ANTIBIOTIKA TETRASIKLIN

4 Desember 2014 megasitanggang Tinggalkan komentar

SEJARAH

Tetrasiklin pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang Tetrasiklin yang
dipatenkan pertama kali tahun 1955. Tetrasiklin merupakan antibiotika yang memberi harapan
dan sudah terbukti menjadi salah satu penemuan antibiotika penting. Antibiotik golongan
tetrasiklin yang pertama ditemukan adalah klortetrasiklin yang dihasilkan oleh Streptomyces
aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus. Tetrasiklin sendiri
dibuat secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies
Streptomyces lain.

P protection for its fermentation and production was also first issued in 1950.Pada tahun 1950,
Profesor Harvard Robert Woodward menentukan struktur kimia Terramycin, nama merek untuk
anggota keluarga tetrasiklin; paten perlindungan untuk fermentasi dan produksi juga pertama kali
diterbitkan pada tahun 1950. A research team of seven scientists at , in collaboration with
Woodward, participated in the two-year research leading to the discovery .

Alasan mengapa disebut tetrasiklin karena terdiri dari 4 (“tetra-“) hidrokarbon cincin (“-cycl-“)
derivasi (“-ine“) yang merupakan subclass dari poliketida yang memiliki kerangka
octahydrotetracene-2-karboksamida.

1. STRUKTUR MOLEKUL TETRASIKLIN

Senyawa-senyawa yang termasuk kelompok tetrasiklin mempunyai kerangka dasar karbon dari
naftasen C-18 yang terhidrogenasi secara parsial, oleh karena itu disebut juga kerangka
hidronaftasen.

Tetrasiklin adalah zat anti mikroba yang diperolah denga cara deklorrinasi klortetrasiklina,
reduksi oksitetrasiklina, atau denga fermentasi. Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut
dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam HClnya mudah larut. Dalam keadaan kering,
bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan
tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang potensinya.

 BIOSINTESIS DAN REAKSI-REAKSI POKOK TETRASIKLIN

Tetrasiklin adalah senyawa-senyawa yang termasuk golongan poliketida. Percobaan-

percobaan menunjukkan bahwa tertrasiklin berasal dari delapan unit malonil-koenzim A, seperti
ditunjukkan oleh gambar.
 Malonamoil-koenzim A bertindak sebagai inisiator untuk polimerisasi delapan molekul
malonil-koenzim A menghasilkan suatu poliketida-amida yang linier. Poliketida-amida ini
selanjutnya direka menghasilkan tetrasiklin, melalui serentetan reaksi sederhana dan berlangsung
secara bertahap. Melalui rangkaian reaksi ini, dihasilkan senyawa-senyawa antara yang utama,
seperti pret etramid dan 6-metilpretetramid, yang mengandung semua atom karbon yang
diperlukan pada hasil-hasil akhir.

Tetrasiklin dari deret 6-dimetil, seperti 6-demetiltetrasiklin dan 7-kloro-6-

deametiltetrasiklin, diturunkan dari pretetramid. Sedangkan, tetrasiklin, deret 7-klorotetrasiklin,
dan deret 5-hidrositetrasiklin diturunkan dari 6-metilpretetramid.

Biosintesis tetrasiklin bermula dari karboksilasi asetil-KoA membentuk malonil-KoA

dengan enzim asetil-KoA karboksilase. Malonil-KoA kemudian bereaksi dengan 2-
oksosuksinamat menghasilkan malonamoil-KoA. 2-oksosuksinamat merupakan hasil dari
transaminasi asparagin dengan enzim asam okso-asparagin transaminase. Malonamoil-KoA
kemudian dikonversi lebih lanjut menjadi 4-hidroksi-6-metilpretetramida melalui 6-
metilpretetramida. Senyawa inilah yang akan diubah menjadi 4-dedimethylamino-4-okso-
anhidrotetrasiklin, yang merupakan intermediat dalam menghasilkan klorotetrasiklin dan
tetrasiklin.

2. SIFAT FUNGSI DAN MEKANISME KERJA TETRASIKLIN

1. Sifat kimiawi tetrasiklin

Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam
HCl-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat
relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang
potensinya. Golongan tetrasiklin adalah suatu senyawa yang bersifat amfoter sehingga dapat
membentuk garam baik dengan asam maupun basa. Sifat basa tetrasiklin disebabkan oleh adanya
radikal dimetilamino yang terdapat didalam struktur kimia tetrasiklin, sedangkan sifat asamnya
disebabkan oleh adanya radikal hidroksi fenolik.

Tetrasiklin harus disimpan di tempat yang kering, terlindung dari cahaya. Tetrasiklin apabila
bereaksi dengan logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Fe ) maka akan membentuk kompleks yang
inaktif sehingga tetrasiklin tidak boleh diminum bersama dengan susu dan obat-obat antasida.

Obat ini dalam bentuk kering bersifat stabil, tidak demikian halnya bila antibiotika ini berada
dalam larutan air. Untuk tetrasiklin sediaan basah perlu ditambahkan buffer. Dalam larutan
tetrasiklin yang biasa digunakan untuk injeksi mengandung buffer dengan pelarut propylen
glikol pada pH 7,5, dapat tahan 1 tahun pada suhu kamar sampai 45˚C. Bila pH lebih tinggi dari
7,5 maka tingkat kestabilan tetrasiklin akan menurun.

2. Kegunaan Tetrasiklin
Kegunaan klinis tetrasiklin dalam kedokteran hewan yaitu:

 Hewan Kecil

Tetrasiklin digunakan untuk mengatasi berbagai infeksi yang disebabkan oleh kuman gram
positif maupun gram negatif, terutama pada penyakit saluran pernafasan, perkencingan,
leptospirosis (penyakit manusia dan hewan dari kuman dan disebabkan kuman Leptospira yang
ditemukan dalam air seni dan sel-sel hewan yang terkena), dan panleukopenia (penyakit yang
menyebabkan jumlah sel darah putih kucing menurun dengan drastis).

Tetrasklin memperlihatkan spectrum antibakteri yang luas meliputi kuman gram positif
dan negative,aerobic dan anaerobic. Selain itu juga aktif terhadap
spiroket,mikroplasma, riketsia, klmidia, legionela, dan protozoa tertentu.

Pada umumnya tetrasiklin tidak digunakan untuk pengobatan infeksi oleh sterptokokus karena aa
obat lain yang lebih efektif yaitu penisilinG,eritromiin,sefaloporin : kecuali doksisiklin yang
digunakan untuk pengobatan sinusitis pada orang dewasa yang disebabkan oleh Str.
Pneumoniae dan Str.pyogenes. Banyak strain S. Aureus yang resisten terhadap tetrasiklin. Tetra
siklin dapat digunakan sebagai pengganti penisilin dalam pengobatan infeksi batang gram positif
seperti B.anthracis, Eryspelothrixrhusiopathiae, Clostridium tetani dan Listeria monocytogens.

 Hewan besar

Antibiotika ini hampir selalu diberikan untuk mengatasi berbagai penyakit pada hewan besar, hal
ini mungkin disebabkan karena sifat obat yang mempunyai spectrum luas. Dalam kasus lapangan
antibiotika ini biasa digunakan untuk mengatasi penyakit-penyakit seperti metritis, pneumonia,
mastitis, enteritis, leptospirosis, shipping fever, listeriosis, anaplasmosis, penyakit jembrana dan
antraks.

 Untuk babi

Dapat digunakan untu mengatasi penyakit seperti radang usus, paru, dan lain-lain. Dalam dosis
rendah klortetrasiklin juga ditemukan tercampur dalam pakan.

 Untuk unggas

Biasa digunakan untuk mengatasi penyakit pada unggas seperti CRD, sinusitis, infeksi PPLO dan
erysipelas. Dalam banyak pakan ayam juga ditemukan kadar tetrasiklin dengan dosis rendah.

 Penggunaan topikal

Tetrasiklin digunakan untuk mengatasi radang infeksi pada kulit, biasanya sediaan tetrasiklin
dikemas dalam bentuk salep 1%. Dapat digunakan untuk mengobati penyakit mata seperti
opthalmik, selain itu dapat juga digunakan untuk mengatasi pink eye.
3. MEKANISME KERJA TETRASIKLIN

Tetrasiklin bersifat bakteriostatik dengan jalan menghambat sintesis protein. Hal ini dilakukan
dengan cara mengikat unit ribosoma sel kuman 30 S sehingga t-RNA tidak menempel pada
ribosom yang mengakibatkan tidak terbentuknya amino asetil RNA. Antibiotik ini dilaporkan
juga berperan dalam mengikat ion Fe dan Mg. Meskipun tetrasiklin dapat menembus sel
mamalia namun pada umumnya tidak menyebabkan keracunan pada individu yang
menerimanya.

Ada 2 proses masuknya antibiotik ke dalam ribosom bakteri gram negatif; pertama yang disebut
difusi pasif melalui kanal hidrofilik, kedua ialah sistem transport aktif. Setelah masuk maka
antibiotik berikatan dengan ribosom 30S dan menghalangi masuknya tRNA-asam amino pada
lokasi asam amino.

Efek Antimikroba

Pada umumnya spektrum golongan tetrasiklin sama (sebab mekanismenya sama), namun
terdapat perbedaan kuantitatif dan aktivitas masing-masing derivat terhadap kuman tertentu.
Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi obat ini. Golongan tetrasiklin termasuk
antibiotik yang terutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dengan jalan menghambat sintesis
protein kuman.

4. FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA TETRASIKLIN

 Absorpsi

Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam saluran cerna. Doksisiklin dan minosiklin diserap lebih
dari 90%. Absorpsi sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus. Adanya makanan
dalam lambung menghambat penyerapan, kecuali minosiklin dan doksisiklin. Absorpsi dihambat
dalam derajat tertentu oleh pH tinggi dan pembentukan kelat yaitu kompleks tetrasiklin dengan
suatu zat lain yang sukar diserap seperti aluminium hidroksid, garam kalsium dan magnesium
yang biasanya terdapat dalam antasida, dan juga ferum. Tetrasiklin diberikan sebelum makan
atau 2 jam sesudah makan.

 Distribusi dan Metabolisme

Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi.
Dalam cairan cerebrospinal (CSF) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar dalam serum.
Penetrasi ke CSF ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke cairan tubuh lain dan
jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun di hati, limpa dan sumssum tulang serta
di sentin dan email gigi yang belum bererupsi. Golongan tetrasiklin menembus sawar uri dan
terdapat dalam ASI dalam kadar yang relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya,
doksisiklin dan minosiklin daya penetrasinya ke jaringan lebih baik.
Distribusi tetrasiklin berlangsung ke seluruh tubuh kecuali jaringan lemak. Afinitas yang besar
terjadi pada jaringan dengan kecepatan metabolisme dan pertumbuhan yang cepat seperti hati,
tulang, gigi, dan jaringan neoplasma. Dalam jaringan tulang dan gigi, tetrasiklin akan disimpan
dalam bentuk kompleks kalsium. Tetrasiklin akan membentuk ikatan dengan protein plasma.
Walaupun demikian, lama kerja suatu kelompok senyawa tetrasiklin ini tidak ditentukan oleh
ikatan proteinnya, melainkan ditentukan oleh sifat-sifat kimia masing-masing senyawa.
Tetrasiklin dapat berikatan dengan protein sebesar 65%. Distribusi dalam plasenta dapat terjadi
dengan mudah karena senyawa tetrasiklin dapat melewati plasenta. Kadar tetrasiklin yang tinggi
juga terdapat dalam air susu.

Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang
bervariasi. Pemberian oral 250 mg tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin tiap 6 jam
menghasilkan kadar sekitar 2.0-2.5 mcg/ml. Masa paruh doksisiklin tidak berubah pada
insufiensi ginjal sehingga obat ini boleh diberikan pada gagal ginjal.

 Ekskresi

Golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin dengan filtrasi glomerolus dan melalui empedu.
Pemberiaan per oral kira-kira 20-55% golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin. Golongan
tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke dalam empedu mencapai kadar 10 kali kadar dalam
serum. Sebagian besar obat yang diekskresi ke dalam lumen usus ini mengalami sirkulasi
enterohepatik; maka obat ini masih terdapat dalam darah untuk waktu lama setelah terapi
dihentikan. Bila terjadi obstruksi pada saluran empedu atau gangguan faal hati obat ini akan
mengalami kumulasi dalam darah. Obat yang tidak diserap diekskresi melalui tinja.

Antibiotik golongan tetrasiklin dibagi menjadi 3 golongan berdasarkan sifat farmakokinetiknya :

(1) Tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin. Absorpsi kelompok tetrasiklin ini tidak
lengkap dengan masa paruh 6-12 jam.

(2) Demetilklortetrasiklin. Absorpsinya lebih baik dan masa paruhnya kira-kira 16 jam sehingga
cukup diberikan 150 mg peroral tiap 6 jam,

(3) Doksisklin dan minosiklin.Absorpsinya baik sekali dan masa paruhnya 17-20 jam.
Tetrasiklin golongan ini cukup diberikan 1 atau 2 kali 100mg sehari.

5. EFEK SAMPING TETRASIKLIN

Efek samping dalam penggunaan tetrasiklin diantaranya yaitu:

1. Perusakan warna pada gigi

Tetrasiklin mengandung gugus-gugus hidroksil, dimana gugus tersebut akan membentuk ikatan
bila dikombinasikan dengan Ca++ sebagai unsur-unsur pembentuk gigi. Tetrasiklin dapat
mengikat kalsium secara irreversible, kemudian berikatan dengan kristal hidroksiapatit baik di
dentin maupun enamel. Juga, mempunyai kemampuan membentuk kompleks atau ikatan dengan
kristal hidroksiapatit dalam gigi sehingga mengakibatkan terbentuknya senyawa orthocalcium
phosphat complex yang tertimbun pada gigi dan menyebabkan perubahan warna pada gigi.
Dentin ditunjukkan sebagai jaringan yang paling sulit untuk berubah warna daripada enamel jika
melalui plasenta.

Ada beberapa faktor yang dapat memicu terjadinya perubahan warna pada gigi. Faktor-faktor
tersebut antara lain struktur kimia dari senyawa tetrasiklin, dosis yang digunakan, lamanya
pemakaian dan masa pembentukan gigi.

Faktor utama penyebab dari perubahan warna pada gigi anak akibat tetrasiklin adalah pemberian
obat dalam masa pembentukan gigi, baik gigi sulung maupun gigi permanen. Pada masa
pembentukan gigi, struktur gigi yang sedang mengalami kalsifikasi seperti kalsium akan diikat
oleh tetrasiklin secara irreversible. Kemudian ikatan tersebut mengikat hidroksi apatit dalam
struktur gigi yang sedang erupsi. Ikatan ini nantinya akan menetap pada dentin dan enamel
sehingga mengakibatkan perubahan warna pada gigi.

2. tetrasiklin terhadap gigi

Secara umum pemberian tetrasiklin dapat menimbulkan efek samping, seperti mual, muntah,
diare, sakit kepala ringan, glositis, alergi, kadang-kadang juga dapat memberi dampak yang lebih
parah, seperti eritema dan edema. Selama tetrasiklin digunakan untuk penyembuhan, ditakutkan
terjadi superinfeksi seperti kandidiasis, ini dikarenakan oleh sifat tetrasiklin sebagai antibiotik
spektrum luas yang tidak hanya bakteri patogen saja, tetapi juga membunuh flora normal pada
gastrointestinal sehingga menimbulkan iritasi.

Pada rongga mulut, selain kandidiasis, efek samping yang paling sering adalah perubahan warna
pada gigi anak-anak terutama jika diberikan dalam jangka waktu yang panjang sehingga warna
gigi menjadi coklat kehitam-hitaman. Penggunaan antibiotik sebagai spektrum luas dapat
membunuh segala jenis bakteri dalam rongga mulut. Ini memberikan kesempatan bagi kandida
atau jamur untuk berkembangbiak, karena banyaknya substrat yang dapat mempercepat proses
pertumbuhannya sehingga mengakibatkan terjadinya kandidiasis oral.

Resiko yang paling tinggi terjadi jika tetrasiklin diberikan pada usia pembentukan gigi sulung
dan gigi anterior permanen. Jika diberikan usia 2 bulan-5 tahun, maka seluruh gigi sulung dan
kemungkinan gigi anterior permanen akan mengalami perubahan warna yang akan menimbulkan
permasalahan estetis di kemudian hari. Perubahan warna gigi pada usia dini umumnya bersifat
permanen karena tetrasiklin masuk dan berikatan dengan unsur-unsur gigi pada saat terjadinya
pembentukan dentin.

Pengobatan ibu hamil dengan tetrasiklin juga menyebabkan perubahan warna gigi sulung pada
bayi yang dilahirkan. Ini dikarenakan tetrasiklin dapat menembus plasenta sehingga si bayi yang
berada dalam kandungan dapat terpapar tetrasiklin. Bahaya perubahan warna gigi terjadi akibak
pemakaian tetrasiklin pada kehamilan trimester kedua hingga trimester ketiga

3. Merapuhkan gigi dan melubangi gigi

Pemakaian tetrasiklin yang terus-menerus menyebabkan email gigi tidak terbentuk sempurna,
dan permukaan gigi tidaklah halus dan rata. Gigi menjadi sulit dibersihkan, dan plak menempel
dengan kuat sehingga gigi mudah berlubang.

4. Gangguan pencernaan

Gangguan saluran pencernaan merupakan yang sering terjadi. Diantaranya seperti mual, muntah,
diare, nyeri menelan , iritasi kerongkongan. Efek samping yang jarang terjadi termasuk :
kerusakan hati, pankreatitis, gangguan darah, fotosensitif, reaksi hipersensitif (ruam, dermatitis
eksfoliatif, sindrom steven-johnson, urtikaria, angioedema, anafilaksis, carditis). Sakit kepala
dan gangguan penglihatan dapat terjadi dan dapat menjadi penanda peningkatan tekanan dalam
kepala dan segera hentikan pengobatan bila ini terjadi.

6. RESISTENSI TETRASIKLIN

Beberapa spesies kuman, terutama sterptokokus beta hemolitikus, E.coli,

Pseudomonas aeruginosa,Str.pneumoniae, N.gonorrhoeae,Bacteroides, Shigella dan S.aureus

makin meningkat resistensinya terhadap tetrasiklin.Resistensi terhadap satu jenis tetrasiklin
biasana disertai resistensi terhadap semua tetrasiklin lainnya kecuali minosiklin pada resistensi
S.aureus dan doksisiklin pada resistensi B.fragilis

7. MANFAAT TETRASIKLIN UNTUK PENYAKIT

Ini adalah beberapa contoh penyakit yang dapat di obati dengan golongan tetrasiklin :

1. Infeksi Klamidia

 Limfogranuloma venereum.

Untuk penyakit ini golongan tetrasiklin merupakan obat pilihan utama. Pada infeksi akut
diberikan terapi selama 3-4 minggu dan untuk keadaan kronis diberikan terapi 1-2 bulan. Empat
hari setelah terapi diberikan bubo mulai mengecil.

 Psikatosis

Pemberian golongan tetrasiklin selama beberapa hari dapat mengatasi gejala klinis. Dosis yang
digunakan ialah 2 gram per hari selama 7-10hari atau 1 gram per hari selama 21 hari.
  Trakoma

Pemberian salep mata golongan tetrasiklin yang dikombinasikan dengan doksisiklin oral 2 x 100
mg/hari selama 14 hari memberikan hasil pengobatan yang baik.

2. Infeksi Basil

 Bruselosis

Pengobatan dengan golongan tetrasiklin memberikan hasil baik sekali untuk penyakit ini. Hasil
pengobatan yang memuaskan biasanya didapat dengan pengobatan selama 3 minggu. Untuk
kasus berat, seringkali perlu diberikan bersama streptomisin 1gram sehari IM.

 Tularemia

Obat pilihan utama untuk penyakit ini sebenarnya ialah streptomisin, tetapi terapi dengan
golongan tetrasiklin juga memberikan hasil yang baik.

 Kolera

Doksisiklin dosis tunggal 300 mg merupakan antibiotik yang efektif untuk penyakit ini.
Pemberian dapat mengurangi volume diare dalam 48 jam.

berikut ini contoh obat yang mengandung tetrasiklin antara lain :

1. Conmycin

Komposisi : Tetracycline HCL

Indikasi : Infeksi karena organisme yang peka terhadap tetrasiklin

Dosis : 1 kaps 4 x/ hr. Brucellosis 500 mg 4 x/hr selama 3 minggu. Sifilis 30-40
g dalam dosis terbagi selama 15 hr.

Penggunaan obat : Berikan pada saat perut kosong 1 jam sebelum atau 2 jam sesudah makan
dengan segelas air, dalam posisi tegak. Dapat diberikan bersama makanan untuk mengurangi
rasa tidak nyaman pada GI.

Kontra Indikasi : Riwayat hipersensitivitas terhadap tetrasiklin. Hamil, anak <12 tahun.

Efek samping : Anoreksia, mual, muntah, diare, gossitis, disfagia, enterokolitis, lesi
inflamasi, ruam makulopapular dan eritematosa, fotosensitif.

2. Corsamycin

Komposisi : Oxytetracycline HCl

Indikasi : Bronkitis akut dan kronis termasuk pencegahan eksaserbasi akut,
bronkopneumonia dan atipikal pneumonia disebabkan oleh mikoplasma pneumonia,
bronkiektasis terinfeksi, bronkiolitis, otitis media, angina vincenti, infeksi traktus urinatius,
uretritis non-GO, infeksi bakteri pada trakusGI dan biliaris, infeksi jaringan lunak, infeksi pasca
persalinan (endometritis), meningitis dan endokarditis, akne vulgaris, GO dan sifilis yang tidak
sesuai dengan penisilin. Granuloma inguinal dan khankroid, bruselosis, kolera, amubasis, tifus
dan Q-fever, psikatosis dan limfogranuloma venereum, trakoma.

Dosis : Dewasa 250-500mg tiap 6 jam selama 5-10 hari (untuk kebanyakan infeksi).
Infeksi nafas seperti eksaserbasi akut bronkitis dan pneumonia karena mikoplasma 500 mg 4
x/hr. Profilaksis infeksi saluran respiratorius 250 mg 2-3 x/hr. GO dan sifilis, bruselosis total
dosis 2-3 g/hr.

Penggunaan Obat : Berikan pada saat perut kosong 1 jam sebelum atau 2 jam sesudah makan.

Kontra Indikasi : Hipersensitif, gangguan ginjal. Hamil, anak < 7 tahun.

Efek samping : Gangguan GI, gatal di anus dan vulva. Perubahan warna gigi dan hipoplasia
pada anak, hambatan pertumbuhan tulang sementara. Dosis tinggi: uremia.

DAFTAR PUSTAKA

FARMAKOLOGI DAN TERAPI EDISI 4. 1995. fakultas kedokteran UI ,Jakarta

Mycek, Mary J. 2001. Farmakologi : ulasan bergambar Ed.2. Jakarta : Widya Medika.