Folla beta

A folla β, lámina β ou folla pregada β é un tipo de estrutura secundaria regular das proteínas, só un pouco menos frecuente ca a estrutura secundaria en hélice alfa. A folla beta está constituída por cadeas (ou febras) beta conectadas lateralmente por polo menos dúas ou tres pontes de hidróxeno, formando unha folla xeralmente pregada e torcida. Unha cadea β é un tramo de cadea polipeptídica de xeralmente entre 3 e 10 aminoácidos de longo cun eixe cunha conformación case totalmente estendida. As asociacións de maior nivel das follas β están implicadas na formación de agregados de proteínas e fibrilas observadas en moitas enfermidades humanas, como poden ser as amiloidoses como a enfermidade de Alzheimer.

Historia

A primeira estrutura en folla β foi proposta por William Astbury na década de 1930. Astbury propuxo a idea dos enlaces de hidróxeno entre os grupos do enlace peptídico de cadeas β estendidas paralelas ou antiparalelas. Porén, Astbury non tiña os datos necesarios da xeometría dos aminoácidos para poder construír modelos precisos, especialmente porque naquela época non se sabía que o enlace peptídico é plano. Unha versión máis refinada foi proposta por Linus Pauling e Robert Corey en 1951.

Estrutura e orientación

Xeometría

A maioría das cadeas β dispóñense adxacentes a outras cadeas β e forman unha extrensa rede de pontes de hidróxeno coas cadeas veciñas, na cal os grupos N-H do eixe dunha das cadeas establecen pontes de hidróxeno cos grupos C=O do eixe de cadeas adxacentes. Na folla β completamente estendida, as cadeas laterais dos aminoácidos apuntan sucesivamente unha para arriba e a seguinte para abaixo. As cadeas β adxacentes dunha lámina β están aliñadas de modo que os seus átomos de C^α queden adxacentes e as súas cadeas laterais apunten na mesma dirección. O aspecto "pregado" das cadeas β orixínase polos enlaces químicos tetraédricos no átomo de C^α; por exemplo, se unha cadea lateral apunta para arriba, o enlace co $\mathrm {C^{\prime }}$ debe apuntar lixeiramente cara a abaixo, xa que o seu ángulo de enlace é de aproximadamente 109,5°. O pregamento causa que a distancia entre $\mathrm {C^{\alpha }} _{i}$ e $\mathrm {C_{i+2}^{\alpha }}$ sexa aproximadamente de 6 Å, en vez do valor de 7,6 Å (2 × 3,8 Å) esperado en dous enlaces virtuais peptídicos trans totalmente estendidos. As distancias "laterais" entre átomos de C^α adxacentes nas cadeas β unidas por pontes de hidróxeno é de arredor de 5 Å

Porén, as cadeas β raramente están perfectamente estendidas, xa que en xeral mostran un certo xiro debido á quiralidade dos aminoácidos que as compoñen. Os ángulos diedros preferidos enerxeticamente preto de (φ, ψ) = (–135°, 135°) (en xeral, a rexión da parte superior esquerda do gráfico de Ramachandran) diverxen significativamente da conformación completamente estendida (φ, ψ) = (–180°, 180°).^[1] A torsión está a miúdo asociada con flutuacións alternantes nos ángulos diedros para impedir que cada unha das cadeas β dunha lámina máis longa se bisele por separado splaying apart. Un bo exemplo dunha forquita β moi torsionada podemos atopalo na proteína BPTI.

As cadeas laterais apuntan cara a fóra desde os pregamentos, en dirección aproximadamente perpendicular ao plano da folla; e os residuos sucesivos apuntan cara a a fóra en caras alternadas da folla.

Patróns dos enlaces de hidróxeno

Como as cadeas peptídicas teñen unha direccionalidade que lles vén conferida por teren extremos N-terminal e C-terminal, as cadeas β tamén son direccionais. Represéntanse xeralmente nos diagramas de topoloxía de proteínas por frechas que apuntan cara ao extremo C-terminal. As cadeas β adxacentes poden formar pontes de hidróxeno en disposición paralela, antiparalela ou mixta.

Na disposición antiparalela, as sucesivas cadeas β teñen direccións alternas (onde acaba unha empeza a seguinte) polo que o extremo N-terminal dunha está ao lado do extremo C-terminal da seguinte. Esta disposición antiparalela é a que produce a maior estabilidade entre as cadeas, porque permite que os enlaces de hidróxeno intercatenarios entre os carbonilos (C=O) e grupos amino (NH) sexan planos, a cal é a orientación preferida. Os ángulos diedros do eixe da cadea peptídica (φ, ψ) son de –140°, 135° nas follas antiparalelas. Neste caso, se dous átomos $\mathrm {C_{i}^{\alpha }}$ e $\mathrm {C_{j}^{\alpha }}$ están adxacentes en dúas cadeas β unidas por enlaces de hidróxeno, entón formarán dous enlaces de hidróxeno entre os grupos do enlace peptídico (C=O, NH) enfrontados dunha e outra, o que se chama par cerrado ou próximo (close pair) de enlaces de hidróxeno.

Cando están dispostos paralelamente, todos os extremos N-terminal das sucesivas cadeas están orinetados na mesma dirección; esta orientación pode ser lixeiramente menos estable porque supón unha non planaridade no patrón de enlaces de hidróxeno intercatenarios. Os ángulos diedros (φ, ψ) son de –120°, 115° nas follas paralelas. É raro atopar menos de cinco cadeas paralelas enlazadas nun determinado motivo estrutural, o que suxire que cun número menor de cadeas poderían ser inestables; porén, é tamén máis difícil que se formen as láminas β paralelas, porque as cadeas cos extremos N e C terminais aliñados deben necesariamente ter os seus grupos moi distantes. Hai tamén probas de que as láminas beta β paralelas poden ser máis estables, xa que as pequenas secuencias amiloidoxénicas parecen agregarse xeralmente en fibrilas con follas β compostas de cadeas de folla β paralelas principalmente, onde se esperarían máis ben fibrilas antiparalelas se as antiparalelas fosen máis estables.

Na estrutura da folla β paralela, se dous átomos $\mathrm {C_{i}^{\alpha }}$ e $\mathrm {C_{j}^{\alpha }}$ están adxacentes en dúas cadeas β enlazadas por pontes de hidróxeno, entón non formarán pontes de hidróxeno entre elas, senón que un residuo forma enlaces de hidróxeno cos residuos que flanquean a outra (pero non viceversa). Por exemplo, o residuo $i$ pode formar pontes de hidróxeno cos residuos $j-1$ e $j+1$ ; o que se chama par largo de enlaces de hidróxeno. Polo contrario, o residuo $j$ pode establecer ponte de hidróxeno con varios residuos á vez ou con ningún.

Finalmente, unha determinada cadea pode mostrar un patrón mixto de enlaces de hidróxeno, cunha cadea paralela a un lado e outra antiparalela no outro. Dita disposición é menos común ca o que suxeriría unha distribución aleatoria das orientacións, o que parece indicar que este patrón é menos estable ca a disposición antiparalela, aínda que as análises bioinformáticas sempre son inimigas de extraer conclusións de termodinámica estrutural, xa que hai sempre outras numerosas características estruturais nunha proteína completa. Ademais, as proteínas están inherentemente limitadas pola cinética e a termodinámica do pregamento, polo que hai que ser sempre prudente á hora de sacar conclusións de estabilidade das estruturas das análises bioinformáticas.

A unión por enlaces de hidróxeno das cadeas β non ten que ser perfecta, senón que pode ter algunhas distorsións localizadas coñecidas como vultos beta (beta bulges).

Os enlaces de hidróxeno están situados aproximadamente no plano da folla, cos grupos carbonilo (C=O) do enlace peptídico de residuos sucesivos orientados en direccións alternas (como comparación, na hélice alfa os sucesivos carbonilos apuntan na mesma dirección).

Tendencias dos aminoácidos

Os residuos aminoácidos aromáticos grandes (tirosina, fenilalanina e triptófano) e aminoácidos con ramificación na cadea lateral (treonina, valina, isoleucina) son os que teñen propiedades que favorecen que se localicen nas cadeas β no medio das follas β. Un dato interesante é que nas cadeas situadas nos bordos das follas beta se encontran residuos de diferentes tipos (como a prolina), probablemente para evitar a asociación "bordo con bordo" entre proteínas que poderían agregarse e orixinar unha formación de amiloide.^[2] Tamén se suxeriu que os momentos dipolares das follas β paralelas, que van do extremo C-terminal (parcialmente negativo) ao N-terminal (parcialmente positivo) poden influenciar a propensión de certos residuos (como lisina e arxinina) a formar as carapuchas (caps) desta estrutura.^[3]

Motivos estruturais comúns

Forquita beta

Un motivo estrutural moi simple formado por follas beta é a forquita beta, tamén chamada unidade beta-beta na cal dúas cadeas antiparalelas están unidas por un curto bucle, o cal está formado por de dous a cinco residuos, dos cales un é frecuentemente a glicina ou a prolina, e ambos os dous poden asumir as conformacións co ángulo diedro pouco usual requiridas para un xiro cerrado. Porén, unha cadea pode tamén unirse de xeitos máis elaborados con longos bucles que poden conter hélices alfa ou mesmo dominios enteiros de proteínas.

As forquitas beta poden aparecer illadas ou formando parte dunha serie de cadeas enlazadas por pontes de hidróxeno, que forman en conxunto unha folla beta. Pode utilizarse a resonancia magnética nuclear de proteínas para mostrar que as forquitas beta poden formarse a partir dun péptido curto illado en solución acuosa, o que suxire que as forquitas poderían formar sitios de nucleación para o pregamento das proteínas.^[4]

Motivo greca

O motivo greca (Greek key, un tipo de greca decorativa) consiste en catro cadeas antiparalelas adxacentes e os bucles que unen os tramos rectos. Consta de tres cadeas antiparalelas conectadas por forquitas, e a cuarta está adxacente á primeira e unida á terceira por un bucle máis longo. Este tipo de estrutura fórmase doadamente durante o proceso de pregamento das proteínas.^[5]^[6]

Motivo β-α-β

Debido á quiralidade dos aminoácidos que o compoñen, todas as cadeas mostran un xiro "á dereita" evidente na maioría das estruturas β de orde superior. En particular, o bucle de unión entre dúas cadeas paralelas case sempre ten unha quiralidade cruzada que xira á dereita, que está fortemente favorecida polo xiro inherente da lámina. Este bucle de unión contén frecuentemente unha rexión helicoidal, e nese caso denomínase motivo β-α-β. Un motivo moi relacionado con este chamado motivo β-α-β-α forma o compoñente básico das estruturas terciarias máis comúns, o barril TIM.

**Motivo meandro beta**
Porción da superficie externa da proteína A da *Borrelia burgdorferi* acomplexada cun anticorpo monoclonal murino.

Motivo meandro β

É unha topoloxía proteica supersecundaria simple composta por dúas ou máis cadeas β antiparalelas consecutivas unidas por bucles de tipo forquita beta.^[7]^[8] Este motivo é común nas cadeas β e pode atoparse en varias arquitecturas estruturais como o barril β e o propulsor β (β-propeller). O meandro era un tipo de greca decorativa da arte grega antiga.

Motivo bucle psi

O motivo bucle psi (Ψ) consiste en dúas cadeas antiparalelas cunha cadea en posición intermedia que está conectada coas outras dúas por pontes de hidróxeno.^[9] Hai catro posibles topoloxías das cadeas que poden formar bucles Ψ simples estudadas por Hutchinson et al. (1990). Este motivo estrutural é raro, xa que o proceso que o orixina é bastante improbable que ocorra durante o pregamenteo das proteínas. O bucle Ψ foi identificado por primeira vez na familia da ácido aspártico protease.^[10]

Arquitecturas estruturais das proteínas con follas beta

As follas beta están presentes en dominios proteicos todo β, α+β e α/β de acordo coa Clasificación Estrutural das Proteínas (SCOP) e en moitos péptidos ou pequenas proteínas con arquitecturas pouco definidas. Os dominios todo β poden formar barrís β, sándwichs β, prismas β, propulsor β (β-propeller), e hélices β (β-helix)^[11].

Topoloxía estrutural

A topoloxía dunha folla β describe a orde das cadeas β unidas por pontes de hidróxeno ao longo do eixe da estrutura. Por exemplo, o pregamento de flavodoxina ten unha folla β paralela de cinco cadeas coa topoloxía 21345, na cal as cadeas que están nos bordos da estrutura son as cadeas β 2 e 5. A cadea 2 está unida por pontes de hidróxeno á cadea 1, a cal está unida á 3, e esta á 4, que finalmente se enlaza á 5 situada no outro bordo. No mesmo sistema, o motivo greca (Greek key) descrito antes ten unha topoloxía 4123. A estrutura secundaria dunha folla β pode describirse aproximadamente dando información sobre o número de cadeas, as súas topoloxías, e se os seus enlaces de hidróxeno son paralelos ou antiparalelos.

As follas β poden ser abertas, o que significa que teñen unha cadea en cada un dos seus dous bordos (como no pregamento de flavodoxina ou no pregamento de inmunoglogulina) ou poden ser barrís β pechados (como no barril TIM). Algunhas follas β abertas están moi curvadas e pregadas sobre si mesmas (como no dominio SH3) ou adoptan formas de ferradura (como no inhibidor da ribonuclease). As follas β poden ensamblarse cara con cara (como no dominio propelente beta ou no pregamento de inmunoglobulina) ou bordo con bordo, formando unha folla β grande.

Características dinámicas

As láminas beta das proteínas poden realizar movementos de baixa frecuencia de tipo acordeón tal como se observa por espectroscopía Raman ^[12] e se analiza co modelo case-continuo.^[13]

Hélices β paralelas

Unha hélice β está formada por unidades estruturais repetidas que constan de dúas ou tres cadeas β curtas unidas por bucles curtos. Estas unidades colócanse unhas enriba das outras de modo helicoidal para que as sucesivas repeticións da mesma cadea se enlacen por pontes de hidróxeno unhas con outras nunha orientación paralela.

Nas hélices β que xiran á esquerda, as cadeas están bastante rectas e pouco torsionadas, e as superficies helicoidais resultantes son case planas, e teñen unha forma de prisma triangular regular, como a que se mostra na imaxe da dereita da anhidrase carbónica de arqueas 1QRE. Outros exemplos son o encima de síntese do lípido A (LpxA) e as proteínas anticonxelantes de insectos coa súa disposición regular das cadeas laterais de treoninas nunha cara que imitan a estrutura do xeo.^[14]

As hélices β dextroxiras, exemplificadas polo encima pectato liase que se mostra na imaxe da esquerda ou a proteína da espícula da cola do fago P22, teñen unha sección transversal menos regular, maior e dentada nun dos seus lados; dos seus tres bucles de unión, un é consecuentemente de só dous residuos de aminoácidos de lonxitude e os outros son variables, a miúdo formando un sitio activo ou de unión.^[15]
Unha hélice β de dúas caras (dextroxira) atópase nalgunhas metaloproteases bacterianas; os seus dous bucles son ambos os dous de seis residuos de lonxitude e a eles únense ións calcio estabilizantes que manteñen a integridade da estrutura, e usan o eixe da estrutura e os osíxenos da cadea lateral do ácido aspártico dun motivo coa secuencia GGXGXD.^[16] Este pregamento denomínase rolo beta na clasificación SCOP.

As follas β en patoloxía

Algunhas proteínas que son desordenadas ou helicoidais como monómeros, como o amiloide β (ver placa amiloide) poden formar estruturas oligoméricas ricas en follas β asociadas con estados patolóxicos. A forma oligomérica da proteína amiloide β foi sinalada como a causa da enfermidade de Alzheimer. A súa estrutura aínda non foi completamente determinada, pero datos recentes suxiren que pode ser semellante a unha hélice β de dúas cadeas pouco usual.^[17]

As cadeas laterais dos residuos de aminoácidos que se encontran nunha estrutura en folla β poden tamén dispoñerse de tal xeito que moitas das cadeas laterais adxacentes dun lado da folla sexan hidrofóbicas, e que moitas das que están adxacentes en lados alternos da folla sexan polares ou cargadas (hidrofílicas),^[18] o cal pode ser moi útil se a folla forma parte do límite entre un ambiente polar/acuoso e outro non polar/graxo.

Notas

↑ Voet, Donald ; Voet, Judith G. (2004). Wiley, ed. Biochemistry (3rd ed.). Hoboken, NJ. pp. 227–231. ISBN 047119350X.
↑ Richardson, J.S., and Richardson, D.C. (2002). "Natural β-Sheet Proteins Use Negative Design to Avoid Edge-to-Edge Aggregation". Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99 (5): 2754–2759. PMC 122420. PMID 11880627. doi:10.1073/pnas.052706099.
↑ FarzadFard, Fahim; et al. (2008). "β-Sheet capping: Signals that initiate and terminate β-sheet formation". Journal of Structural Biology 161 (1): 101–110. PMID 18006332. doi:10.1016/j.jsb.2007.09.024.
↑ Blanco, F. J.; Rivas, G.; Serrano, L. (1994). "A short linear peptide that folds into a native stable beta-hairpin in aqueous solution". Nat Struct Biol 1 (9): 584–590. PMID 7634098. doi:10.1038/nsb0994-584.
↑ Tertiary Protein Structure and Folds: section 4.3.2.1. From Principles of Protein Structure, Comparative Protein Modelling, and Visualisation
↑ Hutchinson EG, Thornton JM (1993). "The Greek key motif: extraction, classification and analysis". Protein Eng. 6 (3): 233–45. PMID 8506258. doi:10.1093/protein/6.3.233.
↑ "SCOP: Fold: WW domain-like". Arquivado dende o orixinal o 04 de febreiro de 2012. Consultado o 09 de maio de 2012.
↑ "PPS '96 - Super Secondary Structure". Arquivado dende o orixinal o 28 de decembro de 2016. Consultado o 09 de maio de 2012.
↑ Hutchinson, E.; Thornton, J. (1996). "PROMOTIF—A program to identify and analyze structural motifs in proteins". Protein Science 5 (2): 212–220. PMC 2143354. PMID 8745398. doi:10.1002/pro.5560050204.
↑ Hutchinson EG, Thornton JM (1990). "HERA--a program to draw schematic diagrams of protein secondary structures". Proteins 8 (3): 203–12. PMID 2281084. doi:10.1002/prot.340080303.
↑ Como se ve, falando da estrutura das proteínas non é igual propulsor (propeller) ca hélice (helix), aínda que como palabras significan case o mesmo.
↑ Painter PC, Mosher LE, Rhoads C (1982). "Low-frequency modes in the Raman spectra of proteins". Biopolymers 21 (7): 1469–72. PMID 7115900. doi:10.1002/bip.360210715.
↑ Chou KC (1985). "Low-frequency motions in protein molecules. Beta-sheet and beta-barrel". Biophys. J. 48 (2): 289–97. PMC 1329320. PMID 4052563. doi:10.1016/S0006-3495(85)83782-6.
↑ Liou, Y.C.; et al. (2000). "Mimicry of ice structure by surface hydroxyls and water of a beta-helix antifreeze protein". Nature 406 (6793): 322–324. PMID 10917536. doi:10.1038/35018604.
↑ Branden, Carl; Tooze, John (1999). Garland - New York, ed. Introduction to Protein Structure. pp. 20–32. ISBN 0815323050.
↑ Bauman, U.; et al. (1993). "Three-dimensional structure of the alkaline protease of Pseudomonas aeruginosa: a two-domain protein with a calcium binding parallel beta roll motif". EMBO Journal 12 (9): 3357–3364. PMC 413609. PMID 8253063.
↑ Nelson R, Sawaya MR, Balbirnie M, Madsen AØ, Riekel C, Grothe R, Eisenberg D (2005). "Structure of the cross-beta spine of amyloid-like fibrils". Nature 435 (7043): 773–8. PMC 1479801. PMID 15944695. doi:10.1038/nature03680.
↑ SHUGUANG ZHANG, TODD HOLME, CURTIS LOCKSHIN, AND ALEXANDER RICH. PNAS April 15, 1993 vol. 90 no. 8 3334-3338

Véxase tamén

Outros artigos

Bibliografía

Cooper, J. "Super Secondary Structure - Part II", 31 de maio de 1996. Consultado 9 de maio de 2012.
Structural Classification of Proteins (SCOP) "Open-sided Beta-meander", 20 de outubro de 2006. Consultado 9 de maio de 2012.

Ligazóns externas

NetSurfP - Secondary Structure and Surface Accessibility predictor
Interactive model of an anti-parallel β sheet (plug-in required)
Interactive model of a parallel β sheet (plug-in required)
Monooxygenase

[1] Voet, Donald ; Voet, Judith G. (2004). Wiley, ed. Biochemistry (3rd ed.). Hoboken, NJ. pp. 227–231. ISBN 047119350X.

[2] Richardson, J.S., and Richardson, D.C. (2002). "Natural β-Sheet Proteins Use Negative Design to Avoid Edge-to-Edge Aggregation". Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99 (5): 2754–2759. PMC 122420. PMID 11880627. doi:10.1073/pnas.052706099.

[3] FarzadFard, Fahim; et al. (2008). "β-Sheet capping: Signals that initiate and terminate β-sheet formation". Journal of Structural Biology 161 (1): 101–110. PMID 18006332. doi:10.1016/j.jsb.2007.09.024.

[Blanco-4] Blanco, F. J.; Rivas, G.; Serrano, L. (1994). "A short linear peptide that folds into a native stable beta-hairpin in aqueous solution". Nat Struct Biol 1 (9): 584–590. PMID 7634098. doi:10.1038/nsb0994-584.

[5] Tertiary Protein Structure and Folds: section 4.3.2.1. From Principles of Protein Structure, Comparative Protein Modelling, and Visualisation

[pmid8506258-6] Hutchinson EG, Thornton JM (1993). "The Greek key motif: extraction, classification and analysis". Protein Eng. 6 (3): 233–45. PMID 8506258. doi:10.1093/protein/6.3.233.

[7] "SCOP: Fold: WW domain-like". Arquivado dende o orixinal o 04 de febreiro de 2012. Consultado o 09 de maio de 2012.

[8] "PPS '96 - Super Secondary Structure". Arquivado dende o orixinal o 28 de decembro de 2016. Consultado o 09 de maio de 2012.

[9] Hutchinson, E.; Thornton, J. (1996). "PROMOTIF—A program to identify and analyze structural motifs in proteins". Protein Science 5 (2): 212–220. PMC 2143354. PMID 8745398. doi:10.1002/pro.5560050204.

[pmid2281084-10] Hutchinson EG, Thornton JM (1990). "HERA--a program to draw schematic diagrams of protein secondary structures". Proteins 8 (3): 203–12. PMID 2281084. doi:10.1002/prot.340080303.

[11] Como se ve, falando da estrutura das proteínas non é igual propulsor (propeller) ca hélice (helix), aínda que como palabras significan case o mesmo.

[pmid7115900-12] Painter PC, Mosher LE, Rhoads C (1982). "Low-frequency modes in the Raman spectra of proteins". Biopolymers 21 (7): 1469–72. PMID 7115900. doi:10.1002/bip.360210715.

[pmid4052563-13] Chou KC (1985). "Low-frequency motions in protein molecules. Beta-sheet and beta-barrel". Biophys. J. 48 (2): 289–97. PMC 1329320. PMID 4052563. doi:10.1016/S0006-3495(85)83782-6.

[14] Liou, Y.C.; et al. (2000). "Mimicry of ice structure by surface hydroxyls and water of a beta-helix antifreeze protein". Nature 406 (6793): 322–324. PMID 10917536. doi:10.1038/35018604.

[15] Branden, Carl; Tooze, John (1999). Garland - New York, ed. Introduction to Protein Structure. pp. 20–32. ISBN 0815323050.

[16] Bauman, U.; et al. (1993). "Three-dimensional structure of the alkaline protease of Pseudomonas aeruginosa: a two-domain protein with a calcium binding parallel beta roll motif". EMBO Journal 12 (9): 3357–3364. PMC 413609. PMID 8253063.

[pmid15944695-17] Nelson R, Sawaya MR, Balbirnie M, Madsen AØ, Riekel C, Grothe R, Eisenberg D (2005). "Structure of the cross-beta spine of amyloid-like fibrils". Nature 435 (7043): 773–8. PMC 1479801. PMID 15944695. doi:10.1038/nature03680.

[18] SHUGUANG ZHANG, TODD HOLME, CURTIS LOCKSHIN, AND ALEXANDER RICH. PNAS April 15, 1993 vol. 90 no. 8 3334-3338

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]