HSC '21 begon ooit onder de naam DIO (Door Inspanning Ontspanning), maar omdat er bij de bond al een club speelde met diezelfde naam, werd de naam nog hetzelfde jaar omgedoopt tot HAC (Haaksbergse Athletiek Club). HAC speelde in de RKF (Rooms Katholieke Federatie). In 1935 leidde een financieel geschil over de aanleg van een tweede veld tot de afsplitsing van een groep leden die ging spelen onder de naam HVC (Haaksbergse Voetbal Club). In 1939 werden beide verenigingen op last van het kerkbestuur en de RKF gesommeerd weer samen te gaan. In november 1939 was RKHSC(Rooms Katholieke Haaksbergse Sport Club) een feit.
Nadat de RKF in 1940 was opgegaan in de KNVB werd RKHSC ingedeeld in de derde klasse. Na de degradatie in 1941 speelde de club jarenlang een bescheiden rol. In 1969 werden de letters RK voor de clubnaam geschrapt en werd de huidige naam HSC'21 aangenomen.
In 1970 begon de grote opmars. Na kampioenschappen in 1971, 1973, 1976 en 1984 speelde HSC'21 in 1984 voor het eerst op Hoofdklasseniveau, de hoogste amateurklasse. Daar groeide de vereniging uit tot een topamateurclub en behaalde afdelingskampioenschappen in 1989, 1997, 1999, 2001, 2003 en 2004. In 1999 en 2004 werd HSC'21 eveneens algeheel zondagamateurkampioen en in 1999 zelfs algeheel amateurkampioen. In 2000, 2005 en 2010 werd de districtsbeker gewonnen. In het seizoen 2009/10 miste de club promotie naar de nieuwe Topklasse waardoor de club in het seizoen 2010/11 op het een na hoogste amateurniveau speelde. In dat seizoen won HSC'21 de zondagstitel Hoofdklasse C waardoor het in het seizoen 2011/12 uitkomt in de Topklasse.
De vereniging is sinds 1927 gevestigd op sportpark Groot Scholtenhagen, waar ook onder andere hockey-, tennis- en zwemfaciliteiten aanwezig zijn. In 2005 is het hoofdveld voorzien van kunstgras. De club maakt verder gebruik van drie velden en twee trainingsvelden. De club heeft momenteel meer dan 1.000 leden verdeeld over 45 teams (11 senioren, 2 Futsal, 12 junioren en 20 pupillen).
Tussen 1995 en 2004 kende HSC'21 met enkele onderbrekingen wegens uitstapjes naar andere clubs een dodelijk aanvalsduo met Erwin Looms en Dennis Sepp. Met zijn tweeën scoorden ze in deze periode meer dan 250 competitiedoelpunten. In 2007 werd het duo weer verenigd bij Excelsior'31 uit Rijssen.
In 2007 keerde de meest succesvolle trainer uit de clubhistorie terug bij HSC'21. Paul Krabbe werd in zijn eerste periode tussen 1997 en 2000 onder andere algeheel amateurkampioen.
In november 2009 maakte de bekendste speler van HSC '21, Joost Volmer, bekend dat hij een punt achter zijn carrière zet. Joost begon te voetballen bij HSC'21 op 5-jarige leeftijd.