Spektrum klinis dan prediktor keparahan Malaria Plasmodium

knowlesi berhubungan dengan usia

Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Parasitologi Klinik
Modul Malaria Diagnostik

Jessica Levina - 2006515342

Pembimbing:
Prof. Dr.dr. Inge Sutanto, M.Phil, Sp.Par.K
 Latar Belakang

● Sejak difokuskan penelitian kasus zoonotik

Plasmodium knowlesi pada manusia di Sarawak,
Malaysia (2004), malaria knowlesi dilaporkan dari
negara – negara di Asia Tenggara
● Di Malaysia P. knowlesi dilaporkan >9500 kasus
sejak 2012 – 2016
 Latar Belakang
P. knowlesi dilaporkan meningkat di Indonesia bagian barat

Lubis IND, et al. 2017

 Latar Belakang
Januari - Juni 2015 (5 bulan)

Lubis IND et al, 2017

 Latar Belakang

Aceh Besar (Indrapuri, Lembah Seulawah, Kuta Cot

Glie, Lhoong, dan Lhoknga) selama 19 bulan sejak
Juni 2014 - Desember 2015 didapatkan 43 kasus
malaria:
● P. vivax : 15
● P. falciparum: 8
● P. knowlesi: 20

Herdiana H, et al. 2016

 Latar Belakang

● Kesulitan diagnosis secara mikroskopik membatasi

akurasi laporan insiden malaria knowlesi
● Penurunan drastis spesies malaria khusus manusia
 peningkatan kasus P. knowlesi di Asia Tenggara
 Latar Belakang

● Malaria knowlesi berat: dilaporkan pada dewasa di

Asia Tenggara dan wisatawan yang kembali dari
daerah tersebut
● Kematian karena malaria knowlesi lebih banyak
pada dewasa yang lebih tua dan dihubungkan
dengan distres pernapasan, hipotensi dan acute
kidney injury (AKI).
● Usia pasien terinfeksi P.knowlesi: median usia 31
tahun
 Latar Belakang

● Dilaporkan malaria knowlesi yang di Sabah (2014)

terjadi pada anak usia <15 tahun  6% (79/1325)
● Dari semua kasus malaria pediatrik yang dilaporkan
di Sabah  49% P. knowlesi
● Gambaran tentang malaria knowlesi pada anak –
anak masih terbatas
 Tujuan

● Membandingkan spektrum klinis malaria P. knowlesi

atau infeksi spesies Plasmodium lainnya antara anak-
anak dan dewasa
● Mengevaluasi prediktor – prediktor keparahan
penyakit malaria knowlesi di faskes primer daerah
endemis
 Metode
Tempat Penelitian

• Kudat Division, Sabah barat laut,

Malaysia, (luas: 4623 km²)
• Penduduk(2016): 199.600 jiwa
• Jumlah kabupaten: 3
• RS Rujukan Pusat dan Klinik
Kesehatan Kecamatan di tiap
kabupaten

Pedoman Kementerian Kesehatan Malaysia :

• Semua pasien demam dilakukan pemeriksaan darah mikroskopis untuk parasit malaria
• Wajib masuk rumah sakit
• Pengobatan gratis
• Pemberitahuan kasus positif
 Metode

Subyek Penelitian

Kriteria Inklusi:
• Pasien dari segala usia yang datang ke rumah sakit penelitian
dengan malaria yang didiagnosis secara mikroskopis didaftarkan
setelah persetujuan tertulis; Kategori anak-anak: usia ≤12 tahun
(sesuai kriteria Bangsal Anak Kemenkes Malaysia)

Kriteria Eksklusi:
• Hamil
• Terinfeksi Plasmodium malariae pada PCR
• Spesies Plasmodium tidak dikonfirmasi dengan PCR
• Jika pemeriksaan mikroskopis ulang negatif
 Metode
Prosedur Penelitian

• Studi longitudinal
• Data klinis laboratorium, dan epidemiologi (formulir standar)
• Darah vena diambil :
 Pemeriksaan awal
 Setiap hari untuk pemeriksaan mikroskopi dan hematologi
(selama perawatan)
 Setelah 28 hari sejak awal pengobatan
 Metode
Prosedur Penelitian

Malaria berat didefinisikan menggunakan kriteria penelitian World Health

Organization (WHO) 2014 termasuk untuk P.knowlesi:

Cr>132 mol/L = 1,49 mg/dl Bilirubin >50 µmol/L dengan

jumlah parasit >20.000/μL

Ambang hiperparasitemia 100.000/μL

 Metode

Prosedur Penelitian
Anemia tidak berat (WHO, 2011):
• Usia 6–59 bulan (≤100 g/L)
• Usia 5–11 bulan (<115 g/L)
• Usia 12–14 tahun(<120 g/L)
• Perempuan tidak hamil ≥15 tahun(<120 g/L)
• Perempuan hamil (<110 g/L)
• Laki – laki ≥15 tahun (<130 g/L)
 Metode

Prosedur Penelitian
AKI dievaluasi dengan kriteria Kidney Disease Outcomes Quality Working
Group (KDIGO):
• Peningkatan Kreatinin serum (SCr) ≥0,3mg/dl (≥26,5µmol/l) dalam 48
jam, atau
• Peningkatan SCr ≥1,5 kali baseline, dalam 7 hari, atau
• Volume urin < 0,5 ml/kg/jam dalam 6 jam
Penyakit kronis:
• Hipertensi
• Diabetes mellitus
• Penyakit jantung iskemik
• Hiperlipidemia
• Penyakit ginjal
• Penyakit hati
• Penyakit pernapasan kronis
 Metode

Prosedur laboratorium

• Pemeriksaan mikroskopis: Parasit aseksual dan jumlah

gametosit dihitung menggunakan apusan darah tebal
• Pemeriksaan hematologi, biokimia, dan mikrobiologi standar RS
• Konfirmasi akhir spesies Plasmodium dilakukan menggunakan
PCR
 Metode
Jenis Uji Statistik Variabel independen Variabel dependen
Analysis of variance
Kategorik (> 2
(ANOVA) / Kruskal- Uji perbandingan rerata Numerik
kelompok)
Wallis test
Student t test /
Wilcoxon–Mann-Whitney Uji perbandingan rerata Kategorik ( 2 kelompok) Numerik
test
X² atau Fisher’s exact Uji perbandingan
Kategorik Kategorik
test proporsi

Analisis statistik

• Regresi logistik: Menentukan prediktor malaria berat berdasarkan kriteria

klinis dan laboratorium (WHO, 2014)
• Receiver operating characteristic (ROC): Menilai sensitivitas dan
spesifisitasnya
• Analisis multivariat: mengontrol usia dan parasitemia
Hasil
 Hasil

(P < 0,001) Pasien usia > 50 tahun

P.knowlesi P.vivax P. falciparum • Malaria knowlesi: 107 (22%)
Median usia 33 tahun Median usia 15 tahun Median usia 16 tahun • Malaria falciparum: 10 (6%)
(interquartile range [IQR], ([IQR], 9–30 tahun) ([IQR], 10–31 tahun)
21–49 tahun) • Malaria vivax: 14 (15%)
(P < 0,001)
 Hasil Total: 481 Total : 172 Total : 96

Karakteristik P. knowlesi
(pada anak):
• Paling sedikit terjadi
pada anak-anak
• Keluhan nyeri perut
paling banyak terjadi

Hanya 6 kasus malaria

knowlesi (1,3%) yang
berusia <5 tahun,
dengan hanya 1 infant
(<1 tahun), usia 6
minggu tanpa riwayat
perjalanan atau ke
hutan atau terpapar
perkebunan.
 Hasil
Total: 481 Total : 172 Total : 96

Karakteristik P. knowlesi
(pada anak):
• Hitung parasit
terendah
• Proporsi skizon
tertinggi
• Hitung parasit
(>20.000/µl ) terendah
• Leukosit terendah
• Netrofil terendah
• Limfosit terendah
• Trombositopenia
(batas bawah)
terendah
• Trombositopenia( <
150 x 10³/ µl )
terbanyak
 Hasil Total: 481 Total : 172 Total : 96

Karakteristik P. knowlesi
(pada dewasa):
• Paling banyak terjadi pada
dewasa
• Rentang usia terinfeksi
paling tua
• Suhu 37,4°C (37,0 – 38,1)
tertinggi
• Tekanan darah sistolik
paling tinggi (dalam batas
normal)
• Denyut nadi terendah
(dalam batas normal)
• Saturasi oksigen terendah
(dalam batas normal)

Laki – laki dewasa dan anak

yang mengalami malaria:
• P.knowlesi (79% dan 57%;
P=0,001)
• P.vivax (75% dan 48%;
P<0,001)
 Hasil Total: 481 Total : 172 Total : 96

Karakteristik P. knowlesi (pada

dewasa):
• Hitung parasit terendah
• Proporsi skizon tertinggi
• Proporsi skizon > 10%
terbanyak
• Anemia (non severe) paling
sedikit
• Leukosit terendah
• Netrofil terendah
• Monosit tertinggi
• Trombositopenia terendah
• Trombositopenia (batas
bawah) terendah
• Trombositopenia( < 150 x 10³/
µl ) terbanyak
• Creatinin tertinggi
• Urea tertinggi
• Albumin tertinggi
• AST (SGOT) tertinggi
• ALT (SGPT) tertinggi
Hasil
Hasil
Subyek yang mengalami
kriteria malaria berat
P.knowlesi:
• 1 kriteria = 16/28 orang
(57%)
• ≥2 kriteria = 12/28 orang
(43%)

Kriteria malaria berat tertinggi

adalah AKI 10/28 (35,7%)

Subyek dengan:
• Hiperparasitemia  5
diantaranya sebagai satu –
satunya kriteria keparahan
• Hipotensi  2 diantaranya
mengalami distres
pernapasan
 Hasil

● Hitung parasit P. knowlesi (median) ● Hitung netrofil P. knowlesi (median)

○ Berat = 42.224 parasit / µL ○ Berat = 4,9 x 10³ sel / µL
○ Tidak berat= 2.044 parasit / µL ○ Tidak berat= 3,7 x 10³ sel / µL
(P < 0,001) (P = 0,004)

● Hitung trombosit P. knowlesi (median) ● Proporsi hiponatremia P. knowlesi

○ Berat = 56 x 10³ sel / µL ○ Berat = 48%
○ Tidak berat= 75 x 10³ sel / µL ○ Tidak berat= 28%
(P = 0,004) (P = 0,028)
 Hasil
● Malaria P. vivax berat = 4/172 orang (2,5%)

○ Anak – anak 2/4 (50%):

1. Hiperbilirubinemia + Anemia sedang (Hb 6,8 g/dL)
2. Hitung parasit > 20.000 / µL + Anemia sedang ( Hb 9,1 g/dL)

○ Dewasa 2/4 (50%):

1. Perempuan, 17 tahun dengan anemia berat
2. Laki – laki, 53 tahun dengan hipotensi dan distres pernapasan

● Malaria P. falciparum berat = 5/96 orang (5,2%)

○ Anak – anak 2/5 (40%)

● Tidak ada yang mengalami koma pada malaria semua jenis Plasmodium
 Hasil
• Analisis multivariat regresi
logistik: Terkontrol oleh usia dan
parasitemia
• Prediktor malaria knowlesi berat
independen:
• Proporsi skizon > 10%
• Nyeri perut
• Sesak
• Prediktor malaria knowlesi berat
independen (kriteria WHO):
• Kreatinin
• Hemoglobin
• Bikarbonat
• Bilirubin
• Ambang hitung parasit >
15.000 / µL merupakan
indikator terbaik dengan
sensitivitas 74% dan spesifisitas
87% dan AUC 0,80 (95% CI, 0,71-
0,90)
• Usia ≥ 45 tahun merupakan
prediktor terbaik
hiperparasitemia ketika menjadi
kontrol variabel lain aOR 4,9
[95% CI, 1,0-23,9] P= 0,048
 Hasil
● Terdapat 2 kematian karena malaria knowlesi
● Case fatality risk (keseluruhan) = 2 dari 481 (0.4%[95% CI,
0.1%–1.5%])
● Case fatality risk (dewasa)= 2 of 437 (0.5% [95% CI, 0.1%–
1.6%])
● Pasien tersebut ialah:
1. Perempuan, 62 tahun mengalami:
■ Hiperparasitemia (263.772/µl)
■ AKI sedang (Cr=224µmol)
■ Hipotensi
■ Distress pernapasan akut
2. Laki – laki, 50 tahun mengalami:
■ AKI berat (Cr=609µmol)
■ Parasitemia (71.939/µl)
■ Anemia sedang (Hb=9,9 g/dL)
 Diskusi
● Merupakan studi serial terbesar malaria P.knowlesi, studi
prospektif membandingkan spektrum klinis penyakit antara
dewasa dan anak
● 91% kasus malaria knowlesi terjadi pada dewasa
● Mayoritas dewasa dengan P.knowlesi tidak berkomplikasi
dibandingkan dengan malaria vivax dan falciparum pada
laporan sebelumnya.
○ Kesamaan dengan studi sebelumnya:
■ Usia lebih tua
■ Lebih rendah risiko anemia (non severe)
■ Lebih tinggi risiko trombositopenia
 Diskusi
● Pada anak – anak dan dewasa: Parasitemia lebih rendah
pada P.knowlesi dibandingkan P. vivax dan P.falciparum
indikasi respon pirogenik lebih rendah dan respon inflamasi
lebih tinggi pada anak (Moon RW, et al, 2016)
● Walaupun P. knowlesi siklus hidup di darah 24 jam dalam
tubuh manusia  parasitemia rendah karena efisiensi
menginvasi bervariasi berhubungan dengan Normocyte-
binding protein Xa/NBPXa (Moon RW, et al, 2016)
● Tidak ada manifestasi klinis koma atau kejang pada pasien
malaria knowlesi, sejalan dengan penelitian sebelumnya
● Tidak ada anak dengan malaria knowlesi mengalami
manifestasi berat
 Diskusi
● Proporsi lebih rendah pada infeksi P.knowlesi anak karena
berhubungan dengan faktor epidemiologi seperti paparan
terhadap hutan yang lebih sedikit
● Dihubungkan juga dengan mekanisme imun alami berhubungan
dengan usia
● Gejala terbanyak pada malaria knowlesi anak adalah anemia
non severe = 36/44 (82%) konsisten dengan laporan
sebelumnya
 Diskusi

● Walaupun hitung parasit lebih tinggi pada dewasa, anemia (non

severe) lebih banyak pada anak – anak  diduga anak – anak
mengalami destruksi sel darah merah tak terinfeksi lebih cepat
dan /atau diseritropoiesis walaupun belum jelas mekanismenya
(Douglas NM, et al. 2012)
● Anak –anak dengan malaria knowlesi memiliki parasitemia,
hitung platelet, serta netrofil lebih rendah dibandingkan malaria
vivax dan falciparum
 Diskusi
● Penelitian ini : Proporsi dewasa dengan infeksi P. knowlesi
(5,8%) sebanding dengan P.falciparum (5,2%)
● Proporsi malaria knowlesi berat dari malaria knowlesi
keseluruhan:
○ Faskes primer di Sabah (penelitian ini)= 28/437 (6,2%)
○ Penelitian (Daneshvar C, et al. 2009) di RS Kabupaten
di Sarawak =10/107(9,3%)
○ RS tersier di Sabah (Barber BE, et al. 2013): 38/130
(29%)
● AKI berat merupakan kriteria keparahan terbanyak dan
dilaporkan studi pada dewasa sebelumnya. (Daneshvar C, et
al. 2009;Barber BE, et al. 2013; Willmann M et al. 2012)
 Diskusi
● Anemia berat pada dewasa dengan malaria knowlesi berat
○ Penelitian ini= 8/28 (28,6%)
○ RS tersier di Sabah (Barber BE, et al. 2013) = 2/38 (5 %)
dan 1 diantaranya dilakukan splenektomi
● Prediktor keparahan malaria P.knowlesi:
○ Parasitemia (Barber BE, et al. 2013; Willmann M et al.
2012)
○ Usia (Barber BE, et al. 2017)
○ Nyeri perut (pada studi ini)
○ Sesak (pada studi ini)
 Diskusi

● Hitung parasit lebih tinggi pada malaria knowlesi berat

dibandingkan malaria knowlesi tanpa komplikasi 42.224
parasit / µL dan 2.044 parasit / µL (P < 0,001) walaupun
tidak ada perbedaan perbedaan lamanya demam

● Dengan usia sebagai faktor risiko independen untuk

parasitemia dan keparahan imunosenesens yang terjadi
pada penuaan yaitu peningkatan biomassa parasit, aktivasi
endotel, peningkatan inflamasi, gangguan mikrovaskular
(Barber BE, et al. 2017)
 Diskusi
● Patofisiologi malaria knowlesi berat belum diketahui namun
tampaknnya berbeda dengan P. falciparum karena tidak
terjadi koma dan perubahan mikrosirkulasi retina. (Barber
BE, et al. 2017)
● Dengan aktivasi endotel dan inflamasi sistemik P. knowlesi
sama tinggi dalam respon terhadap P. falciparum (Barber
BE, et al. 2017) dengan biomassa parasit yang relatif
rendah mampu menghasilkan penyakit berat pada penelitian
ini.
 Diskusi
● Sifat dan peran akumulasi mikrovaskular dari eritrosit
terinfeksi  mekanisme kunci malaria knowlesi berat pada
makaka dan juga diamati dalam satu laporan otopsi manusia
● Deformabilitas eritrosit berkurang berbanding lurus dengan
keparahan penyakit pada malaria knowlesi
● Defisiensi Phenotypic glucose-6-phosphate dehydrogenase
sudah menunjukkan proteksi melawan malaria knowlesi
● Faktor genetik lain terkait dengan seleksi dari transmisi
Plasmodium yang hanya ada pada manusia juga dapat
memodulasi keparahan penyakit
 Diskusi
● Pedoman manajemen knowlesi malaria saat ini di Sabah 
rujukan ke faskes tersier dan pengobatan awal dengan
artesunat intravena untuk setiap pasien berusia >50 tahun
atau dengan parasitemia >20.000/μL
● Seiring dengan pemberian artesunat intravena yang tepat
untuk malaria berat (semua spesies Plasmodium), 
penurunan angka kematian kasus malaria yang dilaporkan
 Diskusi
● Dalam studi saat ini, prediktor terbatas pada penyakit parah
dengan tingkat kasus kematian (CFR) yang rendah, dengan
ambang parasit 15.000 parasit/μL memberikan NPV 98,5%.
● Pemberian awal artesunat intravena awal untuk setiap kasus
malaria knowlesi dengan jumlah parasit di atas ambang
tersebut mengingat potensi keterlambatan atau
ketidakmampuan untuk mengevaluasi penanda laboratorium
lain di layanan primer.
 Kesimpulan
● Meskipun sebagian besar kasus tidak berat,
malaria P. knowlesi menyebabkan parasitemia
walaupun jumlah hitung parasit relatif rendah pada
orang dewasa dan anak-anak
● Orang dewasa berisiko mengalami malaria
knowlesi parah dan fatal
● Menghitung jumlah parasit untuk memprediksi
penyakit berat diperlukan untuk melakukan
pengobatan
Terima kasih