HER2/neu

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ERBB2 recettore tirosin chinasico 2
Modello tridimensionale dell'enzima
Struttura proteica del dominio extracellulare di HER2 legato al frammento Fab di un anticorpo monoclonale
Numero EC2.7.10.1
ClasseTransferasi
Banche datiBRENDA, EXPASY, GTD, PDB (RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum)
Fonte: IUBMB
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ERBB2
Gene
HUGOERBB2 CD340, HER-2, HER2, NEU
LocusChr. 17 q12
Proteina
UniProtP04626
Enzima
Numero EC2.7.10.1
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Pattern di espressione ad RNA del gene ERBB2
Pattern di espressione ad RNA del gene ERBB2

Con l'acronimo HER2/neu viene identificato il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano; HER2/neu appartiene alla famiglia delle proteine ErbB, più comunemente conosciuta come la famiglia dei recettori epidermici dei fattori di crescita. HER2/neu è stato anche designato come CD340 (cluster di differenziazione 340) e P185. La proteina HER2/neu viene codificata dal gene ErbB2.

Funzione

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HER2 è una proteina a funzione di recettore di membrana del tipo tirosin-chinasico, posizionata esternamente alla cellula (faccia esterna), coinvolta nelle vie di trasduzione del segnale che portano alla crescita e al differenziamento cellulare. Una forma modificata di Her2, detta HER2/neu, è un proto-oncogene, che risulta amplificato dal 25 al 30 per cento nei casi di carcinomi primari della mammella[1].
HER2 risulta essere un recettore orfano, in quanto nessun componente della famiglia dei ligandi EGF risulta essere in grado di attivarlo. Tuttavia il recettore è in grado di formare dimeri con altre molecole, il processo di dimerizzazione porta alla formazione di siti idonei ad accogliere i ligandi, HER2 risulta essere il partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri membri della famiglia ErbB[2].

Posizione

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Il gene HER2 è un proto-oncogene situato nel braccio lungo del cromosoma 17 alle coordinate: 17q21-q22[3].

Proto-oncogene HER-2/neu

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Circa il 30% dei tumori della mammella si sviluppano in concomitanza a un'amplificazione del gene HER2/neu o alla sovraespressione del suo prodotto proteico[4]. La sovraespressione di questo recettore nel carcinoma mammario è associata alla riemersione clinica della malattia e concorre a un aggravamento della prognosi. A causa della sua correlazione con il decorso della prognosi clinica e alla sua capacità di predire l'eventuale reinsorgenza di tali tumori, i tumori della mammella sono regolarmente controllati per eventuale sovraespressione di HER2/neu. La sua sovraespressione si verifica anche in altri tumori come: il carcinoma ovarico, il carcinoma dello stomaco, il carcinoma del colon-retto e nelle forme aggressive di carcinoma all'utero, come il carcinoma uterino endometriale sieroso[5].

L'oncogene neu deve la sua dicitura in quanto fu identificato in una linea di cellule di glioblastoma di roditore, il glioblastoma è un tipo di tumore neurale, da qui la dicitura neu; HER2 deve il suo acronimo alla sua struttura, similare a quella dei recettori per i fattori di crescita umani. ErbB2 deve il suo acronimo alla somiglianza strutturale con ErbB (oncogene associato all'eritroblastosi aviaria B), a tale oncogene è stata recentemente assegnata la dicitura EGFR. Recenti tecniche di clonazione del gene hanno mostrato che sia neu, sia HER2, sia ErbB2 risultano essere gli stessi oncogeni.

HER2 è co-localizzato, e quindi il più delle volte, co-amplificato assieme al gene GRB7, che a sua volta è anche un proto-oncogene (attivo ad esempio nel carcinoma mammario, nel tumore testicolare a cellule germinali, nel carcinoma gastrico e nel carcinoma dell'esofago)[6].

HER2 è noto per formare cluster, a livello di membrana, che potrebbero svolgere un ruolo nella tumorigenesi[7][8].

Dosaggio clinico di HER2

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Importante per l'approccio clinico è la possibilità di usare specifici anticorpi monoclonali diretti verso HER2, specialmente il trastuzumab. L'interazione tra tali anticorpi e il recettore ne bloccano l'azione e stimolano la produzione di p27, una proteina in grado di arrestare la proliferazione delle cellule tumorali[9].

L'iperespressione del gene HER2 può essere soppressa tramite induzione di altri geni che ostacolano la produzione del recettore di HER2.

L'espressione della proteina HER2/ERBB2 viene regolata da recettori per gli estrogeni; Inoltre, l'estradiolo il quale agisce attraverso il recettore degli estrogeni, regola l'espressione di HER2/ERBB2[10][11].

Interazioni

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Distribuzione di Her2 e di HER3 in una cellula del seno (3D Dual Colour Super Resolution Microscopia SPDMphymod / Limon, contrassegnato con Alexa 488 e 568)

Il recettore HER2/neu interagisce con: beta-catenina[12][13][14], glicoproteina 130[15], PLCG1[16][17], Erbin,[18][19][20], MUC1[21][22], Grb2[23][24][25], proteina da shock termico 90kDa alfa (citosolica) A1[26][27], DLG4[28], PIK3R2[29], PICK1[18] e SHC1[23][25][30].

Note

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  1. ^ DJ Slamon, W Godolphin, LA Jones, JA Holt, SG Wong, DE Keith, WJ Levin, SG Stuart, J Udove, A Ullrich and, al. et; Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer Science 12 May 1989: Vol. 244 no. 4905 pp. 707-712 DOI: 10.1126/science.2470152
  2. ^ Olayioye MA, Update on HER-2 as a target for cancer therapy: intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members, in Breast Cancer Res, vol. 3, n. 6, 2001, pp. 385–389, DOI:10.1186/bcr327, PMC 138705, PMID 11737890.
  3. ^ Coussens L, TL Yang-Feng, YC Liao, E Chen, A Gray, J McGrath, PH Seeburg, TA Libermann e J Schlessinger, Tyrosine Kinase Receptor with Extensive Homology to EGF Receptor Shares Chromosomal Location with neu Oncogene, in Science, vol. 230, n. 4730, 1985, pp. 1132–1139, DOI:10.1126/science.2999974, PMID 2999974.
  4. ^ Entrez Gene: ERBB2 v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian), su ncbi.nlm.nih.gov.
  5. ^ Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S., Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu, in Int J Gynaecol Obstet, vol. 102, n. 2, 2008, pp. 128–31, DOI:10.1016/j.ijgo.2008.04.008, PMID 18555254.
  6. ^ Estrogen Receptor Status of HER2+ Breast Cancer Correlates With Response to Anti-HER Therapies. ScienceDaily (May 6, 2010)Estrogen receptor status of HER2+ breast cancer correlates with response to anti-HER therapies
  7. ^ Nagy, P., Jenei, A. Kirsch, A.K. Szollosi, J., Damjanovich, S. & Jovin, T.M.(1999): Activation-dependent clustering of the erbB2 receptor tyrosine kinase detected by scanning near-field optical microscopy, J. Cell Sci. 112, 1733-1741
  8. ^ R. Kaufmann, P. Müller, G. Hildenbrand, M. Hausmann e C. Cremer, Analysis of Her2/neu membrane protein clusters in different types of breast cancer cells using localization microscopy: ANALYSIS OF HER2/neu MEMBRANE PROTEIN CLUSTERS, in Journal of Microscopy, vol. 242, n. 1, --, pp. 46–54, DOI:10.1111/j.1365-2818.2010.03436.x.
  9. ^ XF Le, Franz Pruefer, Robert Bast., HER2-targeting antibodies modulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 via multiple signaling pathways., in Cell Cycle, vol. 4, n. 1, 2005, pp. 87–95, PMID 15611642.
  10. ^ Study sheds new light on tamoxifen resistance, su Cordis News, Cordis, 13 novembre 2008. URL consultato il 14 novembre 2008 (archiviato dall'url originale il 20 febbraio 2009).
  11. ^ Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR, Hutcheson IR, Nicholson RI, Brown M, Jiang J, Howat WJ, Ali S, Carroll JS, Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen, in Nature, vol. 456, n. 7222, novembre 2008, p. 663, DOI:10.1038/nature07483, PMC 2920208, PMID 19005469.
  12. ^ Joyce A Schroeder, Adriance Melissa C, McConnell Elizabeth J, Thompson Melissa C, Pockaj Barbara, Gendler Sandra J, ErbB-beta-catenin complexes are associated with human infiltrating ductal breast and murine mammary tumor virus (MMTV)-Wnt-1 and MMTV-c-Neu transgenic carcinomas, in J. Biol. Chem., vol. 277, n. 25, United States, giugno 2002, pp. 22692–8, DOI:10.1074/jbc.M201975200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 11950845.
  13. ^ P Bonvini, An W G, Rosolen A, Nguyen P, Trepel J, Garcia de Herreros A, Dunach M, Neckers L M, Geldanamycin abrogates ErbB2 association with proteasome-resistant beta-catenin in melanoma cells, increases beta-catenin-E-cadherin association, and decreases beta-catenin-sensitive transcription, in Cancer Res., vol. 61, n. 4, United States, febbraio 2001, pp. 1671–7, ISSN 0008-5472 (WC · ACNP), PMID 11245482.
  14. ^ Y Kanai, Ochiai A, Shibata T, Oyama T, Ushijima S, Akimoto S, Hirohashi S, c-erbB-2 gene product directly associates with beta-catenin and plakoglobin, in Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 208, n. 3, UNITED STATES, marzo 1995, pp. 1067–72, DOI:10.1006/bbrc.1995.1443, ISSN 0006-291X (WC · ACNP), PMID 7702605.
  15. ^ Susan L Grant, Hammacher Annet, Douglas Andrea M, Goss Geraldine A, Mansfield Rachel K, Heath John K, Begley C Glenn, An unexpected biochemical and functional interaction between gp130 and the EGF receptor family in breast cancer cells, in Oncogene, vol. 21, n. 3, England, Jan. 2002, pp. 460–74, DOI:10.1038/sj.onc.1205100, ISSN 0950-9232 (WC · ACNP), PMID 11821958.
  16. ^ E Peles, Levy R B, Or E, Ullrich A, Yarden Y, Oncogenic forms of the neu/HER2 tyrosine kinase are permanently coupled to phospholipase C gamma, in EMBO J., vol. 10, n. 8, ENGLAND, agosto 1991, pp. 2077–86, ISSN 0261-4189 (WC · ACNP), PMC 452891, PMID 1676673.
  17. ^ C L Arteaga, Johnson M D, Todderud G, Coffey R J, Carpenter G, Page D L, Elevated content of the tyrosine kinase substrate phospholipase C-gamma 1 in primary human breast carcinomas, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 88, n. 23, UNITED STATES, dicembre 1991, pp. 10435–9, DOI:10.1073/pnas.88.23.10435, ISSN 0027-8424 (WC · ACNP), PMC 52943, PMID 1683701.
  18. ^ a b F Jaulin-Bastard, Saito H, Le Bivic A, Ollendorff V, Marchetto S, Birnbaum D, Borg J P, The ERBB2/HER2 receptor differentially interacts with ERBIN and PICK1 PSD-95/DLG/ZO-1 domain proteins, in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 18, United States, maggio. 2001, pp. 15256–63, DOI:10.1074/jbc.M010032200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 11278603.
  19. ^ J P Borg, Marchetto S, Le Bivic A, Ollendorff V, Jaulin-Bastard F, Saito H, Fournier E, Adélaïde J, Margolis B, Birnbaum D, ERBIN: a basolateral PDZ protein that interacts with the mammalian ERBB2/HER2 receptor, in Nat. Cell Biol., vol. 2, n. 7, ENGLAND, luglio 2000, pp. 407–14, DOI:10.1038/35017038, ISSN 1465-7392 (WC · ACNP), PMID 10878805.
  20. ^ Yang Z Huang, Zang Mengwei, Xiong Wen C, Luo Zhijun, Mei Lin, Erbin suppresses the MAP kinase pathway, in J. Biol. Chem., vol. 278, n. 2, United States, Jan. 2003, pp. 1108–14, DOI:10.1074/jbc.M205413200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 12379659.
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Bibliografia

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