans un rapport destiné à se dédouaner que sur
la demande des enquêteurs de l’IGAS, après que la Commission nationale de
pharmacovigilance a voté son retrait en octobre 2009, situation d’autant plus
surprenante que Ph. Lechat, véritablement schizophrénique, avait publié en
2006 sur les récepteurs de la sérotonine générateurs de valvulites cardiaques
chez la souris !
• Éviction de J. Marimbert, directeur général depuis 2004, successeur de
Ph. Duneton (1999-2004) et de Jean-René Brunetière (1997-1999), et qui fut
aussitôt promu au rang de secrétaire général d’un grand ministère, quand il
aurait dû être administrativement sanctionné. Par son incompétence, son
manque d’autorité, sa sensibilité aux pressions amicales, en particulier de
« Mado », de chez Servier, le très bénin, inexistant et certainement intègre
J. Marimbert est indirectement responsable des milliers de morts et d’accidents
de santé du Vioxx, du Mediator et des PIP et, plus généralement, de la faillite de
l’AFSSAPS (même si, selon C. Kreft-Jaïs, ni lui, ni le ministre n’avaient été
informés des suspicions qui pesaient sur le Mediator !). Ce serait à la justice
« judiciaire » et pas seulement « administrative » de peser ces responsabilités.
Si elle en était saisie. « En prison, en prison, pour médiocrité », dit à son fils
Don Ferrante, roi de Portugal, dans La Reine morte. Don Marimbert le
mériterait tout autant, car, rappelons-le, il s’était déjà illustré en s’élevant dans
Prescrire, en 2004, contre la grande firme MSD, qui avait fini par retirer elle-
même le très dangereux Vioxx du marché, car, à ses yeux, elle décrédibilisait
du même coup les agences de régulation qui n’avaient rien vu et conduisait les
patients « à perdre confiance dans les médicaments ». L’important à ses yeux
était l’image de son agence, pas la santé des malades. Il y avait du Louis XVI
chez ce gros homme, qui n’avait pas plus compris le médicament que l’autre
n’avait compris son temps, mais lui, on ne l’a pas décapité. Pour le moment.
Pourquoi, une fois de plus, l’État avait-il, pour assurer la sécurité des patients,
choisi cet HEC énarque, qui fut successivement en charge de l’ANPE (1990-
1991), de l’Agence française du sang (1993-1995), puis des relations du
travail au ministère du Travail (1995-2000), ensuite du Centre d’étude sur
l’emploi et de l’emploi des handicapés, enfin directeur général de l’autorité de
régulation des télécommunications (2001-2003), affectations variées qui
témoignent de l’ubiquité autoproclamée et des aptitudes infinies des énarques,
malheureusement ici sans aucun rapport avec le médicament et la
pharmacovigilance. Son inexpérience et sa faiblesse de caractère sautaient
pourtant aux yeux au premier contact. « Il faut toujours se fier à la première
impression, disait Oscar Wilde, surtout si elle mauvaise. » Pourquoi a-t-il été
désigné à contre-emploi pour des responsabilités qui le dépassaient et dont il
ignorait tout et ne le savait pas ? Il faut revoir les critères de choix des
responsables d’agence et les sélectionner par appels d’offres publics, en
particulier pour les responsabilités de haute technicité, santé, énergie,
environnement ou nucléaire. Il faut à la tête de ces structures des hommes
expérimentés, compétents, décidés et responsables, et seulement en second, des
administrateurs, pour gérer, non décider. Laissée aux mains d’un énarque et
d’une normalienne-lettres, l’AFSSAPS était l’agence de tous les dangers.
Il fallait donc remplacer J. Marimbert par un médecin ou un pharmacien
d’envergure. Le choix de Dominique Maraninchi par X. Bertrand est
probablement un bon choix. Cancérologue de qualité, totalement indépendant
de l’industrie, ex-directeur du Centre anticancéreux de Marseille, intègre,
intelligent, souple et habile, mais aussi tenace, avec un sens élevé du service
public, il devient le spécialiste des agences en déroute, car il avait déjà su
remettre sur les rails l’INCA (Institut national du cancer), créé grâce à un
D. Khayat, qui s’était montré ensuite désordonné, quand il s’était agi de
l’organiser et le gérer.
On peut espérer de D. Maraninchi, non pas un impossible succès complet, mais
de réelles améliorations. Il est la seule chance actuelle de la réforme, si les
ministres de tutelle l’appuient et si sont surmontées les résistances internes de
beaucoup de personnels de l’ex-AFSSAPS, qui ont trop longtemps vécu
d’illusions sur eux-mêmes et sur une agence qu’ils croyaient « la meilleure du
monde », comme l’armée française en 1870 et en 1940. L’AFSSAPS, la ligne
Maginot du médicament, infiltrée par l’industrie qu’elle avait pour mission de
contrôler, comme la ligne Maginot, construite par la société allemande
Siemens et contournée par le Nord !

Gouvernance et structures
Malgré ses 257 pages (!), la loi Bertrand annoncée en janvier 2011, votée en
décembre, comporte quelques avancées, mais sur fond de surplace et la plupart
de ses décrets d’application ne sont pas encore publiés en juillet 2012. Malgré
quelques points positifs, elle ne comporte que des retouches, là où il fallait
raser et repartir de zéro.
• Les représentants de l’industrie pharmaceutique et du LEEM ne siègent plus
au conseil d’administration (ils y siégeaient, non pas en tant que tels, mais au
titre de « personnalités qualifiées » !), tandis que trois députés et trois
sénateurs – encore à désigner – y siégeront pour y représenter la nation. Un
plus considérable, s’il s’agit de C. Lemorton, G. Bapt, J.-L. Touraine ou
J. Leonetti par exemple, un danger s’il s’agissait de J.-P. Door, J. Domergue ou
J. Bardet (ce cardiologue dont les rares publications – 29 en trente-trois ans –
sont les moins citées de France), tous trois trop sensibles aux points de vue des
industriels.
• Comme nous l’avons dit, les conflits d’intérêts éventuels des experts et
personnels de l’ANSM devront être désormais obligatoirement déclarés,
précisés et actualisés et les entorses à ces déclarations punies de 30 000 euros
pour les médecins et sensiblement plus pour les firmes (décret non publié), sur
le modèle du Sunshine Act d’Obama et du Bribery Act anglais.
• La transparence sera mieux assurée avec des séances de commissions
publiques et même filmées, avec accès libre à des procès-verbaux complets (?)
et la présence des associations de patients en commissions d’où le LEEM est
exclu.
• Parce que la France considère que la sécurité sanitaire est une responsabilité
régalienne des États, non délégable à l’Europe, l’ANSM sera désormais libérée
de la tutelle de l’EMA, qui accorde 80 % des AMM, car elle pourra moduler
ces AMM européennes, en encadrant les conditions d’utilisation des
médicaments : indications, durée des traitements, exigence éventuelle de
prescription par trois médecins et non un seul, obligation d’un suivi de
pharmacovigilance, utilisation d’ATU (autorisation temporaire d’utilisation)
ou de RTU (voir note « Baclofène »). L’ANSM retrouve ainsi la maîtrise de fait
des AMM, qu’elle avait abandonnée à l’EMA. Ne restera plus qu’à utiliser en
aval, si nécessaire, l’arme absolue du prix et du remboursement.
• La publicité pharmaceutique destinée aux médecins sera désormais
contrôlée a priori et plus seulement a posteriori, de façon laxiste et avec un an
de retard ou plus (voir chapitre « L’industrie pharmaceutique interntionale »).
Mais faut-il une publicité pharmaceutique ? Les médecins généralistes ne
devraient pas avoir besoin d’être informés par des placards publicitaires. Il y a
une presse scientifique internationale pour cela (il faut six mois à un non-
anglophone pour lire sans difficulté le Lancet, le British Medical Journal ou le
Practioner), mais en France tous les quotidiens généralistes mentent par
dithyrambes sur l’efficacité et les indications, et par omission sur les risques.
Ça pourrait relever du judiciaire ou au moins de la suppression des avantages
accordés par l’État à la diffusion de ces journaux-là, avantages qui seuls
permettent de vivre à la presse de Mrs Trebucq, Kouchner, etc. Seul Prescrire
sauve l’honneur et joue à lui seul le rôle qu’aurait dû assumer l’AFSSAPS (à
quand le journal de l’ASNM ou de l’HAS, qui a su enterrer définitivement le
projet FOPIM ?).
Cependant, la loi Bertrand a reculé devant de véritables réformes.
• Les missions de l’ANSM et de l’HAS continuent de se chevaucher.
Le rôle de l’HAS devrait être d’évaluer le système de santé en général, accès
et parcours de soins et hôpitaux de tous types, et d’émettre des accréditations
et des recommandations prenant en compte les dimensions économiques, mais
pas d’évaluer en amont les médicaments et les dispositifs médicaux.
L’ANSM devrait se concentrer sur l’évaluation et la sécurité des médicaments.
Dès lors, l’excellente Commission de la transparence de l’HAS devrait
rejoindre, avec une pleine autonomie, le sein de l’AFSSAPS et absorber une
commission d’AMM peu performante et devenue inutile, pour se concentrer
sur le seul index ASMR, en rejetant le SMR aux oubliettes. Faute de cette
fusion, les deux agences rivales, HAS et ANSM, continueront de se regarder en
chiens de faïence et à empiéter sur les missions de l’une et de l’autre.
• Les essais cliniques ne sont toujours pas enregistrés et contrôlés par l’agence
avant, pendant et après leur déroulement.
• Rien ne garantit le décloisonnement des 107 structures internes de
l’AFSSAPS, identifiées par D. Maraninchi à son arrivée. C’est cette véritable
usine à gaz, juxtaposant en millefeuille des structures rivales, jalouses, fermées
sur elles-mêmes, qui explique que les dossiers y tournent sans fin comme au
snooker ou au billard électrique et s’y perdent inéluctablement, renvoyés de
l’un à l’autre et retardés par des enquêtes complémentaires demandées ou
proposées à dessein par les firmes, pour retarder encore les décisions, de sorte
qu’on a pu dire qu’il aurait fallu deux ans à l’AFSSAPS pour interdire le
cyanure. C’est cela qui explique que le Mediator soit passé 24 fois en
commission technique ou nationale de pharmacovigilance, sans qu’aucune
décision ne soit prise, ou que prises, elles n’aient pas été transmises ou qu’elles
aient été bloquées en commission d’AMM, qui avait le pas sur la CNPV.
Pendant toutes ces années, Servier a pu ainsi tripler ses ventes de Mediator
(150 000 boîtes en 1992, 450 000 en 2005) avec un remboursement
maximum et sans que sa notice d’emploi fasse référence à sa nature
amphétaminique et encore moins aux accidents cardiaques et pulmonaires,
pourtant identifiés depuis 2003 (quatre cas d’HTAP dès 1994 par le CRPV de
Besançon, 1er cas de valvulite à Marseille en 1999 et 5 e cas d’HTAP à Béclère,
un cas de valvulite espagnol en 2003... le cas de Montastruc à Toulouse, au
total dix cas d’HTAP en 2005, etc.). Sans simplification interne, sans
changement « d’état d’esprit », rien ne garantit la cohérence et la rapidité des
décisions. Il n’y a aucun besoin de 1 000 fonctionnaires de 2e ou 3 e rang à
l’ANSM, les trois quarts occupés à administrer une agence, entièrement
occupée à se restructurer sans cesse elle-même, et à produire dans leur coin
du papier que personne ne lit, telles, chaque année, les 80 000 décisions
ponctuelles et sans aucun impact dont elle se vante (une à la seconde). Le tiers
de ces personnels suffirait et tout irait plus vite, à condition qu’ils soient d’une
meilleure qualité, qu’ils se sentent responsables et non de simples pions et
qu’ils communiquent entre eux, au lieu de s’ignorer, se jalouser, se combattre.
C’est la vie qu’il faut injecter dans cette « armée morte ».
• Rien n’annonce le renforcement du système de pharmacovigilance, ni au
niveau du recueil des données par les médecins, les pharmaciens, les
industriels et surtout les hôpitaux, et encore moins au niveau du traitement des
données, car il manque toujours un central informatique et les ingénieurs
programmeurs capables de traiter des centaines de milliers de déclarations et
de mettre en forme les dossiers à passer dans ses commissions, qui
aujourd’hui encore se renvoient la balle de peur de décider et de peur d’être
condamnées par les tribunaux administratifs et le Conseil d’État en cas de
recours des firmes.
• Aucun organisme public n’a été chargé de recenser, vérifier et valider les
déclarations de conflit d’intérêts des médecins et des firmes, alors qu’il existe
un Service interministériel central de prévention de la corruption, dont le
secrétaire général est notre ami le juge Lionel Benaiche, ancien directeur de la
cellule déontologique de l’AFSSAPS, qui se trouve donc avoir une expérience
approfondie du médicament et de la valeur scientifique des procédures de
recrutement et de l’indépendance des experts.
• Les décisions des commissions d’évaluation et de pharmacovigilance restent
des décisions anonymes collectives, n’engageant la responsabilité de
personne, prises au vote secret des 20 à 30 membres des commissions, dont
au mieux le quart connaît le dossier traité, car la composition des commissions
est la même pour tous les médicaments (!) et que les avis divergents ou
opposés ne sont souvent même pas mentionnés au procès-verbal des
séances ! Dès lors, le directeur de l’Agence est seul responsable de ce qu’il n’a
pas personnellement étudié, puisqu’il signe les propositions de décisions
transmises au DGS et au ministre, qui promulgue s’il le veut bien. En cas de
faute, le ministre n’est à peu près jamais juridiquement sanctionné (sauf
E. Hervé dans l’affaire du sang contaminé), tout au plus contraint à la
démission, comme J.-F. Mattéi après la canicule de 2003 (mais non R. Bachelot
après les milliards de vaccins inutiles et de Tamiflu inefficace de la grippette).
Les directeurs sont écartés, mais aussitôt promus, comme J. Marimbert. Telles
sont ces carrières en échelle inversée, où chaque échec permet de grimper une
nouvelle marche et d’atteindre plus rapidement encore son niveau
d’incompétence maximum, que ne le décrit le célèbre principe de Peter. Plus
les résultats déclinent, plus les directeurs s’élèvent. « L’ascension » pour les
uns, la descente aux enfers pour les autres.
• La formation initiale des médecins reste lacunaire dans le domaine de la
pharmacologie, la thérapeutique de terrain, la détection de la iatrogénèse, la
pharmacovigilance active, la pharmacie, la critique des essais cliniques tels
qu’ils sont, par comparaison avec ce qu’ils devraient être et ne sont pas. Un an
de stage effectif chez un praticien et six mois dans une officine de pharmacie
seraient à mettre en place pour tous les étudiants en médecine.
• La formation continue des médecins reste de fait entre les mains des firmes,
malgré trente ans de palabres entre les syndicats de médecins, l’université et
l’industrie pour mettre sur pied une FMC indépendante. Immense sujet toujours
remis à demain.
• La visite médicale chez les praticiens de ville n’est pas réformée. Ce seront
toujours 15 000 bac + 2 sans expérience qui viendront débiter à 100 000 bac
+ 10 expérimentés les couplets appris par cœur, concoctés par les laboratoires
et qui les « informeront », mais, souligne à l’envi l’industrie, dans le respect
d’une « charte » totalement inefficace, comme l’ont rappelé en vain les experts
devant les missions parlementaires. Les affaires de l’Isoméride, du Vioxx et du
Mediator ont pourtant apporté la preuve du danger de la visite médicale qui,
jamais, n’a évoqué les risques ou même la vraie nature de ces molécules
(« Comment les médecins seront-ils informés si on la supprime ? » se
demande stupidement le chirurgien J. Domergue, député UMP, dans le rapport
de l’Assemblée !).
• Le marketing-Internet, la télévision et la presse médicale quotidienne ne
sont toujours pas encadrés. Qu’il suffise de rappeler que la totalité de cette
presse est, directement ou par société écran interposée et souvent
internationale, entièrement entre les mains de l’industrie, qui y fait paraître ce
qu’elle veut, quand elle veut, où elle veut, même dans les plus grands journaux,
soit comme publicité directe, soit sous forme de publicité rédactionnelle
déguisée de « revues générales » ou d’éditoriaux, signée des médecins leaders
d’opinion, qu’elle a fabriquée et qu’elle rémunère (voir notre livre Les Leçons
du Mediator au cherche midi). Pour en mesurer le poids, rappelons que
Le Quotidien du médecin, le principal des journaux de l’industrie, tire à
90 000 exemplaires par jour et Prescrire à 30 000 par mois... soit 60 fois
moins. Comment, en outre, l’État peut-il accepter des chaînes TV les
incessantes, mensongères et souvent ridicules publicités détournées, visant
directement les patients, sur tel ou tel yaourt, onguent, tampon, patch ou
cosmétique, chantant la gloire d’un soi-disant anticholestérol, de la vitamine D
ou de tel ou tel antalgique, qui poussent les téléspectateurs à la consommation
de médicaments inutiles et parfois dangereux, certes non remboursés, mais qui
s’inscrivent dans les dépenses de santé ?
• Renoncement, du moins jusqu’à aujourd’hui, au principe de 20 ou 30 super
experts s’entourant de 2 ou 3 experts qu’ils choisiraient eux-mêmes sous leur
responsabilité, analysant les dossiers et prenant, après audition publique de
toutes les parties, y compris les généralistes et les patients, des décisions qui
engageraient leur responsabilité personnelle. Ils seraient choisis pour leur
haute compétence théorique, leur expérience pratique et leur rigoureuse
indépendance, et seraient détachés principalement des CHU ou des CLCC et
CHG, à plein-temps ou temps partiel (pour conserver le contact avec l’exercice
de la médecine pratique), pour des périodes de trois ans revouvelables une
fois, sur le modèle de la FDA américaine, avec retour protégé dans leur
position universitaire et avec des salaires élevés, assurant leur indépendance et
reconnaissant l’importance de leur mission pour l’ensemble des citoyens.
Brisons ici une légende répandue par l’industrie pharmaceutique et les
« leaders d’opinion » et à laquelle croient naïvement les administrations et les
politiques : il est faux de prétendre que les seuls universitaires qualifiés pour
expertiser sont ceux qui travaillent avec l’industrie, qui publient avec elle et
dont les publications témoigneraient de leur excellence. Pour avoir évalué les
publications des 4 000 universitaires français de 2000 à 2010 (voir site
www.institutnecker.fr), nous pouvons affirmer pièces en main qu’il n’en est
rien. C’est le contraire qui est vrai. Ces universitaires-là ont certes de
nombreuses publications, mais qui sont imposées par l’industrie aux journaux
qu’elle subventionne, et, à l’inverse, ils n’ont que peu de publications de qualité
reposant sur leur seul travail personnel. Leur réputation est une réputation
d’emprunt qui ne trompe aucun évaluateur (voir Ph. Even, La Recherche
biomédicale en danger, le cherche midi éditeur, 2010).
À l’inverse, nous avons établi une liste de plus de 300 universitaires
indépendants de l’industrie et reconnus comme d’excellence pour la grande
qualité de leurs publications cliniques ou pharmacologiques. Eux seuls peuvent
être des experts indépendants et compétents. Les autres ne peuvent être juges et
partie.
Ce principe, également proposé par le rapport de la mission sénatoriale, mais
rejeté pour des raisons évidentes par celle de l’Assemblée, avait retenu
l’attention du ministre. Le statut de ces experts, qui supposait contact et
accord avec le ministère de l’Enseignement supérieur, n’a pas été défini,
laissant toujours l’évaluation des médicaments et la pharmacovigilance de la
nouvelle ANSM à la merci des actuels experts internes non experts de
pacotille, recrutés sur des critères non définis et par des procédures non
transparentes, non encadrées et relevant du familial ou du relationnel, et
d’experts externes expérimentés, mais choisis au coup par coup, sans
contrôle, hors de toute règle et très fréquemment dépendants des grandes
firmes pharmaceutiques (voir notre livre, Les Leçons du Mediator). Tant que
ce système perdurera, il y aura de nouveaux Vioxx et de nouveaux
Mediator.
• Manque également dans la loi la possibilité pour les associations de patients
s’estimant victimes d’accidents thérapeutiques de mener des actions juridiques
collectives au pénal, des « actions de groupe », des class actions à
l’américaine, qui seules contraignent les firmes à la prudence, car les collectifs
de patients ont les moyens de s’entourer des meilleurs cabinets d’avocats et
font peur à l’industrie, alors que les plaintes individuelles ne le font pas, parce
que les patients n’ont pas les moyens et la ténacité de poursuivre
individuellement les firmes pendant des années s’il le faut, assistés par des
avocats expérimentés et spécialisés (voir note « Vioxx » où les class actions
ont obtenu 14 milliards de dollars d’indemnités aux États-Unis, tandis qu’en
France les plaignants individuels n’ont obtenu au total que 500 000 euros,
après dix ans de procédure, soit... 20 000 fois moins !).
• Aucune interdiction n’a été faite aux responsables et cadres supérieurs des
agences du médicament d’être affiliés aux « clubs », « cercles » et organismes
de rencontre créés et financés par l’industrie et qui récompensent certains
d’entre eux par divers « prix » et « médailles », en particulier la célèbre DIA
Award, très prisée de nos experts et grands dirigeants des agences (Center for
Innovation in Regulatory Science, Drug Information Association,
« université » d’été de Lourmarin et autres micro-Davos du médicament).
Y participent assidûment, avec beaucoup d’autres, le directeur général de
l’EMA et, par devoir professionnel, dit-il, notre ex-patron du CEPS,
N. Renaudin.
• Enfin et peut-être surtout, aucune esquisse de réforme du Comité
économique interministériel des produits de santé (voir p. 58 et suivantes),
auquel ne participent ni médecins, ni patients, où l’UNCAM, qui paie, ne pèse
d’aucun poids et où les avis scientifiques de la Commission de la transparence
ne sont pris en compte que s’ils arrangent l’industrie, un comité qui décide
« souverainement » des prix et du remboursement, mais « orienté » par les
ministères économiques et par l’industrie et qui ne publie aucun compte rendu
de ses séances. Tant qu’il ne sera pas réformé de fond en comble sur tous ces
points, et son directeur écarté, la France continuera pour rien à dépenser en
médicaments deux fois plus que les autres pays et l’industrie pharmaceutique à
y faire deux fois plus de bénéfices.
En résumé, les principes qui devraient fonder l’ANSM devraient être la
compétence et l’indépendance des experts, la légèreté des structures, la
transparence des dossiers et la rapidité et la responsabilité personnelle des
décisions. D. Maraninchi le sait, mais y parviendra-t-il ?
Le premier responsable du drame, le
laboratoire Servier
Donc, J. Servier, car ce ne sont ni Ph. Seta, « directeur opérationnel », ni
C. Bazantay, secrétaire général, ni aucun autre, qui prend les décisions. Mais,
dans cette affaire, nombreux sont ceux qui ne veulent pas voir compromettre
un ordre « moral », qui, sociologiquement, politiquement, financièrement, les
arrange. Ainsi, le rapporteur UMP de la mission de l’Assemblée nationale, J.-
P. Door, rappelle à son président (PS), G. Bapt, que « ni l’Assemblée, ni l’IGAS
ne sont des juges » et que, dès lors, leur rapport renoncera à analyser la nature
du Mediator (est-il ou non une amphétamine ?) et à évaluer le nombre et même
l’existence ou non des morts liés au Mediator ! On se demande alors sur quoi
porte ce rapport parlementaire, qui esquive les deux questions clés. Pour
notre part, nous trancherons, comme l’a fait l’IGAS et comme nous l’avons
fait dans notre rapport au président de la République. Nous trancherons parce
qu’il n’y a aucun doute scientifique sur la nature du Mediator et sur la réalité
des centaines de morts dont il a été responsable, 500 pour C. Hill, 1 300 au
moins pour A. Fournier, 2 000 pour M. Zureïk et même 350 pour J. Acar,
plutôt nuancé dans ses analyses. Pas 3 ou 20 comme le reconnaît Servier. Il ne
s’agit pas de se poser en juges, qui condamnent, mais en médecins et
scientifiques qui expertisent, au service de la justice. Nous rapportons des
faits. Les sanctions relèvent du judiciaire, qui se fondera, nous en sommes
sûrs, sur les faits et seulement sur les faits.
Il y a deux aspects dans la responsabilité de J. Servier : un mensonge de trente-
cinq ans et un déni de quinze ans. Un mensonge sur ce qu’est la molécule, un
déni sur sa dangerosité.
a) Le mensonge, obstinément maintenu depuis trente-cinq ans, est que le
Mediator n’est pas une amphétamine (voir note « Amphétamines ») ! Il est
renversant, incroyable qu’aucun des pharmacologues de France n’ait rien vu
de ce mensonge, car :
• Chimiquement, il s’agit, par définition, d’une amphétamine. Servier l’a
voulu, dessiné, présenté et publié comme une amphétamine anorexigène, dès
les années 1960 à 1970 (voir note « Mediator »).
• Physiologiquement, les trois composés, Pondéral et Isoméride, interdits en
1998, et benfluorex, maintenu sur le marché, agissent de la même façon, en
libérant en quelques minutes la norfenfluramine ou NFF, qui avait servi à les
fabriquer (le benfluorex en libère moins, mais il est pris à doses bien plus
élevées, d’où un résultat équivalent), qui est un composé serotonin-like, avec
trois actions, libération de la sérotonine plaquettaire, inhibition de la recapture
synaptique de la sérotonine (voir note « Antidépresseurs ») et surtout, comme
une « sérotonine bis », action directe sur les récepteurs/transporteurs de type 2
de la sérotonine, très nombreux sur les valves cardiaques et les artères
pulmonaires (un récepteur/transporteur est un récepteur qui internalise son
ligand dans les cellules). Les trois composés de Servier ont donc
nécessairement tous trois toutes les propriétés de l’amphétamine, propriétés
adrénergiques, qui expliquent les effets anorexigènes et neuroexcitants, et
sérotoninergiques, qui expliquent HTAP et valvulites, mais ils n’ont pas la
moindre action sur le diabète ou les triglycérides, bien que Servier ait obtenu
« officiellement » de commercialiser le Mediator pour cela, affirmant même
en 2006 que son efficacité était égale à celle de la Metformine, le plus puissant
des antidiabétiques et, contrairement à elle, sans risque d’acidose lactique, ce
qui ne repose sur rigoureusement rien (sauf à avaler la publication 2006 de
P. Moulin, une étude si suspecte par sa méthode, ses techniques, ses
« contrôles » et ses résultats que l’AFSSAPS avait demandé une « inspection de
l’étude », lancée en 2007, terminée en 2009 (!), mais dont les conclusions très
négatives n’ont été, comme d’habitude à l’AFSSAPS, diffusées à la
Commission de la transparence, qui les attendait pour réexaminer le Mediator...
qu’en 2011 ! Là encore un culot d’enfer de Servier, le Nobel des mensonges,
mais on n’a guère entendu protester les diabétologues qui se contentaient,
lâchement, d’en rigoler entre eux... sans le prescrire (en 2006,
43 000 diabétiques sur 1 million le recevaient, soit 4 %).
C’est comme coupe-faim que le Mediator a été prescrit, pas comme
antidiabétique ou antilipémiant.
b) Le déni de Servier, sans cesse répété depuis qu’on connaît les valvulites et
les hypertensions artérielles pulmonaires de ses cousins, l’Isoméride et le
Pondéral, et qu’on les a interdits en 1997, c’est que le Mediator n’a rien à voir
avec ces produits-là, puisqu’il n’est pas une amphétamine et qu’il ne saurait
donc être responsable des mêmes complications.
À force de mentir depuis tant d’années, Servier a fini par se persuader de son
propre mensonge et il est vrai que 2 000 morts sur 7 millions qui avaient pris
du Mediator, depuis trente-trois ans, c’est minuscule, c’est 3 sur 10 000,
comme toujours avec les accidents thérapeutiques mortels (voir p. 187) et cela
pose une question clé : pourquoi ceux-là ? Dose ? Durée ? Génétique ? Maladie
ou médicaments associés ?
Pourtant, dès 1998, le professeur Silvio Garattini, directeur du grand institut
Mario-Negri et l’une des autorités mondiales en pharmacologie, nous
confirme par lettre, en 2011, qu’il avait montré que Mediator et Isoméride
libèrent la même substance active, la norfenfluramine, et S. Garattini précise
qu’il en avait averti l’EMA par écrit. Leurs effets et leurs complications sont
donc nécessairement les mêmes. CQFD (mais il faudra attendre huit ans pour
qu’en 2007 ce point soit abordé en commission !) (l’excellent Centre régional
de pharmacovigilance de Besançon, dirigé par le professeur Kantelip, était
parvenu en même temps aux mêmes conclusions, sans être entendu à Paris...).
Cependant, Servier et son entourage maintiennent leur position, malgré la
cascade d’observations d’hypertensions artérielles pulmonaires et de
multivalvulites cardiaques sous Mediator, qui s’échelonnent, comme on l’a dit
dans la note « Mediator », de 1999 à 2009 et ne cessent d’être confirmées
depuis lors par de nouvelles publications, qui toutes confirment exactement
l’enquête d’I. Frachon à Brest, qui avait identifié 27 cas, et l’enquête
« Regulate » de 2009 de la Société française de cardiologie, que Servier avait
été tenu de financer. Cette étude imposée en 1999, protocolisée en 2000,
n’avait débuté qu’en 2006 (!), sous la direction de P. Moulin (encore lui !), et
les résultats n’avaient été présentés à la CNPV qu’en 2009 (!), soit dix ans
après, par G. Derumeaux, professeur de cardiologie à Lyon. Jointe à l’étude
d’I. Frachon, elle avait entraîné le retrait du Mediator. Elle montrait, en effet,
qu’il y avait après seulement un an de Mediator 15 fois plus d’atteintes
polyvalvulaires (15 sur 300 contre 1/300) et 3 fois plus d’atteintes
monovalvulaires. Parallèlement, l’enquête d’A. Weill de la CNAM portant sur
1 million de diabétiques, dont 43 000 sous Mediator, avait montré 3 fois plus
d’interventions de chirurgie valvulaire chez ceux qui en avaient reçu, avec une
fréquence proportionnelle à la durée du traitement. À partir de ces enquêtes et
d’une 2e enquête de la CNAM, C. Hill a pu établir par extrapolation, que, de
1976 à 2009, en trente-trois ans, au moins 4 500 personnes avaient été
hospitalisées pour valvulopathie au Mediator, 2 500 opérées et 450 décédées et
M. Zureik et A. Fournier concluent à 2 000 (2010), puis, en 2012, à « au
moins » 1 300 décès. De nouvelles études en 2011 et 2012 rapportent 34 cas
sur 47 valvulites mitro-aortiques de cause inconnue hospitalisés en cinq ans à
Marseille, identifiés sur un total de 130 valvulites, soit 26 % (G. Habib), soit,
par extrapolation, 220 en trente-trois ans et donc 2 000 dans nos 90 hôpitaux
de CHU. Puis, 40 sont réunis dans 7 centres de province (Le Ven) et
20 associés à 80 HTAP rapportés par le réseau national des HTAP
(M. Humbert). La cour est pleine.
Pourtant, beaucoup de cardiologues, tels C. Le Feuvre et M. Komajda, qui
affirment n’en avoir jamais observé, ou J. Acar (qui reconnaît cependant la
probabilité de 300 à 350 morts), et beaucoup de chirurgiens cardiaques,
humiliés d’être passés si longtemps à côté de cette pathologie, qu’ils avaient
sous le nez en opérant et qui pourrait bien expliquer en partie l’augmentation
des interventions valvulaires passées de 15 000 à 19 000 par an, entre 2005
et 2009, soit 3 000 de plus (21 %), ne parviennent pas à regarder la réalité en
face et continuent à se raconter des histoires et à se demander où sont tous ces
morts qu’ils ne voient toujours pas, tant ils sont habitués à prendre toutes les
lésions valvulaires pour des séquelles d’infarctus, des ruptures de cordage, des
cardiomyopathies ou des maladies rhumatismales ou dégénératives ou autres,
cinquante ans après la disparition du rhumatisme articulaire aigu.
Enfin, coup de tonnerre, la responsabilité directe du Mediator vient d’être
démontrée quasi expérimentalement par l’apparition de graves lésions
valvulaires sur une bioprothèse mitrale porcine, posée chez une patiente, qui
avait détruit ses propres valves mitrales après quinze mois de Mediator et qui
l’avait ensuite repris pendant trente-trois mois, ce qui avait créé de nouvelles
lésions, cette fois sur les valves greffées, d’où la nécessité d’une seconde
greffe (L. Monassier, Strasbourg).
Les études récentes ont aussi précisé les risques du Mediator en fonction de la
durée et des doses. Pour les valvulopathies, la dose moyenne est de 400 ±
130 mg/jour, avec une durée très variable de trois mois à quinze ans et en
moyenne, selon les séries, de 3,1 ± 2,2 à 6 ± 4,5 ans, mais semble-t-il plus
courte avec l’Isoméride (trois à douze mois) qu’avec le Mediator et plus courte
pour les HTAP (un à six ans). Il paraît enfin de plus en plus évident que les
lésions induites par le Mediator continuent d’évoluer après l’arrêt du
traitement et peuvent ne se manifester cliniquement qu’en moyenne six ans
après son interruption, ce qui va contraindre toutes les victimes à une
surveillance prolongée.
L’industrie reste muette
Il faudra des mois avant qu’elle ne se désolidarise de Servier et l’élimine du
LEEM, jouant la théorie du complot dirigé contre elle : « Attaquer le
médicament, c’est le fonds de commerce d’acteurs bien connus (nous-mêmes),
qui reviennent régulièrement comme les marronniers. Ils n’hésitent pas à
porter le discrédit sur la façon dont les experts travailleraient avec les
différentes agences internationales, la façon dont les médicaments seraient
expérimentés, la façon dont la presse spécialisée traiterait les sujets du
médicament, alors que nous avons la volonté d’être acteurs de santé, acteurs
économiques et concitoyens au service de la société. » Poil au nez ! Ou
Marseillaise ! Quel magnifique aplomb de C. Lajoux, l’homme du LEEM.
Les trois victimes : les patients, les
finances publiques et les médecins
généralistes
Les finances publiques
Nous en avons longuement parlé au début de ce guide. Rappelons seulement ici
que le Mediator, c’était 30 M d’euros/an, soit 1 milliard d’euros en trente-trois
ans. En France, parce que vendu très cher comme coupe-faim aux Africains qui
meurent de faim, ça fait un peu plus.

L’avenir des patients

Énergique, décidé à soutenir les victimes, blessé de n’avoir pas été informé du
Mediator lors de son premier passage au ministère avant 2007, Xavier
Bertrand a confié à un organisme de l’État, l’ONIAM (Office national
d’indemnisation des accidents médicaux, créé en 2002 et dirigé par Erik
Rance), l’évaluation gratuite des dossiers par un collège d’experts et
l’indemnisation des plaignants. En cas de responsabilité du Mediator, si Servier
refuse de les indemniser raisonnablement, l’ONIAM les dédommage, mais se
retourne vers Servier pour en être remboursé, et si le laboratoire refuse,
l’ONIAM se retourne contre lui devant les tribunaux (c’est à peu près
l’équivalent d’une class action, mais menée ici par l’État).
Problème : en juin 2012, 850 dossiers seulement ont été évalués sur
6 800 plaintes ! Les experts cardiologues en charge, à temps partiel,
d’analyser le préjudice et l’imputabilité sont beaucoup trop peu nombreux et
exigent, non une probabilité, mais des preuves de la responsabilité du
Mediator, preuve de sa prescription et de sa durée, preuve de l’absence de
valvulopathie cardiaque avant la prise du Mediator, preuve de l’absence
d’autres causes, preuve cardiologique précise du handicap (des preuves
qu’aucune famille des morts éventuels ne peut apporter), de sorte qu’au rythme
de 850 par an, cette expertise de 6 800 dossiers risque de se prolonger huit ans
et de se compliquer de batailles d’experts.
C’est pourquoi 500 des plaignants, sur le conseil de leurs avocats, M. Verdier,
C.-J. Oudin et F. Honnorat, avaient dissocié l’affaire en deux parties, mensonge
et déni, et attaqué Servier devant le tribunal de grande instance de Nanterre
selon une procédure accélérée, dite de citation directe, sans intervention du
parquet, ni d’un juge d’instruction, non pour faire la preuve de la
responsabilité du Mediator dans leurs valvulopathies, mais pour « tromperie
aggravée », ne s’attaquant qu’aux irréfutables mensonges de Servier, de 1976
à aujourd’hui, concernant la nature de la molécule. Servier ne pouvait pas ne
pas être condamné et risquait quatre ans de prison, une lourde amende et sa
radiation professionnelle, dès juillet 2012, et se serait présenté fragilisé au
procès de Paris, qui concernera aussi les préjudices subis, une plainte
actuellement instruite par deux juges d’instruction et qui sera soumise au
tribunal correctionnel de Paris en octobre 2012.
Les avocats de Servier ont plaidé contre cette double saisine des tribunaux de
Nanterre et de Paris et posé une « question préalable de constitutionnalité »
(QPC) dans une affaire qui, à leurs yeux, ne peut être dédoublée. La Cour de
cassation en juin, puis novembre 2011 a rejeté leur point de vue.
Pourtant, le tribunal de Nanterre, présidé par la juge Prévost-Desprez, s’est en
quelque sorte dessaisi lui-même et a repoussé à décembre l’étude éventuelle de
la tromperie aggravée, attendant que le tribunal de Paris ait jugé l’ensemble.
On imagine la déception des plaignants, de leurs avocats et d’I. Frachon,
G. Bapt, F. Autain et nous-mêmes, qui avons l’honneur d’être attaqués en
diffamation par J. Servier, grand-croix de la Légion d’honneur. Tous ont le
sentiment qu’au rythme actuel Servier aura 100 ans quand interviendra le
jugement, si Dieu, dans son infinie mansuétude, lui prête vie, et la plupart des
victimes seront décédées (rappelons que l’indemnisation des victimes du sang
contaminé de 1985 et de l’hormone de croissance un peu plus tard n’est pas
close en 2012, plus d’un quart de siècle après et que le procès au pénal sur
l’hormone de croissance n’a conclu qu’en 2009 !).
Les plaignants ont été surtout révoltés des commentaires de la juge Prévost-
Desprez, qui a cru devoir assortir sa décision d’un texte lu sur un ton glacial et
comme une véritable leçon aux victimes : « Il n’appartient à aucune partie
d’imposer son calendrier en bafouant la procédure pénale... Il ne saurait être
imposé à aucun juge un dossier tronqué au motif que la justice doit passer vite.
Il n’appartient pas aux parties de dicter leur décision au juge, en
instrumentalisant l’opinion publique » !
Considérant que ces commentaires constituent un préjugement, les avocats des
plaignants demandent maintenant la récusation de la juge Prévost-Desprez...
S’annonce alors un de ces longs tunnels dont la justice est familière. Déprimant
pour les victimes et leurs familles qui attendent, et parfois meurent, depuis déjà
trois ans que le Mediator a été suspendu, deux ans que le rapport de l’IGAS et
les données scientifiques concordantes accumulées depuis ont tranché au-delà
de tout doute. Faute de moyens, notre justice est trop lente, trop solennelle,
impavide et froide dans ce genre d’affaire. Elle ne peut se placer, au nom d’une
présomption d’innocence impossible, au-dessus de la vérité de faits d’ores et
déjà cent fois démontrés, parfois contestés, mais jamais controuvés. Elle
devrait être là seulement pour statuer, le plus vite possible. Il faut que la justice
passe. Rapidement. Où a-t-on vu qu’une bonne justice devrait être lente ? Il y va
aujourd’hui des conditions de vie de milliers de victimes et, pour demain, de
prévenir les risques de nouveaux Mediator.

Les médecins généralistes prescripteurs du

Mediator
Autres victimes, les médecins généralistes. Ils ont prescrit le Mediator « hors
indication » officielle, comme cela est leur droit, s’ils le jugent utile, à leurs
malades. Ils l’ont fait parce que les patients souhaitaient maigrir, qu’ils étaient
incapables de s’astreindre à un régime, qu’il n’y avait aucun autre coupe-faim
efficace autorisé et que personne, ni Servier, ni la notice d’emploi, ni
l’AFSSAPS, ni la presse médicale, ni la formation continue ne les avaient
avertis des risques du Mediator, présenté comme un médicament ancien, sans
histoire et sans risque et dont les visiteurs de Servier leur disaient l’efficacité
contre l’obésité des patients, diabétiques ou non. Rien ne les a jamais mis en
garde, hormis deux petites notes de Prescrire passées à peu près inaperçues.
Tout les poussait donc à proposer le Mediator à des patients sans cesse plus
demandeurs. Nous avons vu depuis des généralistes désespérés d’avoir été,
sans le savoir, à l’origine de quelques très graves pathologies. Ils ont été eux
aussi des victimes de Servier et de l’AFSSAPS, responsables, mais pas
coupables. Ce n’est pas contre eux que les patients doivent se retourner.
 ANNEXE 2
EXTRAITS DES CONCLUSIONS DU
RAPPORT DE L’IGAS (JANVIER 2011)
Les laboratoires Servier sont intervenus pendant trente-cinq ans auprès des
acteurs de la chaîne du médicament pour poursuivre la commercialisation du
Mediator et en obtenir la reconnaissance en qualité de médicament
antidiabétique. Pour reprendre une expression revenue à plusieurs reprises
dans les témoignages, Servier a « anesthésié » ces acteurs de la chaîne du
médicament et même, selon deux anciens présidents de commission d’AMM, il
les a « roulés dans la farine ».
La multiplicité des instances sanitaires du médicament, leur cloisonnement et la
complexité de leur fonctionnement rendent le système lent, peu réactif, et
y diluent les responsabilités.
Aucun des médecins experts pharmacologues, internes ou externes à l’Agence,
n’a été en mesure de conduire un raisonnement clairvoyant. Empêtrée dans des
procédures juridiques lourdes et complexes, l’Agence elle-même est apparue
comme une structure lourde, lente, peu réactive, figée, malgré la bonne
volonté et le travail de la plupart de ses agents, dans une sorte de bureaucratie
sanitaire.
Des anomalies majeures ont été identifiées, tel le maintien de l’autorisation de
mise sur le marché en 1997, contraire à la décision prise quelques mois
auparavant, et cela sur l’instruction d’un des responsables de la direction de
l’évaluation (note des auteurs : le professeur J.-M. Alexandre).
Le dispositif de pharmacovigilance a failli à sa mission. La raison principale
de cet échec est à rechercher dans un principe de précaution fonctionnant à
rebours, au service des firmes et non des patients et de la santé publique.
L’Agence est trop souvent caractérisée par une « accoutumance au risque »,
incompatible avec l’exercice d’une mission de sécurité sanitaire.
Le fonctionnement des commissions de l’AMM et la pharmacovigilance est
marqué par la recherche d’un consensus scientifique qui conduit à
l’allongement des délais nécessaires à la prise de décision. Le rôle des
demandes successives d’études a des effets pervers graves, en retardant les
décisions à l’infini.
S’ajoute à ceci le poids des liens d’intérêts des experts, qui devraient être
signalés à l’Agence, ce qui n’est pas toujours le cas.
La coopération institutionnelle avec l’industrie pharmaceutique aboutit à une
forme de coproduction des expertises et des décisions. À cet égard, la présence
d’un représentant du LEEM dans les commissions, et les groupes de travail,
paraît inacceptable.
De très graves défaillances des experts issus des diverses communautés
scientifiques et médicales ont été relevées. Il est ainsi inadmissible d’avoir
programmé une table ronde sur « benfluorex et valvulopathies » dans le cadre
des Journées européennes de cardiologie, présidées par les professeurs
G. Derumeaux et B. Iung, experts mandatés pour représenter les laboratoires
Servier au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance et de la
commission d’AMM.
Le système de notification des accidents éventuels par les professionnels de
santé aurait pu permettre le retrait du Mediator dès 1999 si le principe de
précaution s’était appliqué. La mission insiste sur le rôle essentiel des
professionnels de santé et des patients, qui doivent être davantage associés à
ces démarches.
 ANNEXE 3
À M. TOURAINE, P. MOSCOVICI,
J. CAHUZAC
La France consomme et dépense deux fois plus de médicaments que les autres
grands pays européens sans que la durée de vie et l’état de santé y soient en
rien supérieurs et au prix de 100 000 accidents thérapeutiques graves et
20 000 mortels chaque année.
Nous avons identifié ici 40 % de molécules non ou peu efficaces, 22 % de
molécules à risque et 5 % à très haut risque. Compte tenu de leur prix, 1,3 à
1,5 fois plus élevés que ceux des autres pays et de taux de remboursement trop
largement accordés à 75 % des médicaments, même inutiles, ce sont 10-
15 milliards qu’il serait non seulement possible, mais nécessaire
d’économiser dans l’intérêt des patients et des finances publiques (à titre
d’exemple, le déremboursement de l’inefficace et dangereux Avastin à lui seul
épargnerait 400 M d’euros, celui des statines 9 fois sur 10 inutiles, 1 milliard,
et 2 milliards seraient économisés grâce à l’extension des génériques et à la
réduction de leurs prix, trois fois supérieurs à ceux de l’Angleterre ou de
l’Italie). Il faut l’expliquer aux citoyens et le faire rapidement.
Sans quoi, pour ramener le déficit annuel à 3 % du PIB, il faudra appliquer de
très dures mesures, par exemple celles tout récemment envisagées :
• Suppression de 28 000 emplois publics de l’État en cinq ans, soit 900 M
d’euros d’économies par an.
• Gel de l’indice des salaires publics : 510 M d’euros d’économies par an.
• Baisse de 5 % des primes annuelles des fonctionnaires A et B : 640 M
d’euros/an.
• Gel des évolutions de carrière : 1,2 G€/an.
• Baisse des 25 milliards d’investissement de l’État : 800 M d’euros.
• Baisse des subventions de l’État aux 560 « opérateurs publics » (CNRS, CEA,
université, Pole Emploi, musées, etc.) : 800 M d’euros.
Soit à peine 5 milliards par des mesures très douloureuses.
Va-t-on enfin, après 40 ans de dérives, économiser là où cela serait utile, dans
l’intérêt de la Santé elle-même et des finances publiques, et non là où les
économies compromettent le pouvoir d’achat et les investissements productifs,
destinés à soutenir éducation, innovation et croissance ?
L’industrie pharmaceutique en souffrirait, mais il n’y a aucune raison de la
laisser engranger 20 % de bénéfice par an, 2 à 5 fois plus que toutes les autres
entreprises, sur le dos de l’État et des citoyens, alors qu’elle n’invente plus
guère, qu’elle multiplie les copies, les molécules inefficaces, les indications
massivement extensives, inutiles et parfois dangereuses spécialement à titre
préventif et données des années durant (statines, antidépresseurs par exemple)
et qu’elle n’investit presque plus dans la recherche et, dès lors, ne réalise plus
que de rares percées thérapeutiques toujours ponctuelles, qu’elle vend 20 à
400 fois ce qu’elles lui ont coûté (à titre d’exemple, depuis quinze ans, sept
médicaments majeurs seulement, trois contre la polyarthrite et quatre contre
certains cancers, Glivec, Mabthera, Iressa, Herceptine. Point). Il ne faut plus
hésiter à ramener les bénéfices de ses actionnaires en dessous de 10 % de son
chiffre d’affaires, comme le sont ceux des autres entreprises. Il n’est pas
acceptable que les industries de santé soient les plus lucratives.
De façon plus inquiétante, l’hypercomplexité de la biologie apparue depuis
quinze ans, est telle qu’il n’y a, à terme de dix ou vingt ans, guère à espérer de
nouveaux médicaments, sinon de façon ponctuelle ou de divine surprise. Seuls,
les universitaires porte-voix de l’industrie comme au congrès-barnum
Eurocancer de juin 2012 font hystériquement miroiter, comme chaque année,
des percées majeures, constamment invalidées trois ou quatre ans après.
L’heure du « tout médicament » distribué au robinet est passée. Celle d’une
médecine humaine, personnelle et sobre, d’écoute, de conseils et de soutien,
doit revenir.
Il y aurait aujourd’hui plus à attendre d’actions menées dans deux domaines
immenses.
• D’abord, de coopérations renforcées entre recherches publique et privée,
sur des créneaux ciblés, non par la taille des marchés qu’ils ouvrent, mais par
les problèmes de santé qu’ils tenteraient de résoudre : cancers, maladies
neurologiques (Parkinson, épilepsie, Alzheimer), multiples maladies
génétiques rares et grandes pathologies psychiatriques.
• Ensuite, actions de santé publique préventives énergiques et bien ciblées
(obésité, diabète, alcoolisme, tabac, accidents, maladies du travail et de
l’environnement) et d’une meilleure prise en charge de la dépendance des
handicapés physiques et mentaux et plus encore de la vieillesse, car il ne sert
à rien d’allonger la vie moyenne d’un an, si c’est pour ne plus vivre debout et
pour végéter dans les conditions dégradantes qu’on se refuse trop souvent à
regarder en face. Le contexte économique impose de définir plus que jamais
les priorités de l’action gouvernementale dans le champ de la Santé.
 ANNEXE 4
DERNIÈRE SECONDE (JUILLET 2012)
Panique à bord avec l’arrivée d’un nouveau gouvernement, l’obligation de
rigueur économique, l’expiration des brevets des grands blockbusters (statines,
Plavix, etc.), l’effondrement des découvertes de médicaments ouvrant de
grands marchés, la perte de confiance des investisseurs boursiers (la valeur
boursière est maintenant à peine supérieure aux fonds propres) et peut-être
même, simple cerise empoisonnée sur le gâteau, la parution de ce guide. Tous
les voyants sont au rouge.
Branle-bas de combat au LEEM. Mobilisation générale. Trois armes, un, le
chantage à l’emploi (Sanofi annonce aujourd’hui le licenciement programmé
de 2 500 employés – soit une économie de 100 M d’euros/an, pour une
entreprise qui affiche 8 milliards de bénéfice !), deux, le chantage à
l’exportation, déjà en chute libre, et trois, deux pseudo-rapports trafiqués, qui
« prouveraient » que désormais les Français ne consommeraient pas plus de
médicaments que les autres et seraient au niveau de la moyenne européenne !
Telle serait la conclusion des « récents rapports documentés » brandis par les
présidents du LEEM (syndicat de l’industrie pharmaceutique) et du LIR
(syndicat des firmes pharmaceutiques étrangères en France). Conclusion
stupéfiante, puisqu’elle supposerait une chute brutale de 50 % de la
consommation d’un pays qui consommait le double des autres, alors que nos
dépenses n’ont cessé de croître. Ces « rapports », qui ne reposent que sur des
données anciennes (2000-2006), ne disent pas du tout ce que l’industrie leur
fait dire. Un enfumage de plus fondé sur des données partielles et
grossièrement sélectionnées et falsifiées, mais diffusées depuis une semaine au
robinet, comme un buzz, dans la plupart des médias écrits ou télévisuels, qui
les avalent sans vérifier. D’où viennent-ils ? Certes pas de la Cour des
comptes !
Le premier, dit « de l’ESSEC », est financé par le LIR, avec cinq auteurs sur
sept, dont l’auteur principal vient du laboratoire Glaxo ! Le second, dit du
LEEM, est une étude signée de C. Le Pen, certes professeur d’économie de la
santé à Dauphine, il le rappelle tous les jours, mais surtout président fondateur
d’une officine (CLP Consultant) qui ne vit que par l’industrie pharmaceutique,
dont il est de facto le permanent porte-parole déguisé en universitaire
indépendant, ce qu’il ne dit jamais. Il appuie son « travail » sur les données
d’IMS Health, une agence internationale privée à 2,3 milliards de dollars de
CA, présente dans tous les pays, créée en 1954 sur le modèle de McKinsey ou
Boston Consulting et qui ne cache pas qu’elle « propose (évidemment pas
gratuitement) ses services à l’industrie pharmaceutique pour l’analyse des
marchés et des portefeuilles-produits, dans le but d’optimiser sa rentabilité ».
Tout est dit. Les deux rapports, l’un et l’autre financés par le LIR, qui le dit lui-
même, prétendraient que « la France est rentrée dans le rang moyen
européen et que, dès lors, les pouvoirs publics ne doivent pas prendre de
nouvelles mesures restrictives, qui placeraient l’industrie (et ses 20 % de
bénéfices annuels !) en danger » (D. Hello, vice-président du LIR). Il n’y a que
la presse et le journal TV de 20 heures pour avaler cela sans la moindre
enquête et pour titrer, comme Le Monde, le 3 juillet : « Les Français sont moins
accros aux médicaments, la France rentre dans le rang » (D. Cosnard).
À la lecture, ces rapports, qui n’apportent aucune donnée nouvelle et qui ne
prennent pas en compte les consommations de médicaments hospitalières, ni
les ventes hors officines, confirment au mot près ce que nous avons écrit en
nous fondant sur des données fiables de l’OCDE (Organisation de coopération
et de développement économiques), de la Cour des comptes, de l’UNCAM et
de Serge Rader, à savoir :
• que, avec 52 boîtes/an/habitant, le Français est de loin au 1er rang mondial, à
1,8 fois la moyenne européenne, 3 fois l’Allemagne, 2 fois l’Angleterre, etc. ;
• que la France est surtout de loin au 1er rang pour les molécules nouvelles les
plus chères, alors qu’elles ne sont le plus souvent qu’au mieux égales et
souvent inférieures aux molécules antérieures (HTA, diabète, dépression,
cancer, Alzheimer, asthme, etc.) ;
• que les génériques restent très mal diffusés et à des prix 2 à 5 fois plus élevés
qu’ailleurs ;
• que, par suite, le chiffre d’affaires de l’industrie par habitant est très
supérieur à celui des autres pays.
Ce que nous reconnaissons, nous, c’est que 2011 a été une année de stabilité, le
volume de médicaments consommés a enfin diminué, mais seulement de...
0,4 %, ce qui ne change évidemment rien à notre rang européen (à ce rythme il
faudra 125 ans pour résorber une consommation double de celle des autres !).
Cette réduction s’est d’ailleurs accompagnée d’un nouvel accroissement des
dépenses car les prix augmentent...
Les pseudo-rapports dits de l’ESSEC et du LEEM ne sont que du vent et
destinés à tromper. Ils ne changent rien à l’ampleur de notre gaspillage de 10 à
15 milliards par an, sans aucun bénéfice pour la santé de la population. Aux
ministres de savoir lire, calculer et décider.
 ANNEXE 5
DERNIÈRE MINUTE (LES ÉCHOS, 25 JUIN
2012) LES FRANÇAIS NE
CONSOMMERAIENT PLUS DE
MÉDICAMENTS !
• Le chiffre d’affaires des ventes de médicaments en France n’a toujours pas
régressé : 27,6 milliards d’euros en 2011, contre 27,5 en 2010 (+ 0,3 %).
• Mais les ventes à l’exportation se sont effondrées de près de 9 % (22 contre
24,1) à cause de la percée rapide de l’Irlande, désormais de loin
1er exportateur, à cause de baisses de prix imposées en Espagne, Grèce et
Turquie, à cause des difficultés économiques et politiques au Moyen-Orient, au
Maghreb et en Afrique noire et, ajoute C. Lajoux, « à cause des suspicions
(évidemment injustifiées) que font peser sur la sécurité du médicament en
France les rapports de l’IGAS (et autres irresponsables tels que nous) ». Bref,
des rapports qui ruinent le commerce en disant la vérité.
• Au total, tout compris, le CA de l’industrie recule pour la première fois
depuis toujours à 49,5 milliards d’euros en 2011, contre 51,6 en 2010 (mais
40 en 2005 !).
• Suivent d’évidentes contrevérités de C. Lajoux. « Les premiers contacts avec
le nouveau gouvernement auraient permis de recevoir l’assurance de ne pas
remettre en cause les accords conventionnels et lui auraient permis d’expliquer
que, contrairement aux idées reçues, et documents à l’appui (?), la
consommation de médicaments n’était pas plus élevée en France qu’ailleurs
(!), de façon à dissuader les pouvoirs publics de prendre de nouvelles mesures
de limitation en volume ». Quel aplomb ! À ce niveau, c’est du grand art !
Jamais C. Lajoux ne nous déçoit jamais. Il sait si bien rassurer ses actionnaires
et attirer les investisseurs, car c’est à eux qu’il s’adresse dans Les Échos. C’est
que la valeur boursière n’est plus qu’à 1,3 fois la « valeur à la casse » (fonds
propres ou actifs – dette) contre 2 ou 3 fois il y a cinq ou dix ans.
Il faut rassurer le marché !
 REMERCIEMENTS À CEUX
À QUI NOUS DEVONS TOUT
À Irène Frachon, sans qui rien ne se serait passé dans le domaine des
médicaments et, derrière elle, à Catherine Hill, Alain Weill et les
parlementaires Gérard Bapt et François Autain.
À Aquilino Morelle et ses deux collègues, pour le rapport exceptionnel de
l’IGAS sur les responsabilités des laboratoires Servier et de l’AFSSAPS dans
l’affaire du Mediator.
À Xavier Bertrand, qui s’est engagé avec une vraie sincérité et avec énergie,
intelligence et conviction dans la réforme du système du médicament, au
service des patients. Ce qu’il a fait restera.
À Marisol Touraine, nouveau ministre de la Santé, avec l’espoir de l’aider
dans sa mission.
À Bernard Guiraud-Chaumeil, pour ses concepts fondateurs de « médecine
sobre » et de « clinique oubliée », et pour ses vingt-cinq ans de compagnonage.
À la revue Prescrire, depuis près de trente ans notre boussole, qui jamais ne
perd le nord.
Au Pr Silvio Garattini, président de l’institut Mario Negri de Milan, dont
l’action et les courriers encourageants nous ont beaucoup aidés.
Au Pr Gilles Bouvenot, président de la Commission de transparence, qu’il a
menée avec une exceptionnelle exigence de qualité depuis quinze ans ou plus,
dans des contextes souvent délicats.
Aux patients qui s’inquiètent et méritent d’être informés et à leurs associations
et à C. Saoût, qui sait les représenter et les défendre.
Aux médecins généralistes, socle de notre système de santé, pour tenter de les
aider.
À S. Rader, dont les informations nous ont été précieuses.
À Philippe Foucras et au Formindep, pour leur courageuse action.
À Olivier Postel-Vinay et au comité éditorial de Books.
À Chris Viehbacher, pour ses efforts de restructuration de Sanofi, après vingt
ans d’enlisement. Enfin, les fenêtres s’ouvrent.
Aux journalistes, à la presse et aux médias français, anglais, allemands,
suisses, américains et canadiens, qui nous ont soutenus et sans qui nous
parlerions dans le désert.
À tous nos collègues endormis ou silencieux.
À l’Académie de médecine et au conseil de l’ordre pour tenter l’impossible :
les réveiller de leur grand sommeil. On pensait que les Académies rendaient
leurs membres immortels. Ne serait-ce pas l’inverse ?
À Murielle Bouscarle, qui a assuré le recueil de toutes les informations sur les
banques de données et mis en forme le texte, les 45 tableaux et la liste des
2 200 médicaments. Sans elle, ce guide aurait été impossible.
 GLOSSAIRE
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé,
remplacée depuis peu par l’Agence nationale de sécurité des médicaments
(ANSM) (agences autonomes de l’État en charge des médicaments, des
matériels et dispositifs médicaux, des produits sanguins et biologiques
thérapeutiques et diagnostiques). L’agence avait gravement échoué dans toutes
ses missions d’évaluation et de vigilance. Il ne suffit pas d’en changer le nom
et la tête. Nous ne croyons déjà plus à sa renaissance sans en éliminer ceux et
celles qui ont failli et/ou sont trop liés à l’industrie du médicament, mais elle
se refuse encore à changer une équipe qui perd et donne chaque mois, depuis
un an, les preuves de la pérennité de son inefficacité, malgré les efforts de
son nouveau président.
AMM : autorisation de mise sur le marché.
ASMR : amélioration du service médical rendu (cet indicateur établi par la
CTHAS mesure la supériorité des nouvelles molécules sur les médicaments
antérieurs).
Blockbuster : médicament star vendu pour 1 à 15 milliards de dollars par an.
CADES : Caisse autonome d’amortissement de la dette sociale. Elle emprunte
sur les marchés au nom de la CNAM.
CAMM : commission de l’AFSSAPS. Elle ne peut plus autoriser que les
médicaments mineurs, presque tous français, sur le seul marché français, les
médicaments à diffusion internationale dans plus de 4 des 27 pays européens
doivent recevoir leur AMM de l’EMA.
CDC : Caisse des dépôts et consignations.
CEPS : Comité économique des produits de santé, organisme interministériel
chargé de fixer les prix et les taux de remboursement des médicaments par la
CNAM.
CNAM : Caisse nationale d’assurance-maladie, l’une des 3 branches de la
Sécurité sociale avec celles en charge de la famille, la dépendance, la vieillesse
et le chômage (plusieurs caisses d’assurance-maladie : CNAMTS pour les
travailleurs salariés, CANAM, Caisse des artisans, MSA, Mutualité sociale
agricole, et une douzaine réunies dans l’UNCAM, Union nationale des CAM).
Elle dispose d’une base de données de grande valeur sur toutes les
prescriptions, mais à peu près inaccessible par principe et faute d’une
informatique de qualité. Un cercueil de plomb, secret défense, qui devrait être
public et publié.
CNPV : Commission nationale de pharmacovigilance de l’AFSSAPS, chargée
de recenser et d’évaluer les complications des médicaments et tous produits de
santé (sous la tutelle de la CNAM).
CSIS : Conseil stratégique des industries de santé. Il réunit une fois par an les
patrons des grands groupes et les ministres de la Santé, de l’Industrie, des
Finances et de la Recherche. Le CSIS distribue 70 millions d’euros/an pour la
recherche.
CTHAS : commission de transparence de l’HAS, chargée d’évaluer le SMR et
surtout l’ASMR.
DGS : Direction générale de la santé, ministère de la Santé.
EMA : Agence européenne du médicament (Londres).
Étiologie : ensemble des causes des maladies.
FDA : Food and Drugs Administration, agence américaine de la sécurité des
aliments et des médicaments, dépendant des NIH et du département d’État de la
Santé.
FSI : Fonds stratégique d’investissement, filiale de la CDC à 51 % et de l’État à
49 %. Doté de 20 G€ de fonds propres, c’est un investisseur qui reste
minoritaire et agit comme levier.
G$, G€ : gigadollars et gigaeuros (1 giga = 1 milliard).
HAS : Haute Autorité de santé (agence autonome de l’État, noyautée
d’administratifs très inégaux, sans autorité scientifique reconnue, ni pouvoir
décisionnel. Elle émet des recommandations. À son rythme. Assez lent. Des
réponses pour hier à des questions d’avant-hier. Elle « accrédite » aussi les
hôpitaux. Autre sujet).
IGAS : Inspection générale des affaires sociales (ministère de la Santé).
IM, IV : injections intramusculaire et intraveineuse.
LEEM (Les Entreprises du médicament) : syndicat de l’industrie
pharmaceutique.
LIR : association des grandes firmes internationales de recherche. Elles ont
soutenu la recherche publique à hauteur de 700 millions d’euros en 2010.
« ME TOO » : (« moi aussi »), appellation américaine des molécules copiées
sur les molécules originales avec une modification chimique minime, qui ne
change en général rien à leur action, mais qui permet de les breveter comme
des molécules originales et d’empêcher les génériqueurs de les copier. On dit
aussi quasi-copies ou quasi-fac-similé.
NIH : National Institutes of Health américains, agence de recherche publique
fédérale regroupant 21 instituts, la FDA et le CDC d’Atlanta.
Oséo : pas acronyme, mais nom arbitraire avec l’idée d’« oser ». Ce n’est donc
pas « l’Office de stimulation économique obstiné ou obsolète » qu’on pouvait
penser.
Établissement public industriel et commercial (EPIC) de l’État, il soutient des
dizaines de milliers de PME et leur permet, par effet levier, de drainer 25 G€
par an, avec un budget de 1 G€. Il est sous la tutelle des ministères de
l’Industrie, de l’Économie et de la Recherche.
Phases I à IV des ESSAIS CLINIQUES :
• Phase I : sur un petit nombre de bien portants volontaires rémunérés.
• Phase II : sur un petit nombre de patients sélectionnés.
• Phase III : grands essais comparatifs, randomisés, le plus souvent en double
aveugle (ni le malade ni le médecin ne savent si le médicament est un placebo
ou un 2e médicament), réalisés pour obtenir l’AMM sur des centaines ou des
milliers de patients recrutés dans plusieurs centres (de 2 à 50 ou plus), dans 1 à
40 pays, suivis par 10 à 1 000 médecins de toute nationalité. Moins le
médicament est efficace, plus le nombre de patients doit être élevé pour
repérer des différences minimes d’efficacité (il faut des montagnes pour
accoucher d’une souris !). Les 2/3 sont menés et financés par l’industrie, le
reste par les organismes publics, NIH aux États-Unis, MRC (Medical Research
Council) en Grande-Bretagne, ministère de la Santé en France (programmes
PHRC).
• Phase IV : grands essais post-AMM menés sur des dizaines de milliers de
patients pour repérer et évaluer les complications rares ou pour étendre les
indications de l’AMM initiale.
SMR : service médical rendu. Il mesure seulement la supériorité des
médicaments sur les placebos et il est établi par la CTHAS. C’est un indicateur
sans valeur et un leurre (voir texte).
UNCAM : Union nationale des caisses d’assurance-maladie.
 SOURCES
The L. S. Goodman[1] et A. G. Gilman[1] (Nobel 1994) Pharmacological Basis
of Therapeutics : 4 e édition, Mac Millan publ., N. Y., 1980 ; 12e édition,
L. L. Brunton Ed. (1 vol., 2 085 p.), McGraw Hill publ., N. Y., 2010.
Banque de données de l’institut Necker : 20 000 articles analysés et classés,
1960-2012, des 20 grands journaux de médecine (New England Journal of
Medicine, The Lancet, Brit. Med. J., Nature Medicine, JAMA, Ann. Int.
Med., Circulation, J. Clin. Oncol., etc.) et de biologie (Science, Nature,
Nature Imm., Immunity, Cell).
Thérapeutique, F. C. Hugues et C. Le Jeunne (préface de P. Even), Masson,
2000, Paris.
Revue Prescrire, 1981-2011.
Dictionnaire Vidal, éditions 2004 et 2010.
Informations communiquées par S. Rader.
Informations sur le médicament, la santé et l’économie publiées (2000-2010)
par Les Échos, Le Monde, Le Parisien et Le Canard enchaîné.
J.-P. Kassirer (professeur à l’université Tufts de Boston, ex-éditeur en chef du
New England Journal of Medicine), « On the take » (« Se sucrer »), in
Medicine Complicity with Big Business Can Endanger Your Health, Oxford
Un. Press, 2005.
M. Angell, The Thruth about Drug Companies, Random House, N. Y., 2004
(trad. française et canadienne de P. Even, Le Mieux-Être éd., Québec, 2005).
J. Washburn, University Inc. : the Corruption of Higher Education, Basic
Books, 2005.
D. Bock (professeur et président de Harvard), Universities on the Marketplace,
Princeton Un. Press – N. J., 2003.
S. Boukris, Ces médicaments qui nous rendent malades, le cherche midi, Paris,
2009. (Médecin généraliste à Paris. Émouvant et bien documenté.)
C. Lalo, Le Livre noir du médicament.
Le Guide 2011 des interactions médicamenteuses, 1 vol., 416 p., Prescrire éd.
 (La meilleure étude sur les accidents médicamenteux.)
Revue Books, « Le médicament et l’esprit », n° spécial, février 2012.
I. Frachon, Le Mediator, combien de morts ?, Dialogues éd., 2010.
P. Even, B. Debré, Avertissement aux malades, aux médecins et aux élus, le
cherche midi, 2002.
P. Even, B. Debré, Savoirs et pouvoirs. Pour une nouvelle politique du
médicament, le cherche midi, 2004.
P. Even, B. Debré, Les Leçons du Mediator, le cherche midi, 2011.
P. Even, La Recherche biomédicale en danger, le cherche midi, 2010.
Et à ne manquer sous aucun prétexte, Pharmaceutiques : le journal du Syndicat
des entreprises du médicament (le LEEM). Une mine. On ne s’en lasse pas.
L’industrie d’aujourd’hui s’y confie complètement, à livre ouvert, avec une
magnifique autosatisfaction. On n’y parle que d’argent, de marchés, de
combinaisons fructueuses, de défausses et de délocalisations qui rapportent, de
rachats (ou de ventes) juteux et d’explosion du chiffre d’affaires, mais jamais
des médicaments eux-mêmes, de leurs limites, de leurs dangers, de leur prix de
revient réel, de la surveillance de leurs résultats et de leurs accidents, des
risques de leurs associations, et rien non plus sur les recherches qu’elle mène,
leurs difficultés, leurs échecs, et rien sur le tiers-monde et les pays émergents.
Les médicaments ne sont évoqués que comme des révolutions majeures,
vecteurs de bénéfices mirifiques annoncés à son de trompe, pour attirer les
capitaux. Un régal. Seulement ici et là, quelques tirades creuses sur l’éthique.
La simple liste des titres des articles en dit long. Réjouissant d’inconscience.
À publier tel quel. Quelques éditoriaux grondants aussi, contre ceux,
politiques, administrations, médecins, qui tenteraient, par hypothèse, de se
mettre en travers, à coups de chantage à l’emploi et à l’économie. Ceux des
rédacteurs en chef, Vial hier, Bohuon aujourd’hui, sont un festival d’aigreur,
de mauvaise foi, d’agressivité, de manœuvres obliques, sans jamais ni
générosité ni talent. Beaucoup de photos aussi de tout ce joli monde, air
pénétrant, réfléchi, décidé, yeux perçants, dents de squale, mâchoires de requin,
lèvres minces et serrées, ou, au contraire, faussement rassurant, patelin. Dès le
premier coup d’œil, on ne leur achèterait rien. Et tout cela dans le langage
américanisé et grotesque des « communicants » et des « coachs » de nos écoles
de commerce bas de gamme. Au premier coup d’œil, tout est clair et tout est
dit : l’argent seul compte, l’industrie pharmaceutique, c’est du commerce.
Point. Ce journal donne, d’une industrie qui a tant apporté et apporte encore,
l’image la plus noire. Elle vaut mieux que cela.

[1]. Découvreurs de l’action anticancéreuse des moutardes azotées (194 2).

INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

A313 1

Abboticine 1 2 3

Abelcet 1

Abilify 1

Abstral 1

Acadione 1

Aciclovir 1 2 3 4

Acide folique CCD 1

Acidrine 1

Aclasta 1

Aclotine 1
Acomplia 1 2 3 4 5

Actair 1

Actapulgite 1

Acti 5 1

Acticarbine 1

Actifed grippe 1 2

Actifed jour et nuit 1 2 3

Actifed rhume 1 2

Actifed-Cétirizine 1

Actifedduo 1

Actilyse 1

Actiq 1

Actiskenan 1

Actisoufre 1

Activelle 1

Activir 1

Activox 1

Actonel 1 2
Actonelcombi 1

Actos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Actosolv 1

Actrapid 1

Actron 1

Acuilix 1

Acuitel 1

Acular 1

Adalate 1

Adancor 1 2

Adartrel 1

Adénuric 1

Adépal 1

Adriblastine 1

Adrovance 1

Adva 1

Advagraf 1 2
Advate 1 2

Advil 1

Aérius 1

Aerodiol 1

Aérodiol 1

Aetoxisclérol 1

Afinitor 1 2

Agathol Baume 1

Agiolax 1

Agrastat 1

Agyrax 1 2

Airomir 1

Akinéton 1

Albey 1

Alcaphor 1 2

Aldactazine 1

Aldactone 1 2

Aldalix 1
Aldara 1

Aldomet 1

Alepsal 1

Alfalastin 1

Alfatil 1

Algicalm 1

Algodol 1

Algotropyl 1 2

Alimta 1 2 3

Alka Seltzer 1

Alkéran 1

Alkonatrem 1 2

Alkosalen 1

Alkotar 1

Allergènes Alk-Abello 1 2

Allergènes Stallergènes 1

Allergocomod 1

Allergodil 1 2 3
Alli 1 2 3 4

Allochrysine 1

Allopurinol 1 2 3

Almide 1

Almitrine 1 2 3

Almogran 1

Aloplastine 1

Alpagelle 1

Alphacaïne 1

Alphagan 1

Alpress 1

Alteis 1

Alteisduo 1

Altim 1

Alyostal 1

Amarance 1

Amarel 1 2

Ambisome 1
Ambroisair 1

Amétycine 40 1

Amevive 1

Aminorex 1 2

Amlor 1

Amoxicilline 1 2 3 4

Ampecyclal 1 2

Amukine 1

Amycor 1

Amylodiastase 1

Anafranil 1 2

Anandron 1 2

Anapen 1

Anastrozole 1 2

Ancotil 1

Andractim 1

Androcur 1 2 3 4

Androgel 1
Androtardyl 1

Anesderm 1

Anexate 1

Angeliq 1

Angiox 1

Ansatipine 1

Antadys 1

Antarène 1

Antibio-Synalar 1

Antibiotrex 1

Antinerveux Lesourd 1

Anxietum 1

Aotal 1 2

Aphilan démangeaisons 1

Aphloïne P 1 2 3

Aphtoral 1

Apidra 1

Apokinon 1
Apranax 1

Aprovel 1 2

Apsor 1

Aptivus 1

Apurone 1

Aracytine 1

Aranesp 1 2 3 4

Arava 1 2

Arcalion 1

Arcoxia 1 2 3 4

Arestal 1

Arginine Veyron 1 2 3

Arginotri-B 1

Aricept 1 2

Arimidex 1 2 3 4 5

Arixtra 1 2

Arkogélules Aubéline 1

Arkogélules marronnier d’Inde 1

Arkogélules Marronnier d’Inde 1

Arkogélules Passiflore 1

Arkogélules thé vert 1

Arolac 1

Aromasine 1 2 3 4 5 6 7

Aromasol 1

Art.50 1

Artane 1

Artelac 1

Artémisine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Artérase 1

Artex 1

Arthrocine 1

Artotec 1 2 3

Arzerra 1

Ascabiol 1

Ascofer 1

Ascorbate de calcium Richard 1

Asmabec 1

Asmasal 1

Asmelor 1

Aspégic 1

Aspirine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Aspirine du Rhône 1

Aspirine Upsa 1

Aspirine UPSA 300 mg 1

Aspro 1

Atacand 1 2

Atarax 1 2

Atébémyxine 1

Atépadène 1

Athymil 1

Atriance 1

Atropine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Atropine Alcon 1
Atrovent 1 2 3

Aturgyl 1

Augmentin 1 2 3

Auréomycine Evans 1 2 3

Auricularum 1

Autoplasme Vaillant 1

Avamys 1

Avandamet 1 2

Avandia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24

Avastin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43 44 45 46 47

Avibon 1

Avlocardyl 1 2

Avodart 1 2

Avonex 1 2

Axépim 1

Azactam 1
 Azadose 1 2

Azantac 1

Azarga 1

Azentac 1

Azilect 1

Azopt 1

Azyter 1

Azzalure 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Bacicoline à la bacitracine 1

Bacilor 1

Bactox 1

Bactrim 1 2 3 4

Bactroban 1

Balsofumine 1

Baraclude 1

Basdène 1

Baséal 1

Béagyne 1

Bécilan 1
Béclojet 1

Béclone 1

Béclospin 1

Béclospray 1

Béconase 1

Bécotide 1 2 3 4 5

Bécozyme 1

Bedelix 1

Béfizal 1

Béflavine 1

Belara 1 2 3

Bémedrex Easyhaler 1

Benefix 1

Benemide 1

Bénerva 1

Benlysta 1

Bépanthen 1

Bépanthène 1
Berocca 1

Bétadine 1 2 3

Bétaféron 1 2

Bétahistine Bipharma 1

Betair 1

Bétasélen 1

Betaserc 1

Betatop 1

Bétésil 1

Betnésol 1 2

Betnéval 1

Bétoptic 1

Bévitine 1

Bextra 1 2 3 4

Bi Missilor 1

Biafine 1

Bicirkan 1 2

Bicnu 1
Bifix 1

Bigonist 1 2

Binocrit 1 2

Biocalyptol 1

Biocidan 1 2

Biodalgic 1

Biomag 1

Biotine Bayer 1

Bioxyol 1

Bipéridys 1

Birodogyl 1

Biseptine 1

Bisolvon 1

Blackoïds du Dr Meur 1

Bléomycine 1 2 3

Bléomycine Bellon 1

Bolinan 1
Bonviva 1

BOP 1

Borostyrol 1

Botox 1 2 3

Brevoxyl 1

Brexin 1

Briazide 1

Bricanyl 1 2

Bricanyl LP 1

Briem 1

Brilique 1

Bristopen 1

Broncalène 1

Bronchodermine 1

Bronchodual 1

Bronchokod 1

Bronchorectine 1 2

Broncoclar 1
 Brufen 1 2

Budésonide 1 2 3 4 5 6

Buflomédil 1 2 3 4 5

Buprénorphine Mylan 1 2 3 4

Burinex 1

Buspar 1

Butix 1

Byetta 1 2 3 4 5

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Cacit 1

Cacit Vitamine D3 1

Cadens 1

Caditar 1 2

Caduet 1

Caelyx 1

Calcidia 1

Calcidose 500 1

Calcidose Vitamine D 1

Calciforte 1

Calciforte Vitamine D3 1
Calciparine 1

Calciprat 1

Calciprat Vitamine D3 1

Calcitonine 1 2

Calcium Sandoz 1

Calcium sorbisterit 1

Calcium Vitamine D3 1

Calcos Vitamine D3 1

Caldine 1

Calmicort 1

Calmixène 1

Calmodren 1

Calperos 1

Calperos D3 1

Calprimum 1

Calsyn 1

Caltrate 1

Caltrate Vitamine D3 1
Calyptol 1

Campath 1 2

Camphrice du Canada 1

Campto 1 2 3 4 5

Cancidas 1

Cantabiline 1 2

Captea 1

Carbocaïne 1

Carbocistéine 1 2 3

Carbolevure 1

Carbomix 1

Carbonex 1

Carbophos 1

Carboplatine 1 2

Carbosylane 1

Carbosymag 1

Cardiocalm 1

Cardiosolupsan 1
Cardiosolupsan 100 mg 1

Carlin 1 2 3

Carlytène 1 2

Carteabak 1

Cartéol 1 2

Cartrex 1

Caryolysine 1 2 3

Casodex 1 2 3

Catacol 1

Catapressan 1

Catarstat 1

Caverject 1 2

Caverject et Caverjectdual 1

Cébémyxine 1

Cébutid 1 2

Céfaline Hauth 1

Cefrom 1

Celance 1 2 3
Celebrex 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Célébrex 1 2

Célécoxib 1 2 3 4

Celectol 1

Célestamine 1

Célestène 1

Célestoderm 1

Celexa 1

Cellcept 1 2 3

Celltop 1

Celluvisc 1

Celsentri 1

Cépazine 1

Cérazette 1 2

Céris 1

Cérubidine 1

Cervagème 1

Cervarix 1
Cervoxan 1

Cétavlex aqueux 1

Cetavlon 1

Cétirizine 1 2 3 4

Cetrotide 1

Champix 1 2 3

Charbon de Belloc 1

Chibro-Cadron 1

Chibro-Proscar 1 2

Chibroxine 1

Chirocaïne 1

Chloraminophène 1 2 3

Chlorhexidines alcoolique et aqueuse stérile 1

Chlorhydrate d’oxybuprocaïne 1

Chloroquine 1 2 3 4 5 6 7 8

Chlorumagène 1

Chondrosulf 1

Chromargon 1
Cialis 1

Cibacalcine 1

Cibacène 1

Cibadrex 1

Cicatryl 1 2

Ciclosporine 1

Ciclosporines 1

Cidermex 1

Ciflox 1

Ciloxan 1

Cimipax 1

Cimzia 1

Cipralan 1

Circadin 1

Cirkan à la prednacinolone 1

Cisplatyl 1 2

Citrate de bétaïne 1

Citrate de bétaïne Upsa 1

Citrate de caféine Cooper 1

Civigel 1

Claforan 1

Clairyg 1

Clamoxyl 1

Claradol 1

Claradol-Caféine 1

Claradol-Codéine 1 2

Claramid 1

Clarithromycine 1 2 3

Clarityne 1

Claventin 1

Cléridium 1

Climaston 1

Climaxol 1

Clobex 1

Clomid 1

Clopidogrel 1 2 3 4
Clopixol 1

Clottafract 1

Co-Rénitec 1

Coaprovel 1

Codédrill 1

Codéine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Codenfan 1

Codoliprane 1

Codotussyl expectorant 1

Cokenzen 1

Colchicine Opocalcium 1

Colchimax 1

Colimycine 1 2

Collu-Hextril 1

Colludol 1

Collunovar 1

Collyre bleu Laiter 1

Colofoam 1
Colopriv 1

Colposeptine 1

Colpotrophine 1

Colprone 1

Coltramyl 1

Combantrin 1

Combigan 1

Combivir 1

Competact 1 2 3

Comtan 1

Concerta 1 2

Condyline 1

Conebilox 1

Conquer 1

Contalax 1

Contracné 1 2

Contramal 1

Contrave 1
Coolmetec 1

Copaxone 1

Copégus 1

Coquelusédal 1

Cordarone 1 2 3 4 5 6 7

Cordipatch 1

Corgard 1

Coricide Le Diable 1

Correctol 1

Cortancyl 1 2

Corvasal 1 2

Cosopt 1

Coteveten 1

Cotriatec 1

Coumadine 1 2 3

Covatine 1

Coversyl 1 2 3 4

Cozaar 1
Créon 1

Crestor 1 2 3 4 5 6

Crixivan 1

Cromabak 1

Cromadoses 1

Cromedil 1

Cromoptic 1

Cromorhinol 1

Cubicin 1

Curacné 1

Curanail 1

Curosurf 1

Cutacnyl 1

Cuterpès 1

Cutisan 1

Cycladol 1

Cycléane 1 2 3

Cyclo 3 1 2 3 4
 Cyclo 3 Fort 1 2 3

Cymbalta 1 2

Cymévan 1

Cynomel 1

Cyprotérone 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Cystine B6 1

Cystine B6 Bailleul 1

Cytéal 1

Cytotec 1 2

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Dabigatran 1 2 3

Dacryosérum 1

Dacryum 1

Dacudoses 1

Dafalgan 1

Dafalgan-Codéine 1

Daflon 1 2 3 4 5 6

Daily 1 2

Daivobet 1

Daivonex 1

Dakin Cooper 1
Daktarin 1

Dalacine 1 2 3

Dantrium 1 2

Daonil 1 2 3

Débridat 1 2 3

Débrumyl 1

Décalogiflox 1

Décapeptyl 1 2 3 4 5

Décapeptyl LP 1

Décontractyl 1 2

Dectancyl 1

Dédrogyl 1

Défanyl 1

Déflamol 1

Délidose 1

Déliproct 1

Dellova 1

Delursan 1
Densical 1

Densical Vitamine D3 1

Dépakine 1 2 3

Dépakote 1

Dépo-Médrol 1

Dépo-Prodasone 1

Dépo-Provera 1

Dépocyte 1

Déprényl 1 2

Dérinox 1

Dermacide 1 2

Dermaspraid Antiseptique 1

Dermaspraid démangeaison 1

Dermestril 1

Dermo Sulfuryl 1

Dermobacter 1

Dermocuivre 1 2

Dermorelle 1
Dermoval 1

Deroxat 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Déroxat 1

Désernil 1 2

Désintex 1

Désomédine 1 2

Detensiel 1

Déticène 1

Détrusitol 1

Déturgylone 1

Dexafree 1

Dexeryl 1

Dexir 1

Dextrocidine 1

Di-Antalvic 1 2 3 4

Di-Hydan 1

Diacomit 1

Diactane 1 2
Diacutis 1

Diafusor 1

Diamicron 1 2 3 4

Diamox 1

Diane 35 1

Diaseptyl 1

Diastabol 1

Dicetel 1

Dicloced 1

Diclofénac 1 2 3 4 5 6 7 8

Dicodin 1

Dicynone 1 2 3

Didronel 1

Différine 1

Diffu-K 1

Difrarel 1 2

Digoxine Nativelle 1

Dihydroergotamine Amdipharm 1 2 3 4 5
Dilatrane LP 1

Diltiazem 1 2

Dimégan 1

Dimétane 1

Dio 1 2

Diosmine 1 2 3 4 5 6 7

Diovenor 1 2

Dipentum 1

Dipipéron 1

Diprosalic 1

Diprosone 1

Diprostène 1 2 3

Discotrine 1

Dissolvurol 1 2 3

Distilbène 1 2 3 4 5

Disulone 1 2 3

Ditropan 1

Divarius 1
Divina 1

Dodécavit 1

Dogmatil 1 2

Doliprane 1 2

Doliprane Vit. C 1

Dolirhume 1 2

Dolirhume aux huiles essentielles 1

Dolirhume TPC 1

Dolirhumepro 1 2 3

Dolko 1

Dolotec 1

Donormyl 1

Dopram 1

Doribax 1

Dosiseptine 1

Dostinex 1

Doxy 1 2 3

Doxylis 1 2
Doxypalu 1 2

Drill 1 2

Drill expectorant 1

Drill maux de gorge 1

Drill toux sèche 1

Driptane 1

Droleptan 1

Dulcilarmes 1

Dulciphak 1

Dulcolax 1 2

Duofilm 1

Duoplavin 1

Duotrav 1

Duova 1

Duphalac 1 2

Duphaston 1

Durogesic 1

Durogésic 1
 Duspatalin 1 2

Dynamisan 1

Dynastat 1

Dynexan 1

Dyspagon 1

Dysport 1 2 3

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa 1

Ecalta 1

Ecazide 1

Eclaran 1

Econazole 1

Ecovitamine B12 1

Edex 1

Ediston 1

Éductyl 1

Effacné 1

Effector 1 2
Effederm 1

Efferalgan 1

Efferalgan-Codéine 1

Efferalganodis 1

Effexor 1 2 3 4

Efficort 1

Effizinc 1

Efient 1

Efudix 1 2

Egaten 1

Égéry 1 2 3

Elase 1

Elavil 1

Eldisine 1

Élévit-Vit.B9 1

Elidel 1

Eligard 1 2

Elisor 1 2 3 4 5
Ellaone 1 2 3
EllaOne 1

Eloxatine 1 2

Elsep 1

Eludril 1

Emend 1

Emla – Emlapatch 1

Emtriva 1

Enantone 1

Enantone LP 1

Enbrel 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Endotélon 1

Endoxan 1 2 3 4 5

Enoxor 1

Entocort 1

Éphydrol 1

Epiduo 1

Epinitril 1
Epitomax 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Epitopic 1

Epivir 1

EPO 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Époétine 1 2 3 4 5 6

Epogen 1

Eprex 1 2

Eptavit 1

Equanil 1 2

Erbitux 1 2 3 4 5

Ercéfuryl 1 2

Ercestop 1

Erripatic 1

Eryacné 1

Eryfluid 1

Erylik 1

Érythrocine 1 2

Érythropoïétine 1 2 3 4 5
Esberiven 1 2 3

Esberiven Fort 1 2

Esidrex 1

Eskazole 1

Esperal 1 2

Essence algérienne 1

Estima 1 2

Estra-mustines 1

Estracyt 1

Estraderm 1

Estrapatch 1

Estreva 1 2

Estrofem 1

Ethinyl-Oestradiol Effik 1

Etidronate 1 2

Etioven 1

Etopophos 1

Eucreas 1 2
Eulexine 1 2 3

Eupantol 1

Euphon 1

Euphylline LP130 1

Euphytose 1

Eupressyl 1

Eurax 1

Euraxsepti 1

Eurelix 1

Eurobiol 1

Euronac 1

Euthyral 1

Evépar 1

Evista 1 2

Evra 1 2

Exacor 1

Exacyl 1

Exanta 1
 Exelon 1

Exénatide 1 2 3

Exocine 1

Exomuc 1

Exotoux 1

Extavia 1 2

Extencilline 1

Extovyl 1

Ezétrol 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
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Factane 1

Fansidar 1 2

Farlutal 1

Fasigyne 1

Faslodex 1

Fasturtec 1

Fazol 1

Febuxostat 1 2

Fegenor 1

Feiba 1

Feldène 1 2
Felixita 1 2 3

Femara 1 2

Fémara 1

Femsept 1

Femsept Combi 1

Femseptevo 1

Fénofibrate Fournier 1

Fentanyl 1 2 3 4 5

Fénugrène 1

Fer AP-HP 1

Fer UCB 1

Fero-Grad Vitamine C 1

Ferrisat 1

Ferrostrane 1

Fervex 1 2

Feuille de saule « Tout prêt » 1

Finacea 1

Finastéride 1 2 3
Fivasa 1

Fixical 1

Fixical Vitamine D3 1

Flagyl 1

Flanid Gé 1

Flavan 1 2

Flécaïne 1

Flector 1

Flisint 1

Flixonase 1

Flixotide 1

Flixovate 1

Flodil 1

Flolan 1

Florgynal 1

Floxyfral 1

Fluanxol 1

Flucon 1
Fluconazole 1 2

Fludex 1 2

Fluditec expectorant 1

Fluditec toux sèche 1

Fluidabak 1

Fluimucil 1

Fluisédal 1

Fluisédal sans prométhazine 1

Fluon + 1 2

Fluorouracile 1 2 3 4

Fluostérol 1

Fluvermal 1

Fluvic 1

Foncitril 1

Foncitril 4000 1

Fongamil 1

Fonlipol 1

Fonx 1
Fonzylane 1 2 3

Foradil 1

Forlax 1

Formoair 1

Forsteo 1 2

Fortum 1

Fortzaar 1

Fosamax 1 2 3

Fosavance 1

Foscavir 1

Fosfocine 1

Fosrenol 1

Fostimon 1

Fote 1

Fozirétic 1

Fozitec 1

Fractal 1 2

Fragmine 1
 Frakidex 1

Framyxone 1

Fraxiparine 1

Fraxodi 1

Fructines au PS 1

Fucidine 1 2

Fucithalmic 1

Fumafer 1

Fungizone 1 2

Fungster 1

Furadantine 1 2 3 4

Furadoïne 1 2

Fuzeon 1

Fuzéon 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Gabacet 1

Gabitril 1

Galactogil 1

Galvus 1 2 3 4

Gamma-Tétanos 1

Gammagard 1

Gammanorm 1

Ganfort 1

Gardasil 1 2

Gardénal 1

Gastropulgite 1
Gaviscon 1

Gavisconell 1

Gel-Larmes 1

Gel-Phan 1

Geldène 1

Gélopectose 1

Gelox 1

Geltim LP 1

Gélucystine 1

Geluprane 1

Gemzar 1 2 3 4

Génac 1

Genotonorm 1

Gentalline 1 2

Ginkogink 1 2

Ginkor Fort 1 2

Ginseng Alpha 1

Glibénèse 1
Glitazones 1 2

Glivec 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54

Glossithiase 1

Glucagen 1

Glucantime 1

Glucidoral 1 2 3 4

Gluconate de calcium Lavoisier 1

Glucophage 1 2 3 4

Glucor 1 2

Glucovance 1

Glypressine 1

Goat 1

Goménol 1 2 3

Gonadotrophine chorionique 1 2

Gonadotrophine chorionique Endo 1

Gonal-F 1
 Gonapeptyl 1 2

Gouttes aux essences 1

Grains de Vals 1

Granions de zinc 1

Granocyte 1 2

Granudoxy 1 2 3

Grazax 1 2

Griséfuline 1

Guethural 1

Guronsan 1

Gymiso 1 2

Gynergène Caféiné 1 2

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Haemopressin 1

Halaven 1

Haldol 1 2

Halfan 1

Havlane 1

Haxifal 1

HEC 1

Hélicidine 1 2

Helmintox 1

Hemoclar 1

Hémoleven 1
Hépadial 1

Hépagrume 1 2

Hépargitol 1 2

Héparine Choay 1

Hepsera 1

Herbesan tisane 1

Herceptin 1 2 3 4 5

Herceptine 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Herpevir 1

Hexalyse 1

Hexapneumine 1

Hexapneumine nourrissons 1

Hexaquine 1 2

Hexarhume 1

Hexaspray 1

Hexatrione 1

Hexomédine 1 2 3

Hirucrème 1 2
Histo-Fluine P 1

Histofluine P 1

Holgyème 1 2

Holoxan 1

Humalog 1

Humalog Mix 1

Humex 1 2 3 4

Humex rhume 1 2

Humex Rhume des foins 1

Humira 1 2 3 4 5 6 7 8

Hyalgan 1

Hycamtin 1 2

Hydergine 1

Hydracort 1

Hydréa 1

Hydrocortisone Kerapharm 1

Hydrosol Polyvitaminé 1

Hyperium 1 2
 Hypnovel 1 2

Hypostamine 1

Hytacand 1 2

Hytrine 1

Hyzaar 1

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(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Icaz 1

Idéolaxyl 1

Ideos 1

Ikaran 1 2 3

Ikorel 1 2

Ilaris 1

Ilomédine 1

Imigrane 1

Immucyst 1

Imodium 1

Imonogas 1
Imoseptyl 1

Imovane 1

Implanon 1

Importal 1 2

Imukin 1

Imuran 1 2

Imurel 1 2

Increlex 1 2

Indobiotic 1

Indocollyre 1

Inegy 1 2

Inexium 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

INH 1 2 3 4

Inipomp 1 2

Innohep 1

Innovair 1

Inofer 1

Inorial 1
Inovelon 1

Inspra 1

Instanyl 1

Instillagel 1

Insulatard 1

Insuline Lantus 1 2

Insuline Mixtard 1

Insuman 1

Insuman Comb 1

Integrilin 1

Intelence 1

Intercyton 1

Intetrix 1

Intrinsa 1

Intron-A 1

Introna 1 2 3

Invanz 1

Invirase 1
Iopidine 1

Ipratropium 1 2 3 4 5

Iressa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42

Isentress 1

Isimig 1

Iskédyl 1

Isobar 1

Isocard 1

Isoméride 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43

Isoptine 1

Isopto-Pilocarpine 1

Isotrétinoïne Teva 1

Isuprel 1 2 3

Itax 1

Ivemend 1
 Ivhebex 1

Ixel 1 2

Ixprim 1 2

Izilox 1

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(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Q R S T U V W X Y Z

Janumet 1 2

Januvia 1 2 3 4

Jasmine 1 2 3

Jasmine-Jasminelle 1 2

Jasminelle 1 2 3

Javlor 1

Jevtana 1

Jonctum 1

Josir 1

Jouvence de l’Abbé Soury 1 2 3 4

Justor 1
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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
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Kaléorid LP 1

Kaletra 1

Kaologeais 1 2 3

Karayal 1

Kardégic 1

Kardégic 75 mg 1

Kaskadil 1

Kayexalate 1

Keal 1

Keforal 1

Kénacort retard 1
Kenzen 1

Keppra 1

Kérafilm 1

Kerlone 1

Kestin 1

Ketek 1 2

Kétoconazole 1 2 3 4 5

Kétoderm 1 2

Ketum 1 2 3 4

Kineret 1 2 3

Kinuréa H 1

Kiovig 1

Kivexa 1

Kliogest 1

Klipal-Codéine 1

Korec 1

Korétic 1

Krénosin 1
 Kuvan 1

Kytril 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

L-Thyroxine SERP 1

L.72 1

Lacrifluid 1

Lacrigel 1

Lacrinorm 1

Lacryvisc 1

Lactéol 1

Lactulose Biphar 1

Lamictal 1 2 3 4

Lamiderm 1

Lamisil 1 2
Lamisilate 1

Langoran 1

Lanré-otide 1

Lansoprazole 1 2

Lansoÿl 1

Lanvis 1

Lanzor 1 2

Largactil 1 2 3

Lariam 1

Larmabak 1

Larmes artificielles Martinet 1

Laroscorbine 1

Laroxyl 1

Lasilix 1

Lectil 1

Leeloo 1

Légalon 1

Leponex 1
Lepticur 1

Lercan 1

Lescol 1 2 3

Leucodinine 1

Leustatine 1

Levemir 1

Levitra 1

Lévocarnil 1

Lévocétirizine 1 2

Lévophta 1

Lévothyrox 1

Lexomil 1 2 3

Librax 1

Librium 1

Lincocine 1

Lindilane 1

Liorésal 1 2 3 4 5 6 7 8

Lipanor 1
Lipanthyl 1

Lipitor 1 2 3 4 5

Liposic 1

Lipur 1

Litak 1

Lithioderm 1

Lobamine-Cystéine 1

Locacid 1

Locapred 1

Locéryl 1

Locoïd 1

Lodalès 1 2 3

Lodine 1 2

Lodoz 1

Logiflox 1

Logirène 1

Logroton 1

Lomexin 1
Lomudal 1 2

Lomusol 1

Lonoten 1

Lopressor 1

Lopril 1

Loratadine 1 2

Lorcasérine 1

Lovavulo 1

Lovenox 1 2 3 4 5

Lovénox 1 2

Loxapac 1

Loxen 1

Lubentyl 1 2

Lubentyl à la magnésie 1

Lucentis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ludéal 1 2

Ludiomil 1

Lumalia 1 2
 Lumigan 1

Lumirelax 1

Lutényl 1

Lutéran 1

Lutrelef 1

Luveris 1

Lyo-Bifidus 1

Lyrica 1 2 3

Lysanxia 1

Lyso-6 1

Lysocalmspray 1

Lysocline 1

Lysodren 1

Lysopadol 1

Lysopaïne 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Maalox 1

Mabthera 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

MabThera 1 2 3 4
Mabthera 12 13

MabThera 5 6 7

Mabthera 14

Macugen 1 2

Madécassol 1 2 3

Mag 2 1

Magné B6 1

Magnésium Glycocolle Lafarge 1

Magnéspasmyl 1
Magnévie B6 1

Magnogène 1

Malarone 1 2

Malocide 1

Mantadix 1 2

Marsilid 1

Matrifen 1

Maxalt 1

Maxidex 1

Maxidrol 1

Maxilase 1

Maxomat 1 2

Mecir LP 1

Mectizan 1

Mediatensyl 1

Mediator 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58
59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78
79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97
98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112
113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127
128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141
142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155
156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170
171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185
186

Médiveine 1 2

Médrol 1

Mefloquine 1

Mégace 1

Mégamag 1

Mégamylase 1

Méladinine 1 2 3

Melaxose 1 2

Melodia 1 2 3

Ménaelle 1

Menopur 1

Mépronizine 1 2

Mercalm 1
Mercilon 1 2 3

Mercryl 1

Méronem 1

Mestacine 1 2 3

Mestinon 1 2

Métalyse 1

Météospasmyl 1

Météoxane 1

Metformine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Metformine Biogaran 1 2 3

Méthadone AP-HP 1

Méthergin 1

Méthotrexate 1 2 3 4 5 6 7 8

Méthotrexate Bellon 1 2

Métoject 1 2 3

Métopirone 1

Metvixia 1

Miacalcic 1
Micardis 1

Micardisplus 1

Microdoïne 1

Microlax 1

Mifégyne 1 2 3 4

Miflasone 1

Miflonil 1

Migralgine 1

Miltex 1 2

Mimpara 1 2

Minalfène 1

Minerva 1 2

Minesse 1 2 3

Minidril 1

Minipress 1 2

Minirin 1

Minolis 1 2 3

Miochole 1
Miostat 1

Mircera 1 2

Miréna 1

Missilor 1

Mitosyl irritations 1

Mizollen 1

Mobic 1 2

Moclamine 1

Modamide 1 2

Modane 1

Modécate 1

Modigraf 1 2 3

Modiodal 1

Moditen 1

Modopar 1

Moducren 1

Modurétic 1

Moex 1
Mogadon 1 2

Monazol 1

Monicor 1

Mono Vitamine B12 1

Monoalgic 1

Monocrixo 1

Monoflocet 1

Mononaxy 1

Monosept 1

Monotramal 1

Monozeclar 1

Montélukast 1 2

Mopral 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Morphine 1 2 3 4 5 6 7

Moscontin 1 2

Mosil 1

Motilium 1 2 3

Movicol 1
Moxydar 1

Muciclar 1

Mucinum à l’extrait de cascara 1

Mucofluid 1

Mucolator 1

Mucomyst 1

Mucomystendo 1

Mucothiol 1

Multaq 1 2 3

Multicrom 1

Multilarm 1

Muphoran 1 2

Mupiderm 1

Mutésa 1

Muxol 1

Myambutol 1

Mycamine 1

Mycoster 1
 Mydriasert 1

Mydriaticum 1

Myleran 1

Mynocine 1 2 3 4 5

Myocet 1

Myolastan 1 2

Myoplège 1

Myorel 1

Mysoline 1

Mytélase 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Naabak 1

Naaxia 1

Nabucox 1

Naemis 1

Naftilux 1 2

Nalador 1

Nalorex 1

Naltrexone 1 2

Naprosyne 1

Naramig 1

Naropeine 1
Nasacort 1

Nasalide 1

Nasonex 1

Nati-K 1

Natispray 1

Natulan 1

Nausicalm 1

Nautamine 1

Navelbine 1 2 3

Navoban 1

Naxy 1 2

Nebcine 1

Nebido 1

Nébilox 1

Nécyrane 1

Néo-Codion 1

Néo-Codion nourrissons 1

Néo-Mercazole 1
Néoral 1 2 3

Neorecormon 1 2

Néosynéphrine AP-HP 1

Néosynéphrine Faure 1

Nérisalic 1

Nérisone 1

Nétromicine 1

Neulasta 1 2 3

Neuleptil 1

Neupogen 1 2 3

Neurobloc 1

Neurontin 1 2 3 4 5 6 7

Neurosthénol 1 2

Neutroses 1

Nexavar 1 2 3

Nexen 1 2

Niaspan 1

Nicobion 1
Nicopass 1

Nicopatch 1

Nicoprive 1

Nicorette 1

Nicotine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Nicotinell 1

Nidrel 1

Nifluril 1

NiQuitin 1

Nisis 1 2

Nitriderm 1

Nitronalspray 1

Nivaquine 1 2 3

Nizoral 1 2

Noctran 1 2

Nodex 1

Nolvadex 1 2

Nootropyl 1
Nopron 1

Nordaz 1 2

Norditropine 1 2

Norfloxacine 1 2 3

Norlevo 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Normacol 1 2

Normosang 1

Noroxine 1

Norprolac 1

Norset 1

Norvir 1

Notézine 1

Novacetol 1

Novantrone 1

Novatrex 1 2

Novofemme 1

Novomix 1

Novonorm 1 2
 Novopulmon 1

Novorapid 1

Novoseven 1

Noxafil 1

Nozinan 1

Nplate 1

Nuctalon 1

Nureflex 1

Nurofen 1 2

Nutrivisc 1

Nutropinaq 1

Nuvaring 1 2

Nyogel LP 1

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P Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N
O P Q R S T U V W X Y Z

Octafix 1 2

Octagam 1

Octanate 1

Octaplex 1

Octre 1

Ocufen 1

Odrik 1

Oesclim 1

Oestrodose 1

Oestrogel 1

Oflocet 1 2 3
Ogast 1

Ogastoro 1

Okimus 1 2

Oligoderm 1

Oligosol Sélénium 1

Oligosol Zinc-Nickel-Cobalt 1

Oligostim Sélénium 1

Oligostim Zinc-Nickel-Cobalt 1

Olmetec 1

Olmifon 1

Omacor 1 2 3

Oméprazole 1 2 3 4 5

Omexel LP 1

Omix LP 1

Omnitrope 1

Oncovin 1

Ondansétron 1 2

Onglysa 1
Onsenal 1

Opatanol 1

Ophtacalm 1

Ophtasiloxane 1

Ophtergine 1

Ophtim 1

Opticron 1

Optrex 1

Optruma 1

Oracéfal 1

Oracilline 1

Oralair 1 2 3

Oramorph 1

Orap 1

Oravir 1

Orbénine 1

Orelox 1

Orencia 1 2 3
Orgalutran 1

Orgaran 1

Ormandyl 1 2

Orocal 1

Orocal Vitamine D3 1

Oroken 1

Oromag 1

Oromédine 1

Oromone 1

Oropéridys 1

Orthoclone 1

Osmotol 1

Osséans D3 1

Ossopan 1

Osteocal 1

Osteocal D3 1

Ostépam 1

Ostram 1
 Otipax 1

Otofa 1

Otrasel 1 2

Ovitrelle 1

Oxéol 1

Oxycontin 1

Oxyde mercurique jaune 1

Oxynorm 1

Oxyplastine 1

Oxythyol 1

Ozidia 1

Ozothine 1 2

Ozothine à la DP 1

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O P Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Pabal 1

Pabasun 1

Padéryl 1

Paludrine 1

Panadol 1

Pancrélase 1

Pannogel 1

Panorex 1

Panos 1

Panotile 1

Panoxyl 1
Panrétin 1

Pantestone 1

Pantoprazole 1 2

Pantozol 1

Panxeol 1

Papaïne Trouette-Perret 1

Papavérine 1 2

Paps 1

Para Plus 1

Para Spécial Poux 1

Paracétamol 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22

Paralyoc 1

Paraminan 1

Parapsyllium 1

Parasidose 1

Parégorique Lafran 1

Parfenac 1
Pariet 1 2

Parkinane 1

Parlodel 1 2 3

Parocline 1

Passiflorine 1

Passinévryl 1

Paxéladine 1

Pédiazole 1

Péflacine 1

Péflacine Monodose 1

Pégasys 1 2

Pentacarinat 1 2 3

Pentasa 1

Pepdine 1

Pepsane 1

Percutaféine 1

Perfalgan 1

Pergotime 1
Pergoveris 1

Périactine 1

Pérical 1

Péridys 1

Péristaltine 1

Permixon 1 2 3 4

Pernazène 1

Persantine 1

Pertudoron 1

Pérubore 1

Petites pilules Carters 1

Pévaryl 1

Pharmatex 1

Phénergan 1 2 3

Phénobarbital 1 2

Phosphalugel 1

Phosphoneuros 1

Phosphore Alko 1
Phosphosorb 1

Physiogyne 1

Physiomycine 1 2

Physiotens 1

Phytémag 1

Piasclédine 1

Pilo 1

Pilobloq 1

Pilosuryl 1

Pinaverium Biphar 1

Piportil 1

Pipram Fort 1

Pirilène 1 2

Pivalone 1

Plaquenil 1 2

Plasténan 1

Plavix 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51
Plenesia 1

Pletal 1

Plitican 1 2

Plurexid 1

Pneumorel 1 2 3 4

PO 12 1

Poconéol 1

Polaramine 1

Poléry adultes 1

Poléry enfants 1

Poly-Karaya 1

Polydexa 1

Polysilane 1

Polysilane Delalande 1

Pommade Maurice 1

Pondéral 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Ponderax 1

Pondimin 1
Potassium Richard 1

Povanyl 1

Pradaxa 1 2 3 4 5 6 7 8

Pravadual 1 2 3

Pravastatine 1 2 3

Praxilène 1 2

Prazinil 1

Prazosine 1 2 3

Précyclan 1 2 3

Prépidil 1 2 3

Prépulsid 1

Prestole 1

Prétérax 1

Préviscan 1 2

Prexige 1 2 3

Prezista 1

Primalan 1

Primaquine 1
Primpéran 1 2 3

Princi-B 1

Prinivil 1

Prinzide 1

Prioderm 1

Pritor 1

Pritorplus 1

Privigen 1

Pro 1

Procaïne Lavoisier 1

Procoralan 1 2 3 4

Proctolog 1

Procuta 1

Profénid 1 2

Progestogel 1 2

Proglicem 1

Prograf 1 2 3

Proleukin 1 2 3
Prolia 1

Prontalgine 1

Propécia 1

Propess 1 2

Propofan 1

Proracyl 1

Prorhinel 1

Prospan 1

Prostigmine 1

Prostine E2 1 2

Protamine Choay 1

Protelos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Prothiaden 1

Protopic 1

Protovit 1

Provames 1

Proxalyoc 1

Prozac 1 2 3 4 5 6 7 8
 Pseudophage 1 2 3

Psylia 1

Pulmicort 1

Pulmodexane 1

Pulmofluide 1

Pulmozyme 1

Puregon 1

Purinéthol 1

Purivist 1

Pursennide 1

Pyostacine 1

Pyréflor 1

Pyriméthamine 1 2 3 4

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Q R S T U V W X Y Z

Qlaira 1 2

Qnexa 1

Quadrasa 1

Questran 1

Quiétude 1

Quinimax 1

Quinine 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Quinine Lafran 1

Quinine Vit. C 1

Quinine Vitamine C 1

Quitaxon 1
 Qvar Autohaler et Spray 1

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Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z

Rafton 1

Raloxifène 1 2

Raniplex 1 2

Rapamune 1 2 3

Rapamycine 1 2 3

Rapilysin 1

Raptiva 1

Rasilez 1

Rasilez HCT 1

Rebetol 1

Rebif 1 2
Redux 1

ReFacto AF 1

Refludan 1

Refresh 1

Régranex 1

Relenza 1

Relistor 1

Relpax 1

Remex 1

Remicade 1 2 3 4 5 6 7 8

Reminyl 1

Remodulin 1

Removab 1

Renagel 1

Renitec 1

Rennie 1

Réopro 1

Requip 1 2 3
Résikali 1

Résolor 1

Respilène 1

Resulin 1

Rétacnyl 1

Retin-A 1

Rétrovir 1

Revatio 1

Revia 1 2 3

Revitalose 1 2 3

Revlimid 1 2

Reyataz 1

Rhéobral 1

Rhéoflux 1 2

Rhinadvil 1

Rhinallergy 1

Rhinamide 1

Rhinathiol Carbocistéine 1
Rhinathiol toux sèche 1

Rhino-Sulfuryl 1 2

Rhinocort 1

Rhinofébral 1 2

Rhinofluimucil 1

Rhinomaxil 1

Rhinotrophyl 1

Rhinureflex 1

Riamet 1 2

Rifadine 1 2

Rifampicine 1 2 3

Rifamycine Chibret 1

Rilutek 1

Rimactan 1

Rimifon 1

Riopan 1

Risordan 1

Risperdal 1 2 3 4 5 6
Risperdalconsta 1

Ritaline 1 2 3 4

Rivotril 1

Roaccutane 1 2 3 4

RoActemra 1 2

Rocaltrol 1

Rocéphine 1

Rocgel 1

Rodogyl 1

Roféron 1 2 3 4

Roféron-A 1 2 3 4 5 6

Rohypnol 1 2

Rovalcyte 1

Rovamycine 1 2

Rowasa 1

Rubozinc 1

Rufol 1

Rulid 1
 Rythmodan 1

Rythmol 1

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Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z

Sabril 1

Sacolène 1

Saizen 1

Salagen 1

Salazopyrine 1 2

Salbumol 1 2 3

Salbumol Fort 1

Salicairine 1

Sandimmun 1 2 3 4 5

Sandoglobuline 1

Sandostatine 1 2
Sarafem 1 2

Sargenor 1

Savarine 1

Sclérémo 1

Scoburen 1

Scopoderm 1

Sébiprox 1

Sebivo 1

Sécalip 1

Secnol 1

Sectral 1

Sédatif PC 1

Sédorrhoïde 1

Séglor 1

Selexid 1

Seloken 1

Sels calcaires nutritifs Weleda 1

Selsun 1
Semap 1

Sénokot 1

Septéal 1

Septivon 1

Serc 1

Sérécor 1

Seresta 1 2

Seretide 1

Sérétide 1 2

Serevent 1

Sermion 1 2 3 4

Seroplex 1 2 3

Seropram 1 2 3

Séroquel 1 2 3 4

Sévrédol 1

Sibutral 1 2 3 4

Siccafluid 1

Sifrol 1 2
Siklos 1

Siligaz 1

Silkis 1

Simponi 1

Simulect 1

Simvastatine 1 2 3 4

Sinapisme Rigollot 1

Sinemet 1

Singulair 1

Sintrom 1 2

Sitagliptine 1 2 3 4 5

Skelid 1

Skenan 1

Skiacol 1

Skinoren 1

Smecta 1

Solacy 1

Solaraze 1
Solian 1 2

Soliris 1 2

Solmucol 1

Solu-Médrol 1

Solubacter 1

Soludactone 1 2

Solupred 1 2

Solutricine 1

Solutricine Tétracaïne 1

Somatostatine 1 2 3

Somatuline 1 2

Somavert 1 2 3

Somnidoron 1

Sophidone 1

Sophtal 1

Sorbitol Delalande 1 2 3

Soriatane 1

Spagulax 1
Spasfon 1 2 3

Spasmag 1

Spasmine 1

Spéciafoldine 1

Spiriva 1 2

Spiroctan 1

Spiroctazine 1

Spirodrine 1

Spironolactone 1 2

Spironolactone Altizide 1

Sporanox 1

Spotof 1

Spray-Pax 1

Sprégal 1

Sprycel 1 2

Stablon 1 2 3 4

Stagid 1 2

Stalevo 1
Stallergenes 1 2

Staltor 1

Stédiril 1

Stelara 1 2

Sterdex 1

Stéridose 1

Stérilène 1

Sterlane 1

Stérogyl 1

Stilnox 1 2

Stimycine 1

Stodal 1

Strefen 1

Strepsils 1

Strepsils Lidocaïne 1

Streptomycine 1 2 3

Stresam 1

Striadyne 1
Stromectol 1

Subcuvia 1

Subutex 1 2 3

Succinimide Pharbiol 1

Sudafed 1

Sulfarlem 1 2

Sulfuryl 1 2 3

Suprefact 1 2

Surbronc 1

Surélen 1

Surgam 1

Surgestone 1

Surmontil 1 2 3

Surquina 1

Survector 1

Surventa 1

Sustiva 1

Sutent 1 2 3 4
 Symbicort 1 2

Symelin 1

Sympathyl 1

Sympavagol 1

Synarel 1 2

Syncortyl 1

Synédil 1

Synthol 1

Syntocinon 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z

Tabapass 1

Tacrolimus 1 2 3 4

Tadénan 1 2

Tagamet 1

Tahor 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Takadol 1

Taketiam 1

Taloxa 1

Tamarine 1

Tamiflu 1 2

Tamik 1 2
Tamoxifène 1 2 3 4

Tanakan 1 2 3 4 5 6

Tanatril 1

Tanganil 1

Tarceva 1 2 3 4 5 6 7

Tardyferon 1

Tardyferon B9 1

Tareg 1

Targocid 1

Targretin 1 2 3

Tasigna 1 2

Tasmar 1 2

Tavanic 1

Taxol 1 2 3 4 5

Taxotère 1 2 3 4 5 6 7 8

Tazocilline 1

Téatrois 1

Tédralan 1
Tégéline 1 2 3

Tégrétol 1 2 3 4 5 6

Telzir 1

Temerit 1

Temeritduo 1

Temesta 1 2

Temgésic 1 2 3

Temodal 1

Ténorétic 1

Ténormine 1

Tensionorme 1

Tenstaten 1

Téralithe 1

Terbinafine 1 2 3

Tercian 1

Terpone 1

Tesofensine 1

Testopatch 1
Tétralysal 1 2

Tevagrastim 1

Teveten 1

Texodil 1

Thaïs Sept 1

Thalidomide 1 2 3 4 5 6

Thalidomide Celgene 1

Théinol 1

Thelin 1 2

Théostat LP130 1

Théprubicine 1

Théralène 1 2 3

Thiophénicol 1

Thiotépa 1 2 3 4 5

Thiotépa Genopharm 1 2

Thiovalone 1

Thyrozol 1

Tiapridal 1
Tibéral 1

Ticarpen 1

Ticlid 1 2 3 4

Tiénam 1

Tigreat 1

Tilavist 1

Tilcotil 1

Tildiem 1

Timabak 1

Timacor 1

Timoferol 1

Timolol Alcon 1

Timoptol 1 2

Timoptol LP 1

Tinset 1

Tiorfan 1

Tiorfanor 1

Tiotropium 1 2
Titanoral 1 2

Titanoréïne 1

Titanoréine à la lidocaïne 1

Tobi 1

Tobradex 1

Tobrex 1

Toclase 1

Toco 1

Tocolion 1

Tocopa 1

Tofranil 1 2 3 4

Tolexine 1 2

Tonicalcium 1

Topaal 1

Topalgic 1

Topalkan 1

Toplexil 1

Torcetrapib 1
Torental 1 2 3 4

Torisel 1 2

Tot’Héma 1

Tracleer 1

Tractocile 1

Tramadol 1 2 3 4 5 6

Tramisal 1 2

Trandate 1

Tranquital 1

Transilane 1

Transipeg 1

Transulose 1 2

Transvercid 1

Tranxène 1 2

Trasicor 1

Trasitensine 1

Trédémine 1

Trentatil 1
Triafem 1

Triafemi 1 2 3 4

Triatec 1

Tridésonit 1

Triella 1

Triflucan 1

Trileptal 1

Trinitrine 1

Trinordiol 1

Trional 1

Trisenox 1 2 3 4

Trisequens 1

Trivastal 1 2 3 4 5 6 7 8

Trizivir 1

Trobalt 1

Trobicine 1

Trolovol 1 2

Trombovar 1
 Tronothane 1

Trophigil 1

Trophirès 1 2 3 4

Trosyd 1

Trusopt 1

Truvada 1 2

Tussidane 1

Tussidoron 1 2

Tussipax 1

Tussisédal 1

Tygacil 1

Tysabri 1 2 3 4 5

Tyverb 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z

Ubistesin 1

Uft 1

Ulcar 1

Ultra-Levure 1

Ultraproct 1

Umatrope 1

Umuline 1

Umuline Profil 1

Un-Alfa 1

Unacim 1

Unifluid 1
 Urbanyl 1

Uridoz 1

Urion LP 1

Urispas 1

Urodren 1

Urosiphon 1 2 3 4

Ursolvan 1

Uteplex 1

Utrogestan 1 2

Uvadex 1

Uvédose 1

Uvestérol A,D,E,C 1

Uvestérol D 1

Uvimag B6 1

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(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Vadilex 1 2

Vagostabyl 1

Valdoxan 1

Valium 1 2 3 4

Vancocine 1

Vaniqa 1 2

Varnoline 1 2 3

Vascodran 1

Vascoflor 1

Vasobral 1 2

Vastarel 1 2 3 4 5 6 7
Vasten 1 2 3

Vectarion 1 2 3 4 5 6

Vectibix 1

Vectrine 1

Veinamitol 1 2

Veineperit 1

Veinobiase 1 2

Veinosium 1

Veinotonyl 1

Velbé 1

Velcade 1 2 3

Véliten 1 2

Velmetia 1 2

Vénirène 1 2

Venofer 1

Ventavis 1

Ventilastin 1

Ventoline 1 2 3 4 5 6 7 8
Vépéside 1

Vérapamil 1 2

Veraskin 1

Vercyte 1

Verrulia 1

Verrulyse 1

Versed 1

Vésanoïd 1

Vesanoïde 1

Vésanoïde 1

Vésicare 1

Vexol 1

Vfend 1

Viagra 1 2 3 4 5

Viaskin 1

Vibramycine 1 2

Vicks expectorant 1

Vicks Inhaler 1
Vicks sirop pectoral 1

Vicks toux sèche miel 1

Victoza 1 2 3 4 5 6

Vidaza 1

Videx 1

Vimpat 1

Vincarutine 1

Vioxx 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79
80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98
99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113
114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128
129 130 131 132 133

Viracept 1

Viraféronpeg 1 2

Viramune 1

Viread 1 2

Virgan 1
Virlix 1

Virophta 1

Viskaldix 1

Visken 1

Vistabel 1

Vistide 1

Visudyne 1 2

Vita-Dermacide 1

Vitabact 1

Vitalogink 1 2

Vitamine A Dulcis 1

Vitamine A Faure 1

Vitamine A Nepalm 1

Vitamine B12 Allergan 1

Vitamine B12 Bayer 1

Vitamine B12 Chauvin 1

Vitamine B12 Delagrange 1

Vitamine B12 Gerda 1

Vitamine B12 Lavoisier 1

Vitamine B12 Théa 1

Vitamine B6 Richard 1

Vitamine C UPSA 1

Vitamine D3 Bon 1

Vitamine E Nepalm 1

Vitamine K1 Roche 1

Vitamines B1-B6 Bayer 1

Vitarutine 1

Vitathion 1 2 3

Vivelledot 1

Vogalène 1 2

Vogalib 1

Volibris 1

Voltaflex 1

Voltarène 1 2 3 4 5

Votrient 1 2
A B C D E F G H I J K L M N O P
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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Wellvone 1 2 3

Wilfactin 1

Wilstart 1

Wystamm 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

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Q R S T U V W X Y Z

Xagrid 1

Xalacom 1

Xamiol 1

Xanax 1 2 3

Xarelto 1 2

Xatral 1 2 3

Xatral et Xatral LP 1

Xelevia 1 2 3 4

Xeloda 1 2

Xenical 1 2 3

Xénical 1
 Xiapex 1

Xigris 1 2

Xolaam 1

Xolair 1 2 3 4

Xylocaïne 1 2

Xylocaïne Adrénaline 1

Xylocaïne Naphazoline 1

Xylocard 1

Xyzall 1

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INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z

Yaz 1 2

Yocoral 1

Yohimbine Houdé 1

Yondelis 1

Ysomega 1

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Q R S T U V W X Y Z
INDEX DES 2 200 MÉDICAMENTS

(SPÉCIALITÉS COMMERCIALES)

A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z

Zaditen 1 2 3 4

Zaldiar 1 2

Zamudol 1

Zanidip 1

Zarontin 1

Zarzio 1

Zavedos 1 2

Zeclar 1

Zéclar 1

Zeffix 1

Zelitrex 1
Zenapax 1

Zentel 1

Zérit 1

Zestorétic 1

Zestril 1

Zevalin 1

Ziagen 1

Zindacline 1

Zinnat 1

Zithromax 1 2

Zithromax Monodose 1

Zocor 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Zofenil 1

Zofénilduo 1

Zoladex 1 2

Zoloft 1 2 3 4

Zomacton 1

Zomig 1 2
Zondar 1

Zonegran 1

Zophren 1

Zorac 1

Zovirax 1 2 3

Zoxan LP 1

Zumalgic 1

Zyban 1 2 3 4 5 6

Zyloric 1 2

Zymad 1

Zymaduo 1

Zypadhera 1

Zyprexa 1 2 3 4 5 6

Zyrtec 1

Zyrtecset 1

Zyvoxid 1
A B C D E F G H I J K L M N O P
Q R S T U V W X Y Z
 LES 212 PRINCIPAUX
GÉNÉRIQUES

EN DÉNOMINATION COMMUNE
INTERNATIONALE (DCI) AVEC
LEURS MOLÉCULES
ORIGINALES DE RÉFÉRENCE EN
DÉNOMINATION
COMMERCIALE
A
Acébutol – Sectral
Acéclofénac – Cartrex
Alendronate – Fosamax
Alfuzosine – Xatral
Alginate – Pseudophage
Allopurinol – Zyloric
Alprazolam – Xanax
Alprostadil – Prostine VR
Ambroxol – Surbronc
Amikacine – Amiklin
Amiloride – Modurétic
Amisulpiride – Solian
Amilodipine – Amlor
Amoxicilline – Clamoxyl
Amoxicilline + Clavulanate – Augmentin
Anastrozole – Arimidex
Atenolol – Ténormine
Atorvastatine – Tahor
Azathioprine – Imurel
Azithromycine – Zithronax
B
Baclofène – Liorésal
Benazépril – Briem
Bétahistidine – Serc
Béte méthasone – Célestène
Bicalutamide – Casodex
Bisoprolol – Cardensiel
Brimonidine – Alphagan
Bromazepam – Lexomil
Bromocriptine – Parlodel
Budésonide – Pulmicort
Buvicaïne – Maxicaïne
Buprénorphine – Subutex
Buspirone – Buspar
C
Cabergoline – Dustinex
Calcipotriol – Davonex
Calcitonine – Miacalcic
Captopril – Lopril
Carbamazépine – Tégrétol
Carboplatine – Paraplatine
Carvédilol – Kredex
Cefaclor – Alfatril
Cefadroxil – Oracéfal
Céfalexine – Keforal
Cefixime – Oroken
Céfotaxime – Claforan
Céfoxitine – Méfoxin
Céftazidine – Fortum
Ceftriaxone – Rocéphine
Céfuroxime – Zinnat
Céliprolol – Celectol
Cétirizine – Zyrtec
Chlormadinone – Lutéran
Cimétidine – Tagamet
Ciprofibrate – Lipanor
Ciprofloxacine – Ciflox
Citalopram – Séropram
Clarithromycine – Zéclar
Clomipramine – Anafranil
Clopidogrel – Plavix
Clozapine – Leponex
Cromoglicate – Nalcron
Cyprotérone – Androcur
D
Déféroxamine – Desféral
Désogestrel – Mercilon
Diacéréine – Zondar
Diazépam – Valium
Diclofénac – Voltarène
Diltiazem – Tildiem
Diosmine – Diovenor
Dipyridamole – Persantine
Disopyramide – Rythmodan
Dobutamine – Dobutrex
Dompéridone – Motilium
Donépézil – Aricept
Doxorubicine – Adriblastine
Doxicycline – Vibramycine
E
Econazole – Pévaryl
Enalapril – Rénitec
Epirobicine – Farmorubicine
Erythromycine – Erithrocine
Estradiol – Estrofem
Etidronate – Didronel
Etoposide – Vépéside
F
Famotidine – Pepcidac
Fénofibrate – Lipanthyl
Fentanyl – Durogésic
Finastéride – Propecia
Fluconazole – Triflucan
Flumazénil – Anexate
Fluoxétine – Prozac
Flutamide – Eulexine
Fluvastatine – Lescol
Fosinopril – Fozitec
Furosémide – Lasilix
Fusicate – Fucidine
G
Gabapentine – Neurontin
Gemcitabine – Gemzar
Gestodène – Felixita
Glibenclamide – Daonil
Glicazide – Diamicron
Glimépiride – Amarel
Gransétron – Kytril
I
Ibuprofène – Brufen
Imipénem – Tiénam
Indapamide – Fludex
Indométacine – Indocid
Ipratropium – Atrovent
Irinotécan – Campto
Isosorbide – Risordan
Isotrétinoïne – Roaccutane et Contracné
K
Kétoconazole – Kétoderm
Kétoprofène – Profénid
Kétotifène – Zaditen
L
Lamotrigine – Lamictal
Lansoprazole – Lanzor
Létrozole – Femara
Lévocétirizine – Xyzall
Lévonorgestrel – Norlevo
Lisinopril – Prinivil
Lopéramide – Imodium
Loratadine – Clarytine
Lorazepam – Temesta
Losartan – Cozaar
M
Mébévirine – Duspatalin
Métformine – Glucophage
Méthothrexate – Novatrex
Métoclopramide – Primpéran
Métoprolol – Lopressor
Miansérine – Athymil
Mifépristone – Mifégyne
Mirtazapine – Norset
Modafinil – Modiodal
Molsidomine – Corvasal
Montélukast – Singulair
Moxonidine – Physiotens
N
Naftidrofuryl – Praxilène
Naloxone – Narcan
Naltrexone – Revia
Naproxène – Naprosyne
Naratriptan – Naramig
Nébivolol – Témérit
Nicardipine – Loxen
Nicergoline – Sermion
Nicorandil – Adancor
Nifédipine – Adalate
Nimésulide – Nexen
Nitrendipine – Nidrel
Nomégestrol – Lutényl
O
Octréotide – Sandostatine
Ofloxacine – Monoflocet
Olanzapine – Zyprexa
Oméprazole – Mopral
Ondansétron – Zophren
Oxaliplatine – Eloxatine
P
Paclitaxel – Taxol
Pantoprazole – Eupantol
Paroxétine – Deroxat
Pentoxifylline – Torental
Pergolide – Celance
Perindopril – Coversyl
Phloroglucinol – Spasfon
Piracetam – Nootropyl
Piroxicam – Feldène
Pravastatine – Elisor
Prednisolone – Solupred
Prednisone – Contancyl
Progestérone – Utrogestan
Propranolol – Avlocardyl
Q
Quinapril – Acuitel
R
Ramipril – Triatec
Ranitidine – Azantac
Rispéridone – Risperdal
Ropinirol – Requip
Roxithromycine – Rulid
S
Salbutamol – Ventoline
Sélégiline – Déprényl
Sertraline – Zoloft
Simvastatïne – Zocor
Sotalol – Sotalex
Spiramycine – Rovamycine
Spironolactone – Aldactone
Sucralfate – Ulcar
Sulfaméthoxazole – Bactrim
Sulpiride – Dozmatil
Sumatriptan – Imigrane
T
Tamoxifène – Nolvadex
Tamsulosine – Omix
Terbinafine – Tamisil
Terbutaline – Bricanyl
Tétrazépam – Myolastan
Thiaprofénate – Surgam
Tranexamate – Exactyl
Tricolchicoside – Coltramyl
Ticlopidine – Ticlid
Timolol – Timoptol
Topiramate – Epitomax
Tramadol – Topalgic
Trandolapril – Odrik
Trimébutine – Débridat
Trimétazidine – Vastarel
Trolamine – Biafine
V
Valaciclovir – Vélitrex
Valproate – Dépakine
Venlafaxine – Effexor
Vérapamil – Isoptine
Vincristine – Oncovin
Vinorelbine – Navelbine
X
Xipamide – Lumitens
Z
Zidovudine – Rétrovir
Zolmitriptan – Zomig
Zopiclone – Imovane
 INDEX DES MALADIES

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Abcès pulmonaire 1

Accès paludéen 1

Accident vagal 1
Accidents cardiaques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Accidents cardio-vasculaires 1 2
Accidents coronariens 1 2 3

Accidents thérapeutiques 1 2 3 4 5 6 7 8

Accidents vasculaires cérébraux (AVC) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Accouchement prématuré menaçant 1

Acidose lactique 1

Acné 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Acromégalie 1 2 3 4
Addictions 1 2 3 4 5
Adénocarcinome du poumon 1 2 3 4 5

Adénocarcinomes 1 2 3 4 5 6

Adénome hyperthyroïdien 1
Adénome hypophysaire 1
Adénome prostatique 1 2 3 4
Adénovirus 1

A- et dysménorrhées 1

Affections musculaires 1
Agitation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Agranulocytoses 1 2
Agueusie 1

Allaitement 1 2

Allergie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Allongement de QT 1 2
Alopécie primitive 1
Alopécies 1 2 3 4

Alzheimer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
Amibiase 1
Amnésie rétrograde 1

Amyotrophie 1

Anaphylaxie 1
Anémies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Anémies des insuffisances rénales 1 2 3 4 5
Anémies hémolytiques 1
Anémies macrocytaires 1

Anesthésiques locaux 1 2 3 4 5 6 7 8

Angines 1
Angor (ou angine de poitrine) 1 2 3 4 5

Anguillulose 1
Anorexie 1 2

Anorgasmie 1 2 3

Antalgiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51
52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71
72 73 74 75 76 77 78 79 80

Anti-inflammatoires stéroïdiens 1
Antibiotiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72

Anticorps monoclonaux 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51

Antifongiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20
Antispasmodiques digestifs 1 2 3 4
Antispastiques musculaires 1 2

Anxiété 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Aplasie 1 2

Artérites 1
Arthralgies 1 2 3 4 5 6

Arthrite juvénile 1

Arthrose 1 2 3 4
Arythmies cardiaques 1 2 3

Arythmies ventriculaires 1
Ascaridiose 1 2

Ascite cancéreuse 1

Aspergillose 1 2
Asthénies 1 2 3 4 5 6 7 8

Asthme 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94
Astrocytomes 1

Ataxie 1
Athérome 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25
Atopie 1 2

Atrophie cutanée 1 2
Autisme 1 2 3 4

Auto-immunité 1 2 3 4 5

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z
 INDEX DES MALADIES

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Béribéri 1 2

Biermer 1 2

Binge eating syndrome 1

BK 1 2
Blépharite 1 2
Blépharospasme 1

Botulisme 1

Boulimie 1 2 3 4
Bowen (maladie de) 1
Bradycardie 1 2 3
Bronchite chronique 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Bronchites 1 2

Broncho-pneumopathies obstructives (BPCO) 1

Brucellose 1
Brûlures gastriques 1
A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z
 INDEX DES MALADIES

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Calcifications tissulaires 1

Cancer cérébral 1

Cancer colorectal 1 2 3
Cancer corticosurrénal 1
Cancer de l’endomètre 1 2 3 4
Cancer de l’estomac 1

Cancer de l’œsophage 1

Cancer de la plèvre (mésothéliome) 1 2 3 4 5

Cancer de la prostate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57
58 59 60 61 62 63 64 65
Cancer de la vessie 1 2 3

Cancer des bronches 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Cancer des os 1
Cancer des ovaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cancer du col utérin 1 2 3 4

Cancer du côlon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43 44 45 46 47 48
Cancer du foie 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Cancer du l’estomac 1

Cancer du larynx 1
Cancer du pancréas 1 2 3 4 5 6 7 8

Cancer du pharynx 1
Cancer du poumon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23
Cancer du rein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20

Cancer du sang 1

Cancer du sein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79
80 81

Cancer du testicule 1 2 3 4 5 6 7 8

Cancer utérin 1 2
Cancers 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115
116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130
131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145
146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160
161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175
176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190
191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205
206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220
221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235
236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250
251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265
266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280
281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295
296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310
311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325
326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340
341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354
355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369
370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384
385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398
399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413
414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428
429 430 431 432 433 434 435 436 437 438

Cancers à petites cellules 1

Cancers à petites cellules et à grandes cellules du poumon 1

Cancers digestifs 1

Cancers épidermoïdes 1 2
Cancers ORL 1 2 3 4 5
Candidoses 1 2 3

Carcinoïdes 1 2 3 4 5 6 7
Cardiomégalie 1

Cardiopathie congénitale 1
Cardiopathies valvulaires 1

Carences martiales 1

Cataracte 1 2 3
Cécité 1 2 3 4 5 6 7

Céphalées 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Chéilite 1 2

Chlamydias 1 2

Chocs anaphylactiques 1 2 3 4 5
Choléra 1 2

Cholestérol 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114
115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129
130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144
145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159
160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174
175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189
190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204
205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219
220 221 222 223 224 225 226

Choriocarcinomes 1 2
Cirrhose biliaire 1

Cirrhoses du foie 1 2 3

CMV 1 2 3 4 5 6 7 8
Collagénoses 1

Côlon irritable 1 2
Colopathies fonctionnelles 1

Comportements obsessionnels compulsifs 1

Condylomes 1 2
Congestion nasale 1

Conjonctivites 1 2 3 4 5 6 7
Constipation 1 2 3 4 5 6 7

Contraception d’urgence 1

Coqueluche 1
Coronarites 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cors 1
Crampes 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Crampes abdominales 1

Crampes musculaires 1 2
Crises cardiaques 1

Crohn 1 2 3 4 5 6 7 8
Cushing (maladie de) 1

Cyphose 1

Cystites 1 2 3 4 5 6
Cytopénies 1

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 INDEX DES MALADIES

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Déficits « cognitifs » 1 2 3 4

Dégénérescences maculaires 1 2

Délires 1
Démence sénile 1
Dépendances (alcool, drogue, tabac) 1 2 3 4 5 6
Dépression gériatrique 1

Dépressions 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
100 101 102

Dépressions des troubles bipolaires 1

Dépressions modérées 1 2 3
Dépressions sévères 1 2 3
Dermatite allergique 1

Dermatite atopique 1 2 3 4 5

Dermatomyosite 1 2 3
Dermatophytoses 1 2
Dermatoses sèches 1
Dermographisme 1

Dermopathologies hyperimmunes 1

Désintoxication tabagique 1 2
Désordres bipolaires 1
Diabète 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115
116

Diabète 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Diabète 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29

Diabète insipide 1

Diarrhée 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Diarrhées bactériennes 1
Diphtérie 1
Diplopie 1 2

Distomatose (douves) 1 2 3

Diurétiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29
DMLA 1 2 3

Douleur 1 2 3 4 5 6 7

Douleurs d’origine inflammatoire 1

Douleurs digestives 1

Douleurs intenses 1
Douleurs modérées et intermittentes 1

Drépanocytose 1

Dupuytren (maladie de) 1

Dysarthrie 1 2

Dyscalcémies 1
Dysfibrinogénémies 1

Dysfonction vésicale 1

Dysménorrhée 1
Dyspepsie fonctionnelle 1

Dyspepsies 1
Dysphagie 1

Dysphonie 1 2

Dyspnées 1
Dystonies neurovégétatives 1 2 3 4 5 6 7

Dysurie 1 2
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 INDEX DES MALADIES

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EBV 1

Eczéma 1

Embolie artérielle cérébrale 1

Embolie pulmonaire 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Embolies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Emphysème (voir aussi Bronchite chronique) 1 2 3

Encéphalites 1 2 3 4

Encéphalopathie alcoolique 1
Endocardites 1
Endocardites infectieuses 1
Endométriose 1 2 3 4

Éosinophilie 1

Épidermolyse bulleuse 1
Épilepsies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Épistaxis 1 2
Érection (troubles de l’) 1
Érythème 1 2

Érythèmes polymorphes 1

États psychosomatiques 1

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 INDEX DES MALADIES

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Fatigue chronique 1 2 3

Fibrillation auriculaire 1 2 3 4 5 6

Fibrillation ventriculaire 1
Fibrome utérin 1
Fibromyalgie 1 2
Fibroses péricardiques 1

Fibroses péritonéales 1

Fibroses pleurales 1
Fibroses pulmonaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Fibroses rétropéritonéales et pulmonaires 1
Fièvre 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Fièvre tierce ou quarte 1

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Gale 1

Gangrène 1 2

Giardiase 1
Glaucome 1 2 3
Glioblastome 1 2 3
Gliomes cérébraux 1 2 3 4

Glycémie postprandiale 1

Gonarthroses 1
Gonococcie 1 2
Goutte 1 2 3
Granulomatose septique chronique 1

Grief syndrome 1

Grippe 1 2 3
Guillain-Barré 1
Gynécomastie 1 2 3
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Hairy Cell Leukemia 1

Hématurie 1 2

Hémiplégie 1 2
Hémoglobinopathies 1
Hémoglobinurie paroxystique 1 2 3
Hémophilies 1 2 3 4 5

Hémorragies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
Hémorragies cérébrales 1 2 3 4 5 6 7
Hémorragies des anticoagulants 1

Hémorragies digestives, endométriales et urinaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Hémorragies post-chirurgicales 1
Hémorragies pulmonaires 1
Hémorroïdes 1
Hépatite aiguë 1 2 3 4

Hépatite biologique 1 2

Hépatite chronique C 1
Hépatite fulminante 1 2 3 4 5 6 7
Hépatite virale B 1 2 3 4 5 6 7 8
Hépatite virale C 1 2 3

Hépatites 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
42 43

Hépatites A, B et C 1

Hépatites biologiques et cliniques 1

Hépatites virales chroniques B et C 1 2
Hernie hiatale 1 2
Herpès 1 2

Herpès génital 1

Herpès virus 1
Hidrosadénites 1
Hirsutisme 1 2 3
HIV

Hodgkin (maladie de) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

18 19
HSV-1 1
HSV-2 1

HTA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62
63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82
83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101
102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116
117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131
132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146
147 148 149 150 151 152
Hyperacousie 1

Hyperactivité de l’enfant 1 2 3 4

Hypercalciuries 1
Hypercholestérolémie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Hyperéosinophilie 1

Hyperglycémie 1 2 3 4 5
Hyperhidrose axillaire 1

Hyperkaliémies 1
Hyperlipidémies 1

Hyperostose 1

Hyperparathyroïdie 1 2
Hyperphosphorémie des dialysés 1

Hyperpigmentation 1
Hyperprolactinémie 1

Hyperréactivité bronchique 1

Hypersexuality syndrome 1
Hypersomnie 1

Hypertension artérielle 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57
58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77
78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97
98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112
113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

12 13 14 15 16 17 18
Hypertonie 1 2

Hypertriglycéridémies 1 2 3

Hyperuricémie aiguë 1
Hypo et hypercalcémies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Hypoacousie 1
Hypofibrinogénémies 1

Hypoglycémie 1 2 3 4 5 6 7

Hypogonadisme masculin 1
Hypokaliémies 1

Hypoplaquettose 1
Hypotension 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Hypotension orthostatique 1

Hypothyroïdie 1
Hypoxémie tissulaire 1
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 INDEX DES MALADIES

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Q R S T U V W X Y Z

Ichtyoses 1

Ictères 1

Impuissance 1 2 3 4 5
Infarctus du myocarde 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56
Infections à Mycobacterium avium 1 2
Infections bactériennes 1
Infections biliaires 1

Infections de la peau 1

Infections et allergies ORL 1

Infections fongiques 1
Infections génitales 1
Infections grippales 1

Infections nosocomiales 1

Infections ORL 1
Infections osseuses et articulaires 1
Infections parasitaires 1

Infections prostatiques 1 2

Infections récidivantes ORL 1

Infections sous-cutanées 1

Infections urinaires 1 2 3
Infections urinaires sévères 1

Inflammation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Influenza 1
Insomnie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Insuffisance cardiaque 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Insuffisance de l’insuline 1
Insuffisance lutéale 1

Insuffisance ovarienne 1
Insuffisance pancréatique 1 2

Insuffisance pancréatique externe 1

Insuffisance rénale 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
19 20 21
Insuffisance surrénale aiguë 1 2 3 4

Insuffisance valvulaire 1

Ischémie aiguë sévère 1

Ischémies myocardiques 1 2 3 4

IVG (interruption de grossesse) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

16 17 18 19

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Q R S T U V W X Y Z
 INDEX DES MALADIES

A B C D E F G H I J K L M N O P
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Jambes lourdes 1 2 3 4 5

Jambes sans repos 1 2 3 4 5 6

JC (virus) 1 2
Juvenile bipolar disorder 1

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Kaposi (sarcome de) 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Kératoses 1

Kératoses actiniques 1 2
Kératoses précancéreuses 1

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 INDEX DES MALADIES

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LAL 1

Laryngites 1

Légionellose 1
Leishmanioses 1
Lèpre 1 2
Leucémie à éosinophiles 1

Leucémie à tricholeucocytes 1 2 3

Leucémie aiguë hémorragique 1

Leucémie aiguë lymphoblastique 1 2
Leucémie aiguë myéloïde 1
Leucémie aiguë promyélocytaire (LAPM) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

14 15 16 17
Leucémie myéloïde aiguë 1
Leucémie myéloïde chronique (LMC) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
14 15 16 17 18 19 20 21 22
Leucémie myélomonocytaire 1
Leucémie promyélocytaire 1

Leucémies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56

Leucémies de l’enfant 1 2

Leucoencéphalites 1
Leucoencéphalopathie 1 2 3 4

Leucoencéphalopathie multifocale 1
Leucopénies 1 2 3 4

Lichen plan 1

Lithiase biliaire 1
Lithiase rénale 1

Lithiase urinaire 1
Lithiase urique 1

Lucites 1 2

Lupus (voir aussi Auto-immunité) 1 2 3 4 5 6 7

Lymphomes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93

Lymphomes cutanés 1 2 3 4
Lymphomes de bas grade 1

Lymphomes du manteau 1
Lymphomes folliculaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Lymphomes T cutanés 1 2 3 4 5

Lymphone du manteau 1

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 INDEX DES MALADIES

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Mal des ardents 1 2

Maladie dégénérative 1 2

Maladie des os de marbre 1

Maladie du greffon contre l’hôte (GVH) 1 2 3 4
Maladie immunologique 1
Maladie neurologique 1

Maladie sérique 1

Maladies « démyélinisantes » 1
Maladies allergiques 1 2
Maladies auto-immunes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19

Maladies auto-immunes de la peau 1

Maladies auto-immunes rhumatismales 1
Maladies dermatologiques hyperimmunes 1
Maladies épidermiques bulleuses 1

Maladies génétiques 1 2

Maladies hyperimmunitaires 1 2
Maladies inflammatoires 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
17 18

Maladies inflammatoires de l’intestin 1 2 3

Maladies inflammatoires du côlon 1

Maladies mentales 1
Maladies métaboliques rares 1
Maladies neurologiques 1

Maladies osseuses 1

Maladies psychiatriques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Maladies psychotiques 1
Maladies rénales 1
Maladies tendineuses 1

Malaises 1

Malaria 1 2
Manie, maniaco-dépression 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Mastopathies 1
Mélanome 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Méningites 1 2

Méningococcies 1
Ménorragies 1 2
Métastases 1 2 3 4 5 6 7
Métastases des cancers du sein 1
Métastases tumorales 1

Métrorragies 1

Microsporidiose 1
Migraine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Mild cognitive impairment 1

Monoarthrites 1 2

Mucoviscidose 1 2

Myalgies 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Myasthénie 1 2 3 4

Mycoplasmes 1 2 3
Mycoses 1 2 3

Mycoses des ongles 1

Mycosis fongoïde 1 2
Mydriase 1 2 3

Myélodysplasies 1 2 3
Myélomes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21
Myoclonie 1

Myopathies 1
Myorelaxants 1 2 3

Myosis 1 2

Myotonie thyroïdienne 1
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P Q R S T U V W X Y Z
 INDEX DES MALADIES

A B C D E F G H I J K L M N O
P Q R S T U V W X Y Z

Nanisme 1

Narcolepsie 1 2

Nausées 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Néphropathie 1 2
Néphropathie glomérulaire primitive 1
Néphrotoxicité 1

Neuroblastome 1

Neuropathies 1 2 3 4 5 6 7
Neuropathies périphériques 1 2 3
Neutropénies 1 2 3 4 5 6 7
Neutropénies des chimiothérapies 1

Névralgies du nerf trijumeau 1

Névralgies pudentales 1
Névroses 1
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P Q R S T U V W X Y Z
 INDEX DES MALADIES

A B C D E F G H I J K L M N
O P Q R S T U V W X Y Z

Obésité 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81
82 83 84 85 86 87
Ongles (maladie des) 1 2
Ostéite fibreuse 1

Ostéoarthrite du genou 1

Ostéoarthrites 1 2 3
Ostéomalacie 1
Ostéopénie 1 2 3
Ostéopétrose maligne 1

Ostéoporose ménopausique 1

Ostéoporoses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59
60 61 62 63 64 65

Ostéoporoses de la ménopause et des corticoïdes 1

Otites 1 2 3

Otites allergiques 1

Otites avec perforation tympanique 1

Oxyures 1

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O P Q R S T U V W X Y Z
 INDEX DES MALADIES

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P Q R S T U V W X Y Z

Paget (maladie de) 1 2 3 4 5 6 7

Paludisme 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Pancréatites aiguës 1
Pancytopénies 1
Papovavirus 1
Paralysies oculomotrices 1

Paresthésie 1

Parkinson 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
41 42 43

Pathologies à Brucella 1 2 3
Pathologies cutanées 1
Pathologies ligamentaires 1
Pathologies musculaires et cutanées 1

Pathologies ORL 1

Pemphigus bulleux, vulgaires, foliacés 1

Périartérite noueuse 1
Péritonites 1

Pharyngites 1

Phénylcétonurie 1
Phéochromocytomes 1

Phlébite 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Phobie sociale 1 2 3 4 5 6 7 8

Photodermatoses 1 2

Photophobie 1 2 3
Photosensibilité 1 2

Photovieillissement 1
Pied équin de l’enfant 1

Pleurésies purulentes 1

Pleuro-pneumopathies d’hypersensibilité 1
Pneumocystis 1 2

Pneumonie 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Poliomyélite 1

Pollakiurie 1

Polyarthrite 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22
Polyarthrite inflammatoire 1

Polyarthrite inflammatoire auto-immune 1

Polyarthrite rhumatoïde (PAR) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Polyglobulies 1 2

Polyurie 1 2

Polyvalvulites 1 2
Porphyrie cutanée 1

Porphyrie hépatique 1
Poux 1 2

Pox 1

Prurit 1 2
Psoriasis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Psychoses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Psychosomatisations 1

Ptosis 1

Puberté précoce 1
Purpuras thrombocytémiques 1

Pyodermites 1

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RAA (rhumatisme articulaire aigu de l’enfance) 1 2 3 4

Rachitisme 1

Rage 1 2 3 4 5
Reflux gastro-œsophagien 1
Rétention urinaire 1
Rétinite 1 2

Rétinoblastomes 1

Rhabdomyolyses 1 2 3 4 5 6 7
Rhinite 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Rhinite allergique 1
Rhinite pollinique 1 2

Rhinotrachéite allergique ou virale 1

Rhumatismes 1 2 3
Rickettsies 1 2
Rides 1
Rosacées 1
Rotavirus 1 2 3

Rougeole 1 2 3

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 INDEX DES MALADIES

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Sarcoïdose 1

Sarcomes 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Sarcomes de l’enfant 1
Schistosomiases 1
Schizophrénie 1 2 3 4 5 6 7
Sclérodermie 1

Sclérose en plaques (SEP) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

17 18 19 20
Sclérose latérale amyotrophique (SLA) 1 2 3
Scorbut 1

Séborrhée 1

Sécheresse oculaire 1
Séminomes 1
Sepsis 1
Septicémies 1 2

Sida 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Sinusites 1
Soudures osseuses prématurées 1
Spasme hémifacial 1
Spasmophilie 1 2

Spasticité des membres 1

Spondylarthrites (SPA) 1 2
Staphylococcies cutanée, osseuse et articulaire 1
Stérilité - FIV 1 2 3 4
Strabisme 1 2

Syncopes 1 2 3

Syndrome carcinoïde 1 2
Syndrome d’hyper-ADH 1
Syndrome d’hyperactivité 1
Syndrome de Churg et Strauss 1

Syndrome de Goodpasture 1

Syndrome de Lyell 1 2 3 4 5 6 7
Syndrome de panique 1
Syndrome de perte d’attention 1
Syndrome de rétention hydrique 1

Syndrome de sevrage 1 2

Syndrome de Stevens-Johnson 1 2 3 4
Syndrome de Wegener 1 2

Syndrome des jambes sans repos 1 2 3 4

Syndrome dysphorique menstruel 1 2 3

Syndrome extrapyramidal 1 2 3

Syndrome juvénile bipolaire 1

Syndrome mains-pieds 1

Syndrome malin des neuroleptiques 1

Syndrome métabolique 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18
Syndrome prémenstruel 1 2 3

Syndrome sérotoninergique 1
Syndromes bipolaires 1

Syndromes et maladies psychiatriques 1

Syndromes parkinsoniens 1
Syphilis 1 2 3

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 INDEX DES MALADIES

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Tabagisme 1 2 3 4 5 6

Tachycardies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Tachycardies ventriculaires 1
Tænia 1
Tendinites 1
Tératomes 1

Tétanos 1 2

Thalassémie 1
Thrombocytémies 1 2 3
Thrombopénies 1 2 3 4 5 6 7 8
Thromboses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
Thromboses artérielles 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Thromboses artérielles et veineuses 1 2 3
Thromboses cérébrales 1

Thromboses coronaires 1

Thromboses fémoro-iliaques 1
Thromboses veineuses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22

Thymome 1

Thyroïdites 1
Torsades de pointe 1 2 3 4 5
Torticolis spasmodique 1
Toux 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Toxidermies 1

Toxoplasmose 1
Transplantation d’organe 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Travail (déclenchement du) 1
Trichomonase 1

Troubles bipolaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Troubles de la vigilance et de l’attention 1

Troubles du rythme cardiaque 1 2 3 4 5
Troubles musculo-squelettiques 1 2
Troubles obsessionnels compulsifs (TOC) 1 2 3 4 5

Trypanosomiase africaine 1

Trypanosomiase américaine 1
Tuberculose 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tumeurs 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
 62

Tumeurs carcinoïdes 1 2 3
Tumeurs cérébrales 1

Tumeurs d’organes 1
Tumeurs de l’enfant 1

Tumeurs de la vessie 1

Tumeurs endocrines digestives 1

Tumeurs épithéliales 1

Tumeurs ganglionnaires 1
Tumeurs germinales 1

Tumeurs mixtes 1

Tumeurs rares de la médullosurrénale 1

Tumeurs solides 1 2 3 4

Tumeurs stromales digestives 1 2

Tumeurs surrénales 1 2 3

Turner (maladie de) 1

Typhoïde 1

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Ulcérations 1 2 3

Ulcérations digestives 1 2

Ulcérations vaginales 1
Ulcères 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ulcères gastroduodénaux 1 2 3 4
Urticaire 1 2 3 4 5 6

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Valvulopathies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Varicelle 1 2 3 4
Varices 1
Variole 1 2

Vascularites graves 1

Vascularites nécrosantes 1 2 3 4
Vérole 1
Verrues 1 2 3
Verrues génitales 1

Vertiges 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

VIH (voir aussi Sida) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Virus du papillome (HPV) 1 2 3 4

Virus JC 1 2 3

Vitiligo 1 2
Vomissements 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
VRS 1 2

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Willebrand (Maladie de von) 1 2

Wilson (Maladie de) 1

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Zona 1 2 3

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