LAPORAN TUGAS KHUSUS

PELATIHAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER (PPKPA)

BIDANG PEMASTIAN MUTU SEKSI PENGENDALIAN PROSES dan
EVALUASI PASCA PRODUKSI
PT. INDOFARMA Tbk.

PENINJAUAN PRODUK TAHUNAN DIGOXIN 0.25 mg Tablet

PERIODE 2012

Di Susun Oleh :
Kurnia Ramadhani, S.Farm

( UAD )

PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER (PKPA)

PT. INDOFARMA (Persero) Tbk. Cibitung-Bekasi
OKTOBER
2013

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Industri farmasi merupakan suatu industri yang kompleks terlihat
dari banyaknya persyaratan yang harus dipenuhi, dimulai dari pendirian,
perizinan, proses produksi, pendistribusian, hingga akhirnya penyerahan
produk (obat) ke pasien. Namun, ketika produk dilepas ke pasaran, tidak
lantas tugas dari industri farmasi selesai, diperlukan pengkajian mutu
produk agar nilai (efficacy, quality, dan safety) suatu obat terjamin dan
digunakan sesuai fungsinya untuk

meningkatkan derajat kesehatan.

Sehingga, diperlukan suatu pedoman yang mengatur setiap industri

farmasi agar menghasilkan produk obat yang baik dan upaya yang perlu
dilakukan untuk menjaga kualitas produknya tetap pada spesifikasi yang
telah ditentukan. Pedoman tersebut diantaranya adalah
Pembuatan Obat Baik), cGMP (current

CPOB (Cara

Good Manufacturing Product),

PICS (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme), dll.

Pengkajian mutu produk dilakukan secara berkala, umumnya
dilakukan tiap tahun dan dituangkan dalam dokumen Pengkajian Produk
Tahunan (PPT). Peninjauan produk tahunan (PPT) atau yang lebih dikenal
dengan istilah APR (Annual Product Review) merupakan suatu bagian dari
evaluasi pasca produksi yang menganalisa produk obat dalam jangka
waktu

satu

tahun. APR

dilakukan

oleh

Bidang

Pemastian

Mutu

berdasarkan data-data yang terdapat dalam Catatan Produksi Bets (CPB)

serta secara berkala (tahunan) dilakukan terhadap semua obat terdaftar,
termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi
proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan obat
jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan
untuk produk dan proses.
Pentingnya melakukan peninjauan produk Digoksin 0,25 mg tablet
adalah untuk memperoleh produk Digoksin 0,25 mg tablet yang bermutu
dan sedemikian rupa sehingga sesuai dengan tujuan penggunaannya,
memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen

izin edar

(registrasi)

dan

tidak

menimbulkan

resiko

yang

membahayakan

penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif.

B. Tujuan
Peninjauan

Produk

Tahunan

(PPT)

Digoksin 0,25mg tablet

dibuat untuk mengevaluasi proses produksi yang dilakukan tahun 2012

agar memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

BAB II

TINJAUAN UMUM
A. Pengertian Annual Product Review (APR)
Annual product review adalah laporan terstruktur dan menyeluruh
berisi semua data mengenai proses produksi, sistem analitis, stabilitas,
pengaduan, perubahan, sistem deviasi, recall dan data pelanggan yang
dikaitkan dengan produk farmasi termasuk peralatan yang digunakan,
proses produksi, cara dan hasil pemeriksaan perlu dikumpulkan untuk
dievaluasi sehingga dapat disimpulkan atau dihasilkan saran yang berguna
untuk mempertahankan atau memperbaiki mutu produk atau untuk
memantau kualitas dari produk tersebut dan meningkatkan kualitasnya.
Selain itu annual product review juga dapat dijadikan dasar untuk
mengevaluasi seluruh kualitas produk dan efektif untuk melihat kembali
kinerja produk. Annual product review dilakukan pada setiap produk yang
diproduksi, melakukan pengkajian terhadap seluruh produk yang telah
dihasilkan dan dievaluasi secara menyeluruh untuk menentukan apakah
perlu dilakukan tindakan perbaikan atau pencegahan terkait dengan proses
pembuatan obat. Penyusunan annual product review meliputi semua batch
produk yang diterima atau ditolak, analisis, stabilitas, keluhan, perubahan,
penyimpangan, penarikan kembali selama periode 12 bulan sehingga
dapat memantau kualitas produk obat dan dapat mengetahui hal yang
perlu ditingkatkan.
Annual product review juga berfungsi sebagai validasi berkelanjutan
yang data dan hasil yang diperoleh merupakan prasyarat penting untuk
perbaikan berkelanjutan dalam menjaga kestabilannya untuk keseluruhan
batch. Setiap produk harus dievaluasi dalam jangka waktu periode 12
bulan untuk menilai perubahan yang diperlukan dalam prosedur produksi
atau kontrol, menentukan apakah perlu dilakukan validasi atau revalidasi,
mengidentifikasi

perbaikan

produk,

konfirmasi

sistem

pengendalian

perubahan, sebagai sarana komunikasi antara manajemen produk dan

proses dan persiapan untuk pemeriksaan tahunan dari pengawas (BPOM).
Pengkajian produk tahunan ini merupakan salah satu metode
evaluasi kualitas produk secara keseluruhan berupa data pengendalian

mutu sediaan yang diproduksi selama 1 tahun. Fungsi lain dari APR adalah
untuk memastikan bahwa semua instruksi, spesifikasi dan prosedur yang
digunakan saat ini masih sesuai dengan rincian dalam file pengajuan izin
edar.

Annual product review harus diselesaikan dalam waktu tiga puluh

(30) hari kerja sejak ditutupnya periode tahunan. Laporan untuk annual
product review harus mengatasi penilaian data, dokumen dan catatan
elektronik terakhir. Laporan persetujuan annual product review melibatkan
Manajer Quality Assurance, bagian produksi/manager operasional, dan
kelompok lain yang terkait. Dalam pelaksaannya annual product review ini
merupakan tanggung jawab dari divisi Quality Assurance (QA) yang dalam
pelaksanaannya melibatkan seluruh bagian dalam yang terkait dengan mutu
produk, terutama bagian produksi dan product development.
B. Isi dari Annual Product Review
1. Gambaran

dari

suatu

produk

yang

diproduksi

termasuk

hasil

pengujiannya.
2. Besar batch yang diproduksi.
3. Bahan baku (nomor batch-nya) yang digunakan untuk setiap batch yang
dibuat dari produk tersebut.
4. Mesin dan peralatan yang digunakan.
5. Pengumpulan parameter kritis pada proses produksi, contohnya pada
pembuatan sediaan tablet:

Waktu pencampuran

Kecepatan pencampuran

Waktu granulasi

Suhu pengeringan

6. Pengumpulan parameter kritis dari produk yang telah diperiksa di

laboratorium, contohnya pada pembuatan sediaan tablet:

Berat rata-rata

Kekerasan

Kerenyahan

Waktu hancur

7. Setiap perubahan/penyimpangan pada proses/prosedur pengawasan

yang telah disetujui.
8. Pengumpulan

dan

hasil

evaluasi,

penarikan

kembali

obat

jadi,

penyelidikan terhadap kegagalan, temuan stabilitas atau tes yang

berhubungan dengan perubahan serta kegiatan dan tindak lanjut yang
dilakukan.
C. Tujuan Umum Penyusunan Annual Product Review :
1. Membuktikan bahwa proses yang dilakukan untuk menghasilkan produk
dari batch ke batch adalah konsisten.
2. Bahan awal, bahan pengemas dan produk yang dihasilkan sesuai dengan
spesifikasi,
3. Laporan yang dihasilkan dapat dijadikan sebagai dokumen tertulis untuk
bahan pertimbangan dalam modifikasi spesifikasi produk dan instruksi
prosedur pengendalian, apabila diperlukan.

BAB III
HASIL DAN EVALUASI

1. Produk
1.1 Deskripsi Produk
1.1.1.
Deskripsi obat
Sediaan obat berupa tablet mengandung digoxin 0,25 mg, yang
digunakan untuk payah pengobatan jantung kongesif, fibrilasi
atrium, takikardi atrium proksimal dan flutter atrium, kejang otot.
Kemasan kotak 10 strip @ 10 tablet.
1.1.2.
Komposisi
Tiap tablet mengandung digoxin 0,25 mg.
1.2 Perubahan Spesifikasi
1.2.1 Spesifikasi Produk
DLS 7046 T Revisi 05
1.2.2 Metode Analisis Kadar
DLA 7046 TKH Revisi 02 penetapan kadar secara KCKT.
DLA 7046 TDB Revisi 03 penetapan kadar secara
1.2.3

spektrophotometri.
Formula Induk
1. FT DLI 046 TA Revisi 10 digunakan untuk bets 12010011205085 (merupakan formula revisi dengan perubahan
format peta kendali menjadi format baru).
2. FT 109/DIG-0.25/08/12 digunakan untuk bets 1209086
1209105 (merupakan formula yang menghabiskan stok
Cetyl pyridinium chloride monohydrate 2.900 kg sesuai UP
No. 087/VIII/12).
3. FT DLI 046 TB Revisi 01 untuk bets 1210106- 1212127
(merupakan formula dengan revisi untuk pengayakan

1.2.4

Lactose dari M40 menjadi M20 sesuai UP No. 075/UP/X/11

Kemasan Induk
1. DLK 046 TAE Revisi 01 untuk bets 1201001-1210107
2. DLK TAE A Revisi 00 untuk bets ke 1210108-1212127
(perubahannya apa)
1.2.5 Jumlah bets yang ditinjau
Terdapat perubahan pada periode tahun 2012, 22 bets yang
berbeda formula induknya yaitu bets 1210106- 1212127. Maka
Peninjauan Produk Tahunan Digoxin 0,25 mg tablet No.
006/APR/2013 yang ditinjau adalah bets 1201001-1205085
dengan FT DLI 046 TA Revisi 10 dan bets 1209086 1209105
dengan FT 109/DIG-0.25/08/12, karena pada bets dengan FT
DLI 046 TA Revisi 10 dan FT 109/DIG-0.25/08/12 dengan

metode granulasi basah lebih banyak sehingga apabila terjadi

penyimpangan dapat lebih mudah diinvestigasi.
2. Bets yang diproduksi
Pada periode tahun 2012 terdapat 127 bets produk Digoxin
0,25mg tablet untuk dilakukan Peninjauan Produk Tahunan No.
006/APR/2013 :
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55

Batch
1201001
1201002
1201003
1201004
1201005
1204006
1204007
1204008
1204009
1204010
1204011
1204012
1204013
1204014
1204015
1204016
1204017
1204035
1204036
1204037
1204038
1204039
1204040
1204041
1204042
1204043
1204044
1204045
1205046
1205047
1205048
1205049
1205050
1205051
1205052
1205053
1205054
1205055

No
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88

Batch
1204018
1204019
1204020
1204021
1204022
1204023
1204024
1204025
1204026
1204027
1204028
1204029
1204030
1204031
1204032
1204033
1204034
1205068
1205069
1205070
1205071
1205072
1205073
1205074
1205075
1205076
1205077
1205078
1205079
1205080
1205081
1205082
1205083
1205084
1205085
1209086
1209087
1209088

56
1205056
89
57
1205057
90
58
1205058
91
59
1205059
92
60
1205060
93
61
1205061
94
62
1205062
95
63
1205063
96
64
1205064
97
65
1205065
98
66
1205066
99
67
1205067
100
101
1209101
115
102
1209102
116
103
1209103
117
104
1209104
118
105
1209105
119
106
1210106
120
107
1210107
121
108
1210108
122
109
1210109
123
110
1210110
124
111
1210111
125
112
1210112
126
113
1210113
127
114
1210114
Pada periode tahun 2012 produksi Digoxin

1209089
1209090
1209091
1209092
1209093
1209094
1209095
1209096
1209097
1209098
1209099
1209100
1212115
1212116
1212117
1212118
1212119
1212120
1212121
1212122
1212123
1212124
1212125
1212126
1212127
0,25 mg tablet tidak

ada bets yang reproses dan tidak ada bets yang tidak memenuhi syarat.
3. Peninjauan Bahan
3.1 Bahan aktif
Ada 3 lot dari bahan aktif Digoxin superfine yang digunakan dalam
produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode 2012.
Material Name
Digoxin superfine

Supplier Name
Alchem Internasional,
India

No.
1
2
3

Bets/ Lot No.

B111911
B120497
B122197

Pemasok untuk bahan aktif Digoxin ex Alchem Internasional, India

sudah masuk dalam daftar Produsen resmi.
3.2 Bahan Penolong
3.2.1 Lactose Mesh 200

Ada 6 lot dari Lactose Mesh 200 yang digunakan dalam

produk untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode
2012.
Nama

Kode Bahan

Bahan

No

Malherei Meggle

1
2

No.
B112261
B120196

B120485

4
5
6

B121149
B121776
B122097

Wasserburg GmbH
DMV-Fonterra exipients

Lactos
e Mesh B00083T119B00000

Netherlands/ New
Zealand/ DFE Pharma
Hilmar Ingredient- USA

200

Bets /Lot

Nama Produsen

DFE Pharma

Pemasok untuk bahan penolong Lactose Mesh 200 ex Malherei

Meggle Wasserburg GmbH, DMV-Fonterra exipients Netherlands/ New
Zealand/ DFE Pharma, Hilmar Ingredient- USA, DFE Pharma, sudah
masuk dalam daftar Produsen Resmi.
1.1.1

Microcrystalline Cellulose/Vivapur/ Avicel PH 101

Ada 8 lot dari Microcrystalline Cellulose PH 101 yang
digunakan untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet selama
periode 2012.

Nama Bahan

Kode Bahan

Nama
Produsen

No

Bets/Lot No.

1
B112421
2
B120454
3
B122019
Microcrystalline
Ming Tai
4
B120520
B00101T140B88000
5
B120519
Cellulose
Taiwan
6
B121595
7
B121794
8
B120391
Pemasok untuk bahan penolong Microcrystalline Cellulose PH
101 yang digunakan untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet ex
Ming Tai Taiwan sudah masuk dalam daftar Produsen Resmi.
1.1.2

Dicalsium Phospate Dihydrate (Dicafos)

Ada 3 lot dari Dicafos yang digunakan dalam produk untuk
produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode tahun 2012.

Nama Bahan

Kode Bahan

Nama Produsen

No. Bets/Lot No.

1
B112677
Budenheim,
Dicafos
B00042T000A24000
2
B120372
Germany
3
B121115
Pemasok untuk bahan penolong Dicafos yang digunakan
untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet ex Budenheim, Germany
sudah masuk dalam daftar Produsen Resmi.

1.1.3

Povidone K30
Ada 2 lot dari Povidone K30 yang digunakan dalam produk
untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode tahun
2012.

Nama Bahan
Povidone K30

Kode Bahan
B00249T000B0000
0

Pemasok

untuk

bahan

Nama Produsen
BASF USA
penolong

Povidone

No.
1
2

Bets/Lot No.
B121223
B121753

K30

yang

digunakan untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet ex BASF

USA sudah masuk dalam daftar Produsen Resmi.
1.2 Bahan Kemas
1.2.1 Alufoil Printed
Ada 13 lot dari Alufoil Printed yang digunakan dalam produk
untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode tahun
2012.
Nama

Kode Bahan

Nama Produsen

No.

Bets/Lot No.

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

K114343
K124375
K114228
K123708
K114378
K12776
K12777
K121257
K121732
K121752
K121732
K123276
K124257

Bahan

Alufoil
Printed

C28031T002C00R0
0

PT. Indokonverta
Indah

Pemasok untuk bahan kemas Alufoil Printed yang digunakan

untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet ex PT. Indokonverta
Indah sudah masuk dalam daftar Produsen Resmi.
1.2.2

Alufoil Polos
Ada 11 lot dari Alufoil Polos yang digunakan dalam
~produk untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet selama
periode tahun 2012.

Nama

Kode Bahan

Nama Produsen

No.

Bets/Lot No.

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

KK12015
K123639
K125136
K124400
K121182
K121760
K123232
K130094
K124651
K113659
K121138

Bahan

PT. Avesta
Alufoil
Polos

Continental

C2900T140C00000

PT. Indokonverta
Indah

Pemasok untuk bahan kemas Alufoil Polos yang digunakan

untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet ex PT. Avesta
Continental dan PT. Indokonverta Indah

sudah masuk

dalam daftar Produsen Resmi.

1.2.3

Kotak Digoxin
Ada 7 lot dari Kotak Digoxin yang digunakan dalam produk
untuk produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode tahun
2012.

Nama

Kode Bahan

Nama Produsen

No.

Bets/Lot No.

PT. Mutiara

1
2
3
4
5
6
7

K114043
K12971
K121623
K122059
K123553
K124584
K124915

Bahan

Kotak

C15141T000C00R0

Digoxin

PT. MTR
PT. Kalingga Jaya

Pemasok untuk bahan kemas Kotak Digoxin yang digunakan untuk

produk Digoxin 0,25 mg tablet ex PT. Mutiara, PT. MTR dan PT.
Kalingga Jaya sudah masuk dalam daftar Produsen Resmi.
1.2.4

Karton
Ada 6 lot dari Karton yang digunakan dalam produk untuk
produk Digoxin 0,25 mg tablet selama periode tahun 2012.

Nama

Kode Bahan

Nama Supplier

No.

Bets/Lot No.

PT. Wira J.P

1
2
3
4
5
6

K114529
K12982
K124893
K121793
K124047
K124882

Bahan

Karton

C11018T088C00R00

PT. Rapipack
Asritama

Pemasok untuk bahan kemas Karton yang digunakan untuk

produk Digoxin 0,25 mg tablet ex PT.

Wira J.P dan PT.

Rapipack Asritama sudah masuk dalam daftar Produsen

Resmi.
4. Validasi dan Kualifikasi
4.1 Validasi
4.1.1 Validasi Proses
Validasi proses pengolahan Digoxin 0,25 mg tablet belum
4.1.2

dilakukan.
Validasi Pengemasan
Validasi proses pengemasan Digoxin 0,25 mg tablet belum

dilakukan.
4.2 Kualifikasi

Nama mesin

No. Fasilitas

Kualifikasi Mesin
Dokumen
Dokumen
Kualifikasi

Pembersihan

VBRGB-02

LKO 08013

PDPS01 Rev. 03

RPMP1-01

LKK 08011

PMSS035 Rev. 00

Compression

TBPP1-02

DSVLKP 23

PCTS005 Rev. 00

Machine
Narong Stripping

STPP1-07

LKK 08010

PKMS007 Rev. 01

Lao Soung
Multilayer Siever
Diosna V50 Mixer
JCMCO

Machine
Balance Sartorius

TMBPM-07

MTBLB-01

HNTLB-01

FBTLB-01

GFTPM-01

Tester Erweka

DGTPM-02

LKO 059

ZT52
Densitometer Stav

05/G-

2003
Siever Prufsieb

204/004/84
85/G-

Jel 200
HPLC Water

204/008/04

KCKPM-04

SFMPM-01

LKK 041

DSTPM-01

LKO 002

BP221S
Moisture Analyzer
Mettler LJ16
Hardness Tester
Erweka TBH 20
Friability Tester
Erweka TAR 100
Flowmeter Erweka
GTB
Desintegrator

510/486
Spectrofotometer
Fluoresence
Hitachi F2500
Dissolution Tester
Hanson SR6

4.3

Kalibrasi Alat
Status Kalibrasi Mesin / Instrumen
Nama
Tgl.
Nama Mesin

Diosna V50 Mixer

Balance Sartorius

Komponen

Nomor

Kalibras

yang

Fasilitas

Dikalibrasi
Timer

RPMP1-01

terakhir
11/11/11

Weight

TMBPM-07

10/11/11

MTBLB-01

09/03/11

HNTLB-01

12/09/11

BP221S
Moisture Analyzer

Terperature,

Mettler LJ16
Hardness Tester

Timer
Hardness

Tgl.

Kalibrasi
Berikutnya

Erwake TBH 20
Friability Tester

RPM, Timer

Erwake TAR 100

Granulate Flow

Weight, Timer,

Tester Erwake

Response,

GTB
Desintegrator

Angle
Frequency,

Tester Erwake

Timer, Batch,

ZT52

Temperature
Flowrate
Wavelenght

HPLC Waters
510/486

Accuracy &

FBTLB-01

12/09/11

GFTPM-01

01/02/11

DGTPM-02

05/12/11
08/10/11

KCKPM-04

Linearity
Performance

08/10/11
08/10/11

Spectrofotometer
Fluoresence

Linearity

SFMPM-01

06/05/11

Hitachi F 2500
Dissolution Tester
Hanson SR6
Dissolution Tester
Hanson SR6

Bath
temperature
RPM
Timer
Performance
Wobble
Sentrisitas

DSTPM-01

DSTPM-01

05/01/12
05/01/12
09/08/11
12/07/11
-

5. Keluhan Pelanggan/Complaint
Tidak ada keluhan pelanggan yang menyangkut tentang kualitas produk
selama periode peninjauan.
6. Pengendalian Perubahan
Tidak ada perubahan yang terkait dengan produk selama periode
peninjauan.
7. Catatan Penyimpangan
Tidak ada catatan penyimpangan yang dilaporkan selama periode
peninjauan.
8. Penarikan dan Pengembalian Produk
Tidak ada produk yang ditarik atau dikembalikan dari konsumen selama
periode peninjauan.

9. Observasi/rekomendasi dari BPOM

Tidak ada pembaritahuan peringatan yang dikeluarkan oleh BPOM terkait
dengan produk selama periode peninjauan.
10. Tren Data dan Analisis
10.1 Kerenyahan
Spesifikasi
: Maksimal 0,5%
Hasil
: 0 0.15 %

Tren Analisis Kerenyahan

0.6
0.5
0.4
kerenyahan
Kerenyahan
(%)

0.3
0.2

batas atas

batas atas

batas atas

0.1
0
0
-0.1

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
batch ke-

10.2 Waktu hancur

Spesifikasi
: Maksimal 15 menit
Hasil
: 2-6 menit

Tren Analisis Waktu Hancur

Waktu Hancur

Waktu Hancur (menit)

Waktu Hancur

16
14
batas
atas
12

Waktu Hancur

10
8
6
4
2
batas
atas
0
10
30
50
70
90
110
0
20
40
60
80
100
batch ke-

10.3

Bobot Rata-Rata

batas atas

Spesifikasi
Hasil

: 105-115 mg
: 88-112,1 mg

Tren Analisis Keseragaman Bobot

120
115
110
105
bobot
Bobot (Mg) 100
95

batas atas

batas bawah

90
85
80
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110
Batch ke-

10.4Kekerasan
Spesifikasi
Hasil

: 3-6 kp
: 2.25-6.3 kp

Tren Analisis Kekerasan

minimum
6.5

Linear (minimum)

6
Linear (minimum)
5.5

maksimum

5 f(x) = 0.01x + 4.31

Linear (maksimum)
4.5
f(x) = 0.01x + 3.67
Kekerasan (Kp)
4
rata-rata
3.5 f(x) = 0.01x + 3.11
3
Linear (rata-rata)
2.5

Linear (maksimum)

Linear (rata-rata)

Linear (rata-rata)

2
0 10 20 30 40 50 60batas
70 bawah
80 90 100 110
batas atas
batch ke-

10.5

Ketebalan
Spesifikasi
Hasil

: 2.0-2.2 mm
: 1,82-3,83 mm

Tren Analisis Ketebalan

4
minimum 3.5

Linear (minimum)

maksimum

3
Ketebalan (mm)

2.5

= - 0x + 2.26 bawah
2 f(x)
Linear (maksimum)
f(x) = - 0x + batas
2.15
1.5
0

batas atas

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Batch ke-

10.6 Dissolusi
Spesifikasi
Hasil

: minimal 85%
: 75.6-117,1 %

Tren Analisis Dissolusi

minimum
125

Linear (minimum)

120
115
110
maksimum
105
f(x) = - 0.01x + 105.62
Dissolusi (%) 100 f(x) = - 0x + 100.78
95
f(x) = - 0x + 95.85
rata-rata
90

Linear (maksimum)

Linear (rata-rata)

85
80
batas bawah
75
0 10 20

30

40

50

60

batch ke-

10.7 Kadar

70

80

90 100 110

Spesifikasi
Hasil

: 90-105.0%
: 95.9-107.3 %

Tren Analisis Kadar

110
105
kadar
100
Kadar (%)

Linear (kadar)

Linear (kadar)

f(x) = 0.03x + 100.1

95

90(kadar)
Linear
85
0

10

batas bawah
20

30

40

50

60

batas atas
70

80

90 100 110

Batch Ke-

10.8Keseragaman sediaan
Spesifikasi
: 90-105.0%
Hasil
: 90.7- 110.2%

Tren Analisis Keseragaman Sediaan

minimum
115

Linear (minimum)

110
Linear (minimum)

Linear (minimum)

105
Keseragamanmaksimum
(%) 100

f(x) = 0.03x + 103.23

f(x) = 0.03x + 97.03

Linear (maksimum)

95
Linear (maksimum)
90

batas atas

85
batas bawah
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
batch ke-

10.9 RSD Keseragaman sediaan

Spesifikasi : 5%
Hasil
: 0.1-3.4%

Tren Analisis RSD

6
5RSD
4

Linear (RSD)

Linear (RSD)

RSD (%) 3
2

f(x) = 0x + 1.91
1batas atas
0
0
10 20 30

40

50

60

70

80

90

100 110

Batch ke-

10.10Penyimpangan Spesifikasi
Terdapat penyimpangan spesifikasi terhadap kualitas produk
selama tahun 2012. Penyimpangan tersebut pada hasil
pengujian :
Kekerasan : batas spesifikasi 3-6 kp terdapat 7 bets
penyimpangan,

bets

dibawah

spesifikasi

batas

minimum dan 1 bets berada diatas spesifikasi batas

maximum.
Ketebalan : batas spesifikasi 2.0-2.2mm terdapat 80
bets penyimpangan, 2 bets dibawah spesifikasi batas
minimum dan 78 bets berada diatas spesefikasi batas

maximum.
Dissolusi : batas spesifikasi minimal 85% terdapat 1

bets penyimpangan berada dibawah batas spesifikasi.

Kadar : batas spesifikasi 90-105.0% terdapat 1 bets
penyimpangan

berada

diatas

batas

spesifikasi

maximum.
Keseragaman sediaan : batas spesifikasi 90-105.0%
terdapat 51 bets penyimpangan berada diatas batas

maximum.
10.11Penyimpangan Proses
Selama proses produksi tahun 2012 terdapat penyimpangan
proses pada :

Pengenceran digoxin terdapat 10 bets dengan suhu

dibawah batas minimum (20-28C) dan 1 bets dengan
RH diatas batas maximum.
Pencetakan tablet terdapat 3 bets dengan suhu diatas

10.12

batas maximum.
Rentang waktu penyimpanan produk ruahan
Semua bets memenuhi syarat rentang waktu penyimpanan
produk ruahan Digoxin 0,25 mg tablet telah memenuhi syarat

10.13

(syarat maks. 60 hari).

Stabilitas
10.13.1 Pemantauan retained sample (stabilitas fisik)
Memenuhi syarat sampai dengan ED + 1 tahun
10.13.2 Pemantauan retained sample (stabilitas kimia)
Pemantauan retained sample (stabilitas kimia) untuk
produksi tahun 2010
Tabel hasil pemantauan bets produksi tahun 2010
No. Bets
1001001
1001002
1001003

Kadar (%)
Awal
2 tahun
97,65
102,20
100,88
102,86
97,34
105,76

Disolusi (%)
Awal
2 tahun
96,59
98,96
100,43
107,09
98,67
100,03

Pemantauan stabilitas kimia untuk produksi tahun 2010

terhadap Digoxin 0,25 mg tablet dengan FT No. 123/DIG0,25/06/09 dengan bahan aktif ex Alchem-India sampai umur
produk 2 tahun hasilnya memenuhi syarat untuk parameter
kadar.
10.14
Retained sample
10.14.1 Kondisi Penyimpanan : Ruangan Non-AC
10.14.2 Pemantauan Ruangan ratained sample
Persyaratan : Suhu 25C
RH 70%
Hasil:

Suhu

rata-rata

bulan

november

2011-

september 2012 : 20-29,2C dan RH ratarata : 55-76%.

10.15 Analisa Kapabilitas Proses (Cp, Cpk)
10.15.1 Parameter Pelulusan utama
No.

Parameter
Nilai

CP
Kapabilitas

Nilai

Cpk1
Kapabilita

Nilai

Cpk2
Kapabilitas

proses
1
2
3
4

Dissolusi
Kadar
Keseragaman
sediaan
RSD

1.05
0.89

s Proses

Baik

0.49

Rendah

Rendah

0.04

Rendah

0.65
1.61

Proses
Rendah
Sangat baik

1.01

Baik

-1.77

Rendah

10.15.2 Parameter internal

No.

Parameter

Kerenyahan

Waktu hancur

3
4

Bobot rata-rata
Kekerasan

Ketebalan

Nilai

0.87
0.19

CP
Kapabilitas
proses

Rendah
Rendah

Cpk1
Kapabilita
Nilai
s Proses
5.51
Sangat
baik
5.03
Sangat
baik

Cpk2
Kapabilitas
Nilai
Proses

0.69
0.11

0.37
0.29

Rendah
Rendah

Rendah
Rendah

Interpretasi Kapabilitas Proses Potential (Cp) :

Cp > 1,33
: Kapabilitas proses sangat baik
1,0 Cp 1,33
: Kapabilitas proses baik
Cp < 1,00
: Kapabilitas proses rendah / kurang baik
Interpretasi Kapabilitas Proses Real (Cpk) :
Cp > 1,33

: Jika

terjadi

peningkatan

variasi

di

masa

mendatang, kecil kemungkinannya menyimpang

dari spesifikasi (proses menjadi lebih murah,
1,1 Cpk < 1,3
1,0 Cpk < 1,1

lebih produktif)
: Kondisi ideal, variasi dalam batas yang diizinkan
: Perubahan sedikit dalam proses produksi

0,9 Cpk < 1,0

mengakibatkan munculnya penyimpangan

: Produk cacat (penyimpangan produk) kadang
kala muncul, proses harus diperiksa lebih ketat

Cpk < 0,9

untuk mengeliminasi produk cacat

: Produk cacat (penyimpangan produk) terjadi
secara teratur, proses tidak terkontrol, harus
diperiksa bagaimana proses kerja, atau design
spesifikasi perlu ditinjau ulang

Rumus Perhitungan :
Cp = USL LSL

6 SD
Jika parameter yang mempunyai 2 batas spesifikasi :
Cpk = min { USL X , X LSL)
3 SD
3 SD
Jika parameter yang mempunyai 1 batas spesifikasi :
Cpk = USL X (Jika hanya spesifikasi atas saja)
3 SD
Cpk = X LSL (Jika hanya spesifikasi bawah saja)
3 SD
USL
: Batas atas spesifikasi
LSL
: Batas bawah spesifikasi
SD
: Standar Deviasi
X
: Nilai rata-rata
11. Evaluasi
11.1

Produk yang ditinjau dalam Peninjauan Produk Tahunan

Digoxin 0.25 mg tablet adalah produk yang diproduksi pada tahun

2012.
11.2
Selama tahun 2012, produk Digoxin 0.25 mg tablet telah
diproduksi sebanyak 127 bets.
11.3 Tidak ada bets yang gagal /tidak memenuhi syarat.
11.4
Parameter pelulusan utama (, Disolusi,

Kadar,

keseragaman sediaan dan RSD), parameter internal (Kerenyahan,

Waktu hancur, Bobot rata-rata, Kekerasan, dan Ketebalan) untuk
semua bets memenuhi syarat berdasarkan spesifikasi kompendia.
11.5
Kapabilitas proses (Cp dan Cpk) untuk parameter
pelulusan utama disolusi hasilnya rendah, kadar Digoxin hasilnya
baik, keseragaman sediaan hasilnya rendah dan RSD hasilnya
rendah. Pada parameter internal kerenyahan hasilnya sangat baik,
waktu hancur hasilnya sangat baik, kekerasan hasilnya rendah,
dan ketebalan hasilnya rendah,
11.6 Belum dilakukan validasi proses pengolahan dan pengemasan
terhadap produk Digoxin 0.25 mg tablet.
11.7
Telah dilakukan kualifikasi terhadap mesin yang digunakan
dalam proses pengolahan yaitu hasilnya valid.
11.8
Telah dilakukan pemantauan retained sample (stabilitas
fisik) hasilnya hasilnya memenuhi syarat.
11.9
Telah dilakukan pemantauan stabilitas kimia sampai umur
produk 2 tahun hasilnya memenuhi syarat.

BAB IV
PEMBAHASAN
Pada tahun 2012 Indofarma telah memproduksi sebanyak 127
tablet digoxin 0.25 mg diproduksi secara granulasi basah. Dalam proses
produksi tablet digoxin 0.25 mg tablet ada beberapa persyaratan yang
harus dipenuhi yaitu pada tahap pengenceran digoxin, pembuatan solutio
PVC-Tween, pembuatan massa, pencampuran akhir maupun pencetak
tablet dengan suhu ruangan 20-28C dan RH ruangan maksimal 70%.
Parameter pelulusan utama yang dipantau meliputi disolusi, kadar,
keseragaman

sediaan

dan

RSD

keseragaman

sediaan.

Kriteria

penerimaan parameter dissolusi adalah minimal 85%. Penerimaan hasil

disolusi menurut farmakope Indonesia edisi IV: kecuali dinyatakan lain
dalam masing-masing monografi, persyaratan dipenuhi jika jumlah zat
aktif yang terlarut memenuhi tabel penerimaan. Pengujian dilanjutkan
sampai tiga tahap, kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau
S2. Hasil analisis menunjukkan bahwa ada 1 bets yang berada dibawah
batas minimal spesifikasi produk, bets tersebut tidak mengalami
penyimpangan akan tetapi merupakan disolusi tahap 2 (S2), dimana Q
digoxin adalah 80% (USP 30). Persyaratan kadar untuk tablet digoxin
0.25 mg adalah 90-105.0%. Kadar dari hasil produksi selama tahun 2012
adalah 95.9%-107.3%, dari peninjauan produk tahunan terdapat 1 bets

yang melebihi spesifikasi batas atas yang telah ditentukan. Kriteria

penerimaan parameter keseragaman sediaan adalah 90-105%, RSD
5%, hasil keseragaman sediaan produk digoxin 0.25 mg tablet selama
tahun 2012 adalah 90.7-110,2% dan terdapat 51 bets yang melebihi
spesifikasi batas atas.
Parameter internal yang dipantau dalam proses produksi tablet
digoxin 0.25 mg meliputi kerenyahan, waktu hancur, bobot rata-rata,
kekerasan, serta ketebalan. Berdasarkan catatan produksi bets dapat
dilihat bahwa nilai kerenyahan dan waktu hancur memenuhi spesifikasi
yang telah dipersyaratkan. Persyaratan nilai kerenyahan untuk tablet
digoxin 0.25 mg adalah 105-115mg, nilai kerenyahan dari hasil produksi
selama tahun 2012 adalah 0-0.15% sehingga dapat dinyatakan nilai
kerenyahan seluruh bets yang diproduksi selama tahun 2012 memenuhi
persyaratan. Tablet digoxin 0.25 mg memiliki persyaratan waktu hancur
maximal 15 menit. Waktu hancur seluruh bets yang diproduksi selama
tahun 2012 adalah 2-6 menit sehingga dapat dinyatakan waktu hancur
seluruh bets yang diproduksi selama tahun 2012 memenuhi syarat. Bobot
rata-rata, kekerasan, dan ketebalan tidak memenuhi spesifikasi yang
telah ditentukan.
Bobot rata-rata pada beberapa bets berada di bawah batas
minimal spesifikasi produk. Kekerasan pada beberapa bets berada di
bawah batas minimal dan ada beberapa diatas batas maximal. Kekerasan
harus dipantau karena pada umumnya tablet harus cukup keras agar
tidak pecah ketika dikemas sampai didistribusikan ke tangan pasien.
Selain itu, tablet juga tidak terlalu keras agar dapat melarut untuk dapat
mencapai reseptornya. Ketebalan minimal pada beberapa bets berada di
bawah batas minimal spesifikasi produk, demikian juga dengan ketebalan
maksimal beberapa bets melebihi spesifikasi yang telah ditentukan.
Ketebalan harus dipantau untuk menjamin keseragaman ukuran bukan
hanya untuk efek penampilan yang berpengaruh terhadap aseptabilitas
melainkan juga menyangkut keseragaman bobot dan keseragaman
kandungan yang berpengaruh terhadap efektifitas. Penyimpangan hasil
uji ketebalan dan kekerasan dapat disebabkan karena proses yang belum
tervalidasi yang menyebabkan variasi hasil uji yang besar. Untuk

menghindari variasi hasil uji sebaiknya dilakukan validasi terhadap proses

produksi.
Peninjauan produk tahunan memerlukan analisis kapabilitas
proses untuk mengetahui kemampuan suatu proses untuk menghasilkan
produk sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Dalam analisis
kapabilitas proses produksi digoxin 0.25 mg tablet digunakan beberapa
nilai indeks yaitu Cp dan Cpk. Berdasarkan hasil perhitungan Cp dan Cpk
didapatkan hasil baik pada parameter kadar, sedangkan hasil perhitungan
Cp dan Cpk pada analisis dissolusi, keseragaman sediaan dan RSD
didapatkan hasil yang kurang baik. Penyimpangan produk terjadi secara
teratur dengan adanya proses yang tidak terkontrol, sehingga perlu
dilakukan tinjauan ulang mengenai proses dan design spesifikasi yang
telah ditetapkan.
Peninjauan produk tahunan dibuat untuk mengevaluasi proses
produksi yang telah dilakukan di tahun sebelumnya. Berdasarkan hasil
pengujian dan analisa kapabilitas proses, maka dapat dinyatakan bahwa
proses yang telah dilakukan tahun sebelumnya perlu untuk diperbaiki baik
dari

proses,

alat,

maupun

personel.

Proses

pengolahan

dan

pengemasan yang divalidasi, alat yang dikalibrasi secara rutin, personel

yang terlatih dan kompeten serta memahami SOP dan CPOB dapat
mengurangi variasi hasil uji dan penyimpangan.

BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan
Berdasarkan data dan analisa Peninjauan Produk Tahunan
terhadap produk Digoxin 0.25 mg tablet dengan Nomor Formula DLI 046
TA Revisi 10 dan 109/DIG-0.25/08/12 dapat disimpulkan bahwa proses
produksi tersebut berjalan dengan baik dan memenuhi syarat.
B. Saran
Perlu dilakukan validasi proses pengolahan dan pengemasan
tablet digoxin 0.25 mg, alat yang dikalibrasi secara rutin, serta pelatihan
yang rutin terhadap personel untuk meningkatkan kompeten serta
memahami SOP dan CPOB.