Neprilisina
A neprilisina ou CD10 (cluster de diferenciación 10), tamén chamada metaloendopeptidase de membrana, endopeptidase neutra (NEP)[1], e antíxeno da leucemia linfoblástica aguda común (CALLA)[1], é un enzima metaloprotease dependente de cinc que é unha proteína integral de membrana. O encima, con número EC 3.4.24.11 [1], degrada diversos pequenos péptidos que foron segregados, entre os que o máis salientable é o péptido amiloide beta, cuxo pregamento anormal e agregación no tecido nervioso foi considerado unha causa da enfermidade de Alzheimer. A proteína sintetízase dentro da célula como unha proteína de membrana, e despois de ser procesada no aparato de Golgi transpórtase á membrana plasmática, onde expón o seu dominio extracelular (residuos 52-749[2]). Nas neuronas, a neprilisina está regulada pola proteína nicastrina, un compoñente do complexo da gamma secretase, que realiza un dos pasos necesarios para o procesamento da proteína precursora amiloide para converterse en amiloide beta.[3]
Regulación do amiloide beta
[editar | editar a fonte]As mutacións no xene da neprilisina foron asociadas coas formas familiares da enfermidade de Alzheimer,[4] e os ratos knockout deficientes en neprilisina presentan tanto un comportamento discapacitado de tipo alzhéimer coma deposición de beta-amiloide no cerebro,[5] o que proporciona fortes evidencias da asociación da proteína co proceso do alzhéimer. Como se pensa que a neprilisina intervén na reacción limitante na degradación do amiloide beta,[6] foi considerada como unha diana terapéutica potencial; identificáronse compostos como a hormona peptídica somatostatina que incrementan o nivel de actividade do encima.[7] Unha hipótese para explicar a forte dependencia da incidencia do alzhéimer coa idade céntrase no declive da produción de somatostatina no cerebro da xente de avanzada idade, a cal deprimiría a actividade da neprilisina e promovería a agregación de amiloide beta non procesado.[8] O declive da actividade da neprilisina coa idade pode explicarse tamén por danos oxidativos, que se sabe que son un dos factores causantes do alzhéimer; encontráronse altos niveis de neprilisina inapropiadamente oxidada en pacientes de alzhéimer en comparación con persoas maiores cognitivamente normais.[9]
Outras actividades
[editar | editar a fonte]Intervén na destrución de péptidos opioides como as Met- e Leu-encefalinas nas que corta os enlaces Gly-Phe e ten capacidade de degradar diversas anxiotensinas [10], o factor natriurético auricular[11] e con actividade de elastase.[12]
Péptidos de sinalización
[editar | editar a fonte]
A neprilisina está tamén asociada con outros procesos bioquímicos, e a súa expresión é particularmente alta nos tecidos de riles e pulmóns. Os inhibidores foron designados co ánimo de desenvolver axentes analxésicos e antihipertensivos que actúan impedindo a actividade da neprilisina contra péptidos de sinalización como as encefalinas, substancia P, endotelina, e factor natriurético auricular.[13][14]
Observáronse asociacións entre a expresión da neprilisina e varios tipos de cancro; porén, a relación entre a expresión da neprilisina e a carcinoxénese non está moi clara. Nos estudos con biomarcadores do cancro, o xene da neprilisina é xeralmente denominado CD10 ou CALLA. Nalgúns tipos de cancro, como o carcinoma metastático e algúns melanomas avanzados, a neprilisina está sobreexpresada;[15] noutros tipos, principalmente en cancros de pulmón, a neprilisina está regulada á baixa, e así non pode modular a sinalización autócrina que favorece o crecemento de células cancerosas por medio de péptidos secretados como son os homólogos de mamíferos relacionados coa bombesina.[16]
Algúns extractos de plantas (extractos de metanol de Ceropegia rupicola, Kniphofia sumarae, Plectranthus cf barbatus, e un extracto acuoso de Pavetta longiflora) poden inhibir a actividade encimática da endopeptidase neutra.[17]
Inhibidores
[editar | editar a fonte]- AHU-377, un compoñente de LCZ696
- Omapatrilat
- RB-101
- UK-414,495
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ 1,0 1,1 1,2 Uniprot
- ↑ Christian Oefnera, Allan D’Arcya, Michael Henniga, Fritz K Winklera, Glenn E Dalea. Structure of human neutral endopeptidase (neprilysin) complexed with phosphoramidon. Journal of Molecular Biology. Volume 296, Issue 2, 19 February 2000, Pages 341–349. [1]
- ↑ Pardossi-Piquard, R.; Dunys J., Yu G., St George-Hyslop P., Alves da Costa C. and Checler F. (2006). "Neprilysin activity and expression are controlled by nicastrin". Journal of Neurochemistry 97 (4): 1052–6. PMID 16606360. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03822.x.
- ↑ Helisalmi, S; M. Hiltunen, S. Vepsäläinen, S. Iivonen, A. Mannermaa, M. Lehtovirta, A. M. Koivisto, I. Alafuzoff and H. Soininen (2004). "Polymorphisms in neprilysin gene affect the risk of Alzheimer's disease in Finnish patients". Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 75 (12): 1746–8. PMC 1738829. PMID 15548496. doi:10.1136/jnnp.2004.036574. Consultado o 2007-03-11.
- ↑ Madan, Rime; Raphael Poirier, David P. Wolfer, Hans Welzl, Peter Groscurth, Hans-Peter Lipp, Bao Lu, Mohammed El Mouedden, Marc Mercken, Roger M. Nitsch and M. Hasan Mohajeri (2006). "Lack of neprilysin suffices to generate murine amyloid-like deposits in the brain and behavioral deficit in vivo". Journal of Neuroscience Research 84 (8): 1871–8. PMID 16998901. doi:10.1002/jnr.21074.
- ↑ Iwata, Nobuhisa; Satoshi Tsubuki, Yoshie Takaki, Kaori Watanabe, Misaki Sekiguchi, Emi Hosoki, Maho Kawashima-Morishima, Hahn-Jun Lee, Emi Hama, Yoko Sekine-Aizawa and Takaomi C. Saido (2000). "Identification of the major Abeta1-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: suppression leads to biochemical and pathological deposition". Nature Medicine 6 (2): 143–50. PMID 10655101. doi:10.1038/72237.
- ↑ Iwata, Nobuhisa; Makoto Higuchi and Takaomi C. Saido (2005). "Metabolism of amyloid-beta peptide and Alzheimer's disease". Pharmacology & Therapeutics 108 (2): 129–48. PMID 16112736. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.03.010.
- ↑ Hama, Emi; Takaomi C. Saido (2005). "Etiology of sporadic Alzheimer's disease: somatostatin, neprilysin, and amyloid beta peptide". Medical Hypotheses 65 (3): 498–500. PMID 15921860. doi:10.1016/j.mehy.2005.02.045.
- ↑ Wang, Deng-Shun; Nobuhisa Iwata, Emi Hama, Takaomi C. Saido and Dennis W. Dickson (2003). "Oxidized neprilysin in aging and Alzheimer's disease brains". Biochemical and Biophysical Research Communications 310 (1): 236–41. PMID 14511676. doi:10.1016/j.bbrc.2003.09.003.
- ↑ Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J. 2004 Oct 1;383(Pt 1):45-51. PMID 15283675. [2]
- ↑ Yandle TG, Brennan SO, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM. Endopeptidase-24.11 in human plasma degrades atrial natriuretic factor (ANF) to ANF(99-105/106-126). Peptides. 1989 Jul-Aug;10(4):891-4. PMID 2531377. [3]
- ↑ Morisaki N, Moriwaki S, Sugiyama-Nakagiri Y, Haketa K, Takema Y, Imokawa G. Neprilysin is identical to skin fibroblast elastase: its role in skin aging and UV responses. J Biol Chem. 2010 Dec 17;285(51):39819-27. doi: 10.1074/jbc.M110.161547. Epub 2010 Sep 28. PMID 20876573. [4]
- ↑ Sahli, Stefan; Bernhard Stump, Tobias Welti, W. Bernd Schweizer, François Diederich, Denise Blum-Kaelin, Johannes D. Aebi and Hans-Joachim Böhm (2005). "A New Class of Inhibitors for the Metalloprotease Neprilysin Based on a Central Imidazole Scaffold". Helvetica Chimica Acta 88 (4): 707–730. doi:10.1002/hlca.200590050.
- ↑ Oefner, C.; B. P. Roques, M.-C. Fournie-Zaluski and G. E. Dale (2004). "Structural analysis of neprilysin with various specific and potent inhibitors". Acta Crystallographica D 60 (Pt 2): 392–396. PMID 14747736. doi:10.1107/S0907444903027410.
- ↑ Velasquez, Elsa F.; Molly Yancovitz, Anna Pavlick, Russell Berman, Richard Shapiro, Dusan Bogunovic, David O'Neill, Yi-Lo Yu, Joanna Spira, Paul J Christos, Xi Kathy Zhou, Madhu Mazumdar4, David M Nanus, Leonard Liebes, Nina Bhardwaj, David Polsky and Iman Osman (2007). "Clinical relevance of Neutral Endopeptidase (NEP/CD10) in melanoma". Journal of Translational Medicine 5 (2): 2. PMC 1770905. PMID 17207277. doi:10.1186/1479-5876-5-2.
- ↑ Cohen, Andrea J.; Paul A. Bunn, Wilbur Franklin, Catherine Magill-Solc, Christa Hartmann, Barbara Heifrich, Laura Gilman, Joy Folkvord, Karen Helm, and York E. Miller (15 February 1996). "Neutral endopeptidase: variable expression in human lung, inactivation in lung cancer, and modulation of peptide-induced calcium flux". Cancer Research 56 (4): 831–9. PMID 8631021. Consultado o 2006-03-11.
- ↑ Alasbahi R, Melzig MF (2008). "Screening of some Yemeni medicinal plants for inhibitory activity against peptidases". Pharmazie 63 (1): 86–8. PMID 18271311.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Base de datos MEROPS para as peptidases e os seus inhibidores: M13.001 Arquivado 12 de setembro de 2019 en Wayback Machine.
- MeshName - Neprilysin [5]
