Proton pump inhibitor (PPI)

Pendahuluan
Karena sel parietal diketahui mengeluarkan asam lambung, banyak obat dikembangkan
untuk menargetkan sel parietal untuk menghambat sekresi asam. Target fungsional utama
dalam sel parietal adalah reseptor histamin tipe 2 (H2) dan lambung H +, K + -ATPase.1,2
Histamin berikatan dengan reseptor H2, yang mengarah ke peningkatan konsentrasi AMP
siklik intraseluler dan aktivasi protein kinase A (PKA). Salah satu efek aktivasi PKA adalah
fosforilasi protein sitoskelet yang terlibat dalam pengangkutan lambung H +, K + -ATPase
dari sitoplasma ke membran plasma, yaitu, dari vesikular dan / atau membran vesikular
tubular ke kanalikuli. Dalam canaliculus, lambung H +, K + -ATPase dapat mengakses KCl
dari daerah ekstraseluler dan bertukar proton intraseluler dengan ion K ekstraseluler, yang
mewakili sekresi asam lambung. Reseptor H2 sangat penting dalam membuat morfologi
yang mensekresikan asam dari sel parietal, sedangkan lambung H +, K + -ATPase adalah
pekerjaan fungsional terakhir pada sekresi asam.

Antagonis reseptor H2 pertama kali diperkenalkan pada tahun 1977 dan secara dramatis
meningkatkan tingkat penyembuhan penyakit ulkus peptikum. Antagonis reseptor,
bagaimanapun, menunjukkan efek penyembuhan terbatas pada penyakit gastroesophageal
reflux (GERD) karena antagonis memberikan kontrol pH terbatas di perut. Untuk
mendapatkan kontrol pH yang lebih baik di lambung, enzim yang mensekresi asam
dianggap sebagai target obat. The proton pump inhibitor (PPI), diperkenalkan pada tahun
1989, menargetkan lambung H +, K + -ATPase dan mencerminkan terobosan terapi medis
utama dalam pengobatan ulkus peptikum dan GERD, menghasilkan penyembuhan yang
lebih cepat dari lesi dan meringankan gejala.

PPI adalah prodrug yang diaktifkan oleh asam. PPI menghambat lambung H +, K + -ATPase
dengan ikatan kovalen pada sistein dekat jalur ion. Karena sifat ikatan kovalen, aktivitas
penghambatan berlangsung lebih lama.
(1)

MACAM-MACAM PROTON PUMP INHIBITOR BESERTA RUTE PENGGUNAANYA(2)

STRUKTUR KIMIA PROTON PUMP INHIBITOR (3)

INDIKASI PPI (2)
1. Penyakit ulkus peptikum
2. Sindrom Zollinger-Ellison
3. Profilaksis ulkus stres *
4. Pencegahan gastroenteropati NSAID / ASA
5. Helicobacter pylori eradication
6. Perdarahan gastrointestinal atas
7. Gastroesophageal reflux disease
8. Esofagitis, esofagus Barrett dan striktur peptikum
9. Dispepsia yang tidak diinvestigasi dan dispepsia fungsional
10. Esofagitis eosinofilik
11. Insufisiensi eksokrin pancreas

INDIKASI TIAP OBAT PPI(4)

 FARMAKOLOGI PROTON PUMP INHIBITOR
Sebagai lambung H + K + -ATPase diidentifikasi sebagai jalur umum untuk produksi asam,
penghambatan langkah ini dalam produksi asam lambung telah merevolusi pengobatan
penyakit pada saluran pencernaan. PPI adalah penghambat sekresi asam lambung yang
paling kuat. Lima PPI yang banyak digunakan (omeprazole, esomeprazole, lansoprazole,
pantoprazole dan rabeprazole) dan dexlansoprazole yang baru-baru ini disetujui, tersedia
secara oral. Sedangkan formulasi intravena dari pantoprazole, lansoprazole dan
esomeprazole tersedia di Amerika Serikat, omeprazole intravena digunakan di negara lain.
PPI adalah basa lemah yang bertindak sebagai prodrug dan membutuhkan lingkungan
asam untuk menghambat H + K + -ATPase. Semua senyawa ini berbagi struktur umum
yang terdiri dari pyridylmethylsulfinyl benzimidazoles tersubstitusi yang bervariasi dalam hal
substitusi pada cincin piridin atau benzimidazol. Sebagai hasil dari tingkat konstanta
disosiasi asam (pKa) mereka, mereka berakumulasi dalam kanalikuli sekretorik sel parietal,
mencapai konsentrasi yang lebih tinggi di sini bila dibandingkan dengan plasma. PPI
menjadi terprotonasi dan diubah menjadi spesies aktif sulfenamide, yang membentuk ikatan
disulfida dengan residu sistein di subunit α dari H + K + -ATPase. Hal ini menghasilkan
durasi aksi yang melebihi waktu paruh plasma, serta mekanisme penghambatan yang
independen dari histamin, asetilkolin, atau stimulus gastrin untuk sekresi asam. Sebaliknya,
dengan H2RAs, PPI juga menurunkan sekresi pepsin, yang berfungsi untuk mengurangi
kerusakan mukosa.

Variable Drug

Omepr
azole
IR –
sodium
Rabepr Pantopr Lansopr Esomepr Omepr bicarbo Dexlansop
azole azole azole azole azole nate razole
(Aciphe (Protoni (Prevaci (Nexium® (Prilose (Zegeri (Kapidex
x®) x®) d®) ) c®) d®) ™)

Oral dose 20 40 30 40 20 20–40 30–60*

for active
and
maintena
nce
therapy of
gastroduo
denal
ulcers
(mg)

Available Oral Oral iv. Oral Oral iv. Oral Oral Oral
formulatio
ns
Variable Drug

Omepr
azole
IR –
sodium
Rabepr Pantopr Lansopr Esomepr Omepr bicarbo Dexlansop
azole azole azole azole azole nate razole
(Aciphe (Protoni (Prevaci (Nexium® (Prilose (Zegeri (Kapidex
x®) x®) d®) ) c®) d®) ™)

pKa ~5 ~4 ~4 ~4 ~4 ~4 ~4–5

Bioavaila 52 77 80–85 64 30–40 30–40 NA

bility (%)

Time to 1.0–2.0 1.1–3.1 1.7 1.5 0.5–3.5 2 1–5

peak
plasma
concentra
tion (h)

Plasma 1.0–2.0 1.0–1.9 1.3–1.7 1–1.5 0.5–1.0 0.4–3.2 1–2

eliminatio
n half-life
(h)
Variable Drug

Omepr
azole
IR –
sodium
Rabepr Pantopr Lansopr Esomepr Omepr bicarbo Dexlansop
azole azole azole azole azole nate razole
(Aciphe (Protoni (Prevaci (Nexium® (Prilose (Zegeri (Kapidex
x®) x®) d®) ) c®) d®) ™)

Protein 96 98 97 97 95 95 96.1–98.8
binding
(%)

Urinary 30–35 71–80 14–23 80 77 77 50.7

excretion
of oral
dose (%)

Metabolis Hepatic Hepatic Hepatic Hepatic Hepatic Hepatic Hepatic

m

Selain itu, berbeda dengan H2RAs, di mana dosis optimal adalah pada malam hari, dosis
pagi PPI dikaitkan dengan penekanan asam yang meningkat secara signifikan. PPI harus
diberikan 30menit sebelum sarapan (5), karena jumlah H + K + -ATPase hadir dalam sel
parietal terbesar setelah puasa berkepanjangan dan makan akan merekrut H + K + -ATPase
menjadi aktif dan rentan terhadap aksi obat. Efek PPI meningkat dengan pemberian
berulang dan, umumnya pada hari ketiga, kondisi stabil terjadi di mana jumlah pompa yang
tetap terhambat selama 2 jam mencapai sekitar 70%. Selain itu, penekanan asam
meningkat secara progresif karena perekrutan enzim meningkat. Akibatnya, penggunaan
sesekali dari PPI yang diambil dengan dasar 'sesuai kebutuhan' tidak memberikan inhibisi
asam yang cukup dan tidak menghasilkan respons klinis yang konsisten atau memuaskan.
(6)

STRUKTUR GASTIC H+K+ ATP ASE

H + lambung, K + -ATPase adalah enzim α, β-heterodimerik. Subunit α, dengan massa
molekul sekitar 100 kDa, memiliki situs katalitik dan subunit β, dengan massa peptida 35
kDa, kuat tetapi secara non-kovalen terkait dengan subunit α.

Subunit α lambung telah menyimpan urutan bersama dengan tipe P2 ATPase lainnya,
retikulum sarkoplasma Ca2 + -ATPase dan Na +, K + -ATPase, untuk situs pengikatan ATP
dan situs fosforilasi. Situs fosforilasi diamati berada di Asp386,4 yang terkonservasi dengan
baik pada P-type ATPase lainnya. Topologi membran dari subunit α telah terbukti
mengandung 10 segmen pembatas membran.5-7 Subunit β terdiri dari sekitar 290 asam
amino dengan segmen transmembran tunggal, yang terletak di daerah dekat N-terminus.
Ada 3 jembatan disulfida di daerah luminal subunit β.8,9 Enam dan tujuh situs N-glikosilasi
yang diduga (AsnXaaSer dan AsnXaaThr) ditemukan pada babi dan kelinci, masing-
masing.10-12 Tujuh situs N-glikosilasi dari lambung H +, K + -ATPase β subunit dilestarikan
pada tikus dan manusia.

Subunit α dari H +, K + -ATPase sangat terkait dengan subunit β.13 Wilayah urutan Arg898
ke Arg922 dalam subunit α diketahui memiliki interaksi yang kuat dengan domain
ekstracytoplasmic dari subunit β. Dalam membran plasma, lambung H +, K + -ATPase dapat
berfungsi sebagai (α-β) 2 heterodimer dimeric.14 Pengamatan penting adalah bahwa
persiapan membran menunjukkan stoikiometri penuh sehubungan dengan pengikatan ATP
(1 mol / mol α- β) dan setengah stoikiometri sehubungan dengan ikatan inhibitor dan
fosforilasi, menunjukkan oligomer (α-β) 2.

H +, K + -ATPase α-subunit terdiri dari 10 transmembran helices (TM1 hingga TM10) dan 3
domain sitosol: N (nucleotide binding), P (fosforilasi) dan A (aktivasi) (Gambar 1). Baru-baru
ini, 2 dimensi kristal dari H +, K + -ATPase dianalisis dengan adanya analog BeF fosfat dan
inhibitor SCH28080.15,16 Struktur konformasi E2P ini mirip dengan Ca2 + -ATPase.
Struktur keseluruhan menunjukkan fitur karakteristik dari konformasi E2P yang tidak sensitif
ADP, yang mana SCH28080 secara preferensi terikat. Situs fosforilasi BeF-terikat (Asp386)
di domain P ditutupi oleh domain A, dan domain N-terikat ADP dipisahkan dari domain P,
sehingga analog fosfat terikat tampaknya diisolasi dari ADP dan solusi massal. .

MEKANISME AKSI PROTON PUMP INHIBITOR

H +, K + -ATPase menukar ion hidrogen intraseluler untuk ion kalium ekstraseluler dengan
mengkonsumsi ATP. Rasio H + / ATP tidak bergantung pada konsentrasi KCl dan ATP
eksternal. Namun, stoikiometri H + per ATP berbeda tergantung pada pH luminal. H + untuk
K + stoikiometri dari H +, K + -ATPase per ATP dihidrolisis adalah 1 pada pH rendah, dan 2
pada pH netral atau pH mendekati netral.

H +, K + -ATPase memiliki banyak langkah reaksi untuk memompa proton (Gbr. 2). H +, K +
-ATPase mengikat ion hidronium pada sisi sitoplasma pada afinitas tinggi, yang disebut
konformasi E1. Langkah awal adalah pengikatan ATP yang reversibel ke enzim tanpa
adanya ion K + yang ditambahkan, diikuti oleh transfer tergantung Mg2 + (dan hidronium)
dari γ-fosfat ATP ke Asp386 dari subunit katalitik (E1-P · H +). Setelah fosforilasi,
konformasi berubah dari E1P · H3O + menjadi bentuk E2P · H3O +, yang memiliki afinitas
tinggi untuk K + dan afinitas rendah untuk H3O +, memungkinkan pelepasan H3O + dan
pengikatan K + dari permukaan ekstra-sitoplasma enzim. Perincian bentuk E2P
membutuhkan K + atau sejenisnya pada permukaan luar enzim. Dengan defosforilasi,
konformasi E1K + diproduksi dengan afinitas rendah untuk K +, melepaskan K + ke sisi
sitoplasma dan memungkinkan rebinding H3O +.

Penambahan K + ke asil-fosfat asil hasil enzim dalam defhosphorylation biphasic. Langkah

awal yang lebih cepat tergantung pada konsentrasi K +, sedangkan langkah yang lebih
lambat tidak dipengaruhi oleh konsentrasi K +. Fase kedua dari kerusakan fosfoenzyme
dipercepat dengan adanya K + tetapi, pada konsentrasi K + melebihi 500 µM, kecepatannya
menjadi independen dari konsentrasi K +. Ini menunjukkan bahwa 2 bentuk phosphoenzyme
ada. Bentuk pertama, mungkin E1P adalah K + tidak sensitif dan mengkonversi secara
spontan dalam langkah pembatas laju ke E2P, bentuk sensitif K +. ATP berikatan dengan H
+, K + -ATPase terjadi baik di E1 dan E2, tetapi dengan afinitas yang lebih rendah di negara
E2. Mg2 + tetap tersumbat dalam domain P dekat Asp73018 hingga deposforilasi berbeda
dengan Na +, K + -ATPase dimana ion Mg dilepaskan dari E2P (1)

DOSIS PROTON PUMP INHIBITOR SESUAI GUIDELINE NICE (7)

Table 1 PPI doses relating to evidence synthesis and recommendations in the original
guideline (CG17; 2004)

PPI Full/standard Low dose (on-demand Double dose

dose dose)

Esomeprazole 20 mg1 once a Not available 40 mg3 once a

day day
 Lansoprazole 30 mg once a day 15 mg once a day 30 mg2 twice a
day

Omeprazole 20 mg once a day 10 mg2 once a day 40 mg once a day

Pantoprazole 40 mg once a day 20 mg once a day 40 mg2 twice a

day

Rabeprazole 20 mg once a day 10 mg once a day 20 mg2 twice a

day

1
Lower than the licensed starting dose for esomeprazole in GORD, which is 40 mg, but
considered to be dose-equivalent to other PPIs. When undertaking meta-analysis of
dose-related effects, NICE classed esomeprazole 20 mg as a full-dose equivalent to
omeprazole 20 mg.

2
Off-label dose for GORD.

3
40 mg is recommended as a double dose of esomeprazole because the 20-mg dose is
considered equivalent to omeprazole 20 mg.

UNTUK ESOFAGITIS

PPI Full/standard Low dose (on-demand High/double dose

dose dose)

Esomeprazole 40 mg1 once a 20 mg1 once a day 40 mg1 twice a

day day

Lansoprazole 30 mg once a day 15 mg once a day 30 mg2 twice a

day
 Omeprazole 40 mg1 once a 20 mg1 once a day) 40 mg1 twice a
day) day

Pantoprazole 40 mg once a day 20 mg once a day 40 mg2 twice a

day

Rabeprazole 20 mg once a day 10 mg once a day 20 mg2 twice a

day

1
Change from the 2004 dose, specifically for severe oesophagitis, agreed by the GDG
during the update of CG17.

2
Off-label dose for GORD.

Sedangkan untuk pengobatan H.Pylori

PPI Dose

Esomeprazole 20 mg

Lansoprazole 30 mg

Omeprazole 20–40 mg

Pantoprazole 40 mg

Rabeprazole 20 mg

TABEL FARMAKOKINETIK PROTON PUMP INHIBITOR(1)

 TABEL PERBANDINGAN PROTON PUMP INHIBITOR(2)

STABILITAS PENGHAMBATAN SEKRESI ASAM

Pembalikan Penghambatan ATPase dapat terjadi baik dengan sintesis de novo atau
pengurangan ikatan disulfida antara PPI dan protein. Dasar pemikiran untuk pemeriksaan
pembalikan ikatan kovalen terhadap H, K-ATPase diberikan dengan pengukuran paruh
waktu biosintesis protein pompa pada tikus yang dirawat selama 7 hari dengan omeprazol,
yaitu 54 jam, dan paruh waktu restorasi. aktivitas ATPase, 15 jam. Data tersebut
menunjukkan pemulihan yang lebih cepat dari aktivitas ATPase dan sekresi asam daripada
yang akan terjadi jika hanya biosintesis de novo yang bertanggung jawab untuk pemulihan
aktivitas ATPase. Dalam percobaan lain, waktu istirahat dari pemulihan sekresi asam pada
tikus yang diberi omeprazole adalah 20 jam. Analisis tingkat pemulihan sekresi asam pada
manusia menunjukkan bahwa setengah waktu adalah 24 jam setelah penghambatan
omeprazol, sedangkan setelah pantoprazole itu adalah 46 jam. Hanya pantoprazole
tampaknya memiliki tingkat pemulihan yang kompatibel dengan pemulihan sekresi asam
karena sepenuhnya untuk memompa balik. (3)

REBOUND PHENOMENA
Peningkatan sekresi asam lambung setelah penghentian obat PPI di minggu ke-6 (8)
Untuk lama pemakaian obat PPI sebaiknya penggunaan obatnya pendek mulai 0-25 hari
dan tidak terjadi rebound phenomena (8)

INTERAKSI
1. Interaksi obat (Omeprazol) PPI dan clopidogrel
Clopidogrel adalah prodrug yang diubah menjadi metabolit aktif yang secara
ireversibel mengikat reseptor P2Y12 platelet, memblokir aktivasi dan agregasi.
Metabolit aktif terbentuk melalui sitokrom P450 sistem PPI tertentu menghambat jalur
sitokrom P450 2C19 dan dapat mengganggu konversi clopidogrel ke bentuk aktif.(9)
Sedangkan untuk pantoprazole tidak memiliki interaksi dengan clopidogrel (10)(11)
Lebih lanjut. Setelah 1 bulan, pasien yang menerima pantoprazole memiliki respons
trombosit yang lebih baik secara signifikan terhadap clopidogrel sebagaimana dinilai dengan
PRI VASP: 36 ± 20% berbanding 48 ± 17% (p = 0,007). Kami mengidentifikasi lebih banyak
nonpenerima clopidogrel dalam kelompok omeprazole daripada di kelompok pantoprazole:
44% berbanding 23% (p = 0,04), rasio odds: 2,6 (95% interval kepercayaan: 1,2 hingga 6,2).
Sebaliknya, kami tidak mengamati perbedaan signifikan dalam reaktivitas platelet dengan
ADP-Ag antara kelompok omeprazol dan pantoprazole: 52 ± 15% dan 50 ± 18%, masing-
masing (p = 0,29).(2)

EFEK SAMPING OBAT

1. PPI dapat meningkatkan resiko osteoporosis. Untuk mekanisme belum jelas(12)
2. Ppi meningkatkan resiko Spontaneus Bacterial Periotnitis (SBP) dengan hipotesis
bahwa PPI dapat meningkatkan translokasi bakteri usus (8)
3. PPI meningkatkan resiko terjadinya polip lambung. Umumnya, risiko terjadinya polip
kelenjar fundus meningkat setelah 12 bulan penggunaan inhibitor pompa proton.
Ketika terapi penekanan asam kronis diterapkan, perubahan fisiologis substansial
seperti peningkatan gastrin dan chromogranin A yang beredar terjadi dan perubahan
hormonal ini merangsang proliferasi kelenjar fundus.(12)

DAFTAR PUSTAKA
1. Shin JM, Kim N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump
inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2013.
2. Aguilera-Castro L, Martín-de-Argila-de-Prados C, Albillos-Martínez A. Practical
considerations in the management of proton-pump inhibitors. Rev Española
Enfermedades Dig [Internet]. 2016;108(3):145–53. Available from:
http://scielo.isciii.es/pdf/diges/v108n3/revision.pdf
3. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors. Current Gastroenterology
Reports. 2008.
4. Sekar C, Atkins A. Proton pump inhibitors: Their misuse, overuse and abuse
[Internet]. Available from:
 http://multibriefs.com/briefs/exclusive/proton_pump_inhibitors.html
5. Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, Sharma VK, Fendrick AM, Howden CW. Primary-
Care Physicians' Perceptions and Practices on the Management of GERD:
Results of a National Survey. Am J Gastroenterol [Internet]. 2005 Jun 1;100:1237.
Available from: http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2005.41364.x
6. Meija A. Acid peptic diseases: pharmacological approach to treatment.
2011;2(3):295–314.
7. NICE. Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults : in inv vestigation
and management. 2014;(September).
8. Niklasson A. Dyspeptic Symptom Development After Discontinuation of a Proton
Pump Inhibitor : A Double-Blind. 2010;(August 2009):1531–7.
9. Madanick R. Proton pump inhibitor side effects and drug interactions : Much ado
about nothing ? :39–49.
10. Mohammad A, Brilakis E, Weideman R, Little B, Banerjee S. The Clinical Relevance
of the Clopidogrel–Proton Pump Inhibitor Interaction. Vol. 5, Journal of cardiovascular
translational research. 2012. 547-552 p.
11. Peter M. Topic Review: Clopidogrel and PPI Competition for CYP2C19: "Heart
Attack or Heartburn? visible Hum J Endosc [Internet]. 2009;8(2):7. Available from:
http://www.vhjoe.org/Volume8Issue2/8-2-7.htm
12. Andersen BN, Johansen PB, Abrahamsen B. Proton pump inhibitors and
osteoporosis. Curr Opin Rheumatol. 2016;28(4):420–5.