Trabectedina
La Trabectedina (nota anche come ecteinascidin 743 o ET-743) è un farmaco anti-tumorale, chimicamente una tetraidro isochinolina, scoperto nel 1969 e ricavato da un'ascidia marina caraibica: la Ecteinascidia turbinata.[1]
| Trabectedina | |
|---|---|
| Nome IUPAC | |
| 'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-6',8,14-trihydroxy-7',9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-19-oxo-3',4',6,7,12,13,14,16-octahydrospiro[6,16-(epithiopropano-oxymethano)-7,13-imino-6aH-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1'(2H)-isoquinolin]-5-yl acetate | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C39 H43N3O11S1 |
| Massa molecolare (u) | 761.84 g·mol-1 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 695-026-8 |
| Codice ATC | LO1 |
| PubChem | 108150 |
| DrugBank | DBDB05109 |
| SMILES | CC1=C(C(=C2C3C4C5C6=C(C(N4C(C(N3C)CC2=C1)O)COC(=O)C7(CS5)C8=CC(=C(C=C8CCN7)O)OC)C9=C(C(=C6OC(=O)C)C)OCO9)O)OC e O=C(OC=1C(=C2OCOC2=C3C1C4SCC5(NCCC6=CC(O)=C(OC)C=C65)C(=O)OCC3N7C(O)C8N(C)C(C9=C(O)C(OC)=C(C=C9C8)C)C74)C)C |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Temperatura di fusione | °C |
| Temperatura di ebollizione | °C |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Antitumorale |
| Modalità di somministrazione | I.V. |
| Dati farmacocinetici | |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 180 ore |
| Indicazioni di sicurezza | |
È venduto dalle aziende Zeltia e Johnson & Johnson con il nome commerciale di Yondelis.
Farmacodinamica
Come molti altri chemioterapici interagenti con il DNA, la trabectedina produce delle profonde perturbazioni del ciclo cellulare, che inducono la cellula alla morte cellulare programmata (apoptosi)[1].
In particolare, il composto induce rallentamento della progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase G2, un’inibizione della sintesi del DNA e un blocco marcato in fase premitotica (G2), che non sembra p53 dipendente. E' stato inoltre dimostrato che le cellule in fase G1 sono ipersensibili al farmaco rispetto a quelle che si trovano in fase S e G2-M[2].
Il meccanismo attraverso il quale la trabectedina esplica attività antitumorale è tuttavia molto complesso e si articola in quattro modalità:
- legame al solco minore del DNA
- interferenza con i meccanismi di riparazione del DNA
- modulazione della trascrizione
- effetti sul microambiente tumorale
Legame con il DNA
Il composto è di fatto il primo di una nuova classe di agenti leganti il DNA: pur agendo in modo simile agli alchilanti, differisce da questi, che legano il solco maggiore del DNA e formano crosslinks con la guanina in posizione N7 o O6, poiché si lega al solco minore del DNA, in particolare alla guanina in posizione N2. Il legame del farmaco al solco minore determina la formazione di addotti e induce un ripiegamento del DNA verso il solco maggiore con una modalità che sembra esclusiva di questo composto[3].
Interferenza con i sistemi di riparazione del DNA
L’anello C del farmaco non si lega al DNA e sembra invece interagire con differenti proteine leganti il DNA, tra le quali membri del sistema NER (Nucleotide Excision Repair)[4]. Il sistema NER riconosce normalmente il DNA danneggiato e determina il reclutamento di diversi fattori che si portano a livello del sito danneggiato al fine di riparare le distorsioni presenti nella doppia elica. Tale sistema interviene frequentemente nei danni indotti da radiazioni ultraviolette, da alchilanti e altri cancerogeni, riparando efficacemente il danno. Nel caso degli addotti prodotti dalla trabectedina, al contrario, il NER non opta per la riparazione, ma piuttosto per l’induzione della morte cellulare, favorendo così l’azione del farmaco[5]. Pertanto, diversamente dagli altri agenti interagenti col DNA, i quali richiedono un sistema NER poco efficiente, la trabectedina richiede un sistema NER efficiente per poter esercitare appieno la sua azione[2].
E’ importante sottolineare che, comunemente ad altri composti a meccanismo d’azione simile (come gli alchilanti), la riparazione tramite ricombinazione omologa (HR- Homologue Recombination) e tramite ricombinazione non-omologa (NHR - Non Homologue Recombination) gioca un ruolo importante e cellule deficienti di tale sistema di riparazione risultano più sensibili all’azione della trabectedina[6]. Deficienze a carico del sistema di mismatch repair non influiscono invece sull’attività citotossica del farmaco[7].
Modulazione della trascrizione
Il farmaco agisce anche a livello della trascrizione. Modificazioni nella struttura del DNA indotti dalla trabectedina sembrerebbero infatti impedire il riconoscimento di fattori di trascrizione a specifiche sequenze consenso ricche in guanina e citosina[8]. A livello cellulare la trabectedina non sembra comunque interferire con la trascrizione costituzionale, ma solo con quella di geni attivati. Ulteriori studi hanno inoltre evidenziato che, sebbene il farmaco leghi il solco minore del DNA, esplica effetti anche su promotori regolati da fattori di trascrizione che legano il solco maggiore del DNA. La trabectedina, inoltre, è selettivamente attiva solo su alcuni geni attivati e su questi favorisce o inibisce a sua volta i processi di trascrizione[9]. Il fatto che il composto induca up-regolazione o down-regolazione sugli stessi geni di linee cellulari differenti suggerisce comunque la presenza di cofattori cellula-specifici, che giocano un ruolo importante nel modulare la capacità del farmaco di agire sulla trascrizione[1].
Effetti sul microambiente tumorale
A basse concentrazioni il farmaco risulta agire anche sul micro-ambiente tumorale: appare infatti ridurre la produzione di fattori pro-infiammatori (CCL2) e interleuchine (IL6) da parte di monociti e macrofagi[10]. CCL2 gioca un ruolo importante nel reclutamento di monociti sul sito tumorale, mentre IL6 è un fattore di crescita per molti tumori. Questi dati sono stati recentemente confermati da studi su linee cellulari di liposarcoma[11].
Impiego clinico
L'Agenzia europea per i medicinali (EMA)[12] e la statunitense Food and Drug Administration (FDA) hanno concesso alla trabectedina lo status di farmaco orfano nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli[13] e nel trattamento del carcinoma dell'ovaio.[14] In Particolare l'EMA ha autorizzato la combinazione di farmaci: trabectedina - doxorubicina liposomiale pegilato nel trattamento di pazienti con recidiva platino-sensibile del carcinoma ovarico.[1] Anche in Russia e Corea del Sud[15][16] il composto è approvato per il trattamento avanzato del sarcoma dei tessuti molli. Inoltre sono in corso, o conclusi da poco, studi clinici per il trattamento del tumore della mammella, del carcinoma della prostata e dei sarcomi pediatrici.
Tossicità
Note
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Bibliografia
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Collegamenti esterni
- Arnaldo D'Amico, Da un mollusco farmaco anti-tumorale "Blocca le cellule immunitarie corrotte", in La Repubblica, 12 febbraio 2013. URL consultato il 12 febbraio 2013.
