PRODRUG

APLIKASINYA

P R E S E N T E D BY:
Adi Yugatama, S . Farm., Apt.
J u r u s a n F a r m a s i FKIK
U N S OE D
 PRO DRUGS

• ACTIVE DRUG
CHEMICAL
MODIFICATION

• PRO DRUG
METABOLIC
TRANSFORMATION • (INACTIVE)

NONTOXIC
• ACTIVE DRUG
METABOLITES
SEJARAH

•Pada tahun 1958, Albert memperkenalkan istilah prodrug

dan dideskripsikan sebagai suatu senyawa inaktif secara
farmakologis yang ditransformasikan oleh sistem mamalia
menjadi senyawa aktif dengan reaksi kimia atau
metabolisme.

•Ada 2 keadaan yaitu dimana senyawa sengaja didesain

untuk dapat mengalami transformasi menjadi senyawa
aktif atau senyawa dapat mengalami transformasi tanpa
diketahui mekanisme pastinya.
 KONSEP PRODRUG

DRUG DRUG PROMOIETY

PROMOIETY DRUG BARRIER

PROMOIETY DRUG
KONSEP PRODRUG
 Prodrug adalah suatu
senyawa farmakologi
(obat) yang diberikan
dalam bentuk tidak aktif .
 Pada saat diberikan, produk
dimetabolisme secara in
vivo menjadi metabolit
aktif, melalui proses
bioaktivasi.
TUJUAN DESAIN PRODRUG
 Meningkatkan absorpsi.
 Meningkatkan disolusi.
 Meningkatkan bioavailabilitas.
 Meningkatkan kelarutannya dimana disolusinya
terbatas pada saluran pencernaan.
 Meningkatkan kecepatan disolusi.
 Memperbaiki permeabilitas melewati membran
biologis.
 Mengendalikan pelepasan obat.
 Menghindari first pass metabolisme.
 Lokasi penghantaran yang spesifik.
 Memperlama atau memperpendek durasi
aksi.
 Mengurangi toksisitas.
 Meningkatkan kepatuhan pasien.
 KLASIFIKASI
I. CARRIER-LINKED PRODRUGS:
 Produk yang terdiri dari zat aktif yang digabungkan
dengan suatu carrier group yang dapat dihilangkan
secara enzymatik.
 Carrier group harus secara biologi tidak aktif dan
tidak toksik ketika dilepaskan dari obat.
 Reaksi yang paling umum untuk aktivasi carrier
group yang berhubungan dengan prodrug adalah
hidrolisis.
II. BIOPRECURSORS:
 Dimetabolisme menjadi senyawa baru
yang dapat aktif atau metabolisme lebih
lanjut menjadikan suatu metabolit aktif.

III. Mutual prodrugs: 2 obat yang bergabung

menjadi satu.
 CARRIER-LINKED PRODRUG
DRUG CARRIER LINKAGE PROMOIETY

 Obat yang dibuat melalui suatu pertalian bahan kimia yang labil
dengan molekul lain yang didesain sebagai “promoiety”.
 “Promoiety” mengubah sifat fisika obat sehingga dapat meningkatkan
kelarutan obat dalam air atau lemak atau memberikan penghantaran
langsung pada daerah yang dituju.
 Meningkatkan absorpsi
 Mengurangi rasa sakit pada injeksi
 Menghilangkan rasa yang tidak enak.
 Mengurangi toksisitas
 Menurunkan inaktivasi metabolit
 Meningkatkan stabilitas kimia
 Memperlama atau memperpendek aksi
Mechanism of Carrier linked
prodrug

11
Carrier linked prodrug to improve membrane permeability
E.g - Levodopa for Dopamine

H H
O Decarboxylase O
CO2H NH2
H H
O O
NH2
Levodopa Dopamin
e

Dopamine Levodopa
 Biasanya digunakan untuk  Lipophilic prodrug dan dapat
pengobatan penyakit melewati membran sel
Parkinson  Dibawa melewati membran sel dengan
 Terlalu polar untuk melewati protein pengangkut untuk asam amino
membran sel dan sawar darah  Didecarboksilasi di sel
otak menjadi dopamine
12
Prodrug to improve membrane permeability

Blood Brain
supply cells

H2N
H2N COOH
COOH

Decaboxylase
L-Dopa
H2N

Dopamine
BLOOD BRAIN
BARRIER

13
Ex:
CHLORAMPHENICOL
• Chloramphenicol kelarutan dalam airnya rendah.
• Dapat menyebabkan sakit pada tempat injeksi.
• Obat dapat mengendap dalam larutan dan dapat
berbahaya bagi jaringan tubuh.
 Untuk mengatasi hal tersebut:
• Penyiapan obat dengan meningkatkan kelarutannya
dalam solven yang akan digunakan.
• Succinate ester dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutannya dalam air.
• Aktivasi terjadi di plasma menjadi zat aktif dan
succinate ester.
• Ester dikatalisis oleh keberadaan esterase di
plasma.
CHLORAMPHENICOL
 II. Bio precursor prodrugs
 Tidak terdiri dari suatu ikatan temporer antara zat aktif dan suatu
carrier (pembawa) tetapi didesain dari modifikasi molekul dari
dasar zat aktif tersebut

 Senyawa dikonversi menjadi zat aktif melalui biotransformasi

metabolit.

 Tipe aktivasi
 Oxidasi (metode yang umum)
 Reduksi
 Phosphorilasi (Untuk agen antiviral)
 Contoh Oksidasi –
Nabumetone, merupakansuatu Non-steroid anti-
inflammatory prodrug digunakan untuk arthritis.
O
O
series of oxidative H
CH3
decaboxylation O
CH3O CH3O

Active form of the drug

Nabumetone that inhibits Prostaglandin
biosynthesis by cyclo-oxygenase

 Aktivasi oksidasi seringkali terjadi karena keberadaan yang

melimpah enzim pengoksidasi di dalam tubuh.
 Contoh: Isoenzyme cytochrome P- 450 memiliki kemampuan
mengoksidasi yang sangat luas.
III. MUTUAL PRODRUG

 Tipe prodrug dengan penggabungan zat

aktif dengan 2 aktifitas farmakologi
menjadi molekul tunggal.

 Ex. Benorylate merupakan mutual prodrug

dari Aspirin & Paracetamol
 O
C O
O

OCOCH3 NH C
CH3

prodrug (Benorylate)

CO O H
HO
+
OCOCH3 NHCOCH3

Aspri n Paracetamol
Aplikasi Prodrug
–
A. Aplikasi Farmasetik:
 -Memperbaiki rasa.
 -Memperbaiki bau.
 -Perubahan bentuk fisik untuk preparasi
sediaan solid.
 -Mengurangi rasa sakit pada injeksi.
 -Meningkatkan solubilitas obat dan
kecepatan disolusi.
B. Aplikasi farmakokinetika:
 - Meningkatkan bioavailability
(lipofilisitas),
 - Mencegah metabolisme
presistemik,
 - Memperlama durasi aksinya,
 - Mengurangi toksisitas,
 - Penghantaran obat tertarget.
Aplikasi Farmasetik

1) Memperbaiki rasa
Salah satu alasan rendahnya kepatuhan pasien
terutama anak-anak disebabkan karena rasa
pahit obat. Dua pendekatan yang digunakan
untuk memperbaiki rasa obat yang tidak enak:
1) Mengurangi solubilitas obat di saliva.

2)Menurunkan afinitas obat dengan reseptor rasa.

Dengan begitu rasa pahit obat dapat tidak terasa.
Prodrug with improved taste

Parent Drug Prodrug with

improved taste
1.chloramphenico Palmitate ester
l 2.Clindomycin Palmitate
3.Sulfoxazole ester Acetyl
ester
Clindomycin (Bitter taste) Clindomycin-2-palmitate (Bland
taste)

CH3
H3 C

N H
HC Cl
C3 H7 C NH HC
H
H O O
S CH3
H
HO HO
H O C (CH2)14CH3
H O
2)Memperbaiki bau: -
Bau senyawa tergantung tekanan uap
cairan. Dengan tekanan uap yang tinggi
(dan titik didih rendah) dapat menyebabkan
bau yang tidak enak.
E.g. Ethyl mercaptan adalah salah
satu obat yang dapat menyebabkan
bau pada
cairan padatitik didih 35°C. Biasanya
untuk pengobatan lepra diubah
Phthalate ester. menjadi
 COSC2H5

C2 H5 SH
COSC2H5

ethyl mercaptan Phthalate ester

Dengan titik didih yang tinggi dan tidak berbau.

Maka prodrug dapat diberikan melalui kulit.
Setelah absorpsi ester, dimetabolisme menjadi
obat induk oleh thioesterase.
 3)Perubahan bentuk fisik obat :
 Beberapa obat dalam bentuk cairan tidak
cocok diformulasikan dalam bentuk tablet
terutama jika dosisnya tinggi. Metode
konversi dari obat cair menjadi prodrug
solid melibatkan pembentukan molekul
simetris yang memiliki kecenderungan
tinggi untuk mengkristal.
 Example: - ethyl
mercapto & trichloroethanol
 COSC 2 H 5

C 2 H 5 SH

COSC 2 H 5
ethyl mercapto
1-3-diester1-3-diester

CL3C- CL3C-
CH2OH CH2OOC-
NHCOCH3
Trichloroethanol
P-Acetamidobenzoic acid
4) Mengurangi iritasi saluran
pencernaan :
Beberapa obat dapat menyebabkan
iritasi dan berbahaya bagi mukosa
lambung melalui kontak langsung,
meningkatkan rangsangan sekresi asam
atau menganggu lapisan mukosa. NSAID
terutama salisilat memiliki
kecenderungan tersebut menyebabkan
penurunan pH dan menginduksi
terjadinya ulkus.
Contoh desain prodrug untuk mengatasi problem tersebut:

Parent drug Prodrug yang menyebabkan

gangguan lambung
minimal
1.salicylic acid Aspirin, salsalate
2.Kanamycin Kanamycin pamoate
3.nicotinic acid Nicotinic acid hydrazide
5) Mengurangi rasa sakit pada injeksi:
 Injeksi intramuskular seringkali
menyakitkan ketika obat dapat
mengendap atau ketika larutan terlalu
asam, basa atau alkohol.
 Contoh: kelarutan dalam air yang rendah
dari clindamycin hydrochloride
menyebabkan rasa sakit pada saat injeksi.
Hal ini dapat diatasi dengan
menggunakan prodrug yang memiliki
kelarutan dalam air yang lebih baik
seperti agen 2-phosphate ester
clindamycin.
 H3 C CH 3
H
N HC Cl

C3 H7 C NH C
O H
H
O
HO H S CH 3
HO
OH
H O
H
P OH
O
Clindamycin 2-phosphate with increase aqueous
solubility means reduces the pain after
injection.
6)Meningkatkan solubilitas dan kecepatan
disolusi obat:
Disolusi merupakan rate limiting step dalam
absorpsi dari obat yang kelarutan dalam air rendah
atau ketika formulasi sediaan parenteral atau mata
dari agen yang diinginkan.
Garam sodium succinate memiliki stabilitas kimia yang
rendah sehingga bentuk ester phosphat lebih disukai.
Prodrug glycoside & ester lysin dari benzodizepines dapat
larut dalam air. Seperti promoieties hidrofilik ketika
penggunaan parenteral lebih menguntungkan dibanding
larutan propylene glycol , dimana toksik dan menyakitkan.

Parent drug Prodrug with enhanced

hydrophilicity

1.Chloramphenicol Sodium succinate ester

2.tocopherols Sodium succinate
3.Testosteron ester Phosphate ester
4.menthol β-glucoside
 7) Meningkatkan stabilitas kimia :

Contoh: obat anti-kanker azacytidine.

Larutan air dari obat tersebut mudah
terhidrolisis tetapi prodrug bisulfit lebih
stabil dari degradasi PH asam dan lebih larut
dalam air dibanding obat induk.
 NH2

N NH
SO2H
N H
O
Ribose

Stable bisulfite prodrug

8) Meningkatkan bioavailabilititas: (lipofilisitas)
 Kebanyakan obat diabsorpsi melalui difusi pasif dimana
lipofilisitas merupakan prasyarat utama.
 Suatu keuntungan yang besar apabila
bioavailabilitas dapat ditingkatkan melalui peningkatan
lipofilisitas yaitu mengurangi dosis pemberiannya.

Contoh: bacampicillin dengan dosis 1/3 dari dosis ampicillin

sama efektifnya dengan ampicillin.
9) Mencegah metabolisme presistemik :
 Beberapa kortikosteroid mengalami first-pass
hepatic metabolism yang tinggi dimana dapat
dicegah dengan menggunakan bentuk esternya
atau prodrugnya.
 Contoh: triamcinolone
10) Memperlama durasi aksinya :
 Dibutuhkan pemberian obat yang lebih sering
untuk obat yang memiliki t1/2 biologis yang
pendek. Hal ini dapat diatasi dengan
menggunakan sediaan pelepasan
terkontrol atau prodrug.
 Prodrug untuk lokasi tertarget
 Penghantaran dengan lokasi tertarget adalah tujuan akhir dari
semua program riset penghantaran obat, dimana diperoleh
hasil terapeutik obat yang optimal dan efek yang tidak
dikehendaki kecil.

 Hal ini diinginkan untuk senyawa dengan toksisitas yang

tinggi seperti senyawa anti kanker.

 Tujuan utama dari Prodrug untuk lokasi tertarget adalah

untuk memperoleh ketepatan yang tinggi dan efek langsung
pada target dengan minimal efek samping minimal pada
tubuh.
 Suatu obat setelah diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik dapat
didistribusikan ke lokasi targetnya atau lokasi non-targetnya.

 Distribusi ke jaringan non-target bisa menyebabkan efek toksik

yang tidak diinginakan dan juga tidak cukupnya konsentrasi ke
lokasi target.

 Jika lokasi target terlalu jauh dan memerlukan waktu yang lama
untuk distribusi obat dapat menyebabkan obat dieliminasi tanpa
mencapai lokasi yang diharapkan.

 Untuk mengurangi permasalahan tersebut, sistem penghantaran

obat tertarget menggunakan prodrug dapat digunakan.
Prodrug baru dengan modifikasi sifat-sifat dapat didesain khusus
agar tercapai konsentrasi yang tinggi dari biotransformasi obat
yang diinginkan untuk mencapai lokasi target, seperti:

 Brain targeting
 Kidney targeting
 Liver targeting
 Virus targeting
 Tumor targeting
 Lymphatic targeting
 Colon targeting
TARGETING TO BRAIN
 Dalam pentargetan pada otak, penghantaran obat dibatasi oleh
Blood Brain Barrier (BBB).

 Blood Brain Barrier hanya dapat dilalui oleh molekul kecil,

non-ion, dan larut lemak, dimana dapat didifusikan melalui
BBB dari sirkulasi sitemik.

 Tetapi molekul besar, lebih larut dalam air dan ionik tidak
dapat melalui BBB.
Contoh: Progabide
GABA terlalu polar untuk melalui BBB sehingga tidak efektif
sebagai obat antikonvulsan.
Progabide merupakan obat lipofilik analog dari GABA dimana
dapat melalui BBB.
Kemudian pelepasan GABA di dalam otak
dan memperlihatkan aktivitas antikonvulsan.

OH
O

F
N
NH2 PROGABIDE

BBB O
CI
PROGABIDE H2N
O
H
GABA

IN
BRAIN
TARGETING TO COLON
 Obat tertarget di colon tercapai dengan
dapat membuat prodrug polar.

 Dimana dapat menurunkan absorpsi di saluran

pencernaan bagian atas.

 Prodrug diaktivasi oleh keberadaan enzim bakteri di

colon menyebabkan absorpsi yang cepat melalui
membran colon.
E.g – Sulfasalazine
 Dibentuk dari kopling diazotized 2-sulfanilamide pyridine

dengan 5-amino salicylic acid (ASA)

 Ketika diberikan secara oral, absorpsinya sangat terbatas di

saluran pencernaan bagian atas karena sifatnya yang polar.

 Sehingga presentase sulfasalazine yang mencapai
colon cukup besar.
 Reduksi azo dipengaruhi karena adanya koloni
bakteri
anaerob yang mengkonversi sulfasalazine menjadi 5- ASA.

SULFASALAZINE 5- ASA
TARGETING TO NEOPLASTIC CELL
 Pada sel neoplastik kecepatan poliferasinya tinggi,
sehingga aktivitas enzimatik dalam sel tersebut
biasanya tinggi pula.

 Aktivitas uridinfosforelase meningkat sangat tinggi

di dalam beberapa jaringan tumor dibandingkan sel
normal di sekitarnya.
E.g – Deoksifluoridin
 Suatu prodrug dari 5-fluorourasil yang digunakan
untuk pengobatan kanker ganas.
 Penelitian kultur sel bahwa aktivitas
menunjukkan dari deoksifluoridin
antiproliveratif disebabkan
konversi interseluler pada jaringan tumor menjadi
karena
fluorourasil oleh uridin fosforilase. 5-
TARGETING TO KIDNEY
 Ginjal sangat aktif dalam pengambilan dan
metabolisme turunan γ- asam amino,
glutamil dan senyawa lain yang mengandung fungsi
peptida,
amino. Hal ini disebabkan karena konsentrasi γ-
glutamil transpeptidase yang tinggi pada ginjal.

 Sehingga, terbuka menggunakan

kemungkinan prodrug turunan yang secara
asam γ-glutamil farmakologis
aktif di ginjal.
E.g – Gludopa
 Merupakan turunan dari glutamil dan L-DOPA.

 Pemberian pada hewan percobaan menghasilkan

dopamin aktif di ginjal.
 Penelitian efek farmakologis pada manusia,
gludopa terbukti efektif sebagai vasodilator renal.
Reference:
 Graham L Patrick, 1995, An introduction to
Medicinal Chemistry, Vol.no.3, page no.236.
 Goeswin Agoes, 2008, Sistem Penghantaran
Obat Pelepasan terkendali, Penerbit ITB,
Bandung.
 Google source
THAN
K