PERBEDAAN KADAR Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

CAIRAN VITREUS PENDERITA RETINOPATI DIABETIKA

PROLIFERATIF
SETELAH PEMBERIAN BEVACIZUMAB
DAN SETELAH PEMBERIAN AFLIBERCEPT

LAPORAN PENELITIAN
Diajukan guna melengkapi persyaratan dalam mengikuti
Program Pendidikan Dokter Spesialis I
Ilmu Kesehatan Mata

Disusun oleh:

Sri Mariati

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RSUP DR. KARIADI SEMARANG
2016
 HALAMAN PENGESAHAN

PERBEDAAN KADAR Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

CAIRAN CORPUS VITREUM PENDERITA RETINOPATI DIABETIKA PROLIFERATIVE
SETELAH PEMBERIAN BEVACIZUMAB DAN SETELAH PEMBERIAN AFLIBERCEPT

Oleh :
Sri Mariati

Telah disetujui oleh :

Pembimbing I Pembimbing II

dr. Arief Wildan, SpM(K) dr. Afrisal Hari K, SpM

NIP. 197304302006041002 NIP. 198004252008121001

Ketua Bagian Ilmu Kesehatan Mata Ketua Program Studi PPDS I

Fakultas Kedokteran UNDIP Ilmu Kesehatan Mata FK UNDIP

dr. Sri Inakawati, SpM(K) dr. Fifin L. Rahmi, MS, Sp.M(K)

NIP. 195606191984032001 NIP. 196306011989032005
 DAFTAR ISI

Halaman judul ............................................................................................ i

Halaman pengesahan ................................................................................. ii

Daftar isi ...................................................................................................... iii

Daftar Gambar ............................................................................................ Vi

Daftar Tabel ................................................................................................ vii

BAB I PENDAHULUAN .......................................................................... 1

I.1. Latar Belakang ...................................................................................... 1

I.2. Perumusan Masalah .............................................................................. 6

I.3. Tujuan Penelitian .................................................................................. 6

I.3.1. Tujuan Umum .................................................................................... 6

I.3.2. Tujuan Khusus ................................................................................. 6

I.4. Manfaat Penelitian ............................................................................... 7

I.5. Orisinalitas Penelitian ........................................................................... 7

BAB II Tinjauan Pustaka ............................................................................. 9

II.1. Anatomi retina ..................................................................................... 9

II.2. Vaskularisasi Retina ............................................................................ 10

II.3. Retinopati Diabetika ............................................................................ 13

II.3.1. Klasifikasi Retinopati Diabetika .................................................. 13

II.3.1.1. Non Proliferatif Diabetik Retinopathy (NPDR) ................ 13

II.3.1.2. Proliferatif Diabetik Retinopathy (PDR)............................ 14

II.3.2. Patogenesis Retinopati Diabetika ................................................ 16

 II.3.3. Penatalaksanaan Retinopati Diabetika ......................................... 20

II.3.3.1. Pengendalian Kadar Gula Darah ........................................ 20

II.3.3.2. Terapi Laser ....................................................................... 20

II.3.3.3. Injeksi Steroid Intravena ................................................... 21

II.3.3.4. Injeksi Anti VEGF ............................................................. 22

II.3.3.4.1. Aflibercept .................................................................. 22

II.3.3.4.2. Bevacizumab ............................................................. 27

II.3.3.4. Vitrektomi .......................................................................... 33

II.4. Kerangka Patofisiologi ........................................................................ 34

II.5. Kerangka Teori .................................................................................... 35

II.6. Kerangka Konsep ................................................................................. 36

BAB III HIPOTESIS .................................................................................. 37

BAB IV METODE PENELITIAN .............................................................. 38

IV.1. Desain penelitian ........................................................................... 38

IV.2. Ruang Lingkup Penelitian ............................................................. 38

IV.3.Populasi .......................................................................................... 38

IV.4. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel ............................................. 39

IV.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ......................................................... 40

IV.6. Variabel Penelitian ........................................................................ 40

IV.7. Definisi Operasional ...................................................................... 41

IV.8. Bahan dan Alat Penelitian ............................................................. 42

IV.9. Data yang dikumpulkan ................................................................ 42

IV.10. Alur penelitian.............................................................................. 44

 IV.11. Cara pengelolaan data dan analisis data ..................................... 45

IV.12. Etika penelitian ........................................................................... 46

BAB V HASIL PENELITIAN .................................................................. 47

BAB V PEMBAHASAN .......................................................................... 52

BABVII KESIMPULAN DAN SARAN .................................................. 54

DAFTAR PUSTAKA .............................................................................. 55

LAMPIRAN ............................................................................................. 59
 DAFTAR GAMBAR
Gambar1. Struktur Lapisan Retina ........................................................... 10

Gambar2. Pembuluh darah di bulbus okuli (potongan horizontal)............ 11

Gambar3. Gambaran Klinis NPDR .......................................................... 14

Gambar4. New vessel on disk (NVD) ...................................................... 15

Gambar5.New vessel elsewhere in the retina (NVE) ................................ 16

Gambar6. Mekanisme hiperglikemi mengakibatkan perubahan di retina. 18

Gambar7. Patofisiologi VEGF intra lumen pembuluh darah .................... 19

Gambar9. Reseptor Anti VEGF ............................................................... 23

 DAFTAR TABEL
Tabel 1. Orisinalitas Penelitian.................................................................. 7

Tabel 2. Fungsi Sel Endotel..................................................................... 12

Tabel 3. Perbedaan anti VEGF ................................................................ 31

Tabel 4. Distribusi Frekuensi Jenis Kelamin dan Usia ............................ 47

Tabel 5. Distribusi Frekuensi VEGF, HbA1c, Lama menderita DM, GDS. 48

Tabel 6. Karakteristik data berdasarkan kelompok perlakuan................... 49

Tabel 7. Uji Beda Mann Whitney VEGF berdasarkan GDS ..................... 50

Tabel 8. Uji Korelasi HbA1c dan lama menderita DM terhadap kadar...... 50

Tabel9. Kadar VEGF pada kelompok bevacizumab dan kelompok

Aflibercept.................................................................................................. 51
 BAB I

PENDAHULUAN

I.1. Latar belakang

Diabetes Mellitus (DM) merupakan penyakit metabolik yang ditandai

hiperglikemia akibat kelainan sekresi, kerja insulin atau dikarenakan keduanya.

Hiperglikemia kronik pada DM akan menyebabkan kerusakan organ, gangguan fungsi

seperti mata, ginjal, saraf, jantung dan vaskular.1,2 Kerusakan vaskular dibedakan

menjadi dua yaitu makroangiopati diabetika dan mikroangiopati diabetika.

Makroangiopati diabetika terjadi pada pembuluh darah besar, seperti arteri koroner,

serebral, dan ekstremitas bawah. Mikroangiopati diabetika terjadi pada pembuluh darah

kecil seperti retinopati diabetika, nefropati diabetika, dan neuropati diabetika.1,2,3,4

Retinopati diabetika merupakan penyebab kebutaan, paling sering

ditemukan pada usia dewasa antara 20 sampai 74 tahun. Amerika Serikat dilaporkan

terjadi sekitar 40% - 50% pada penderita DM, sedangkan prevalensi di dunia sekitar 150

juta orang. Berdasarkan The National Diabetes Data Group kurang lebih 90% kasus

retinopati diabetika terjadi setelah 15 tahun menderita DM. Prevalensi retinopati

diabetika di Indonesia 27,2% dari populasi penderita DM, sedangkan prevalensi

retinopati diabetika non proliferatif berkembang menjadi proliferatif kurang lebih 20%,

dan rata-rata terjadi setelah 25 tahun menderita DM.3-6

Retinopati diabetika terjadi akibat kerusakan pembuluh darah di retina

berupa sumbatan pembuluh darah kapiler, perdarahan, kebocoran cairan, pertumbuhan

pembuluh darah baru abnormal, timbul jaringan ikat fibrovaskular sehingga dapat

mengakibatkan berkurangnya tajam penglihatan bahkan kebutaan.3,6,7

 Patofisiologi retinopati diabetika sangat kompleks. Hiperglikemi yang kronis

dapat mengakibatkan penebalan membrana basalis dan perubahan aliran darah retina

yang akan menyebabkan sumbatan aliran vaskular dan kematian sel akibat iskemi pada

retina. Retina yang iskemi dapat memicu terjadinya transkripsi dari gen VEGF.

Transkripsi VEGF meningkatkan transkripsi mRNA VEGF dan famili lain dari VEGF antara

lain VEGF A, Placenta Growth Factor (PlGF) sehingga meningkatkan kadar VEGF dan PlGF

yang dalam waktu lama merangsang memicu terbentuknya neovaskularisasi pada

retinopati diabetika proliferatif. Neovaskularisasi pada disk (new vessel on the disk/NVD)

dan retina perifer (new vessel elsewhere/NVE) akan memacu pembentukan traksi dan

dapat berlanjut menjadi ablasio retina, perdarahan vitreus, dan edema pada makula

yang dapat mengakibatkan penurunan visus berat hingga kebutaan. 8,9,10,13

Penatalaksanaan retinopati diabetika selain diet, pengendalian kadar gula

darah, terapi medikamentosa di bidang mata dapat berupa terapi laser fotokoagulasi,

injeksi steroid intravitreal, pemberian injeksi intravitreal anti VEGF dan vitrektomi pars

plana.3,6,8-12

VEGF merupakan faktor pertumbuhan angiogenesis yang poten dan spesifik

baik in vitro maupun in vivo. VEGF menstimulasi terjadinya proliferasi dan migrasi dari

sel endotel pembuluh darah dan memicu neovaskularisasi intraokular. VEGF diinduksi

adanya hipoksia jaringan. Beberapa penelitian menunjukkan adanya peningkatan VEGF

pada penderita PDR.VEGF juga menyebabkan kerusakan blood-retinal barrier yang akan

meningkatkan permeabilitas pembuluh darah sehingga terjadi kebocoran cairan dan

material protein. Klinis didapatkan penebalan retina dan didapatkan eksudat. Penebalan

retina dan eksudat yang melibatkan fovea merupakan penyebab tersering yang

mengakibatkan kebutaan pada retinopati diabetika.8,14-16

 Tersedianya anti-VEGF saat ini antara lain Pegaptanib, Bevacizumab,

dan Ranibizumab dikatakan lebih efektif dibandingkan dengan monoterapi laser

fotokoagulasi. Dijelaskan pada penelitian Stephane Régnier et all terapi anti VEGF

(Ranibizumab dan Aflibercept) lebih efektif dibanding monoterapi laser fotokoagulasi

pada kasus Diabetic Macular Edema (DME) dikarekan gambaran seacara anatomi

dan fungsional yang lebih baik.17

Bevacizumab rmerupakan full-size humanized recombinant monoclonal

IgG antibody. Bevacizumab mempunyai kemampuan mengikat semua isoform dari

human VEGF-A. Bevacizumab mempunyai berat molekul 149kDa.

Aflibercept atau VEGF Trap merupakan soluble decoy receptor yang

merupakan penangkap VEGF, VEGF-trap mempunyai kemampuan mengikat

VEGF dan berkompetisi dengan reseptor natural VEGF reseptor. Aflibercept

mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap VEGF A bila dibandingkan dengan

Ranibizumab, selain itu Aflibercept juga dapat mengikat VEGF B dan PlGF,

karena hal tersebut Aflibercept mempunyai kemampuan yang lebih bayak

mengurangi zat proangigenik. Waktu paruh Aflibercept adalah 4.7 hari sedangkan

Ranibizumab 2.9 hari dan Bevacizumab 4.3 hari. Ranibizumab maupun

Bevacizumab sudah digunakan sebagai terapi pada wet Agerelated Macular

Degeneration (wet AMD), Central Retinal Vein Occlusion (CRVO) dan retinopati

diabetika.18-20

Pada pemberian terapi Ranibizumab dan Bevacizumab tidak terdapat

perbedaan yang signifikan diantara kedua nya pada hasil tajam penglihatan setelah

pemberian selama satu bulan. Penelitian VIEW-2 melaporkan terdapat peningkatan

rerata tajam penglihatan sebesar 8.7 huruf pada pemberian Aflibercept pada kasus wet
AMD, sedangkan pada pemberian Ranibizumab rerata tajam penglihatan sebesar 9.4

huruf. Ditinjau dari sisi kemananannya baik Aflibercept ( 0.7 % - 3.3 %) maupun anti

VEGF (1.7 % - 3.3 %) tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam menimbulkan efek

samping secara sistemik dan efek samping yang berat pada daerah okular, dimana efek

samping dari kedua nya antara lain stroke, infark myocard, tromboemboli arteri,

perdarahan konjungtiva dan ablasio retina. Penelitian sebelumnya menyatakan

Aflibercept digunakan pasien Age-related Macular. 18-20

Pada penelitian Korobelnik, et al menyatakan pemberian Aflibercept

intravitreal memberikan manfaat secara anatomi dan fungsional pada pasien edema

makula karena oklusi vena retina sentral (Central Retinal Vein Occlision = CRVO) dan

pada pasien Degeneration dengan neovaskularisasi (wet AMD). 22

Penelitian ini merupakan satu bagian dari pohon penelitian besar yang

meneliti secara bersamaan penderita retinopati diabetika proliferatif. Peneliti yang lain

meneliti tentang : a) Kadar VEGF cairan vitreus pada kelompok kontrol dibandingkan

kelompok setelah pemberian Aflibercept, b) Kadar PlGf cairan vitreus pada kelompok

kontrol dibandingkan kelompok setelah pemberian Aflibercept, c) Kadar PlGf cairan

vitreus pada kelompok setelah pemberian Bevacizumab dibandingkan dengan kelompok

setelah pemberian Aflibercept.

Dijelaskan titik tangkap anti VEGF antara Bevacizumab dan Aflibercept

berbeda, pada penelitian ini akan meneliti kadar VEGF cairan vitreus pada pasien

Retinopati Diabetika Proliferatif setelah pemberian Bevacizumab dan Aflibercept. \

Penelitian ini dipilih untuk mengetahui efektifitas penagkapan VEGF oleh

Bevacizumab dibandingkan Aflibercept, sehingga menjadi pertimbangan untuk pilihan

mana yang lebih efektif menurunkan kadar VEGF sehingga dapat dipercaya dapat
menghambat progresifitas lebih baik pada pasien PDR. Penelitian ini dilakukan

pengambilan cairan vitreus pada pasien saat vitrektomi, sehingga pengambilan sampel

tidak bertentangan dengan etika penelitian

I.2. Perumusan masalah

Apakah terdapat perbedaan kadar VEGF cairan vitreus pada penderita

retinopati diabetika proliferatif setelah pemberian Bevacizumab dan setelah pemberian

Aflibercept.

I.3. Tujuan penelitian

I.3.1. Tujuan umum

Mengetahui perbedaan kadar VEGF cairan vitreus pada penderita retinopati diabetika

proliferatif setelah pemberian Bevacizumab dan setelah pemberian Aflibercept.

I.3.2. Tujuan khusus

1. Mengetahui kadar VEGF cairan vitreus penderita retinopati

diabetika proliferatif setelah pemberian Bevacizumab.

2. Mengetahui kadar VEGF cairan vitreus penderita retinopati

diabetika proliferatif setelah pemberian Aflibercept.

3. Mengetahui perbedaan kadar VEGF cairan vitreus penderita retinopati

diabetika proliperatif setelah pemberian Bevacizumab dan setelah pemberian

Aflibercept.
I.4. Manfaat penelitian

1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat bagi para klinisi untuk

mengetahui peran VEGF pada proses terjadinya retinopati diabetika.

2. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi masukan untuk penelitian

selanjutnya khususnya terhadap terapi pengendalian VEGF.

3. Hasil penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat bagi para klinisi untuk

mempunyai pilihan terapi dengan pemberian Bevacizumab dan pemberian

Aflibercept.

4. Hasil penelitian ini diharapkan dapat membantu masyarakat dalam

menurunkan angka kebutaan akibat retinopati diabetika prolifertaif.

I.5. Orisinalitas penelitian

Tabel 1. Penelitian sebelumnya yang berhubungan dengan penelitian ini

No Peneliti, publikasi, Judul penelitian, Hasil penelitian Perbedaan

tahun design penelitian

1. Heidrun L. Deissler, VEGF but not PlGF Perbedaan respon Pemberian Ranibizumab

Helmut Deissler, disturbs the barrier of antara VEGF dan PlGF dan Aflibercept pada

Gerhard K. Lang, retinal endothelial setelah pemberian pasien retinopati

Gabriele E. Lang cells Ranibizumab dan diabetika

Experimental Eye setelah pemberian

Research. 2013; 115 Aflibercept

: 162-171

2. A Khaliq, D Foreman, Increased expression Peningkatan kadar Peningkatan kadar PlGF

 A Ahmed, H Weich, of placenta growth PlGF pada retinopati pada retinopati diabetika

et al. factor in diabetika proliferatif proliferatif pada

Impact Factor : 3.96. proliferative diabetic pembuluh darah retina

1998; 78(1): 109-16 retinopathy dan fibrovascular

preretinal membranes

3. Yoshinori Mitamura, Vitreus levels of Kadar PlGF dan VEGF Kadar PlGF dan VEGF

MD, et al Placenta Growth memegang peranan dalam cairan vitreus pada

Diabetes Care, Factor and Vascular penting dalam penderita retinopati

volume 25, number Endothelial Growth progresifitas diabetika proliferatif

12, December 2002 Factor in Patients retinopati diabetika

With Proliferative proliferatif

Diabetic Retinopathy

4. Peneliti Perbedaan kadar Perbedaan kadar VEGF

VEGF pada penderita pada penderita diabetik

diabetik retinopati retinopati proliferatif

proliferatif setelah setelah pemberian

pemberian Bevacizumabdibandingka

Bevacizumab n dengan setelah

dibandingkan dengan pemberian Aflibercept

setelah pemberian

Aflibercept
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Anatomi Retina

Retina merupakan struktur membran tipis, halus, dan transparan yang

berkembang dari lapisan inner dan outer optic cup. Struktur retina berlapis – lapis yang

melapisi dua pertiga posterior bagian dalam dinding bola mata. Pada potongan

melintang retina, dari lapisan luar ke dalam akan terlihat lapisan penyusunnya, yang

terdiri dari : 1-8

- Retinal pigment epithelium (RPE) dan lamina basalis

- Sel batang dan kerucut

- Membran limitans luar

- Lapisan nukleus luar

- Lapisan pleksiformis luar

- Lapisan nukleus dalam

- Lapisan pleksiformis dalam

- Lapisan sel ganglion

- Lapisan serat saraf

- Membran limitans dalam

 Gambar 1 . Struktur lapisan retina8

II.2. Vaskularisasi Retina

Retina mendapatkan perdarahan yang bersal dari arteri oftalmika cabang

arteri karotis interna. Arteri oftalmika melalui foramen optikum masuk ke dalam orbita.

Arteri retina sentralis adalah cabang arteri oftalmika yang masuk kira-kira 10-12 mm di

belakang bola mata di dekat vena retina sentralis dan saraf optik. Arteri retina sentralis

bercabang-cabang sampai menjadi akhiran arteri (end artery) di dalam lapisan retina

dalam dan tidak membentuk kolateral. Cabang-cabang ini mendarahi neuron kedua dan

ketiga ke bawah lapisan pleksiformis luar. Neuron pertama sel-sel reseptor visual

didarahi oleh pembuluh darah koroid. Arteri ini mendarahi seluruh lapisan dalam dari

retina. Sedangkan pendarahan lapisan retina luar oleh koriokapilaris yang merupakan

sistem kapiler koroid cabang dari arteri siliaris. Arteri silioretina yang merupakan bagian
dari sirkulasi siliar, mendarahi retina bagian dalam yang terletak diantara nervus optikus

dan pusat dari makula.1-8

Gambar 2. Pembuluh darah di bulbus okuli ( potongan horisontal meridional).8

Pembuluh darah retina analog dengan pembuluh darah di otak dan

berfungsi sebagai sawar darah retina bagian dalam. Dinding pembuluh darah terdiri atas

tiga lapisan dari dalam ke luar, yaitu tunika intima, tunika media, dan tunika adventitia.1-
7

Tunika intima terdiri atas lapisan endotel, lapisan perisit dan lamina basalis.

Lapisan endotel pembuluh darah retina tidak memiliki venestrasi dengan tight junction

yang kedap terhadap beberapa substansia seperti zat fluoresin. Sel endotel pembuluh

darah merupakan barier yang memisahkan komponen darah dalam sirkulasi dengan

bagian media dan adventitia pembuluh darah.12 Fungsi sel endotel adalah untuk

mempertahankan tonus pembuluh darah (kontraksi dan relaksasi), fungsi hemostasis

dan anti trombotik (anti trombosit, anti koagulan, fibrinolisis).3-8

 Tabel 2. Fungsi sel endotel8

Lapisan media terdiri atas otot polos dan serabut kolagen. Tidak seperti

pembuluh darah yang lain, pembuluh darah retina hanya sedikit mengandung sel otot

polos. Sel otot polos hanya terdapat pada pembuluh darah dekat dengan papil nervus

optikus dan semakin ke perifer semakin menghilang.12

II.3. Retinopati Diabetika

Retinopati diabetika merupakan suatu komplikasi mikroangiopati penyakit

DM yang telah berlangsung lama akibat tidak terkontolnya gula darah dalam tubuh.

Retinopati diabetika merupakan akibat dari kerusakan pembuluh darah di retina berupa

sumbatan pembuluh darah kapiler, perdarahan, kebocoran cairan, pertumbuhan

pembuluh darah baru abnormal, timbul jaringan ikat fibrovaskular sehingga dapat

mengakibatkan berkurangnya tajam penglihatan bahkan dapat mengakibatkan

kebutaan.8-12
II.3.1. Klasifikasi Retinopati Diabetika

Retinopati diabetika diklasifikasikan berdasarkan Early Treatment Diabetic

Retinopathy Study (ETDRS) menjadi tahap awal yaitu Nonproliferatif Diabetic

Retinopathy (NPDR) dan tahap lanjut yaitu Proliferatif Diabetic Retinopathy (PDR).8-12

II.3.1.1. Nonproliferatif Diabetic Retinopathy (NPDR)

Perubahan mikrovaskuler retina terbatas pada retina dan tidak meluas

melewati membrana limitan interna. NPDR dibedakan menjadi mild, moderate, severe,

dan very severe.8-12

a. Stadium mild

Terdapat >1 tanda berupa mikroaneurisma dan dilatasi vena

b. Stadium moderate

Terdapat mikroaneurisma, dilatasi vena, perdarahan dan eksudat keras

c. Stadium severe

Pada stadium ini sekurang-kurangnya terdapat 1 dari 3 gambaran di bawah ini :

- Perdarahan atau mikroaneurisma pada 4 kuadran

- Venous beeding pada 2 kuadran atau lebih

- Intraretinal microvascular abnormality (IRMA) sekurang-kurangnya pada 1

kuadran

d. Stadium very severe

Pada stadium ini ditemukan 2 atau lebih stadium severe, tetapi belum terdapat

gambaran neovaskularisasi.8
 Gambar 3. Gambaran klinis NPDR 8

II.4.2. Proliferatif Diabetic Retinopathy (PDR)

Tanda khas pada PDR adalah munculnya neovaskularisasi / pembuluh darah

baru di permukaan dalam retina akibat iskemia retina, yaitu meliputi pembuluh darah

baru di optik disk (new vessel on the disc/NVD) dan pembuluh darah baru di retina (new

vessel elsewhere in the retina/NVE) yang karena struktur anatominya akan mudah pecah

hingga menyebabkan perdarahan cairan vitreus. Dibedakan menjadi retinopati diabetika

proliferatif ringan (tanpa risiko) dan retinopati diabetika proliferatif risiko tinggi.8-12

a. Retinopati diabetika proliferatif ringan.

Bila ditemukan minimal adanya neovaskularisasi pada diskus (NVD) yang

mencakup kurang ¼ dari daerah diskus tanpa disertai perdarahan preretina atau

vitreus, atau neovaskularisasi dimana saja di retina (RVE) tanpa disertai

perdarahan preretina atau vitreus.

b. Retinopati diabetika proliferatif risiko tinggi/high risk.

1. NVD ringan (< ¼ area diskus) dengan perdarah vitreus

 2. NVD sedang sampai berat ( ¼ - 1/3 area diskus) dengan atau tanpa

perdarahan vitreus

3. NVE berat ( ½ area diskus) dengan perdarahan vitreus

Gambar 4. New vessel on disk (NVD)8

Gambar 5. New vessel elsewhere in the retina (NVE)8

II. 3.2. Patogenesis Retinopati Diabetika

Patofisiologi retinopati diabetika sangat kompleks9-16

Dasar Biokimia Retinopati Diabetika

 Diabetes menyebabkan kelainan mikrovaskular pada pembuluh darah

retina, glomerulus ginjal, dan vasa vasorum. Pada fase awal hiperglikemia yang kronis

dapat menyebabkan perubahan aliran darah dan peningkatan permeabilitas pembuluh

darah, ditandai dengan adanya penurunan aktivitas vasodilatator seperti nitrat oksida

dan aktivitas vasokontriktor meningkat seperti angiotensin II dan endothelin-1 kemudian

akan merangsang pengeluaran vasopermeabilitas augmentasi sitokin seperti VEGF.

Keadaan tersebut akan menyebabkan kelainan ekstraselular baik kualitatif maupun

kuantitatif memberikan kontribusi peningkatan permeabilitas pembuluh darah secara

ireversibel. Hilangnya sel mikrovaskular terjadi akibat kematian sel yang terprogram,

dimana kelebihan protein pada matriks ekstraselular dan pengendapan periodik protein

asam Schiff positif yang disebabkan oleh faktor pertumbuhan TGF-b akan menyebabkan

pembuluh darah kapiler oklusi secara progresif. Hiperglikemia juga akan menyebabkan

penurunan produksi endotel dan faktor neuronal sel trofik sehingga terjadi edema,

iskemi, dan hipoksia pembuluh darah. Empat hipotesis menjelaskan mekanisme

hiperglikemi yang menginduksi kerusakan mikrovaskular adalah13

1. Peningkatan jalur poliol fluks

2. Advanced glycation end products (AGEs)

3. Activation of protein kinase C (PKC)

4. Increase hexosamine pathway flux

Inhibitor spesifik reduktase aldosa, pembentukan AGEs, aktivasi PKC dan

jalur hexosamin masing masing mencegah berbagai induksi kelainan diabetes melitus

tetapi apabila terjadi secara berlebihan akan menyebabkan produksi superoksidan oleh

mitokondria sehingga akan menyebabkan stress oksidatif pada sel mitokondria tersebut.
 Pada diabetes melitus terjadi gangguan autoregulasi sehingga

menyebabkan iskemia intra selular maupun ekstraselular yaitu fungsi autoregulasi dapat

memanjang ataupun hilang. Keadaan ini menyebabkan penurunan resistensi arteriolo

sehingga menyebabkan penurunan tekanan dan aliran menuju arteriole. Hal ini akan

meningkatkan tekanan intraluminal sehingga cairan yang berada intraslular akan

berpindah ke ekstraselular sesuai Hukum Starling. Keadaan ini akan merangsang Sitokin

seperti VEGF dari endotel sel, neuroglia, dan leukosit diaktifkan yang akan menyebabkan

kerusakan pada barier retina melalui beberapa mekanisme yang menyebabkan albumin

menuju ke interstisial. Keadaan diatas akan menyebabkan terjadinya proses degenerasi

membran basal dan angiogenesis.13

Gambar. 6 Blood retinal barier (BRB)

Gambar 7. Gangguan homeostasis neuroglia merangsang vasopermiabel (VEGF, histamin, TGF b)
13
dan faktor probarrier yang mempengaruhi integritas kapiler tigth junction
Retina dibagi dalam dua kelompok blood retinal barrier (BRB). Inner BRB

terdiri dari retinal capillary endotelial cells dan tight jungtion yang lain dan outer BRB

terdiri dari retinal pigment epithelium dan tight junction yang lain. Pada keadaan normal

membran sel bersifat hidrofobik sehingga sel sel molekul yang berat molekul besar tidak

dapat menembus BRB. Pada pasien diabetes melitus terjadi gangguan pada BRB

sehingga sel leukosit, VEGF tampak dalam BRB. VEGF dapat tampak pada BRB dimana

menunjukkan kerusakan dari tight junction. Masuknya VEGF dalam BRB akan pada mata

akan menyebabkan tiga perubahan yaitu : 13

1. protein tight junction phosphorilated.

2. existing junctions dari membran plasma ke sel sitoplasma.

3. kadar protein junctional protein menurun.

VEGF merupakan faktor pertumbuhan angiogenesis yang poten dan spesifik

baik in vitro maupun in vivo. VEGF dibagia menjadi beberapa famili yaitu A, B, C, D, E dan

PlGF atau Placental Growth factor. VEGF akan menstimulai signaling pathway termasuk

protein kinase C pada sel endotelial. VEGF menstimulus terjadinya proliferasi dan
migrasi dari sel endotel pembuluh darah dan berhubungan dengan pertumbuhan

neovaskularisasi intraokular. VEGF diinduksi oleh adanya hipoksia jaringan. Beberapa

penelitian menunjukkan adanya peningkatan VEGF pada penderita PDR.8 VEGF

menyebabkan kerusakan pada blood-retinal barrier yang menyebabkan terjadinya

peningkatan perameabilitas pembuluh darah sehingga terjadi kebocoran cairan dan

material protein, secara klinis akan terjadi penebalan retina dan eksudat. Penebalan

retina dan eksudat yang melibatkan fovea merupakan penyebab tersering terjadinya

kebutaan pada retinopati diabetika.14-16

Gambar 8. Patofisiologi VEGF intra lumen pembuluh darah.13

II.3.3. Penatalaksanaan Retinopati Diabetika

Penatalaksanaan pada retinopati diabetika selain pengendalian kadar gula

darah diperlukan terapi antara lain dilakukannya laser fotokoagulasi, injeksi steroid

intravitreal, pemberian injeksi intravitreal anti VEGF (Bevacizumab), pemberian injeksi

intravitreal VEGF Trap (Aflibercept) dan vitrektomi. Pemberian injeksi intravitreal

dikatakan lebih baik dan aman dibandingkan dengan dilakukannya laser

fotokoagulasi.3,6,8-12

II.3.3.1. Pengendalian Kadar Gula Darah

Pengendalian gula darah dalam tubuh sangat penting. Gula darah dalam

tubuh yang terkontrol akan menyebabkan proses patogenesis tidak berlanjut menjadi

lebih buruk. Pengendalian gula darah akan dapat terlaksana dengan cara kerjasama

antara dokter mata, dokter penyakit dalam dan pasien.8

II.3.3.2. Terapi Laser

Laser Fotokoagulasi merupakan teknik standar untuk penatalaksanaan

retinopati diabetika. Secara umum, terapi ini direkomenasikan untuk pasien dengan

retinopati diabetika proliferatif risiko tinggi, CSME atau neovaskularisasi pada sudut bilik

mata depan. Teknik laser fotokoagulasi dapat diklasifikasikan menjadi panretinal atau

Scatter Photocoagulation, fokal atau grid. Pada penelitian Amelie Pielen dkk

membandingkan efektifitas dan keamanan terapi injeksi intravitreal dan laser

fotokoagulasi grid. Penelitian menunjukkan bahwa injeksi intravitreal lebih efektif dan

memberikan perbaikan keuntungan visus tetapi membuthkan frekuensi injeksi yang

tinggi. Injeksi intravitreal ini lebih berisiko dari pada laser fotokoagulasi.16-18

Panretinal Photocoagulation hampir selalu direkomendasikan pada pasien

dengan retinopati diabetika proliferatif risiko tinggi. Tujuan dilakukan scatter PRP adalah

untuk membuat regresi jaringan neovaskular yang ada dan mencegah progesifitas

neovaskularisasi. Jumlah terapi yang dibutuhkan ditentukan oleh derajat regresi

pembuluh darah serta peningkatan jaringan fibrosa yang avaskular. PRP total seperti

yang digunakan 1200 atau lebih laser dengan ukuran 500 лm. Terapi scatter laser harus

dihindari apabila terdapat membran fibrovaskular luas, traksi vitreoretina, dan ablasio
retina traksional. Efek samping yang dapat terjadi di antaranya penurunan penglihatan

malam, penglihatan warna, dan atau penglihatan perifer pada beberapa pasien. Efek

samping lain adalah glare, hilangnya kemampuan akomodasi sementara dan fotopsia.16-
20

Fotokoagulasi fokal dan grid digunakan pada terapi edema makula

diabetika. Fotokoagulasi fokal dilakukan dengan cara menembakkan laser ringan

berukuran kecil pada daerah dengan mikroaneurisma yang mengalami kebocoran di

makula (diluar Foveal Avaskular Zone). Fotokoagulasi grid dilakukan dengan

menembakkan laser berpola grid ke daerah edem makula yang terjadi akibat kebocoran

kapiler difus atau non perfusi yang terlihat pada fluorescein angiografi.24

II.3.3.3. Injeksi Steroid Intravitreal

Injeksi steroid intravitreal merupakan salah satu pilihan terapi Retinopati

Diabetika. Proses bervariasi telah diimplikasikan pada patogenesis DME, termasuk

peningkatan jumlah faktor – faktor yang meningkat permeabilitas vaskular (seperti

VEGF), kerusakan protein endothelial tight junction, dan produksi mediator mediator

inflamasi. DVRFnet beberapa seri kasus mendokumentasikan keuntungan potensial

terapi steroid, namun masih sedikit bukti penelitian randomisasi hingga saat ini.

Penelitian Amieli Pielen dkk membandingkan efektifitas dan keamanan terapi injeksi

intravitreal dan laser fotokoagulasi grid. Penelitian menunjukkan bahwa injeksi

intravitreal lebih efektif dan memberikan perbaikan keuntungan visus tetapi

membuthkan frekuensi injeksi yang tinggi. Deksametasom implan dapat menjadi

alternatif terapi diabetika tetapi efektifitasnya bersifat sementara apabila dibandingkan

anti VEGF. 9,12,16-22

II.6.4. Injeksi Anti VEGF

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) memerankan peran

penting dalam patofisiologi gangguan retina. Jumlah VEGF pada vitreus retina

meningkat pada pasien retinopati diabetika. VEGF meningkatkan permeabilitas

pembuluh darah dengan mempengaruhi protein tight junction dan faktor penting yang

menyebabkan edema makula. Penemuan anti VEGF telah banyak memberikan

perubahan perlakuan klinisi terhadap keadaan ini. Tersedianya anti-VEGF saat ini
®
yang digunakan di bagian oftalmologi adalah Pegaptanib (Macugen , Pfizer),

Bevacizumab (Avstin®, Roche), Ranibizumab (Lucentin®, Novartis), dan Aflibercept

atau atau VEGF Trap-Eye (EYLEA®, Bayer). Ada perbedaan efektifitas diantara anti

VEGF diatas. Dikatakan pemerian injeksi anti VEGF intravitreal lebih efektif bila

dibandingkan dengan fotokoagulasi. 9,12,16-22

II.3.3.4.1. Aflibercept

Aflibercept atau VEGF-Trap merupakan fusi protein protein yang

mempunyai afinitas tinggi pada VEGFR1 dan VEGFR2 dan soluble decoy receptor, yaitu

reseptor penangkap VEGF yang mempunyai kemampuan mengikat VEGF dan

berkompetisi dengan reseptor natural VEGF reseptor. Aflibercept juga mengikat VEGF

A, VEGF B, dan PlGF hal ini disebabkan karena aflibercept mempunyai kemampuan

untuk menghilangkan zat proangiogenik. Aflibercept mempunyai waktu paruh 4,7 hari.

VEGF-A mengikat VEGFR1 dan VEGFR2 tetapi PlGF hanya mengikat

VEGFR1. Deissler dan Deissler et al menunjukkan bahwa migrasi proliferasi

pada endotel retina bovine (REC) sel ditekan oleh ranibizumab.VEGF dimediasi

sinyal melalui VEGFR-2 dengan mengontrol REC. Aflibercept memiliki

keuntungan pada tingkat sel dengan menunjukkan kemampuan yang dapat

menembus seluruh lapisan retina sehingga dapat menangkap PlGF yang diinduksi

oleh vaskuler pada perubahan retina pada tahap awal retinopati diabetika. Anti

VEGF yang lain dapat berperan secara sistemik ataupn lokal (intraokular). Aflibercept

mempunyai afinitas lebih tinggi dibandingkan Ranibizumab.8-16

Gambar. 9. Reseptor AntiVEGF 13

Aflibercept adalah protein fusi rekombinan (Gambar 9) yang terdiri dari

domain yang mengikat kedua VEGFR-1 reseptor dan domain ketiga dari VEGFR-2

reseptor fusi Fc sebagian dari IgG manusia. Afinitas mengikat VEGFnya sangat tinggi (K ≈

01:00) atau sebanding dengan 200 kali lipat lebih tinggi afinitas untuk mengikat VEGF

dari Ranibizumab. Aflibercept adalah glikoprotein dimer dengan berat molekul protein

dari 97 kiloDaltons dan berisi glikosilasi, merupakan tambahan 15% dari massa molekul

total, sehingga memiliki berat molekul total 115 kilodalton. Aflibercept adalah

diproduksi di sel recombinant Chinese hamster ovary (CHO). Eliminasi paruh waktu

(t1/2) aflibercept bebas dalam plasma sekitar 5 sampai 6 hari setelah I.V. Pemberian

dosis aflibercept 2 sampai 4 mg / kg . Aflibercept awalnya diberikan intravena untuk

AMD. 13

Mekanisme kerja:13
 Aflibercept sebagai anti VEGF mampu mengikat VEGF-A, VEGF-B dan PlGF.

VEGF-A mengikat baik VEGFR-1 dan VEGFR-2 tapi PlGF mengikat hanya VEGFR-1.

Aflibercept menghambat aktivasi mengikat VEG, sehingga dipercaya di dalam plasma

kadar VEGF yang bebas lebih sediti dibandingkan dengan Anti VEGF yang lain yang

mengikat reseptor VEGF. Aflibercept berfungsi menghambat proses angiogenesis

sehingga dapat menginduksi regresi CNV.

Indikasi dan dosis : 13

Food and Drug Administrassion telah menyetujui penggunaan Aflibercept

untuk neovaskular AMD, dosis yang dianjurkan adalah 2 mg intravitreal setiap 4 minggu

(bulanan) untuk 12 minggu pertama (3 bulan), diikuti dengan 2 mg (0,05 ml) injeksi

intravitreal sekali setiap 8 minggu (2 bulan), meskipun tidak menutup kemungkin

digunakan setiap 4 minggu (bulan) dengan dosis 2 mg walaupun tidak didapatkan

adanya perbedaan yang signifikan denagn penggunaan tiap 8 minggu. Aflibercept juga

disetujui untuk Diabetic Macular Edema serta Central Retina Vein Occlusion (CRVO)

dengan dosis 2 mg (0,05 ml) intravitreal sekali setiap 4 minggu (bulanan). Injeksi

intravitreal harus diberikan dengan tepat dengan jarum 30G. Aflibersept tersedia

2mg/0.05ml pada vial. 13

Penelitian VIEW-2 antara pemberian intravitreal Aflibercept dan

Ranibizumab dilaporkan terdapat peningkatan tajam penglihatan rata-rata sebesar 8,7

huruf pada pemberian Aflibercept pada kasus wet AMD. Penelitian (VIVID-DME dan

VISTA-DME) pada Diabetic Macular Edema (DME) dengan pemberian Aflibercept

menyatakan bahwa injeksi Aflibercept intravitreal dapat ditoleransi secara baik.13

Keuntungan Aflibercept13-16
 Afinitas Aflibercept lebih tinggi dibandingkan Ranibizumab sehingga

membutuhkan frekuensi injeksi lebih rendah, begitu pula dengan efektifitas Aflibercept

lebih tinggi. Dilaporkan bahwa injeksi Ranibizumab sering terjadi DME lebih sering,

sehingga Aflibercept menjanjikan untuk menjadi pilihan obat di masa depan. Aflibercept

dilaporkan juga efektif untuk pasien dengan Polypoidal Choroidal Vasculopathy.

Penelian Schnichels dan Hagemann et al., menunjukkan bahwa Aflibercept tidak

menyebabkan perubahan morfologi sel, menginduksi apoptosis atau penyebab

penurunan permanen dalam kelangsungan hidup sel, densitas sel atau proliferasi sel.

Aflibercept memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan Bevacizumab

atau Ranibizumab. Tujuh puluh sembilan hari setelah injeksi VEGF Trap pada pemberian

injeksi tunggal 1,15 mg aktivitas mengikat VEGF intravitreal akan sebanding dengan

Ranibizumab pada tiga puluh hari.

Keamanan obat anti-VEGF

Semua injeksi intravitreal mempunyai risiko Endophthalmitis, Rhegmatogen

Retinal Detachment, Katarak dan tekanan intra okular meningkat. Efek samping pada

pemberian aflibercept atau bevacizumab yang paling umum (≥ 5%) perdarahan

konjungtiva, sakit mata, katarak, detasemen vitreus, floaters vitreus, danpeningkatan

tekanan intraokular. Mansour dan Shahin et al., penjelaskan pada penelitiannya bahwa

risiko kejadian Vascular Oclusion (sumbatan pembuluh darah) beberapa saat setelah

injeksi anti VEGF (0.108% ) pada populasi umum dan 2,61% pada populasi diabetes.

Sumbatan pembuluh darah dimata dapat menyebabkan hilangnya penglihatan secara

tiba-tiba dan dapat samapai keadaan yang berat sekalipun yaitu tidak adanya persepsi

cahaya. 13-16
 Efek samping sistemik dengan Aflibercept antara lain peningkatan tekanan

darah, mual, dan gagal jantung kongestif. Ada potensi risiko kejadian Tromboemboli

arteri pada penggunakan anti VEGF intravitreal . Tromboemboli arteri didefinisikan

sebagai stroke yang tidak fatal, infark miokard nonfatal. Insidensi pada VIEW-1 dan

VIEW-2 pada studi AMD selama tahun pertama adalah 1,8% (32 dari 1824) pada

kelompok gabungan pasien yang diobati dengan Aflibercept. Penelitian Copernicus dan

Galileo, insidensi pada pasien yang diinjeksi dengan Aflibercept 2 mg setiap 4 minggu

selama 6 bulan pertama kejadian Tromboemboli arteri 0% (0/218). Marina study dan

Anchor study menjelaskan bahwa pada pasien AMD neovascular diinjeksi Aflibercept

pada tahun kedua, tingkat Tromboemboli arteri 2,6% (19 dari 721) dalam kelompok

gabungan dari pasien yang diobati dibandingkan dengan Ranibizumab 2,9% (10 dari 344)

pada pasien dari kelompok kontrol. Analisis Studi DME oleh Ride dan Rise pada 3 tahun

pertama, tingkat Tromboemboli arteri 10,4% (26 dari 249) dengan dosis injeksi 0,5 mg

Ranibizumab. 13-16

Bevacizumab

Angiogenesis dan Family Angiogenesis VEGF memainkan peranan penting

pada pertumbuhan embrionik dan proliferasi serta proses penyembuhan pada orang

dewasa. VEGF A merupakan reseptor mediator angiotensin. Penemuan VEGF A, seperti

banyak penemuan besar lainnya dalam kedokteran, pada penelitian Ferra et al. VEGF A

bekerja pada populasi sel hormon non sekresi dari hipofisis anterior. Fungsinya saat ini

belum diketahui, tetapi pada penelitian didapatkan pada media yang dikondisikan

seperti kultur memiliki efek mitogenik kuat pada sel endotel menunjukkan sel – sel ini

mensekresi faktor pertumbuhan. Pada pengamatan Ferra et al, sel ini bekerja pada
isolasi dan kloning VEGF A yang aktif selama 1 tahun di perusahaan Genetech, dimana

Ranibizumab digunakan pada bidang optalmologi.19-22

VEGF A memiliki famili meliputi VEGF B, VEGF C, VEGF D dan PlGF. VEGF A

merangsang angiogenesis dengan cara kerja menstimuli pertumbuhan endotel vaskular

in vitro dan vivo. Ada 6 karakteristik isoform VEGF A : 121, 145, 165, 183, 189 dan 206

asam amino pada manusia, dimana dihasilkan oleh alternatif mRNA splicing dari gen

tunggal yang terdiri dari 8 ekson.19-22

Bevacizumab (Avastin®, Genetech, San Fancisco, CA) merupakan full-size

humanized recombinant monoclonal IgG antibody. Bevacizumab merupakan Kappa

fragmen dengan target mengikat smua isoform VEGF A. Bevacizumab intravitreal (IVB)

telah banyak digunakan off-label untuk pengobatan AMD neovaskular dan telah di

setujui oleh FDA, terutama karena biaya secara signifikan lebih rendah dibandingkan

dengan Ranibizumab, di samping efek klinis yang positif menunjukkan dalam studi

awal.8-16

Bevacizumab diproduksi di ovarium hamster Cina (CHO) sel, yang dihasilkan

dari antibodi. Bevacizumab diproduksi dari klon G7 sebagai 149-kDa full-length IgG1

antibodi terdiri dari dua rantai ringan 214-residu dan dua rantai berat 453-residu. Setiap

rantai cahaya kovalen terkait dengan 1 rantai berat dan 2 rantai berat yang juga kovalen

dihubungkan. Ranibizumab dikembangkan dalam upaya untuk mendapatkan varian

afinitas yang lebih tinggi dari Fab-12 dengan peningkatan potens idan efektifitas.

Ranibizumab diproduksi sebagai 48-kDa Fab di Escherichia coli.8-16

Pada pemberian terapi Ranibizumab dan Bevacizumab tidak terdapat

perbedaan yang signifikan diantara kedua nya pada hasil tajam penglihatan setelah

pemberian selama satu bulan. Penelitian VIEW-2 melaporkan terdapat peningkatan

rerata tajam penglihatan sebesar 8.7 huruf pada pemberian Aflibercept pada kasus wet

AMD, sedangkan pada pemberian Ranibizumab rerata tajam penglihatan sebesar 9.4

huruf. Ditinjau dari sisi kemananannya baik Aflibercept ( 0.7 % - 3.3 %) maupun anti

VEGF (1.7 % - 3.3 %) tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam menimbulkan efek

samping secara sistemik dan efek samping yang berat pada daerah okular, dimana efek

samping dari kedua nya antara lain stroke, infark myocard, tromboemboli arteri,

perdarahan konjungtiva dan ablasio retina. Penelitian sebelumnya menyatakan

Aflibercept dapat digunakan pasien Age-related Macular Degeneration. 17-19

Penelitian Studi prospektive, randomized, masked, single center.

membandingkan pemberian injeksi Bevacizumab intravitreal dibandingkan laser

fotokoagulasi makula pada pasien dengan persisten CSME setelah tindakan 1 x laser.

Hasil publikasi adalah bahwa data dalam 1 tahun pada 80 mata yang dilakukan secara

randomized 6 minggu dengan minimal 3 injeksi dan maksimal 9 injeksi, atau 4 bulan

laser fotokoagulasi dengan tindakan laser minimal 1 maksimal 4 laser, rerata ETDRS

BCVA meningkat 55,7 – 61,3 huruf pada kelompok Bevacizumab, dan memburuk dari

54,6 – 50,0 baris huruf dengan laser (p = 0.0006). Kelompok laser ETDRS BCVA rata rata

menurun 0,5 baris (p=0.0002). Pada group yang diinjeksi Bevacizumab dalam 1

tahun,menunjukkan hasil ketebalan makula sental berkurang 507 mikro meter pada

baseline menjadi 378 mikro meter (p= 0.001). Pada group laser fotokoagulasi berkurang

dari 481 mikrometer menjadi 413 mikro meter (p=0.02).

Dosis dan pemakaian Bevacizumab : 22

1. Siapkan Bevacizumab dalam spuit 1,25mg dalam 0,5 cc

2. Tetes pantocain atau anestes topikal

 3. Irigasi area operasi dengan Betadin 5%, aseptik area operasi dengan Betadin 10

4. Pasang duk steril dan eye drape serta eye spekulum

5. Dengan deeppers betadin usap daerah yang akan disuntik (superonasal atau

superotemporal)

6. Suntikkan Anti VEGF ke dalam intravitreal dengan spuit ½ kedalaman jarum,

dengan tidak melepas tuas spuit, tarik jarum dengan ditekan menggunakan

deepers, untuk mencegah terjadinya refluks sehingga menjegah terjadinya

Regmatogen Retinal Detachment.

Risiko injeksi intravitreal Anti VEGF 22

1. Perdarahan subkonjungtiva

2. Tekanan intra okular meningkat

3. Katarak

4. Regmatogen Retinal Detachment

5. Endoftalmitis

6. Mansour dan Shahin et al., menunjukkan bahwa risiko kejadian sumbatan

pembuluh darah dimata setelah injeksi anti VEGF intravitreal 0.108% pada

populasi umum dan 2,61% pada populasi diabetes. Hal ini dijelaskan bahwa

terjadi penyempitan arteri retina setelah injeksi Bevacizumab intravitreal adalah

21% dan penyempitan vena retina 8%.

7. Efek samping sistemik yaitu : hipertensi, mual, dan gagal jantung kongestif. Ada

potensi risiko kejadian tromboemboli arteri pada penggunakan anti VEGF

 intravitreal. Tromboemboli arteri didefinisikan sebagai stroke yang tidak fatal,

infark miokard nonfatal, atau kematian vaskular.

8-19
Tabel 3. Perbedaan anti VEGF

Perbedaan Pengabtanib Bevacizumab Ranibizumab Aflibercept

atau VEGF
Trap
Sifat pegylated full-length recombinant soluble decoy
aptamer yang recombinant humanized receptor yang
ditujukan humanized antibody merupakan
untuk antibody yang fragment yang reseptor
mengikat aktif mengikat akan mengikat penangkap
isomer VEGF semua isomer semua isoform VEGF, VEGF-
A165 VEGF VEGF A. trap
Full length fragmen mempunyai
humanized humanized kemampuan
monoclonal monoclonal mengikat
antibody yang antibody yang VEGF dan
juga berfungsi berfungsi berkompetisi
sebagai anti sebagai anti dengan reseptor
VEGF yang VEGF yang natural VEGF
aktif mengikat dapat mengikat reseptor
semua isomer semua isoform
VEGF, baik VEGF A dan
menetralisir
semua aktivitas
Afinitas lebih tinggi
terhadap VEGF
A bila
dibandingkan
dengan
Ranibizumab,
Efek Aflibercept
menghilangkan mempunyai
zat kemampuan
proangionik yang lebih
lengkap untuk
menghilangkan
efek dari zat
proangiogenik
Waktu paruh 4.3 hari 2.9 hari 4.7 hari
Reseptor

Gambar 10. Anti - VEGF pada pembuluh darah

Penelitian yang dilakukan dalam bidang onkologi, gambar di atas menjelaskan tentang

sel endotel, perisit, dan sel tumor. Tiga VEGF reseptor tirosin kinase VEGFR1, VEGFR2

dan VEGFR3 dilambangkan R1, R2, dan R3 terdapat di permukaan endotel.

II.6.7 Vitrektomi

Vitrektomi merupakan bagian penting dalam strategi penatalaksanaan

retinopati diabetika advanced. Pasien dengan proliferatif diabetika retinopati dapat

terjadi perdarahan vitreus atau tertariknya retina oleh jaringan proliferasi, maka

dibutuhkan tindakan operatif yaitu vitrektomi.8-12

Vitrektomi direncanakan untuk dilakukan apabila :8-12

II.6.7.1. Terdapat perdarahan vitreus yang hebat dan lama

II.6.7.2. Terdapat ablasio retina traksional yang melibatkan atau mengancam makula

II.6.7.3. Kombinasi ablasio retina traksional dan regmatogen

II.6.7.4. Edema makula difus yang berhubungan dengan traksi pada hialoid posterior

II.6.7.5. Perdarahn vitreus signifikan yang berulang walaupun telah dilakukan laser

fotokoagulasi maksimal.

Vitreus tap dilakukan pada pasien yang mempunyai indikasi vitrektomi, dan

dilakukan durante operasi sebelum dilakukan vitrektomi. Vitreus tap dilakukan untuk

pemeriksaan laboratorium untuk memeriksa kadar VEGF.

II. 4. Kerangka Patofisiologi

Diabetes Mellitus

hiperglikemi

Gangguan aliran darah kehilangan perisit

retina

oklusi pembuluh darah kematian sel pembuluh

darah (apoptosis)

retina hipoksia
Peningkatan permeabilitas
vaskular
HIF-1 (Hypoxia Induced
Factor-a DNA binding protein
edema makula

Anti VEGF
(VEGF,PIGF)

VEGF trap

neovaskularisasi retina iris neovaskularisasi

fibrosis pembuluh darah perdarahan vitreus

glaukoma neovaskular

traksi retina

ablasio retina
II. 5. Kerangka Teori

Diabetes Mellitus

hiperglikemi

Gangguan aliran darah Peningkatan permeabilitas

retina vaskular

oklusi pembuluh darah

retina hipoksia

VEGF,PlGf

Anti VEGF
neovaskularisasi retina regresi
VEGF trap

Perdarahan neovaskularisasi
vitreus retina
berberkura
Mempermudah ng
durante
vitrektomi

fibrosis pembuluh darah perdarahan vitreus iris neovaskularisasi

traksi retina glaukoma neovaskular

ablasio retina
II. 5. Kerangka Konsep

Kelompok
Bevacizumab

Kadar
Vaskular Endotelial Growth Factor (VEGF)
Kelompok
VEGF trap
(Aflibercept)
 BAB III

HIPOTESIS

Terdapat perbedaan kadar VEGF cairan vitreus pada penderita retinopati

diabetika proliferatif setelah pemberian Bevacizumab dibandingkan dengan

setelah pemberian Aflibercept.

 BAB IV

METODE PENELITIAN

IV.1. Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental yang dilakukan crossectinal

case control post test only

IV.2. Ruang lingkup Penelitian

Ruang lingkup ilmu : Bidang Ilmu Kesehatan Mata

Ruang lingkup tempat : Instalasi Rawat Jalan dan

Rawat Inap RSUP Dr. Kariadi Semarang, Instalasi

Rawat Jalan dan Rawat Inap RS Nasional Diponegoro

Semarang.

Ruang lingkup waktu : Maret 2016 sampai September 2016

IV.3. Populasi

Populasi Target :

Populasi target adalah penderita retinopati diabetika proliferatif.

Populasi Terjangkau :

Penderita penderita retinopati diabetika proliferatif yang menjalani operasi

vitrektomi sesuai kriteria inklusi yang ditetapkan serta yang berobat di

Instalasi Rawat Jalan dan Rawat Inap di RSUP Dr. Kariadi Semarang dan

Instalansi Rawat Jalan dan Eawat Inap di RS Nasional Diponegoro.

IV.4. Sampel dan Cara Pemilihan sampel

Cara pemilihan sampel dilakukan dengan metode consecutive sampling yang

memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.

Jumlah sampel:

n1 = jumlah pasien retinopati diabetika proliferatif yang diberi injeksi

Bevacizumab

n2 = jumlah pasien retinopati diabetika proliferatif yang diberi injeksi

Aflibercept

Zα = 1,96

Zβ = 0,842

s = 0,9

x1 – x2 = 1,18 (2,01-0,83)

n1 = 9,2

untuk antisipasi adanya sampel yang drop out, sampel ditambah + 10%

n1 = n2 = 10 + 2 = 22

Sehingga jumlah sampel pada penelitian ini untuk setiap subyek adalah 12

pasien. Besar total sampel adalah 24 pasien.

IV. 5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Kriteria Inklusi:

a. Penderita retinopati diabetika proliferatif yang belum melakukan laser

fotokoagulasi, injeksi intravitreal dan operasi mata sebelumnya.

 b. Penderita retinopati diabetika proliferatif yang menjalani operasi

vitrektomi.

c. Penderita bersedia mengikuti penelitian.

Kriteria Eksklusi:

a. Riwayat stroke

b. Riwayat penyakit jantung

c. Penyakit mata lain (Glaukoma, infeksi mata, inflamasi dan keganasan)

IV. 6. Variabel penelitian

- Variabel bebas : kelompok subjek yang diinjeksi Anti VEGF (Bevacizumab),

kelompok subjek yang diinjeksi VEGF Trap (Aflibercept)

- Variabel terikat : kadar VEGF

IV.7. Definisi Operasional

1. Dibagi menjadi dua kelompok subyek :

A. Kelompok subyek pertama mendapatkan injeksi Bevacizumab

intravitreal (Avastine® 1,25mg 0,5cc) 7 hari sebelum dilakukan

operasi vitrektomi

B. Kelompok kedua mendapatkan injeksi Aflibercept (EYLEA® 2mg

0,05cc) 7 hari sebelum dilakukan operasi vitrektomi.

Skala : nominal
 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) merupakan faktor

angiogenik yang disekresi ketika terjadi hipoksia jaringan. VEGF dapat

menstimulasi terjadinya proliferasi dan migrasi sel endotel retina

sehingga terjadi neovaskularisasi. Pada penelitan ini VEGF diambil dari

cairan vitreus, pemeriksaan kadar VEGF menggunakan kit spesifik

dengan metode Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay (ELISA).

Skala : rasio

IV.8. Bahan dan Alat penelitian

1. Formulir informed consent

2. Tetes mata tropicamid 1%

3. Slit lamp

4. Condensing lens 78D

5. Dry ice pack

6. Bevacizumab

7. Aflibercept

8. Sampel cairan cairan vitreus

9. Reagen pemeriksaan : VEGF Kits

IV. 9. Data yang dikumpulkan

1. Identitas sampel penelitian:

 Nama

 Jenis Kelamin

 Umur
  Alamat

2. Lama menderita Diabetes melitus

3. Obat – obatan yang dikonsumsi (anti Diabetes Melitus)

4. Kadar Hba1C

5. Visus pre operasi dan post operasi

6. Data mengenai gambaran fundus retinopati diabetika proliferatif pre

operatif dan post operatif.

7. Data mengenai hasil pemeriksaan kadar VEGF pada cairan vitreus masing-

masing sampel
IV.10. Alur penelitia

Penderita yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi

informed concent bersedia

mengikuti penelitian

Kelompok yang diberikan Kelompok yang diberikan

Bevacizumab Aflibercept

Pengambilan cairan vitreus

durante operasi

Analisa Data

Penyusunan Laporan
IV. 11. Cara pengolahan data dan analisis data

Sebelum analisa data, akan dilakukan pemeriksaan kelengkapan dan

kebenaran data, lalu data dimasukkan dan diolah ke dalam komputer. Analisa

data meliputi analisa deskriptif dan uji hipotesis. Pada analisa deskriptif, data

yang berskala kategorial seperti umur, jenis kelamin penderita akan dinyatakan

sebagai distribusi frekuensi dan persentase. Sedangkan variabel yang berskala

rasio, seperti kadar VEGF akan dinyatakan sebagai rerata dan simpang baku

atau median bila distribusinya tidak normal.

Uji hipotesis yang akan dilakukan menggunakan uji t tidak berpasangan, oleh

karena akan membandingkan kadar VEGF antara kelompok penderita

retinopati diabetika proliferatif setelah pemberian Bevacizumab dengan

kelompok retinopati diabetika proliferatif setelah pemberian Aflibercept.

Sebelum uji t akan dilakukan, pemeriksaan asumsi untuk uji t yaitu normalitas

distribusi dan homogenitas varian data. Normalitas distribusi data akan diuji

dengan menggunakan uji saphiro-wilk, sedangkan homogenitas varian akan

diuji dengan menggunakan uji lavene. Apabila uji t tidak terpenuhi, khususnya

normalitas distribusi data maka akan digunakan uji mann-whitney sebagai

pengganti uji t. Perbedaan dianggap bermakna apabila nilai p < 0,05.

IV.12. Etika penelitian

Sebelum dilakukan penelitian, protokol penelitian akan dimintakan

persetujuan dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan FK UNDIP/ RS Dr. Kariadi

Semarang. Seluruh subyek penelitian akan diminta persetujuannya dengan

informed consent tertulis apabila bersedia untuk diikutsertakan dalam

penelitian. Penderita berhak menolak untuk diikutsertakan tanpa ada

konsekuensi apapun. Penelitian ini tidak membahayakan jiwa maupun visus

penderita. Subyek penelitian tidak dibebani biaya tambahan untuk

pemeriksaan yang berkaitan dengan penelitian.

 BAB V

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

V.1. Karakteristik Subyek Penelitian

Penelitian dilakukan di Instalasi Rawat Jalan dan Rawat Inap RSUP Dr.

Kariadi Semarang, Rawat Jalan dan Rawat Inap RS Nasional Diponegoro

Semarang. Pengukuran kadar VEGF dalam cairan vitreus dengan metode ELISA

dilakukan di laboratorium GAKI Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

Semarang. Pengumpulan sampel penelitian dilakukan mulai bulan Maret sampai

Sepember 2016. Selama periode penelitian diperoleh 24 sampel yaitu 12 sampel

dari kelompok yang diberikan Bevacizumab dan kelompok yang diberikan

Aflibercept dalam tabel berikut ini. Karakteristik subyek meliputi jenis kelamin

dan usia digambarkan dalam tabel berikut ini.

Tabel 4. Distribusi Frekuensi Jenis Kelamin dan Usia

Variabel F (%)
Jenis kelamin
Laki-laki 9 (37,5)
Perempuan 15 (62,5)
Umur
< 41 2 (8,3)
41 – 50 7 (29,2)
51 – 60 12 (50)
> 60 3 (12,5)

Tabel 4 menunjukkan distribusi frekuensi jenis kelamin dan usia

sampel penelitian. Total sampel pada penelitian ini adalah 24 sampel terdiri dari 9

laki-laki (37,5%) dan 15 perempuan (62,5%), dimana jumlah perempuan lebih

banyak dibandingkan laki-laki. Distribusi usia sampel penelitian menunjukkan

kelompok usia <41tahun sebanyak 2 sampel (8,3%), kelompok usia 41 – 50

tahun sebanyak 7 sampel (29,2%), kelompok usia 51 – 60 tahun sebanyak 12

sampel (50%), kelompok usia >60 tahun sebanyak 3 sampel (12,5%).

Tabel 5. Distribusi Frekuensi VEGF, HbA1c, Lama menderita DM, GDS.

Variabel F (%) Mean  SD Median (min – max)

VEGF 487,75  153,62 460,12 (300,17 – 1057,8)
HbA1c 8,05  1,74 7,5 (5,7 – 12)
Lama menderita DM 7,44  6,43 5 (1 – 20)
GDS
 150 14 (58,3)
< 150 10 (41,7)

Tabel 5. Menunjukkan rata – rata VEGF 487,5 ± 153,62 dengan

median 460,12 (300,17 – 1057,8). HbA1c pada seluruh sampel yaitu 8,05 ± 1,74

dengan median 7,5 (5,7 – 12). Lama menderita pada seluruh sampe rata – rata

7,44 ± 6,43 dengan median 5 (1 – 20). Gula Darah Sewaktu sampel mayoritas

≥150 mg/dl, yaitu sebanyak 14 (58%) dan <150 mg/dl yaitu 10 (41,7%).

Tabel 6 Karakteristik Data berdasarkan kelompok perlakuan

Injeksi
Variabel p
bev af
Jenis kelamin
Laki-laki 4 (33,3) 5 (41,7) 1,000¥
Perempuan 8 (66,7) 7 (58,3)
Umur
< 41 1 (8,3) 1 (8,3) 0,214¥
41 – 50 3 (25) 4 (33,3)
51 – 60 8 (66,7) 4 (33,3)
> 60 0 (0) 3 (25)
VEGF 511,7 (447,87 – 619,68) 416,72 (300,17 – 1057,8) 0,003*§
Keterangan : Chi Square; § Mann Whitney
¥
 Tabel 6 menunjukkan karakteristik data berdasarkan kelompok

perlakuan total sampel pada penelitian ini adalah 24 sampel, dimana sampel yang

diinjeksi bevacizumab terdiri dari 4 laki – laki (33%) dan 8 perempuan (66,7%);

sedangkan sampel yang diinjeksi aflibercept terdiri 5 laki – laki (41,7%) dan

sampel 7 perempuan (58,3). Data yang diperoleh diuji dengan menggunakan uji

Chi Square . Hasil uji diperoleh p = 1,000* (>0,05), maka dapat disimpulkan tidak

terdapat perbedaan usia yang signifikan antara jenis kelamin antara kelompok

Bevacizumab dan Aflibercept.

Tabel 6 menunjukkan karakteristik usia, kelompok yang diinjeksi

bevacizumab terdiri dari 1 sampel (8,3%) usia <41 tahun , 3 sampel (25%) usia 41

– 50 tahun, 8 sampel (66,7%) usia 51 – 60 tahun, 8 sampel usia >60 tahun 0 (0%),

kelompok yang diinjeksi aflibercept terdiri dari 1 sampel (8,3%) usia <41 tahun, 4

sampel 4 (25%)l usia 41 – 50 tahun, 4 sampel (66,7%), 1 usia 51 – 60 tahun, 3

sampel(25%) usia >60 tahun. Data yang diperoleh diuji dengan menggunakan uji

Chi Square . Hasil uji diperoleh p = 0,214* (>0,05), maka dapat disimpulkan tidak

terdapat perbedaan usia yang signifikan antara kelompok Bevacizumab dan

Aflibercept.

Tabel 7 Uji Beda Mann Whitney VEGF berdasarkan GDS

Median
GDS p
(min – max)
 150 455,91 (374,67 – 1057,8)
0,977
< 150 466,27 (300,17 – 619,68)

Tabel 7 menunjukkan uji berdasarkan gula darah sewaktu. Didapatkan

rata- rata GDS ≥150 455,91 (374,67 – 1057,8) dan rata – rata GDS <150 (300,17

– 619,68). Data yang diperoleh diuji dengan menggunakan Uji beda Mann
Whitney. Hasil uji diperoleh nilai yang tidak signifikan yaitu p=0,977, maka

dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara GDS

≤150 dan GDS >150. Pada tabel ini dapat diartikan bahwa kadar VEGF tidak

dipengaruhi kadar GDS.

Tabel 8.Uji Korelasi HbA1c dan lama menderita DM terhadap kadarVEGF

Median
Variabel p r
(min – max)
VEGF 460,12 (300,17 – 1057,8) – –
HbA1c 7,5 (5,7 – 12) 0,963 0,010
Lama menderita DM 5 (1 – 20) 0,267 0,236

Tabel 8 menunjukkan uji korelasi Hba1c terhadap kadar VEGF didapatkan

rata – rata HbA1c 7,5 (5,7 – 12). Data yang diperoleh diuji dengan menggunakan Uji

Korelasi Spearman’s. Hasil uji diperoleh nilai tidak signifikan p=0,963 (>0,05), maka

dapat disimpulkan bahwa kadar HbA1c tidak mempengaruhi nilai kadar VEGF. Uji

korelasi terhadap lamanya menderita DM didapatkan rata rata 5 (1-20). Data yang

diperoleh diuji dengan menggunakan Uji Korelasi Spearman’s. Hasil uji diperoleh nilai

tidak signifikan p=0,267 (>0,005), maka dapat disimpulkan lama menderita DM tidak

mempengaruhi kadar VEGF.

Tabel 9 Kadar VEGF pada kelompok Bevacizumab dan kelompok Aflibercerpt

Injeksi
Variabel p
bev af
VEGF 511,7 (447,87 – 619,68) 416,72 (300,17 – 1057,8) 0,003*§
Keterangan : ¥ Chi Square; § Mann Whitney
 Tabel 9 menunjukkan kadar VEGF pada kelompok Bevacizumab dan

kelompok Aflibercept yaitu kadar VEGF pada kelompok Bevacizumab adalah

511,7 (447,87 – 619,68) sedangkan kadar VEGF sampel yang diinjeksi

Aflibercept yaitu 416,72 (300,17 – 1057,8). Data yang diperoleh diuji dengan

menggunakan uji Chi Square. Hasil uji diperoleh nilai signifikansi p = 0,003*

(<0,05), maka dapat disimpulkan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan

antara kadar VEGF kelompok Bevacizumab dan Aflibercept. Pada tabel ini dapat

diartikan bahwa untuk menurunkan kadar VEGF pasien Proliferatif Diabetik

Retinopati pada kelompok yang diinjeksi Aflibercept lebih menurun dari pada

kempok Bevacizumab.

V.2. Kadar Vacular Endotelial Growth Factor (VEGF)

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) merupakan faktor angiogenik

yang disekresi ketika terjadi hipoksia jaringan. VEGF dapat menstimulasi terjadinya

proliferasi dan migrasi sel endotel retina sehingga terjadi neovaskularisasi. Kadar VEGF

pada pasien proliferatif diabetik retinopati dikatakan meningkat, hal ini sesuai dengan

penelitian Heidrun L et al., Yoshinori Mitamura et al . Pada penelitian A Khaliq et al

menunjukkan bahwa VEGF ditemukan pada serum dan cairan vitreus.

Pada penelitian didapatkan hasil kadar VEGF pasien PDR kelompok setelah

pemberian Aflibercept dibandingkan dengan kelompok setelah pemberian Bevacizumab,

dikarenakan bentuk dari Aflibercept dan Bevacizumab berbeda sehingga mempengaruhi

afinitas atau kekuatan mengikat VEGF lebih baik pada Aflibercept dibandingkan

Bevacizumab.
 BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

VI. 1. Kesimpulan

VI.1.a. Kadar VEGF cairan vitreus penderita retinopati diabetika proliferatif setelah

pemberian Bevacizumab memiliki rata rata 511,7 pg/ml ± SD

VI.1.b. Kadar VEGF cairan vitreus penderita retinopati diabetika proliferatif setelah

pemberian Aflibercept 416,72 pg/ml ± SD

VI.1.c. Terdapat perbedaan yang signifikan antara rata-rata kadar kadar VEGF cairan

vitreus penderita retinopati diabetika proliperatif setelah pemberian

Bevacizumab dan setelah pemberian Aflibercept dengan nilai signifikansi

p=0,003 (0<0,05).

VI. 2. Saran

VI.2.a Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai perbedaan kadar VEGF vitreus

pada penderita retinopati diabetika proliferatif sebelum dan sesudah antara

injeksi Avastin dan injeksi Aflibercept .

VI.2.b. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai kadar VEGF vitreus pada

setiap derajat retinopati diabetika proliferatif.

VI.2.b. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai kadar VEGF humor akuos

pada penderita retinopati diabetika proliferatif.

VI.2.c. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai kadar VEGF humor akuos pada

setiap derajat retinopati diabetika proliferatif.

 DAFTAR PUSTAKA

1. Tjokroprawiro A. Makro dan Makroangiopati Diabetika. Dalam : Ilmu Peyakit

Dalam. Edisi kedua. Vol 1. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 1987 : 394

2. American Diabetes Assosiation Diagnosis and Classification of Diabetes

Mellitus. Diabetes Care. 2010; 33: S62–S69.

3. Subardjo, Hartono. Retina dan Vitreus. Dalam: Ilmu Kesehatan Mata. Bagian

Ilmu Kesehatan Mata Universitas Gadjah Mada. 2012: 96–99.

4. Soebardi, Suharko. Retinopati Diabetika : Perspektif Endokrinologi. Dalam :

Retina dari Pedriatik hingga Geriaatri. Jakarta: Jakarta Eye Center. 2011: 137–

152.

5. Darmono, Suhartono T, Pemayun T.G.D. Diabetes Melitus ditinjau dari

berbagai Aspek Penyakit Dalam. Balai Penerbit Universitas Diponegoro.

Semarang. 2007 : 15 -70.

6. Zenoni S, Comi N, Fontana P. Individualised Treatment of Proliferative

Diabetic Retinopathy: Optimal Surgical Timing Improves Long-term Outcome.

EPMA Journal. 2010; 1: 78–81. Vaughan DG, Asbury T. Oftalmologi Umum.

Edisi 14. Jakarta : Widya Medika. 2000 : 211.

7. Bandello F, Lattanzio R. Pathophysiology and treatment of diabetic

retinopathy. Acta Diabetol. Italia : Springer Verlag. 2012.

8. Campochlaro PA. Ocular neovascularization. J Mol Med. Heidelberg : Springer

Verlag. 2013.

9. Gupta N, Mansoor S, Sharma A. Diabetic retinopathy and VEGF. The Open

Ophtalmology Journal. 2013(7) : 4-10.

10. Liesegang TJ, Grand MG, Deutsch TA. Diabetic Retinopathy. In Retinal and

Vitreus. Section 12. Chapter V. Basic and Clinical Science Course. San

Fransisco : Amarecan Academy of Ophthalmology. 2010-2011: 109–132.

11. Kanski JJ, Bowling B.Clinical Ophthalmology A Systematic Approach. 7th ed.

Elsevier Saunders. 2011: 534–51.

12. Kollias AN, Ulbig MW. Diabetic Retinopathy Early Diagnosis and Effective

Treatment. Deutsches Arzteblatt International. 2010; 107(5): 75–84.

13. Mitamura Y, Tashimo A, Nakamura Y. Vitreus Levels of Placenta Growth

Factor and Vascular Endothelial Growth Factor in Patients With Proliferative

Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2002 (25) : 12.

14. Ando R, Noda K. Aqueous humour levels of placental growth factor in

diabetic retinopathy. Letter to the Editor. Japan : 2011

15. Khaliq A, Foreman D, Ahmed A. Increased expression of placenta growth

factor in proliferative diabetic retinopathy. Pubmed. 1998; 78(1) : 109-16.

16. Stephane Régnier at all, Efficacy of AntiVEGF and Laser Photocoagulation in

the Trearment of visual Impairment due to Diabetic Macular Edema : A

Systemic Review and Network Meta-Analysis. Juli 2014, in

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4100770/

17. Xu D, Kaiser PK. Intravitreal aflibercept for neovascular age-related macular

degeneration. Future Medicine Immunotherapy. 2013(5) : 121-130.

18. Bakali B. Aflibercept therapy for exudative age-related macular degeneration

resistant to bevacizumab and ranibizumab. America Journal Ophtalmology.

2013(1): 15-22.
19. Carle MV, Chu TG. Intravitreal Aflibercept Use in the Treatment of Macular

Edema From Central Retinal Vein Occlusion. Expert Reviews Ophtalmology.

2013(3): 227-235.

20. Heier JS, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related

macular degeneration. American Academy of Ophthalmology.

Ophthalmology. Dec 2012; 119(12): 2537–48.

21. Korobelnik JF, et al. Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema

Resulting from Central Retinal Vein Occlision: One-Year Result of the Phase 3

GALILEO Study. American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2014;

121: 202–208.

22. 22. Brown DM, et al. Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema

Secondary to Central Retinal Vein Occlusion: 1-Year Result From Phase 3

COPERNICUS Study. American Journal of Ophthalmology. Mar 2013; 155(3):

429–437.

23. David J. Bwning. Diabetic Retinopathy. Evidence-Based Management.

Springer is part of Springer Science, Business Media. New York Dordrech

Heidelberg London. 2010.

24. Mllika Singh, Napoleone Ferrara, Strategis to Inhibit Tumor Angiogenesis.

Modeling And Predicting Clinical Efficacy for drug Targeting the tumor milleu.

Nature Biotechnology 30, 648-657. 2012. In

http://www.nature.com/nbt/journal/v30/n7/fig_tab/nbt.2286_F2.html
 LAMPIRAN

RINCIAN BIAYA PENELITIAN

Perincian Jumlah

1. Aflibercept 6 x @Rp 7.700.000 Rp. 46.200.000

2. Avastin 3 x @ 6.000.000 Rp. 18.000.000

3. KIT pemeriksaan kadar VEGF Rp. 12.000.000

4. Jasa pemeriksaan kadar VEGF/PlGF 5 x @800.000 Rp. 3.200.000

5. Biaya konsultasi metodologi penelitian 5 x @1.000.000 Rp 4.000.000

6. Biaya alat tulis-menulis dan fotokopi 5 x @500.000 Rp. 500.000

7. Tali asih probandus 24 x @20.000 Rp. 480.000

Total Rp. 84.180.000

Penelitian ini merupakan penelitian payung yang dikerjakan oleh lima

peneliti. Biaya penelitian akan ditanggung oleh kelima peneliti dengan total biaya

Rp.84.180.000, sehingga masing – masing peneliti akan dibebani biaya penelitian sekitar

Rp.16.836.000.
 LAMPIRAN

JADWAL PENELITIAN

Proposal Sep Maret April Mei Juni Juli Agust Sept

2015 2016 2016 2016 2016 2016 2016 2016
Proposal

Pengumpulan
Data
Analisis Data

Penyusunan
Laporan