II. Obat Otonom

24 Farmakologi dan Terapi
II. OBAT OTONOM
Dalam bab-bab berikut ini akan dibicarakan Pengertian anatomi dan laal susunan saraf
obat-obat otonom yaitu obat yang bekerja pada otonom merupakan dasar untuk dapat mengerti far-
berbagai bagian susunan saral otonom, mulai dari makodinamik obal otonom. Karena itu efek suatu
obat otonom dapat diperkirakan jika respons ber-
sel saral sampal sel elektor. Banyak obat dapat bagai organ otonom terhadap impuls saral otonom
mempengaruhi organ otonom, tetapi obat olonom diketahui.
mmpengaruhinya secara spesilik dan bekerja Untuk menyederhanakan penggolongan, obat
pada dosis kecil. penghambat neuromuskular yang bekerja pada sa-
ral somatis dimasukkan dalam seksi ini.
2. SUSUNAN SARAF OTONOM

DAN TRANSMISI NEUROHUMORAL
l. DarmansJah, Arinl Setlawati dan Su/islia Gan
1. Anatomi susunan saral otonom 5.3. Reseptor adrenergik : klasilikasi, distribusi,

2. Faal susunan saral otonom dan mekanisme kerjanya
3. Transmisi neurohumoral Respons berbagai organ efektor terhadap
perangsangan saral otonom
4. Transmisi kolinergik
6.1. Pqrangsangan saraf adrenergik
4.1. Asetilkdin : kolinasetilase, kolinesterase,
6.2. Perangsangan saral kolinergik
penyimpanan dan penglepasannya
7. Cara kerja obat otonom
4.2. Transmisi kolinergik di berbagaitempat
7.1. Hambatan pada sintesis atau penglepasan
4.3. Reseptor kolinergik
transmitor
5. Transmisi adrenergik 7.2. Menyebabkan penglepasan lransmitor
5.1. Katekolamin : sintesis, penyimpanan, 7.3. lkatan dengan reseptor
penglepasan dan terminasi kerjanya 7.4. Hambatan destruksi transmitor
5.2. Metabolisme epinelrin dan norepinelrin
8. Penggolongan obat otonom
Berikut akan diuraikan anatomi,laal dan trans- Lingkaran refleks saraf otonom terdiri dari:
misi neurohumoral susunan saral otonom. Kemu- serat aleren yang sentripetal disalurkan melalui N,
dian akan dibahas kerja obat otonom secara umum. vagus, pelvikus, splanknikus dan saraf otonom lain-
nya. Badan sel serat-serat ini terletak di ganglia
dalam kolumna dorsalis dan di ganglia sensoiik dari
1. ANATOMI SUSUNAN SARAF saral kranial terlentu. Tidak ada perbedaan yang
OTONOM jelas antara serabut aleren sistem saraf otonom
dengan serabut aferen sistem somatik, sehingga
Saraf otonom terdiri dad saraf praganglion, tidak dikenal obat yang secara spesifik dapat mem-
ganglion dan saral pascaganglion yang memper-
pengaruhi serabut aferen otonom. Serat eferen
sarali sel elektor. yang disalurkan melalui saral praganglion, gang-
Transmisi Neurohumoral
lion, dan saraf pascaganglion berakhir pada sel tikus, badan karotis dan aorta yang diteruskan me-
elektor. lalui N. lX dan X menuju ke medula oblongata'
Saraf otonom juga berhubungan dengan saraf Sistem ini berhubungan dengan relleks untuk mem-'
somatik; sebaliknya, kejadian somatik dapat mempertahankan tekanan darah, frekuensi iantung dan
pengaruhi {ungsi organ otonom. Pada susunan pernapasan.
saraf pusat terdapat beberapa pusat otonom, misal- Terdapat 5 perbedaan pokok antara saraf oto-
nya di medula oblongata terdapat pengatur perna- nom dan saraf somatik yaitu : (1) Saraf otonom
pasan dan tekanan darah; hipotalamus dan hipo- menginervasi semua struktur dalam tubuh kecuali
lisis yang mengatur suhu tubuh, keseimbangan air, otot rangka; (2) Sinaps saral otonom yang paling
metabolisme karbohidrat dan lemak, pusat tidur dan distal terletak dalam ganglia yang berada di luar
sebagainya. Hipotalamus dianggap sebagai pusat susunan saral pusat. Sinaps saraf somatik semua-
susunan saral otonom. Walaupun demikian masih nya terletak di dalam susunan saraf pusat; (3) Saraf
ada pusat yang lebih tinggi lagi yang dapat mem- otonom membentuk pleksus yang terletak di luar
pengaruhinya yaitu korpus striatum dan korteks susunan saral pusat, saral somatik tidak memben-
serebrum yang dianggap sebagai koordinalor an- tuk pleksus; (4) Saraf somatik diselubungi sarung
tara sistem otonom dan somatik. mielin, saral otonom pascaganglion tidak bermielin;
Serat eferen terbagi dalam sistem simpatis (5) Sara{ otonom menginervasi sel efektor yang
dan parasimpatis. Sistem simpatis disalurkan me- bersifat otonom; artinya, sel efektor itu masih dapat
lalui serat torakolumbal dari torakal 1 sampai lumbal beker.ia tanpa persarafan. Sebaliknya, jika saral
3, dalam sistem ini termasuk ganglia paravertebral, somatik putus maka otot rangka yang bersangkutan
pravertebral dan ganglia terminal. Sistem parasim- mengalami paralisis dan kemudian atroli.
patis atau kraniosakral outflow disalurkan melalui
saraf otak ke lll, Vll, lX dan X, dan N. pelvikus yang
berasal dari bagian sakral segmen 2, 3 dan 4. 2. FAAL SUSUNAN SARAF OTONOM
Serat aferen misalnya yang berasal dari pre-
soreseptor dan kemoreseptor dalam sinus karo-
Secara umum dapat dikatakan bahwa sistem
SARAF PABASIMPATIS simpatis dan parasimpatis memperlihatkan lungsi
yang antagonistik. Bila yang satu menghambat
ffifiii"' Ganglion
suatu fungsi maka yang lain memacu fungsi ter-
sebut. Contoh yang jelas ialah midriasis terjadi di
bawah pengaruh saral simpatis dan miosis di
bawah pengaruh ParasimPatis.
Organ tubuh umumnya dipersarali oleh saraf
parasimpatis dan simpatis, dan tonus yang terlihat
SARAF SIMPATIS
merupakan hasil perimbangan kedua sistem ter-
sebut. lnhibisi salah satu sistem oleh obat maupun
akibat denervasi menyebabkan aktivitas organ ter-
fr
Sel
sebut didominasi oleh sistem yang lain. Tidak pada
semua organ terjadi antagonisme ini, kadang-
Ganglion Efektor kadang efeknya sama, misalnya pada kelenjar liur
Sekresi liur dirangsang baik oleh saraf simpatis
maupun parasimpatis, tetapi sekret yang diha-
silkan berbeda kualitasnya; pada perangsangan
Gambar 2-1. Bagan susunan saraf otonom
simpatis liur kental, sedangkan pada perangsangah
parasimpatis liur lebih encer. Fungsi dua sistem
tersebut dapat juga saling melengkapi, misalnya
Saraf praganglion simpatis maupun parasimpatis dan
pada fungsi seksual, ereksi merupakan lungsi para-
saraf pascaganglion parasimpatis bersilat koli-nergik lni
simpatis sedangkan ejakulasi simpatis. Secara
berarti bahwa saraf-saraf tersebut pada ujungnya mele-
umum dapat dikatakan bahwa sistem parasimpatis
paskan asetilkolin sebagai neuro-transmitor. Saraf pas-
berperan dalam lungsi konservasi dan reservasi
caganglion simpatis bersilat adrenergik; berarti, ujung
tubuh. Sedangkan sistem simpatis berfungsi mem-
sarafnya melepaskan NE.
26
Farmakologi dan Terapi
pertahankan diri terhadap tanlangan dari luar tubuh

mV. Potensial negatif inidisebabkan oleh kadar ion
dengan reaksi berupa perlawanan atau pertahanan
K di dalam sel saral 40 kali lebih besar daripada
diri yang dikenal sebagai light or ltight reaction.
kadarnya di luar sel, sedangkan ion Na dan Cl jauh
Sistem parasimpatis bersilat vital bagi tubuh. Seba_
liknya inahluk dapat hidup setelah denervasi saral lebih banyak di luar sel. Dalam keadaan potensial
simpatis asalkan dilindungi terhadap ancaman dari istirahat ini, ion Na tidak dapat memasuki sel. Bila
luar yaitu hidup cukup makanan dan air, tanpa per_ ada depolarisasi yang mencapai ambang rangsang
ubahan besar dalam suhu, kelembaban dan tekan- maka permeabilitas terhadap ion Na sangat me-
an almosfer. Bila ada stres, mahluk yang telah ningkat sehingga ion Na masuk ke dalam aksoplas-
didenervasi tersebut cenderung lebih cepat mati ma dan menyebabkan potensial istirahat yang ne_
dibanding dengan mahluk yang sistem simpatisnya gatit tadi menuju netral dan bahkan menjadi positil
utuh. (disebut polarisasi terbalik). lni diikuti dengan repo-
Sistem simpatis aktif setiap saat, walaupun larisasi, yaitu kembalinya potensial istirahat dengan
aktivitasnya bervariasi dari waktu ke waktu. Dengan terhentinya pemasukan ion Na dan keluarnya ion K.
demikian penyesuaian tubuh lerhadap lingkungan Perubahan potensial tersebut di atas disebut poten-
terjadi secara terus menerus. Dalam keadaan daru_ sialaksi (impuls) salaf (nerve action potential, NAp)
rat, sistem simpatoadrenal (terdiri dari sistem sim_ (lihat Gambar 2-2).
patis dan medula adrenal) berlungsi sebagai satu
NAP akan berjalan sepanjang akson sampai
kesatuan. Sistem ini bekerja secara sereniak: de_
di ujung saraf, di sini NAP menyebabkan pengle-
nyut jantung meningkat, tekanan darah meningkat,
pasan transmitor. Transmitor akan melintasi celah
darah terutama dialirkan ke otot rangka, gluiosa
sinaps selebar 100-500 Angstrom ke membran
darah meningkat, dilatasi bronkus dan midriasis. pascasinaps. Transmitor ini disintesis dan disimpan
Secara keseluruhan organisme tersebut siap untuk
di ujung akson dalam organel yang disebut gelem-
lari atau bertempur.
bung (vesikel) sinaps.
Sistem parasimpatis fungsinya lebih terlokali_
sasi, tidak difus seperti sistem simpatis, dengan
fungsi primer reservasi dan konservasi sewaktu ak-
tivitas organisme minimal. Sistem ini mempertahan- +30mV
kan denyut jantung dan tekanan darah pada fungsi
basal, menstimulasi sistem pencernaan berupa pe_ 0
ningkatan motilitas dan sekresi getah pencernaan,
meningkatkan absorpsi makanan, memproteksi
retina terhadap cahaya berlebihan, mengosongkan - 70mV
rektum dan kandung kemih. Dengan demikian saraf
parasimpatis lidak perlu bekerja secara serentak. Potensialaksi Hiperpolarisasi
Gambar 2-2. Perubahan potensial pada neuron
3. TRANSMTSI NEUROHUMORAL
Transmitor yang dilepaskan dari ujung saraf
praganglion ialah asetilkolin (ACh) (lihat Gambar
lmpuls saraf dari SSp hanya dapat diteruskan 2-1). ACh berdifusi sepanjang celah sinaps dan
ke ganglion dan sel efektor melalui penglepasan mencapai membran pascasinaps; di sini ACh ber-
suatu zat kimia yang khas yang disebut transmitor gabung dengan reseptornya dengan akibat terjadi-
neurohumoral atau disingkattransmitor. Tidak nya depolqrisasi membran saraf pascagangtion
banyak obat yang pada dosis terapi dapat mempen_ yang disebut potensial pdrangsangan pasiaii-
garuhi konduksi akson, tetapi banyak sekali zat naps (excifafory postsynaptic potential, EpSp). De_
yang dapat mengubah transmisi neurohumoral. polarisasi terjadi akibat peningkatan permeabilitas
Konduksi saral hanya dapat dipengaruhi oleh anes_ ion Na dan K sekaligus. EPSp akan merangsang
tetik lokal dosis terapi yang diinfiltrasikan dalam terjadinya NAP di saral pascaganglion yang sesam-
kadar yang relatif tinggi di sekitar batang saraf, dan painya di sinaps saraf-efektor akan menyebabkan
oleh beberapa zat lain seperti tetrodotoksin. pada penglepasan transmitor lagi untuk meneruskan
akson, potensial membran istirahat ialah sekitar -70 sinyal ke sel elektor. Pada sinaps saraf-efektor ini
dilepaskan transmitor ACh pada saraf pascagang-
T ransmi si N eurohu moral 27
lion parasimpatis dan norepinefrin (NE) pada saraf tis. Demikian juga dari segi larmakologi tidak perlu
pascaganglion simpatis (Gambar 2.1). Reaksi sel ada pembicaraan mengenai obat yang bekerja
elektor dapat berupa perangsangan atau pengham- pada saraf somatik secara terpisah karena saral
batan tergantung jenis transmitor dan jenis resep- somatik ialah suatu saraf kolinergik.
tornya.
Suatu transmisi neurohumoral tidak selalu
menyebabkan depolarisasi tetapi juga dapat me-
nyebabkan hiperpolarisasi. Hiperpolarisasi pada
4. TRANSMISI KOLINERGIK
membran saral pasca ganglion disebut potensial
inhibisi pascasinaps (inhibitory postsynaptic
potential , IPSP) dan menyebabkan hambatan 4.1. ASETILKOLIN : KOLINASETILASE,
organ pascasinaps. Hiperpolarisasi terjadi akibat KOLINESTERASE,
peningkatan permeabilitas ion K*.
Bila transmitor tidak diinaktifkan maka trans-
misi sinaptik akan terus berlangsung pada mem- PENYIMPANAN DAN PENGLEPASANNYA
bran pascasinaps dengan akibat terjadinya perang-
sangan yang berlebihan atau bahkan disusul den-
Bila N. vagus dirangsang maka di ujung saral
gan blokade. Karena itu harus ada mekanisme tersebut akan dilepaskan suatu zat aktif yang oleh
untuk menghentikannya. Pada sinaps kolinergik ter- Otto Loewi (1 926) disebul vagusstoff. Sejarah pe-
dapat asetilkolinesterase, suatu enzim penghidro- nemuan zat vagus ini dikutip oleh semua penulis
lisis ACh yang kerjanya cepat sekali. Pada sinaps buku lisiologi dan'farmakologi. Setelah diteliti ter-
adrenergik, NE terutama diambil kembali oleh nyata zat vagus tersebut adalah ACh. Dalam ujung
ujung saraf adrenergik. Ambilan kembali NE ini se- saral kolinergik, ACh disimpan dalam gelembung
lain untuk menghentikan transmisi sinaps juga ber- sinaps dan dilepaskan oleh NAP.
lungsi untuk menghemat NE. Terdapat dua jenis enzim yang berhubungan
Saral yang mensintesis dan melepaskan ACh erat dengan ACh yaitu kolinasetilase dan
disebut saraf kolinergik, yakni saraf praganglion kolinesterase.
simpatis dan parasimpatis, saraf pascaganglion
parasimpatis, dan saraf somatik yang mempersarali KOLINASETILASE (kolin asetiltransferase).
otot rangka. Saral yang mensintesis dan melepas- Enzim ini pertama-tama ditemukan dalam alat
kan NE disebut saraf adrenergik, yakni hampir listrik ikan belut listrik dari daerah Amazon. Zat ini
semua saraf pascaganglion simpatis. mengkatalisis sintesis ACh, pada tahap pemin-
Ada transmisi elektris melalui sinaps tanpa dahan gugus asetil dari asetilkoenzim-A ke molekul
perantaraan transmitor, misalnya yang ditemukan kolin. Reaksi ini merupakan langkah terakhir dalam
pada ikan belut listrik (electric eel ' Electrophorus sintesis ACh, yang terjadi dalam sitoplasma ujung
electricus). Transmisi semacam ini pada mamalia saraf, yang kemudian ditransportasi ke dalam ge-
hanya ditemukan dalam susunan saraf pusat pada lembung sinaps tempat ACh disimpan dalam kadar
sinaps yang secara anatomi berbeda dengan tinggi.
sinaps neurohumoral. Kolinasetilase disintesis dalam perikarion sel
Keempat tahap transmisi neurohumoral yaitu saral dan ditransportasi sepanjang akson ke ujung
sintesis, penyimpanan, penglepasan, ikatan den- saraf. Asetil KoA disintesis di mitokondria ujung
gan reseptor dan eliminasi transmitor merupakan saral sedangkan kolin diambil secara aktif ke dalam
dasar untuk pengertian kerja obat otonom. Obat ujung saraf. Proses ambilan kolin ke dalam saraf ini
yang bekerja pada saraf otonom mempengaruhi tergantung dari Na* ekstrasel dan dihambat oleh
salah satu lahap transmisi neurohumoral tersebul, hemikolinium
yaitu pada transmisi adrenergik atau transmisi koli-
KOLINESTEBASE. Asetilkolin sebagai transmitor
nergik tanpa membedakan apakah saraf tersebut harus diinaktifkan dalam waktu yang cepat. Kece-
lermasuk sistem simpatis, parasimpatis atau patan inaktivasi tergantung dari macamnya sinaps
somatik. Hal tersebut menjelaskan mengapa pem- (sambungan saraf-otot atau sambungan saraf-elek-
bicaraan obat yang bekerja pada saraf otonom ber- tor) dan macam neuron. Pada sambungan saraf-
tolak dari transmisi kolinergik dan transmisi adre- otot, ACh dirusak secara kilat, dalam waktu kurang
nergik dan bukan dari sistem simpatis-parasimpa- dari l milidetik.
28
Farmakologi dan TeraPi
Kolinesterase yang tersebar luas di berbagai ikut: depolarisasi ujung saral diikuti inlluks ion Ca
jaringan dan cairan tubuh, menghidrolisis ACh menyang akan berikatan dengan gugus bermuatan
jadi kolin dan asam asetat. Kekuatan kolin sebagai negatif di membran aksoplasmik bagian dalam. Hal
transmitor hanya 1/1 00.000 kaliACh. Ada 2 macam ini menyebabkan terjadinya fusi membran akson
kolinesterase, yakni asetilkolinesterase (AChE) dengan membran vesikel, diikuti penglepasan ACh
dan butirilkolinesterase (BuChE). Asetilkolineste- dari dalam vesikel (proses eksositosis). Pengle-
rase fiuga dikenal sebagai kolinesterase yang spe- pasan ini dihambat oleh ion Mg yang berlebihan.
sifik atau kolinesterase yang sejati) terutama terda-
pat di tempat transmisi kolinergik pada membran
pra maupun pascasinaps, dan merupakan kolines- 4.2. TRANSMISI KOLINERGIK DI BER-
terase (iuga dikenal sebagai serum esterase atau BAGAI TEMPAT
pseudokolinesterase) terutama memecah butiril-
kolin dan banyak terdapat dalam plasma dan hati; Terdapat perbedaan antara berbagai tempat.
fungsi lisiologisnya tidak diketahui. Enzim ini ber- transmisi kolinergik dalam hal arsitektur umum, mi-
peran dalam eliminasi suksinilkolin, suatu obat krostruktur, distribusi AChE dan faktor temporal
relaksan otot rangka. Metakolin dihidrolisis oleh yang berperan dalam fungsi normal. Pada otot
AChE tapi tidak dihidrolisis oleh BuChE. rangka, tempat transmisi merupakan bagian kecil
dari permukaan masing-masing serabut otot yang
lisis oleh AChE tapi tidak dihidrolisis oleh BuChE.
letaknya terpisah satu sama lain. Sebaliknya, di
Transmisi kolinergik praktis dihentikan oleh ganglion servikal superior terdapat kira-kira
enzim AChE sehingga penghambatah enzim ini 100.000 sel ganglion dalam ruang yang hanya
akan menyebabkan aktivitas kolinergik yang berle-
beberapa mm" dengan serabut prasinaps dan pas-
bihan dan perangsangan reseptor kolinergik secara
casinaps membentuk anyaman yang rumit, Dengan
terus menerus akibat penumpukan ACh yang tidak
demikian dapat dimengerti bahwa terdapat per-
dihidrolisis. Kelompok zat yang menghambat AChE
bedaan ciri spesifik di antara berbagai tempat
dikenal sebagai antikoiinesterase (anti-ChE). transmisi.
Hampir semua efek larmakologik anti-ChE adalah
akibat penghambatan enzim AChE, dan bukan 1. Otot rangka. lkatan ACh dengan reseptornya
BuChE. Dalam urutan kekuatan yang meningkat akan meningkatkan permeabilitas membran pasca-
kita kenal: fisostigmin, prostigmin, diisopropilfluoro- sinaps terhadap ion Na+ dan K+ sekaligus, sehingga
loslat (DFP) dan berbagai insektisid organofosfat. terjadi influks Na* dan efluks K*. Setiap molekul
ACh menyebabkan keluar masuknya 50.000 kation.
PEI{YIMPANAN DAN PENGLEPASAN Proses ini merupakan dasar terjadinya potensial
ASETILKOLIN lempeng saraf (EPP, end-plate potential) yang
mencapai -15 mV pada end-plate. EPP akan me-
Pada tahun 1950 Fatt dan Katz menemukan rangsang membran otot disekitarnya dan menim-
ACh dilepaskan dari ujung saraf somatik dalam bulkan potensial aksi otot (MAP, muscle action
satuan-satuan yang jumlahnya konstan (kuanta). potential), yang kemudian diikuti kontraksi otot
ACh dalam jumlah tersebut hanya menimbulkan secara keseluruhan.
perubahan potensial kira-kira 0,5 mV. Potensial Setelah denervasi saraf motorik otot rangka
miniatur lempeng sarat (miniature end-plate poten- atau saraf pascaganglion otonom, dibutuhkan
tral = mepp) yang tidak cukup untuk menimbulkan transmitor'dalam ambang dosis yang jauh lebih
potensial aksi ini, ditingkatkan dengan pemberian rendah untuk menimbulkan respons; fenomen ini
neostigmin dan diblok oleh d-tubokurarin. Penyim- disebut supersensitivitas denervasi. Pada otot
panan dan penglepasan ACh telah diteliti secara rangka hal ini disertai dengan meluasnya penyebar-
ekstensif di lempeng saral (end-plate) pada otot dan an kolinoseptor ke seluruh permukaan serabut otot.
diduga proses yang sama berlaku juga di tempat
2. Efektor otonom. Berbeda dengan keadaan di
lain.
otot rangka dan saraf, otot polos dan sistem kon-
Suatu potensial aksi yang mencapai ujung duksi di jantung (nodus SA, atrium, nodus AV dan
saral akan menyebabkan penglepasan ACh secara
sistem His-Purkinje) memperlihatkan aktivitas in-
eksplosif sebanyak 100 atau lebih kuanta (atau trinsik elektrik maupun mekanik, yang diubah tapi
vesikel). Urutan kejadiannya diduga sebagai ber-
tidak ditimbulkan oleh impuls saraf.
T ransm isi N eu rohu moral 29
Pada otot polos usus yang terisolasi, pem- 4.3. RESEPTOR KOLINERGIK
berian ACh 1o'7- 10'6 M menurunkan potensial
Ada 2 macam reseptor kolinergik, yakni resep-
istirahat (menjadi kurang negatil) dan meningkat-
tor nikotinik dan reseptor muskarinik. Reseptor
kan frekuensi potensial aksi, disertai peningkatan
nikotinik yang terdapat di ganglia otonom, adrenal
tegangan. Dalam hal ini, ACh melalui reseptornya
medula, dan SSP disebut reseptor nikotinik neu-
menyebabkan depolarisasi parsial membran sel
ronal (Nu), sedangkan reseptor nikotinik yang ter-
dengan cara meningkatkan konduktivitas (conduc-
dapat di sambungan saral-otot disebut reseptor
tance) terhadap Na*, dan mungkin Ca**. nikotinik otot (Ng = nicotinic muscle). Semua re-
Pada sel elektor tertentu yang dihambat oleh septor nikotinik berhubungan langsung dengan
impuls kolinergik, ACh menyebabkan hiperpolari- kanal kation, aktivasinya menyebabkan peningkat-
sasi membran melalui peningkalan permeabilitas an permeabilitas ion Na* dan K* sehingga terjadi
ion K*. depolarisasi, yakni EPP pada otot rangka (yang
Selain pada ujung saral pascaganglion para- menimbulkan potensial aksi otot dan kontraksi otot
simpatis, ACh iuga dilepaskan oleh saraf pasca- rangka) dan EPSP pada ganglia (yang menlmbul-
ganglion simpatis yang mempersarafi kelenjar kan potensial aksi neuron pascaganglion dan se-
keringat. Respons perangsangan kolinergik di ber- kresi epinefrin dan NE dari medula adrenal).
bagai efektor otonom dapat dilihat pada Tabel 2-1 ' Beseptor muskarinik ada 3 subtipe, yakni M1
di ganglia dan berbagai kelenjar, M2 di jantung, dan
3. Ganglion otonom dan medula adrenal' Trans- Mg di otot polos dan kelenjar. Reseptor Mt dan Ms
misi impuls di ganglion cukup rumit dan dibahas menstimulasi fostolipase C melalui protein G yang
pada Bab B. belum dikenal, dan menyebabkan peningkatan
Medula adrenal secara embriologik berasal kadar Ca** intrasel sehingga teriadi kontraksi otot
dari sel ganglion simpatis sehingga organ ini dlper- polos dan sekresi keleniar serta /ate EPSP pada
sarafi oleh saral praganglion simpatis yang merupa- ganglia. Aktivasi reseptor M2 di jantung melalui
kan bagian dari saraf splanknikus. Saraf pasca- protein Gi menyebabkan hambatan adenil siklase
ganglionnya sendiri mengalami obliterasi. Sekresi dan aktivasi kanal K*, yang mengakibatkan efek
(hormon) epinefrin oleh sel medula adrenal dirang- kronotropik dan inotropik negatif dari ACh.
sang oleh ACh. Berbeda dengan di sambungan
saraf-efektor, di medula adrenal NE hanya merupa-
kan bagian kecil dari seluruh transmitor yang dise- 5. TRANSMISI ADRENERGIK
kresi; sebagian besar berupa epinefrin.
4. Susunan sarat pusat. ACh berperan dalam Pada awal abad 20 telah diketahui bahwa
transmisi neurohumoral pada beberapa bagian yang meneruskan rangsang dari saraf simpatis pas-
otak, dan ACh bukan satu-satunya transmitor dalam caganglion ke sel elektor adalah zat yang dikenal
susunan saral pusat. sebagai simpatin. Simpatin ini ternyata NE. Dalam
pembahasan transmisi adrenergik selaln NE diba-
5. Kerja AGh pada membran prasinaps' Adanya has juga dopamin, lransmitor terpenting sistem eks-
kolinoseptor pada membran prasinaps terlihat dari trapiramidal, dan epinefrin (Epi) yang dihasilkan
terjadinya potensial aksi antidromik pada saraf mo- oleh medula adrenal.
torik setelah pemberian ACh atau anti- ChE, yang
dapat diblok dengan kurare. Walaupun inervasi koli-
nergik pada pembuluh darah terbatas, agaknya ter- 5.1. KATEKOLAMIN : SINTESIS, PENYIM-
dapat reseptor kolinergik di ulung saraf adrenergik PANAN, PENGLEPASAN DAN TERMINASI
yang mempersarali pembuluh darah. Diduga akti- KERJANYA
vasi reseptor ini menyebabkan berkurangnya peng-
lepasan NE pada perangsangan saral. Sintesis katekolamin tercantum dalam Gam-
bar 2-3. Proses sintesis ini ter.iadi di ujung saral
adrenergik. Enzim-enzim yang berperan disintesis
30
@-i-i:'.- -l-,"-O-i-i *"-, - Hs:Oi-i'-'"

. Fenlaranin rirosin
I I T*
hidroksilase hidroksilase I d.k"rOof"1"""
H/.HH
xs:@!;"**-..",. n-di-cHe-NHe
Tffi:@!-cHe-NHe-T
Epinetrinltorepinefrinloon"min
N-Metiltransferase p-hidroksilase
Gambar 2-3. Slntesls katekolamln.
dalam badan sel neuron adrenergik dan ditransport Berbeda dengan sistem kolinergik yang lrans-
sepanjang akson ke ujung saraf. Hidroksilasi tirosin misi sinaptiknya dihentikanmelalui pemecahan
merupakan tahap penentu (rate-timiting step) dalam
ACh oleh AChE, NE yang ditepaskan dari ujung
biosintesis katekolamin. Di samping itu, enzim tiro-
saraf adrenergik akan mengalami hal-hal berikut :
sin hidroksilase ini dihambat oleh senyawa katekol
(1) ambilan kembali ke dalam ujung saral (disebut
(umpan balik negatil oleh hasil akhirnya).
Epi paling banyak ditemukan dalam kelenjar ambilan-l); (2) dilusi ketuar dari celah sinaps dan
adrenal sedangkan NE disintesis dalam saral pas- ambilan oleh jaringaq ekstraneuronal (disebut am-
caganglion simpatis. Penelitian tentang katekola- bilan-2); dan (3) metabolisme oteh enzim COMT
min ini dimungkinkan dengan ditemukannya cara menjadi normetanefrin. Pada kebanyakan organ,
untuk identilikasi katekolamin dalam jaringan, yakni terminasi kerja NE terulama melalui proses am-
-kate-
cara histokimia yang dapat memperlihatkan bilan-l- Pada pembuluh darah dan jaringan dengan
kolamin dalam jaringan dengan mikroskop elektron celah sinaps yang lebar, peran ambilan-l berku-
fluoresensi. Pada ujung akson saral simpatis ter- rang, dan sebagian besar NE diinaktifkan melalul
lihat vesikel tempat NE disimpan dalam kadar yang ambilan-2, metabolisme dan difusi. Halyang sama
sangat tinggi. Vesikel yang berdiameter 0,05-0,2 terjadi pada NE yang diberikan dari luar. Untuk Epl
pm ini terlihat pada mikrogral elektron dari jaringan yang beredar dalam sirkulasl, inaktivasl terutama
yang dipersarafi saral adrenergik. Dalam vesikel
melalui ambilan-2, metabolisma oleh COMT men-
atau granul kromafin ini terdapat katekolamin jadi metanefrin, dan difusi.
(kira-kira 2'l%beratkering) dan ATp dalam perban-
Proses ambilan-1 , merupakan slstem trans-
dingan molekuler 4 : 1, suatu protein spesifik yang
port yang memerlukan pembawa (canier) dan lon
disebut kromogranin, enzim dopamin beta-hidrok-
silase (DBH), asam askorbat dan peptida (misalnya
Na' ekstrasel tetapi tidak memerlukan ATp, se-
prekursor enkelalin). Tahap sintesis sampai terben- hingga merupakan prosss facllltated dllluston.
tuk dopamin terjadi di sitoplasma. Dopamin ditrans-
Proses ini berjalan sangat cepat dan dapat diham-
port aktil ke dalam vesikel dan di situ diubah men- bat oleh beberapa obat, misalnya kokain dan iin-
jadi NE. Hanya di medula adrenal terdapat enzim ipramin. Ambilan-2 tidak dihambat oleh obat-obat
N-metiltransferase yang mengubah NE menjadi Epi tersebul. Ambilan-1 lebih selektil untuk NE diban-
di sitoplasma. Epi yang masuk kembali ke dalam ding Epi, dan tidak mengambil isoproterenol. Seba-
vesikel merupakan 80% katekolamin dalam medula liknya, ambilan-2 lebih selektil untuk lsoprotsrenol
adrenal, sisanya berupa NE. Seluruh isi vesikel ini dan Epi dibanding NE.
dilepaskan pada perangsangan saral dengan pro- Dari sitoplasma, NE dan Epi ditransport
ses eksositosis. secara aktif ke dalam vesikel atau granul kromalin
T ran s m i si N e u rohu m oral 31
dengan melawan perbedaan kadar 200 kali lipat. Hidrolisis ACh berlangsung sangat cepat, sehingga
Sistem transport ini memerlukan ATP dan Mg2*, dapat menghentikan respons. Pada katekolamin
dan diblok oleh reserpin dalam kadar rendah. terdapat 2 macam enzim yang berperan dalam me-
Saral adrenergik dapat dirangsang terus metabolismenya, yakni katekol-O- metiltransferase
nerus tanpa menunjukkan kelelahan asal saja me- (COMT) dan rnonoaminoksidase (MAO). MAO
kanisme sintesis dan ambilan kembali tidak ter- berada dalam ujung saral adrenergik sedangkan
ganggu. COMT berada dalam sitoplasma jaringan ekstra-
Tiramin dan beberapa amin simpatomimetik neuronal (termasuk sel efektor). COMT menyebab-
lainnya menyebabkan penglepasan NE dengan dakan metilasi dan MAO menyebabkan deaminasi
sar yang berbeda dengan impuls saral dan mem- katekolamin. Produk degradasinya terdiri atas
perlihatkan lenomen takifilaksis. Takifilaksis ber- metanelrin, normetanelrin dan asam 3-metoksi-4-
arti organ mengalami toleransi dalam waktu cepat hidroksi-mandelat (asam vanilomandelat, VMA)
sehingga elek obat sangat menurun pada pem- (Gambar 2-4). MAO maupun COMT tersebar luas
berian berulang. Perangsangan saraf masih me- di seluruh tubuh, termasuk dalam otak, dengan
nyebabkan transmisi adrenergik setelah saral tidak kadar paling tinggi dalam hati dan ginjal. COMT
lagi dapat dirangsang dengan obat-obat ini. Pengle- hampir tidak ditemukan dalam saral adrenergik.
pasan NE oleh obat-obat initidak diikuti penglepas- Lokasi ke-2 enzim ini dalam sel berbeda : MAO
an DBH dan tidak memerlukan Ca** ekstrasel; jadi pada membran luar mitokondria, sedangkan COMT
tidak melalui proses eksositosis. Obat-obat ini diam- dalam sitoplasma.
bil ke dalam ujung saral oleh canier ambilan-1. Peran MAO maupun COMT pada penghentian
Carrieryang sama akan membawa NE dari tempat transmisi tidak begitu penting; hal ini terlihat dari
ikatannya di dalam ujung saral ke luar. Proses per- hambatan ke-2 enzim ini yang tidak meningkatkan
tukaran ini disebut facilitated exchange diffusion, efek adrenergik.
dan NE yang dikeluarkan akan menimbulkan efek Pada leokromosiloma, katekolamin dalarn
adrenergik. Obat-obat ini juga dapat bersaing untuk jumlah besar diproduksi oleh medula adrenal (ter-
transport aktif ke dalam vesikel dan menggeser NE utama NE), pengukuran kadar VMA dalam urin
keluar dari dalam vesikel. Terjadinya takililaksis merupakan pendekatan diagnostik yang pasti.
diperkirakan karena (1) poolNE yang dapat ditukar
dengan obat-obat ini terbatas jumlahnya (pool ini
diperkirakan terletak dekat membran plasma dan 5.3. RESEPTOR ADRENERGIK :
vesikel di situ mungkin telah berisi obat-obat ini se- KLASIFIKASI, DISTRIBUSI DAN
telah pemberian berulang), atau (2) akumulasiobat- MEKANISME KERJANYA
obat ini dalam sitoplasma (setelah pemberian beru-
lang) akan bersaing dengan NE untuk ditransport Konsep reseptor q, dan p pada sel efektor yang
keluar dari ujung saraf. distimulasi oleh agonis adrenergik dan yang diham-
Cara penglepasan NE dari ujung saraf adre- bat oleh antagonisnya, memudahkan pengertian
nergik setelah suatu NAP sama dengan pengle- tentang mekanisme kerja obat adrenergik. Dua
pasan ACh dariujung saraf kolinergik, yaknidengan golongan reseptor ini dibedakan atas dasar res-
proses eksositosis. Depolarisasi ujung saral (akibat ponsnya terhadap beberapa agonis, di samping
tibanya NAP) akan membuka kanal Ca+*. Ca++ adanya antagonis yang selektif untuk masing-
yang masuk akan berlkatan dengan membran sito- masing reseptor.
plasma bagian dalam yang bermuatan negatil dan Urutan potensi agonis pada reseptor aadalah
menyebabkan terjadinya fusi antara membran vesi- sebagai berikut: epinefrin 2 norepinefrin >> isopro-
kel dengan membran aksoplasma, dengan akibat terenol, sedangkan urutan potensi agonis pada
dikeluarkannya seluruh isi vesikel.
reseptor p adalah : isoproterenol > epinelrin >, nore-
pinelrin. Fentolamin adalah salah satu antagonis
yang selektil untuk reseptor cr, sedangkan pro-
5.2. METABOLISME EPINEFRIN DAN pranolol untuk reseptor p.
NOREPINEFRIN Pada umumnya, elek yang ditimbulkan mela-
lui reseptor cr pada otot polos adalah perangsangan,
Peranan metabolisme pada NE dan Epi agak seperti pada otot polos pembuluh darah kulit dan
berlainan dengan peranan metabolisme pada ACh. mukosa. Sebaliknya, efek melalui reseptor p pada
CHOH
H@_:J:H,unor. ;:@:HoH.rMAol t
CHz
I
NHz HNCHs
Norepinelrin (NE) DOPGAL Epinelrin (Epi)
\
\^,o
/.",
CHgO--<ATCHOH
/,*,
Ho--rA,-cHoH
Y''o' \""
"oV lr,
I
NHz
'o\y' ",Jo*
Ho:::: "l,"i@-r'"'
I
HNCHe
DOPEG DOMA Metanefrin
Normetanelrin
I I
Itcorurt Itcor',lrt
lMAol
CHgO-TATCHOH
I
CHsO
lr
-+Ar-cHoH
, roVr,lo, HO VVMA loo,/
MOPEG
IALD
REDI
HrcO-<ArcHOH
*o-\-zl 3*,
HN-CHg bHsoJArcHoH
Metanelrin
Sullat atau Glukuronida 'o{y'rlo
MOPGAL
Normetanelrin
Sullat atau Glukuronida
Gambar 2{, Metabolisme epinelrin dan norepinefrin.
Pertama-tama NE dan Epi mengalami deaminasi oleh MAo menjadi 3,4-dihidroksifenil-

glikol (DOPGAL). Kemudian direduksi oleh aldehid reduktase (ALD RED) atau dioksidasi
oleh aldehid dehidrogenase (ALD DEHTD) menjadi 3,4-diteniletilengtikol (DopEG) arau
asam 3,4-dihidroksi mandelat (DOMA). secara alternatit NE dan Epi dapat dimetilasi
terlebih dulu oleh coMT menjadi normetanelrin dan metanetrin, yang selanjutnya diubah
oleh MAo menjadi 3-mtoksi-4-hidroksifenilglikol adehid (MopGAL). sebagian besar
metabolit tersebut akan dimelabolisme enzim lainnya menghasilkan 3 metoksi-4-hidrok-
silenilelilen glikol (MOPEG) dan asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat (VMA).
T ransmisi Neu rohumoral
otot polos adalah penghambatan, seperti pada otot vasi reseptor q2 pasca sinaps dalam otak menye-
polos usus, bronkus dan pembuluh darah otot babkan berkurangnya perangsangan simpatis dari
rangka (Tabel 2-1). Salah satu kecualian adalah SSP, dan pada sel-sel p pankreas menyebabkan
otot polos usus yang mempunyai kedua reseptor cr berkuran gnya sekresi insulin, pada pl atelet menye-
dan p, dart aktivasi keduanya menimbulkan efek babkan agregasi. Aktivasi reseptor cr1 pada jantung
penghambatan. menyebabkan peningkatan kontraksi otot jantung
Reseptor p masih dibedakan lagi menjadi 3 dan aritmia. Urutan potensi agonis pada reseptor a1
subtipe yang disebut 9r, Fz dan p3 berdasarkan dan az tidak berbeda : Epi > NE >> lso. Agonis yang
perbedaan selektivitas berbagai agonis dan antago- selektil untuk reseptor crt misalnya lenilelrin dan
nisnya. Reseptor pr terdapat di jantung dan sel-sel metoksamin, sedangkan agonis yang selektif untuk
jukstaglomeruler, sedangkan reseptor p2 pada otot reseptor a2 misalnya klonidin dan o-metilnorepi-
polos (bronkus, pembuluh darah, saluran cerna dan nefrin. Epi dan NE adalah agonis reseptor c( yang
saluran kemih-kelamin), otol rangka dan hati. Akti- nonselektil. Di antara antagonis, prazosin relatil
vasi reseptor pr menimbulkan perangsangan jan- selektil untuk reseptor cr1 sedangkan yohimbin
tung dan peningkatan sekresi renin dari sel juks- untuk reseptor az.
taglomeruler. Aktivasi reseptor Fe menimbulkan Fleseptor ar dan 9r terletak pada membran sel
relaksasi otot polos dan glikogenolisis dalam otot elektor pasca sinaps langsung di seberang ujung
rangka dan hati. Urutan potensi agonis pada resep- saraf adrenergik, strategis untuk distimulasi oleh NE
tor pt adalah : lso > Epi - NE, sedangkan pada yang dilepaskan dari ujung saraf. Fleseptor az dan
reseptor Fz adalah: lso > Epi>> NE (Epi 10-50 x Fz juga terletak pada membran sel efektor pasca
NE). Telah ditemukan antagonis yang cukup selektil sinaps telapi agak jauh dari tempat penglepasan
untuk masing-masing reseptor pr dan pz, misalnya NE. Ke-2 reseptor ini distimulasi terutama oleh Epi
metoprolol menghambat reseptor 0r pada dosis yang terdapat dalam sirkulasi, Reseptor oz iuga
yang lebih rendah daripada yang diperlukan untuk terdapat pada ujung saraf adrenergik untuk umpan
menghambat reseptor p2, dan sebaliknya butok- balik negatif penglepasan NE.
samin lebih selektif menghambat reseptor Fe. Pro- Semua reseptor p berhubungan dengan
pranolol adalah antagonis reseptor p yang non- enzim adenilsiklase, yang mengubah ATP menjadi
selektif: menghambat kedua jenis reseptor p1 dan siklik AMP, melalui protein G stimulasi (Gr). Akti-
p2 pada dosis yang sama. Di antara agonis, sal- vasi reseptor p menstimulasi enzim tersebut se-
butamol adalah agonis reseptor Fz yang cukup hingga kadar siklik AMP dalam sel elektor
selektif : pada dosis yang menyebabkan bron- me-ningkat. Siklik AMP akan berikatan dengan
kodilatasi, hanya sedikit menimbulkan stimulasi reseptornya, yakni protein kinase yang bergantung
jantung; sedangkan dobutamin adalah agonis yang pada siklik AMP, disebut protein kinase A. lkatan
selektif untuk reseptor pr. ini akan mengaktilkan enzim tersebut, yang selan-
Belakangan ini telah ditemukan reseptor p3 jutnya akan mengkatalisis loslorilasi berbagai
yang memperantarai lipolisis dalam jaringan lemak. protein seluler dan menimbulkan berbagai efek
Urutan potensi agonis pada reseptor ini adalah : lso adrenergik p. Oleh karena itu, siklik AMP disebut
,- NE > Epi (NE 10 x Epi). Reseptor Bs relatif resisten juga second messenger karena menjadi perantara
terhadap kebanyakan B-bloker, termasuk propra- dalam me-nimbulkan berbagai elek tersebut.
nolol. Protein Gs juga dapat secara langsung mengaktif-
Reseptor a dibedakan lagi atas subtipe at kan kanal Ca** pada membran sel otot jantung.
dan oz. Reseptor o1 terdapat pada otot polos (pem- Sebagai contoh, pada stimulasi glikogeno-
buluh darah, saluran kemih- kelamin dan usus) dan lisis dalam otot rangka dan hati (melalui reseptor
jantung. Reseptor c,2 terdapat pada ujung saral 0z), siklik AMP mengaktifkan protein kinase A yang
adrenergik. Aktivasi reseptor cr2 prasinaps ini me- kemudian mengkatalisis loslorilasi 2 macam enzinf
nyebabkan hambatan penglepasan NE dari uiung yan g kerjanya berlawanan, yakni glikogen si ntetase
saraf adrenergik. Reseptor cr2 juga terdapat pada menjadi inaktif dan losforilase kinase menjadi aktif.
sel elektor di berbagai jaringan misalnya otak, otot Selanjutnya, enzim yang lerakhir ini mengkatalisis
polos pembuluh darah, sel-sel p pankreas dan losforilasi enzim fosforilase-b menjadi enzim fos-
platelet. Aktivasi reseptor crl maupun reseptor ctz forilase-a yang akti( yang memecah glikogen men-
pada otot polos menimbulkan kontraksi, kecuali jadi glukose-l-fosfat. Pada stimulasi lipolisis
pada otot polos usus menimbulkan relaksasi. Akti' dalam sel-sel lemak (melalui reseptor p3), protein
kinase A yang diaktilkan oleh siklik AMp akan dan kontraksi otot. Sebaliknya, pada otot polos sa-
mengkatalisis losforilasi enzim lipase trigliserida luran cerna, peningkatan kadar Ca** intrasel akan
menjadi ahit untuk memecah trigliserida menjadi mengaktifkan kanal K+ yang bergantung pada Ca**,
gliserol dan asam lemak bebas. Pada otot jantung, sehingga terjadi hiperpolarisasi dan relaksasi otot.
stimulqsi reseptor pt memperkuat kontraksi otot Suatu subtipe reseptor ar dapat menstimulasi
melalui peningkatan kadar siklik AMp intrasel, yang kanal Ca*+ secara langsung, demikian juga resep-
meningkatkan losforilasi troponin dan losfolamban. tor q,2 pada otot polos vaskuler. Akibatnya terjadi
Elek inotropik positif ini tidak ada hubungannya influks Ca** ekstrasel diikuti dengan kontraksi otot.
dengan stimulasi glikogenolisis pada otot jantung. Stimulasi reseptor cr dijantung menyebabkan
Pada otot polos, stimulasi reseptor Fe menimbul- hambatan repolarisasi oleh ion K* (mungkin melalui
kan relaksasi otot melalui peningkatan kadar siklik lPs dan/atau DAG), yang menimbulkan peningkatan
AMP intrasel, yang diikuti dengan proses foslorilasi kontraksi jantung dan efek aritmogenik.
dan penurunan kadar Ca** intrasel, mekanismenya
yang pasti belum diketahui.
Bila dalam sel elektor peruraian siklik AMp 6. RESPONS BERBAGAI ORGAN
oleh enzim fosfodiesterase dihambat oleh derivat EFEKTOR TERHADAP PERANGSANG.
metilxantin, misalnya teolilin atau kalein, kadar si-
klik AMP di dalam sel juga akan naik; akibatnya AN SARAF OTONOM
akan timbul elek seperti elek adrenergik
Reseptor a2 berhubungan dengan enzim
adenilsiklase melalui protein G inhibisi(ci). Akti_ 6.1. PERANGSANGAN SARAF
vasi reseptor a2 menghambat enzim tersebut se- ADRENERGIK
hingga kadar siklik AMP dalam sel elektor menurun
dan aktivasi protein kinase A berkurang. protein Gi
juga dapat mengaktilkan kanal K+ (sehingga terjadi Pada perangsangan adrenergik dilepaskan
hiperpolarisasi) dan menghambat kanal Ca**. Se- NE dari ujung saraf adrenergik dan Epi dari medula
muanya ini menimbulkan elek hambatan : sekresi adrenal. Epi bekerja pada semua reseptor adrener-
insulin dari sel-sel p pankreas berkurang, peng- gik: a1, o"2,Pt,Pzdan p3 (aktivitas Fs agak lemah),
lepasan NE dari ujung saraf adrenergik berkurang, sedangkan NE bekerja pada reseptor o1, d2,p1 dan
perangsangan simpatis dari SSp berkurang, dan 0e (aktivitas Fz'nya sangat lemah).
terjadi relaksasi otot polos saluran cerna. yang Respons suatu organ otonom terhadap pe-
terakhir ini melalui hiperpolarisasi neuron mienterik rangsangan saral adrenergik bergantung pada jenis
kolinergik sehingga mengurangi penglepasan ACh. reseptor adrenergik yang dimiliki organ tersebut
Reseptor o1 berhubungan dengan enzim fos- serta jenis organ itu sendiri. Misalnya, olot polos
lolipase C (PLC) melalui suatu protein G yang be- pembuluh darah kulit hanya mempunyai reseptor a
lum dikenal. Aktivasi reseptor crl menstimulasi dan tidak mempunyai reseptor p, maka perangsa-
enzim tersebut yang menghidrolisis foslatidil inosi- ngan saral adrenergik akan menyebabkan vaso-
tol difostat (PlPz) menjadi inositot trifostat (lps) dan konstriksi dan tidak vasodilatasi. Fleseptor at pada
diasilgliserol (DAG). lP3 menstimulasi penglepasan otot polos pembuluh darah akan memberikan
Ca" dari retikulum endoplasmik. peningkatan respons kontraksi, tetapi reseptor yang sama pada
kadar Ca++ intrasel akan mengaktifkan beibagai otot polos usus akan memberikan respons relaksasi
protein kinase yang sensitil Ca++, termasuk protein pada perangsangan saral adrenergik.
kinase C (yang akan memloslorilasi protein-protein Suatu organ elektor dapat saia mempunyai
membran, yakni kanal, pompa dan penukar berlebih dari satu jenis reseptor adrenergik. Misalnya,
bagai ion, termasuk kanal Ca** yang menimbulkan otot polos pembuluh darah otot rangka mempunyai
-my6sin
inlluks Ca++ dari luar sel) dan light chain reseptor B2 dan cr. Epi bekerja pada kedua resepior
(MLC) kinase yang bergantung pada kalmodulin tersebut, dengan afinitas yang lebih tinggi pada
(yang akan memfoslorilasi MLC dan menimbulkan reseptor Fe. Karena itu, Epi kadar rendah, yaitu
kontraksi otot). yang biasa terdapat dalam sirkulasi, akan mengikat
Pada. kebanyakan otot polos, peningkatan hanya reseptor p2 sehingga menyebabkan vasodi-
kadar Ca" intrasel akibat stimulasi reseptor cr1 latasi. Dalam kadar yang tinggi, Epi akan mengikat
akan mengaktifkan MLC kinase yang bergantung kedua reseptor p2 dan q,. Karena reseptor ct ter-
pada kalmodulin, sehingga terjadi loslorilasi MLC dapat dalam jumlah yang lebih banyak daripada
T ransmisi N eurohumoral 35
reseptor p2, maka elek vasokonstriksi akibat ak- Epinelrin dalam kadar lisiologis menyebabkan
tivasi reseptor a dominan terhadap efek vasodila- vasodilatasi (dominasi respons reseptor p) pada
tasi akibat aktivasi reseptor Pz. otot rangka dan hati, tetapivasokonstriksi (dominasi
Respons masing-masing organ serta jenis respons reseptor a) pada visera abdominal lainnya.
reseptor adrenergik yang dimilikinya dapat dilihat Pembuluh darah ginjal dan mesenterik luga mem-
pada Tabel 2-1. punyai reseptor dopaminergik (DA) yang menys'
Pada arteriol koroner, paru dan otot rangka, babkan vasodilatasi.
vasodilatasi dominan akibat autoregulasi metabolik.
TAbEI 2..I. RESPONS ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF OTONOM
Perangsangan adrenergik Perangsangan kollnerglk

Organ elektor
Reseptor Respons Respons
Jantung :
Nodus SA 0r Denyutjantung I Denyut iantung lI
Atrium
Sistem konduksi 0r Kecpatan konduksi 1
Otot 0r Kontraktilitas 1 Kontraktilitas I
Nodus AV 9t Kecepatan konduksi t, Kecepatan konduksi I I

automatisitas t
Ventrikel
Sistem konduksi Kecepatan konduksi t 1,
automatisitas t t
Otot 9t Kontraktilitas 11
Arteriol :
Kulit dan mukosa sj ,42 Konstriksi (kuat) Peran sistem kolinergik

tidak berarti
Otot rangka a1t o-2 Konstriksi
9z Dilatasi (dominan)
Visera a1 Konstriksi (kuat)
Fe,Dr Dilatasi (lemah)
Ginjal oi, a2 Konstriksi (kuat)
9z,Dt Dilatasi (lemah)
O'tak s.1 Konsrriksi (sedikit)
Koroner oj, a2 Konstriksi
Fz Dilatasi (dominan)
Paru d,l Konstriksi
Fz Dilatasi (dominan)
Vena a1 Konstriksi
0z Dilatasi
TAbCI 2-1, (Sambungan). RESPON ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF oToNoM
Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik

Organ elektor
Paru :
Otot bronkus & trakea gz Relaksasi Kontraksi

Kelenjar bronkus o1 Sekresi J Sekresi 1 l
9z Sekresi I
Sel mast Fz Penglepasan mediator
inflamasi J
Saluran cerna :
Otot polos lambung & usus o1, a2 Relaksasi Kontraksr I l

9z Relaksasi
Sfingter
Otot 01 Kontraksi Relaksasi
Kelenjar az I
Sekresi Sekresi 1 t
Ginjal
Sekresi renin o1 Sekresi I
Ft Sekresi 1 I
Kandung kemih:
Otot detrusor 0z Relaksasi Kontraksi 1 1
Trigon & Slingter d,.t Kontraksi Relaksasi
Uterus 01 Kontraksi (hamil) Bervariasi

9z Relaksasi (hamil maupun
tidak hamil)
Organ kelamin pria 01 Ejakulasi (kuat) Ereksi (kuat)

Prostat Ol Kontraksi
Mata :
Otot radial iris 01 Kontraksi (midriasis)

Otot sfingter iris Kontraksi (miosis)
Otot siliaris gz melihat
Relaksasi untuk Kontraksi untuk melihat
jauh (lemah) dekat (kuat)
Kulit:
Otot pilomotor ol Kontraksi
Kelenjar keringat ol Sekresi setempat I Sekresi di seluruh
(keringat adrenergik) tubuh 1 1
Otot rangka 9z Glikogenolisis &

ambilan K* 1
Hati o-r, Fz Glikogenolisis &

glukoneogenesis I t
37
Tnnsmisi Neurohumoral
SARAF OTONOM
Tabel 2-1. (Sambungan). RESPON ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN
Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik

Organ efektor
Pankreas :
Kelenjar Acini d Sekresi I Sekesi t t
Sel beta a2 Sekresi insulin I I
9z Sekresi insulin t
Sel lemak Fg Lipolisis t t
dt Sekresi K* dan air Sekresi Kt dan air 1l

Keleniar liur 1
p Sekresi amilase t
Keleniar nasofarings
Sekresr Sekresi t I
Kelenjar air mata 1
Adenohipofisis Pr Sekresi ADH
'l
Trombosit Agregasi
Pergamon Press' 1991'

Adaptasi dari Goodman and Gilman's The Pharmacologi:al Basis ol Therapeutics' 8th ed'
6.2. PERANGSANGAN SARAF 7. CARA KERJA OBAT OTONOM

KOLINERGIK
Sebelumnya telah dikemukakan bahwa pe'
Organ efektor memiliki reseptor muskarinik. ngertian lentang transmisi neurohumoral sangat
Pada berbagai otot polos dan kelenjar, subtipe re' penting untuk dapat mengerti elek obat otonom'
septornya belum dipastikan, tetapi kemungkinan Obat otonom mempengaruhi transmisi neurohumo'
besar Ms atau M r , sedangkan reseptor M2 terutama ral dengan cara menghambat atau mengintensif-
terdapat di jantung. Akan tetapi kebanyakan jaring- kannya. Terdapat beberapa kemungkinan penga-
an mengandung berbagai subtipe reseptor mus' ruh obat pada transmisi sistem kolinergik maupun
karinik, ditambah lagi dengan adanya ganglia para- adrenergik, yaitu : (1) hambatan pada sintesis atau
penglepasan transmitor; (2) menyebabkan pengle-
simpatis di dalam jaringan.
pasan lransmitor; (3) ikatan dengan reseptor; dan
Respons masing-masing organ dapat dilihat
(4) hambatan destruksi transmitor (lihat Tabel 2-2)'
pada Tabel 2-1 tetapi ienis reseptor muskariniknya
tidak dicantumkan karena alasan di atas.
Pada pembuluh darah tidak ada persarafan 7.1. HAMBATAN PADA SINTESIS ATAU
parasimpatis kecuali pada organ kelamin pria dan PENGLEPASAN TRANSMITOR .
pada otak. Di samping itu ada persaratan kolinergik
simpatis pada organ kelamin pria dan pada otot Kolinergik. Hemikolinium menghambatambilan
rangka. Akan tetapi, semua invervasi kolinergik kolin ke dalam ujung saraf dan dengan demikian
pada pembuluh darah hanya menghasilkan vasodi- mengurangi sintesis ACh. Toksin botulinus meng-
latasi setempat yang tidak mempengaruhi respons hamUat penglepasan ACh di semua saral kolinergik
fisiologis secara umum (misalnya tekanan darah)' sehingga dapat menyebabkan kematian akibat pa-
lnvervasi kelenjar keringat di seluruh tubuh ralisis pernapasan perifer. Toksin tersebut mem-
adalah kolinergik simPatis'
blok secara ireversibel penglepasan ACh dari
38
Tabel 2-2. CARA KERJA OBAT OTONoM
Cara kerja Kolinergik Adrenergik

Hambatin sintesis Hemikolinium a-metiltirosin
transmitor
Hambatan penglepasan Toksin botulinus Guanetidin, guanadrel

transmitor
Menyebabkan penglepasan Bacun laba-laba black widow Tiramin, efedrin, amftamin

transmitor
Mengosongkan transmitor
Reserpin, guanetidin
di ujung saraf
Hambatan ambilan kembali

Kokain, imipramin
transmitor
Perangsangan reseptor Muskarinik : ACh, metakolin, umum:epinefrin

(Agonis) pilokarpin at : lenilefrin
Nikotinik : ACh, nikotin oz: klonidin
0r, Pe: isoproterenol
0r : dobutamin
0a : terbutalin, salbutamol.
Blokade reseptor Mr, Me, M3 : atropin d., p: labetalol
(Antagonis) M1 : pirenzepin at, a.z: fenoksibenzamin,
Nu : tubokurarin tentolamin.
NN : trimetafan a1 : prazosin, doxazosin
oz : yohimbin
Pr, 9e: propranolol
Pl : metoprolol, atenolol
Hambatan pengrusakan AntiChE MAOI
transmitor
gelembung saral di ujung akson dan merupakan

7.2. MENYEBABKAN PENGLEPASAN
salah satu toksin paling poten yang dikenal orang.
TRANSMITOR
Toksin letanus mempunyai mekanisme kerja yang
serupa. Kolinergik. Racun laba-laba black widow menye-
Adrenergik. Metiltirosin memblok sintesis NE den-
babkan penglepasan ACh (eksositosis) yang ber-
gan menghambat tirosin-hidroksilase, enzim yang lebihan, disusul dengan blokade penglepasan ini.
mengkatalisis tahap penentu pada sintesis NE. Se_
Adrenergik. Banyak obat dapat meningkatkan
baliknya metildopa, penghambat dopa dekarboksi- penglepasan NE. Tergantung dari kecepatan dan
lase, seperti dopa sendiri didekarboksilasi dan dihi-
lamanya penglepasan, elek yang terlihat dapat ber-
droksilasi menjadi cr-metil NE. Guanetidin dan bre-
lawanan. Tiramin, eledrin, amfetamin dan obat
tilium juga mngganggu penglepasan dan penyim-
sejenis menyebabkan penglepasan NE yang relatil
panan NH.
cepat dan singkat sehingga menghasilkan efek sim-
T ransmisi N eurohu moral 39
palomimetik. Sebaliknya reserpin, dengan mem- utama penghentian transmisi adrenergik. Hambat-
blok transport aktil NE ke dalam vesikel, menyebab- an proses ini oleh kokain dan imipramin mendasari
kan penglepasan NE secara lambat dari dalam vesi- peningkatan respons terhadap perangsangan sim-
kel ke aksoplasma sehingga NE dipecah oleh MAO' patis oleh obat tersebut. Penghambat COMT misal-
Akibatnya ierjadi blokade adrenergik akibat pengo- nya pirogalol hanya sedikit meningkatkan respons
songan depot NE di ujung saraf. katekolamin, sedangkan penghambat MAO misal-
nya tranilsipromin, pargilin, iproniazid dan nialamid
hanya meningkatkan efek tiramin tetapi tidak me-
7.3. IKATAN DENGAN RESEPTOR ningkatkan elek katekolamin.
Obat yang menduduki reseptor dan dapat me'

nimbulkan elek yang mirip dengan elek transmitor
disebut agonis. Obat yang hanya menduduki re- 8. PENGGOLONGAN OBAT OTONOM
septor tanpa menimbulkan elek langsung, tetapi
elek akibat hilangnya elek transmitor (karena terge- Menurut elek utamanya maka obat otonom
sernya transmitor dari reseptor) disebul antagonis dapat dibagi dalam 5 golongan :
atau bloker.
1. Parasimpatomimetik atau kolinergik. Elek
Contoh obai agonis dan antagonis pada sis-
obat golongan ini menyerupai efek yang ditim-
tem kolinergik maupun adrenergik dapat dilihat
bulkan oleh aktivitas susunan saraf parasim-
pada Tabel 2-2.
Patis.
2. Simpatomimetik atau adrenergik yang elek-
7.4. HAMBATAN DESTRUKSI TRANS. nya menyerupai elekyang ditimbulkan oleh akti-
MITOR vitas susunan saraf simPatis.
Kolinergik. Antikolinesterase merupakan kelom-

3. Parasimpatolitik atau penghambat koliner-
gik menghambat timbulnya elek akibat aktivitas
pok besar zat yang menghambat destruksi ACh
susunan saral parasimPatis.
karena menghambat AChE, dengan akibat pe-
rangsangan berlebihan di reseptor muskarinik oleh 4. Simpatolitik atau penghambat adrenergik
ACh dan terjadinya perangsangan disusul blokade menghambat timbulnya elek akibat aktivitas
di reseplor nikotinik. saraf simpatis.
Adrenergik. Ambilan kembali NE setelah peng'

5. Obat ganglion merangsang atau menghambat
penerusan impuls di ganglion.
lepasannya di ujung saraf merupakan mekanisme
3. KOLINERGIK
l. Darmansjah dan Sulistia Gan
1. Golongan ester kolin 2.5. Sediaan dan posologi

1.1. Farmakodinamik 2.6. lndikasi
1.2. Posologi
1.3. Efek samping 3. Alkaloid tumbuhan
1.4. lndikasi 3.1. Farmakologi
3.2. lntoksikasi
Obat antikolinesterase 3.3. lndikasi
2.1. Mekanisme kerja
2.2. Farmakodinamik 4. Obat kolinergik lainnya
2.3. Farmakokinetik 4.1. Metoklopramid
2.4. lntoksikasi 4.2. Sisaprid
Obat kolinergik singkatnya disebut kolinergik simpatis dan somatik. Asetilkolin hanya bermanlaat
juga disebut parasimpatomimetik, berarti obat yang dalam penelitian dan tidak berguna secara klinis
kerja serupa perangsangan saraf parasimpatis. karena efeknya menyebar ke berbagai organ se-
Tetapi karena ada saraf, yang secara analomis hingga titik tangkapnya terlalu luas dan terlalu sing-
termasuk saraf simpatis, yang transmitornya asetil- kat. Selain itu ACh tidak dapat diberikan per oral,
kolin maka istilah obat kolinergik lebih tepat dari- karena dihidrolisis oleh asam lambung.
pada istilah parasimpatomimetik. Dalam bab ini Untuk mendapatkan kolinergik yang kerjanya
hanya dibahas obat kolinergik yang bekerja pada lebih selektif dan masa kerjanya lebih panjang telah
reseptor muskarinik. Perangsang reseptor nikotinik dikembangkan berbagai obat misalnya metakolin
dibahas di Bab 7 dan Bab 8. yang kerjanya lebih lama dan takrin yang bekerja
Obat kolinergik dibagi dalam tiga golongan : sentral.
(1) Ester kolin; dalam golongan ini termasuk : asetil-
kolin, metakolin, karbakol, betanekol; (2) Antikoli-
nesterase, termasuk didalamnya : eserin (lisostig- 1.1. FARMAKODINAMIK
min), prostigmin (neostigmin), diisopropil- fluorofos-
lat (DFP), dan insektisid golongan organofoslat; Cara kerja ACh pada sel efektor telah diurai-
dan (3) Alkaloid tumbuhan, yaitu : muskarin, pilokar- kan dalam bab 2. Asetilkolin eksogen secara umum
pin dan arekolin. memperlihatkan efek yang sama dengan ACh en-
dogen, yang eksogen kerjanya tentu lebih menye-
bar (difus) dan memerlukan kadar yang lebih besar
1. ESTER KOLIN untuk menimbulkan efek yang sama.
Efek farmakodinamik esterkolin maupun obat
kolinerglk lainnya dapat dimengerti bila diketahui
Obat yang termasuk golongan ini akan dibica-
efek ACh pada berbagai organ.
rakan bersama sambil menyebutkan perbedaan jika
Secara umum farmakodinamik dari ACh diba-
cukup berarti. Rumus ester kolin dapat dilihat di
gi dalam 2 golongan, yaitu terhadap : (1 ) kelenjar
Tabel 3-1.
eksokrin dan otot polos, yang disebut efek mus-
Asetilkolin (ACh) merupakan prototip dari
obat golongan ester kolin. Sekarang telah lerbukti
karinik; (2) ganglion (simpatis dan parasimpatis)
dan otot rangka, yang disebut efek nikotinik. Pem-
bahwa, ACh merupakan transmitor di berbagai
bagian efek ACh ini didasarkan obat yang dapat
sinaps dan akhiran saraf pada saraf simpatis, para-
menghambatnya, yaitu atropin menghambat khu-
Kolinergik
Tabel 3-1. BEBERAPA ESTER KOLIN DAN RUMUSNYA
+
Kolin klorida lCHs)s - N - OHe- CHaOH. Cl
+
Asetilkolin klorida (CHs)s - N - CHz- CHz -O - COCHs. Cl
+
Metakolin klorida (CHe)s- N - CHs- CH - O- COCHg. Cl
I
CHg
+
Karbakol klorida (CHo)s - N - CHa- CHz -O - CONHz. Cl
+
Betanekol klorida (CH3)3 - N -CHz- CH -O- CONHz. Cl
I
CHs
sus elek muskarinik, dan nikotin dalam dosis ganglion parasimpatis kecuali pada alat kelamin; (3)
besar menghambat efek nikotinik asetilkolin ter- ACh bekerja merangsang sel medula anak ginjal
hadap ganglion. Kurare khusus menghambat elek yang melepaskan katekolamin dan menyebabkan
nikotinik terhadap otot rangka' Bila digunakan dosis vasokonstriksi; (4) ACh dapat merangsang reseptor
yang berlebihan maka atropin, nikotin dan kurare muskarinik prasinaps saraf adrenergik dan mengu-
masing-masing dapat iuga menghambat semua rangi penglepasan NE.
efek muskarinik dan nikotinik ACh. Elek obat pada
Saral simPatis
dosis toksik ini tidak diariggap sebagai elek far-
makologik lagi, karena sifat selektilnya hilang' I
Sistem kardiovaskular, Perubahan kardiovas- /.t Medula

kular yang nyata hanya dapat dilihat bila ACh di- zo anak ginjal
suntikkan secara intravena dengan dosis besar
atau pada organ terisolasi. Pemberian dengan cara
yang lain tidak memberikan elek karena ACh sangat
cepat dihidrolisis, juga setelah pemberian SK. Pada
hewan coba atau pada manusia, ACh menyebab-
kan vasodilatasi terutama dari pembuluh darah
kecil, yang mengakibatkan turunnya tekanan darah
disertai bradikardi dan beberapa kelainan EKG.
Bila asetilkolin diberikan intravena, maka efek-
nya terhadap pembuluh darah merupakan resul- Gambar 3-1. Efek asetilkolin intravena pada pembuluh
darah
tante dari beberapa efek tunggal (Gambar 3-1) : (1)
ACh bekerja langsung pada reseptor kolinergik
pembuluh darah dan melalui penglepasan EDRF
(e ndotheti u m d e riv ed re I axing f acto r) menyebabkan Resultante dari keempat efek ini akan menen-
vasodilatasi. E DRF didu ga sekurang-kuran gnya tukan apakah terjadi kenaikan atau penurqnan
merupakan
-
NO (nifric oxide)' Zat ini biasa efek muska-
sebagian tekanan darah. Dalam keadaan
-
mengaktivasi guanilat siklase dan meningkatkan rinik yang unggul, sehingga terlihat elek hipotensif'
cGMP otot polos sehingga mengakibatkan vasodi- Bila dosis besar, elek hipotensi akan terjadi secara
latasi; (2) ACh bekerja pada ganglion simpatis de- mendadak sehingga baroreseptor yang terletak
ngan akibat penglepasan NE pada akhiran post- dalam aorta dan arteri karotis terangsang, dengan
sinaptik pembuluh darah dan menyebabkan vaso- akibat terjadinya refleks simpatis' Flelleks simpatis
konstriksi. Saraf parasimpatis hampir tidak mempu- menyebabkan iantung berdenyut lebih cepat dan
nyai pengaruh terhadap pembuluh darah melalui lebih kuat disertai vasokonstriksi yang mungkin me-
42
naikkan tekanan darah. Kejadian ini dikenal sebagai Saluran cerna. Semua obat dalam golongan ini
refleks kompensasi yang hanya terjadi kalau ada dapat merangsang peristalsis dan sekresi lambung
perubahan mendadak. Takikardi ini tentunya tidak serta usus. Karbakol dan betanekol menimbulkan
akan terlihat pada sediaan jantung terpisah (iso_ hal ini tanpa mempengaruhi sistem kardiovaskular,
lated fteart), yang tidak lagi dapat dipengaruhi sedangkan elek asetilkolin dan metakolin disertai
refleks kompensasi. Jadi pada sediaan jantung ler_ dengan hipotensi dan takikardi kompensatoar.
pisah, ACh jelas menyebabkan bradikardi. Feno-
men ini adalah contoh efek farmakodinamik yang Kelenjar eksokrin. ACh dan ester kolin lainnya
pada hakekatnya terdiri dari banyak komponen. Se_ merangsang kelenjar keringat, kelenjar air mala,
tiap perubahan keadaan laali maupun patologik kelenjar ludah dan pankreas, Efek ini merupakan
akan disertai reaksi untuk mengembalikan keadaan efek muskarinik dan tidak nyata pada orang sehat.
semula. Apa yang terlihat setelah pemberian obat
merupakan resultante berbagai kejadian. pemberi_ Bronkus. Ester kolin dikontraindikasikan pada pen-
an atropin sebelum ACh dapat menghambat efek derita asma bronkial karena terutama pada
penderita ini akan menyebabkan spasme bronkus
muskariniknya, sehingga takikardi lebih jelas keli-
hatan karena perangsangan ganglion simpatis dan dan produksi lendir berlebihan. Efek ini tidak nyata
pada orang sehat.
medula anak ginjal tidak diimbangioleh efek koliner_
gik. Saluran kemih. Karbakol dan betanekol memper_
Pada feokromositoma (tumor medula adrenal) lihatkan efek yang lebih jelas terhadap otot detrusor
pemberian ACh akan menyebabkan penglepasan dan otot ureler dibandingkan dengan asetilkolin dan
katekolamin yang lebih banyak daripada dalam ke_ metakolin. Obat ini menyebabkan kapasitas kan_
adaan normal, sehingga menimbulkan tekanan dung kemih berkurang dan peristalsis ureter ber_
darah yang naik-turun secara mendadak tergan_ tambah.
tung pada jumlah sekresi katekolamin.
Curah jantung dan waktu sirkulasi tidak meng_
alami perubahan berarti pada pemberian ACh. 1.2. SEDIAAN DAN POSOLOGI
Ester kolin lain kurang afinitasnya terhadap Karena jarang digunakan
asetilkolinesterase sehingga masa kerjanya lebih
di klinik, sediaan
kolinergik sulit didapat di lndonesia.
panjang. Selain itu zaI-zaltersebut memperlihatkan
beberapa perbedaan efek yang dapat dilihat pada Asetilkolin klorida/bromida dapat diperoleh seba_
Tabel 3-2. gai bubuk kering, dan dalam ampul berisi 200 mg.
Karbakol memegang peranan yang agak unik, Dosis : 10 - 100 mg lV.
selain bekerja pada sel efektor, karbakol juga me_ Metakolin klorida tersedia sebagai tablet 200 mg.
mudahkan penglepasan ACh dari akhiran sinaptik Pemberian oral tidak dapat diandalkan; sebaiknya
kolinergik (mirip efedrin pada transmisi adrenergik). diberikan subkutan (SK) 2,5 - 40 mg, tergantung dari
respons penderila.
Tabel 3-2. PERBEDAAN PENTTNG ANTARA srFAT-srFAT ESTER KoLrN
Kepekaan
Ester kolin Kekuatan terhadap Efek Efek
ACh-esterase Muskarinik Nikotinik
Kolin 1/1 00.000 + +
Asetilkolin +++ ++
1
++
Metakolin 2 + +++ +
Karbakol 800 ++ +++
Betanekol 10 +++
Kolinergik 43
Karbakol klorida sebagai lablet 2 mg atau ampul saluran cerna misalnya pada ileus pascabedah.
0,25 mg/ml; pemberian oral cukup efektif dengan Berdasarkan mekanisme yang sama, dapat terjadi
dosis 3 kali 0,2 - 0,8 mg. Dosis subkutan adalah 0,2 atonia kandung kemih dan retensi urin. Unluk me-
- 0,4 mg. Preparat initidak boleh diberikan lV. Juga ngobati keadaan ini dapat digunakan prostigmin
tersedia sebagai obat tetes mata untuk miotikum. letapi betankol dan karbakol dapat juga dipakai.
Betanekol klorida tersedia sebagai tablet 5 dan 10 Feokromositoma. Metakolin dapat digunakan
mg atau dalam ampul yang mengandung 5 mg/ml. untuk tes provokasi penyakit ini pada waktu tekanan
Dosis oral adalah 10-30 mg, sedangkan dosis sub- darah penderita sedang rendah. Pemberian meta-
kutan 2,5 - 5,0 mg. Tidak boleh diberikan lV atau lM. kolin 25 mg SK akan menyebabkan turunnya tekan-
an darah seperti diharapkan, tetapi dengan cepat
disusul dengan peninggian tekanan sistolik maupun
diastolik. Hal ini patognomonik pada leokromosito-
1.3. EFEK SAMPING ma, karena perangsangan terhadap sel kromalin
menghasilkan katekolamin dalam jumlah yang sa-
Dosis berlebihan dari ester kolin sangat ber- ngat besar. Uji semacam ini juga dapat dikerjakan
bahaya karena itu jangan diberikan secara lV, ke- dengan asetilkolin atau dengan histamin. Bila tensi
penderita sedang tinggi, sedikit-dikitnya di atas 190
cuali asetilkolin yang lama kerjanya sangat singkat.
mm Hg, maka sebaiknya dilakukan uji tentolamin.
Pemberian oral atau SK merupakan cara yang lazim
Hasil uji fentolamin dikatakan positif bila penurunan
digunakan. Kombinasi dengan prostigmin atau obat
tekanan darah sekurang-kurangnya 35/25 mmHg.
kolinergik lain juga tidak boleh digunakan, karena
terjadinya potensiasi yang dapat membawa akibat
buruk. Asma bronkial atau ulkus peptikum merupa-
2. OBAT ANTIKOLINESTERASE
kan kontraindikasi untuk pengobatan semacam ini.
Ester kolin dapat mendatangkan serangan iskemia
jantung pada penderita angina pektoris, karena Antikolinesterase menghambat kerja kolines-
terase (dengan mengikat kolinesterase) dan meng-
tekanan darah yang menurun mengurangi sirkulasi
akibatkan perangsangan saral kolinergik terus me-
koroner, Penderita hipertiroidisme dapat menga- nerus karena ACh tidak dihidrolisis. Dalam golong-
lami librilasi atrium, terutama pada pemberian meta- an ini kita kenal dua kelompok obat yaitu yang
kolin; tindakan pengamanan perlu diambil, yaitu menghambat secara reversibel, misalnya fisostig-
dengan menyediakan atropin dan epinelrin sebagai min, prostigmin, piridostigmin dan edrolonium; dan
antidotum. Gejala keracunan pada umumnya beru- menghambat secara reversibel misalnya gas pe-
pa efek muskarinik dan nikotinik yang berlebihan. rang: tabun, sarin, soman dan sebagainya;. dan
Keracunan ini harus cepat diatasi dengan atropin insektisida organoloslat: paration, malation, diazi-
dan epinefrin. non, tetraetil-pirolosfat fIEPP), heksaetiltetralostat
(HETP) dan oktametilpiro-foslortetramid (OMPA).
Karena miripnya kerja obat-obat dalam golongan
ini, maka semuanya akan dibicarakan bersama de-
1.4. INDIKASI ngan menyebutkan perbedaan-perbedaan seper-
lunya. Salah satu obat yang saat ini masih sedang
Metakolin pernah digunakan untuk memper- diteliti ialah takrin (tetrahidroamino-akriin) suatu
baiki sirkulasi periler pada penyakit Raynaud atau antikolinergik sentral untuk pengobatan penyakit
tromboflebitis berdasarkan efek vasodilatasi terha- Alzheimer.
dap pembuluh darah arteri. Sekarang tidak diguna-
kan lagi karena intensitas respons yang tidak dapat
diramalkan. 2.1. MEKANISME KERJA
Saluran cerna. Meteorisme merupakan gejala aki- Hampir semua kerja antikolinesterase dapat
bat penimbunan gas dalam saluran cerna. Keadaan diterangkan dengan adanya asetilkolin endogen.
ini dapat disebabkan oleh banyak hal seperti akibat Hal ini disebabkan oleh tidak terjadinya hidrolisis
makanan atau keadaan patologis. Biasanya meteo- asetilkolin yang biasanya terjadi sangat cepat, kare-
risme disertai dengan berkurangnya peristalsis na enzim yang diperlukan diikat dan dihambat oleh
antikolinesterase. Hambatan ini berlangsung bebe- dalam beberapa jam (fisostigmin) atau beberapa
rapa jam untuk antikolinesterase yang reversibel, hari sampai seminggu (DFP). Miosis menyebabkan
tetapi yang ireversibel dapat merusak kolinesterase terbukanya saluran Schlemm, sehingga pengaliran
sehingga diperlukan sintesis baru dari enzim ini cairan mata lebih mudah, maka tekanan intraokuler
untuk kembalinya transmisi normal. Akibat hambat- menurun, terutama bila ada glaukoma. Hilangnya
an ini asetilkolin tertimbun pada reseptor kolinergik daya akomodasi dan hiperemia konjungtiva tidak
di tempat ACh dilepaskan. berlangsung lama dan biasanya tidak tampak lagi,
Setelah deneruasi saral kolinergik pasca- jauh sebelum menghilangnya miosis. Miosis oleh
ganglion, lisostigmin dan antikolinesterase lain obat golongan ini dapat diatasi oleh atropin,
tidak dapat bekerja, karena ujung-ujung saral ini
tidak dapat memproduksi asetilkolin lagi. Hal ini SALURAN CERNA. Prostigmin paling efektif terha-
terlihat secara mengesankan bila ganglion siliar dap saluran cerna. Pada manusia pemberian pros-
mata dirusak. Pemberian lisostigmin secara lokal tigmin meningkatkan peristalsis dan kontraksi lam-
tidak akan menyebabkan miosis. Sehingga dapat bung serta sekresi asam lambung. Efek muskarinik
ditarik kesimpulan bahwa lisostigmin dan antikoli- ini dapat mengatasi inhibisi oleh atropin. Di sini N.
nesterase lain hanya dapat bekerja pada inervasi vagus yang mempersarafi lambung harus utuh; se-
yang utuh. Akan tetapi klta tidak dapat terlalu berpe- telah denervasi, prostigmin tidak memperlihatkan
gang teguh pada pernyataan tersebut, karena anti- efek. Perbaikan peristalsis ini merupakan dasar pe-
kolinesterase tertentu misalnya prostigmin mem- ngobatan meteorisme dan penggunaan prostigmin
perlihatkan elek langsung terhadap reseptor nikoti- pasca bedah.
nik di otot rangka. Fleseptor kolinergik di susunan
SAMBUNGAN SARAF-OTOT" Antikolinesterase
saraf pusat juga mengalami stimulasi pada per-
memperlihatkan efek nikotinik terhadap otot rangka
mulaan dan kemudian timbul depresi. Pada dosis
dan asetilkolin yang tertimbun pada sambungan
toksik semua gejala muskarinik, nikotinik dan
saraf-otot menyebabkan otot rangka dalam keada-
sentral dapat dilihat, tetapi pada dosis terapi efek-
an terangsang terus menerus. Hal ini menimbulkan
nya terbatas pada elek muskarinik dan otot rangka.
tremor, fibrilasi otot, dan dalam keadaan keracunan,
Segala elek asetilkolin terlihat pada pemberi-
kejang-kejang. Prostigmin memperlihatkan efek
an antikolinesterase karena yang menyebabkan yang tidak dimiliki oleh lisostigmin, yaitu efek pe-
efek tersebut ialah ACh endogen yang tidak dipecah
rangsangan otot rangka secara langsung. Bila pe-
oleh asetilkolinesterase. Elek obat dapat berbeda
rangsangan otot rangka terlampau besar misalnya
sehubungan perbedaan aksesabilitas (accessabl-
pada keracunan insektisida organofoslat, maka
lity) obal diberbagaitempat. Takrin misalnya mem-
akan terjadi kelumpuhan akibat depolarisasi
perlihatkan selektivitas kerja sentral dan kurang
menetap (persisten).
menyebabkan elek perifer pada dosis yang sudah
Antikolinesterase bekerja sinergistik dengan
memperlihatkan efek sentral.
asetilkolin eksogen dan dihambat oleh d-tuboku-
rarin dan atropin dosis besar. Edrolonium bekerja
terhadap otot rangka jauh lebih kuat daripada ter-
2.2. FARMAKODINAMIK hadap sel efektor otonom atau ganglion. Karena itu
edrofonium dapat digunakan sebagai suatu anta-
Efek utama antikolinesterase yang menyang- gonis kurare. Kerja langsung prostigmin dan pirido-
kut terapi terlihat pada pupil, usus dan sambungan
stigmin pada otot rangka merupakan dasar keguna-
saraf-otot. Efek-efek lain hanya mempunyai arti tok-
an obat ini pada miastenia gravis.
sikologik.
TEMPAT-TEMPAT LAIN. Pada umumnya antikoli-
MATA. Bila fisostigmin (Eserin) atau DFp diteres- nesterase, melalui efek muskarinik, memperb'esar
kan pada konjungtiva bulbi, maka terlihat suatu sekresi semua kelenjar eksokrin misalnya kelenjar
perubahan yang nyata pada pupil berupa miosis,
pada bronkus, kelenjar air mata, kelenjar keringat,
hilangnya daya akomodasi dan hiperemia konjung-
kelenjar liur, dan kelenjar saluran cerna.
tiva. Miosis terjadi cepat sekali, dalam beberapa Pada otot polos bronkus obat ini menyebab-
menit, dan menjadi maksimal setelah setengah jam.
kan konstriksi, sehingga dapat terjadi suatu keada-
Tergantung dari antikolinesterase yang digunakan,
an yang menyerupai asma bronkial, sedangkan
kembalinya ukuran pupil ke normal dapat terjadi pada ureter meningkatkan peristalsis.
45
Kolinergik
Pembuluh darah perifer umumnya melebar dapat ditimbulkan akibat absorpsi dari berbagal
akibat antikolinesterase, sebaliknya pembuluh tempat termasuk dari kulit. Tergantung dari jenis
koroner dan paru-paru menyempit. Terhadap antikollnesterase, keracunan dapat berlangsung
jantung sendiri efeknya sangat kompleks, dan dari beberapa jam sampai beberapa minggu. Pros-
seperti telah dijelaskan, tergantung dari resultante tigmin misalnya hanya bekerja beberapa iam, ka-
berbagai efek. Elek langsung terhadap jantung rena hambatannya reversibel. Dengan antikolines-
ialah penimbunan asetilkolin endogen dengan terase yang bersifat irreversibel perbaikan baru tim-
akibat bradikardi dan efek inotropik negatil se- bul setelah tubuh mensintesis kembali kolineste-
hingga menyebabkan berkurangnya curah jantung' rase. Gas perang misalnya sarin, memerlukan
Hal ini disertai dengan memanjangnyawaktu refrak- beberapa minggu, sedangkan keracunan paration
ler dan waktu konduksi. Tetapi sesekali dapat terdapat berlangsung beberapa hari sampai beberapa
jadi takikardia yang mencapai 140/men dengan ha- minggu.
nya20 mg prostigmin oral pada sukarelawan sehat' Gejala keracunan berupa elek muskarinik,
Kerja antikolinesterase pada ganglion dapat nikotinik dan kelainan sentral. Mala hiperemis di'
disamakan dengan efek nikotinik asetilkolin, yang sertai miosis yang kuat. Bronkokonstriksi dan la-
merangsang pada dosis rendah dan menghambat ringospasme terutama terjadi bila zat diinhalasi'
pada dosis tinggi. Perangsangan selaput lendir hidung menyebabkan
pengeluaran sekret yang mirip rinitis alergik disertai
bersin dan sekresi saliva yang berlebihan. Peristal-
2.3. FARMAKOKINETIK
sis usus meningkat disertai muntah dan diare. Bila
Fisostigmin mudah diserap melalui saluran pajanan terjadi pada kulit, misalnya dengan gas
cerna, tempat suntikan maupun melaluiselaput len- perang atau insektisida organolosfat, maka produk-
dir lain. Seperti atropin,lisostigmin dalam obat tetes si keringat akan bertambah akibat elek muskarinik.
mata dapat menyebabkan elek sistemik. Hal ini Juga akan timbul elek terhadap otot rangka berupa
dapat dicegah dengan menekan sudut medial mata tremor, librilasi otot dan kejang. Pada keracunan
dimana terdapat kanalis lakrimalis. Prostigmin yang lebih berat, otot rangka akan lumpuh, seba-
dapat diserap secara baik pada pemberian paren- gian karena elek nikotinik dan sebagian karena elek
teral, sedangkan pada pemberian oral diperlukan sentral. Gejala lain yang disebabkan kelainan sen-
dosis 30 kali lebih besar, lagipula penyerapan tidak tral meliputi alaksia, hilangnya relleks, bingung' su-
teratur. Efek hipersalivasi baru tampak 1 '1 112iam kar berbicara, konvulsi, koma, pernalasan Cheyne-
setelah pemberian oral 15-20 mg. lnsektisida orga' Stokes dan kelumpuhan napas. Kematian dapat
noloslat memperlihatkan koelisien partisi yang timbul dalam waktu yang bervariasi sekali, antara
tinggi karena itu dapat diserap dari semua tempat beberapa menit sampai beberapa hari' Karena itu
di tubuh, termasuk kulit. Absorpsi demikian baik pengobatan harus diberikan secepat mungkin.
sehingga keracunan dapat terjadi hanya akibat ter- Diagnosis dapat ditentukan dengan mengukur
siram insektisida organolosfat di kulit utuh' Bila kadar butirokolinesterase dan asetilkolinesterase
inseksitida disemprotkan di udara, racun ini diserap dalam eritrosit. Kadar kedua enzim itu jelas menu-
lewat paru-paru. run sebelum gejala klinis timbul, Kadar normal pada
Antikolinesterase diikat oleh protein plasma, manusia variasinya besar, yaitu 75 - 100%' Bila
kemudian mengalami hidrolisis dalam tubuh' yang kadar ini menurun sampai kurang dari 35% barulah
satu lebih cepat daripada yang lain. Pada manusia, terjadi gejala klinis yang jelas. Pengukuran inidapat
sebanyak 1 mg prostigmin misalnya telah dirusak dilakukan secara kasar dengan paperstrips
dalam waktu 2 jam setelah pemberian subkutan' (Merck). Perlu diperhatikan bahwa kadar asetilkoli-
Ekskresi terjadi dalam urin sebagai metabolit hasil nesterase pascamati dapat lebih tinggi atau lebih
hidrolisis. rendah.
Selain terapi simtomatik, pengobatan kausal
dengan atropin sangat penting. Tergantung dari
2.4. INTOKSIKASI kecepatan pemberian atropin ini, penderita dapat
ditolong atau tidak dari bahaya maut' Atropin dosis
lnsektisida organolosf at merupakan golongan besar dapat menghambat elek muskarinik. Bila
yang terpenting dalam menimbulkan keracunan, diagnosis sudah pasti, atropin harus diberikan 2 mg
karena kerjanya sangat kuat dan lama. lntoksikasi lV atau lM. Dibutuhkan 8 ampul sediaan atropin
berisi 0,25 mg/ml, dan dosis ini diulang tiap 7 - 10 Diisopropilfluorofosfat (DFp) atau isoflurofat ter-
menit sampai peristalsis dan bronkokonstriksi di_ sedia sebagai larutan dalam minyak untuk pem_
hambat dan penderita dapat bernafas sendiri tanpa berian parenteral dan sebagai obat tetes mata
bantuan alat. Untuk ini sebaiknya disediakan ampul (0.1% larutan dalam air).
atropin sulfat yang berisi 2 mg per ampul. penderita
harus dipertahankan dalam atropinisasi yang ter_
lihat dari muka merah, sekresi saliva dan keringat 2.6. INDIKAST
berhenti, terdapat midriasis dan takikardi, dan ini
dipertahankan dengan memberi atropin ulangan se- ATONI OTOT POLOS. Prostigmin terutama bergu-
tiap tanda atropinisasi menghilang lagi. Observasi na untuk keadaan atoni otot polos saluran cerna
penderita harus dilakukan terus menerus, karena dan kandung kemih yang sering terjadi pada
setiap waktu dapat terjadi relaps. Dosis atropin yang pasca-bedah atau keadaan toksik. pemberian se-
digunakan ini memang besar, dapat menimbulkan baiknya secera SK atau lM. prostigmin yang diberi-
keracunan pada orang biasa. Sebagian efek sentral kan sebelum pengambilan X-foto abdomen juga
antikolinesterase dapat diatasi oleh atropin, letapi bermanfaat untuk menghilangkan bayangan gas
terhadap ganglion dan otot rangka atropin tidak dalam usus.
berefek. Khusus untuk mengatasi paralisis otot
rangka dapat digunakan pralidoksim (piridin-aldok- SEBAGAI MIOTIKA. Fisostigmin dan DFp secara
sim metiodida atau disingkat 2-pAM) yang merupa_
lokal digunakan dalam oftalmologi untuk menyem-
kan suatu kolinesterase reaktivator. Zat ini mele-
pitkan pupil, terutama sesudah pemberian atropin
paskan ikatan kolinesterase dengan antikolineste-
pada funduskopi. Dilatasi pupil oleh atropin ber-
rase. Efek 2-PAM terhadap gejala-gejala muskari_
nik dan susunan saraf pusat kurang jelas. Dosisnya langsung berhari-hari dan mengganggu penglihat-
1-2gram lV dengan kecepatan 500 mg/menit, serta an bila tidak dianlagonis dengan eserin. Terjadinya
harus diberikan dalam waktu 2 x24jam. pemberian miosis berguna untuk mengalirkan cairan inlraoku-
2-PAM tidak merupakan hal mutlak, karena atropin ler, karena dengan ini saluran Schlemm terbuka dan
saja sudah cukup. ini dapat dipakai untuk mengobati glaukoma. Dalam
Perlu dimengerti bahwa yang bersifat menye- hal ini DFP merupakan miotik yang terkuat. per-
lamatkan jiwa (life saving) adalah atropin dan bukan lekatan iris dengan lensa kadang-kadang terjadi
2-PAM. Atropinisasi harus dilakukan sampai koli- akibat peradangan; dalam hal ini atropin dan fisos-
nesterase pulih kembali, dan ini mungkin memerlu_ tigmin digunakan berganti-ganti untuk mencegah
kan waktu beberapa jam sampai beberapa minggu timbulnya perlengketan lersebut.
tergantung beratnya keracunan. Selama waktu itu
penderita harus dijaga dengan cermat. Atropin DIAGNOSIS DAN PEilGOBATAN MIASTENIA
harus diberi ulang bila efeknya hilang sedangkan GRAVIS. Penyakit ini ditandai dengan kelemahan
kolinesterase belum pulih. otot yang ekstrim. Ada dua teori yang dikemukakan
untuk menerangkan gejala-gejala penyakit ter-
sebut. Teori pertama menganggap bahwa, produk-
2.5. SEDIAAN DAN POSOLOGI si asetilkolin pada sambungan saraf-otot berkurang,
teori kedua mengemukakan suatu peninggian am-
Fisostigmin salisilat (eserin salisilat) ter- bang rangsang. Kedua dugaan ini disokong
sedia sebagai obat tetes mata, oral dan parenteral.
kenyataan bahwa prostlgmin menambah kekuatan
Prostigmin bromida (Neostigmin bromida) otot. Setelah pemberian 1,5 mg prostigmin SK,
tersedia untuk pemakaian oral (15 mg per tablet)
kelemahan otot rangka diperbaiki sedemikian rupa
dan neostigmin metilsulfat untuk suntikan, dalam
sehingga dapat dianggap sebagai suatu tes diag-
ampul 0,5 dan 1,0 mg/ml.
nostik. Sebaliknya kina dan kurare memperhebat
Piridostigmin bromida (Mestinon bromida)
gejala-gejala miastenia gravis.
sebagai tablet 60 mg dan juga ampul 0,5 mg/ml.
Untuk diagnosis, digunakan 2 mg edrofonium,
Edrofonium klorida (Tensilon klorida), disusul 8 mg 45 detik kemudian bila dosis pertama
dalam ampul 10 mg/ml, dapat dipakai untuk anta- tidak mempan. Respon positif ditandai dengan
gonis kurare atau diagnosis miastenia gravls. peningkatan kekualan otot.
Kolinergik 47
Prostigmin dan piridostigmin merupakan koli' 3. ALKALOID TUMBUHAN

nergik yang tersering digunakan untuk mengobati
miastenia gravis. Pengobatan dimulai dengan 7,5
mg prostigmin atau 30 mg piridostigmin biasanya 3 3.1. FARMAKOLOGI
kali sehhri. Tergantung kebutuhan, dosis dapat di-
tambah bertahap. Bila diragukan apakah elek koli- Dalam golongan ini termasuk 3 alkaloid yaitu
nergik sudah cukup atau belum, dapat diuli dengan muskarin yang berasal dari iamur Amanita mus-
pemberian edrofonium; bila terjadi perbaikan berarti caria, pilokarpin yang berasal dari tanaman Pilo-
dosis perlu ditambah. carpus jaborandi dan Pilokarpus microphyllus, dan
arekolin yang berasal dari Areca catechu (pinang).
Pada umumnya ketiga obat ini bekerja pada
UJI KEHAMILAN. Prostigmin pernah digunakan efektor muskarinik, kecuali pilokarpin yang juga
untuk uji kehamilan. Hasil ini tidak dapat dipercaya memperlihatkan efek nikotinik. Elek nikotinik iniiuga
dan mungkin berhubungan dengan timbulnya hipe- terlihat setelah diadakan denervasi. Pilokarpin ter-
remia endometrium. Pemberian prostigmin untuk ulama menyebabkan rangsangan terhadap kelen-
tujuan ini disertai efek samping saluran cerna yang jar keringat, kelenjar air mata dan kelenjar ludah'
kadang-kadang sangat tidak menyenangkan dan Produksi keringat dapat mencapai tiga liter' Efek
karena itu tidak dianiurkan lagi. terhadap kelenjar keringat ini terjadi karena perang-
PENYAKIT ALZHEIMER. Dugaan adanya defisien- sangan langsung (elek muskarinik) dan sebagian
si sistem kolinergik sentral pada penyakit Alzheimer karena perangsangan ganglion (efek nikotinik).
telah mendorong dikembangkannya zat kolinergik Suatu kekhususan dari kelenjar keringat ialah
sentral. Takrin ialah hasil pengembangan yang saat bahwa, secara anatomi kelenjar ini termasuk sistem
ini sedang diuji pakai. Takrin merupakan suatu simpatik, tetapi neurotransmitornya asetilkolin. lni
senyawa antikolinesterase sentral. Dalam peneliti- yang menjelaskan terjadinya hiperhidrosis oleh zat
an terbatas dibandingkan dengan plasebo disimpul- kolinergik.
kan bahwa takrin dapat menghambat progresivitas Selain yang tersebut di atas, pada penyunti-
penyakit Alzheimer. Ukuran perbaikan dalam pene- kan lV biasanya teriadi kenaikan tekanan darah
litian tersebut ialah nilai abbre viated mental test dan akibat elek ganglionik dan sekresi katekolamin dari
mi ni me ntal state ex ami n ation. medula adrenal; terjadi juga hipersekresi pepsin
Perbaikan terutama terlihat pada kerja dengan dan musin. Sekresi bronkus meningkat, dan ber-
lungsi sederhana, tidak jelas pada complex rule sama dengan timbulnya konstriksi bronkus dapat
learning. Dosis yang diberikan tiga kali sehari 25-50 menyebabkan udem Paru.
mg diawali dengan 50 mg/hari dan ditingkatkan
sampai 150 mg/hari dalam 4 minggu.
Elek samping mual dan elek kolinergik periler 3.2. INTOKSIKASI
lainnya tidak menimbulkan masalah, mungkin kare-
Keracunan muskarin dapat terjadi akibat kera-
na dosis dinaikkan secara bertahap dalam 4 ming-
gu. Obat ini meningkatkan enzim aminolranslerase cunan jamur. Spesies jamur yang banyak mengan-
dung muskarin ialah Clitocybe dan lnocyh. Kadar
dan dikhawatirkan bersifat hepatotoksik. Karena itu
muskarin dalam Amanita muscaria rendah sehing'
dianjurkan melakukan ujilungsi hatisetiap 2 minggu
ga tanda keracunan muskarin akibat jamur tersebut
dalam 3 bulan pertama dan setiap bulan setelah-
jarang terjadi. Pada 2 spesies jamur yang disebut
nya.
dahulu terjadi keracunan dengan cepat, yaitu dalam
Masih diperlukan penelitian pada jumlah
pasien yang lebih besar sebelum jelas manfaat- beberapa menit sampai dua jam setelah makan
jamur, sedangkan gejala keracunan A' phalloides
risiko obat ini untuk penggunaan rutin pada pasien
timbul lambat, kira-kira sesudah 6-1 5 jam, dengan
Alzheimer.
silat gejala yang berlainan.
Amanita muscaria dapat menyebabkan gejala 4. OBAT KOLINERGIK LAINNYA

muskarinik tetapi elek utama disebabkan oleh suatu
turunan isoksazol yang merupakan racun susunan
Dalam bagian ini akan dibicarakan mengenai
saraf pusat dengan gejala bingung, koma dan
obat kolinergik lain yaitu metoklopramid dan sisa-
kadang-kadang konvulsi. Keracunan dapat beraki- prid yang memperlihatkan efek kolinergik di saluran
bat kematian dan atropin hanya merupakan anti- cerna.
dotum yang ampuh bila efek muskariniknya yang
dominan.
Amanita phalloides lebih berbahaya; keracun- 4.1. METOKLOPRAMID
annya ditandai dengan gejala-gejala akut di saluran
cerna dan dehidrasi yang hebat. Kerusakan hepar Metoklopramid merupakan senyawa golong-
menyebabkan ikterus dan mungkin berakhir den- an benzamid. Gugus kimianya mirip prokainamid,
gan acute yellow atrophy, Oliguri atau anuri terjadi tetapi metoklopramid memiliki elek anestetik lokal
sebagai akibat kerusakan parenkim ginjal. Sianosis yang sangat lemah dan hampir tidak berpengaruh
dan hipotensi timbul karena kerusakan otot jantung terhadap miokard.
dan dinding kapiler. Toksin Amanita phalloides iuga Elek larmakologi metoklopramid sangat nyata
merusak sel-sel susunan saral pusat. Gejala- gejala pada saluran cerna; obat ini juga dapat meningkat-
ini tidak dapat digolongkan sebagai elek muska- kan sekresi prolaktin.
Mekanisme kerja metoklopramid pada saluran
rinik, meliputi banyak organ-organ vital secara lang-
cerna belum diketahui secara pasti. Tapi jelas bah-
sung dan berakhir dengan kematian pada 50-1 00%
wa efeknya dapat dihambat oleh antikolinergik dan
penderita. Pengobatan hanya bersifat simtomatik
diperkuat oleh obat-obat kolinergik misalnya kar-
dan suportif; atropin tidak berguna. bakol dan metakolin. Tiga hipotesis telah diajukan
Keracunan dengan pilokarpin atau arekolin tentang mekanisme kerja metoklopramid di saluran
jarang terjadi, kecuali pada pengobatan yang salah, cerna, yaitu: (1) potensiasielek kolinergik;(2) elek
Mungkin hal ini disebabkan oleh adanya hambatan langsung pada otot polos; dan (3) penghambatan
absorpsi pada pemakaian menahun atau adanya dopaminergik sentral.
suatu toleransi. Dosis latal untuk pilokarpin kira-kira
100 mg. FARMAKODINAMIK. Saluran cerna. Metoklopra-
mid memperkuat tonus sfingter esolagus distal dan
meningkatkan amplitudo konlraksi esolagus. Efek
ini lebih besar pada orang sehat dibanding dengan
pada penderita dengan refluks esofagus, wanita
hamil dan hiatus hernia.
3.3. INDIKASI Pada gaster, metoklopramid memperkuat
kontraksi terutama pada bagian antrum, memper-
Hanya pilokarpin HCI atau pilokarpin nitrat baiki koordinasi kontraktilitas antrum dan duode-
yang digunakan, yaitu sebagai obat tetes mata num sehingga mempercepat pengosongan lam-
untuk menimbulkan miosis dengan larutan 0,5 - 3%. bung. Sedangkan sekresi lambung tidak dipenga-
Obat ini digunakan juga sebagai dialoretik dan ruhi. Berbeda dengan di esofagus, elek di gaster
lebih nyata pada penderita dengan gangguan pe-
untuk menimbulkan salivasi, diberikan per oral den-
ngosongan dan kontraksi lambung dibanding den-
gan dosis 7,5 mg. Arekolin hanya digunakan gan elek pada orang sehat. Iransft fime di usus
dalam bidang kedokteran hewan untuk penyakit halus lebih pendek selelah kontraksi otot polos.
cacing gelang. Muskarin hanya berguna untuk pe- Elek ini dapat dilawan oleh obat antikolinergik..
nelitian dalam laboratorium, dan tidak digunakan
dalam terapi. Efek antiemetik. Elek ini timbul berdasarkan meka-
Aseklidin adalah suatu senyawa sintetik yang nisme sentral maupun perifer. Secara sentral meto-
klopramid mempertinggi ambang rangsang muntah
strukturnya mirip arekolin. Dalam kadar 0,5-4% sa-
di Chernoreceptor Trigger Zone (CTZ), sedangkan
ma efektifnya dengan pilokarpin dalam menurunkan
secara perifer obat ini menurunkan kepekaan saraf
tekanan intraokular, Obat ini digunakan pada p'en-
viseral yang menghantarkan impuls aferen dari
derita glaukoma yang tidak tahan pilokarpin.
saluran cerna ke pusat muntah.
Kolinergik
Susunan Saraf Pusat. Antagonisme dopamin atau 3 kali sehari; anak 1-3 tahun 1 mg, 2 atau 3 kali
sentral merupakan dasar elek antiemetik dan gejala sehari; dan bayi 1 mg, 2 kali sehari,
ekstrapiramidal dari metoklopramid. Selain itu obat
ini juga merangsang sekresi prolaktin dengan akibat
4.2. SISAPRID
perbaikan laktasi.
lNDlKASl. Metoklopramid terutamadigunakan Sisaprid merupakan senyawa benzamid yang

untuk memperlancar jalannya zat kontras pada merangsang motilitas saluran cerna. Kerja obat ini
waktu pemeriksaan radiologik lambung dan duode- diduga meningkatkan penglepasan ACh di saluran
num, uniuk mencegah atau mengurangi muntah cerna. Kerja pada reseptor lain termasuk reseptor
akibat radiasi dan pascabedah. Selain itu metok' dopamin belum dapat disingkirkan. Berbeda den-
lopramid bermanlaat untuk mempermudah intubasi gan kolinergik lain obat ini cenderung menyebabkan
saluran cerna. Selain itu obat ini diindikasikan pada takikardia. Berbeda dengan metoklopramid obat ini
berbagai gangguan saluran cerna dengan gejala meningkatkan motilitas kolon dan dapat menyebab-
mual, muntah, rasa terbakar di ulu hati, perasaan kan diare.
penuh setelah makan dan gangguan e'erna (indi-
gestion) misalnya pada gastroparesis diabetik' Eksperimental pada hewan. Sisaprid meningkat-
Elek terhadap migren, perangsangan laktasi kan tonus istirahat sfingter bawah esofagus dan
dan hipomotilitas ureter masih memerlukan pbne- meningkatkan amplitudo kontraksi esolagus bagian
litian lebih lanjut. distal. Pengosongan lambung dipercepat, waktu
transit mulut-saekum memendek, peristalsis kolon
KONTRAINDIKASI, EFEK SAMPING DAN INTER. meningkat.
AKSI OBAT. Sisaprid diindikasikan pada refluks gastroeso-
fagial, gangguan mobilitas gaster dan dispepsia
Metoklopramid dikonlraindikasikan pada obs- bukan karena tukak.
truksi, perdarahan dan perlorasi saluran cerna, epi- Dosis 3-4 kali sehari 10 mg, 15-30 menit sebe-
lepsi, feokromositoma dan gangguan ekstrapira- lum makan. Lama pengobalan 4-12 minggu.
midal. Obat ini dimetabolisme secara ekstensil di hati
Elek samping yang timbul pada penggunaan sehingga dosis perlu disesuaikan pada gagal hati.
metoklopramid pada umumnya ringan. Yang pent-
Pada pasien gagal ginial, dosis juga perlu ditu-
ing diantaranya adalah kantuk, diare, sembelit dan
runkan sesuai beratnya gangguan, mungkin sampai
gejala ekstrapiramidal.
Keamanan penggunaan pada kehamilan separuhnya.
belum terbukti, sebaiknya tidak diberikan pada tri- Perhatian. Jingan memberikan sisaprid bila pe-
mester pertama kehamilan. ningkatan gerakan saluran cerna dapat berpenga-
Elek metoklopramid pada saluran cerna diper' ruh buruk misalnya pada perdarahan, obstruksi,
lemah oleh atropin. Pemberian bersama simetidin perlorasi, atau keadaan pascabedah.
perlu diberi jarak waktu minimal satu jam karena
Pengaruhnya terhadap saluran cerna mung-
metoklopramid dapat menurunkan biovailabilitas si-
kin meningkatkan atau mengurangi absorpsi obat
metidin sebanyak 25 sampai 30%, sangat mungkin
lain.
karena perpendekan masa transit.
Efek samping. Terutama mengenai saluran cerna
SEDIAAN DAN POSOLOGI. Metoklopramid ter-
berupa : kolik, borborigmi dan diare. Gejala sistem
sedia dalam bentuk tablet 5 mg dan 10 mg; sirup
saral pusat berupa sakit kepala, pusing, konvulsi
mengandung 5 mg/ 5 ml; dan suntikan 10 mg/2 ml
dan efek ekstrapiramidal dan takikardia. Hipertensi
untuk penggunaan lM atau lV. Dosis untuk dewasa
dan ekstrasistol iuga dilaporkan, tidak jelas hubu-
ialah 5-10 mg 3 kali sehari. Untuk anak 5-14 tahun
ngannya dengan Pemberian obat.
2,5 mg - 5 mg 3 kali sehari; anak 3'5 tahun 2 mg' 2
50
4. ANTIMUSKARINIK
l. Darmansjah
1. Alkaloid Belladona 2. Obat sintetik mirip atropin

1,1. Farmakodinamik
1.2, Farmakokinetik 3. Sediaan
1.3. Toleransi 4. Penggunaan klinik
1.4. Toksikotogi
1.5. Posologi
Bab ini semula berjudul antikolinergik, tetapi yang digunakan untuk : (1) mendapatkan elek peri_
karena dalam bab ini hanya dibahas antikolinergik ler tanpa elek sentral misalnya, antispasmodik; (2)
yang bekerja pada reseptor muskarinik, maka judul penggunaan lokal pada mata sebagai midriatikum;
bab diganti menjadi antimuskarinik. AntikolinLrgik (3) memperoleh efek sentral misalnya, obal untuk
sentral misalnya triheksilenidil dibahas di Bab Obat penyakit Parkinson; (4) elek bronkodilatasi;dan (5)
Penyakit Parkinson dan yang bekerja pada reseptor memperoleh efek hambatan pada sekresi lambung
nikotinik di Bab 7 dan Bab 8. Dalam bab ini hanya dan gerakan saluran cerna,
dibahas antimuskarinik yang mirip atropin dan anti-
muskarinik generasi baru misalnya ipratropium bro_
mida, dan pirenzepin, Atropin merupakan prototip
golongan ini. 1. ALKALOID BELLADONA
Antimuskarinik ini bekerja di alat yang dipersa-
rafi serabut pascaganglion kolinergik. pada gang_ Atropin (campuran d- dan /- hiosiamin) dan
lion otonom dan otot rangka, tempat asetilkoli; juga skopolamin (/-hiosin) merupakan dua alkaloid aktil.
'i;4:"
bekerja, penghambatan oleh atropin hanya teiladi
dengan dosis sangat besar. Kelompok obat ini
memperlihatkan kerja yang hampir sama, tetapi
dengan afinitas yang sedikit berbeda terhadap ber-
bagai alat; pada dosis kecil (sekitar 0.25 mg) misal-
nya, atropin hanya menekan sekresi air liur, mukus
bronkus dan keringat. Sedangkan dilatasi pupil,
gangguan akomodasi dan penghambatan N. vagus
Gi
terhadap jantung baru terlihat pada dosis yang lebih Atropin
besar (0.5 - 1.0 mg). Dosis yang lebih besar lagi
diperlukan untuk menghambat peristalsis usus dan ,/"t
sekresi kelenjar di lambung. Beberapa subtipe HOCHz
reseptor muskarinik telah diidentifikasi saat ini (lihat
Bab 2). Penghambatan pada reseptor muskarinik ini
mirip denervasi serabut pascaganglion kolinergik
dan biasanya efek adrenergik menjadi lebih nyata.
Antimuskarinik memperlihatkan elek sentral
G+ H
\u,
terhadap susunan saraf pusat, yaitu merangsang Skopolamin
pada dosis kecil dan mendepresi pada dosis toksik.
Banyak sekali antikolinergik disintesis dengan
maksud mendapatkan obat dengan elek selektif Gambar 4-1. Struktur atropin dan skopolamin.
terhadap gangguan tertentu disertai efek samping Perbedaan atropin dan skopo{amin hanya
yang lebih ringan. Saat ini terdapat antimuskarinik terletak pada jembatan oksigen padatempat
CaCt.
Antimuskarinik 51
Atropin terutama ditemukan pada Atropa belladon- MATA. Alkaloid belladona menghambat M. cons-
na dan Datura stramonium, sedangkan skopolamin trictor pupillae dan M. clliaris lensa mata, sehingga
terutama diperoleh dari Hyoscyamus niger. Alka- menyebabkan midriasis dan sikloplegia (paralisis
loid-alkaloid ini merupakan ester organik dari asam mekanisme akomodasi). Midriasis mengakibatkan
tropat dengan tropanol atau skopin (basa organik), lotofobia, sedangkan sikloplegia menyebabkan hi-
Rumus bangun atropin dan skopolamin dapat di- langnya daya melihat jarak dekat.
lihat pada Gambar 4-1. Sesudah pemberian 0,6 mg atropin SK pada
mulanya terlihat efek terhadap kelenjar eksokrin,
terutama hambatan salivasi, serta efek bradikardi
1.1. FARMAKODINAMIK sebagai hasil perangsangan N. vagus. Midriasis
baru terlihat dengan dosis yang lebih tinggi (> 1 mg).
Mula timbulnya midriasis tergantung dari besarnya
Atropin sebagai prototip antimuskarinik dosis, dan hilangnya lebih lambat daripada hilang-
akan dibicarakan sebagai contoh dan antimuskari- nya elek lerhadap kelenjar liur. Pemberian lokal
nik lain akan disebut bila ada perbedaan. pada mata menyebabkan perubahan yang lebih
Hambatan oleh atropin bersifat reversibel dan cepat dan berlangsung lama sekali (7-12 hari). Hal
dapat diatasi dengan pemberian asetilkolin dalam ini disebabkan atropin sukar dieliminasi dari cairan
jumlah berlebihan atau pemberian antikolineste- bola mata. Midriasis oleh alkaloid belladona dapat
rase, Atropin memblok asetilkolin endogen maupun diatasi oleh pilokarpin, eserin atau DFP. Tekanan
eksogen, tetapi hambatannya jauh lebih kuat ter- intraokular pada mata yang normal tidak banyak
hadap yang eksogen. Skopolamin memiliki elek mengalami perubahan. Tetapi pada penderita glau-
depresi sentral yang lebih besar daripada atropin, koma, penyaluran dari cairan intraokular akan ter-
sedangkan elek perifer terhadap jantung, usus dan hambat, terutama pada glaukoma sudut sempit,
otot bronkus lebih kuat dipengaruhi oleh atropin. sehingga dapat meninggikan tekanan intraokular.
Hal ini disebabkan karena dalam keadaan midriasis
SUSUNAN SARAF PUSAT. Atropin merangsang muara saluran Schlemm yang terletak di sudut bilik
medula oblongata dan pusat lain di otak. Dalam depan mata menyempit, sehingga terjadi bendung'
dosis 0,5 mg (untuk orang lndonesia mungkin + 0,3 an cairan bola mata.
mg) atropin merangsang N. vagus dan lrekuensi
jantung berkurang. Efek penghambatan sentral SALURAN NAPAS. Alkaloid belladona mengura-
pada dosis ini belum terlihat. Depresi yang timbul ngi sekret hidung, mulut, laring dan bronkus. Pema-
khusus di beberapa pusat motorik dalam otak, da- kaiannya ialah pada medikasi preanestetik untuk
pat menghilangkan tremor yang terlihat pada par- mengurangi sekresi lendir pada jalan napas. Seba-
kinsonisme. Perangsangan respirasi terjadi sebagai bronkodilator, atropin tidak berguna dan jauh
gai akibat dilatasi bronkus, tetapi dalam hal depresi lebih lemah daripada epinelrin atau aminofilin. lpra-
respirasi oleh sebab tertenlu, atropin tidak berguna tropiurn bromida merupakan antimuskarinik yang
merangsang respirasi. Bahkan pada dosis yang memperlihatkan bronkodilatasi berarti secara
besar sekali, atropin menyebabkan depresi napas, khusus.
eksitasi, disorientasi, delirium, halusinasi dan pe-
SISTEM KARDIOVASKULAR. Pengaruh atropin
rangsangan lebih jelas di pusat-pusat yang lebih
terhadap jantung bersifat bifasik. Dengan dosis
tinggi. Lebih lanjut lerjadi depresi dan paralisis
0,25-0,5 mg yang biasa digunakan, lrekuensi jan-
medula oblongata.
tung berkurang, mungkin disebabkan karena pe-
Skopolamin memperlihatkan elek terapi yang
rangsangan nukleus N. vagus. Bradikardi biasanya
berlainan, yaitu euloria, amnesia dan kantuk. Ka-
tidak nyata dan tidak disertai perubahan tekanan
dang-kadang terjadi idiosinkrasi berupa kegelisah-
darah atau curah jantung, Pada dosis lebih dari 2
an, delirium dan halusinasi dengan dosis terapi.
mg, yang biasanya hanya digunakan pada keracun-
Pada orang tua, antikolinergik terutama yang
an insektisida organofosfat, terjadi hambatan N.
efek sentralnya kuat dapat menyebabkan sindrom
vagus dan timbul suatu takikardi. Atropin dalam hal
demensia. Secara tiba-tiba pasien kehilangan
ini lebih efektif daripada skopolamin. Obat ini juga
orientasi tempat, waktu dan personal. lni dapat me-
dapat menghambat bradikardi yang ditimbulkan
rupakan trauma psikis bagi pasien dan keluarga'
oleh obat kolinergik. Atropin tidak mempengaruhi
nya.
pernbuluh darah maupun tekanan darah secara untuk menghilangkan kolik yang disebabkan oleh
langsung, tetapi dapat menghambat vasodilatasi batu dalam saluran empedu. Pada uterus, yang
oleh asetilkolin atau ester kolin yang lain. Atropin inervasi otonomnya berbeda dari otot polos lain-
tidak berefek terhadap sirkulasi darah bila diberikan nya, tidak terlihat relaksasi, sehingga atropin hampir
sendiri, karena pembuluh darah hampir tidak diper- tidak bermanfaat untuk pengobatan nyeri haid.
sarafi parasimpatik. Dilatasi kapiler pada bagian
muka dan leher terjadi dengan dosis yang besar dan KELENJAR EKSOKRIN. Kelenjar eksokrin yang
toksik. Kelainan ini mungkin dapat dikacaukan den- paling jelas dipengaruhi oleh atropin ialah kelenjar
gan penyakit yang menyebabkan kemerahan kulit liur dalam mulut serta bronkus. Untuk menghambat
di daerah tersebut, vasodilatasi ini disertai dengan aktivitas kelenjar keringat diperlukan dosis yang
naiknya suhu kulit. Hipotensi ortostatik kadang- lebih besar; kulit menjadi kering, panas dan merah
kadang dapat terjadi setelah pemberian dosis 2 mg. lerutama dibagian muka dan leher. Hal ini menjadi
lebih jelas lagi pada keracunan yaitu seluruh suhu
SALURAN CERNA. Karena bersilat menghambat badan meningkat. Elek terhadap kelenjar air mata
peristalsis lambung dan usus, atropin juga disebut dan air susu tidak jelas.
obat antispasmodik. Penghambatan terhadap
asetilkolin eksogen (atau ester kolin) terjadi leng-
kap, tetapi terhadap asetilkolin endogen hanya ter-
jadi parsial. Atropin menyebabkan berkurangnya
sekresi liur dan sebagian juga sekresi lambung. 1.2. FARMAKOKINETIK
Pada tukak peptik, atropin sedikit saja mengurangi
sekresi HCl, karena sekresi asam ini lebih di bawah Alkaloid belladona mudah diserap dari semua
kontrol lase gaster daripada oleh N. vagus. Gejala- tempat, kecuali dari kulit. Pemberian atropin seba-
gejala ulkus peptikum setelah pemberian atropin gai obat tetes mata, terutama pada anak dapal
terutama dikurangi oleh hambatan motilitas lam- menyebabkan absorpsi dalam jumlah yang cukup
bung, inipun memerlukan dosis yang selalu disertai besar lewat mukosa nasal, sehingga menimbulkan
dengan keringnya mulut. Tetapi sekali terjadi blo- elek sistemik dan bahkan keracunan. Untuk men-
kade, maka blpkade akan bertahan untuk waktu cegah hal ini perlu dilakri.kan penekanan kantus
yang agak lama. Atropin hampir tidak mengurangi internus mata setelahj- penetesan obat agar
sekresi cairan pankreas, empedu dan cairan usus, larutan atropin tidak misuk ke rongga hidung,
yang lebih banyak dikontrol oleh faktor hormonal. terserap dan menyebabkan efek sistemik. Dari
Antimuskarinik yang lebih selektif ialah piren- sirkulasi darah, atropin cepat memasuki jaringan
zepin yang afinitasnya lebih jelas pada reseptor M1. dan kebanyakan mengalami hidrolisis enzimatik
Konstante disosiasi pirenzepin pada M1, kira-kira 5 oleh hepar, Sebagian diekskresi melalui ginjal
kali konstante disosiasinya pada M2. dalam bentuk asal.
Pirenzepin bekerja lebih selektif menghambat Antikolinergik sintetik yang merupakan amo-
sekresi asam lambung dan pepsin pada dosis yang nium kuaterner, misalnya skopolamin metilbro-
kurang mempengaruhi organ lain. Sekresi asam mida, lebih sulit diabsorpsi sehingga perlu diberikan
lambung pada malam hari dapat diturunkan sampai dalam dosis yang lebih besar (2,5 mg), tetapi efek
44%. Dengan dosis 100 mg sehari, sekresi saliva sentralnya tidak sekuat atropin karena tidak mele-
dan motilitas kolon berkurang. pengosongan lam- wati sawar darah otak.
bung dan laal pankreas tidak dipengaruhi obat ini. Absorpsi pirenzepin tidak lengkap (20-30%)
OTOT POLOS LAIN. Saluran kemih dipengaruhi dan dipengaruhi adanya makanan dalam lambu49.
oleh atropin dalam dosis agak besar (kira-kira 1 Masa paruh eliminasinya sekitar 11 jam. Sebagian
mg). Pada pielogram akan terlihat dilatasi kaliks, besar pirenzepin diekskresi melalui urin dan leses
pelvis, ureter dan kandung kemih. Hal ini dapat dalam bentuk senyawa asalnya.
mengakibatkan retensi urin, Fletensi urin disebab- Pada pasien gagal"ginjal, kadar obat mening-
kan relaksasi M. delrusor dan konstriksi sfingter kat 30-40%, namun belUm menyebabkan efek tok-
uretra. Bila ringan akan berupa kesulitan miksi yaitu sik. Hemodialisis tidak banyak bermanlaat untuk
penderita harus mengejan sewaktu miksi. Efek an- mempercepat ekskresi obat pada keracunan piren-
tispasmodik pada saluran empedu, tidak cukup kuat zepin.
Antimuskarinik 53
1.3. TOLERANSI Gejala keracunan timbul dalam 15-20 menit'

dimulai dengan pusing, mulut kering, tidak dapat
Toleransi pada manusia dapat terjadi, misal- menelan, berbicara sukar, dan perasaan haus
nya, pad.a penderita parkinsonisme, yang sering sekali karena air liur tidak ada. Penglihatan menjadi
mendapat dosis yang tinggi sekali. Adiksi dan habi- kabur dan daya melihat jarak dekat hilang. Midriasis
tuasi tidak jelas tampak, kadang'kadang terlihat yang hampir maksimal menyebabkan lotofobia'
gejala muntah-muntah, berkeringat dan salivasi Kulit terasa panas, kering dan pada perabaan se'
pada penderita parkinsonisme yang pengobatan- perti bahan beludru, berwarna merah terutama di
nya dihentikan secara mendadak. bagian muka, leher dan bahu. Suhu badan me-
ninggi, terutama pada anak. Jantung berdenyut ce'
pat sekali dan mungkin berupagallop rhythm;halini
1.4. EFEK SAMPING I TOKSIK menyebabkan naiknya tekanan darah. Peristalsis
dihambat sehingga abdomen meteoristik dan bising
Efek samping antimuskarinik hampir semua-
nya merupakhn efek farmakodinamik obat. Pada usus hilang seperti pada ileus paralitik. Miksi sukar
orang muda efek samping mulut kering, gangguan karena atoni kandung kemih dengan akibat ter-
jadinya penyakit infeksi saluran kemih. Gejala-
miksi, meteorisme sering terjadi, tetapi tidak mem-
bahayakan. Pada orang tua efek sentral terutama gejala sentral timbul berupa inkoordinasi, eksitasi'
sindrom demensia, dapat terjadi. Memburuknya bingung dan tidak terkendalinya gerakan otot' Ber-
retensi urin pada pasien dengan hipertrofi prostat bicara dengan baik tak mungkin lagi dan penderita
dan penglihatan pada pasien glaukoma, menye- sering mengigau. Halusinasi bercampur dengan
babkan obat ini kurang diterima. Elek samping gelala-gejala lain, mungkin menyerupai suatu psi-
sentral kurang pada pemberian antimuskarinik yang kosis skizolrenik atau akibat alkoholisme. Pada ke-
bersifat amonium kuaterner. Walaupun demikian adaan yang berat delirium inidapat berakhir dengan
selektivitas hanya berlaku pada dosis rendah dan koma, tekanan darah menurun dan depresi respi-
pada dosis toksik semuanya dapat terjadi. rasi yang dapat menyebabkan kematian. Gejala-
Muka rnerah selelah pemberian atropin bukan gejala ini dapat berlangsung sampai tiga hari dan
alergi melainkan efek samping sehubungan vaso- dalam periode ini harus dijaga kemungkinan kompli-
dilatasi pembuluh darah di wajah. Alergi terhadap kasi jantung dan gangguan keseimbangan elek-
atropin tidak sering ditemukan. trolit.
Atropin dan skopolamin kadang-kadang me- Diagnosis keracunan atropin tldak akan mele'
nyebabkan keracunan, terutama pada anak, karena set, asal saja kemungkinan keracunan ini diingat
kesalahan dalam menghitung dosis, atau sewaktu pada tiap keadaan toksik dengan gejala sentral
meracik obat kombinasi, karena itu atropin tidak ditambah dengan midriasis, kulit merah dan kering
dianjurkan diberikan pada anak di bawah 4 tahun. serta takikardi, Teoritis diagnosis dapat ditegakkan
Telah dijelaskan di atas bahwa kadang-kadang obat bila sesudah suntikan 10 mg metakolin, tidak terlihat
tetes matapun dapat menyebabkan keracunan bila gejala-gejala kolinergik yaitu salivasi, berkeringat'
tidak dilakukan tindakan untuk mengurangi absorp- lakrimasi dan lain-lainny4 framun hal ini jarang di-
sinya. Keracunan terjadi akibat makan buah dari butuhkan. Selain itu setetes urin penderita yang
tanaman yang mengandung alkaloid belladona, pada mata kucing menimbulkan midriasis merupa-
misalnya kecubung. Walaupun gejala keracunan kan uji diagnostik yang mudah dan dapat dipercaya.
obat ini sangat mengeiutkan, kematian iarang ter- Pengobatannya ialah dengan bilas lambung
jadi. Telah dilaporkan bahwa dosis 500-1000 mg bila obat baru saja ditelan dan pemasangan klisma
masih belum merupakan dosis latal. Sebaliknya untuk mempercepat pengeluaran obat ini dari usus'
pada anak, dosis 10 mg mungkin menyebabkan Eksitasi dapat dikurangi dengan barbiturat kerja
kematian, Di RSCM pernah teriadi kematian pada 2 singkat, kloralhidrat atau diazepam dengan dosis
dari 3 anak yang makan beberapa buah kecubung secukupnya saja, Bila ada depresi napas perlu
(Datura Stramonium), Perbedaan dalam dosis latal dilakukan napas buatan. Bila penderita tidak sadar
ini mungkin berdasarkan reaksi idiosinkrasi dan ke- untuk waktu yang agak lama, keseimbangan elek-
pekaan seseorang. Karena itu, tiap keracunan trolit perlu dimonitor dan diperbaiki. Kateterisasi
alkaloid belladona tidak boleh dianggap tidak perlu dikerjakan bila penderita mengalami retensi
berbahaya. Skopolamin mungkin lebih toksik dari' urin. Kamar perlu digelapkan untuk melindungi
pada atropin. retina dari cahaya yang berlebihan'
Antidotum yang dianjurkan ialah lisostigmin. ngan dosis 50-100 mg. Propantelin Br lebih kuat
Fisostigmin salisilat 2-4 mg SK dapat mengatasi daripada metantelin Br.
semua gejala susunan saraf pusat serta menghi_ Oksifenonium menghambat ganglion lebih
langkan elek anhidrosis. Dapat juga diberikan 1-2 kuat, daripada metantelin bromida. Terutama di-
mg SK setiap 2 jam, sampai penderita dapat me- pakai untuk ulkus peptikum dengan dosis 5 mg.
ngenal lingkungannya. Sikloplegia, inkoordinasi Karamifen dan triheksifenidil terutama digu-
motorik dan xerostomia tidak teratasi pada setiap nakan untuk penyakit Parkinson (Bab 1 3).
penderita. Fisostigmin lebih bermanfaat daripada lpratropium bromida tersedia dalam bentuk
metakolin, karena dapat melalui sawar clarah otak. mete red -d osei n hal er y ang memberikan 20 pg/sem-
Tetapi, pengobatan kausal dengan fisostigmin protan untuk pengobatan tambahan asma bronkial.
tidak dianjurkan untuk keracunan ringan, karena Dosis untuk orang dewasa ialah 2 inhalasi setiap
lisostigmin dapat menimbulkan keracunan yang 3-4 jam (maksimal 12 inhalasi/24 jam).
lebih berbahaya bila dosisnya berlebihan. Pirenzepin. Pirenzepin menghambat reseptor
kolinerglk muskarinik secara selektil. Dewasa ini di-
ketahui ada 2 jenis reseptor muskarinik yaitu resep-
1.5. POSOLOGT tor Mt yang beralinitas tinggi dan reseptor M2 yang
berafinitas rendah terhadap pirenzepin. Reseptor
Dosis atropin umumnya berkisar anlara seper- M1, terutama terdapat di susunan saraf pusat dan
empat sampai 1 mg. Untuk keracunan antikolines- ganglia, sedangkan reseptor Mz umumnya ada di
terase digunakan dosis 2 mglkali (lihat juga Bab 3 organ-organ efektor pasca-ganglion seperti jantung
dan Bab 52). Dosis untuk mengatasi keracunan dan ileum.
kolinergik pada anak adalah 0,04 mg/kgBB, per kali. Dengan dosis 3 x 25 mg/hari faal kandung
kemih tidak dipengaruhi. Dosis terapi untuk tukak
peptik 2 x 50 mg sehari. Obat diberikan 112 - 1 jam
sebelum makan, karena penyerapannya terhambat
2. OBAT SINTETIK MIRIP ATROPIN oleh adanya makanan.
Karena efek tambahan atropin begitu banyak

dan tidak menyenangkan, maka telah disintesis 3. SEDIAAN
banyak zat untuk mendapatkan obat dengan kerja
yang agak selektif. Usaha ini ditujukan untuk men-
dapatkan obat yang bekerja khusus terhadap mala, Banyak sekali me-too drugs dalam golongan
ini yang semuanya tidak memberi keuntungan yang
ulkus peptikum dan penyakit parkinson. pada
mencolok dari segi efektlvitasnya, toksisitas dan
umumnya elek farmakodinamik tidak banyak ber-
beda dengan atropin.
harga. Daftar antikolinergik dapat dilihat dalam
Tabel 4-1.
Ekstrak Beladona ialah ekstrak yang mengan-
dung campuran alkaloid. Homatropin ialah obat
Tabel ZI-1 OBAT ANTIKOLINERGIK
semisintetik, kekuatannya'l/1 0 dari atropin. Hanya
digunakan sebagai midriatik (larutan 2-5 o/o homa-
Nama generik Sediaan
tropin HBr), karena mula kerjanya cepat dan efek-
nya hilang dalam 24 jam. Atropin sulfat 0,25 dan 0,50 mg
Homatropin metilbromida juga obat semi- tablet dan suntikan
sintetik, dipakai sebagai obat antispasmodik (dosis Butropium bromida 5 mg/tablet
oral 2,5-5 mg). Sifat penghambat ganglionnya lebih Ekst. Belladon 10 mg/tablet
nyata daripada atropin. Fentonium bromida 20 mg/tablet
Hiosin N-butilbromida 10 mg/tablet
Skopolamin metilbromida memperlihatkan
efek sentral kurang dari skopolamin, lebih lemah 20 mg/ampul
Skopolamin metil-bromida 1 mg/tablet
daripada atropin, tetapi kerjanya bertahan lebih Oksifenonium bromida 5 mg/tablet
lama, yaitu kira-kira 8 jam. Dosis oral adalah 2,5 mg. Oksifensiklimin HCI 5 mg/tablet
Metantelin bromida memperlihatkan efek Prifinium bromida 15 mg/tablet
penghambat ganglion yang lebih besar daripada Propantelin bromida 15 mg/tablet
atropin, terutama digunakan untuk ulkus peptik de- Pirenzepin 25 mg/tablet
Antimuskarinik 55
INTERAKSI OBAT. Antasid natrium bikarbonat dan SALURAN CERNA. Antikolinergik digunakan untuk
kombinasi magnesium trisilikat + aluminium hidrok- menghambat motilitas lambung dan usus. Teruta-
sid meningkatkan absorpsi pirenzepin sekitar 14- ma dipakai pada ulkus peptikum dan sebagai peng-
20%. obatan simtomatik pada berbagai keadaan misal-
Pi16nzepin tidak diindikasikan untuk penderita nya disentri, kolitis, divertikulitis dan kolik karena
sindrom Zollinger- Ellison, namun bila dikombinasL obat atau sebab lain. Dosis untuk ini biasanya sa-
kan dengan AH2 (misalnya simetidin alau ranitidin) ngat bervariasi dan harus disesuaikan untuk tiap
dapat menghambat produksi asam lambung secara penderita sedemikian rupa, sehingga gejala-gejala
lebih efektil sehingga mencapai keadaan aklor- tambahan dirasakan seminimal mungkin. Alkaloid
hidria. belladona tidak akan mengurangi frekuensi diare
dan untuk ini perlu diberikan pengobatan tambahan
dengan opiat dosis kecil, jika benar diperlukan; atau
4. PENGGUNAAN KLINIS aslringen, adsorben seperti kaolin, dan sebagainya.
Beberapa macam diare yang disertai lahor psikis
perlu tambahan obat penenang. Sedangkan diare
SUSUNAN SARAF PUSAT. Parkinsonisme. Anti-
non-spesifik biasanya akan berhenti sendiri dalam
kolinergik merupakan obat tambahan di samping
beberapa hari bila isi kolon telah bersih, Tentu tidak
levodopa (lihat juga Bab 13), Pemakaian lain ialah
pada mabuk kendaraan (misalnya mabuk laut) boleh dilupakan pemberian oralit bila kehilangan
cairan banyak.
dan untuk ini 0,5-1 ,0 mg skopolamin dapat diguna-
Dalam pengobalan ulkus peplikum, atropin
kan sebagai profilaktik. Antihistamin atau derivat
atau antikolinergik lain dalam dosis yang biasa digu-
lenotiazin sekarang lebih sering digunakan pada
nakan tidak cukup untuk menghambat sekresi asam
mabuk kendaraan.
lambung,
OFTALMOLOGI. Biasanya dipakai lokal untuk me- Pirenzepin berguna sebagai obat tunggal
nimbulkan midriasis pada beberapa keadaan. atau bila dikombinasi dengan antagonis Hz untuk
Misalnya diperlukan untuk melakukan lunduskopi, tukak duodeni dengan dosis 2 x 50 mg sehari. Dosis
menghilangkan daya akomodasi sewaktu pemerik- kurang dari 100 mg/hari tidak memperbaiki angka
saan refraksi dan untuk beberapa keadaan inleksi penyembuhan tukak secara bermakna. Dalam
misalnya iritis, iridosiklitis dan keratitis. lnfeksi mata suatu penelitian pemberian selama 4 minggu dica'
di bagian depan ini sering mengakibatkan perlekat- pai angka penyembuhan tukak sebesar 80%, se-
an antara iris dengan lensa atau kornea. Untuk dangkan ranitidin (300 mg/hari) memberi angka pe-
menghindari ini, iris perlu ditarik jauh dari tempat nyembuhan 87%.
persentuhan dengan lensa. Dosis pirenzepin untuk tukak lambung $ma
Atropin biasanya dipakai dengan kekuatan dengan dosis yang diberikan untuk tukak duode-
larutan 1 %, dua atau tiga tetes larutan ini cukup num, namun diperlukan masa pengobatan yang
untuk menyebabkan midriasis selama beberapa lebih lama (6-8 minggu) dan angka penyembuhan-
hari sampai seminggu. Dalam keadaan infeksi perlu nya pun lebih rendah (18'64%ol.
diberi dua atau tiga kali sehari untuk mendapat elek
penuh. Tentu pengobatan dengan antibiotik harus SALURAN NAPAS. Antikolinergik dapat berguna
untuk mengurangi ekskresi lendir hidung dan salur-
disertakan.
an napas secara simtomatis, misalnya untuk rinitis
Homatropin sebagai obat letes mala (2-5%)
akut, koriza dan hay fever. Terapi antikolinergik
bekerja lebih pendek, yaitu kira-kira24iam.
tidak memperpendek masa penyakit.
Tropikamid 1% diberikan 2 tetes selang 5
lpratropium bromida ialah suatu derivat metil
menit menimbulkan sikloplegia dan midriasis dalam
atropin, jadi juga suatu amonium kuaterner; el6k-
20-35 menit. Fungsi akomodasi kembali dalam 2-6
jam. tivitas sebagai bronkodilator bila diinhalasi tidak
sekuat beta-agonis. Obat ini diindikasikan menga-
Semua penderita yang diberi antikolinergik se-
tasi bronkokonstriksi yang tidak dapat diatasi lagi
bagai obat tetes mata harus diperiksa dahulu untuk
dengan teofilin atau beta-2 agonis atau bila kedua
menentukan adanya glaukoma, karena penyakit ini
obat tersebut tidak terterima oleh pasien.
merupakan kontraindikasi utama antikolinergik. Pe-
Pada bronkitis kronis dan emfisema, ipratro-
ninggian tekanan intraokuler terus-menerus dapat
pium bromida lebih efektif daripada beta-2 agonis
menyebabkan kebutaan.
dan dapat dipertimbangkan sebagai obat pilihan dapat dikatakan konsisten dan untuk ini perlu di-
utama, khususnya untuk anak-anak dan penderita kombinasi dengan petidin atau analgesik lain.
berusia lanjut. Tonus kandung kemih memang dapat berkurang
Pada pemberian secara inhalasi ipratropium dan elek ini menjadi dasar penggunaannya pada
bromida tidak mempengaruhi kekentalan, produksi, keadaan enuresis bersama dengan efedrin. Wa-
maupun proses pembersihan mukus. Obat ini juga laupun demikian pengobatan ini tidak dianjurkan,
praktis tidak diserap sehingga jarang menimbulkan karena efek samping yang lebih mengganggu.
efek samping sistemik.
Elektivitas obat mencapai puncaknya antara Toksikologi. Manfaat antikolinergik pada keracun-
1-2 jam setelah inhalasi dan bertahan 3-5 jam. an antikolinesterase dapat dibaca pada Bab 3 dan
Toleransi tidak terjadi dalam pemakaian sampai 5 Bab 52. Sedangkan pada keracunan jamur, atropin
tahun. Obat inidiperkirakan cukup aman untuk pen- hanya berguna untuk keracunan yang ditandai den-
derita dengan glaukoma atau hipertroli prostat. gan gejala muskarinik (lihat Bab 3).
Atropin berguna untuk mengantagonis gejala
INDIKASI LAIN. Medikasi preanestetik. Atropin parasimpatomimetik yang menyertai pengobatan
berguna untuk mengurangi sekresi lendir jalan kolinergik pada miastenia gravis. Obat ini tidak
napas pada anestesi, lerutama pada anestesi inha-
mengganggu elek kolinergik terhadap otot rangka.
lasi dengan gas-gas yang merangsang. Skopola-
min khususnya, menyebabkan amnesia tentang
hal-hal yang terjadi sewaktu tindakan anestesia. ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARINIK DALAM
Kelenjar yang sekresinya dihambat secara baik TAHAP PENGEMBANGAN.
oleh antikolinergik ialah kelenjar keringat dan kelen-
jar ludah. Telenzepin: analog pirenzepin ini juga mengham-
Atropin kadang-kadang berguna untuk meng- bat reseptor muskarinik Mr. Potensinya untuk
hambat N. vagus pada bradikardi atau sinkope aki- menghambat sekresi asam lambung 4-1 0 kali lebih
bat retleks sinus karotis yang hiperaktif. Beberapa tinggi dari pirenzepin.
jenis blok A-V yang disertai dengan hiperaktivitas
vagus dapat diperbaiki dengan atropin, AF-DX 116, metoktramin, dan himbasin. Obat ini
alinitasnya lebih besar terhadap reseplor muska-
Terhadap otot polos. Efek relaksasi uterus oleh rinik Mz di jantung. Obat-obat ini masih dalam iaral
atropin tidak dapat diandalkan dan zat ini hampir pengembangan, diharapkan berguna untuk meng-
tidak berguna untuk nyeri haid. Elektivitasnya ler- atasi sinus bradikardia dan blok AV karena pening-
hadap kolik ginjal atau saluran empedu juga tidak katan tonus vagal.
57
Adrenergik
5. ADRENERGIK
Arini Setiawati
1. Pendahuluan
1.1. Obat adrenergik kerja langsung 4. Adrenergik lain
1.2. Obat adrenergik kerja tidak langsung 4.1. Farmakodinamik
1.3. Pengaruh refleks 4.2. Farmakokinetik
4.3. lntoksikasi, efek samping dan
Kimia kontraindikasi
3. Epinelrin 5. Penggunaan klinik

3.1. Farmakodinamik 5.1. Berdasarkan efek kardiovaskular
3.2. Farmakokinetik 5.2. Asma bronkial
3.3. lntoksikasi, efek samPing 5.3. Reaksi alergi
dan kontraindikasi 5.4. Mata
3.4. Penggunaan klinis 5.5. Berdasarkan efek sentral
3.5. Posologi dan sediaan 5.6. Lain-lain
1. PENDAHULUAN ngaruhi sekresi insulin, renin dan hormon hipofisis;

dan (7) efek prasinaptik, dengan akibat hambatan
atau penin gkatan pen glepasan neurotransmitor NE
Obat golongan ini disebut obat adrenergik ka- dan ACh (secara fisiologis, elek hambatan lebih
rena efek yang ditimbulkannya mirip perangsangan penting). Efek adrenergik tersebut di atas dan
saraf adrenergik, atau mirip efek neurotransmitor reseptor yang memperantarainya dapat dilihat pada
norepinefrin dan epinefrin (yang disebut iuga nor- Tabel 2-1 . Tabel ini mengemukakan secara iingkas
adrenalin dan adrenalin) dari susunan saral sim-
respons berbagai organ efektor terhadap pe-
patis. Golongan obat ini disebut juga obat simpatik
rangsangan adrenergik.
atau simpatomimetik, tetapi nama ini kurang tepat
karena aktivitas susunan saral simpatis ada yang
diperantarai oleh transmitor asetilkolin'
Kerja obat adrenergik dapat dibagi dalam 7 1.1. OBAT ADRENERGIK KERJA
jenis: (1) perangsangan perifer terhadap otot LANGSUNG
polos pembuluh darah kulit dan mukosa, dan ter'
hadap kelenjar liur dan keringat; (2) penghambat- Kebanyakan obat adrenergik bekerja secara
an perifer terhadap otot polos usus, bronkus, dan langsung pada reseptor adrenergik di membran sel
pembuluh darah otot rangka; (3) perangsangan efeitor. Akan tetapi, berbagai obat adrenergik ter-
jantung, dengan akibat peningkatan denyut jan- sebut berbeda dalam kapasitasnya untuk mengak-
tung dan kekuatan kontraksi; (4) perangsangan tifkan berbagai jenis reseptor adrenergik. Misal-
SSP, misalnya perangsangan pernapasan, pening- nya, isoproterenol praktis hanya bekerja pada
katan kewaspadaan, aktivitas psikomotor, dan pe- reseptor p dan sedikit sekali pengaruhnya pada
ngurangan nalsu makan; (5) efek metabolik, misal- reseptor o. Sebaliknya, lenilefrin praktis hanya me-
nya peningkatan glikogenolisis di hati dan otot, lipo- nunjukkan aktivitas pada reseptor cr. Jadi, efek
lisis dan penglepasan asam lemak bebas dari jari' suatu obat adrenergik dapat diduga bilS diketahui
ngan lemak; (6) efek endokrin, misalnya mempe- reseptor mana yang terutama dipengaruhi oleh obat
58
tersebut. Misalnya isoproterenol, pada dosis yang an obat-obat ini secara terus-menerus dalam waktu
biasa diberikan, hanya mempengaruhi reseptor pr singkat akan menimbulkan takifilaksis (lihat Bab 2
dan B2, dan sedikit sekali mempengaruhi reseptor butir 5.1.).
o,, sehingga akan mempercepat denyut jantung, Pada umumnya, obat yang mempunyai efek
mempdrkuat kontraksi otot jantung dan melebarkan tidak langsung ini juga mempunyai efek langsung
pembuluh darah otot rangka, dengan akibat pening_ pada reseptor adrenergik. Efek langsung ini tentu
katan tekanan darah sistolik dan penurunan tekan_ saja tidak bergantung pada cadangan NE endogen.
an darah diastolik, dan akan merelaksasi bronkus. Adanya efek melalui penglepasan NE endo_
Sebaliknya feniletrin, pada dosis yang biasa diberi_ gen terlihat dari menurunnya efek bila obat inidiberi_
kan, terutama mempengaruhi reseptor a, sehingga kan setelah pemberian reserpin yang mengosong_
akan sedikit sekali mempengaruhi jantung secara kan simpanan NE endogen; efek meningkat kem_
langsung dan tidak merelaksasi bronkus, letapi me- bali setelah pemberian NE secara intravena. pemu_
nyebabkan konstriksi pembuluh darah kulit dan tusan saraf adrenergik menyebabkan ujung saraf_
daerah splanknikus sehingga menaikkan tekanan nya berdegenerasi. Tidak adanya NE endogen di
darah. sini juga akan menyebabkan hilangnya efek tidak
Konsep reseptor a dan p sukar diterapkan langsung dari obat adrenergik pada organ yang
pada efek metabolik dan efek pada SSp. Misainya,
mengalami denervasi. pada pemberian kokain,
urutan potensi NE, Epi, dan lso dalam menimbulkan yang menghambat sistem transport ambilan_1 , ter-
hiperglikemia pada manusia menunjukkan aktivitas jadi hambatan ambilan amin simpatomimetik yang
reseptor a, tetapi efek ini tidak dapat dihambat oleh efeknya tidak langsung maupun yang efeknya
antagonis reseptor o. dan justru antagonis reseptor langsung. Akibatnya, obat-obat adrenergik yang
I yang dapat menghambat efek tersebut. Hal ini eleknya tidak langsung tidak dapat bekerja
sebenarnya tidak mengherankan karena kadar gula sedangkan obat-obat adrenergik yang efeknya
darah dipengaruhi oleh bapyak faktor, dan hanya langsung kerjanya diper-kuat.
beberapa di antaranya yang dipengaruhi oleh obat Telah disebutkan dalam Bab 2 butir 5.1.
adrenergik. Demikian juga pada SSp, sirkuit saraf bahwa obat-obat adrenergik yang dapat melepas-
yang kompleks, yang saling berhubungan satu de- kan NE endogen ini juga ditransport aktif ke dalam
ngan yang lain secara ekstensif, menyukarkan vesikel. Akan tetapi, obat-obat yang tidak mem_
pembedaan antara elek a dan efek p dari obat punyai gugus p-hidroksil (misalnya amfetamin)
adrenergik. tidak lama disimpan dalam vesikel. Hanya obat_
obat yang mempunyai gugus p- hidroksil (misalnya
efedrin) atau yang akan dihidroksilasi dalam vesikel
1.2. OBAT ADRENERGIK KERJA TIDAK oleh dopamin p-hidroksilase (misalnya tiramin.men_
LANGSUNG jadi oktopamin) akan disimpan lama dalam vesikel
dan menjadi transmitor palsu.
Banyak obat adrenergik, misalnya amfetamin Konsep transmitor palsu ini menjelaskan inter_
dan efedrin, bekerja secara tidak langsung, artinya aksi antara tiramin dengan penghambat MAO (MAO
menimbulkan efek adrenergik melalui penglepasan inhibitor = MAOI). Tiramin yang terbentuk dalam
NE yang tersimpan dalam ujung saraf adrenergik. saluran cerna (akibat kerja enzim tirosin dekarbok-
Karenanya, elek obat-obat ini menyerupai efek NE,
silase dari bakteri) biasanya dirusak oleh MAO di
tetapi timbulnya lebih lambat dan masa kerjanya dinding usus dan di hati sehingga tidak mencapai
lebih lama. Obat- obat ini diambil ke dalam ujung sirkulasi. Pemberian MAOI menyebabkan tiramin
saraf adrenergik melalui sistem transport untuk NE yang utuh masuk ke dalam sirkulasi, dibawa ke
dan Epi (secara facititated diffusion) yang disebut ujung saraf adrenergik, diubah menjadi oktopamin
ambilan-1 (lihat Bab 2 butir 5.1) dan bertukar de_ dan disimpan dalam gelembung sinaps, Oleh kare-
ngan NE dalam jumlah yang sama dari poolnya na oktopamin mempunyai aktivitas yang rendah
yang terletak dekat membran plasma (terikat di luar
terhadap reseptor ct maupun p, maka pemberian
maupun di dalam gelembung sinaps). penglepasan
MAOI jangka lama akan mengurangi transmisi
NE oleh obat-obat ini tidak disertai dengan'peng_ adrenergik. Pemberian MAOI bersama makanan
lepasan enzim dopamin B-hidroksilase yang ter_ yang kaya dengan tiramin (misalnya keju, bir,
dapat dalam gelembung sinaps sehingga di- anggur merah, dan hasil fermentasi lainnya) akan
perkirakan tidak mellbatkan eksositosis. pemberi-
menyebabkan tiramin dalam jumlah besar dapat
Adrenergik 59
mencapai ujung saral adrenergik dan menyebab- bekerja langsung pada reseptor adrenergik di peri-
kan penglepasan NE yang masif. Akibatnya dapat fer. Karena itu, obat adrenergik yang tidak mem-
terjadi hiprtnsi krasas sampai infark miokard atau punyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada
stroke. atom C-p (misalnya amfetamin, metamletamin) mu-
dah menembus sawar darah otak sehingga menim-
bulkan elek sentral yang kuat. Di samping itu, obat-
1.3. PENGARUH REFLEKS obat ini kehilangan aktivitas perilernya yang lang-
sung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak
Respons suatu organ otonom terhadap obat langsung. Sebaliknya, katekolamin dengan gugus
adrenergik ditentukan tidak hanya oleh elek lang- OH pada C-p (misalnya Epi, NE dan lso) sukar
sung obat lersebut, tetapi juga oleh relleks homeo- sekali masuk SSP sehingga elek sentralnya mini-
statik tubuh. Misalnya, rangsangan adrenergik cr1 mal. Obat-obat ini bekerja secara langsung dan
menimbulkan vasokonstriksi yang meningkatkan menimbulkan elek periler yang maksimal. Amin
tekanan darah. lni menimbulkan refleks kompen- simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3
sasi melalui baroreseptor pada lengkung aorta dan dan 4 (misalnya dopamin dan dobutamin) atau pada
sinus karotis, sehingga tonus simpatis berkurang posisi 3 dan C-B (misalnya fenilefrin, metaraminol)
dan tonus parasimpatis (vagal) bertambah, Akibat- juga sukar masuk SSP sehingga elek sentralnya
nya, vasokonstriksi oleh obat adrenergik ct1 berku- minimal, sedangkan elek perilernya ditimbulkan ler-
rang dan terjadi bradikardi. Metoksamin adalah utama melalui kerja langsung, Obat dengan'1 gugus
contoh obat yang mempunyai efek adrenergik cr1 OH, pada C-p (misalnya eledrin, lenilpropanolamin)
yang hampir murni; obat ini dapat digunakan untuk atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfeta-
menghentikan takikardi paroksismal, NE, yang di min) mempunyai efek sentral yang lebih lemah dari-
samping elek a juga mempunyai elek gr yang me- pada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin
rangsang jantung, ternyata juga menimbulkan re- hampir tidak mempunyai efek sentral), dan efek
lleks baroreseptor yang kuat, sehingga timbul bra- periler akibat kerja langsung dan kerja tidak lang-
dikardi. Sebaliknya Epi, selain elek a dan pl yang sung. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama
berupa perangsangan, juga mempunyai elek pz gugusOH padaC-p dan substitusiyang besarpada
yang menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah gugus amino memberikan selektivitas reseptor p2
otot rangka, sehingga peningkatan tekanan darah (efek perifer melalui kerja langsung). Katekolamin
lidak begitu besar. Refleks vagal yang timbul tidak tidak elektil pada pemberian oral dan masa ker-
begitu kuat, sehingga biasanya hasil akhirnya ada- janya singkat karena merupakan substrat enzim
lah takikardi. COMT (katekol-O-metiltransferase) yang banyak
terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini me-
ngubahnya menjadi derivat 3-metoksi yang tidak
aktif. Nonkatekolamin (tidak ada atau hanya satu
2.KIMIA substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH
pada posisi 3 dan 5) bukan substrat enzim COMT,
Obal adrenergik, yang juga dikenal sebagai sehingga meningkatkan efektivitas oral dan mem-
amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar perpanjang masa kerla obat, misalnya efedrin dan
p-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa terbutalin.
cincin benzen dan baglan alifatis berupa etilamin
(Tabel 5-2). Substitusi dapat dilakukan pada cincin
Substitusi pada atom C-cr menghambat oksidasi
amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksi-
benzen maupun pada atom C-a, atom C-B, dan
gugus amino dari etilamin.
dase (MAO) menjadi asam mandelat yang tidak
aktil. Karena selain MAO, COMT juga berperan
Substitusi pada cincin benzen dan pada atom dalam biotransformasi amin simpatomimetik, maka
C-p. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus hambatan MAO hanya akan mempunyai arti bila
OH pada posisi 3 dan 4 dari cincin benzen disebut COMT juga dihambat. Jadi substitusi pada atom
katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol) C-a, hanya akan meningkatkan elektivilas oral dan
Substitusi gugus OH yang polar pada cincin benzen memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik
atau pada atom C-p mengurangi kelarutan obat yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti
dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk benzen (misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tidak
memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik Elek Epi terhadap reseptor p2 masih ada pada
yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil- kadar yang rendah ini, dan menyebabkan hipotensi
norepinefrin). Karena MAO merusak amin simpato- sekunder pada pemberian Epi secara sisternik. Jlka
mimetik di dalam ujung saraf adrenergik, maka obat sebelum Epi telah diberikan suatu penghambat re-
yang. resisten terhadap MAO dapat lebih banyak septor cr, maka pemberian Epi hanya menimbulkan
melepaskan NE endogen (mempunyai elek tidak vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Gejala
langsung yang lebih besar). ini disebut epinephrine reversal. Suatu kenaikan
tekanan darah yang tidak begitu jelas mungkin tim-
Substitusi pada gugus amino. Makin besar gugus
bul sebelum penurunan tekanan darah ini; kenaikan
alkil pada atom N, makin kuat aktivitas p, seperti
yang selintas ini akibat stimulasijantung oleh Epi.
lerlihat pada lso > Epi > NE. Mdkin kecil gugus alkil
Pada manusia, pemberian Epi dalam dosis
pada atom N, makin kuat aktivitas a', dengan gugus
terapi yang menimbulkan kenaikan tekanan darah
metil memberikan aklivitas cr yang paling kuat, se-
tidak menyebabkan konstriksi arteriol otak, tetapi
hingga urutan aktivitas a : Epi > NE >> lso.
menimbulkan peningkatan aliran darah otak.
lsomeri optik. Substitusi yang bersifat levorotatory Epi dalam dosis yang tidak banyak mempe-
pada atom C- p disertai aktivitas perifer yang lebih ngaruhi tekanan darah, meningkatkan resistensi
kuat. Dengan demikian, l-epinefrin dan l-norepine- pembuluh darah ginjal dan mengurangi aliran darah
lrin mempunyai efek periler 2 10 kali lebih kuat ginjal sebanyak 40%. Ekskresi Na, K, dan Cl berku-
daripada isomer dekstronya. Sebaliknya, substitusi rang; volume urin mungkin bertambah, berkurang
yang bersifat dextrorotatory pada atom C-a menye- atau tidak berubah.
babkan elek sentral yang lebih kuat, misalnya d-am- Tekanan darah arteri maupun vena paru me-
letamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripada ningkat oleh Epi. Meskipun terjadi konstriksi pem-
l-amletamin. buluh darah paru, redistribusi darah yang berasal
dari sirkulasi sistemik akibat konstriksi vena-vena
besar juga berperan penting dalam menimbulkan
kenaikan tekanan darah paru. Dosis Epi yang ber-
3.EPINEFRIN lebih dapat menimbulkan kematian karena udem
paru.
3.1. FARMAKODINAMlK Arteri koroner. Epi meningkatkan aliran darah ko-

roner. Di satu pihak Epi cenderung menurunkan
Pada umumnya, pemberian Epi menimbulkan aliran darah koroner karena kompresi akibat pe-
elek mirip stimulasi saral adrenergik. Ada beberapa ningkatan kontraksi otot jantung, dan karena vaso-
perbedaan karena neurotransmitor pada saral adre- konstriksi pembuluh darah koroner akibat elek
nergik adalah NE. Efek yang paling menonjol ada- reseptor cr. Di lain pihak Epi memperpanjarig wahu
lah efek terhadap jantung, otot polos pembuluh diastolik, meningkatkan tekanan darah aorta, dan
darah dan otot polos lain. menyebabkan dilepaskannya adenosin, suatu me-
tabolit yang bersifat vasodilator, akibat peningkatan
KARDIOVASKULAR. Pembuluh darah. Efek vas- kontraksi jantung dan konsumsi oksigen miokard;
kular Epi terutama pada arteriol kecil dan sfingter semuanya ini akan meningkatkan aliran darah
prekapiler, tetapi vena dan arteri besar juga dipe- koroner. Autoregulasi metabolik merupakan faktor
ngaruhi. Pembuluh darah kulit, mukosa dan ginjal yang dominan, sehingga hasil akhirnya adalah
mengalami konstriksi akibat aktivasi reseptor a oleh vasodilatasi dan peningkatan aliran darah koroner.
Epi. Pembuluh darah otot rangka mengalami di- Tetapi, elek Epi ini tidak dapat dimanlaatkan pada
latasi oleh Epi dosis rendah, akibat aktivasi reseptor keadaan iskemia miokard, karena manlaal pening-
Fe yang mempunyai alinitas lebih besar pada Epi kalan aliran darah ditiadakan oleh bertambahnya
dibandingkan dengan reseptor a. Epi dosis tinggi kerja miokard akibat perangsangan langsung oleh
bereaksi dengan kedua jenis reseptor. Dominasi Epi.
reseptor a menyebabkan peningkatan resistensi
perifer yang berakibat peningkatan tekanan darah. Jantung. Epi mengaktivasi reseptor pt di otot jan-
Pada waktu kadar Epi menurun, elek terhadap re- tung, sel pacu jantung dan jaringan konduksi. lni
septor cr yang kurang sensitif lebih dulu menghilang. merupakan dasar efek inotropik dan kronotropik
positil Epi pada jantung.
61
Adrenergik
Epi mempercepat depolarisasi lase 4, yakni reseptor p2 di pembuluh darah otot rangka, di mana
depolarisasi lambat sewaktu diastole, dari nodus aliran darah bertambah. Karena kenaikan lekanan
sino-atrial (SA) dan sel otomatik lainnya, dengan darah tidak begitu besar, relleks kompensasi vagal
demikian mempercepalfiring rate pacu jantung dan yang melawan elek langsung Epi terhadap iantung
merangsang pembentukan lokus ektopik dalam juga tidak begitu kuat. Dengan demikian, denyut
ventrikel. Dalam nodus SA, Epi juga menyebabkan jantung, curah jantung, curah sekuncup dan kerja
perpindahan pacu jantung ke sel yang mempunyai ventrikel meningkat akibat stimulasi langsung pada
liring rate lebih cepat. jantung dan peningkatan alir balik vena (venous
Epi mempercepat konduksi sepanjang jaring- return). Biasanya elek vasodilatasi Epi mendomi-
an konduksi, mulai dari atrium ke nodus alrioven- nasi sirkulasi; kenaikan tekanan sistolik terutama
trikular (AV), sepanjang bundle of His dan serat disebabkan oleh peningkatan curah jantung.
Purkinje sampai ke ventrikel. Epi juga mengurangi OTOT POLOS. Elek Epi pada otot polos berbagai
blokade AV yang terjadi akibat penyakit, obat atau organ bergantung pada jenis rsseptor adrenergik
aktivitas vagal. Selain itu Epi memperpendek pe- pada otot polos yang bersangkutan.
riode refrakter nodus AV dan berbagai bagian ian-
tung lainnya. Saluran cerna. Melalui reseplor ct dan pe, Epi me-
Epi memperkuat kontraksi dan mempercepal nimbulkan relaksasi otot polos saluran cerna pada
relaksasi. Dalam mempercepat denyut jantung umumnya: tonus dan motilitas usus dan lambung
dalam kisaran lisiologis, Epi memperpendek waktu berkurang. Reseptor ar dan p2 terdapat pada mem-
sislolik tanpa mengurangi waktu diastolik. bran sel otot polos sedangkan reseptor ae pada
Akibalnya, curah jantung bertambah, tetapi membran saral mienterik kolinergik. Aktivasi resep-
kerja jantung dan pemakaian oksigen sangat ber- lor cr2 menyebabkan hambatan penglepasan ACh.
tambah, sehingga elisiensi jantung (kerja diban- Pada slingter pilorus dan ileosekal, Epi menim-
dingkan dengan pemakaian oksigen) berkurang. bulkan kontraksi melalui aktivasi reseptor ctl'
Dosis Epi yang berlebih di samping menyebabkan
tekanan darah naik sangat tinggi, juga menimbul- Uterus. Otot polos uterus manusia mempunyai
kan kontraksi ventrikel prematur, diikuti takikardi reseptor crr dan p2. Responsnya terhadap Epi ber-
ventrikel, dan akhirnya librilasi ventrikel. beda-beda, iergantung pada lase kehamilan dan
dosis yang diberikan. Selama kehamilan bulan ter-
Tekanan darah. Pemberian Epi lV dengan cepat akhir dan diwaktu partus, Epi menghambat tonus
(pada hewan) menimbulkan kenaikan tekanan da' dan kontraksi uterus melalui reseptor Fz; elek ini
rah yang cepat dan berbanding langsung dengan tidak mempunyai arti klinis karena singkat dan di-
besarnya dosis. Kenaikan sistolik lebih besar dari- sertai elek kardiovaskular. Tetapi p2-agonis yang
pada kenaikan diastolik, sehingga tekanan nadi lebih selektil seperti ritodrin atau terbutalin ternyata
membesar. Tekanan darah kemudian turun sampai efektil untuk menunda kelahiran prematur'
di bawah normal sebelum kembali pada tekanan .Kandung kemih. Epi menyebabkan relaksasi otot
semula. Kenaikan tekanan darah disebabkan oleh
detrusor melalui reseptor Fz dan kontraksi otot tri-
perangsangan jantung dan terutama oleh konstriksi
gon dan slingter melalui reseptor o1, sehingga da-
arteriol kulit, mukosa dan ginjal, serta konstriksi
pat menimbulkan kesulitan urinasi serta retensi urin
vena, Denyut nadi mula-mula bertambah cepat, ke-
dalam kandung kemih.
mudian dapat menjadi sangat lambat pada waklu
tekanan darah mencapai puncaknya karena pe- Pernapasan. Epi mempengaruhi pernapasan ter-
ngaruh kompensasi vagal. Turunnya tekanan darah utama dengan cara merelaksasi otot bronkus mela-
di bawah normal yang ditimbulkan oleh dosis kecil' lui reseptor Fz. Elek bronkodilatasi ini jelas sekali
atau oleh dosis besar padalase akhir, adalah akibat bila sudah ada kontraksi otot polos bronkus karena
aktivasi hanya reseptor Pe. asma bronkial, histamin, ester kolin, pilokarpin, bra'
Pemberian Epi pada manusia secara SK atau dikinin, zat penyebab analilaksis yang bereaksi lam-
secara lV dengan lambat menyebabkan kenaikan bat (SRS-A), dan lain-lain. Di sini Epi bekerja seba-
tekanan sistolik yang sedang dan penurunan tekan- gai antagonis fisiologik. Pada asma, Epi juga
an diastolik. Tekanan nadi bertambah besar, tetapi menghambat penglepasan mediator inflamasi dari
tekanan darah rata-rala (mean arterial pressure) sel-sel mast melalui reseptor 02, serta mengurangi
jarang sekali menunjukkan kenaikan yang besar' sekresi bronkus dan kongesti mukosa melalui
Resistensi perifer berkurang akibat kerja Epi pada reseptor di.
62
SUSUNAN SARAF PUSAT. Epi pada dosis terapi Mata. Midriasis mudah lerjadi pada perangsangan
tidak mempunyai efek stimulasi SSp yang kuat simpatis tetapi tidak bila Epi diteteskan pada kon-
karena obat ini relatif polar sehingga sukar masuk yungtiva mata normal. Tetapi, Epi biasanya menu-
SSP. Tetapi pada banyak orang Epi dapat menim- runkan tekanan intraokuler yang normal maupun
bulkan kegelisahan, rasa kuatir, nyeri kepala dan pada penderita glaukoma sudut lebar. Timbulnya
tremor; sebagian karena efeknya pada sistem kar- efek ini mungkin karena berkurangnya pemben-
diovaskular. tukan cairan mata akibat vasokonstriksi dan karena
bertambahnya aliran ke luar. Anehnya, timolol,
PROSES METABOLIK. Epi menstimutasi gtikoge- suatu B-bloker, juga mengurangi tekanan intrao-
nolisis di sel hati dan otot rangka melalui reseptor kuler dan elektif untuk pengobatan glaukoma.
p2; glikogen diubah menjadi glukosa-l-fosfat dan Otot rangka. Epi tidak langsung merangsang otot
kemudian glukosa-6-fosfat. Hati mempunyai glu- rangka, tetapi melalui aktivasi reseptor ct dan p pada
kosa-6-fosfatase tetapi otot rangka tidak, sehingga ujung saraf somatik, Epi meningkatkan inlluks Ca++
hati melepas glukosa sedangkan otot rangka mele- (reseptor a) dan meningkatkan kadar siklik AMp
pas asam laktat. Epi juga menyebabkan pengham-
intrasel (reseptor p) sehingga meningkatkan peng-
batan sekresi insulin akibat dominasi aktivasi lepasan neurolransmitor ACh pada setiap impuls
reseptor d,2 yang menghambat, terhadap aktivasi
dan terjadi lasilitasi transmisi saraf-otot. Hal ini ter-
reseptor p2 yang menstimulasi sekresi insulin. Se-
jadi terutama setelah stimulasi saral somatik yang
lain itu Epi menyebabkan berkurangnya ambilan
(uptake) glukosa oleh jaringan perifer, sebagian terus-menerus. Epi dan p2-agonis memperpendek
akibat eleknya pada sekresi insulin. Akibatnya, ter- masa aktil otot merah yang kontraksinya lambat
jadi peningkatan kadar glukosa dan laktat dalam (dengan mempercepat sekuestrasi Ca*+ dalam
darah, dan penurunan kadar glikogen dalam hati sitoplasma) sehingga stimulasi saral pada kece-
dan otot rangka. patan lisiologis menyebabkan kontraksi otot yang
Epi melalui aktivasi reseptor ps meningkatkan terjadi tidak bergabung dengan sempurna dan den-
aktivitas lipase trigliserida dalam jaringan lemak, gan demikian kekuatan kontraksinya berkurang.
sehingga mempercepat pemecahan trigliserida Elek ini disertai dengan peningkatan aktivitas listrik
menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Akibatnya,
dari otot (akibat aktivasi reseptor p) sehingga me-
nyebabkan terjadinya tremor yang merupakan efek
kadar asam lemak bebas dalam darah meningkat.
samping pada penggunaan p2-agonis sebagai
Elek kalorigenik Epi terlihat sebagai pening-
bronkodilator.
katan pemakaian oksigen sebanyak 20 sampai 30%
pada pemberian dosis terapi. Elek ini terutama dise- Pembekuan darah. Epi mempercepat pembekuan
babkan oleh peningkatan katabolisme lemak, yang darah. Mekanismenya diduga melalui peningkatan
menyediakan lebih banyak substrat untuk oksidasi. aktivitas faktor V.
Suhu badan sedikit meningkat, hal ini antara
lain disebabkan vasokonstriksi di kulit.
3.2. FARMAKOKINETIK
LAIN-LAIN. Kelenjar. Efek Epi terhadap berbagai ABSORPSI. Pada pemberian oral, Epi tidak men-
kelenjar tidak nyata; kebanyakan kelenjar menga- capai dosis terapi karena sebagian besar dirusak
lami penghambatan sekresi, sebagian disebabkan oleh enzim COMT dan MAO yang banyak terdapat
berkurangnya aliran darah akibat vasokonstriksi. pada dinding usus dan hati. Pada penyuntikan SK,
Epi merangsang sekresi air mata dan sedikit sekresi absorpsi yang lambat terjadi karena vasokonstriksi
mukus dari kelenjar ludah. Aktivitas pilomotor tidak lokal, dapat di percepat dengan memijat tempat
suntikan. Absorpsi yang lebih cepat terjadi dengan
limbul setelah pemberian Epi secara sistemik, tetapi
penyuntikan lM. Pada pemberian lokal secara in-
timbul setelah penyuntikan intradermal larutan Epi
halasi, eleknya terbatas terutama pada saluran
atau NE yang sangat encer; demikian juga dengan
napas, tetapi elek sistemik dapat terjadi, terutama
pengeluaran keringat dari kelenjar keringat apokrin bila digunakan dosis besar.
di telapak tangan dan beberapa tempat lain (adre-
nergic sweating). Efek-efek ini dihambat oleh c- BIOTRANSFORMAST DAN EKSKRESt. Epi srabit
dalam darah. Degradasi Epi terutama terjadi dalam
bloker.
hati yang banyak mengandung kedua enzim COMT
Adrenergik 63
dan MAO, tetapijaringan lain juga dapat merusak darah dapat menyebabkan hipertensi yang berat
zat ini. Sebagian besar Epi mengalami biotransfor- dan perdarahan otak.
masi, mula-mula oleh COMT dan MAO, kemudian
terjadi oksidasi, reduksi dan/atau konjugasi, menja-
di metanelrin, asam 3-metoksi-4-hidroksimandelal, 3.4. PENGGUNAAN KLINIS
3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol, dan bentuk
Manlaat Epidalam klinik berdasarkan eleknya
konjugasi glukuronat dan sullat. Metabolit-metabolit
terhadap pembuluh darah, jantung dan otot polos
ini bersama Epi yang tidak diubah dikeluarkan bronkus. Penggunaan paling sering ialah untuk
dalarn urin. Pada orang normal, jumlah Epi yang
menghilangkan sesak napas akibat bronkokons-
utuh dalam urin hanya sedikit. Pada penderita leo-
triksi, untuk mengatasi reaksi hipersensitivitas ter-
kromositoma, urin mengandung Epi dan NE utuh
hadap obat maupun alergen lainnya, dan untu*
dalam jumlah besar bersama metabolitnya.
memperpanjang masa kerja anestetik lokal. Epi
juga dapat digunakan untuk merangsang jantung
pada waktu henti jantung oleh berbagai sebab.
3.3. INTOKSIKASI, EFEK SAMPING DAN
Secara lokal obat ini digunakan untuk menghen-
KONTRAINDIKASI tlkan perdarahan kapiler. Penggunaan lain dapat
dilihat pada akhir bab ini.
Pemberian Epi dapat menimbulkan gelala
seperti perasaan takut, khawatir, gelisah, tegang,
nyeri kepala berdenyut, tremor, rasa lemah, pusing, 3.5. POSOLOGI DAN SEDIAAN
pucat, sukar bernapas dan palpitasi. Gelala-gejala
ini mereda dengan cepat setelah istirahat. Pen- Epinefrin adalah isomer L
derita hipertiroid dan hipertensi lebih peka terhadap Suntikan epinefrin adalah larutan steril 1 :
efek-efek tersebut di atas maupun terhadap elek 1.000 Epi HCI dalam air untuk penyuntikan SK; ini
pada sistem kardiovaskular. Pada penderita psiko- digunakan untuk mengatasi syok anafilaktik dan
neurotik, Epi memperberat gejala-gejalanya, reaksi-reaksi hipersensitivitas akut lainnya. Dosis
Dosis Epi yang besar atau penyuntikan lV dewasa berkisar antara 0.2-0,5 mg (0,2-0,5 ml larut-
cepat yang lidak disengaja dapat menimbulkan peran 1 : 1.000). Untuk penyuntikan lV, yang jarang
darahan otak karena kenaikan tekanan darah yang dilakukan, larutan ini harus diencerkan lagi dan
hebat. Bahkan penyuntikan SK 0,5 ml larutan 1 : harus disuntikkan dengan sangat perlahan-lahan.
1000 dapat menimbulkan perdarahan subaraknoid Dosisnya jarang sampai0,25 mg, kecualipada henti
dan hemiplegia. Untuk mengatasinya, dapat diberi- jantung, dosis 0,5 mg dapat diberikan tiap 5 menit.
kan vasodilator yang kerjanya cepat, misalnya nitrit Penyuntikan intrakardial kadang-kadang dilakukan
atau natrium nitroprusid; a-bloker mungkin luga ber- untuk resusitasi dalam keadaan darurat (0,3-0,5
guna. ms).
Epi dapat menimbulkan aritmia ventrikel. Fibri- lnhalasi epinefrin adalah larutan lidak steril
lasi ventrikel bila terjadi, biasanya bersilal fatal; ini 10/o Epi HCI atau 2o/o Epi bitartrat dalam air untuk
terutama terjadi bila Epi diberikan sewaktu anes- inhalasi oral (bukan nasal) yang digunakan untuk
tesia dengan hidrokarbon berhalogen, alau pada menghilangkan bronkokonslriksi.
penderita penyakit jantung organik. Pada penderita Epinefrin tetes mata adalah larutan 0,'l-2%
asma bronkial yang sudah lama dan menderita em- Epi HCl, 0,5-20/o Epi borat dan 20/o Epi bitartrat.
fisema, yang sudah mencapai usia di mana penya-
kit jantung degeneratil sering terdapat, pemberian
Epi harus sangat hati-hati. Pada penderita syok, Epi
4. ADRENERGIK LAIN
dapat memperberat penyebab dari syok. Pada pen-
derita angina pektoris, Epi mudah menimbulkan
serangan karena obat ini meningkatkan kerja jan- Di sini akan dibicarakan bersama berbagai
tung sehingga memperberat kekurangan akan ke- obat adrenergik yang lain. Obat adrenergik yang ter-
butuhan oksigen. masuk katekolamin (epinefrin, norepinelrin, isopro-
Epi dikontraindikasikan pada penderita yang terenol, dopamin dan lain-lain; Tabel 5-1) pada
mendapat cr-bloker nonselektif, karena kerjanya umumnya menimbulkan efek adrenergik melalui
yang tidak terimbangi pada reseptor a, pembuluh kerja langsung pada reseptor adrenergik.
Tabel5-1. STUKTUR KIMIA OBAT-OBAT ADRENERGIK
0
cH-
c cH-
cl NH
I I
Feniletilamin H H H
Tiramin 4-OH H H H
Epinefrin (Adrenalin) 3-OH, 4-OH OH H cHg
Norepinefrin (Noradrenalin) 3-OH,4-OH OH H H
Etilnorepinefrin 3-OH, 4-OH OH cH2cH3 H
lsoproterenol (lsoprenalinl 3-OH.4-OH OH H cH (cH3)2
lsoetarin 3-OH, 4-OH OH cH2cH3 cH (cH3)2
3-OH, 4-OH H H-
Dopamin H
,/_ \
Dobutamin 3-OH, 4-OH H H (cH,){))oH
?H-
cH.
Amfetamin H cH. H
Metamfetamin H cHs cH.

Efedrin OH cHg cHs
Fen ilpropanolamin OH cHt H
Mefentermin H c (cH3)2 cHg
Hidroksiamfetamin 4-OH H cHs H
Metaraminol 3-OH OH cH. H
Fenilefrin 3-OH OH H cH.

Metoksamin 2-OCH3' s-OCH3 OH cHs H
Metaproterenol (Orsiprenalin) 3-OH, s-OH OH H cH (cH3)2
Terbutalin 3-OH, s-OH OH H c (cH3)3
Fenoterol 3-OH, s-OH OH H

?H-CH,-(C)OH
cH.
Salbutamol (Albuterol) 3-CH2OH' 4-OH OH H c (cH3l3
Ritodrin 4-OH OH cH. cH,_cH,{o>oH

Fenfluramin 3-CF3 H cH. C,H,
Adrenergik 65
Obat adrenergik nonkatekolamin (amfetamin, 4.1. FARMAKODINAMIK

efedrin, lenilefrin dan lain-lain; Tabel 5-1), eleknya
sebagian melalui penglepasan NE endogen, dan NOREPINEFRIN. Obat ini Juga dikenal sebagal
sebagian lagi akibat kerja langsung pada reseptor levarterenol, l- arterenol atau l-noradrenalin, dan
adrenergik. Perbandingan antara kerja langsung merupakan neurotransmitor yang dilepas oleh serat
dan kerja tidak langsung pada berbagai nonkatekol- pasca ganglion adrenergik.
amin sangat bervariasi, tergantung dari obatnya, NE bekerja terutama pada reseptor o, tetapi
jaringannya, dan spesiesnya. eleknya masih sedikit lebih lemah bila dibandingkan
Karena elek NE pada reseptor o dan gr lebih dengan Epi. NE mempunyai elek Fr pada iantung
yang sebanding dengan Epi,letapielek Fz nya jauh
nyata daripada eleknya pada reseptor Fz, maka
lebih lemah daripada Epi.
nonkatekolamin yang kerjanya terutama melalui
lnlus NE pada manusia menimbulkan pening-
penglepasan NE juga menunjukkan efek reseptor o
katan tekanan diastolik, tekanan sistolik, dan biasa-
dan efek jantung yang lebih nyata. Tetapi karena
nya juga tekanan nadi. Resistensi perifer meningkat
banyak nonkatekolamin juga mempunyai kerja
sehingga aliran darah melalui ginjal, hati, dan juga
langsung pada reseptor adrenergik, maka tergan-
otot rangka berkurang. Filtrasl glomerulus msnurun
tung pada silat kerja langsung ini dan pada perban- hanya bila aliran darah ginjal sangat berkurang.
dingannya terhadap kerja yang tidak langsung, non- Relleks vagal memperlambat denyut Jantung, mo-
katekolamin dapat saja mempunyai efek yang ber- ngatasi efek langsung NE yang mempercepatnya.
beda dari efek NE. Misalnya : efedrin mempunyai Perpanjangan waktu pengisian Jantung akibat per-
elek 0z yang hampir tidak dipunyai NE; lenilefrin, lambatan denyut jantung ini, disertai venokonstriksl
yang terutama bekerja langsung, tidak mempunyai dan peningkatan kerja jantung akibat lek langsung
elek 0r dari NE. NE pada pembuluh darah dan jantung, msngakibat-
Berbeda dengan katekolamin, kebanyakan kan peningkatan curah sekuncup. Tetapi curah jan-
nonkatekolamin dapat diberikan secara oral, dan tung tidak berubah atau bahkan berkurang. Aliran
banyak di antaranya mempunyai masa kerja yang darah koroner meningkat, mungkin karena dilatasi
cukup lama. Hal ini disebabkan selain oleh resisten- pembuluh darah koroner akibat peningkatan kerja
si obat-obat ini terhadap COMT dan MAO, juga jantung, dan karena peningkatan tekanan darah.
karena diberikannya dalam jumlah yang relatif Penderita angina Prinzmetal mungkin supersensi-
besar. Berbeda dengan katekolamin yang sukar tif terhadap elek vasokonstriksi a-adrenergik dari
sekali melewati sawar darah-otak, lenilisopropila- NE, Epi dan perangsangan simpatis. Pada pende-
min (amfetamin dan metamfetamin; Tabel 5-1) me- rita ini, NE dapat mengurangi aliran darah koroner,
lewatinya dengan mudah dan ditemukan dalam sehingga terjadi serangan angina saat islirahat dan
jaringan otak dan cairan serebrospinalis dalam bila hebat sampaiterjadi inlark miokard. Berlainan
dengan Epi, NE dalam dosis kecil tidak menimbul-
kadar yang tinggi. Hal ini merupakan salah satu
kan vasodilatasi maupun penurunan tekanan
sebab bagi efek sentralnya yang relatil kuat.
darah, karena NE boleh dikatakan tidak mempunyai
Penderita yang sedang diobati dengan peng-
elek terhadap reseptor p2 pada pembuluh darah
hambat MAO tidak boleh diberi nonkatekolamin
otot rangka.
atau makan makanan yang beragi, seperti keju, bir
Elek metabolik NE mirip Epi tetapi hanya tim-
dan anggur. Makanan beragi mengandung banyak
bul pada dosis yang lebih besar.
tiramin yang biasanya dirusak oleh MAO di dinding
usus dan hati sehingga tidak pernah mencapai sir- ISOPROTERENOL. Obat ini, yang juga dikenalsa-
kulasi sistemik. Dengan adanya penghambat MAO, bagai isopropilnorepinelrin, isopropilarterenol dan
tiramin dalam jumlah besar mencapai sirkulasi sis- isoprenalin, merupakan amin simpatomimetik yang
temik dan melepaskan NE yang sama banyaknya kerjanya paling kuat pada semua reseptor p, dan
dari ujung saral adrenergik, akibatnya dapat terjadi hampir tidak bekerja pada reseptor q.
krisis hipertensi. Obat adrenergik yang resisten ter- lsoproterenol tersedia dalam bentuk dl (campuran
hadap MAO sekalipun jangan diberikan bersama rasemik).
penghambat MAO karena yang terakhir ini akan lnlus isoproterenol pada manusia menurun-
memperkuat elek NE endogen yang dilepaskan kan resistensi perifer, terutama pada otot rangka,
oleh obat tadi. letapijuga pada ginjal dan mesenterium, sehingga
tekanan diastolik menurun. Curah jantung me- terium dengan hanya sedikit peningkatan di tempat-
ningkat karena efek inotropik dan kronotropik positil tempat laln. Dengan demikian dopamin meningkat-
yang langsung dari obat. Pada dosis isoproterenol kan tekanan sistolik dan tekanan nadi tanpa me-
yang biasa diberikan pada manusia, peningkatan ngubah tekanan diastolik (atau sedikit meningkat).
curah'jantung umumnya cukup besar untuk mem- Akibatnya, dopamin terutama berguna untuk ke-
pertahankan atau meningkatkan tekanan sistolik, adaan curah jantung rendah disertai dengan gang-
tetapi tekanan rata-rata menurun. Aliran darah gin- guan fungsi ginjal, misalnya syok kardiogenik dan
jal sangat ditingkatkan pada penderita dengan syok hipovolemik. Pada kadar yang tinggi dopamin me-
kardiogenik maupun syok septik. Tekanan darah nyebabkan vasokonstriksi akibat aktivasi reseptor
paru tidak berubah. Dosis isoproterenol yang lebih crr pembuluh darah. Karena itu bila dopamin digu-
besar menimbulkan penurunan tekanan darah rata- nakan untuk syok yang mengancam jiwa, tekanan
rata yang hebat. darah dan lungsi ginjal harus dimonitor. Reseptor
lsoproterenol, melalui aktivasi reseptor B2, dopamin juga terdapat dalam otak, tetapi dopamin
menimbulkan relaksasi hampir semua jenis otot yang diberikan lV, tidak menimbulkan efek sentral
polos. Elek inijelas terlihat bila tonus otot tinggi, dan karena obat ini sukar melewati sawar darah-otak,
paling jelas pada otot polos bronkus dan saluran
cerna. lsoproterenol bekerja sebagai antagonis DOBUTAMIN. Senyawa ini mirip dopamin, dengan
fisiologik dalam mencegah atau mengurangi bron- substitusi yang besar pada gugus amino. Dobu-
kokonstriksi yang disebabkan oleh obat atau pada tamin merupakan campuran rasemik dari kedua
asma bronkial, tetapi toleransi terhadap efek ini isomer I dan d. lsomer I adalah d,t-agonis yang
timbul bila obat digunakan secara berlebihan. Pada poten sedangkan isomer d a1-bloker yang poten.
asma, selain menimbulkan bronkodilatasi, isoprote- Sifat agonis isomer I dominan, sehingga terjadi
renol juga menghambat penglepasan histamin dan vasokonstriksi yang lemah melalui aktivasi reseptor
mediator-mediator inllamasi lainnya akibat reaksi crr. lsomer d 10 kali lebih poten sebagai agonis
antigen-antibodi; efek inijuga dimiliki oleh pz-agonis reseptor p daripada isomer I dan lebih selektif untuk
yang selektif. lsoproterenol mengurangi tonus dan reseptor p1 daripada pe,
motilitas otol polos usus, dan menghambat motilitas Dobutamin menimbulkan efek inotropik yang
uterus. lebih kuat daripada efek kronotropik dibandingkan
Efek hiperglikemik isoproterenol lebih lemah isoproterenol. Hal ini mungkin disebabkan karena
dibandingkan dengan Eoi, antara lain karena obat resistensi periler yang relatil tidak berubah (akibat
ini menyebabkan sekresi insulin melalui aktivasi re- vasokonstriksi melalui reseptor a1 diimbangi oleh
septor p2 pada sel-sel beta pankreas, lsoproterenol vasodilalasi melalui reseptor p2) sehingga tidak me-
lebih kuat dari Epi dalam menimbuikan elek peng- nimbulkan refleks takikardi, atau karena reseptor
lepasan asam lemak bebas dan efek kalorigenik. o1 di jantung menambah elek inotropik obat ini.
Pada dosis yang menimbulkan elek inotropik yang
DOPAMIN. Prekursor NE ini mempunyaikerja lang-
sung pada reseptor dopaminergik dan adrenergik, sebanding, elek dobutamin dalam meningkatkan
dan dapat melepaskan NE endogen, Pada kadar automatisitas nodus SA kurang dibanding isopro-
rendah, doparnin bekerja pada reseptor dopaminer- terenol, tetapi peningkatan konduksi AV dan intra-
gik D1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesente- ventrikuler oleh ke-2 obat ini sebanding. Dengan
rium, dan pembuluh darah koroner. Stimulasi re- demikian, intus dobutamin akan meningkatkan kon-
septor pl menyebabkan vasodilatasi melalui ak- traktilitas jantung dan curah jantung, hanya sedikit
tivasi adenilsiklase. Dengan demikian infus dopa- meningkatkan denyut jantung, sedangkan resisten-
min dosis rendah akan meningkatkan aliran darah si periler relatil tidak berubah.
ginjal, laju lillrasi glomerulus dan ekskresi Na+.
AMFETAMIN. Obat iniadalah salah satu amin sim-
Pada dosis yang sedikit lebih tinggi, dopamin me-
patomimetik yang paling kuat dalam merangsang
ningkatkan kontraktilitas miokard melalui aktivasi
SSP, di samping mempunyai kerja perifer pada
reseptor Fr. Dopamin juga melepaskan NE endo-
reseptor cr dan p melalui penglepasan NE endogen.
gen yang menambah eleknya pada jantung. Pada
Amletamin merangsang pusat napas pada medula
dosis rendah sampai sedang, resistensi periler total
oblongata dan mengurangi depresi sentral yang
tidak berubah. Hal ini mungkin karena dopamin
ditimbulkan oleh berbagai obat. Meskipun pada
mengurangi resistensi arterial di ginjal dan mesen-
dosis biasa, amtetamin hanya sedikit meningkatkan
Adrenergik 6T
kecepatan dan volume napas, tetapi obat ini dapat di otak. Peningkatan kewaspadaan, efek anoreksik
meringankan depresi napas oleh obat-obal yang dan sebagian aktivitas lokomotor melalui pengle-
bekerja sentral. Efek ini disebabkan oleh perang- pasan NE. Dosis yang lebih tinggi melepaskan do-
sangan pqda korteks dan sistem aktivasi retikuler. pamin, terutama di neostiiatum dan menimbulkan
Sebaliknya, amletamin dapat pula mengurangi aktivitas lokomotor serta perilaku yang stereotipe.
kejang akibat renjatan listrik dan dapat memperpan- Dosis yang lebih tinggi lagi melepaskan serotonin
jang depresi setelahnya. Sebagai perangsang SSp, (S-HT) dan dopamin di mesolirnbik, di samping
isomer d (dekstroamfetamin) 3-4 kali lebih kuat bekerja langsung sebagai serotonin-agonis, _dan
daripada isomer l-nya. menimbulkan gangguan persepsi serta perilaku
Pada manusia, efek psikik dapat berupa pe- psikotik.
ningkatan kewaspadaan, hilangnya rasa ngantuk, Pada sistem kardiovaskular, amfetamin yang
dan berkurangnya rasa lelah; perbaikan mood, ber- diberikan secara oral, meningkatkan tekanan sis-
tambahnya inisiatif, keyakinan diri, dan daya kon- tolik dan diastolik. Denyut jantung diperlambat
sentrasi; mungkin pula euforia; peningkatan akti- secara refleks. Pada dosis besar, dapat terjadi arit-
vitas motorik dan aktivitas bicara. Tugas mental mia jantung. Curah jantung tidak bertambah pada
yang sederhana lebih banyak dapat diselesaikan, dosis terapi, dan aliran darah otak hampir tidak
tetapi jumlah kesalahan tidak berkurang. prestasi berubah. lsomer I sedikit lebih poten daripada iso-
fisik, misalnya pada atlit, meningkat. Tetapi elek ini mer d dalam menimbulkan efek kardiovaskular.
sangat bervariasi dan dapat terjadi hal-hal yang Kontraksi slingter kandung kemih sangat
sebaliknya pada dosis yang berlebihan atau peng- jelas, dan elek ini dimanlaatkan pada enuresis dan
gunaan berulang-ulang. Penggunaan lama atau inkontinensia. Elek pada saluran cerna tidak
dosis besar hampir selalu diikuti oleh depresi mental konstan; jika usus sedang aktif, amfetamin dapat
dan kelelahan fisik. Banyak juga orang yang pada menimbulkan relaksasi dan memperlambat gerak-
pemberian amletamin, mengalami sakit kepala, pal- an usus, jika usus sedang tenang dapat timbul elek
pitasi, rasa pusing, gangguan vasomotor, rasa kha- yang sebaliknya. Uterus biasanya mengalami ke-
watir, kacau pikir, disforia, delirium, atau rasa lelah. naikan tonus oleh amfetamin.
Penggunaan amletamin dapat menimbulkan adiksi.
Amletamin seringkali digunakan untuk me- ll|ETAMFETAMIN. Efek farmakodinamik melam-
nunda kelelahan. Dalam hal ini amletamin mengu- fetamin serupa dengan amfetamin, bedanya dalam
rangi lrekuensi hilangnya perhatian akibat kurang perbandingan antara efek sentral dan efek perifer.
tidur sehingga memperbaiki pelaksanaan tugas Dosis kecil menimbulkan efek perangsangan sen-
yang memerlukan perhatian yang terus menerus. tral yang nyata tanpa menimbulkan efek periter
Kebutuhan untuk tidur dapat ditunda, tetapi tidak yang berarti. Dosis yang lebih besar menirnbulkan
dapat terus menerus dihindarkan. Bila obat ini di- peningkatan tekanan sistolik dan diastolik, terutama
hentikan setelah penggunaan kronik, kembalinya akibat stimulasi jantung. Konstriksi vena meningkat-
pola tidur yang normal dapat makan waktu sampai kan alir balik vena, yang bersama stimulasi janlung
2 bulan, Efek anoreksik amfetamin juga merupa- meningkatkan curah jantung, Denyut jantung diper-
kan elek sentral, yakni pada pusat makan di hipota- lambat secara refleks. Dosis yang berlebihan me-
lamus lateral, dan bukan pada pusat kenyang di nimbulkan depresi miokard.
hipotalamus ventromedial. Berkurangnya nafsu
EFEDRIN. Efedrin adalah alkaloid yang terdapat
makan menyebabkan berkurangnya jumlah kalori
dalam tumbuhan jenis Efedra. Efek larmakodinamik
yang masuk; inilah yang merupakan faktor penting
efedrin banyak menyerupai elek Epi. Perbedaan-
pada penggunaan amfetamin untuk mengurangi
nya ialah bahwa efedrin elektif pada pemberian
berat badan. Dalam hal ini peningkatan metabo-
oral, rnasa kerjanya jauh lebih panjang, efek sentral-
lisme sangat kecil perannya. Toleransi terhadap
nya lebih kuat, tetapi diperlukan ciosis yang jauh
elek anoreksik ini timbul dengan cepat. Amletamin
lebih besar daripada dosis Epi.
tidak dapat menimbulkan elek anoreksik pada
Seperti halnya dengan Epi, efedrin bekerja
orang-orang yang kebiasaan makannya yang ber-
pada reseptor cr, p1 dan Fz. Efek perifer efedrin me-
lebihan disebabkan oleh laktor-laktor psikologik.
lalui kerja langsung dan melalui penglepasan NE
Mekanisme kerja amletamin di SSP semua-
nya atau hampir semuanya melalui penglepasan endogen. Kerja tidak langsungnya mendasari tim-
amin biogenik dari ujung saral yang bersangkutan bulnya takililaksis terhadap elek perifernya. Hanya
l-efedrin dan efedrin rasemikyang digunakan dalam sung maupun melalui penglepasan NE endogen,
klinik. dan mempunyai banyak persamaan dengan efe-
Efek kardiovaskular eledrin menyerupai elek drin. Obat ini memperkuat kontraksi jantung dan
Epi tetapi berlangsung kira-kira 10 kali lebih lama. menimbulkan vasokonstriksi perifer sehingga me-
Tekanan sistolik meningkat, dan biasanya juga te- ningkatkan curah jantung, tekanan sistolik dan
kanan diastolik, sehingga tekanan nadi membesar, tekanan diastolik. Pada dosis terapi, elek sentralnya
Peningkatan tekanan darah ini sebagian disebab- lemah, tetapi menjadi nyata pada dosis yang lebih
kan oleh vasokonstriksi, tetapi terutama oleh stimu- besar.
lasi jantung yang meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung dan curah jantung. Denyut jantung mungkin METARAMINOL. Metaraminol rnempunyai kerja
langsung pada reseptor a, vaskular dan kerja tidak
tidak berubah akibat relleks kompensasi vagal ter-
langsung. Obat ini digunakan untuk pengobatan
hadap kenaikan tekanan darah. Aliran darah ginjal
hipotensi atau untuk menghentikan serangan taki-
dan viseral berkurang, sedangkan aliran darah ko-
kardi atrial paroksismal, lerutama yang menyertai
roner, otak dan otot rangka meningkat. Berbeda
hipotensi.
dengan Epi, penurunan tekanan darah pada dosis
rendah tidak nyata pada efedrin. FENILPROPANOLAMIN. Elek larmakodinamik le-
Bronkorelaksasi oleh efedrin lebih lemah teta- nilpropanolamin menyerupai efedrin dan potensi-
pi berlangsung lebih lama daripada oleh Epi. Pene- nya hampir sama dengan eledrin kecuali bahwa
tesan larutan efedrin pada mata menimbulkan mi- obat ini kurang menimbulkan perangsangan SSP,
driasis. Relleks cahaya, daya akomodasi, dan te- Seperti eledrin, obat ini elektif pada pemberian oral.
kanan intraokular iidak berubah. Aktivitas uterus
biasanya dikurangi oleh efedrin: cfek ini daoat di- HIDROKSIAMFETAMIN. Efek larmakodinamik hi-
manlaatkan pada dismenore. droksiamfetamin mirip efek eledrin, kecuali bahwa
Eledrin kurang efektil dalam meningkatkan obat ini hampir tidak mempunyai elek terhadap
kadar gula darah dibandingkan dengan Epi. SSP. Penetesan larutan hidroksiamletamin pada
Elek sentral eledrin menyerupai efek amfeta- mata menirnbulkan midriasis melalui aktivasi resep-
min tetapilebih lemah. tor al. lni merupakan indikasi penggunaannya.
METOKSAMIN. Metoksamin merupakan agonis ETILNOREPINEFRIN. Obat ini terutama berelek
reseptor yang hampir murni, dan kerjanya secara
cr,1 p-agonis maka digunakan sebagai bronkodilator,
langsung. Obat ini tidak mempengaruhi reseptor tetapi juga mempunyai aktivitas a.-agonis sehingga
pl maupun 02, dan tidak mempunyai elek sentral. menyebabkan vasokonstriksi lokal dan dengan
Eleknya berupa peningkatan tekanan darah diasto- demikian mengurangi kongesti bronkus. Etil NE di-
lik dan sistolik yang seluruhnya berdasarkan vaso- gunakan lM atau SK,
konstriksi, diserlai dengan relleks bradikardi yang
dapat diblok dengan atropin. Obat ini digunakan
untuk pengobatan hipotensi atau untuk menghenti- AGONIS SELEKTIF RESEPTOR p2 ( p2-agonis).
kan serangan takikardi atrial paroksismal, terutama
Dalam golongan ini termasuk metaprolerenol
yang menyertai hipotensi.
(orsiprenalin), salbutamol (albuteroi), terbutalin, fe-
FENILEFRIN. Fenilefrin adalah agonis selektif re- noterol, ritodrin, isoetarin, pirbuterol, bitolterol, dan
septor ot dan hanya sedikit mempengaruhi reseptor lain-lain. Pada dosis kecil, kerja obat-obat ini pada
p. Efeknya mirip metoksamin dan digunakan untuk reseptor Fz jauh lebih kuat daripada kerjanya pada
indikasi yang sama. Obat ini juga digunakan seba- reseptor 0r. Tetapibila dosisnya ditinggikan, selek-
gai dekongestan nasal dan sebagai midriatik. tivitas ini hilang. Misalnya, pada penderita asma,
salbutamol kira-kira sama kuat dengan isoprote-
MEFENTERMIN. Mefentermin digunakan dalam renol sebagai bronkodilator (bila diberikan sebagai
klinik sebagai obat suntik untuk mencegah hipotensi aerosol), tetapi iauh lebih lemah dari isoproterenol
yang seringkali menyertai anestesia spinal. Setelah sebagai stimulan jantung. Tetapi bila dosis salbu-
penyuntikan lM, obat inimulai bekerja dalam 5-15 tamolditinggikan 10 kalilipat, diperoleh elek stimu-
menit, dengan lama kerja beberapa jam, Pemberian lan jantung yang menyamai efek isoproterenol.
lV atau infus dengan dosis sesuai respons tekanan Melalui aktivitas reseptor pz, obat-obat ini me-
darahnya lebih disukai. Mefentermin bekerja lang- nimbulkan relaksasi otot polos bronkus, uterus dan
Adrenergik 69
pembuluh darah otot rangka. Aktivasi reseptor Bt babkan berkurangnya penglepasan NE dari ujung
yang menghasilkan stimulasi jantung, oleh dosis saral adrenergik. Klonidin juga bekerja sebagai a2-
sama, jauh lebih lemah. Obat-obat ini, yang hanya agonis di perifer. Aktivasi reseptor cr2 di ujung saral
menimbulkan sedikit perubahan tekanan darah, di- adrenergik menyebabkan hambatan penglepasan
kembanjkan terutama untuk pengobatan asma NE dari ujung saral tersebut. Jadi, efek periler ini
bronkial. Selektivitas obat-obat ini terhadap resep- akan memperkuat elek sentral, tetapi tampakpya
tor Pz tidak sama untuk setiap obat, misalnya meta- efek sentral klonidin lebih penting daripada elek
proterenol kurang selektif dibandingkan dengan perifernya.
salbutamol. Klonidin juga merangsang saraf parasimpatis
Ritodrin, terbutalin dan lenoterol telah diguna- sentral sehingga meningkatkan tonus vagal yang
kan (sebagai infus) untuk menunda kelahiran pre- menambah perlambatan denyut jantung.
matur. GUANFASIN. Obat ini ialah o2-agonis yang lebih
selektif dibanding klonidin, Seperti klonidin, guan-
AGoNls SELEKTIF RESEPTOR crz (c2-agonis) lasin menurunkan tekanan darah melalui aktivasi
reseptor d,2 sentral sehingga mengurangi aktivitas
Di batang otak seperti hipotalamus dan nu- sistem simpatis.
kleus traktus solitarius terdapat neuron adrenergik GUANABENZ. Obat ini mirip dengan guanfasin,
yang mengatur aktivitas simpatis periler melalui ak-
baik struktur kimianya maupun elek larmakologik-
son eferennya. Sampai saat ini belum diketahui nya. Kerjanyajuga sebagai a2- agonis sentral yang
secara lepat bagaimana pengaturannya. Klonidin,
menurunkan tekanan darah dengan mekanisme
metildopa, guanfasin, dan guanabenz adalah yang sama dengan guanfasin dan klonidin.
obat antihipertensi yang bekerja dengan mengham-
bat perangsangan neuron adronergik di SSP. METILDOPA. Saat ini telah disepakati bahwa elek
antihipertensi a-metildopa berdasarkan elek sen-
KLONIDIN. Klonidin ialah antihipertensi yang meru- tral. Obat ini masuk ke SSP dengan mudah dan
pakan o2agonis. Obat ini merangsang adrenosep-
mengalami ciekarboksilasi menjadi cr,-metildopamin
tor az di SSP maupun di perifer, tetapi efek antihi-
dan kemudian mengalami hidroksilasi menjadi cr-
pertensinya terutama akibat perangsangan resep-
metilnorepinelrin dalam neuron adrenergik sentral.
tor ct,z di SSP. Obat lain yang bekerja serupa Alfa-metil NE tersebut yang dilepaskan dari neuron
klonidin ialah guanabenz dan guanfasin. adrenergik sentral merupakan oe-agonis yang po-
Klonidin menyebabkan kenaikan tekanan ten di SSP dan menghambat aktivitas adrenergik di
darah segera setelah pemberian lV, Efek ini tam- SSP dengan cara yang sama seperti klonidin. Se-
paknya akibat perangsangan reseptor a2 pada otot
perti klonidin, o-ffietil NE menstimulasi adrenore-
polos pembuluh darah yang menimbulkan vaso-
septor a2 lebih kuat dari adrenoseptor crl.
konstriksi. Klonidin mempunyai alinitas yang tinggi Uraian lebih lanjut mengenai obat-obat az
untuk reseptor di sini meskipun dengan efektivitas agonis dapat dilihat pada Bab 22.
yang rendah. Elek vasokonstriksi ini hanya seben-
tar dan tidak terlihat pada pemberian oral. Lalu di-
susul dengan elek hipotensil akibat perangsangan VASOKONSTRIKTOR LOKAL PADA HIDUNG
adrenoseptor oz di batang otak bagian bawah, ATAU MATA.
mungkin di nukleus traktus solitarius. Dalam golongan ini termasuk obat-obat adre-
Efek antihipertensi klonidin dapat dihambat nergik yang terutama digunakan sebagai vasokons-
dengan yohimbin, suatu o2-bloker yang cukup se- triktor untuk pemakaian lokal pada lapisan mukosa
lektif. lni menunjukkan bahwa efek hipotensil klo- hidung atau pada mata, yakni propilheksedrin, nafa-
nidin berdasarkan aktivitas cr2-agonis. Tetapi elek zolin, tetrahidrozolin, oksimetazolin, dan xilome-
hipotensil klonidin menetap setelah deplesi kate-
tazolin.
kolamin di SSP dengan reserpin. Karena itu diduga
bahwa adrenoseptor a2 di batang otak terletak di
pascasinaps dan bahwa aktivasinya menyebabkan LAIN-LAIN
hambatan aktivitas neuron adrenergik di batang
METILFENIDAT. Obat ini mempunyai struktur kimia
otak tersebut. lni berakibat menurunnya aktivitas
mirip amletamin, dengan elek larmakologik praktis
saral adrenergik di perifer, yang selanjutnya menye-
sama dengan amtetamin. Sebagai perangsang 4.3. INTOKSIKASI, EFEK SAMPING DAN
SSP yang lemah, efeknya lebih nyata pada aktivitas KONTRAINDIKASI
mental daripada aktivitas motorik. Dosis besar me-
nimbulkan stimulasi SSP secara umum dan dapat Norepinefrin. Elek samping NE serupa dengan
terjadi kejang. Seperti halnya dengan amfetamin, elek samping Epi tetapi biasanya lebih ringan dan
penyalahgunaan obat ini dapat terjadi. lebih jarang. Elek samping yang paling umum be-
PEMOLIN. Struktur kimia obat ini tidak sama de- rupa rasa kuatir, sukar bernapas, dnyut Jantung
ngan metillenidat tetapi menimbulkan efek sentral yang lambat tetapi kuat, dan nyeri kepala selintas.
yang sama dengan elek kardiovaskular yang mini- Dosis berlebih atau dosis biasa pada penderita
mal. yang hiper-reaktif (misalnya penderita hipertiroid)
menyebabkan hipertensi berat dengan nyeri kepala
yang hebat, totofobia, nyeri dada, pucat, berkeri-
4.2. FARMAKOKINETIK ngat banyak, dan muntah. Obat ini merupakan
kontraindikasi pada anestesia dengan obat-obat
Norepinelrin, isoproterenol, dopamin, dan yang menyebabkan sensitisasi jantung karena
dobutamin, sebagai katekolamin, tidak efektil pada dapat timbul aritmia. Ekstravasasi cbat sewaktu
pemberian oral. NE tidak diabsorpsi dengan baik penyuntikan lV atau inlus dengan NE dapat menim-
pada pemberian SK. lsoproterenol diabsorpsi den-
bulkan nekrosis jaringan. Gangguan sirkulasi pada
gan baik pada pemberian parenteral atau sebagai
tempat suntikan dengan maupun tanpa ekstrava-
aerosol, tetapi tidak dapat diandalkan pada pem-
sasi NE, dapat diobati dengan fentolamin. Berku-
berian oral atau sublingual sehingga tidak dianjur-
rangnya aliran darah ke organ-organ merupakan
kan. Obat ini merupakan substrat yang baik untuk
bahaya yang selalu ada pada penggunaan NE.
COMT tetapi bukan substrat yang baik untuk MAO,
sehingga kerjanya sedikit lebih panjang daripada
Obat ini dikontraindikasikan pada wanita hamil
karena menirnbulkan kontraksi uterus hamil.
Epi. Di samping itu isoproterenol tidak diambil oleh
ujung saral adrenergik. lsoproterenol. Efek samping yang umum berupa
Nonkatekolamin yang digunakan dalam klinik palpitasi, takikardi, nyeri kepala dan kemerahan
pada umumnya elektil pada pemberian oral dan kulit; kadang-kadang terjadi aritmia, serangan angi-
kerjanya lama, karena obat-obat ini resisten terha- na, nausea, tremor, rasa pusing, rasa lemah, dan
dap COMT dan MAO yang banyak terdapat pada pengeluaran keringat. lnhalasi isoproterenol dosis
dinding usus, hati dan ginjal. Misalnya, amletamin, berlebih dapat menimbulkan aritmia ventrikel yang
metamfetamin dan efedrin adalah obat-obat oral. fatal.
Demikian juga fenilpropranolamin, lenilelrin, dan
pseudoeledrin merupakan obat simpatomimetik Dopamin. Sebelum dopamin diberikan pada pen-
yang paling sering diberikan per oral untuk deko- derita syok, hipovolemia harus dikoreksi tedeUh
ngesti nasal dan sinus. Akan tetapi metoksamin, dulu. Dosis berlebih menimbulkan efek adrenergik
mefentermin, metaraminol dan lenilefrin yang di- yang berlebihan. Elek samping termasuk nausea,
gunakan untuk pengobatan hipotensi, diberikan muntah, takikardi, aritmia, nyeri dada, nyeri kepala,
secara lV atau infus, karena pemberian secara lM hipertensi dan peningkatan tekanan diastolik.
atau SK tidak dapal dipercaya pada keadaan Dopamin harus dihindarkan atau dosisnya sangat
hipotensi, dikurangi (menjadi 1/10 atau kurang) pada pen-
Golongan p2-agonis, selain efektif pada pem- derita yang sedang diobati dengan penghambat
berian oral, juga diabsorpsi dengan baik dan cepat MAO. Dosis dopamin juga harus disesuaikan pada
pada pemberian sebagai aerosol. Obat-obat ini penderita yang mendapat antidepresi trisiklik.
bukan katekolamin, maka resisten terhadap COMT,
kecuali isoetarin yang merupakan katekolamin. Ter- Dobutamin. Aritmia yang berat dapat terjadi, tetapi
butalin merupakan satu-satunya B2-agonis yang lebih jarang dibandingkan pada isoproterenol atau
mempunyai sediaan parenteral untuk pengobatan dopamin. Obat ini mempercepat konduksi AV, maka
darurat slatus asmatikus. sebaiknya dihindarkan pada librilasi atrium. Dobu-
Semua o2-agonis adalah obat-obat oral, demi- tamin dapat sangat meningkatkan denyut jantung
kian juga meliltenidat dan pemolin, yang terakhir ini atau tekanan sistolik. Bila ini terjadi, kurangi kece-
dapat diberikan sekali sehari karena waktu paruh- patan inlus obat. Efek samping yang jarang terjadi
nya yang panjang. adalah nausea, nyeri kepala, palpitasi, dispnea, dan
71
Adrenergik
nyeri angina. Seperti obat inotropik lainnya, dobuta- Metoksamin. Dosis terapi menimbulkan perang-
min dikontraindikasikan pada stenosis subaorta. sangan pilomolor dan keinginan kencing. Pada pe-
nyuntikan lV kadang-kadang timbul rasa sakit pada
Amfetamin. lntoksikasi akut disebabkan oleh dosis ekstremitas dan perasaan dingin.
berlebih dan merupakan kelanjutan dari elek tera-
pinya. Gejala sentral berupa kegelisahan, pusing Mefentermin. Dosis besar dapat menimbulkan efek
kepala, tremor, relleks hiperaktif, suka bicara, rasa
sentral (misalnya, rasa menganluk, incoherence,
tegang, mudah tersinggung, insomnia, dan kadang-
dan kejang-kejang), peningkatan tekanan darah
kadang euforia. Stimulasi sentral biasanya diikuti
berlebihan, dan aritmia.
dengan kelelahan lisik dan depresi mental. Gejala
kardiovaskular berupa nyeri kepala, rasa dingin,
palpitasi, aritmia jantung, serangan angina, hiper- Agonis selektif reseptor gz. Elek samping berupa
tensi atau hipotensi dan kolaps kardiovaskular. Pe- rasa gugup, tremor, takikardi, palpitasi, menganluk,
ngeluaran keringat yang berlebihan dan gejala nyeri kepala, nausea, muntah, dan berkeringat, ter-
saluran cerna juga dapat timbul. Keracunan yang utama pada pemberian oral. Elek samping sistemik
hebat berakhir dengan konvulsi, koma dan ke- ini jarang terjadi pada pemberian secara inhalasi.
matian karena perdarahan otak. lnfus ritodrin, terbutalin, lenoterol, atau p2-agonis
Pengobatan keracunan akut termasuk peng- lainnya untuk menunda kelahiran prematur menim-
asaman urin dengan amonium klorida untuk mem- bulkan efek samping berupa takikardi, hiperglike-
percepat ekskresinya. Gejala-gejala sentralnya
mia, hipokalemia, edema paru (bila hidrasi ber-
dapat diatasi dengan sedatif, sedangkan hipertensi
lebihan), dan lain-lain pada sang ibu, sedangkan
yang berat membutuhkan natrium nitroprusid atau
bayinya dapat mengalami hipoglikemia.
suatu a-bloker.
Penggunaan pe-agonis sebagai bronkodilator
lntoksikasi kronik menimbulkan gejala yang
serupa dengan gejala intoksikasi akut, tetapi geiala harus hati-hati pada penderita dengan hipertensi,
mental lebih umum terjadi. Geiala yang berat penyakil jantung koroner, gagal iantung kongestif,
umumnya berupa reaksi psikotik dengan halusinasi hipertiroid, atau diabetes. Disamping itu, pengguna'
dan delusi paranoid, menyerupai skizolrenia. Berat an Fe-agonis untuk menunda kelahiran dikontrain'
badan turun dengan nyata. Bila obat dihentikan, dikasikan pada penderita dengan penyakit jantung
biasanya penderita sembuh dengan cepat. atau diabetes yang bergantung pada insulin.
Penyalahgunaan obat ini untuk mengatasi
Obat adrenergik lokal sebagai dekongestan
rasa ngantuk dan untuk menambah tenaga atau
nasal (lihat penggunaan klinik). Penggunaannya
kewaspadaan harus dicegah. Amletamin sebaiknya
dapat diikuti dengan kongesti susulan, dan peng-
tidak diberikan pada penderita dengan anoreksia,
gunaan lama sering menimbulkan rinitis kronik. Na-
insomnia, astenia, kepribadian yang psikopat atau
lazolin juga merangsang mukosa hidung, sehingga
yang labil. Kontraindikasi dan perhatian lain pada
penggunaan obat ini umumnya sama dengan Epi. menimbulkan rasa sakit seperti ditusuk pada pe-
Amletamin sering menimbulkan adiksi, To-
makaian pertama. Derivat imidazolin (nafazolin'
tetrahidrozolin, oksimetazolin dan xilometazolin)
leransi terhadap efek anoreksigenik hampir selalu
bila cukup banyak terabsorpsi dapat menimbulkan
timbul, Sensitivitas muncul kembali bila obat dihen-
depresi SSP dengan akibat koma dan penurunan
tikan. Pada pengobatan narkolepsi, toleransi tidak
suhu tubuh yang hebat, terutama pada bayi. Kare-
timbul meskipun pengobatan telah berlangsung se-
nanya, obat-obat ini tidak boleh diberikan pada bayi
lama bertahun- lahun.
dan anak kecil.
Efedrin. Elek samping pada penggunaan eledrin Dekongestan nasal yang elektil pada pembe'
serupa dengan elek samping epinefrin, dengan rian oral (misalnya fenilpropanolamin) selain me-
tambahan elek sentral efedrin. lnsomnia, yang nimbulkan konstriksi pembuluh darah rnukosa
sering terjadi pada pengobatan kronik, mudah di- hidung, juga menimbulkan konstriksi pembuluh
atasi dengan pemberian sedatif. Perhatian pada darah lain sehingga dapat meningkatkan tekanan
penggunaan obat ini sama dengan pada epinefrin darah, dan mungkin iuga menimbulkan stimulasi
dan amfetamin. jantung.
5. PENGGUNAAN KLINIK yang terjadi akibat perfusi jaringan yang kurang

setelah inlark miokard harus diperbaiki, karena
akan menambah depresi jantung dan menghambat
5.1. BERDASARKAN EFEK KARDIO efek obat adrenergik, Tetapi hasil pengobatan syok
kardiogenik ini sampai sekarang masih sangat ter-
VASKULAR batas, dan angka kematian masih sangat tinggi.
Pada syok dengan hipotensi yang sangat
SYOK. Ada 3 jenis syok, yakni syok hipovolemik, berat sehingga diperlukan vasokonstriktor periler
kardiogenik, dan septik. Syok hipovolemik terjadi untuk mempertahankan tekanan darah yang cukup
akibat hilangnya cairan dari kompartemen vaskulal untuk perlusi otak, digunakan ar-agonis yakni NE,
atau ekstravaskular. Pada syok ini kekurangan metoksamin, lenilefrin, metaraminol atau metenter-
volume darah menyebabkan mekanisme kompen- min. Vasokonstrikt6r ini hanya boleh diberikan pada
sasi menimbulkan vasokonstriksi perifer yang syok neurogenik (akibat kegagalan sistem simpatis,
hebat, Pemberian obat adrenergik yang bekerja misalnya setelah anestesia atau kerusakan spinal),
pada reseptor akan meningkatkan tekanan darah, di mana relleks vasokonstriksi masih belum begitu
tetapi memperhebat vasokonstriksi dan sangal me- hebat. Pada jenis-jenis syok yang lain, vasokons-
ngurangi aliran darah ke ginjal, hati, dan organ vital triktor tidak boleh diberikan karena refleks vaso-
lainnya. Tindakan pertama pada pengobatan jenis konstriksi sudah hebat sehingga pemberian vaso-
syok ini ialah perbaikan volume darah (dengan konstriktor hanya akan memperburuk aliran darah
darah, plasma, atau air dengan elektrolit); hal ini dan meningkatkan beban jantung. Pada jenis-jenis
akan mengurangi tonus simpatis dan memperbaiki syok ini, justru dianjurkan penggunaan vasodilator
aliran darah ke organ- organ vital. Di samping itu untuk memperbaiki aliran darah ke jaringan-jaring-
dilakukan koreksi faktor-faktor penyebabnya" an dan mengurangi beban jantung asalkan tekanan
Syok kardiogenik adalah syok akibat infark darah minimal dapat dipertahankan. Untuk maksud
miokard. Pada syok ini, curah jantung berkurang ini, natrium nitroprusid lebih baik daripada ar-bloker
akibat berkurangnya kerja jantung dalam memom- karena eleknya dapat dititrasi langsung dari
pa darah, Penurunan tekanan darah yang terjadi kecepatan infusnya.
menyebabkan aktivasi simpatis yang hebat; vaso- Syok septik terjadi akibat septikemia. Peng-
konstriksi yang ditimbulkan makin mengurangi obatan utama pada syok ini adalah antibiotik yang
curah jantung karena jantung yang rusak harus sesuai. Penggunaan kortikosteroid untuk mengu-
memompa darah melawan resistensi perifer yang rangi efek dari zat-zat vasoaktif yang menyebabkan
lebih tinggi. Pengobatan ditujukan untuk mengop- terjadinya syok ini masih belum terbukti khasiatnya.
timalkan tekanan pen g isian jantun g (preload), kon- Pada syok septik yang sudah lanjut terdapat depresi
traktilitas miokard, dan resistensi periler (afte rload). miokard dan peningkatan resistensi perifer. Terapi
Preload mungkin perlu ditingkatkan dengan cairan dengan dopamin atau dobuiamin harus disesuaikan
lV atau diturunkan dengan diuretik dan nitrat. Untuk dengan kondisi klinis masing-masing penderita.
meningkatkan kontraktilitas miokard, digunakan do-
HIPOTENSI. Hipotensi yang menyebabkan perfusi
pamin atau dobutamin. Kedua obat ini meningkat-
organ-organ vital tidak mencukupi dan bukan
kan kontraktilitas miokard, tidak banyak meningkat-
karena perdarahan, merupakan indikasi pengguna-
kan denyut jantung (sehingga tidak banyak mean obat adrenergik yang kerjanya terutama pada
ningkatkan kebutuhan oksigen bagi jantung yang
reseptor o. Misalnya, unluk hipotensi akibat dosis
sakit), dan hampir tidak mempengaruhi resistensi
berlebih obat antihipertensi, atau untuk hipotensi
perifer. Dopamin lebih menguntungkan karena
selama anestesia spinal yang mengganggu aktivasi
menyebabkan dilatasi arteriol ginjal sehingga mem-
simpatis. Untuk tujuan ini digunakan metoksamin,
pertahankan lungsi ginjal. Tetapi dopamin dosis
fenilefrin, melentermin alau metaraminol lV atau
lebih tinggi (lebih dari 10-20 ug/kg per menit) juga
inlus yang dititrasi sesuai dengan tekanan darah
mengaktilkan reseptor cr, adrenergik sehingga me- penderita.
nyebabkan vasokonstriksi periler dan renal. Karena
Untuk hipotensi karena anestesia umum den-
itu dosis dopamin harus diperhatikan, dan pada gan siklopropan, halotan, atau anestetik lain yang
syok yang mengancam jiwa, tekanan darah dan menimbulkan sensitisasi jantung terhadap aritmia
lungsi ginjal harus dimonitor. Asidosis metabolik oleh amin simpatomimetik, harus dipilih obat
73
Adrenergik
adrenergik yang hampir tidak mempunyai khasiat cAGAL JANTUNG KONGESTIF. Pada penderita
stimulasi iantung seperti metoksamin' Feniletrin' ini, terapi jangka pan.iang dengan B-agonis untuk
yang mempunyai khasiat stimulasi iantung yang meningkatkan kontraksi jantung tidak memberikan
iemin, iuga dapat menimbulkan aritmia ventrikuler' hasil yang memuaskan' Hal ini mungkin karena
l-iipotensi akibat perdarahan akut dapat di- respons terhadap obat-obat ini terganggu oleh kon-
obati secara darurat dengan obat adrenerglk' Ke- disi penyakit dan oleh teriadinya desensitisasi
naikan tekanan darah diperlukan untuk memper- aklbat terapi Yang terus menerus.
tahankan aliran darah ke otak dan lantung semen- EFEK VASOKONSTBIKSI LOKAL. Epi digunakan
tara menunggu tindakan untuk menambah volume pada prosedur-prosedur operasi di hidung' teng-
darah. gorok, dan larings untuk mengurangi perdarahan
Pada hipotensi postural kronik akibat gang-
iehingga memperbaiki visualisasi' lnjeksi Epi ber-
guan fungsi sistem saral otonom, dapat diberikan
sama anestetik lokal memperlambat absorpsi anes-
pengobatan oral dengan efedrin atau vasopresor
tetik dan memperpaniang kerjanya' ln.ieksi at-
adrenergik lain yang kerjanya panjang' agonis ke dalam penis digunakan untuk mengobati
HIPERTENSI. a2-agonis yang bekerja sentral, priapismus yang mungkin terjadi pada penggunaan
yakni klonidin, guanfasin, guanabenz dan metildopa ar- bloker untuk imPotensi.
bigunakan untuk terapi hipertensi' Obat antihiper- DEKONGESTAN NASAL. a-agonis banyak digu-
tensi dibahas dalam Bab 22' nakan sebagai dekongestan nasal pada penderita
pen-
ARITMIA JANTUNG. Pada penderita dengan henti rinitis alergika atau rinitis vasomotor dan pada
elektro- derita infeksi saluran napas atas dengan rinitis akut'
iantung akibat librilasi ventrikel, disosiasi
mekanis, atau asistole, resusitasi kardiopulmoner Obat-obat ini menyebabkan venokonstriksi dalam
dapat dibantu dengan obat. Epinefrin merupakan mukosa hidung melalui reseptor at sehingga me-
obat yang penting; efektivitasnya tampaknya akibat ngurangi volume mukosa dan dengan demikian
efek vasokonstriksinya melalui reseptor a' Epi dan mengurangi Penyumbatan hidung.
a1-agonis lainnya meningkatkan tekanan diastolik, Reseptor a2 terdapat pada arteriol yang mem-
memperbaiki aliran darah koroner, dan membantu bawa suplai makanan bagi mukosa hidung' Vaso-
mempertahankan aliran darah otak selama resu- konstriksi arteriol ini oleh o.2-agonis dapat menye-
sitasi. Diperkirakan elek Epi pada reseptor p di babkan kerusakan struktural pada mukosa terse-
jantung menyebabkan librilasi ventrikel menjadi but. Pengobatan dengan dekongestan nasal sering-
iebih sensitif untuk konversi ke ritme normal pada kali menimbulkan hilangnya efektivitas pada pem-
kardioversi elektrik, tetapi ternyata tidak terbukti berian kronik, serta rebound hiperemia dan mem-
pada uli dengan hewan coba' Dosis optimal Epi buruknya gejala bila obat dihentikan' Mekanisme-
pada penderita dengan henti jantung tidak diketa- nya beium jelas, tetapi mungkin melibatkah desen-
hui; tetapi American Hearf Association mengan- sitisasi reseptor dan kerusakan mukosa' o1-agonis
jurkan 0,5-1 ,0 mg Epi HCI (untuk berat badan 70 kg) yang selektif lebih kecil kemungkinannya untuk
lV setiap 5 menit. Setelah diperoleh ritme jantung' menimbulkan kerusakan mukosa'
perlu diobati aritmia, hipotensi atau syok yang ada' Untuk indikasi ini, a-agonis dapat diberikan
Penderita dengan takikardi supraventrikuler per oral atau secara topikal' Eledrin oral sering
paroksismal, terutama yang disertai dengan hipo- menimbulkan elek samping sentral' Pseudoefe-
iensi ringan, diberikan infus ctt- agonis (metoksa- drin adalah stereoisomer dari efedrin yang kurang
min, lenilelrin, metaraminol) untuk menaikkan kuat dibanding efedrin dalam menimbulkan takikar-
tekanan darah sampai sekitar 160 mm Hg; re{leks di, peningkatan tekanan darah, atau stimulasi SSP'
vagal akan mengakhiri aritmia ini' Cara pengobatan Fenilpropanolamin mirip dengan pseudoetedrin'
ini telah digantikan oleh verapamil (suatu kalsium Obat-obat ini harus digunakan dengan sangat hati-
antagonis yang pada saat ini merupakan obat pilih- hati pada penderita hipertensi dan pada pria dengan
an utama untuk indikasi ini) dan p-bloker' hipertroli prostat. Kombinasi obat-obat ini dengan
Penderita dengan bradikardi yang menye- penghambat MAO merupakan kontraindikasi'
babkan gangguan hemodinamik dapat diberikan Dekongestan topikal (lihat di atas) terutama
isoproterenol dan atropin; bila diperlukan terapi berguna untuk rinitis akut karena tempat kerjanya
jangka paniang digunakan alat pacu iantung' y"ng t"Oin selektif, tetapi obat-obat ini cenderung
74
untuk digunakan secara berlebihan oleh penderita, alergi yang memerlukan terapi jangka panjang,
sehingga menimbulkan penyumbatan yang berle_ seperti pada hay lever yang berlangsung selama
bihan (rebound congestion). Dekongestan oral jauh beberapa bulan. Glukokortikoid dan antihistamin
lebih kecil kemungkinannya untuk menimbulkan kadang-kadang berguna sebagai terapi sekunder
rebound'congestion tetapi lebih besar risikonya pada anafilaksis, tetapi Epi adalah terapi yang per_
untuk menlmbulkan efek samping sistemik. tama dan yang utama.
5.2. ASMA BRONKIAL 5.4. MATA

p2-agonis merupakan salah satu obat utama
Berdasarkan efek midriatiknya, obat adrener-
dalam pengobatan asma bronkial. Bentuk aerosol- gik seperti efedrin (0,1o/o), hidroksiamfetamin (1%),
nya adalah obat pilihan ulama untuk mengatasi dan fenilefrin (1-2,5o/o), digunakan lokal pada kcn-
serangan akut. Bentuk inijuga efektif untuk profilak- jungtiva untuk membantu funduskopi. Midriasis oleh
sis serangan akibat hawa dingin atau olahraga. obat-obat ini hanya berlangsung selama beberapa
Tetapi penderita perlu dilatih untuk menggunakan jam dan obat-obat ini tidak menimbulkan sikloplegia
aerosol dengan teknik yang benar, karena hal ini sehingga tidak begitu mengganggu bila dibanding_
sangat menentukan keberhasilan terapi. Sediaan kan dengan atropin yang digunakan untuk maksud
oral menimbulkan lebih banyak elek samping kar- yang sama. Tetapi ada sedikit risiko menimbulkan
diovaskuler dan sentral, karena itu hanya diguna- glaukoma akut sudut sempit pada penderita yang
kan untuk penderita yang tidak mau menggunakan sensitif. Midriatik simpatomimetik ini juga diguna-
aerosol atau yang menyalahgunakannya. kan, berganti-ganti dengan miotik, untuk mencegah
Terapi parenteral dengan terbutalin, kadang- atau melepaskan perlekatan antara iris dan lensa
kadang dikombinasi dengan bentuk aerosol, digu_ pada uveitis.
nakan untuk asma refrakter berat yang tldak Epinelrin (0,25-2%) dan fenitefrin (2,5_10%)
responsif dengan pengobatan lain. topikal digunakan untuk mengurangi tekanan intra_
ge-agonis seringkali diberikan pada penderita
okuler penderita glaukoma sudut lebar berdasar_
PPOM (penyakit paru obstruktif menahun) yang kan efek vasokonstriksi lokal yang menyebabkan
mempunyai komponen bronkokonstriksi yang re_ pembentukan cairan mata berkurang.
versibel, tetapi tidak semua penderita membeiikan
respons yang baik terhadap obat ini. Karena itu,
efektivitasnya harus dinilai sebelumdigunakan
5.5. BERDASARKAN EFEK SENTRAL
untuk pengobatan jangka panjang.
Obat adrenergik yang terutama digunakan
berdasarkan efek sentralnya, kecuali yang diguna-
5.3. REAKSIALERGI kan sebagai anorektik, adalah efedrin, amfetamin
dekstroamfetamin, metamfetamin, dan mefenter_
Epinelrin merupakan obat pilihan utama untuk min. Dekstromletamin dan metamletamin yang
melawan syok anafilaktik dan reaksi hipersensiti- paling banyak dipakai; efedrin, mefentermin dan
vitas akut lainnya yang ditimbulkan oleh obat (misal. amfetamin mempunyai efek perifer yang cukup kuat
nya penisilin), serum, atau alergen lain. Suntikan sebagai efek sampingnya.
Epi SK (0,3-0,5 mg) segera menghilangkan bron-
kospasme, rasa gatal, urtikaria, kongesti mukosa NARKOLEPSI. Eledrin, amfetamin, metamfetamin,
(pembengkakan bibir, kelopak mata, dan lidah, dan dekstroamfetamin digunakan untuk mengobati.
serta udem glotis yang membahayakan jiwa), an_ penderita narkolepsi. Dosis dekstroamfetamin ber_
gioudem, dan kolaps kardiovaskuler (syok). Di variasi 5-60 mg sehari, dibagi dalam beberapa kali
samping itu, Epi merangsang reseptor p2 pada sel pemberian, dan dosis terakhir diberikan sebelum
mast dan menyebabkan hambatan penglepasan jam 4 sore agar tidur di malam hari tidak terganggu,
mediator inflamasi histamin dan leukotrien. Untuk Terapi dengan amfetamin dapat mengakibatkan
reaksi alergi akut ini hanya Epi yang dapat diguna_ penyalahgunaan dan terjadinya toleransi. Depre_
kan karena kerjanya sangat cepat. Efedrin, kirena si, iritabilitas, dan paranoid juga dapat teriadi.
efeknya berlangsung lama, digunakan untuk reaksi Amfetamin dapat mengganggu tidurdi malam hari
Adrenergik 75
sehingga serangan tidur di siang hari sulit dihin- Obat adrenergik yang telah lama digunakan
darkan. Pemolin merupakan obat alternatif. sebagai anoreksik ialah dekstroamfetamin dan
metamfetamin. Obat yang lebih baru tidak terbukti
PARKINSON. Dekstroamfetamin dapat diberikan lebih unggul daripada kedua obat ini, dari segi efek-
bila penderita tidak tahan levodopa, sebagai ad- tivitas maupun efek sampingnya, tetapi lebih unggul
juvan bagi obat antiparkinson yang lain. Dekstroam- dalam hal tidak banyak menimbulkan penyalah-
letamin tidak banyak mempengaruhi tremor, tetapi gunaan.
mengurangi kekakuan dan seringkali mengurangi Fenfluramin mempunyai efektivitas yang se-
krisis okulogirik. Obat ini, selain menimbulkan per- padan dengan dekstroamfetamin dalam menekan
baikan siklus tidur dan perbaikan subyektif kekuat- nafsu makan. Berbeda dengan dekstroamletamin
an otot dan kekakuan, iuga menimbulkan perbaikan atau anoreksik lainnya, lenlluramin tidak me-
mood penderita, yang merupakan tuiuan paling rangsang tetapi mendepresi SSP. Oleh karena itu
penting pada pengobatan penyakit Parkinson' obat ini dapat bermanlaat untuk penderita obesitas
Dosis total sehari antara 10-50 mg atau mungkin yang cenderung makan berlebihan pada malam
lebih. Dekstroamletamin juga dapat meringankan hari. Dalam hal ini lenfluramin diberikan sebelum
gejala sistem ekstrapiramidal yang lain, seperti tor- makan malam (obat anoreksik lain bila diberikan
tikolis spasmodik dan gerakan spasmodik dari ta- pada saat ini dapat menyebabkan insomnia). Pem-
ngan atau kaki. berian sebelum makan malam ini juga akan me-
OBESITAS. Obesitas selalu disebabkan jumlah ngurangi gangguan rasa mengantuk pada siang
kalori yang dimakan lebih banyak daripada yang hari. Dosis oral yang lazim ialah 3 kali sehari 20 mg'
dipergunakan oleh tubuh, maka usaha untuk menu- satu iam sebelum makan, atau sekali sehari 60 mg
runkan berat badan adalah dengan meningkatkan sediaan lepas lambat 1 jam sebelum makan malam.
penggunaan kalori (melalui olahraga) dikombinasi Obat anoreksik yang lain ialah lenilpropranol-
dengan diet rendah kalori. Obat adrenergik yang amin, fentermin, dietilpropion, mazindol, benzfe-
dapat menurunkan berat badan bekeria dengan tamin, lendimetrazin, dan fenmetrazin'
cara menekan nalsu makan, dan tidak dengan me- KERACUNAN DEPRESAN SSP. Berdasarkan
ningkatkan penggunaan kalori. Obatadrenergik efek stimulasi sentralnya, beberapa obat adrenergik
yang dapat mengurangi nafsu makan digunakan digunakan untuk mengurangi depresi yang dise-
untuk menolong penderita dalam menjalankan diet babkan oleh anestetik atau hipnotik, tetapi manfaat-
rendah kalori. Keberhasilan dalam menurunkan nya diragukan (lihat Bab 53).
berat badan bila penggunaannya tidak disertai de-
ngan diet yang ketat. Hal lain yang mungkin menye- SINDRoM HIPERKINETIK PADA ANAK' Kelom-
rus. Obat anoreksik akan gagal dalam menurunkan pok amletamin sangat berguna untuk menenang-
berat badan bila penggunaannya tidak disertai den- kan anak yang hiperkinetik, di samping psikoterapi
gan diet yang ketat. Hal lain yang mungkin menye- dan pengertian orang tua. Pada anak-anak ini, am-
babkan kegagalan ialah bahwa obat ini tidak diberi- fetamin mengurangi ketidaktenangan, kekurangan
kan sesudah jam 4 sore agar tidak mengganggu perhatian, dan kelakuan yang impulsif , serta mem-
tidur di malam hari karena efek anoreksiknya tidak perbaiki daya konsentrasi, mungkin berdasarkan
dapat dipisahkan dari efek stimulasi sentralnya, efeknya pada neurotransmitor otak. Diperlukan pe-
sedangkan kebiasaan makan yang berlebihan ngobatan jangka lama; gejala memburuk bila obat
biasanya .iustru pada waktu makan malam. Pem- dihentikan. Dosis dekstroamfetamin 5-10 mg 3 kali
berran barbiturat bersama obat anoreksik di waktu sehari; toleransi terhadap efek ini tampaknya tidak
makan malam, ternyata tidak memberikan hasil timbul. Penggunaan dekstroamfetamin secara
yang lebih baik. Toleransi timbul setelah pemakaian terus menerus menghambat pertumbuhan anak-
beberapa minggu, sedangkan peningkatan dosis anak ini karena elek anoreksia; bila obat dihentikan'
dibatasi oleh timbulnya efek samping (palpitasi' berat badan naik dengan hebat' Metilfenidat sama
gangguan tidur, mulut kering). Efek samping ringan elektifnya dan kurang menimbulkan hambatan per-
sebenarnya sudah ada sejak awal terapi' Bagi pen- tumbuhan. Pengobatan dimulai dengan dosis 5 mg
derita dengan motivasiyang kuat, obat anoreksik ini pagi dan siang hari; dosis ditingkatkan perlahan-
sangat membantu dalam nrenjalankan diet yang lahan dalam waktu beberapa minggu tergantung
ketat, sementara pola diet yang baru belum terben- respons menurut orang tua, guru dan dokternya.
tuk. Dosis sehari biasanya tidak lebih dari 60 mg dan
dibagi dalam 2-3 kali pemberian. Bagi anak yang 5.6. LAIN-LAIN
tidak memberikan respons, obat harus dihentikan 1
bulan setelah penyesuaian dosis. pemolin, yang Ritodrin, terbutalin, dan lenoterol, berdasar-
dapat diberikan sekali sehari, tampaknya kurang kan elek relaksasi uterus, dapat digunakan untuk
elektif .dibandingkan ke-2 obat tersebut diatas. menunda kelahiran prematur.
Obat-obat ini juga efektif untuk orang dewasa de-
ngan penyakit yang sama. Penggunaan jangka
panjang obat- obat ini tidak diikuti dengan penyalah-
gunaannya di kemudian hari.
T7
Penghambat Adrenergik
6. PENGHAMBAT ADRENERGIK
Arinl Setiawati dan Sulislia Gan
1. Antagonis adrenoseptor a (a-bloker) 3. Penghambat saral adrenergik

1.1. a-bloker nonselektif 3.1. Guanetidin dan guanadrel
1.2. ar-bloker selektif 3.2. FleserPin
1.3. oz-bloker selektil 3.3. Metirosin
2. Antagonis adrenoseptor F (F-blokefl
Penghambat adrenergik atau adrenolitik DERIVAT HALOALKILAMIN

ialah golongan obat yang menghambat perangsa- Obat golongan ini memperlihatkan elek far-
nganldrenergik' Berdasarkan tempat kerjanya' makodinamik yang serupa. Sebagai contoh ialah
golongan obat ini dibagi atas antagonis adrenosep- dibenamin, ying ditemukan pertama kali; dan fe'
tor dan penghambat saraf adrenergik' noksibenzamin,yang potensinya 6-10 kali potensi
Antagonis adrenoseptor atau adrenosep- dibenamin serta diabsorpsi lebih baik pada pem'
tor bloker ialah obat yang menduduki adrenoseptor berian oral,
sehingga menghalanginya untuk berinteraksi den- p-
gan obat adrenergik, dan dengan demikian meng- KIMIA DAN MEKANTSME KERJA. Sebagai
halangi keria obat adrenergik pada sel elektornya' halo-etilamin tersier, obat- obat ini dalam suasana
lni berarti adrenoseptor bloker mengurangi respons netral atau basa dalam darah akan kehilangan
sel elektor adrenergik terhadap perangsangan gugus p-halogen dan membentuk cincin etileni-
saral adrenergik maupun terhadap obat adrenergik monium yang reaklif, tidak stabil, dan dapat menga-
eksogen. Untuk masing-masing adrenoseptor o dakan interaksi dengan adrenoseptor cr, melalui
dan p ada penghambatnya yang selektif' Antago- ikatan-ikatan lemah yaitu ikatan hidrogen, ikatan ion
nis adrenoseptor a atau o- bloker memblok hanya dan lain-lain. Pada stadium awal, o-bloker ini masih
reseptor or,dan tidak menduduki reseptor p' Sebalik- dapat digeser dari reseptor yang didudukiny.a.oleh
nya, antagonis adrenoseptor p atau p'bloker a-blokerlain atau oleh obat cr,-adrenergik' Jadiham-
memblok hanya reseptor p dan tidak mempenga' batan masih bersifat reversibel dan kompetitif' Ke-
ruhi reseptor a. mudian cincin etilenimonium ini pecah dan mem-
Penghambat saraf adrenergik ialah obat bentuk ion karbonium yang sangat reaktif' yang
yang mengurangi respons sel efektor.terhadap akan membentuk ikatan kovalen yang stabil dengan
p"ting""ng"n saral adrenergik, tetapi tidak terha- adrenoseptor cr. Pada stadium ini hambatan bersifat
dap obat Jdrenergik eksogen' Obat golongan ini nonekuilibrium, nonkompetitil dan praktis irreversi-
bekerja pada uiung saral adrenergik' mengganggu bel. Mekanisme kerja ini menyebabkan golongan
pengl-epasan dan/atau penyimpanan norepinelrin obat ini memperlihatkan mula kerja lambat meski-
(NE). pun setelah pemberian lV, dan masa kerja yang
panjang yaitu berhari-hari karena menunggu bin-
O iesis reldptor cl yang baru' Karena itu obat golong-
1. ANTAGONIS ADRENOSEPTOR an ini disebut a,-bloker yang nonkompetitil dan
(a-BLoKER) kerianya paniang, di samping kerianya yang non-
selektil pada reseptor ct,l maupun cr2'
1.1. CT,.BLOKER NONSELEKTIF FARMAKODINAMIK. Karena sifat hambatan

yang
praktis irreversibel, fenoksibenzamin dan dibena'
Ada 3 kelompok: (1) derivat haloalkilamin; (2) min dapat dianggap bekerja dengan cara mengu-
derivat imidazolin; dan (3) alkaloid ergot'
78
rangi jumlah adrenoseptor q, yang tersedia untuk na hambatan kontraksi otot polos vas deferens dan
dirangsang, saluran ejakulasi.
Perlu diingat bahwa obat yang kerjanya ber_
dasarkan hambatan, efeknya sangat bergantung PENGGUNAAN TERApl. penggunaan utama
pada aktivitas sistem yang dihamba| makin aktif lenoksibenzamin adalah untuk pengobatan feokro_
sistemnya, makin nyata efek hambatannya. mositoma, yakni tumor anak ginjal yang melepas-
Fenoksibenzamin memblok reseptor al mau_ kan sejumlah besar NE dan Epi ke dalam sirkulasi
pun cr2 pada otot polos arteriol dan vena sehingga dan menimbulkan hipertensi yang episodik dan
menimbulkan vasodilatasi dan venodilatasi. Akibat_ berat, Pengobatan utama tumor ini adalah tindakan.
nya tekanan darah turun dan terjadi refleks stimulasi bedah. Fenoksibenzamin diberikan pada penderita
jantung. Hambatan reseptor cl'2 di ujung saraf adre_ yang tidak dapat dioperasi dan yang dalam per_
nergik meningkatkan penglepasan NE dari ujung siapan untuk operasi. Obat ini mengendalikan epi_
saraf, yang meningkatkan perangsangan reseptor sode hipertensi berat dan mengurangi efek buruk
Fr di jantung. Di samping itu lenoksibenzamin NE dan Epi lainnya, misalnya berkurangnya volume
menghambat proses ambilan kembali NE ke dalam plasma dan kerusakan miokard. Dosis awal 10 mg
ujung saraf adrenergik (ambilan-1) maupun ke jari_ 2 kali sehari 1-3 minggu sebelum operasi. Dosis
ngan ekstraneuronal (ambilan-2). Hal ini mening- ditingkatkan 2 hari sekali sampai dicapai tekanan
katkan jumlah NE di sinaps dan makin memperkuat darah yang diinginkan. Efek samping yang mem_
stimulasi jantung. Akibatnya terjadi takikardi dan batasi kenaikan dosis adalah hipotensi postural;
peningkatan kontraksi jantung yang menyebabkan kongesti nasal sering terjadi. Dosis total sehari bia-
peningkatan curah jantung. pada subyek normoten_ sanya antara 40-120 mg dibagi dalam 2_3 kali pem_
sil yang berbaring, penurunan tekanan darah relatil berian. Bila perlu, terutama pada leokromosiioma
kecil, tetapi bila berdiri terjadi penurunan tekanan maligna, diberikan metirosin, penghambat sintesis
darah yang hebat karena aktivitas vasokonstriksi NE, sebagai adjuvan, p-bloker dapat juga ditambah_
yang meningkat sewaktu berdiri dihambat oleh q'- kan pada pengobatan dengan o,-bloker.
bloker. Jadi a-bloker ini menunjukkan efek postural Fenoksibenzamin efektil untuk pengobatan
yang jelas. Hambatan refleks vasokonstriksi ini juga simtomatik hipertrofi prostat benigna (BpH).
terjadi pada hipovolemia dan pada vasodilitasi Pada pria, proses menua disertai dengan berku_
akibat anestesia. pemberian Epi akan menimbul_ rangnya produksi testosteron. Sebagai kompensa_
kan respons hipotensi karena blokade reseptor c, si, dibentuk lebih banyak enzim 5 a-reduktase yang
menyebabkan efek Epi pada reseptor p2 (vaso_ mereduksi testosteron menjadi dihidrotestosteron
dilatasi) tidak terimbangi. (DHT) yang lebih aktif, Tetapi DHT merangsang
Pada dosis yang lebih tinggi,lenoksibenzamin pertumbuhan prostat. pada umur 65 tahun, lebih
juga memblok secara irreversibel reseptor sero- dari 70% pria mempunyai prostat yang membesar,
tonin, histamin dan ACh. BPH. Pembesaran prostat mencekik uretra sehing_
ga mengurangi aliran urin. a-bloker merelaksasi
FARMAKOKINETIK. Absorpsi lenoksibenzamin
otpt-otot di leher kandung kemih (trigon dan sling_
dari saluran cerna hanya 20-30%. Waktu paruhnya
ler) dan di kelenjar prostat yang kaya dengan resep-
kurang dari24 jam,tetapi lama kerjanya bergantung
juga pada kecepatan sintesis reseptor o. tor a1 sehingga mengurangi gejala-gejala obstruksi
Diper_ dan kebutuhan miksi di malam hari. Dosis fenoksi_
lukan waktu berhari-hari sebelum jumlah reseptor cr
benzamin biasanya 10-20 mg sehari. pengbbatan
pada permukaan sel target kembali normal. Fenok_
ini efektil tetapi sering menimbulkan hipotensi orto_
sibenzamin tersedia dalam bentuk kapsul 10 mg
statik.
untuk pemberian oral.
INTOKSIKASI DAN EFEK sAMptNG. Efek sam- DER|VAT tMtDAzoLlN
ping utama adalah hipotensi postural, yang sering
disertai denganrellekstakikardi danaritmialainnval Fentolamin dan tolazolin adalah a-bloker
Hipotensi yang berat lerjadi pada hipovolemia aiau nonselektil yang kompetitif. Efeknya pada sistem
keadaan-keadaan yang menyebabkan vasodilatas' kardiovaskuler mirip sekali dengan lenoksiben-
(obat vasodilator, latihan fisik, minum alkohol atau zamin. Obat-obat ini juga menghambat reseptor
makan banyak). Hambatan ejakulasi dan aspermia serotonin, melepaskan histamin dari sel mast, me-
yang reversibel setelah orgasme dapat terjadi kare- rangsang reseptor muskarinik di saluran cerna, me-
Penghamht Adrcnergik 79
rangsang sekresi asam lambung, saliva, air mata toksin, yang mempunyai rantai samping polipep-
dan keringat. tida (alkaloid ergot peptida), menunjukkan elek
Elek samping yang utama adalah hipolensi. penghambatan reseptor adrenergik o. Di antara
Relleks slimulasi iantung menyebabkan takikardi alkaloid ergot alam, ergotoksin menunjukkan efek
yang hebat, aritmia jantung dan iskemia miokard, blokade adrenoseptor o paling kuat. Ergotoksin ter-
sampai inlark miokard. Slimulasi saluran cerna me- nyata merupakan campuran 3 alkaloid, yakni ergo-
nyebabkan nyeri lambung, nausea, dan eksaser- kornin, ergokristin, dan ergokriptin, yang mempu-
basi ulkus pptikum. Obat-obat ini harus diberikan nyai elek larmakologik yang mirip satu sama lain.
dengan sangat hati-hati pada penderita dengan pe- Dihidrogenasi inti asam lisergat memperkuat efek
nyakit iantung koroner atau dengan riwayat ulkus penghambatan adrenoseptor a dan memperlemah
peptikum. efek perangsangan otot polos melalui reseptor trip-
Fentolamin tersedia dalam vial 5 mg untuk taminergik.
pemberian lV atau lM, sedangkan tolazolin dalam Alkaloid ergot secara klinis tidak berguna se-
kadar 25 mg/ml untuk suntikan lV. bagai a-bloker karena elek ini baru timbul pada
dosis besar yang tidak dapat ditoleransi oleh manu-
PENGGUNAAN TERAPI. Fentolamin digunakan sia. Pada dosis terapi, yang lerlihat bukan elek
untuk berbagai keadaan berikut : akibat blokade adrenoseptor o tetapi efek ergot
(1) mengatasi episode akut hipertensi pada feokro- terhadap SSP dan stimulasi langsung berbagai otot
mositoma, dengan dosis 5 mg diberikan sebagai polos, termasuk otot polos vaskular dan uterus.
inlus yang lambat; Penjelasan ergot sebagai obat migren dan oksitosik
(2) mengatasi pseudo-obstruksi usus pada leokro- dapat dilihat di Bab 26.
mositoma akibat relaksasi berlebihan oleh NE Semua alkaloid ergot alam meningkatkan te-
dan Epi; kanan darah melalui vasokonstriksi perifer, yang
lebih kuat pada pembuluh pascakapiler daripada
(3) mencegah nekrosis kulit akibat ekstravasasi o-
pembuluh prekapiler. Meskipun hidrogenasi me-
agonis;
ngurangi elek ini, dihidroergotamin masih merupa-
(4) krisis hipertensi akibat penghentian mendadak kan vasokonstriktor yang efektif, sedangkan dihi-
klonidin atau akibat makanan mengandung tira- droergotoksin (ergoloid mesilat) masih mempu-
min pada pengobatan dengan MAOI; nyai sedikit efek vasokonstriksi. Ergotamin, ergono-
(5) impotensi, dengan cara penyuntikan langsung vin dan alkaloid ergot lainnya dapat menimbulkan
secara intrakavernosa (bersama papaverin). vasokonstriksi koroner, yang disertai dengan gefala
Elektivitas jangka panjang cara pengobatan ini iskemia dan nyeri angina pada penderita dengan
belum diketahui. Penyuntikan tentolamin secara penyakit jantung koroner. Alkaloid ergot bias.anya
intrakavernosa ini dapat menimbulkan hipotensi menimbulkan bradikardi meskipun bila tekanan
ortostatik dan priapismus, yang terakhir ini da- darah tidak naik. lni terutama akibat peningkatan
pat dialasi dengan penyuntikan intrapenis o- aktivitas vagal, tetapi juga karena penurunan akti-
agonis misalnya fenilefrin. lnjeksi intrapenis vitas simpatis sentral dan depresi miokard secara
yang berulang-ulang dapat menyebabkan langsung.
librosis; Dosis dihidroergotoksin dibatasi oleh adanya
nausea dan muntah. Pemberian alkaloid ergot alam
(6) tolazolin telah digunakan untuk pengobatan
hipertensi pulmonal yang persisten pada bayi dengan rantai peptida dalam jangka panjang atau
baru lahir. berlebihan dapat menyebabkan insulisiensi vasku-
ler dan gangren pada ekstremitas. Bila hebat, harus
segera dilakukan vasodilatasi, dan untuk ini otiat
ALKALOID ERGOT yang bekerja langsung, misalnya nitroprusid, paling
efektif. Pembahasan lebih rinci dapat dilihat pada
Kimia alkaloid ergot dibicarakan lebih lengkap Bab 26.
dalam Bab 26. Singkatnya, terdapat 3 jenis alkaloid Penggunaan utama alkaloid ergot adalah
ergot alam yakni ergonovin, ergotamin dan ergotok-
untuk stimulasi kontraksi uterus setelah partus dan
sin. Jenis ergonovin, yang tidak mempunyai ranlai
untuk mengurangi nyeri migren. Untuk pembahas-
samping polipeptida, lidak menunjukkan efek peng-
an lebih rinci, lihat Bab 26.
hambatan adrenergik. Jenis ergotamin dan ergo-
80 Farmakologi dan Tenpi
Campuran ergoloid mesilat (tablet 1 mg terdiri mengurangi aktivitas neuron adrenergik, sehingga
dari dihidro-ergokornin, dihidro-ergokristin dan mengurangi penglepasan NE darl ujung saraf dl
dihidro-ergokriptin sama banyak) banyak dipakai perifer, Kerja sentral ini ikut mengurangi refleks
untuk pengobatan demensia senilis. Pada bebe- takikardi, di samping memperkuat efek hambatan
rapa uji klinik, dihidro-ergotoksin menimbulkan sedi- c,1 -adrenergik di perifer.
kit perbaikan perilaku atau parameter psikologis Karena efek vasodilatasinya, maka aliran
lainnya dibandingkan dengan plasebo. Satu uji darah di organ-organ vital (otak, jantung, ginjal)
klinik pada penderita penyakit serebrovaskuler dapat dipertahankan, demikian juga dengan aliran
kronik menunjukkan bahwa pemberian obat ini sela- darah perifer di ekstremitas.
ma 8 minggu memperbaiki aliran darah otak di
daerah yang hipoksik, dibandingkan dengan pen- FARMAKOKINETIK. Semua derivat kuinazolin di-
toksifilin yang memberikan perbaikan yang lebih absorpsi dengan baik pada pemberian oral, terikal
besar dalam tingkah laku maupun aliran darah otak kuat pada protein plasma (terutama or,1-glikopro-
setempat. Mekanisme kerjanya masih belum dike- tein), mengalami metabolisme yang ekstensif di
tahui. hali, dan hanya sedikit yang diekskresi utuh melalui
ginjal (berkisar dari O,7% untuk bunazosin sampai
10% untuk terazosin),
Perbedaan utama terletak pada waktu paruh
1.2. ar-BLOKER SELEKTIF
eliminasinya. Prazosin, trimazosin dan bunazosin
mempunyai waktu paruh 2-3 jam sehingga harus
Dalam golongan ini termasuk derivat kuina-
diberikan 2-3 kali sehari. Terazosin mempunyai
zolin dan beberapa obat lain, misalnya indoramin
dan urapidil, yang masih belum mapan statusnya waktu paruh 12 jam, sehingga harus diberikan 1-2
sehingga tidak akan dibahas di sini.
kali sehari. Sedangkan doksazosin dengan waktu
paruh 20-22jam dapat diberikan sekali sehari.
SEDIAAN. Semua derivat kulnazolin diberikan per

DERIVAT KUINAZOLIN
oral. Prazosin dalam bentuk tablet 1 mg dan 2 mg,
demikian juga terazosin dan doksazosin. Bunazosin
Dalam kelompok ini termasuk prazosin seba-
tablet 0,5, 1 dan 3 mg, sedangkan trimazosin belum
gai prototipe, terazosin, doksazosin, trimazosin
dipasarkan di lndonesia.
dan bunazosin. Semuanya merupakan antagonis
kompetitif pada reseptor al yang sangat selektif EFEK SAMPING. Efek samping utama yang poten-
dan sangat poten. Rasio selektivitasnya (afinitas sial dapat terjadi pada pemberian or-bloker adalah
lerhadap reseplor o1 dibanding reseptor a,2) sekitar fenomen dosis pertama, yakni hipotensi posfural
300 untuk prazosin dan > 600 untuk doxazosin. yang hebat dan sinkop yang terjadi 30-90 menit
setelah pemberian dosis pertama. Hal ini disebab-
FARMAKODINAMIK. Efeknya yang utama adatah kan oleh penurunan tekanan darah yang cepat pada
hasil hambatan reseptor o,1 pada otot polos arteriol posisi berdiri akibat mula kerja yang cepat tanpa
dan vena, yang menimbulkan vaso- dan venodi- disertai relleks takikardi sebagai kompensasi, bah-
latasi sehingga menurunkan resistensi perifer dan kan diperkuat oleh kerja senlral yang mengurangi
alir balik vena. Penurunan resistensi perifer menye- aktivitas simpatis; di samping dosis awal yang ter-
babkan penurunan tekanan darah tetapi biasanya lalu besar, Fenomen inijuga terjadi pada peningkal-
tidak menimbulkan relleks takikardi. Hal ini disebab- an dosis yang terlalu cepat atau pada penambahan
kan (1 ) or-bloker tidak memblok reseptor p2 prasi- antihipertensi kedua pada penderita yang telah
naps sehingga tidak meningkatkan penglepasan mendapat ar-bloker dosis besar. Toleransi terhA-
NE dari ujung saraf (yang akan merangsang jantung dap lenomen ini terjadi dengan cepat, mekanis-
melalui reseptor 0r yang tidak diblok), dan (2) penu- menye tidak diketahui. Risiko terjadinya lenomen ini
runan alir balik vena menyebabkan berkurangnya dapat dikurangi dengan memberikan dosis awal
peningkatan curah jantung dan denyutjantung (ber- yang rendah sebelum tidur, meningkatkan dosis
beda dengan vasodilator murni, misalnya hidrala- dengan perlahan, dan menambahkan antihipertensi
zin, yang tidak menyebabkan venodilatasi). Di sam- kedua dengan hati.hati. Pada pemberian a,r-bloker,
ping itu, prazosin dan doksazosin, dan mungkin tekanan darah harus diukur pada waktu berdiri mau-
juga o1-bloker lainnya, juga bekerja sentral untuk pun berbaring untuk melihat adanya elek postural
Penghambat Adreneryik 8'l
ini. Fenomen dosis pertama ini kecil kemungkinan hon Pausrnystaliayohimbe dan dalam akar Rauwal-
terjadinya pada pemberian doksazosin, karena se- fia. Struktur kimianya mirip reserpin.
lain dilakukan titrasi dosis yang hati-hati, obat ini Yohimbin masuk SSP dengan mudah, di situ
mempunyai mula kerja yang lambat (yang menyer- memblok reseptor cr2 pascasinaps (lihat uraian
tai masa kerjanyayang panjang) sehingga penurun- pada Bab 5 mengenai a2-agonis) dan menyebab-
an tekanan darah terjadi secara perlahan (gradual). kan peningkatan aktivitas neuron adrenergik
Elek samping yang paling sering berupa pu' sentral, sehingga meningkatkan penglepasan NE
sing (hipotensi postural), sakit kepala, ngantuk, pal- dari ujung saraf adrenergik di perifer. Akibatnya,
pitasi, edema periler dan nausea. lerjadi peningkatan tekanan darah dan denyut jan-
tung serta aktivitas molorik, dan juga terjadi tremor'
Efek ini berlawanan dengan elek a2-agonis, misal-
PENGGUNAAN TERAPI
nya klonidin.
Hipertensi. Semua derivat kuinazolin diindikasikan Yohimbin juga merupakan antagonis seroto-
untuk hipertensi, yang merupakan penggunaan nin. Obat ini banyak dipakai untuk impotensi mes-
utama dari kelompok obat ini. Penggunaan obat- kipun efektivitasnya tidak jelas terbukti. obat ini
obat antihipertensi dibahas dalam Bab 22. meningkatkan aktivitas seksual pada tikus jantan,
dan mungkin berguna bagi beberapa penderita den-
Gagal jantung kongestif (GJK). Sebagai vaso- gan impotensi psikogenik.
dilator, cr-bloker telah digunakan untuk pengobatan
GJK. a-bloker menyebabkan dilatasi arteriol dan
vena, sehingga mengurangi alterload dan preload.
Akibatnya, curah jantung meningkat dan kongesti 2. ANTAGONIS ADRENOSEPTOR p
paru berkurang, sehingga kemampuan melakukan (p-BLoKER)
kegiatan lisik meningkat dan gejala sesak napas
berkurang. Pada penggunaan iangka panjang den-
Dikloroisoproterenol adalah p-bloker yang
gan prazosin, efek lerapi ini menetap tetapi jumlah
pertama ditemukan tetapi tidak digunakan karena
kematian tidak berkurang. Lain halnya dengan obat ini juga merupakan agonis parsial yang cukup
penggunaan penghambal ACE atau kombinasi
kuat. Propranolol, yang ditemukan kemudian,
hidralazin dengan nitrat yang dapat memperpan-
menjadi prototipe golongan obat ini' Sampai seka-
jang hidup penderita GJK. crr-bloker lainnya, ka-
rang, semua B- bloker baru dibandingkan dengan
rena relatit masih baru, belum diteliti elek jangka propranolol.
panjangnya untuk GJK.
Antagonis adrenoseptor p yang sekarang ter-
Penyakit vaskuler perifer. Prazosin dapat mengu- dapat di pasaran dapat dilihat dalam Tabel 6-1"
rangi insidens vasospasme digital pada penderita
penyakit Raynaud. Pemberian doxazosin pada KIMIA
penderita hipertensi ringan sampai sedang dengan
klaudikasio intermiten dapat memperbaiki gejala Struktur kimia berbagai p-bloker bersama iso-
penyakit tersebut. proterenol sebagai perbandingan dapat dilihat pada
Gambar 6-1 . Ternyata bahwa semua B-bloker mern'
Hipertrofi prostat benigna (BPH). Pemberian punyai struktur kimia mirip dengan isoproterenol'
clt-bloker pada BPH menyebabkan relaksasi otot- Rantai samping dengan substitusi isopropil atau
otot trigon dan slingter di leher kandung kemih serta
butil tersier pada gugus amin sekunder rupanya
otot polos kelenjar prostat yang membesar, se- diperlukan untuk inleraksi dengan adrenoseptor B"
hingga memperbaiki aliran urin serta geiala-gejala Substitusi pada cincin aromatik menentukan elek
lain yang menyertai obstruksi prostat tersebut. obat terutama perangsangan atau penghambatan,
Pembahasan yang lebih rinci dapat dilihat pada dan juga menentukan kardioselektivitasnya. Gugus
'Penggunaan terapi lenoksibenzamin'. hidroksil alifatik diperlukan untuk aktivitasnya. Gu
gus ini memberikan aklivitas optik, dan isomer J
p-agonis maupun p-bloker jauh lebih poten dari-
1.3. az-BLOKER SELEKTIF
pada isomer d-nya. Misalnya /-propranolol mem-
Sebagai o2bloker yang selektil hanya dikenal
punyai aktivilas lebih dari 100 kali aktivitas d'pro-
yohimbin, yang dilemukan dalam kulit batang po- pranolol sebagai p-bloker. Untuk penggunaan klinik
tr@;H-cH-NH H2-4H-CH-NH
OH H
llr
CH(CHs1z OH H cH(CHs)z
lsoproterenol Propranolol
o
o -'t-"", .a*lt"H2--cH-cH-NH
\ru:] 1 oH H
--6-"c H2--c H-c H-N N' 1l
c(cHs)s
l-t H
\J
CgHz OH H CH(CHs)e
Asebutolol Timolol
o CH2--H-CH-NH
*, rt-[-H rc-@-oc 2-c H-cH-N
ttt
H H
OH H C(cHs)s
OH H CH(CHs)z
Atenolol Nadolol
o
cHsocHa-cH-O*"Hz-GH--cH-N H lt
oH H CH(CHs)z
H.c-[-Hrrl\-c
- H-c H-N H
l\L/ttt
O OH H CH(CHo)z
Metoprolol Sotalol
o
ll /.=\, 6\-o"rr-*H-cH-NH
cHgo-c-cH r--aHJ(
-v )!ocx--cH-cH-NH
I I I
Yrrr
HN. I oHH CH(CHs)z
OH H CH(cHs)z \=l
Esmolol Pindolol
cH--HH2-cHr--o-cH.@--ocH2-c H-cH-N H 'CH2--H--H-NH

ttt
(CHs)z oH H CH(CHg)z OH H CH(CHs)z
OCHe-CH=CHz
Bisoprolol Oksprenolol
H*>-"H-cH-NH H2--H-CH-NH
r-ttt OH H ttt
HzN-C CHCH3 OH H CH(CHg)z
CHa-H= CHe
il I
o CHz-CHr-
Labetalol Alprenolol
Gambar 6-1. Struktur kimia berbagai p-Bloker dan l3oproterenol
Penghambat Adrenergik 8ri,
hanya tersedia bentuk rasemik, yakni campuran (Tabel 6-1). Tetapi, sifat kardioselektivitas ini relatif,
sama banyak kedua isomer. lsomer / yang aktil artinya pada dosis yang lebih tinggi p-bloker yang
dimetabolisme lebih lambat dari isomerdyang tidak kardioselektil juga memblok reseptor p2.
ahif. Labetalol mempunyai 2 atom C yang asi- Pindolol, oksprenolol, aiprenelol dan asebuto-
metris, sehingga mempunyai 4 isomer. Labetalol lol, bila berinteraksi dengan reseptor p tanpa ada-
tersedia sebagai campuran sama banyak dari ke-4 nya obat adrenergik seperti epinefrin atau isoprote-
isomernya. renol, menimbulkan elek adrenergik yang lemah
tetapi jelas; aktivitas agonis parsial (partlal ago-
nist activity - PAA) ini disebut juga aktivitas sim-
FARMAKODINAMIK patomimetik intrinsik (lntrlnslc sympathomlme-
tlc actlvlty - ISA). Beta-bloker lainnya tidak mem-
Beta-bloker menghambat secara kompetitil punyai aktivitas ini (Iabel 6-1 ).
elek obat adrenergik, baik NE dan Epi endogen Propranolol, oksprenolol, alprenolol, asebu-
maupun obat adrenergik eksogen, pada adreno-
tolol, metoprolol, pindolol, dan labetalol mempunyai
septor B. Potensi penghambatan dilihat dari
elek stabilisasi membran atau elek seperti anestetik
kemampuan obat ini dalam menghambat takikardi
yang ditimbulkan oleh isoproterenol atau oleh exer- lokal atau seperti kuinidin, maka disebut sebagai
cise. Karena penghambatan ini bersilal kompetitil, aktivitas stabilisasi membran (membrane sta-
maka dapat diatasi dengan meningkatkan kadar biltzlng activity - MSA), aktivitas anestetik lokal
obat adrenergik. atau aktivitas seperti kuinidin. Kekuatan MSA
Asebutolol, me[oprolol, atenolol dan bisopro- propranolol kira-kira sama dengan lidokain; okspre-
lol disebut p-bloker yang kardioselektif karena nolol kira-kira setengahnya; sedangkan atenolol,
mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap re- bisoprolol, timolol, nadolol dan sotalol tidak mem-
septor pl daripada reseptor Fz. P-bloker lainnya punyai silat ini (Tabel 6-1).
disebut nonselektif karena mempunyai afinitas Labetalol, selain merupakan p-bloker yang
yang sama terhadap kedua reseptor p1 dan p2 nonselektil, juga adalah ar-bloker yang cukup
Tabel 6-1. BERBAGAI BETA-BLOKER DENGAN SIFAT-SIFAT FARMAKODINAMIKNYA
Kardioselektivitas Aktivltas Akllvltas

Beta-bloker Simpatomimetik Stablllsssl
lntrinsik Membran
0sA) (MSA)
1. Asebutolol + +
2. Metoprolol ++ +
3. Atenolol ++
4. Bisoprolol +++
5, Propranolol
6. Timolol
7. Nadolol
8. Sotalol
9. Pindolol ++ +
10. Oksprenolol + +
11. Alprenolol + +
12. Labetalol' + +
*' Juga merupakan at-bloker

Pada reseptor 02
selehif. Ke-4 isomer labetalol mempunyai atinitas Peningkatan denyut jantung, kontraktilitas
yang berbeda-beda terhadap reseptor cr dan p. Po- miokard, dan lekanan sistolik selama exercise atau
tensi campuran ini untuk rnemblok reseptor p 5-1 0 stres meningkatkan kebutuhan Oz rniokard. Aliran
kali potensinya untuk memblok reseptor o. Labe- darah koroner meningkat untuk memenuhi kebutuh-
talolluga mempunyai ISA tapiterbatas pada resep- an tersebut. Akan tetapi, pada penderita dengan
penyakit jantung koroner, sumbatan arteri koroner
torpz. Di samping itu labetalol menghambat ambilan
menyebabkan aliran darah koroner berkurang se-
kembali NE oleh ujung saraf adrenergik (pengham-
hingga terjadi iskemia miokard. B-bloker mengu-
bat ambilan-l, seperti kokain).
rangi peningkatan denyut jantung, kontraktilitas
KARDIOVASKULAR. Efek terhadap sistem kardio- miokard dan tekanan sistolik sehingga mengurangi
vaskular merupakan efek p-bloker yang terpenting, konsumsi Oe miokard. Meskipun p-bloker juga me-
terutama akibat kerjanya pada jantung. p-bloker ningkatkan kebutuhan Oe miokard melalui pening-
mengurangi denyut jantung dan kontraktilitas mio- katan tekanan akhir diastolik dan waktu sistolik,
kard. Elek lni kecil pada orang normal dalam keada- letapi pengurangannya masih lebih banyak, sehing-
an istirahat, tetapi menjadi nyata bila sistem simpa- ga kemampuan exercise ditingkatkan pada pende-
tis dipacrr, misalnya sewaktu exercise atau stres. rita angina ini.
Pemberian jangka pendek mengurangi curah jan- Tekanan darah. p-bloker tidak menurunkan tekan-
tung; resistensi perifer meningkat akibat relleks sim- an darah penderita normotensi, tetapi menurunkan
patis yang merangsang reseptor cr pembuluh darah. tekanan darah penderita hipertensi. Mekanisme an-
Dengan p-bloker nonselektil, lerjadi hambatan tihipertensi ini masih belum jelas. Pemberian p-
reseptor gz pembuluh darah, yang juga meningkat- bloker secara kronik pada penderita hipertensi pada
kan resistensi perifer. Aliran darah ke semua jaring- akhirnya menyebabkan penurunan resistensi peri-
an kecuali ke olak berkurang. Penurunan aliran fer. Mekanismenya tidak diketahui, tetapi mungkin
darah ginjal, dan dengan demikian laju filtrasi glo- sekali karena adanya penyesuaian pembuluh darah
merulus, oleh p-bloker yang nonselektil sekalipun perifer terhadap pengurangan curah jantung yang
tidaklah banyak, sehingga biasanya tidak penting berlangsung secara kronik. Di samping ilu, ham-
pada penderita dengan lungsi ginjal yang normal. batan sekresi renin dari ginjal melalui reseptor p1
Resistensi periler msnurun kembali pada pemberi- juga menimbulkan elek hipotensif. Sebagian se-
an kronik. Labetalol, karena mempunyai aktivitas o- kresi renin akibat diet rendah Na* iuga diblok oleh
bloker, pada pemberian jangka pendek akan beker- p-bloker. Tidak ada bukti yang mendukung adanya
ja langsung menurunkan resistensi perifer. elek sentral.
Telah disebutkan bahwa elek hambatan p- Pemberian labetalol untuk pengobatan hiper-
bloker pada jantung lebih nyata sewaktu melakukan tensi menyebabkan denyut jantung dan curah jan-
kegiatan fisik. p-bloker mengurangi peningkatan tung tidak banyak berubah, resistensi perifer total
denyut jantung dan kontraktilitas miokard sewaktu menurun, dan aktivitas renin plasma mungkin ber-
exercise. Tetapi, peningkatan curah jantungnya kurang. Hipotensi postural terjadi pada sebagian
hanya sedikit dikurangi karena terjadinya pening- kecil penderita.
katan curah sekuncup selama exercise. Kemam-
Ritme iantung. p-bloker mengurangi kecepatan de-
puan exercise dikurangi oleh p-bloker, lebih banyak
polarisasi spontan (fase 4) nodus SA dan sel auto-
oleh p-bloker yang nonselektif dibandingkan p-blo-
matik lainnya, sehingga mengurangi denyut jantung
ker yang selektil. Hambatan reseptor 0e oleh p-
dan aktivitas lokus ektopik. p-bloker juga mengu-
bloker nonselektif mengurangi peningkatan aliran
rangi kecepatan konduksi nodus AV dan sistem
darah ke otot rangka selama exercise yang sub-
konduksi lainnya, serta meningkatkan masa refrak-
maksimal serta mengurangi peningkatan glikoge-
ter nodus AV. Aktivitas stabilisasimembran (MSA)
nolisis yang dibutuhkan sewaktu exercise. Pada
atau aktivitas seperti kuinidin yang dimiliki beberapa
kegiatan lisik yang submaksimal, pemberian p-blo-
ker dengan ISA mungkin menimbulkan hambatan B-bloker tidak muncul pada dosis lerapi, aktivitas ini
baru muncul pada dosis berlebih, p-bloker yang
denyut iantung yang sama dengan p-bloker tanpa
tidak memiliki MSA tetap efektil sebagai antiaritmia.
lSA. Tetapi pada kegiatan fisik yang tinggi, p-bloker
dengan ISA menimbulkan hambatan denyut jan- Pembuluh darah. p-blokeryang nonselektil, misal-
tung yang kurang dibandingkan dengan p-bloker nya propranolol, menghambat efek vasodilatasi me-
lanpa lSA. lalui reseptor pz. Akibatnya terjadi hambatan elek
Penghambat Adrenergik 85
vasodepresor isoproterenol dan peningkatan efek 92, maka untuk penderita yang mudah mengalami
presor epinefrin. Hal ini terutama penting pada feo- hipoglikemia, terutama penderita diabetes yang di-
kromositoma, di mana p-bloker hanya boleh diberi- obati dengan insulin, lebih baik digunakan p-bloker
kan setelah hambatan reseptor o yang cukup. lni yang kardioselektif. Semua p-bloker menghambat
u ntuk riencegah terjadinya vasokonstriksi melal ui lakikardi akibat rangsangan Epi yang dilepaskan
reseptor q yang tidak terimbangi akibat rangsangan oleh hipoglikemia; takikardi merupakan tanda peri-
Epiyang dilepaskan oleh tumor. ngatan yang pnting akan adanya hipoglikemia ter-
Elek presor pada pemberian B-bloker non- sebut. Meskipun stimulasi sekresi insulin oleh epi-
selektil dapat juga terjadi pada keadaan lain yang nefrin diperantarai reseptor 9e, p-bloker larang
meningkatkan aktivitas simpatis, misalnya pada mengganggu penglepasan insulin.
reaksi hipoglikemia pada diabetes yang tidak stabil
Metabolisme lemak. Propranolol menghambat ak-
atau bila merokok secara berlebihan.
Pindolol adalah p-bloker nonselektil yang
tivasi enzim lipase dalam sel lernak, sehingga
menghambat ponglepasan asam lemak bebas
mempunyai ISA paling kuat, p-bloker dengan ISA
dalam sirkulasi, yang ditimbulkan oleh peningkatan
menghasilkan penurunan denyut jantung dan te-
aktivitas simpatis sewaktu kegiatan lisik atau stres
kanan darah istirahal yang lebih kecil dibanding emosional. Akibatnya, peningkatan asam lemakda'
p-bloker lainnya yang tidak mempunyai lSA. Karena
lam darah, yang dibutuhkan sebagai sumber enersi
itu, B-bloker dengan ISA mungkin lebih disukai se- oleh otot rangka yang sedang aktil bekerja, berku-
bagai anlihipertensi untuk penderita dengan cada- rang. p-bloker yang nonselektil sedikit meningkat-
ngan jantung yang kurang atau dengan kecende- kan kadar trigliserida dan menurunkan kadar koles'
rungan terjadi bradikardi. terol HDL dalam plasma. Kadar kolesterol LDL dan
kolesterol total biasanya tidak berubah. p-bloker
SALURAN NAPAS. Bronkodilatasi adrenergik di-
yang kardioselektil dan yang mempunyai ISA lebih
perantarai oleh adrenoseptor p2. Adanya bronko-
jarang dalam menimbulkan gangguan metabolisme
dilatasi adrenergik intrinsik baru disadari setelah
lemak tersebut, demikian luga o, p-bloker. Meka'
ditemukannya p-bloker yang selalu meningkatkan
nisme elek initidak diketahui.
resistensi saluran napas. Efek bronkokonstriksi ini
p-agonis menurunkan kadar K+ plasma den-
kecil dan tidak berarti pada orang normal, tetapi
gan meningkatkan ambilan ion tersebut, lerutama
dapat membahayakan ;jiwa pada penderita asma
atau penderita penyakit obstruktil menahun ke dalam otot rangka (melalui reseptor Fe). Kadar
(PPOM), misalnya emfisema. p-bloker yang kar- Epi yang sangat meningkat sewaktu stres (misalnya
dioselektil (misalnya atenolol atau metoprolol) alau inlark miokard) dapat menimbulkan hipokalemia,
yang mempunyai ISA (misalnya pindolol) kurang g. Exerclse
yan g mudah menimbulkan aritmia jantun
menimbulkan bronkokonstriksi pada penderita menyebabkan peningkatan keluarnya ion K+ dari
asma dibandingkan dengan yang nonselektif. otot rangka, dan epinefrin mengurangi kenaikan
Tetapi, p-bloker yang kardioselektil maupun yang kadar plasma K* dengan meningkatkan ambilari ion
ber-lSA tetap dapat menimbulkan bronkospasme tersebut ke dalam otot. p-bloker mengurangi am-
pada penderita asma atau PPOM yang peka. p- bilan ini.
bloker dapat memperkuat bronkospasme oleh sero'
tonin, dan elek potensiasi ini lebih kual pada pende- Hormon. F-bloker menghambat sekresi renin dari
jukstaglomerulus ginjal oleh obat adrsnergik atau
rita asma daripada orang normal.
aktivitas sistem adrenergik, dan sebagian sekresi
EFEK METABOLTK. Metabolisme karbohidrat. yang ditimbulkan oleh diet rendah garam. p- bloker
Propranolol menghambat glikogenolisis di sel hati tanpa ISA memperlihatkan efek terkuat, sedangkan
dan otot rangka, sehingga mengurangi elek hiper- p-bloker dengan ISA efeknya lebih lemah' Pind6lol'
glikemia dari epinelrin eksogen maupun epinefrin yang mempunyai ISA paling kuat, praktis tidak
endogen yang dilepaskan oleh adanya hipoglike- memperlihatkan elek ini, Penurunan aktivitas renin
mia. Akibatnya, kembalinya kadar gula darah pada plasma (ptasma renin activity ' PRA) tidak mutlak
hipoglikemia (misalnya oleh insulin) diperlambat. diperlukan untuk efek antihipertensi'p-bloker. Pada
Selain itu, stimulasi sekresi insulin oleh obat adre- penderita hipertensi dengan PRA yang tinggi, renin
nergik juga dihambat oleh propranolol. Oleh karena memegang peran penting dalam meningkatkan te-
glikogenolisis oleh epinelrin diperantarai reseptor kanan darah; pada penderita demikian propranolol
dosis rendah (kadar plasma 3-30 ng/ml) dapat me- p-bloker menghambat relaksasi uterus yang
nurunkan tekanan darah, terutama dengan men- ditimbulkan oleh katekolamin (melalui reseptor p2),
supresi renin. Pada penderita hipertensi dengan letapi tidak mempengaruhi kontraksinya oleh kate-
PRA rendah, propranolol juga dapat menurunkan kolamin (melalui reseptor d,l). Dengan menghambat
tekanan'darah, tetapi diperlukan dosis yang jauh relaksasinya, propranolol meningkatkan aktivitas
lebih tinggi (kadar plasma 30-100 ng/ml); pada pen- uterus, dan efek ini lebih kuat pada wanita tidak
derita demikian renin kurang berperan dalam me- hamil.
ningkatkan tekanan darah, sehingga efek antihi- p-bloker juga memblok hambatan degranulasi
pertensi propranolol ini tidak berdasarkan supresi sel mast oleh katekolannin (melalui reseplor pz).
renin. Selain itu, pindolol yang praktis tidak mem-
punyai efek supresi renin, juga mempunyai elek
antihipertensi. FARMAKOKINETIK
Propranolol menghambat elek sentral dopa-
min yang menghambat sekresi hormon pertumbuh- Sifat-silat larmakokinetik berbagai p-bloker
an sehingga terjadi peningkatan hormon pertum- dapat dilihat dalam Tabel 6-2. Berdasarkan sifat-
buhan dalam plasma. Efek ini lemah pada orang sifat ini, p-bloker dapat dibagi atas 3 golongan :
normal, tetapi dapat memperkuat peningkatan ka- (1) p-bloker yang mudah larut dalam lemak, yakni
dar plasma hormon pertumbuhan yang ditimbulkan propranolol, alprenolol, oksprenolol, labetalol, dan
oleh hipoglikemia akibat insulin. metoprolol. Semuanya diabsorpsi dengan baik (>
LAIN-LAIN. p-bloker menghambat tremor yang di- 90%) dari saluran cerna, tetapi bioavailabilitasnya
timbulkan oleh epinefrin atau obat adrenergik lain- rendah (tidak lebih dari 50%) karena mengalami
nya (melalui reseptor p2). Tetapi, propranolol tidak metabolisme lintas pertama yang ekstensil di hati.
selalu efektif terhadap tremor esensial atau tremor Eliminasinya melalui metabolisme di hati sangat
pada penyakit Parkinson. Hal ini mungkin karena ekstensil sehingga obat utuh yang diekskresi mela-
efek antitremor propranolol merupakan efek periler, lui ginjal sangat sedikit (< 10%), Kelompok ini mem-
jadi hanya dapat mengurangi tremor yang diper- punyai waktu paruh eliminasi yang pendek, yakni
hebat oleh peningkatan aktivitas sistem simpatis, berkisar antara 2-6 jam, kecuali labetalol dapat
misalnya dengan adanya stres emosional. mencapai 8 jam.
Tabel 6-2. SIFAT-SIFAT FARMAKOKTNETIK BERBAGAI p-BLOKER
Larut dalam Bioavaila- Metabolisme Eliminasl Ekskresi l1/2 lkatan

p-blokcr bilitas
air/lemak linta3 pcrtama melalui obat utuh eliminasi protein
oral di hati ginjaUhati dalam urin (iam) plasma
(%i (Yol' (lo)
1. Propranolol lemak 25-30 ya hati <1 2-6 93

2. Alprenolol lemak 10 ya hati <1 2-3 76-85
3. Oksprenolol lmak dan ait 25-50 ya hati <2 292
4. Labetalol lomak dan ai] 25 ya hati <5 5-8 50
5. Meloprolol lemak dan ait 40-50 ya hati 5-1 0 3-6 8-12
6. Timobl lmak dan air 50-75 s6dang hati dan ginjal 15-20 4-5 60
7. Bisoprolol
8.
lemak dan air 90 100/o hali dan ginjal 50 11 30
9.
Asebutolol air dan lemak 30-50 ya ginjal dan hati 30-50 3-12*. 20-30.
Pindolol air dan lemak 95-100 lidak ginjal dan hati 35-55 3-4 40-50
10. Sotabl air 90-100 tiJak ginjal 90-100 10-15 <1

11. Nadolol air 30 tidak ginjal 75- t 00 n-24 20-30
12. Atenolol air 40-60 tidak ginjal 85-100 6-8 <5
*'
o/o
dosisyang dibrikan
% dosis yang bioavailabel
*r I U2 asebulolol 3-4 iam, metabolit aktilnya 8-12 jam
87
(2) B-bloker yang mudah larut dalam air, yakni ini bervariasi antar individu berdasarkan kapasitas
sotalol, nadolol dan atenolol. Sotalol diabsorpsi metabolisme masing-masing penderita. Peningkat-
dengan baik dari saluran cerna, dan tidak men- an dosis di atas batas kejenuhan menghasilkan pe-
galami metabolisme lintas pertama yang berarti ningkatan kadar plasma yang nonlinear yaitu makin
sehingga diperoleh bioavailabilitas yang tinggi. tinggi dengan makin besarnya doqis' Untuk okspre-
Nadolol dan atenolol kurang baik absorpsinya dari nolol, proses metabolisme presistemik tampaknya
saluran cerna sehingga bioavailabilitasnya rendah. tidak mengalami kejenuhan pada dosis terapi, se-
Ke-3 obat ini praktis tidak mengalami metabolisme hingga peningkatan dosisnya akan memberikan pe-
sehingga hampir seluruhnya diekskresi utuh melalui ningkatan kadar plasma yang linear.
ginjal. Ke-3 obal ini mempunyai waktu paruh yang Waktu paruh obat yang eliminasinya terutama
panjang (> 6 jam). melalui ginjal, yakni atenolol, nadolol, dan sotalol,
diperpanjang pada gagal ginjal. Demikian juga wak'
(3) p-bloker yang kelarutannya terletak di antara iu paruh obat yang eliminasinya terutama melalui
golongan (1) dan (2), yaknitimolol, bisoprolol, ase-
hati diperpanjang pada penyakit hati, Penyakit hati
butolol dan pindolol. Ke-4 obat ini diabsorpsi den- juga mengurangi kapasitas metabolisme hati dari
gan baik dari saluran cerna, tetapi mengalami
obat-obat tersebut sehing ga menin gkatkan bioavai-
metabolisme lintas pertama yang berbeda derajat-
labilitasnya pada pemberian oral. Pada gagal ginjal
nya : ekstensif untuk asebutolol, sedang untuk timo-
berat tanpa dialisis yang teratur, harus diperhatikan
lol, hanya 10% untuk bisoprolol, dan tidak dialami
oleh pindolol. Eliminasinya melalui ginjal dan hati kemungkinan kumulasi dari metabolit yang aktif.
sama banyak atau hampir sama banyak, kecuali Hanya propranolol. alprenolol dan asebutolol yang
untuk timolol hanya 15-20% melalui ginjal' Waktu mempunyai metabolit aktif. Metabolit aktil dari pro-
paruh eliminasinya lermasuk pendek untuk pindolol pranolol adalah 4-hidroksipropranolol' yang mem-
dan timolol, tetapi termasuk panjang untuk bisopro- punyai aktivitas sebagai p-bloker'
lol dan asebutolol. Sebagian besar aktivitas asebu- Meskipun kebanyakan p-bloker mempunyai
tolol ditimbulkan oleh metabolit aktifnya, diasetolol, waktu paruh eliminasi yang relatif pendek, elek anti-
yang kemudian diekskresi dalam urin. hipertensinya berlangsung lebih lama daripada
Distribusinya ke dalam SSP sejajar dengan yang dapat diperkirakan dari waktu paruhnya, se-
kelarutannya dalam lemak. Alprenolol dan propra- hingga dapal diberikan dengan dosis sekali atau
nolol yang paling tinggi kelarutannya dalam lemak dua kali sehari.
paling mudah masuk ke dalam otak, sedangkan Esmolol adalah p-bloker kardioselektif den-
atenolol dan nadolol yang paling sukar larut dalam gan masa kerja yang sangat singkat. Obat ini' yang
lemak paling sukar pula untuk menembus sawar tidak mempunyai ISA maupun MSA, diberikan lV
darah otak. untuk keadaan-keadaan yang memerlukan p-bloker
Oleh karena terdapat perbedaan individual kerja singkat, misalnya untuk takikardi supraven-
dalam kapasitas metabolisme hati, maka p-bloker trikular, atau untuk penderita sakit berat yang bila
yang mengalami eliminasi presistemik di hati timbul elek samping bradikardi, gagal jantung atau
(Golongan 1) memperlihalkan kadar plasma yang hipotensi, obat perlu segera dihentikan. Esmolol
sangat bervariasi setelah pemberian dosis oral berupa ester yang dihidrolisis dengan cepat oleh
yang sama pada penderita. Misalnya propranolol esterase yang terdapat dalam eritrosit. Waktu pa-
dan metoprolol menimbulkan variasi kadar plasma ruhnya sekitar 8 menit, efek puncak hambatan
sampai 20 kali lipat. Sebaliknya, p-blokeryang larut reseptor p dicapai dalam 6-1 0 menit setelah pem-
dalam air (Golongan 3) dan juga pindolol, karena berian dosis loading, dan eleknya hilang dalam 20
tidak mengalami metabolisme presistemik maka menit setelah inlus dihentikan.
kadar plasma yang dicapai menunjukkan variasi
yang tidak begitu besar. Misalnya atenolol, variasi
SEDIAAN
kadar plasmanya hanya 2'4 kali lipat pada penderita
yang berbeda.
Bentuk sediaan berbagai p-bloker tersebut di
Proses metabolisme presistemik untuk bebe-
atas yang tersedia di lndonesia adalah sebagai
rapa obat seperti propranolol dan alprenolol menga'
berikul :
lami kejenuhan pada dosis terapi. Batas keienuhan
88
1. Propranolol tablet 10 dan 40 mg; kapsul gangguan konduksi AV. Karena itu
B-bloker dikon-
lepas lambat 160 mg traindikasikan pada blok AV derajat 2 dan 3, dan
2. Alprenolol tablet 50 mg dengan perhatian khusus pada pemberian bersama
3. Oksprenolol obat yang dapat mengganggu lungsi SA atau kon-
tablet 40 dan 80 mg; tablet
duksi AV, misalnya verapamil, digitalis, atau ber_
lepas lambat 80 mg
bagai obat antiaritmia.
4. tlabetalol tablet 100, 200 dan 300 mg;
injeksi lV 5 mg/mt BRONKOSPASME. p-bloker meningkatkan resis_
tensijalan napas dan dapat menimbulkan serangan
5. Metaprolol tablet 50 dan 100 mg; tablet
asma pada penderita dengan riwayat asma, bron_
lepas lambat 100 mg
kitis kronik ataupun alergi berat. p-bloker yang kar-
*Timolol
6. lablet 5, 't0 dan 20 mg; tetes dioselektif atau yang mempunyai ISA memang
mata0,25% dan 0,5% kurang menimbulkan bronkospasme, tetapi tetap
7. Bisoprolol tablet 5 mg dapat menimbulkannya pada penderita yang peka,
walaupun bronkospasme yang ditimbulkannya mu_
8. Asebutolol kapsul 200 mg dan tablet
dah diatasi dengan Fz-agonis. Meskipun demikian,
400 mE
semua p-bloker secara umum tidak boleh diberikan
9. Pindolol tablet 5 mg dan 10 mg pada penderita dengan penyakit obstruksi jalan
10. *Sotalol tablet 80, 160 dan 240 mg napas bila ada obat lain yang efektif. Bila p- bloker
benar-benar diperlukan, harus dipilih yang kardio_
11, Nadolol tablet 40 dan 80 mg
selektif dan harus diberikan bersama p2_agonis.
12. Atenolol tablet 50 dan 100 mg. Penggunaan kronik propranolol dapat mengurangi
'Tidak dipasarkan di lndonesia. manlaat epinelrin dalam mengatasi reaksi anafilak_
sis pada penderita yang bersangkutan.
EFEK SAMPING DAN PERHATIAN cANGGUAN StRKULASt pERtFER. p_btoker
dapat menyebabkan ekstremitas dingin, mencetus_
Kebanyakan efek samping p-bloker adalah
kan atau memperberat gejala penyakit Raynaud,
akibat hambatan reseptor B; elek samping yang
dan menyebabkan kambuhnya klaudikasio intermi-
tidak berhubungan dengan reseptor p jarangie4adi.
ten. Pada beberapa penderita, gangguan vaskular
GAGAL JANTUNG. p-bloker dapat menyebabkan ini dapat sedemikian hebat sampai menimbulkan
atau mencetuskan gagal jantung pada penderita sianosis dan gangren. Hal ini mungkin akibat ham_
dengan gangguan lungsi miokard, misalnya gagal batan vasodilatasi melalui reseptor pe di otot rangka
jantung yang masih terkompensasi, inlark miokard menyebabkan vasokonstriksi melalui reseptor cr
akut, atau kardiomegali. p-bloker mungkin berman- tidak terimbangi, di samping adanya pengurangan
laat bila gangguan fungsi miokard disertai dengan curah jantung. Belum diketahui apakah B-bloker
hipertensi berat, aritmia atau sinus takikardi. Bahwa yang kardioselektif, yang mempunyai lSA, atau
gagaljantung jarang terjadi meskipun curah jantung yang bersifat q,-bloker lebih kecil kemungkinannya
menurun, menunjukkan adanya penurunan tekan- menimbulkan kambuhnya klaudikasio, Meskipun
an yang mengurangi beban kerja jantung. demikian, semua p-bloker secara umum dikontrain_
_darah
Risiko gagal jantung dapat dikurangi bila terlebih dikasikan pada penyakit vaskular perifer.
dahulu diberikan diuretik, tetapi biasanya dianjur-
kan untuk diberikan juga digitalis. p-bioker tidak GEJALA PUTUS OBAT. penggunaan kronik p_
menghambat efek inotropik digitalis, tetapi kedua bloker menimbulkan supersensitivitas terhadap p-
obat ini mendepresi konduksi AV. Belum diketahui agonis karena diperkirakan terjadi peningkatan jurn_
apakah B-bloker dengan ISA atau dengan silat a- lah reseptor B sebagai mekanisme adaptasi. Oleh
bloker lebih aman untuk penderita-pendlrita ini. karena itu, bila B-bloker dihentikan secara men_
dadak, akan terjadi elek p-agonis yang berlebihan
BRADIARITMIA. Bradikardi merupakan respons (fenomen rebound). Bila ini terjadi, obat harus
yang normal terhadap p-bloker, dan obat dihenti- segera diberikan kembali.
kan hanya pada penderita dengan keluhan. Tetapi Pada penyakit jantung koroner (angina pek_
p-bloker dapat menimbulkan disosiasiAV dan .
toris), gejala putus p- bloker berupa serangan angi-
henti
jantung pada penderita yang sudah mengalami na yang dapal berakibat inlark miokard, aritmia
ventrikuler, dan bahkan kematian. Pada penderita berikan obat pada malam hari' Dahulu diperkirakan
hipertensi, penghentian mendadak p-bloker dapat bahwa elek sentral ini lebih banyak ditimbulkan oleh
menimbulkan peningkatan tekanan darah yang ber-
p-bloker lipolilik yang masuk SSP dengan mudah
imisalnya propranolol, metoprolol)
dan kurang di-
lebihan. Peningkatan sensitivitas ini terlihat selama
iirbulkun oleh p-bloker hidolilik yang sukar masuk
berhaii-hari seielah obat dihentikan mendadak dan
dapat bertahan selama minimal 1 minggu' SSP (misalnya atenolol, nadolol), tetapi hubungan
Unluk mencegah terjadinya gejala putus obat' ini ternyata tidak ielas.
penghentian p- bloker harus dilakukan secara ber- LAIN-LAlN. Beta-bloker dapat menyebabkan gang-
tahap dalam waktu 10-14 hari pada penderita hiper- guan saluran cerna (nausea, muntah, diare ataul
tensi, sedangkan pada penderita angina diperlukan lonstipasi) tetapi jarang' Gangguan lungsi seksual
waktu beberapa minggu sambit membatasi exer- (penurunan libido dan impotensi), alopesia, miopati
cise selama Periode taPering ini' Jan artropati juga dapat terjadi. Beaksi alergi be-
Gejala putus obat terutama terjadi dengan p- rupa rash, demam dan purpura iarang terjadi' tetapi
bloker yang kerjanya singkat, misalnya propranolol' biia terjadi obat harus dihentikan. Diskrasia darah
lnsidens dan intensitas geiala lersebut lebih rendah berupa leukopenia, trombositopenia dan agranulo'
dengan p-bloker yang kerianya paniang, misalnya sitosis telah dilaporkan meskipun sangat jarang'
atenolol. Geiala putus obat ini lebih ringan pada DOSIS BERLEBIH. Manilestasi keracunan p-blo-
penderita yang mendapat p-bloker dengan lSA, dan ker bergantung pada sifat-sifat larmakologik B-
bahkan lidak leriadi pada penderita yang mendapat bloker yang bersangkutan, terutama sifat kardiose-
pindolol. lektivitis, ISA dan MSAnya. Hipotensi, bradikardi'
konduksi AV yang memanjang, dan kompleks QBS
HIPOGLIKEMIA. Hipoglikemia menimbulkan akti'
yang melebar merupakan manifestasi yang sering
vasi simpatoadrenal yang akan meningkatkan gula
ierjaOi. Kejang danlatau depresi dapat iugaleriadi'
darah melalui glikogenolisis dan akan menimbulkan
Hipoglikemia iarang, dan bronkospasme tidak ter-
takikardi sebagai tanda penting pada hipoglikemia' paru. Pengobatan simto-
p-bloker menghambat glikogenolisis dan menghi- laOi Uila tidaX ada penyakit
matik dan suportif. Bradikardi diobati mula-mula
iangt<an takikardi yang menandai hipoglikemia' Aki-
dengan atropin, tapi pacu jantung seringkali diperlu-
batnya, pemberian p'bloker dapat memperberat
Xan. UntuX mengobati hipotensinya mungkin diper-
dan memperpanjang periode hipoglikemia akibat
lukan isoproterenol atau suatu ot-agonis' Glukagon
insulin atau hipoglikemik oral pada penderita diabe-
mempunyai efek inotropik dan kronotropik positil
tes dan dapat menimbulkan hipoglikemia pada pen-
yang tidak bergantung pada reseptor p, dan obat ini
derita diabetes yang labil, penderita yang dalam p-
periode pemulihan dari anestesi, yang dalam diali-
ielah ditunlukkan berguna pada keracunan
bloker.
sis, dan kadang'kadang sewaktu kegiatan lisikyang
lama. Oleh karena glikogenolisis diperantarai adre- INTERAKSI OBAT. lnteraksi farmakokinetik' Ga-
noseptor 0e maka penggunaan p-bloker yang kar' ram aluminium, kolestiramin, dan kolestipol dapat
dioselektil akan menyebabkan elek hipoglikemia mengurangi absorpsi p-bloker. Fenitoin, rilampin'
yang lebih ringan dibandingkan B-bloker yang non- fenobarbital, dan merokok menginduksi enzim-
selektil. p-bloker ternyata jarang mengganggu enzim biotranslormasi di hepar sehingga memper-
penglepasan insulin dari sel p pankreas melalui cepat metabolisme p-bloker yang eliminasinya me'
reseptor pe. lalui metabolisme hati, misalnya propranolol' Sime'
tidin dapat meningkatkan bioavailabilitas B-bloker
EFEK METABOLIK. B'bloker nonselektif tanpa ISA yang mengalami metabolisme lintas pertama di hati
menurunkan kadar kolesterol HDL dan meningkat- metatui hambatan enzim metabolisme di hati"Hidra-
kan kadar trigliserida dalam serum. p-bloker selektif lazin memberlkan efek yang sama melalui pengu-
atau dengan ISA lidakikecil pengaruhnya terhadap rangan aliran darah hepar. Sebaliknya, p-bloker
lipid darah. dapat mengganggu klirens lidokain'
EFEK SENTRAL. Efek samping p-bloker pada SSP lnteraksi tarmakodinamik. p-bloker dan antagonis
berupa rasa lelah, gangguan tidur (insomnia, mimpi kalsium tertentu, misalnya verapamil atau diltiazim'
buruk), dan depresi. Mimpi buruk dan insomnia mempunyai elek aditil dalam menghambat konduk-
seringkali dapat dihindarkan dengan tidak mem- si jantung. Elek antihipertensi p-bloker dan obat
90
antihipertensi lainnya juga aditif. Tetapi, efek antihi_ mempunyai MSA juga efektif untuk pengobatan arit_
pertensi p-bloker dapat dikurangi oleh indometasin
mia, angina dan hipertensi. Tetapi bila pedderita
dan obat-obat antiinflamasi nonsteroid lainnya (lihat mendapat propranolol dalam dosis sangat tinggi
Bab22).. (lebih dari 1 g sehari), yang kadang-kadang dip6i-
lukan untuk aritmia yang resisten, mungkinlicapai
PENGGUNAAN KLINIK kadar plasma yang dapat menimbulkan MSA; dalam
hal ini MSA mungkin saja ikut berperan dalam meng_
ANGINA PEKTORIS. p-bloker bermanfaat untuk hasilkan efek antiaritmla.
penderita angina pektoris untuk meningkatkan keta- Propranolol tidak boleh diberikan untuk peng_
hanan dalam melakukan kegiatan fisik. Semua obat obatan darurat aritmia ventrikuler, kecuali bila arit_
golongan ini, dengan maupun tanpa MSA, ISA atau mia ini disebabkan oleh terlalu banyak katekolamin
kardioselektivitas, efektif untuk angina pektoris ini. beredar daiam darah, seperti pada feokromositoma
Hal ini menunjukkan bahwa manlaatnya berdasar- atau infus obal adrenergik, Aritmia ventrikel sering_
kan elek penghambatan reseptor gr di jantung sekali merupakan komplikasi penyakit jantung yang
hingga p-bloker dengan ISA kurang eieXtif jntuk berat. Pemberian propranolol lV pada penderita
angina stabil yang berat. Uraian yang lebih terinci demikian mungkin dapat menghilangkan aritmia_
untuk indikasi ini dapat dilihat pada Bab 23. nya, letapi dengan mengurangi aktivitas simpatis
yang diperlukan untuk mempertahankan hidup,
ARITMIA. Aktivitas antiaritmik p-bloker berdasar_ dapat timbul kolaps kardiovaskular yang fatal.
i_
kan penghambatan efek katekolamin pada reseptor bloker juga berguna untuk pengobatan aritmia pada
9r di jantung. B-bloker menghambat percepatan penderita dengan prolaps katup mitral.
konduksi dan pemendekan periode refrakter nodus lndikasi dan dosis p-bloker sebagai antiaritmia
AV oleh katekolamin. Efek ini mendasari pengguna_ dapat dilihat pada Bab 21.
an p-bloker pada takiaritmia supraventrit<ulei untuk
memperlambat respons ventrikel dan bahkan untuk HIPERTENSI. p-bloker adalah obat antihipertensi
menghilangkan aritmia supraventrikuler yang me- yang efektif. Pemberian secara kronik pada pende_
merlukan reentry ke dalam nodus AV. p-biokei juga rita hipertensi menurunkan tekanan darah secara
menghambat percepatan automatisitas dari sel-sel perlahan-lahan. Pada umumnya p-bloker dikombi_
automatik. Elek ini berguna untuk mendepresi fokus nasi dengan diuretik. p-bloker terutama berguna
ektopik pada aritmia ventrikuler. bila diberikan dalam kombinasi dengan vasodilator
Sotalol, di samping eleknya sebagai p_bloker, karena p-bloker dapat memblok relleks takikardi
pada dosis yang lebih besar memperpanjang lama dan peningkatan curah jantung akibat vasodilator.
potensial aksi sehingga memperpanjang periode Ada 2 mekanisme antihipertensi p_blokeryang
diterima pada saat ini. pertama, berdasarkan penu_
relrakter jaringan konduksi jantung maupun olot
runan curah jantung akibat hambatan reseptor pr di
jantung (ventrikel dan atrium). Karena itu, sotalol
jantung. Pemberian B-bloker mula-mula menimbul-
digolongkan dalam obat antiaritmia Kelas 3 (menye_
kan penurunan curah jantung dan relleks pening_
rupai amiodaron), berbeda dengan
B_bloker lainnya katan resistensi perifer. Lambat laun terjadi vasodi_
yang merupakan obat antiaritmia Kelas 2.
latasi perifer sebagai mekanisme adaptasi pembu_
MSA dari p-bloker pada mulanya diperkirakan luh darah terhadap penurunan curah jantung yang
mendasari efek antiaritmiknya; ternyata MSA ini ti- berlangsung secara kronik.
dak berguna untuk pengobatan aritmia maupun un_
Mekanisme antihipertensi yang kedua berda-
tuk pengobatan angina dan hipertensi. Hal ini terlinat
sarkan hambatan sekresi renin. penglepasan renin
dari : (1) d-propranolol yang mempunyai MSA sama
dari ginjal distimulasi oleh B1-agonis, dan elek ini.
kuat.dengan isomer lnya tetapi dengan efek peng- dihambat oleh p-bloker. p-bloker juga mengurangi
hambatan reseptor p yang sangat lemah, tidak mem_ sebagian penglepasan renin yang distimulasi oleh
punyai elek antiaritmia, antiangina maupun antihi-
deplesi Na+. Penderita hipertensidengan aktivitas
perlensi; (2) kadar plasma propranolol yang efektit
renin plasma (plasma renin activity - pRA) yang
sebagai antiaritmia maupun antiangina pa-a pen_ tinggi responsif terhadap B-bloker dosis rendah.
derita kira-kira 100 kalilebih rendah daripada kadar Pada penderita demikian, mekanisme antihiperten-
yang diperlukan untuk menimbulkan MSA pada otot
si p-bloker terutama berdasarkan elek antirenin_
jantung manusia in vitro; dan (3) p. bloker yang
tidak nya. Kebanyakan penderita hipertensi dengan pRA
yang rendah juga responsil terhadap p-bloker tetapi lebihan pada saat infark miokard baru terjadi mau-
memerlukan dosis p-bloker yang lebih besar. Pada pun akan terjadi. Dengan demikian p-bloker mengu-
penderita demikian, efek antirenin hanya kecil saja rangi kerja jantung sehingga mengurangi kebutuh-
perannya dalam menimbulkan efek antihipertensi an Oz miokard dan mencegah terjadinya iskemia
p-blokei. miokard, serta mencegah terjadinya aritmia.
Penggunaan p-bloker sebagai antihipertensi Berdasarkan hasil berbagai penelitian terse-
beserta dosisnya dapat dilihat dalam Bab 22. but diatas, p-blokeryang telah terbuktielektil diberi-
kan pada semua kasus pasca inlark kecuali pada
INFARK MIOKARD. Beberapa p-bloker telah ter- penderita dengan risiko rendah atau bila p-bloker
bukti efektil untuk pencegahan sekunder setelah merupakan kontraindikasi. p-bloker diberikan sela-
inlark miokard, artinya untuk mengurangi insidens ma1-2 tahun bila dapat ditoleransi oleh penderita,
infark ulang dan kematian pada penderita yang kemudian dilakukan revaluasi. Terapi diteruskan
selamat dari serangan akut infark miokard, Untuk pada penderita dengan angina, hipertensi atau risi-
maksud ini, p- bloker diberikan secara oral setelah ko tinggi. Terapi ini harus disertai dengan berhenti
fase akut lewat dan keadaan penderita telah stabil merokok. Bila terapi ini hendak dihentikan, harus
(antara 5-28 hari setelah serangan) dan diteruskan secara bertahap.
selama 1-2 tahun. Hasil gabungan belasan peneliti-
an menunjukkan bahwa pemberian p-bloker jangka KARDIOMIOPATI OBSTRUKTIF HIPERTROFIK.
lama dapat mengurangi insidens infark ulang dan Pada kelainan jantung ini, peningkatan kontraksi
kematian sekitar 20-30%. p-bloker yang telah ter- miokard meningkatkan obstruksi aliran darah keluar
bukti bermanfaat adalah timolol (1 0 mg, 2 x sehari), dari ventrikel kiri, sehingga dapat menimbulkan se-
propranolol (60-80 mg, 3 x sehari) dan metoprolol rangan angina. Hal ini terutama teriadi pada waktu
(100 mg, 2 x sehari). Alprenolol menunjukkan ke- melakukan kegiatan lisik, yakni pada waktu kontrak'
cenderungan yang sama, sedangkan oksprenolol si iantung meningkat akibat peningkatan aktivitas
tampaknya kurang bermanfaat. Manlaat ini teru- simpatis, p-bloker tidak banyak pengaruhnya pada
tama dialami oleh penderita dengan risiko tinggi, waktu istirahat, tetapi dapat memperbaiki aliran
yakni penderita yang bukan baru sekali ini kena darah padawaktu melakukan kegiatan lisik, dengan
serangan infark dan penderita dengan komplikasi mencegah peningkatan kontraktilitas jantung.
(gangguan lungsi jantung, aritmia, angina, hiperten- Pengobatan jangka panjang dilaporkan berman'
si, kadar SGOT 4 x normal atau lebih). Sedangkan laat.
untuk penderita dengan risiko rendah, yakni pende- p-bloker sering digunakan pada aneurisma
rita muda tanpa komplikasi, manfaat pemberian p- aortik disekting akut berdasarkan eleknya mengu-
bloker kecil sekali. rangi kekuatan kontraksi miokard dan kecepatan
p-bloker juga oiberikan dalam lase akut inlark kontraksi tersebut.
miokard dengan maksud untuk mengurangi kemati-
FEOKROMOSITOMA. B-bloker kadang-kadang
an dini dan mengurangi luas infark. Untuk maksud
berguna untuk rnengatasi takikardi dan aritmia pada
ini, p-bloker diberikan secepatnya setelah terjadi
penderita tumor ini, tetapi obat ini hanya boleh dibe-
serangan inlark (dalam waktu beberapa jam), mula-
rikan bersama a-bloker, yakni obat yang lebih pen-
mula lV kemudian disambung oral. Hasilnya, pem-
ting untuk penyakit ini. Bila diberikan sendiri, p'blo-
berian atenolol selama 7 hari (mula- mula 5-10 mg
ker dapat menimbulkan peningkatan tekanan darah
lV, lalu 100 mg sehari oral) mengurangi kematian
yang sangat tinggi akibat hambatan vasodilatasi di
dini dengan 14%. Pemberian metoprolol selama 15
otot rangka. p-bloker juga mengurangi kardiomio-
hari (mula-mula 15 mg lV lalu 100 mg 2 x seharioral)
pati akibat katekolamin pada penyakit ini.
mengurangi kematian dengan 13%; padakelompok
risiko tinggi, metoprolol menguranginya dengan TIROTOKSIKOSIS. p-bloker yang nonselektif digu-
30%. Luas infark yang diukur secara tidak langsung nakan untuk mengurangi tanda dan gejala pening-
berdasarkan kadar enzim-enzim iantung tampak- katan aktivitas simpatis berupa takikardi, palpitasi
nya diperkecil oleh metoprolol. dan tremor pada hipertiroidisme selama belum
Mekanisme p-bloker untuk indikasi ini diduga mendapat pengobatan yang lebih spesilik, alau se-
berdasarkan kerjanya menghambat reseptor pt di belum dilakukan tiroidektomi. Obat ini memberikan
jantung sehingga melindungi iantung terhadap pe- perbaikan yang cepat dan nyata pada krisis tiroid'
rangsangan simpatis yang meningkat secara ber- Hipertiroidisme mempercepat metabolisme obat,
92
maka untuk obat-obat yang eliminasinya terutama karena itu, B-bloker tidak bermanfaat untuk ansietas
melalui metabolisme seperti propranoloi, diperlukan kronik maupun ansietas yang gejala-gejala soma_
interval dosis yang lebih pendek, Oleh karena itu, tiknya tidak jelas; untuk jenis-jenis ansietas ini yang
penggunaan sotalol atau nadolol akan lebih praktis gejala-gejala psikisnya lebih dominan, benzodia_
karena metabolismenya minimal dan waktu paruh_ zepin lebih efektif. Untuk indikasi ini,
nya lebih panjang, Tetapi propranolol mempunyai B_bloker harus
diberikan dalam dosis efektil yang sekecil mungkin.
efek.tambahan yang menguntungkan, yakni meng_
Propranolol juga berguna untuk pengob;tan
hambat konversi tiroksin menjadi triiodotironin yang
tremor esensial (melalui reseptor p2).
lebih aktif di perifer, dan efek ini tidak melalui resep_
tor p. Penggunaan B-bloker pada penderita dengan
pembesaran jantung harus hati-hati karena dapat
menyebabkan gagal jantung kongestif. 3. PENGHAMBAT SARAF
MlcREN. Propranolol dan p-bloker tanpa ISA lain- ADRENERGIK
nya (timolol, metoprolol, atenolol, nadolol) berman_
faat untuk mencegah serangan migren, tetapi tidak
bermanfaat untuk mengatasi serangan. Mekanisme Penghambat saraf adrenergik menghambat
kerjanya tidakdiketahui. p-bloker dengan ISA aktivitas saral adrenergik berdasarkan gangguan
kurang atau tidak elektil untuk profilaksis migren, sintesis, atau penyimpanan dan penglepasan neu_
mungkin karena obat-obat ini mendilatasi pem_ rotransmitor di ujung saral adrenergik.
buluh darah serebral. Dosis B-bloker untuk protitat<- Dalam kelompok initermasuk guanetidin, gua-
sis migren sama dengan dosisnya untuk hipertensi nadrel, reserpin, dan metirosin.
(lihat Bab 22). Bita tidak ada manfaar daiam 4_6
minggu, terapi dengan p-bloker ini harus dihentikan
secara bertahap. 3.1. GUANETIDIN DAN GUANADREL
GLAUKOMA. Timolol topikal elektif untuk pengo-
batan glaukoma sudut terbuka. p-bloker mengura_ GUANETIDIN
ngi tekanan intraokuler, mungkin dengan mengr_
rangi produksi cairan bola mata (aqueous humor) Guanetidin adalah prototipe penghambat
oleh badan siliaris. Timolol tersedia sebagai obat saraf adrenergik. Guanetidin dan guanadrel
tetes mata dengan kadar 0,25% dan 0,5%. Dosis memiliki gugus guanidin yang bersilat basa relatif
awal 1 tetes larutan 0,25o/o 2xsehari. Lamanya efek kuat. Struktur kimia guanetidin dan guanadrel dapat
lebih dari 7 jam. Absorpsi sistemik dapat terjidi dan dilihat pada Gambar 6-2.
menimbulkan perlambatan denyut jantung. Oleh
karena itu sediaan ini harus digunakan denjan hati_
hati pada penderita asma, blok jantung atau gagal 'N--cH*cHz-NH-c/(-NH
jantung. (
\NH.
Timolol sebanding dengan pilokarpin dalam
mengurangi tekanan intraokular, tetapi timolol lebih
\J
disukai penderita karena tidak menimbulkan miosis GUANETIDIN
maupun spasme akomodasi sehingga tidak meng_
ganggu penglihatan.
ANSIETAS. p-bloker nonselektif sama efektifnya

dengan benzodiazepin untuk ansietas dengan
gejala-gejala somatik yang jelas. Efek ansiolitii p-
bloker ini berdasarkan kerjanya di perifer mengu_
CX"]-cHz-NH-c<il.
rangi gejala-gejala seperti takikardi, palpitasi dan
GUANADREL
tremor sewahu menghadapi situasi yang menim-
bulkan stres, misalnya bicara di depan umum. Efek
periler ini terlihat dari kenyataan bahwa p_bloker
hidrolilik yang sukar masuk otak juga etet<iit. Oten Gambar 6-2. Struktur kimia guanetidin dan guanadrel
93
TEMPAT DAN CARA KERJA' Elek utama guane- FARMAKODINAMIK. Oleh karena guanetidin me-
tidin adalah penghambatan respons terhadap sti- nyebabkan pengosongan NE, maka obat ini menye-
mulasi saral adrenergik dan obat adrenergik yang babkan hambatan reseptor cr maupun p. Guanetidin
bekeria tidak langsung. Tempat hambatan ini ada- tidak mempengaruhi kadar katekolamin dalam me-
lah prasinaps. Mula-mula guanetidin, yang mem- dula adrenal maupun penglepasannya. Kadar kate-
punyai aktivitas anestetik lokal, pada dosis terapi kolamin dalam SSP juga tidak dipengaruhi karena
akan menstabilkan membran ujung saraf adrener' penetrasi obat polar ini ke dalam SSP buruk.
gik (tanpa mengganggu konduksi akson) sehingga Pemberian lV yang cepat menyebabkan
ujung saraf ini tidak responsil terhadap stimulasi respons trifasik terhadap tekanan darah. Tekanan
saral adrenergik. Hambatan ini dapat total dan ter- darah yang turun dengan cepat pada permulaan
jadi dengan cepat. Kemudian, pada pemberian kro- disebabkan oleh penurunan resistensi perifer akibat
nik, guanetidin akan menyebabkan deplesi NE dari hambatan awal terhadap stimulasi simpatis. Pada
ujung saral adrenergik, yang terjadi dengan lambat lase kedua terjadi kenaikan tekanan darah selama
dan bertahan berhari-hari setelah obat dihentikan. beberapa jam, akibat penglepasan NE endogen.
Deplesi NE ini menyebabkan ujung saral adrenergik Dengan dosis yang biasa digunakan pada manusia,
tidak responsil terhadap stimulasi saral adrenergik lase kedua ini berlangsung singkat dan relatil tidak
maupun terhadap obat adrenergik yang kerianya berarti. Pada lase ketiga teriadi penurunan progresil
melalui penglepasan NE endogen. tekanan darah sistemik maupun pulmonal yang ber-
Kerja guanetidin berhubungan dengan ambil- langsung selama beberapa hari, akibat hambatan
an guanetidin oleh dan akumulasinya dalam ujung
simpatis terhadap sistem kardiovaskuler, yang me-
saral adrenergik. Guanetidin diambil ke dalam
nyebabkan vasodilatasi, venodilatasi, dan penurun-
ujung saral adrenergik dengan mekanisme ambil-
an-1 untuk NE. Karena itu, ambilan guanetidin ke an curah jantung. Tekanan darah berbaring hanya
dalam saraf, dan dengan demikian elek guanetidin' sedikit berkurang, tetapi tekanan darah berdiri dan
dapat dihambat oleh amin simpatomimetik (misal' sewaktu exercise banyak berkurang, sesuai den-
nya eledrin, lenilpropanolamin, amletamin)' kokain' gan aktivitas simpatisnya (semakin tinggi aktivitas
klorpromazin, dan antidepresi trisiklik' Di dalam simpatis, semakin besar hambatannya).
ujung saral adrenergik, guanetidin ditransport aktil Pada pengobatan kronik, curah jantung kem-
ke dalam vesikel dan menggeser keluar NE dari bali kearah atau ke normal, akibat terjadinya retensi
vesikel tersebut. Stimulasi saraf menyebabkan air dan garam, Denyut jantung berkurang selama
penglepasan guanetidin dari ujung saral sebagai pengobatan. Relleks kardiovaskular terganggu' se-
transmitor palsu. Karena itu guanetidin dalam saral hingga sering dijumpai hipotensi ortostatik maupun
juga dapat dilepaskan oleh reserpin, amfetamin dan
hipotensi sewaktu melakukan kegiatan lisik.
tiramin. Guanetidin meningkatkan motilitas saluran
NE yang digeser keluar dari vesikel akan dile-
cerna dan dapat menyebabkan diare yang cukup
paskan dari ujung saraf adrenergik, tetapi sebagian
berat. Hal ini dihubungkan dengan dominasi sistem
telah terlebih dulu dirusak oleh MAO intraneural.
parasimpatis akibat hambatan sistem simpatis.
Pada pemberian lV, NE utuh yang dilepaskan pada
permulaan cukup banyak sehingga menimbulkan Tetapi hal ini tidak dapat menjelaskan mengapa
elek simpatomimetik, termasuk hipertensi, stimulasi obat penghambat simpatis lainnya lebih jarang me-
jantung dan lain- lain. Hal ini lidak teriadi pada nyebabkan diare dibandingkan dengan guanetidin.
pemberian oral, karena dalam keadaan ini NE dile'
FARMAKOKINETIK. Bioavailabilitas oral guaneti-
pas perlahan-lahan dari vesikel sehingga keburu
din rendah dan bervariasi, antara 3-50%' Obat ini
dirusak di dalam ujung saraf oleh MAO.
dengan cepat diangkut ke tempat kerjanya dalarn
Pengosongan NE dari ujung saral adrenergik
saraf, dari sini dieliminasi dengan waktu paruh 5
akibat pemberian kronik guanetidin menimbulkan
supersensitivitas sel efeklor yang mencapai mak-
hari. Sekitar 50% mengalami metabolisme, dan
sisanya diekskresi utuh dalam urin. Karena waktu
simal dalam 10-14 hari dan yang lebih besar ter-
paruhnya yang panjang, guanetidin dapat diberikan
hadap NE daripada terhadap epinefrin. Guanetidin
juga dapat menimbulkan peningkatan akut sensiti' sekali sehari, dan keadaan steady state dicapai
vitas sel efektor terhadap katekolamin akibat kom- dalam waktu minimal 2 minggu.
petisi antara guanetidin dengan katekolamin untuk Guanetidin tersedia dalam bentuk tablet 10
mekanisme ambilan-1 pada ujung saral adrenergik. mg dan 25 mg.
94
EFEK SAMPING. Elek samping guanetidin bersifat lebih lambat dan kurang lengkap dibandingkan de_
kumulatil dan masih bertahan berhari-hari setelah ngan dijaringan lain.
pengobatan dihentikan. yang paling penting adalah
Reserpin terikat dengan kuat pada membran
hipotensi ortostatik, yang paling menonjol pada vesikel dalam ujung saraf adrenergik perifer mau_
waktu penderita baru bangun tidur, dan dapat diper_ pun sentral. lkatan ini menyebabkan hambatan me_
berat oleh alkohol, hawa panas atau latihan lisik. kanisme transport aktif NE dan amin lain dari sito_
Hipotensi dapat disertai gejala-gejala iskemia sere- plasma ke dalam vesikel adrenergik. Hambatan ini
bral dan iskemia miokard. Tekanan darah waktu tidak berdasarkan kompetisi pada sistem transport
berdiri dan berbaring perlu diperlimbangkan dalam maupun pergeseran dalam vesikel karena jumlah
menyesuaikan dosis guanetidin. perasaan lemah molekul reserpin terlalu kecil untuk itu. Selain itu,
yang terjadi hanya sebagian disebabkan oleh hipo- hambatan ini bersifat irreversibel sehingga kem_
tensi postural. balinya kadar NE di ujung saral tergantung dari
Betensi air dan garam dapat menyebabkan sintesis dan transport vesikel baru dari badan saraf,
udem dan kegagalan terapi bila diuretik tidak diberi_ dan ini memerlukan waktu berhari-hari sampai ber_
kan
.bersama. Gagal
jantung dapat terjadi pada minggu-minggu setelah obat dihentikan.
penderita dengan cadangan atau kapasitas jantung
Hambatan ambilan NE dari sitoplasma me-
yang terbatas, akibat berkurangnya aktivitas sim-
nyebabkan NE yang diambil kembali dari celah
palis pada jantung serta adanya akumulasi cairan.
sinaps terpapar pada dan dirusak oleh MAO yang
Krisis hipertensi dapat terjadi akibat sensiti_
terdapat dalam sitoplasma. Demikian juga dengan
sasi oleh guanetidin terhadap simpatomimetik ber_
NE yang mengalami difusi pasif keluar dari vesikel
elek langsung yang terdapat dalam obat pilek.
ke sitoplasma akan dirusak oleh MAO intraneural.
Diare yang terjadi dapat diatasi dengan antiko_
linergik, tingtura opii atau preparat kaolin-pektin. Selain meningkatkan pengrusakan NE, reserpin
juga menghambat sintesis NE melalui pengham_
Guanetidin tidak menyebabkan impotensi tetapi
hambatan ejakulasi sering terjadi. batan ambilan dopamin oleh vesikel, yang juga me_
nyebabkan dopamin ini dirusak oleh MAO. Deplesi
lNDlKASl. Penggunaan utama satu-satunya katekolamin menyebabkan gangguan fungsi adre_
adalah sebagai antihipertensi (lihat uraian pada Bab nergik (gangguan berat mulai terjadi pada kadar di
22). bawah 30% dari kadar normal), dan ini menyebab-
kan peningkatan relleks simpatis. peningkatan akti_
GUANADREL vitas simpatis meningkatkan penglepasan NE dan
epinefrin. Hal ini, disertai dengan hambatan dalam
Guanadrel dan guanetidin bekerja dengan penyimpanan kembali katekolamin tersebut ke
cara yang sama. Perbedaan utama antara kedua- dalam vesikel, mempercepat deplesi katekolamin.
nya adalah dalam sifat-sifat farmakokinetiknya. Bio_ Karena kerja reserpin irreversibel, mdka kem_
availabilitas oral guanadrel tinggi (95%), dan waktu balinya kadar katekolamin jaringan berlangsung
paruh eliminasinya hanya 10 jam. Karena itu, obat lambat. Akibatnya, dosis berulang menimbulkan
ini harus diberikan dua kali sehari, dan mencapai efek kumulatif meskipun diberikan dengan interval
steady sfale dengan cepat. Guanadrel tersedia 1 minggu atau lebih.
dalam bentuk tablet 10 mg dan 25 mg. Berbeda dengan guanetidin, reserpin dosis
Efektivitas dan efek samping guanadrel mirip biasa tidak menimbulkan elek simpatomimetik se_
dengan guanetidin, kecuali insidens diare lebih ren-
belum terjadi hambatan karena sebagian besar ka-
dah dengan guanadrel. lnteraksi obat pada pem-
tekolamin yang dilepaskan telah dirusak oleh MAO
berian guanadrel juga sama dengan guanetidin.
intraneural.
Pemberian kronik reserpin menimbulkan su-
3.2. RESERPIN persensitivitas terhadap katekolamin akibat pengo_
songan kronik katekolamin di berbagai jaringan.
Reserpin adalah alkaloid terpenting dari Rau_
wolfia serpentina. FARMAKODTNAMIK. Curah jantung dan resistensi
perifer berkurang pada terapi jangka panjang de_
MEKANISME KERJA. Reserpin rnengosongkan ngan reserpin, Penurunan tekanan darah berlang_
katekolamin dan S-HT di berbagai organ term;suk sung dengan lambat. Karena reserpin mengosong-
medula adrenal dan otak. Deplesidi medula adrenal kan berbagai amin dalam otak maupun dalam saraf
Penghambat Adrenergik 95
adrenergik perifer, mungkin efek antihipertensinya 3.3. METIROSIN

merupakan hasil kerja sentral maupun perifernya.
Hipotensi postural dapat terjadi tetapi biasanya Metirosin adalah l-cr-metiltirosin; struktur
tidak menimbulkan gejala. Frekuensi jantung dan kimianya sebagai berikut :
sekresi renin berkurang. Terjadi retensi garam dan

air, yang sering menimbulkan pseudotolerance.
FARMAKOKINETIK. Reserpin dimetabolisme

seluruhnya, tidak ada bentuk utuh yang diekskresi CHo
dalam urin. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 0,1
mg dan 0,25 mg. r.O*x.--J-coon
TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING. Kebanyakan NHa
efek samping reserpin akibat efeknya pada SSP.
Yang paling sering adalah sedasi dan tidak mampu
berkonsentrasi atau melakukan tugas yang kom-
pleks, Kadang-kadang terjadi depresi psikotik sam-
pai akhirnya bunuh diri. Depresi biasanya muncul Metirosin merupakan penghambat enzim ti-
dengan sangat perlahan dalam waktu bprminggu- rosin hidroksilase yang mengkatalisis konversi tiro-
minggu sampai berbulan-bulan sehingga mungkin sin menjadi DOPA, dan yang merupakan enzim
tidak dihubungkan dengan pemberian reserpin. penentu dalam biosintesis NE dan Epi. Pada dosis
Reserpin harus dihentikan begitu muncul gejala 'l - 4 g sehari, obat ini mengurangi biosintesis NE
depresi, dan obat ini tidak boleh diberikan pada dan Epi sebanyak 35- 80% pada penderita feokro-
penderila dengan riwayat depresi. Depresi jarang mositoma. Elek maksimal terjadi setelah berhari-
sekali lerjadi pada dosis 0,25 mg sehari atau hari; efek ini dapal dilihat dengan mengukur kadar
kurang. katekolamin dan metabolitnya dalam urin.
Elek samping lain adalah hidung tersumbat Penggunaan terapinya sangat terbatas, yakni
dan eksaserbasi ulkus peptikum, yang terakhir ini sebagai adjuvan dari lenoksibenzamin atau a-blo-
jarang terjadi pada dosis rendah. ker lainnya pada pengobatan leokromosiloma
PENGGUNAAN TERAPI. Satu-satunya pengguna-
maligna. Metirosin dapat menimbulkan kristaluri,
yang dapat dicegah dengan banyak minum (volume
an terapi reserpin adalah untuk pengobatan hiper-
urin harus lebih dari 2liter sehari). Elek samping lain
tensi. Fleserpin dosis rendah dalam kombinasi de-
ngan diuretik merupakan antihipertensi yang elektif, berupa sedasi, gejala ekstrapiramidal, diare, an-
ditoleransi dengan baik, dengan harga yang sangat sietas, dan gangguan psikis. Karena itu dosis harus
murah. Uraian lebih lanjut dapat dilihat dalam Bab dititrasi untuk mendapatkan elek terapi yang op-
22. limal dengan elek samping yang minimal.
Farmakologi dan ferapi
7. PELUMPUH OTOT
l. Darmansjah dan A. Setiawati
'I . Penghambat transmisi neuromuskuler 1.5. lntoksikasi

1.1. Sejarah dan kimia 1.6. Sediaan dan posologi
1.2. Farmakodinamik 1.7. lndikasi
1.3. Farmakokinetik
1.4. lnteraksi dengan obat lain 2. Pen ghambal excitati on-contraction coupl ing
2.1. Dantrolen
Berdasarkan tempat hambatannya, pelumpuh siswa di berbagai laboratorium Fisiologi dan Farma-
otot dibagi atas 2 golongan besar, yakni : kologi, dapat disimpulkan bahwa tempat kerja
kurare ialah pada sambungan saraf-otot, bukan di
(1) Penghambat transmisi neuromuskuler, dan
(2) Penghambat excitation-contraction coupting sentral, bukan pada serabut saraf, dan bukan pula
pada otot rangka sendiri.
d-Tubokurarin adalah zat aktif yang diisolasi
dari kurare. Sedangkan dimetil-d-tubokurarin atau
1. PENGHAMBAT TRANSMISI
lebih dikenal sebagai metokurin disintesis kemu-
NEUROMUSKULER dian; aktivitasnya 2-3 kali d-tubokurarin. Alkaloid
kurare yang paling poten didapat dari Strychnos
Obat dalam golongan ini menghambat trans- toxifera disebut toksiferin. Dari zat tersebut dikem-
misi neuromuskuler sehingga menimbulkan kelum- bangkan alkuronium yang saat ini digunakan
puhan pada otot rangka. Menurut mekanisme kerja- dalam klinik. Dari bijitanaman genus Erythrina dida-
nya, obat ini dapat dibagi dalam dua golongan, pat eritroid in yang dikemban gkan menjadi dihidro-
yaitu: (1 ) obat penghambat kompetitif yang men-
B-eritroidin.
stabilkan membran, misalnya d-tubokurarin; dan (2) Galamin adalah zat sintetik. Eksplorasi hu-
obat penghambat secara depolarisasi persisten bungan struktur-aktivitas menghasilkan senyawa
misalnya suksinilkolin. Kedua golongan ini akan metonium yaitu seri polimetilen bis-trimetil amo-
dibahas bersama.
nium. Senyawa yang paling poten sebagai pelum-
puh otot dari seri ini adalah dekametonium (C10)
1.1. SEJARAH DAN KIMIA sedangkan heksametonium (C6) ternyata sangat
elektif sebagai penghambat ganglion,
Kurare ialah nama generik dari bermacam- Suksinilkolin baru diketahui memperlihatkan
macam racun panah yang digunakan oleh orang' efek pelumpuh otot 40 tahun setelah diselidiki per-
lndian di Amerika Selatan untuk berburu. Racun tama kali. Hal itu terjadi karena penelitian awal
panah ini telah dibawa ke benua Eropa dan di sana menggunakan hewan yang dilumpqhkan dengan
diselidiki kimianya, asalnya dan tempat kerjanya. kurare.
Kurare berasal dari beberapa tumbuhan, yaitu Sfry- Pankuronium 5 kali lebih kuat daripada d-
chnos dan Chondrodendron, terutama C. tomen-
' tubokurarin, dengan elek kardiovaskuler dan
tosum. Ternyata bahan aktifnya terdiri dari bebe- . penglepasan histamin yang lebih rendah. Vekuro-
rapa alkaloid, diantaranya d-tubokurarin (d-Tc). nium sama atau sedikit lebih kuat dari pankuro-
Pada tahun 1857 Claude Bernard mengada- nium, dengan efek kardiovaskuler yang lebih ren-
kan percobaan-percobaan untuk mengetahui tem- dah lagi. Atrakurium merupakan pelumpuh otot
pat kerja kurare. Dari eksperimen klasik pada kodok sintetik dengan masa kerja sedang. Potensinya 3-4
yang sampai sekarang masih dilakukan oleh maha- kali lebih rendah daripada pankuroniurn. Fazadi-
Pelumpuh Otot 97
nium berbeda dengan pelumpuh otot lainnya kare- menduduki reseptor nikotinik otot (Nv) Sehingga
na dimetabolisme secara ekstensil dalam hati. menghalangi interaksinya dengan ACh. Akibatnya
Pelumpuh otot golongan 1 ialah senyawa- EPP menurun, dan EPP yang menurun sampai
senyawa dgngan molekul besar yaitu d-tubokurarin, kurang dari 70% tidak mencapai Er sehingga tidak
metokurin, toksilerin, p-eritroidin, galamin, alkuro- menghasilkan MAP dan kontraksi otot tidak terjadi.
nium, pankuronium, vekuronium, atrakurium dan Tetapi stimulasi listrik langsung pada ototnya dapat
fazadinium. Sedangkan golongan 2 adalah suk- menimbulkan kontraksi. lmpuls dalam akson tidak
sinilkolin dan dekametonium yang bentuk molekul- terganggu (Gambar 7-1).
nya ramping. Berbeda dengan penghambat kompetitil, C10
dan suksinilkolin menghambat dengan cara menim-
bulkan depolarisasi persisten pada lempeng akhir
1.2. FARMAKODINAM!K saraf (EPP persisten di atas Er) karena obat-obat ini
bekerja sebagai agonis ACh tetapi tidak segera
OTOT RANGKA dipecah seperti halnya dengan ACh. Jadi, ham-
batan ini menyerupai efek ACh dalam dosis besar
ACh yang dilepaskan dari ujung saraf motorik sekali atau seperti pemberian antikolinesterase.
akan berinteraksi dengan reseptor nikotinik otot Pada mulanya EPP menghasilkan beberapa MAP
(Nm) di lempeng akhir saraf (endplate) pada mem- yang menyebabkan terjadinya lasikulasi otot selin-
bran sel otot rangka dan menyebabkan depolarisasi tas. Kemudian membran otot mengalami akomo-
lokal (endplate potensial,EPP) yang bila melewati dasi terhadap rangsangan yang persisten dari EPP
ambang rangsang (Er) akan menghasilkan poten- sehingga tidak lagi membentuk MAP, keadaan ini
sialaksiotot (rnusc/e action potential, MAP). Selan- disebut blok fase l. Kejadian ini disusul dengan
jutnya, MAP akan menimbulkan kontraksi otot. repolarisasi EPP walaupun obat masih terikat pada
d-Tubokurarin dan penghambat kompetitif reseptor Nu. Keadaan desensitisasi reseptor ter-
lainnya mempunyai cara kerja yang sama, yaitu hadap obat ini disebut blok fase ll (Gambar 7-2).
Er -50
+d-Tc
Gambar 7-1. EPP dalam keadaan normal dan setelah pemberlan d-Tc
Er - ambang rangsang MAP

Em - potensial istirahat
q}'-
Dalam keadaan normal, EPP mencapai h'dan menimbulkan MAP yang
menutup EPP itu sendiri. Setelah pemberian d-Tc, EPP tidak mencapai
Er sehingga dapat dilihat dalam rekaman.
98
+35
Er -so
0
W
Em -90
/
MV akomodasi desensitisasi
membran otot reseptor
= blok fase I = blok lase ll
Gambar 7-2. EPP setelah pemberian suksinilkolin
TAbCI 7-1' BEBERAPA PERBEDAAN ANTARA PENGHAMBAT KoMPETITIF DAN PENGHAMBAT

SECARA
DEPOLARISASI PERSISTEN
Obat gol" 1 Obat gol. 2

(penghambat kompetitil) (penghambat secara depolarisasl
perslsten)
1. EPP Tidak mencapai ambang Persisten di atas ambang rangsang

rangsang
2. Efekmula-mula terhadap Tidak ada Kontraksi(f asikulasi) selintas
otot
3. + antikolinesterase Antagonisme Tidak ada antagonisme, dapat t blok
4. Stimulasi listrik pada Antagonisme t blok
lempeng akhir saraf
Sifat relaksasi otot rangka. Kurare menyebabkan patan dan lama kerjanya flabelT-2). Dengan sifat-
kelumpuhan dengan urutan tertentu. pertama ialah nya ini, derajat relaksasi otot rangka dapat diubah
otot rangka yang kecil dan bergerak cepat seperti dalam 112 - 1 menit setelah pengubahan kecepatan
otot ekstrinsik mata, jari kaki dan tangan. Kemudian infus. Setelah penghentian infus, elek relaksasi
disusul oleh otot yang lebih besar seperti otot- otot hilang dalam 5 menit.
tangan, tungkai, leher dan badan. Selanjutnya otot
interkostal dan yang terakhir lumpuh adalah dialrag-
ma. Kematian dapat dihindarkan dengan memberi_ TabelT-2. MULA KERJA DAN MASA KERJA SUKSI-
kan napas buatan sampai otot-otot pernapasan ber- NILKOLIN DAN OBAT PELUMPUH OTOT
lungsi kembali (masa kerja d-Tc kira-kira l12 jam). LAIN
Penyembuhan terjadi dengan urutan terbalik, den-
gan demikian dialragma yang pertama sekali sem_ Mula kerja Masa kerja
buh dan otot-otot kecil yang paling akhir.
Suksinilkolin mempunyai perbedaan penting Suksinilkolin lV 1 menit 4 menit
dengan obat pelumpuh otot yang lain dalam kece_ Pelumpuh otot lain lV 3 menit 20-40 menit
Pelumpuh Otot 99
SUSUNAN SARAF PUSAT. Semua pelumpuh otot, KARDIOVASKULER. d-Tubokurarin tidak menim-
kecuali p-eritroidin, adalah senyawa amonium kua- bulkan elek langsung terhadap jantung maupun
ternsr maka tidak menimbulkan efek sentral karena pembuluh darah. Hipotensi timbul karena vasodi-
tidak dapal menembus sawar darah-otak. p-eritroi- latasi perifer akibat penglepasan histamin dan
din yang merupakan amin tersier adalah satu-satu- penghambatan ganglion, dan ini terjadi pada pem-
nya pelumpuh otot yang dapal menyebabkan berian lV yang cepat dengan dosis besar. Kehilang-
depresi SSP. an tonus otot rangka mempengaruhi alir balik vena,
Smith, seorang ahli anestesia melakukan per- dan ini dapat memperburuk kolaps kardiovaskuler.
cobaan yang mengesankan: menyuntik dirinya den- Sebaliknya pankuronium bila disuntikkan dengan
gan d-tubokurarin sebanyak 2 112 kali dosis yang cepat dapat menaikkan lekanan darah, mungkin
diperlukan untuk menghambat otot-otot respirasi. akibat stimulasi ganglia. Atrakurium dan vekuro-
Pernapasan buatan telah dipersiapkan dengan nium hanya sedikit mempengaruhi tekanan darah
sempurna. Pada eksperimen ini, Smith mencatat dan denyut jantung,
semua yang dialaminya, yaitu bahwa kesadaran,
ingatan, sensorium, rasa sakit dan EEG tidak ter- LAIN-LAIN. Berkurangnya tonus dan motilitas gas-
ganggu. trointestinal terutama akibat penghambatan gang-
lion. Obat penghambat secara depolarisasi persis-
GANGLION OTONOM. Seperti nikotin, suksinilko- ten dapat melepaskan K* dengan cepat dari dalam
lin atau C10 mempunyaielek bilasik terhadap gang- sel. Hal ini dapat menyebabkan memanjangnya
lion otonom: perangsangan diikuti dengan peng- apnea pada penderita dengan gangguan elektrolit.
hambatan. Perangsangan ganglion parasimpatis Obat-obat inijuga harus dihindarkan pada penderita
(menimbulkan bradikardi) dan ganglion simpatis dengan luka bakar atau trauma jaringan lunak yang
(menimbulkan peningkatan lekanan darah) lebih luas; mereka ini seringkali membutuhkan dosis obat
sering terjadi pada pemberian suksinilkolin. Pada penghambat kompetitif yang lebih tinggi. Sebalik-
dosis yang tinggi sekali, dapat terjadi pengham- nya, neonatus mungkin lebih sensitif terhadap
batan ganglion. penghambat kompetitif dan lebih resisten terhadap
Hanya d-Tc yang memperlihatkan efek peng- penghambat depolarisasi persisten.
hambatan ganglion (takikardi dan penurunan tekan-
an darah) yang cukup besar. Tetapi dosis d-Tcyang
diperlukan untuk menghambat ganglion, termasuk 1.3. FARMAKOKINETIK
medula adrenal, jauh lebih besar daripada untuk
menghambat hubungan saraf-otot, sehingga dalam Semua pelumpuh otot tidak diserap dengan
pemakaian terapi, penghambatan ganglion tidak baik melalui usus kecuali p-eritroidin, yang merupa-
merupakan masalah. Galamin pada dosis terapi kan amin tersier. d-Tubokurarin yang merupakair
memblok N. vagus di jantung pada reseptor mus- bahan aktif dalam racun panah tidak menyebabkan
karinik (menimbulkan takikardi). Pankuronium, keracunan jika daging hewan yang mati terpanah itu
alkuronium dan metokurin kurang memperlihatkan dimakan oleh orang lndian. Namun tubokurarin di-
penghambalan ganglion pada dosis klinis yang serap dengan baik melalui penyuntikan lM.
lazim. Atrakurium dan vekuronium lebih selektif lagi. Pada manusia, 213 dari dosis d{ubokurarin
diekskresi utuh dalam urin. Walaupun efek paralisis
PENGLEPASAN HISTAMIN. d-Tubokurarin dapat
menimbulkan hi stami ne w heal pada penyu ntikan in -
mulai menghilang dalam waktu 20 menit setelah
suntikan lV, beberapa gejala masih terlihat sampai
tradermal; selain ilu ditemukan juga elek histamin
2-4 jam atau lebih. Distribusi, eliminasi dan masa
lain seprti spasme bronkus, hipotensi serta hiper-
kerja metokurin sama dengan tubokurarin. Panku-
sekresi bronkus dan kelenjar ludah. Gejala-gejala
ini dapat dicegah dengan pemberian antihistamin,
ronium sebagian mengalami hidroksilasi di hati,
tetapijuga mempunyai masa kerja yang sama. Atra-
sedangkan atropin tidak dapat mencegahnya.
kurium dikonversi oleh esterase plasma dan secara
Suksinilkolin, metokurin, dan atrakurium juga
spontan menjadi metabolit yang kurang aktlf ; hal ini
mempunyai potensi untuk melepaskan histamin,
menyebabkan masa kerjanya setengah dari masa
tetapi lebih kecil dibanding d-Tc. Dekametonium,
galamin, pankuronium, alkuronium dan vekuronium kerja pankuronium (sekitar 30 menit). Vekuronium
sebagian mengalami metabolisme, masa kerjanya
kurang melepaskan histamin, baik pada penyun-
juga setengah masa kerja pankuronium, dan tidak
tikan intradermal maupun injeksi sistemik.
memperlihatkan kumulasi pada pemberian ber- ANTIKOLINESTERASE. Neosrigmin, piridostigmin

ulang. Galamin dan C10 hampir seluruhnya dieks- dan edrolonium dapat mengantagonisasi hambatan
kresi utuh melalui ginjal. kompetitif pada sambungan saraf-otot melalui pre-
Suksinilkolin dengan cepat dihidrolisis oleh servasi ACh endogen maupun elek langsungnya.
pseudokolinesterase yang banyak terdapat dalam Oleh karena itu, obat-obat tersebut dapat diguna-
hepar dan plasma, sehingga m6a kerjanya sangat kan sebagai antagonis pada keracunan obat-obat
pendek. Di antara penderita dengan apne yang pelumpuh otot kompetitil. Neostigmin atau edrofo-
berkepanjangan setelah pemberian suksinilkolin, nium juga digunakan untuk mempercepat pulihnya
sebagian mempunyai kolinesterase plasma yang penderita dari elek pelumpuh otot kompetitif seha-
atipik atau defisiensi enzim tersebut akibat kelainan bis operasi. Atropin diberikan bersama untuk men-
genetik, penyakit hati atau gangguan gizi; tetapi cegah perangsangan reseptor muskarinik. Telah
pada beberapa orang, aktivitas esterase plasma disebutkan bahwa antikolinesterase bekerja siner-
normal. gistik dengan obat-obat pelumpuh otot secara
depolarisasi persisten sehingga akan meningkat-
kan hambatan neuromuskuler.
1.4. INTERAKSI DENGAN OBAT LAIN
LAIN-LAIN. Obat-obat lain yang juga berinteraksi
ANESTETIK UMUM. Eler, halotan, metoksifluran, dengan pelumpuh otot golongan 1 atau golongan 2
isolluran, enfluran, siklopropan dan fluroksen mem- adalah trimetafan, analgesik opiat, prokain, lido-
perlihatkan efek stabilisasi membran pascasinaps, kain, kuinidin, lenitoin, propranolol, kortikosteroid,
maka bekerja sinergistik dengan obat-obat peng- glikosida jantung, klorokuin, katekolamin, diuretik,
hambal kompetitil. Oleh karena itu, pada pengguna- garam Mg*', dan lenelzin.
an bersama anestetik umum tersebut diatas, dosis
pelumpuh otot kompetitil harus dikurangi. Terutama
pada penggunaan bersama eler, dosis pelumpuh 1.5. tNTOKStKAS|
otot kompetitrt 1 rc - 1P kali dosis biasanya.
Elek toksik yang ditimbutkan oteh obat golong-
ANTIBIOTIK. Golongan aminoglikosida (strepto- an ini disebabkan dosis berlebih atau sinergisme
misin, gentamisin dan lain-lain) menyebabkan ham- dengan berbagai macam obat. Yang paling sering
batan neuromuskuler melalui hambatan penglepas- dialami ialah apne yang lerlalu lama, kolaps kar-
an ACh dari ujung saraf motorik (karena berkompe- diovaskular dan akibat penglepasan histamin.
tisidengan ion Ca) dan juga melalui sedikit stabili- Paralisis pernapasan harus diatasi dengan
sasi membran pascasinaps. Hambatan ini dapat napas buatan tekanan positif dengan Oz dan pema-
diantagonisasi oleh ion Ca. Golongan tetrasiklin sangan pipa endotrakeal sampai napas kembali
juga menghambat transmisi neuromuskuler, mung- normal. Bila digunakan obat penghambat kompe-
kin karena membentuk kelat (chetate) dengan ion titil, pulihnya napas dapat dipercepat dengan pem-
Ca. Hambatan inijuga dapat diantagonisasi dengan berian neostigmin metilsulfat (0,5-2 mg lV) atau
ion Ca. Golongan peptida (polimiksin B, kolistin), edrolonium (10 mg lV, dapat diulangi bila perlu),
linkomisin dan klindamisin memblok transmisi bersama atropin untuk menghambat perangsangan
neuromuskuler melalui mekanisme yang belum di- muskarinik. Neostigmin atau edrofonium hanya
ketahui. Oleh karena itu, pada penderita yang mengantagonisasi kelemahan otot, sedangkan
sedang diobati dengan salah satu antibiotik tersebut hipotensi atau bronkospasme dapat diperburuk.
di atas, pemberian pelumpuh otot harus disertai Kolaps kardiovaskuler dapat diatasi dengan pem-
pertimbangan tentang (1) besarnya dosis dan (2) berian obat simpatomimetik dan merebahkan pen-
penggunaan garam kalsium bila pernapasan spon- derita dengan kepala lebih rendah untuk membantu
tan tidak segera kembali. kembalinya darah ke jantung dari otot yang lumpuh.
KALSIUM ANTAGONIS. Gotongan obat ini juga Efek dari histamin yang dilepaskan dapat dicegah
meningkatkan blok neuromuskuler oleh pengham- dengan pemberian antihislamin sebelumnya.
bat kompetitil maupun depolarisasi persisten. Pemberian halotan bersamasuksinilkolin
Mekanismenya tidak jelas apakah akibat hambatan dapat menimbulkan hipertermia maligna, suatu
penglepasan ACh dari ujung saraf motorik alau kelainan genetik dengan insidens antara 1 : 15.000
melalui stabilisasi membran pascasinaps. dan 1 :50.000, berupakekakuan otolyang luasdan
Pelumpuh Otot 101
peningkatan produksi panas oleh otot, dan dapat Atrakurium besilat tersedia sebagai larutan
berakibat fatal. Pengobatan berupa pendinginan 10 mg/ml, Dosis awal lV 0,4-0,5 mg/kg. Dosis pe-
yang cepat, inhalasi'100 % Oz,pengendalian asido- nunjang seperlima dosis awal.
sis yang terjadi, dan pemberian dantrolen lV. Dan- Alkuronium klorida tersedia sebagai larutan
trolen menghambat penglepasan Ca** dari retiku- 5 mg/ml. Dosis awal lV 0,2-0,3 mg/kg,
lum sarkoplasma sehingga mengurangi tonus otot Heksafluorenium bromida ialah suatu inhi-
dan produksi panas. bitor selektil kolinesterase plasma dengan silat pe-
lumpuh otot kompetitil yang lemah. Obat ini diberi-
kan untuk memperpanjang efek suksinilkolin dan
1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin. Ter-
sedia sebagai larutan 20 mg/ml. Setelah dosis hek-
Pelemas otot diberikan parenteral dan hampir safluronium 0,4 mg/kg lV (maksimal 36 mg), dosis
selalu secara lV. Obat golongan ini hanya diguna- awalsuksinilkolin 0,2 mg/kg lV (maksimum 18 mg)
kan oleh ahli anestesiologi dan klinisi lain yang mempunyai masa kerja 20-30 menit.
berpengalaman dan di tempat yang dilengkapi den- Fazadinium bromid digunakan di Eropa se-
gan sarana untuk pernapasan buatan dan resu- bagai penghambat "kompetitil yang kerjanya cepat.
sitasi kardiovaskuler. Mula kerjanya cepat dan dimetabolisme oleh hati
d-Tubokurarin klorida tersedia sebagai larut- pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal.
an mengandung 3 mg/ml untuk suntikan lV. Karena
menimbulkan hipotensi, penggunaannya makin
berkurang. Untuk anestesia bedah ringan, obat ini
diberikan sebagai dosis tunggal 6-9 mg lV pada 1.7. INDIKASI
orang dewasa. Bila perlu, 1/2 dosis ini dapat diberi-
kan lagi setelah 3-5 menit. Dengan anestetik umum
lertentu (halotan, isofluran, dan enfluran), harus Kegunaan klinis utama pelumpuh otot ialah
digunakan dosis yang lebih rendah. sebagai adjuvan dalam anestesia untuk menda-
patkan relaksasi otot rangka terutama pada dinding
Metokurin yodida tersedia sebagai larutan 2
mg/ml. Preparat ini 2 kali lebih kuat daripada d- abdomen sehingga manipulasi bedah lebih mudah
tubokurarin. Dosis cukup,@tengah dosis. dilakukan. Dengan demikian operasi dapat dilaku-
Galamin trietyodida tersedia sebagai larutan kan dengan anestesia yang lebih dangkal. Hal ter-
20 mg/ml. Dosis biasanya ialah 1,0 mg/kg lV, dan sebut menguhtungkan karena risiko depresi napas
bila perlu dapat diulangi setelah 30-40 menit den- dan kardiovaskuler akibat anestesia dikurangi.
gan dosis 0,5-1,0 mg/kg. Selain itu masa pemulihan pasca-anestesia diper-
SukSinilkolin klorida tersedia sebagai bubuk singkat.
steril 0,5-1 ,0 gram, dan dalam larUtan untuk sun- Belaksasi otot juga berguna pada waktu repo-
tikan lV yang mengandung 20, 50 atau 100 mg/ml. sisi tulang yang patah atau dislokasi sendi. Pe-
Untuk prosedur bedah yang singkat pada orang lumpuh otot yang kerjanya singkat juga digunakan
dewasa, dosis lV biasanya 0,6 mg/kg, tetapi dosis untuk mempermudah intubasi pipa endotrakeal
optimal bervariasi antara 0,3-1 ,1 mg/kg. Untuk pro- dan sewaktu melakukan laringoskopi, bronkos-
sedur"yang lebih lama, obat ini diberikan sebagai kopi dan esofagoskopi dalam kombinasi dengan
inlus dengan dosis yang bervariasi antara 0,5- 5,0 anestesia umum.
mg atau lebih per menit. Derajat relaksasi otot dapat Pelumpuh otot juga digunakan untuk men-
diatur dengan kecepatan inlus. cegah trauma pada terapi syok dengan listrik
Dekametonium (Cl0) tersedia sebagai larut- (elektrashock) pada penderita kelainan jiwa, karena
an steril, berisi 1 mg/ml. Dosis awal: 0,5-3,0 mg lV
tegapi ini akan menimbulkan kejang-kejang yang
dengan kecepatan 0,5 mg/menit; dapat ditambah
dapat menyebabkan dislokasi atau fraktur. Untuk
setelah 10-30 menit.
ini, suksinilkolin paling banyak dipakai karena masa
Pankuronium bromida tersedia sebagai
larutan 1-2 mg/ml. Dosis lVawal biasanya0,04-0,10 kerjanya yang singkat.
mg/kg. Untuk tujuan diagnostik, kurare dapat digu-
Vekuronium bromida tersedia dalam vial nakan untuk mendeteksi rasa nyeri akibat
berisi 10 mg. Dosis lV awal biasanya 0,08-0,1 mg/ kompresi akar saraf yang tertulup oleh rasa nyeri
kg, Bila perlu ditambah dengan 0,01- 0,015 mS/kS. akibat spasme otot pada liksasi.
Pelumpuh Otot 101
peningkatan produksi panas oleh otot, dan dapat Atrakurium besilat tersedia sebagai larutan
berakibat latal. Pengobatan berupa pendinginan 10 mg/ml. Dosis awal lV 0,4-0,5 mS/kg. Dosis pe-
yang cepat, inhalasi 100 % Oz, pengendalian asido- nunjang seperlima dosis awal.
sis yang terjadi, dan pemberian dantrolen lV. Dan- Alkuronium klorida lersedia sebagai larutan
trolen menghambat penglepasan Ca** dari retiku- 5 mg/ml, Dosis awal lV 0,2-0,3 mS/kg.
lum sarkoplasma sehingga mengurangi tonus otot Heksafluorenium bromida ialah suatu inhi-
bitor selektil kolinesterase plasma dengan silat pe-
dan produksi panas.
lumpuh otol kompetitif yang lemah. Obat ini diberi-
kan untuk memperpanjang efek suksinilkolin dan
1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin. Ter-
sedia sebagai larutan 20 mg/ml. Setelah dosis hek.
Pelemas otot diberikan parenteral dan hampir safluronium 0,4 mg/kg lV (maksimal 36 mg), dosis
selalu secara lV. Obat golongan ini hanya diguna- awalsuksinilkolin 0,2 mg/kg lV (maksimum 18 mg)
kan oleh ahli anestesiologi dan klinisi lain yang mempunyai masa kerja 20-30 menit.
berpengalaman dan di tempat yang dilengkapi den- Fazadinium bromid digunakan di Eropa se-
gan sarana untuk pernapasan buatan dan resu- bagai penghambat.kompetitif yang kerjanya cepat.
sitasi kardiovaskuler. Mula kerjanya cepat dan dimetabolisme oleh hati
d-Tubokurarin klorida tersedia sebagai larut- pada penderita dengan gangguan lungsi ginjal.
an mengandung 3 mg/ml untuk suntikan lV. Karena
menimbulkan hipotensi, penggunaannya makin
berkurang. Untuk anestesia bedah ringan, obat ini
diberikan sebagai dosis tunggal 6-9 mg lV pada 1.7. INDIKASI
orang dewasa. Bila perlu, 1/2 dosis ini dapat diberi'
kan lagi setelah 3-5 menit. Dengan anestetik umum
Kegunaan klinis utama pelumpuh otot ialah
tertentu (halotan, isofluran, dan enfluran), harus
sebagai adiuvan dalam anestesia untuk menda-
digunakan dosis yang lebih rendah. patkan relaksasi otot rangka terutama pada dinding
Metokurin yodida tersedia sebagai larutan 2
abdomen sehingga manipulasi bedah lebih mudah
mg/ml. Preparat ini 2 kali lebih kuat daripada d-
dilakukan. Dengan demikian operasi dapat dilaku-
tubokurarin. Dosis cukup.$btengah dosis.
kan dengan anestesia yang lebih dangkal. Hal ter-
Gala m in trietyod_ida tersed ia sebagai larutan
sebut menguhtungkan karena risiko depresi napas
20 mg/ml. Dosis biasanya ialah 1,0 mg/kg lV, dan
bila perlu dapat diulangi setelah 30-40 menit den-
dan kardiovaskuler akibat anestesia dikurangi'
Selain itu masa pemulihan pasca-anestesia diper-
gan dosis 0,5-1,0 mg/kg.
singkat.
sukSinilkolin klorida tersedia sebagai bubuk
Relaksasi otot juga berguna pada waktu repo-
steril 0,5-1 ,0 gram, dan dalam larUtan untuk sun-
tikan lV yang mengandung 20, 50 atau 100 mg/ml, sisi tulang yang patah atau dislokasi sendi. Pe'
Untuk prosedur bedah yang singkat pada orang lumpuh otot yang kerjanya singkat juga digunakan
dewasa, dosis lV biasanya 0,6 mg/kg, tetapi dosis untuk mempermudah intubasi pipa endotrakeal
optimal bervariasi antara 0,3-1 ,1 mg/kg. Untuk pro- dan sewaktu melakukan laringoskopi, bronkos'
sedur.yang lebih lama, obat ini diberikan sebagai kopi dan esofagoskopi dalam kombinasi dengan
infus dengan dosis yang bervariasi antara 0,5- 5,0 anestesia umum,
mg atau lebih per menit. Derajat relaksasi otot dapat Pelumpuh otot juga digunakan untuk men'
diatur dengan kecepatan infus. cegah trauma pada terapi syok dengan listrik
Dekametonium (C10) tersedia sebagai larut- (elektrashock) pada penderita kelainan jiwa, karena
an steril, berisi 1 mg/ml. Dosis awal: 0,5-3,0 mg lV terapi ini akan menimbulkan kejang-kejang yang
dengan kecepatan 0,5 mg/menit; dapat ditambah dapat menyebabkan dislokasi atau lraktur. Untuk
setelah 10-30 menit. ini, suksinilkolin paling banyak dipakai karena masa
Pankuronium bromida tersedia sebagai kerjanya yang singkat.
larutan 1-2 mg/ml. Dosis lV awal biasanya 0,04-0,10
Untuk tuiuan diagnostik, kurare dapat digu-
mg/kg.
Vekuronium bromida tersedia dalam vial nakan untuk mendeteksi rasa nyeri akibat
berisi 10 mg. Dosis lV awal biasanya 0,08-0,1 mg/ kompresi akar saraf yang tertutup oleh rasa nyerl
kg. Bila perlu ditambah dengan 0,01- 0,015 mg/kg. akibat spasme otot pada liksasi.
102
2. PENGHAMBAT EXCITATION-CON- dan diare. Yang paling berat ialah reaksi hipersen-
TRACTION CO'JPLING sitivitas berupa kerusakan hati yang dapat berakibat
fatal. Flisiko terjadinya reaksi ini paling tinggi pada
wanita di atas 35 tahun, dan paling sering setelah
2.1. DANTROLEN 3-12 bulan pengobatan. Kebanyakan kasus rever-
sibel bila obat dihentikan. Obat ini dikontraindikasi-
kan pada penyakit hati yang aktif.
FARMAKODINAMlK
Dantrolen menyebabkan kelumpuhan otot

rangka dengan cara menghambat penglepasan INDIKASIDAN POSOLOGI
ion Ca dari retikulum sarkoplasmik. Kekuatan
kontraksi otot menurun paling banyakTS-gO%. Dantrolen digunakan untuk mengurangi
Dalam dosis terapi, obat ini tidak mempenga_ spasme otot akibat kerusakan medula spinalis dan
ruhi saraf, otot jantung, maupun otot polos, dan juga otak, atau lesi sentral lainnya, misalnya sklerosis
tidak mempunyai kerja GABA- ergik. multipel, palsi serebral, dan mungkin stroke, yang
disertai rasa nyeri. Manfaat berkurangnya kekaku-
an otot harus ditimbang terhadap kemungkinan ber-
FARMAKOKINETIK DAN SEDTAAN kurangnya kekuatan otot. Penderita dengan kekuat-
an otot yang borderline, akan merasa lelah atau
Absorpsi oral lebih dari 70o/o, kadar puncak lemah.
dicapai setelah 1-4 jam. Metabolit utamanya, 5_ Dantrolen tidak diindikasikan untuk fibrositis,
hidroksidantrolen, aktif tetapi lebih lemah dibanding spondilitis reumatik, bursitis, artritis, atau spasme
dantrolen sendiri. Waktu paruh dantrolen 6-9 jam, otot akut setempat.
sedangkan waktu paruh S-hidroksidantrolen 15,5 Pada orang dewasa, obat ini diberikan den-
jam. Kadarnya meningkat dengan peningkatan gan dosis awal 25 mg 1-2 kali sehari. Dosis dapat
dosis sampai 200 mg sehari, tetapi tidak dengan ditingkatkan menjadi 25 mg 3-4 kali sehari, kemu-
dosis 400 mg sehari (karena terbatasnya kapasitas
dian 50-100 mg 4 kali sehari. Setiap dosis harus
absorpsi atau ikatan protein). Tidak ada hubungan
diperlahankan selama 4-7 hari untuk melihat res-
antara kadar obat dalam darah dengan perbaikan
ponsnya. Biasanya respons yang memuaskan
klinik; dosis oral melebihi 100 mg sehari seringkali
sudah dicapai dengan dosis 100-200 mg sehari.
tidak meningkatkan elek obat.
Pada anak, digunakan dosis yang sama, dimulai
Dantrolen tersedia dalam bentuk kapsul 25,50
dan 100 mg, dan bubuk steril 20 mg untuk dilarutkan
dengan 0,5 mg/kg 1-2 katisehari (maksimum, 100
menjadi 70 ml larutan lVyang mengandung 0,32 mg mg 4 kali seharj atau 3 mg/kg 4 kali sehari).
dantrolen/ml. Dantrolen lV diberikan sewaktu operasi bila
diperkirakan adanya hipertermia maligna, dan
juga untuk profilaksis pada penderita dengan riwa-
INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING
yat penyakit ini. Dantrolen lV juga digunakan untuk
Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita pengobatan sindrom neuroleptik maligna, haat
dengan kelemahan otot, karena dapat memper- stroke, dan kekakuan otot akibat keracunan kokain,
buruk keadaan tersebut. karbon monoksida, dan zat-zat lain; dan untuk me-
Efek samping yang paling sering terjadi be- ngurangi nyeri akibat exercise pada distroli otot
rupa kelemahan otot, mengantuk, pusing, malaise Duchenne.
103
Obat ganglian
8. OBAT GANGLION
l. DarmansJah dan Sulistia Gan
3, Obat penghambat ganglion (heksametonium)

1. Pendahuluan 3.1, Farmakodinamik
3.2. Farmakokinetik
2. Obat yang merangsang ganglion (nikotin) 3.3. Elek samPing
2.1. Farmakodinamik 3.4. Sediaan, dan Posologi
2.2. Farmakokinetik
3.5. lndikasi
2.3. lntoksikasi
penurunan konduktan K*. Depolarisasi mengaktil-

1. PENDAHULUAN
kan saluran K+, sedangkan agonis muskarinik dan
peptida menekan konduktan saluran ini. IPSP' juga
Transmisi di ganglion lebih rumit dibandingkan tidak sensitil terhadap heksametonium tetapi se-
dengan transmisi di sambungan saraf-efektor. Den- ringkali dapat diblok oleh atropin. Terdapat bukti-
gan pencatatan elektroda intrasel didapatkan se' bukti yang menyokong peranan katekolamin dalam
kurang-kurangnya 4 perubahan potensial pada pe- terjadinya IPSP. Atas dasar fakta yang ditemukan
rangsangan ganglion (Gambar 8-1). Aksi potensial diduga bahwa ACh yang dilepaskan saral pregang-
yang primer terjadi sehubungan dengan depolari- lion berinteraksi dengan suatu neuron perantara
sasi membran pascasinaps oleh asetilkolin. Resep- yang melepaskan katekolamin. IPSP ini dapat di-
tornya dikenal sebagai reseptor nikotinik, dan re- blok oleh antagonis adrenoseptor maupun atropin'
septor ini sensitif terhadap penghambatan oleh hek- sehingga diduga ACh yang dilepas berinteraksi
sametonium. Aktivasi melalui jalur (pathway) iniler- dengan interneuron yang melepaskan katekolamin
lihat sebagai potensial perangsangan pasca- yang selanjutnya menyebabkan hiperpolarisasi sel
sinaps awal (EPSP). Depolarisasi initerjadi cepat' ganglion. Jalur transmisi sekunder ini hanya memo-
terutama disebabkan oleh arus Na' ke dalam sel Iutasi latur transmisi yang pertama yaitu dengan
akibat transmisi kolinergik. EPSP tersebut menim- meningkatkan atau menekan sinyal yang ada.
bulkan aksi potensial pada saraf pascaganglion bila Penghambatan jalur pertama jelas menghambat
dicapai amplitudo tertentu. Pada mamalia perlu di- lransmisi ganglion, sedang penghambatan jalur
rangsang banyak sinaps untuk menghasilkan trans- sekunder tidak selalu menyebabkan hambatan
misiyang elektil di ganglion. transmisi. Diduga ialur transmisi kedua ini berperan
Jalur transmisi sekunder tidak sensitil terha- bila transmisi primer gagal'
dap penghambatan dengan heksametonium' Po- Zat yang menstimulasi kolinoseptor di gang-
tensialaksiyang terjaditerdiri dari (1) EPSP lambat lion otonom dapat dibagi 2 golongan. Golongan
(stow EPSP) (2) EPSP akhir yang juga lambat, dan
pertama terdiri dari nikotin dan lobelin. Elek perang-
(3) suatu IPSP (nhibltoty postsynaptlc poten'
sangannya terjadi cepat, diblok oleh heksameto-
tlbt). EPSP lambat ditimbulkan oleh agonis mus-
nium dan mirip EPSP awal, Golongan kedua ada-
karinik dan diblok oleh atropin' EPSP lambat ini
lah muskarin, nietakolin dan sebagian antikolineste-
memperlihatkan masa laten panjang dan berlang-
rase. Elek perangsangannya tirnbul lambat, diblok
sung 30- 60 sekon, berbeda dengan EPSP akhir
yang berlangsung beberapa menit. Yang terakhir ini oleh atropin, dan mirip EPSP lambat (lihat Bab 3).
Zat penghambat ganglion juga ada 2 golong-
diinisiasi oleh peptida yang ditemukan di ganglion
tertentu. Kedua EPSP lambat ini disebabkan oleh an yaitu yang merangsang lalu menghambat,
a
104
Sl kromaf in/interneuron
-t-'.
(2)
/
anlagonis alta adrsnergik
Adrenoseptor-d
Syaraf preganglion Saraf pascaganglion

R.nikotinik ganglia
peptida
R. muskaginik
ll. Obat ganglionik )
menstramuat
L Obat gangtionik
mrangsang
- Nikotin
- menghambat It:"* I lV. Obat antimuskarinik
. TMA lll. Obat muskarinik
Gambar 8-1. Transmisi ganglion dan tempat

kerja obat
(l) jalur transmisi primor
(2), (3), (4) jatur transmisi sf(under
I, ll, lll, lV: tempat krja obat di gangtion
dan yang langsung menghambat. Nikotin merupa_ berubah warna menjadi coklat dan berbau rhirip
kan prototip golongan pertama, sedang heksame- tembakau setelah bersentuhan dengan udara.
tonium dan trimetafan termasuk golongan kedua. Kadarnya dalam tembakau antara 1 -2o/0.
Obat porangsang ganglion tidak dibahas dalam
buku ini karena tidak ada kepentingan klinisnya.
Pada bab ini akan dibahas nikotin sebagai prototip
penghambat ganglion golongan satu, kemudian 2.1. FARMAKODINAMIK
heksametonium, mekamilamin dan trimetafan se-
bagai penghambat golongan kedua.
GANGLION. Perubahan dalam tubuh setelah pem_
berian nikotin sangat rumit dan sering tidak dapat
diramalkan. Hal ini disebabkan kerja nikotin yang
2. OBAT YANG MERANGSANG sangat luas terhadap ganglion simpatis maupun
parasimpatis dan efek bilasiknya terhadap gang_
GANGLIoN
lion, Takikardi misalnyd dapat terjadi kareni pe-
rangsangan ganglion simpatis atau penghambatan
Nikotin penting bukan karena kegunaannya dalam ganglion parasimpatis, hal yang sebaliknya men_
terapi tetapi karena terdapat dalam tembakau, ber_
dasariterjadinya bradikardi. Selain itu nikotin dapat
sitat toksik dan menimbulkan ketergantungan
merangsang medula adrenal dengan akibat pengle-
psikis. Nikotin pertama kati diisotasi Aai XicotAna
pasan katekolamin yang menimbulkan takikardi dan
tabacum oleh Posselt dan Reiman di tahun 1g2g,
kenaikan tekanan darah. Elekyang terlihat merupa_
kemudian Orfila melakukan penelitian farmakologik
kan suatu resultante dari berbagai mekanisme ter-
di tahun 1&43. Langley dan Dickinson di tahun 1g89
sebut, ditambah lagi dengan keadaan tonus jaring_
mendemonstrasikan bahwa tempat kerjanya di
an sewaktu obat diberikan dan relleks-refleks kom_
ganglion.
pensasi tubuh.
KlMlA. Nikotin merupakan alkaloid alam berbentuk Perangsangan ganglion terjadi dengan dosis
cairan, tidak beruvarna, suatu basa yang mudah kecil dan disebabkan oleh depolarisasi;dengan do-
sis yang lebih besar terjadi penghambatan glnglion
menguap (volatile baso) dengan pKa - g,S. Zat ini
karena elek depolarisasi persisten. Elef bitasik ini
105
Obat ganglion
terlihatpada medula adrenal yang secara em- bat absorpsi di kulit. Absorpsl di lambung sedikit
iuga
-UriotogiX
merupakan suatu ganglion simpatis' karena siiat nifotin sebagai basa kuat. Absorpsi
intestinal cukup untuk menyebabkan keracunan per
OTOT RANGKA. Perubahan yang terlihat pada otot oral. Nikotin terutama mengalami metabolisme di
rangka dapat disamakan dengan apa yang terjadi hati, juga di paru dan ginjal. Nikotin yang diinhalasi,
padl ganglion karena terdapat juga 2 fase' Tetapi dimetabolisme dalam jumlah yang berarti dl paru-
efek nikotin terhadap ganglion jauh lebih jelas dan paru. Metabolit utamanyaialah kotinin dan nikotin'
spesifik. Selain itu fase perangsangan kurang.jelas i'-N-ok"id. Masa paruh setelah pemberian oral
karena ditutupi oleh efek paralisis yang timbul atau parenteral kira-kira 2 iam. Kecepatan ekskrasi
cepat. melaiui urin tergantung dari pH urin: berkurang pada
SUSUNAN SARAF PUSAT. Nikotin adalah suatu pH alkali dan meningkat pada pH asam',Nikotin
perangsang SSP yang kuat yang akan menimbul- diekskresi melalui air susu. Kadarnya dalam air
kan femor serta konvulsi pada dosis besar' Belum susu pada perokok berat dapat mencapai 0,5 mgfl'
dapat dipastikan tempat mana di SSP yang mene-
rima impuls perangsangan ini, mungkin di korteks
serebri, substansia retikularis atau hipokampus' 2.3.INTOKSIKASI
Efek sentral ini dapat dihambat dengan berbagai
jenis obat misalnya atropin, kurare, obat antikon- INTOKSIKASI AKUT. Dilaporkan terjadi dengan
vulsi, hipnotik dan adrenolitik. Perangsangan medu- insektisida yang mengandung nikotin' Juga akibat
la oblongata mengakibatkan stimulasi respirasi penggunaan larutan tembakau sebagai enema
yang pada dosis toksik disusul dengan depresi' Hal untuk mengeluarkan cacing, yang mungkin diang-
ini, OiiamOan denganpenghambatan otot respirasi, gap tidak berbahaYa'
merupakan sebab kematian pada keracunan Dosis latal pada manusia diperkirakan sekitar
nikotin. 60 mg. Satu batang rokok putih mengandung 15-20
mg niXotin. Tiga hingga 4 batang rokok dalam air
SISTEM KARDIOVASKULAR' Elek pada sistem su?ah merupakan dosis latal bila diminum sekali'
ini merupakan resultante dari perangsangan gang- gus. Absorpsi nikotin dalam tembakau per oral ter-
lion dan medula adrenal. Setelah pemberian nikotin jadi lambat, karena teriadi penundaan pengosong-
biasanya tonus simpatis lebih jelas sehingga terlihat an lambung. Selain itu, muntah yang berdasarkan
takikardi dan vasokonstriksi. Merokok untuk
jangka
elek sentrai oleh fraksi yang diabsorpsi, mengeluar-
waktu lama dapat menimbulkan hipertensi' Seba' kan tembakau yang tersisa di lambung'
liknya pada beberapa orang tertentu dapat terjadi Gejala keracunan dapat timbul cepat sekali
hipotensi; hal ini terlihat pada mereka yang me- dan kematian mungkin terjadi dalam beberapa
ngalami hiPotensi bila merokok. menit. Karena itu nikotin merupakan racun yang
SALURAN CERNA. Berlainan dengan efek terha- amat berbahaya dan menyamai sianida dalam ke-
dap sistem kardiovaskular, nikotin menyebabkan cepatan kerjanya. Pertama-tama timbul mual dan
perangsangan parasimpatis pada usus' Tonus usus saiivasi disertai dengan kolik usus, muntah dan
dan peristalsis meninggi, kadang-kadang menye- diare. Selaniutnya timbul keringat dingin, sakit
kepala, pusing, pendengaran dan penglihatan ter-
babkan muntah. Efek larmakodinamik ini agaknya
ganggu,' sertt otot-otot meniadi lemah' Frekuensi
mendasari kebiasaan merokok sebelum ke kamar
iapii meninggi dan tekanan darah naik; nadi pada
kecil pada individu tertentu.
peimulaan lambat dan akhirnya menJadi cepat'
'Pupil
KELENJAR EKSOKRIN. Salivasi yang timbul menunlukkan miosis yang kemudian berubah
waktu merokok sebagian diakibatkan oleh iritasi menjadi midriasis' Sebelum kematian yang dapat
asap rokok, namun nikotin sendiri menyebabkan terlaOi Oatam beberapa menit, tekanan darah
tlrun
perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus dan pernapasan menjadi dangkal akibat depresi
disusul penghambatannYa. sentral dan kelumpuhan otot respirasi'
Tidak ada obat spesilik untuk keracunan niko'
tin, karena itu tindakan mengatasinya bersilat sim-
2.2. FARMAKOKINETIK
tomatik. Bila diduga racun masih tertinggal dilam-
bung, bilas lambung penting sekalidilakukan' Untuk
Nikotin dapat diserap dari semua lempat ter'
ini iapat dipakai larutan kalium permanganat 1 :
masuk kulit. Keracunan berat dilaporkan terjadi aki-
106
Farmakologi dan TerBpi
19.0_00 untuk mengoksidasi nikotin, sedangkan

zat 3.1. FARMAKODINAMIK
alkali tidak dianjurkan karena akan menirigkatkan
absorpsi nikotin. Bila pernapasan buatan dapat dila_
Kerja C6 dan obat-obat lain dalam golongan
kukan, ada kemungkinan ekskresi melalui ginjal
ini pada alat tubuh hampir semuanya Oapat
dapat' mengakhiri keracunan. Tidak dibenarkan dite_
rangkan dengan penghambatan pada gangiion sim-
menggunakan obat perangsang sentral untuk
patis dan parasimpatis. Hasil penghambatannya
mengatasi depresi napas.
bergantung pada tonus otonom lemula; tonus
INTOKSIKASI KRONIK. Keadaan ini biasanya ter- yang dominan akan dihambat lebih jelas (Tabel
jadi pada perokok berat. Dalam asap rokok, 8-1). Heksametonium adalah prototip golongan ini.
nifotin
tidak diserap dengan sempurna sehingga sebagian Apa yang dikatakan mengenai hekiameionium
kecil saja mencapai aliran darah. Sllain nikotin, umumnya berlaku juga pada obat yang langsung
masih terdapat kira-kira 500 jenis zat kimia yang menghambat ganglion lainnya, termasuk trimeta-
berefek buruk yang dihasilkan pada pembakaran fan yang saat ini paling sering digunakan di klinik.
tembakau, diantaranya : piridin, asam_asam yang
Tabel 8-1. DOM|NAS| TONUS OTONOM DAN EFEK
Ty9"h menguap, bahan-bahan ter dan fenol, CO, PENGHAMBAT GANGLION DI BERBAGAI
HCN, dan sebagainya. Bahan-bahan ini tentu me_
ALAT.
nambah sitat toksik dari asap rokok. perangsangan
terhadap saluran napas menyebabkan plnderita
Tyd"! terserang penyakit saluran napas seperti
taringitis, dan sindrom pernapasan perokok (smo_
Tempat Dominasi Efek penghambat
tonus otonom ganglion
ker's rcspiratory syndrome)
Frekuensi karsinoma bronkus jelas lebih be_ simpatis vasodilatasi,
sar pada pecandu rokok dibanding bukan perokok peningkatan aliran
dengan perbandingan 1.t : 1. Asap rokok merang- darah dan hipotensi
sang kelenjar air liur dan mengurangi rasa lapar.
simpatis dilatasi,pengumpulan
Terhadap jantung, merokok Oipat menyebabkan
darah di vena, penu-
ekstrasistol dan takikardi atrium paroksismal runan alir balik vena,
pada beberapa penderita; lrekuensi serangan penurunan curah
nyeri
jantung dapat meningkat pada perokok. jantung
Fenyakit
Buerger mempunyai hubungan yang amat jelas
jantung parasimpatis
dengan merokok. Vasokonstriksi perifJr terutama di takikardi
sehat
daerah kulit menyebabkan perasaan dingin dan ini
mungkin disebabkan oleh efek terhadap ganglion
parasimpatis midriasis
simpatis. Perangsangan sentral oteh nit<otin Oeiupa
tremor dan insomnia. Hal yang terakhir ini mungkin otot siliar parasimpatis sikloplegia
terlihat pada mereka yang merokok banyak sekali
pada malam hari. saluran cerna parasimpatis pergerakanber-
kurang, konstipasi
kandung kemih parasimpatis retensi urin

3. OBAT PENGHAMBAT GANGLTON
kelenjar liur parasimpatis xerostomia
Dalam golongan ini termasuk : heksameto- kelenjar simpatis anhidrosis
nium (C6), pentolinium (CS), tetraetilamonium keringat
(TEA), klorisondamin, mekamilamin dan trimetafan.
Berbeda dengan penghambatan oleh nikotin dan
metakolin, elek penghambatan obat-obat lersebut
tidak didahului oleh suatu perangsangan. Hambat_ SISTEM KARDIoVASKULAR. Arteridan vena di-
an ini terjadi secara kompetitif dengan menduduki dominasi oleh tonus simpatis, sehingga heksame-
reseptor asetilkolin. penglepasan asetilkolin dari tonium menghambat lebih nyata ganglion simpatis
ujung serat prasinaps tidak diganggu. dan menyebabkan vasodilatasi serta pengurangan
alir balik vena. Tekanan darah dalam sikip berdiri
Obat ganglion 107
dapat menurun dan menimbulkan hipotensi ortos- 3.2. FARMAKOKINETIK

tatik. Dalam sikap berbaring, tekanan darah tidak
begitu banyak dipengaruhi. Absorpsi oral dari obat golongan ini sangai
Perubahan denyut jantung setelah pemberian tidak teratur karena senyawa-senyawa tersebut ter-
penghambat ganglion tergantung tonus semula. golong dalam amonium kuaterner yang sukar mele-
Umumnya, lerjadi takikardi ringan karena jantung wati membran sel. Selain itu hambatan pengosong-
didominasi tonus parasimpatis. Tetapi bradikardia an lambung dapat memperlambat absorpsi diseling
dapat terjadi bila sebelumnya denyut jantung linggi. dengan episode penyerapan dalam jumlah besar
Pada pengobatan hipertensi dengan C6 umumnya akibat beberapa dosis obat sekaligus masuk usus
terjadi takikardi ringan yang timbul sebagai elek halus dari lambung. Oleh karena itu dosis sukar
kompensasi, sehubungan vasodilatasi yang terjadi. sekali ditetapkan. Pengecualian untuk ini ialah me-
Curah jantung biasanya berkurang sebagai akibat kamilamin yang diserap secara lengkap oleh usus,
terhambatnya alir balik vena, tetapi pada gagal jan- terutama karena sebagian obat ini diekskresi dalam
tung, curah jantung dapat bertambah akibat berku- lumen usus melalui empedu dan diserap kembali.
rangnya tahanan periler. Selain itu alir balik vena Selain itu mekamilamin bukan suatu amonium kuar-
yang sedikit, dapat mengurangi beban pada jantung tener sehingga dapat melewati sawar darah otak
kanan. dan sawar, uri. Walaupun absorpsi mekamilamin
Tahanan periler sistemik lotal menurun, peru- lebih baik, tetap ada bahaya penurunan aktivitas
bahan aliran darah dan tahanan periler berbeda usus dengan akibat paralisis usus. Kadar tinggi
pada masing-masing pembuluh darah. Temperatur mekamilamin terkumulasi di hati dan ginjal dan
kulit meningkat terutama di anggota badan, Penu- masa kerjanya relatil lama,
runan sirkulasi ke otak hanya terjadi bila tekanan Sebagian besar obat gangliolitik diekskresi
darah turun di bawah 60 mmHg. Aliran darah ke otol oleh ginjal dalam bentuk asal sehingga akumulasi
rangka tidak berubah. Aliran darah ke alat dalam dapat timbul pada gagal ginjal.
dan ginjal menurun disertai peningkatan tahanan
vaskular ginjal dan penurunan laju liltrasi glomeru-
lus. Vasodilatasi oleh trimetalan sebagian diduga 3.3. EFEK SAMPING
berdasarkan elek langsung terhadap pembuluh
darah. Karena efek larmakodinamiknya yang luas,
maka obat ganglionik menimbulkan elek samping
SALURAN CERNA DAN SALURAN KEMIH. Se- yang sangat mengganggu. Reaksi yang paling
kresi lambung jelas berkurang sesudah pengobatan
mengganggu dan mungkin berbahaya ialah hipo-
dengan C6; begitu juga sekresi pankreas serla air
tensi ortostatik, sembelit dengan kemungkinan ileus
liur. Tonus dan peristalsis lambung, usus kecil serta paralitik dan retensi urin. Hipotensi orlostatik pada
kolon dihambat sehingga keinginan untuk defekasi
pengobatan hipertensi berat dapat mencetuskan
tidak ada. lni merupakan elek samping yang sangat gagal jantung kiri yang latal. Efek inijuga berbahaya
mengganggu pada pengobatan dengan obat golo- pada penderita insulisiensi koroner dan ginjal, Hipo-
ngan ini. Penghambatan ganglion vagal juga me-
tensi ortostatik demikian beratnya sehingga hampir
ngurangi tonus kandung kemih dan menambah ka-
tidak memungkinkan pemberian penghambat gang-
pasitasnya sehingga teriadi retensi urin dan kesu-
lion pada penderita yang berobat jalan.
karan berkemih.
Elek samping lain yang lebih ringan ialah mid-
EFEK LAIN. Pupil umumnya akan mengalami midriasis dan kesukaran akomodasi, mulut kering, im-
riasis karena tonus parasimpatis yang lebih domi- potensi, sukar berkemih, obstipasi diseling dengan
nan dalam pengaturan lebar pupil. Pada pengobat- diare, mual, anoreksia dan sinkop. Gejala-gejala ini
an dengan heksametonium, hasilnya ialah suatu biasanya berkurang bila pengobalan diteruskan,
midriasis yang moderat. Kelenjar keringat diham- atau diberi obat adrenergik atau kolinergik, tergan-
bat, dan pada dosis yang lebih besar, terlihat juga lung dari elek otonom mana yang dihambat. Hal ini
elek kurarilorm terhadap sambungan saraf-otot. Tri- mungkin karena penghambatan terjadi di ganglion
metalan dapat menyebabkan penglepasan hista- sehingga sel elektor masih dapat dirangsang. Bia-
min sehingga harus digunakan dengan hati-hati sanya elek obat adrenergik atau kolinergik justru
pada pasien alergi. menjadi sangat jelas karena penghambatan gang-
lion merupakan sualu denervasi. Jadi epinelrin da-
a
108 Farmakolqi dan Terapi
pat mengatasi efek hipotensi dari C6 dengan lebih aman. Satu-satunya indikasi penghambat
mudah, dan karbakol dapat menghilangkan gejala ganglion dalam hipertensi ialah pada acute dis-
obstipasi. sectlng aorta aneurlsm. Pada gangguan ini peng-
hambat ganglion tidak saja menurunkan tekanan
darah tetapi juga menghambat refleks simpatis dan
3.4. SEDIAAN, DAN POSOLOGI dengan demikian mengurangi peningkatan tekanan
di tempat lesi. Dalam situasi tersebut trimetafan
Mekamilamin klorida hanya lerdapat dalam ben- diberikan 0,3-3 mg/menit sambil dipantau tekanan
tuk tablet 2,5 mg dan 10 mg. Dosis permulaan darah penderita.
adalah dua kali 2,5 mg sehari, yang sesudah 48 jam lndikasi lain ialah untuk mengontrol tekanan
ditambah sampai tercapai efek yang diingini. darah dalam rangka mengurangi perdarahan se-
waktu pembedahan sebagai pengganti atau dalam
Trimetafan kamsilat tersedia sebagai suntikan 50
kombinasi dengan natrium nitroprusid, karena be-
mg/ml dengan masa kerjanya kira-kira 10 menit.
berapa pasien resisten terhadap obat yang disebut
Obat ini "diberikan dengan cara tetes intravena
belakangan.
sebagai larutan 0,1% dalam 5% dekstrose.
Trimetafan dapat digunakan untuk mengatasi
hiperrefleksi otonom sehubungan dengan keru-
sakan medula spinalis bagian atas yang disertai
aktivitas simpatis berlebihan. Hiperrelleksi otonom
3.5. tNDtKASt umumnya lerjadi akibat distensi kandung kemih se-
hubungan dengan kateterisasi dan irigasi kandung
Kegunaan penghambat ganglion sebagai obat kemih, sistoskopi atau reseksi prostat lransuretral.
antihipertensi termasuk krisis hipertensi sudah Karena inhibisi refleks secara sentral tidak ada,
usang dan telah digantikan oleh obat-obat yang refleks spinal menjadi dominan.

II. Obat Otonom

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

II. Obat Otonom

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

II. Obat Otonom

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

24 Farmakologi dan Terapi

II. OBAT OTONOM

2. SUSUNAN SARAF OTONOM

1. Anatomi susunan saral otonom 5.3. Reseptor adrenergik : klasilikasi, distribusi,

pertahankan diri terhadap tanlangan dari luar tubuh

Gambar 2-2. Perubahan potensial pada neuron

@-i-i:'.- -l-,"-O-i-i *"-, - Hs:Oi-i'-'"

Gambar 2-3. Slntesls katekolamln.

Norepinelrin (NE) DOPGAL Epinelrin (Epi)

Gambar 2{, Metabolisme epinelrin dan norepinefrin.

Pertama-tama NE dan Epi mengalami deaminasi oleh MAo menjadi 3,4-dihidroksifenil-

TAbEI 2..I. RESPONS ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF OTONOM

Perangsangan adrenergik Perangsangan kollnerglk

Nodus SA 0r Denyutjantung I Denyut iantung lI

Otot 0r Kontraktilitas 1 Kontraktilitas I

Nodus AV 9t Kecepatan konduksi t, Kecepatan konduksi I I

Kulit dan mukosa sj ,42 Konstriksi (kuat) Peran sistem kolinergik

Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik

Otot bronkus & trakea gz Relaksasi Kontraksi

Otot polos lambung & usus o1, a2 Relaksasi Kontraksr I l

Trigon & Slingter d,.t Kontraksi Relaksasi

Uterus 01 Kontraksi (hamil) Bervariasi

Organ kelamin pria 01 Ejakulasi (kuat) Ereksi (kuat)

Otot radial iris 01 Kontraksi (midriasis)

Otot rangka 9z Glikogenolisis &

Hati o-r, Fz Glikogenolisis &

Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik

Sel lemak Fg Lipolisis t t

dt Sekresi K* dan air Sekresi Kt dan air 1l

Adenohipofisis Pr Sekresi ADH

Pergamon Press' 1991'

6.2. PERANGSANGAN SARAF 7. CARA KERJA OBAT OTONOM

Tabel 2-2. CARA KERJA OBAT OTONoM

Cara kerja Kolinergik Adrenergik

Hambatan penglepasan Toksin botulinus Guanetidin, guanadrel

Menyebabkan penglepasan Bacun laba-laba black widow Tiramin, efedrin, amftamin

Hambatan ambilan kembali

Perangsangan reseptor Muskarinik : ACh, metakolin, umum:epinefrin

gelembung saral di ujung akson dan merupakan

Obat yang menduduki reseptor dan dapat me'

Kolinergik. Antikolinesterase merupakan kelom-

Adrenergik. Ambilan kembali NE setelah peng'

1. Golongan ester kolin 2.5. Sediaan dan posologi

Tabel 3-1. BEBERAPA ESTER KOLIN DAN RUMUSNYA

Sistem kardiovaskular, Perubahan kardiovas- /.t Medula

Tabel 3-2. PERBEDAAN PENTTNG ANTARA srFAT-srFAT ESTER KoLrN

Prostigmin dan piridostigmin merupakan koli' 3. ALKALOID TUMBUHAN

Amanita muscaria dapat menyebabkan gejala 4. OBAT KOLINERGIK LAINNYA

lNDlKASl. Metoklopramid terutamadigunakan Sisaprid merupakan senyawa benzamid yang

1. Alkaloid Belladona 2. Obat sintetik mirip atropin

1.3. TOLERANSI Gejala keracunan timbul dalam 15-20 menit'

Karena efek tambahan atropin begitu banyak

3. Epinelrin 5. Penggunaan klinik

1. PENDAHULUAN ngaruhi sekresi insulin, renin dan hormon hipofisis;

3.1. FARMAKODINAMlK Arteri koroner. Epi meningkatkan aliran darah ko-

Tabel5-1. STUKTUR KIMIA OBAT-OBAT ADRENERGIK

Epinefrin (Adrenalin) 3-OH, 4-OH OH H cHg

Norepinefrin (Noradrenalin) 3-OH,4-OH OH H H

Etilnorepinefrin 3-OH, 4-OH OH cH2cH3 H