Quim. Nova, Vol. 32, No.

4, 1013-1020, 2009

Aspectos mecanísticos da bioatividade e toxicidade de nitrocompostos

Revisão
Fávero Reisdorfer Paula
Departamento de Farmácia, Setor de Ciências da Saúde, Universidade Estadual do Centro-Oeste do Paraná, Guarapuava - PR,
Brasil
Silvia Helena Pires Serrano
Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, 05508-900 São Paulo - SP, Brasil
Leoberto Costa Tavares*
Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo,
05508-900 São Paulo - SP, Brasil

Recebido em 14/3/08; aceito em 23/10/08; publicado na web em 6/3/09

ASPECTS OF BIOACTIVITY AND TOXICITY OF NITROCOMPOUNDS. Nitrocompounds are bioactive molecules used as
antibacterial, antiparasitic and antitumoral agents. In the past of years, these molecules have been broadly studied in several fields,
such as medicinal chemistry, organic chemistry, biochemical, toxicology and electrochemistry. The nitrocompounds mode of action
involves the biotransformation of the nitro group, releasing intermediates in the redox process. Some of those intermediates attack
enzymes, membranes and DNA, providing the basis for their biological activity and adverse effects. In this report, some aspects
regarding the biological activity, mechanism of action and toxicity of nitrocompounds are explored, purposing the research of new
bioactive derivatives having low toxicity.

Keywords: nitrocompounds; toxic radicals; biological activity.

INTRODUÇÃO elétrons, bem como pelo efeito de ressonância entre o nitrogênio

e os dois átomos de oxigênio de sua estrutura.10,11 Neste sentido e
O arsenal terapêutico atualmente disponível permite o tratamento como exemplo da importância das propriedades físico-químicas do
da maioria das doenças.1 No entanto, a eficácia da quimioterapia de- grupo nitro para o desencadeamento da atividade biológica citam-se,
pende de fatores como a incidência de resistência microbiana, efeitos entre muitos, alguns nitrocompostos que são amplamente utilizados
colaterais e tóxicos, baixa eficácia e seletividade. Adicionalmente, a como fármacos, como o cloranfenicol, um agente antimicrobiano,
ausência de compostos eficazes frente a doenças órfãs, como algumas a ranitidina, um inibidor da secreção gástrica, e a flutamina, um
doenças infecto-contagiosas e alguns tipos de câncer evidenciam as antiandrogênio não esteroidal. 12 O efeito biológico, em alguns
deficiências da terapêutica atual.1-5 Estes fatos demonstram a neces- casos, pode também resultar da interação desses compostos com
sidade premente de desenvolvimento de novos agentes bioativos, receptores específicos da biofase, sem que a redução catalítica do
com eficácia comprovada, para o tratamento dessas enfermidades e grupo nitro seja o elemento essencial da bioatividade do composto.
que possuam toxicidade e efeitos colaterais compatíveis com a con- A maioria dos compostos nitrados, no entanto, apresenta o meca-
dição de fármaco. Neste sentido, alguns nitrocompostos, candidatos nismo de biorredução enzimática, o que resulta na formação de
potenciais a agentes terapêuticos, destacam-se como antibacterianos, radicais livres com toxicidade preferencial para células bacterianas
antiparasitários e até como antineoplásicos, o que ressalta a impor- e parasitárias.
tância desta classe de compostos.
Maior atenção foi dada aos nitrocompostos a partir da década de ATIVIDADE BIOLÓGICA
40 com sua introdução e emprego em terapêutica, período em que
milhares de compostos desta classe foram sintetizados e testados Os nitrocompostos já foram empregados em várias classes
frente a diversas doenças.6-8 Nas décadas de 50 e 60, a observação da terapêuticas6,8,11,13 e atualmente possuem diversas aplicações clínicas,
incidência de efeitos tóxicos desses compostos aliados ao surgimen- entre as quais citam-se usos como antianginosos (dinitrato de isos-
to de novos agentes antibacterianos resultou em queda, em alguns sorbida, nitroglicerina), anti-hipertensivos (nifedipina, nitredipina
países, do emprego de nitrocompostos em farmacoterapia.9 Apesar e nisoldipina), anticoagulante (acenocumarol), sedativo hipnótico
disso, o uso desses compostos nunca foi descontinuado, visto que (nitrazepan), analgésico narcótico (clonitiazina), anti-inflamatório
alguns desses fármacos continuaram sendo utilizados no combate (nimesulida), anti-histamínico H-2 (ranitidina), antibacterianos
a alguns tipos de infecções em humanos e, mais amplamente, em (cloranfenicol, metronidazol, nitrofural, nifuroxazida), antineo-
medicina veterinária.6,7 plásicos (nitacrina, 1-(1,5-dicloropentano-3-il)-4-nitrobenzeno) e
A atividade biológica desta classe de compostos é dependente antiparasitários (metronidazol, tinidazol, secnidazol, benzinidazol e
da presença do grupo nitro ligado à molécula e resulta, basicamente, nifurtimox).1,6,9,14-16 Entre as diversas classes de nitrocompostos que
de mudanças na estabilidade do mesmo, intermediada por interações apresentam interesse biológico, algumas de maior relevância estão
entre o nitrocomposto e o seu alvo na biofase. Em nível molecular representadas, na Figura 1, por suas estruturas químicas fundamentais.
estas mudanças ocorrem devido à facilidade de redução do grupo A maioria dos nitrocompostos com ação antineoplásica, antiparasitá-
nitro, característica resultante de seu caráter fortemente aceptor de ria e antibacteriana apresentam o processo de biorredução enzimática
do grupo nitro como provável mecanismo de ação,14,16,17 o que coloca
*e-mail: leoberto@usp.br este requisito como sendo imprescindível para o desempenho da
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atividade biológica destes compostos. Apresentam-se, na Figura Tabela 1. Classes de nitrocompostos e respectivo emprego na te-
2, os possíveis processos de redução enzimática do grupo nitro in rapêutica
vivo e na Tabela 1 citam-se algumas referências que demonstram o Classe Agente etiológico Ref.
emprego potencial destes compostos como candidatos a fármacos. É
importante destacar que o melhor desempenho da atividade biológica Entamoeba histolitica,, Leishmania
pode ocorrer com a introdução de novos nitrocompostos, baseados em sp, Trichomonas sp, Trypanosoma 18
estruturas já conhecidas e com bioatividade comprovada, resultantes cruzi+
de modificações moleculares planejadas com base na influência Entamoeba histolítica, Leishmania sp,
de propriedades físico-químicas que influenciam a atividade desta Nitrotiofênicos Trichomonas sp, Trypanosoma cruzi, 19, 20
classe de compostos. Neste contexto, ressalta-se que a maioria dos Plasmodium falciparum+
trabalhos citados envolve o emprego de modificação estrutural dos Staphylococus aureus* 21
nitrocompostos utilizando a ferramenta de bioisosterismo, ampla-
mente empregada no planejamento e desenvolvimento de diversas Micobacterium* 22
classes terapêuticas.12 Leishmania major +
23
Nitrotiofênicos/
Trypanosoma brucei +
24
Nitrofurânicos
Trypanosoma cruzi +
25-28
Trypanosoma cruzi +
27-36
Staphylococus aureus, Camphy-
37
lobacter crescentus*
Staphylococus aureus* 38-40
Nitrofurânicos
Escherichia coli* 40, 41
Micobacterium tuberculosis* 42
Entamoeba histolitica +
43
Ŧ
Candida albicans 40
Nitrofurânicos/ Clostridium perfringes,
44
Nitroimidazóis Bacterioides sp*
Micobacterium tuberculosis* 45, 46
Trypanosoma cruzi +
27, 47-49
Figura 1. Subestruturas químicas fundamentais de nitrocompostos Nitroimidazóis
Ŧ
Giardia muris 50
empregados em terapêutica
Candida albicansŦ 51

MECANISMO DE AÇÃO Nitrocompostos com atividade antiparasitária , antibacteriana* e

+

antifungicaŦ.
Ao estudar os nitrocompostos, observa-se que o mecanismo de
ação, em nível molecular, ainda não está totalmente estabelecido, comprovando que esta bioatividade é decorrente da redução do
uma vez que pode variar de acordo com diferenças estruturais dos grupo nitro.44 Neste contexto, podem ser observados estudos sobre
compostos. A passagem transmembrana destas moléculas ocorre o mecanismo de biorredução do grupo nitro e a determinação do
por difusão passiva e aumenta à medida que os radicais livres, pro- potencial de redução por meio de técnicas eletroquímicas, sendo
venientes do processo de biorredução, desestabilizam a membrana possível, deste modo, conhecer os intermediários formados e esti-
celular. Assim, devido ao aumento da concentração intracelular de mar, para cada um destes, a possibilidade de atividade biológica.54
nitrocompostos, maior quantidade de radicais livres é gerada e, A redução completa destes compostos, Figura 3, envolve 6 elétrons
conseqüentemente, maior é o dano causado pelo estresse oxidativo.14 até o derivado amino, embora o intermediário hidroxilamina, en-
De acordo com dados da literatura é consenso que o mecanismo de volvendo 4 elétrons, seja o produto final da biorredução de alguns
ação desta classe de compostos está ligado ao processo de redu- nitrocompostos.
ção in vivo do grupo nitro e à subseqüente interação dos produtos Em meio anaeróbio, o nitro radical aniônico e a hidroxilamina
formados, a partir desta reação, com biomoléculas essenciais de formados são os principais intermediários ou metabólitos do processo
bactérias, fungos e parasitas.16,17,52,53 de redução enzimática do grupo nitro até amino. O radical Ar-NO2•- e
A ativação biológica através do processo de biorredução de o derivado hidroxilamina (Ar-NHOH) podem interagir com o DNA ce-
nitrocompostos apresenta-se como alvo para o aperfeiçoamento da lular, o que resulta nos efeitos biológicos observados. Todavia, existem
atividade biológica desta classe de compostos. Assim, Rozenski e suspeitas de que outros intermediários também apresentem atividade
colaboradores, em 1995, conseguiram relacionar a ação antibac- biológica, entre as quais, a toxicidade ao DNA supostamente causada
teriana com o potencial de redução de alguns nitrocompostos, pelo radical Ar-NO2H•+ e a inativação enzimática desempenhada pelo

Figura 2. Esquema reacional de biorredução de nitrocompostos

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derivado nitroso (Ar-NO), agindo como aceptor de grupos tióis de

enzimas detoxificantes. Em meio aeróbio, o nitro radical aniônico
gerado no processo de redução enzimática interage com o oxigênio
presente no meio, em uma etapa metabólica denominada ciclo fútil,16
formando o radical O2•-. Este radical, por sua vez, sofre ação de en-
zimas como a superóxido dismutase, S.O.D., formando peróxido de
hidrogênio - H2O2 - que pode desestruturar membranas biológicas e
também reagir com enzimas ferrodoxinas, liberando espécies reativas
(OH•) que são tóxicas para as células bacterianas e parasitárias.14,16,17,53
Assim, de acordo com a Figura 3, verifica-se que o processo de redução
depende da estrutura do nitrocomposto e do meio onde ocorre. Neste
processo, existem evidências que a recepção de 1 elétron a partir do
primeiro passo de redução do grupo nitro, demonstrado pelo par Ar-
NO2/Ar-NO2•-, é a etapa principal responsável pela ação biológica da
maioria dos nitrocompostos.14,16,17
Com relação à atividade antibacteriana, do mesmo modo como
descrito para alguns parasitas, alguns compostos nitro-heterocíclicos
são metabolizados por redutases ligadas à ferrodoxina (fotobactérias)
e pelo complexo piruvato (flavoproteínas NAD(P)H e ferrodoxinas)
de alguns microrganismos com comportamento aeróbio ou anaeró-
bio.14,56 A redução do grupo nitro em parasitas como o Trypanosoma
cruzi, no entanto, ocorre por meio de flavoenzimas, enquanto que a
ação terapêutica corresponde à produção de nitro radicais aniônicos
e peróxidos que podem inibir algumas enzimas que detoxificam os
radicais livres, como a tripanotiona redutase, ou mesmo interagir
com o substrato desta enzima, tornando o parasita suscetível à ação
tóxica destes radicais.16,54 A capacidade de redução de certos sistemas
enzimáticos em microrganismos aeróbios alcança valores de até no
máximo - 0,35 V, diferentemente dos anaeróbios que conseguem
reduzir nitrocompostos em valores próximos a - 0,5 V. Esta diferença
de potencial de redução entre os diversos nitrocompostos resulta em
base importante para o entendimento da toxicidade seletiva para os
microrganismos. Adicionalmente, a ativação redutiva em anaeróbios
somente é possível em intervalo limitado de potencial de certos siste-
mas enzimáticos, o que comprova a seletividade de alguns compos-
tos.14,58 Os valores dos potenciais de redução de alguns nitrocompostos
podem ser observados na Figura 4.
A facilidade de redução de alguns nitrofuranos, Figura 4, de-
monstra que o grupo nitro é reduzido por microrganismos aeróbios
e anaeróbios, justificando a perda da seletividade destes compostos.
Neste contexto, a nitrofurantoína, por exemplo, apresenta nitrorredu-
ção eficiente (cerca de -0,3 V) em meio contendo alta concentração
das enzimas do citocromo P-450, NADPH dependente, de mamíferos
comprovando, assim, a falta de seletividade de alguns nitrocompostos
frente a células bacterianas e humanas.56 A formação dos radicais

Figura 3. Provável mecanismo biorredutivo de nitrocompostos Figura 4. Intervalo de variação do potencial de redução dos nitro-
aromáticos14,16,55,74 compostos e do oxigênio. Adaptado da ref. 58
1016 Paula et al. Quim. Nova

livres provenientes do processo de biorredução do grupo nitro pode o segundo, como a possibilidade de inibição direta da fumarato
resultar em peroxidação de membranas biológicas e proteínas, ini- reductase, uma enzima tiólica essencial ao parasita.16 Este último
bição de enzimas e danos ao DNA.14 mecanismo, entretanto, não é o evento letal para a célula, onde,
Um dos processos envolvidos na biorredução do grupo nitro primeiramente, a concentração enzimática de grupos tióis diminui
em anaeróbios e algumas vezes, em aeróbios, é a interrupção do com conseqüente redução da atividade das enzimas detoxificantes e
fluxo normal de elétrons da cadeia respiratória, o que interfere na aumento na produção de radicais livres, resultando em dano celular
degradação de carboidratos, na transposição de prótons H+ e na a parasitas e bactérias.60
produção de energia. Este mecanismo, Figura 5, inicialmente des- Em relação aos diversos mecanismos de ação descritos para os
crito para os nitrofuranos, poderia ocorrer por meio da inibição de nitrocompostos, existem evidências de que o DNA, Figura 3, é o alvo
algumas enzimas, pertencentes ao ciclo do ácido cítrico, envolvidas dos intermediários de redução formados a partir destes compostos.
na formação de acetil coenzima A, CoA-SH, a partir do ácido pirú- Para provar esta hipótese, Edwards, em 1986, realizou experimento
vico, e no subseqüente processo de respiração celular.6,11,14,52,59 As com nitroimidazóis e partes de DNA adicionadas em três fases di-
enzimas do complexo piruvato de microrganismos são responsáveis ferentes. A saber: antes, durante e depois do término do processo de
pela redução de alguns nitrocompostos promovendo a formação de biorredução do grupo nitro.52 De acordo com os resultados obtidos,
radicais livres (Ar-NO2•- e OH•) e a interrupção do fluxo fisiológico verificou-se a falta de atividade dos compostos quando estes foram
de elétrons.27 O evento letal, porém, não é a inibição da respiração adicionados depois da redução, sugerindo, assim, que o dano ao
e sim a formação dos radicais tóxicos provenientes do estresse DNA seria causado por nitrorradicais formados na biorredução do
oxidativo.14,27 nitrocomposto. O autor sugeriu, ainda, que os radicais livres e os
intermediários formados no processo de redução dos compostos da
classe dos 2-nitroimidazóis e 5-nitroimidazóis induzem a liberação
de fosfato de timidina, o que promove a desestabilização e ruptura
da dupla hélice de DNA e sua subseqüente destruição. A lesão ao
DNA depende de fatores como o pH do meio onde ocorre a reação
de redução e da composição das bases do DNA e aumenta com a
concentração de bases adenina e timina.16 Neste processo, a formação
e a detecção de intermediários decresce em presença de resíduos de
timina, supondo-se, portanto, que este mecanismo promova maior
atividade frente a células que contêm maior concentração do par
Adenina-Timina (A-T) na cadeia de DNA. A interação do DNA
com os intermediários de redução, mais precisamente o Ar-NO2•-,
depende da estabilidade deste radical e de sua reatividade frente ao
DNA. Neste contexto, os radicais que apresentam maior meia-vida
e, portanto, cinética de decomposição mais lenta produzem lesão
no DNA maior em comparação àqueles que apresentam reações de
decomposição mais rápidas, indicando diferentes reatividades entre os
vários nitrocompostos.14,55 Além do par de bases A-T existem outros
possíveis alvos no DNA, como a guanina, presente no par de bases
Guanina-Citosina (G-C), que pode sofrer a ação de intermediários
resultantes da redução de compostos 5-nitroimidazóis, causando a
ruptura da dupla hélice de DNA.62

ATIVIDADE ANTINEOPLÁSICA
Figura 5. Ação de radicais livres provenientes do processo de
redução de nitrocompostos em enzimas do ciclo do ácido cítrico. Os nitrocompostos também têm despertado interesse na terapia
Adaptado da ref. 11 antineoplásica, principalmente no tratamento de tumores sólidos
contendo áreas com hipóxia, resultantes de vascularização insuficiente
Outro mecanismo de ação proposto para os nitrocompostos e destes tecidos.6,14,63-67 O ambiente de baixa concentração de oxigênio
observado por Maya e colaboradores27,60 caracteriza-se pela ligação intracelular permite a biorredução dos nitrocompostos e subseqüente
de intermediários do processo de redução a grupos tióis de enzi- formação de radicais livres em potenciais de redução menores que
mas essenciais de alguns parasitas e bactérias, o que resulta em o observado para células normais; este fator provém base para a
decréscimo e inativação destas enzimas. Estes autores sugeriram atividade citotóxica seletiva de células em hipóxia, contribuindo
que a suscetibilidade de parasitas, neste caso o Trypanosoma cruzi, assim para a ação de fármacos antineoplásicos e dando margem para
é dependente da concentração de grupos tióis presentes no seu or- o planejamento de novos compostos mais específicos em relação a
ganismo. MacOsker e colaboradores, em 1994, estudando o efeito esta função.14,67 Alguns compostos desta classe possuem capacidade
da nitrofurantoína em cepas de Escherichia coli, sugeriram que para sensibilizar células com hipóxia para a radiação ionizante. Entre
intermediários da nitrorredução atacam enzimas tióis microssômicas estes, os 5-nitroimidazóis e os 2-nitroimidazóis podem ser utilizados
não específicas com conseqüente inibição da síntese protéica e do como radiossensibilizantes,65,68 uma vez que o grupo nitro atua como
subseqüente crescimento da população destas bactérias. 61 Viodé aceptor de elétrons dos radicais formados pela radiação ionizante
e colaboradores, em 1999, em estudo envolvendo o megazol, um junto ao DNA, formando radicais que ocasionam dano e quebra da
nitrocomposto que apresenta atividade frente a diferentes cepas de dupla hélice.5,14,69 Neste mecanismo, o evento químico que determina
Trypanosoma cruzi, propuseram dois mecanismos de ação para este o efeito da radiossensibilização é o potencial de redução do grupo
composto, sendo o primeiro descrito como a redução enzimática nitro. Outro fator importante a ser observado é a afinidade eletrônica
do nitrocomposto com subseqüente formação de nitrorradicais e do grupo nitro, que quanto maior for maior será a sua capacidade
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radiossensibilizante.52 Ressalta-se que este efeito é o oposto daquele nitrocompostos. Neste sentido, alguns pesquisadores têm de-
observado para a atividade antibacteriana. Este campo de aplicação monstrado que alguns nitrocompostos causam anomalias cro-
carece ainda de estudos mais aprofundados e apresenta grande pers- mossômicas em mamíferos, o que sugere a ocorrência de efeito
pectiva de crescimento no que diz respeito ao desenvolvimento de genotóxico e mutagênico.78 Em estudos de relações quantitativas
futuros compostos radiossensibilizantes. entre estrutura química e atividade mutagênica dos nitrocompos-
Além dos mecanismos já descritos, outro modo de ação dos ni- tos demonstrou-se a existência de correlação entre valores altos
trocompostos que opera por meio do emprego da redução do grupo de afinidade eletrônica, juntamente com o número de núcleos
nitro é a alquilação biorredutiva. Este mecanismo é exemplificado na heterocíclicos presentes na estrutura dos nitrocompostos, e sua
Figura 6 com o 1-(1,5-dicloropentano-3-il)-4-nitrobenzeno, onde o atividade mutagênica.79-81 Adicionalmente, Fu, em 1990, sugeriu
agente alquilante sofre ativação endógena através da redução do grupo que a introdução de um ou mais grupos nitro em compostos po-
nitro até hidroxila ou amina.70,71 Neste caso, o grupo nitro atua como licíclicos pode aumentar consideravelmente a possibilidade do
aceptor de elétrons o que dificulta, por meio de interação eletrônica efeito mutagênico e carcinogênico destes compostos.82 Do mesmo
da molécula, a retirada dos átomos de cloro da mesma, característica modo, Xu e colaboradores, em 2002, indicaram que a toxicidade
que é perdida após a redução e a formação de amina. Desse modo, desta classe de compostos é dependente da proporção e também
o grupo nitro tem a função de ativar o agente alquilante em sítios da posição de grupos nitro ligados a anéis aromáticos.83 Por outro
específicos que possibilitam a sua biorredução próximo ao DNA da lado, em trabalhos desenvolvidos especificamente com derivados
célula neoplásica.70,71 nitrofurânicos79 e o metronidazol,84 foi sugerido que a mutageni-
cidade ocorre através da reação de intermediários nucleofílicos,
formados a partir da ruptura do anel furânico ou imidazólico, com
o DNA celular. Este mecanismo pode ser, juntamente com o me-
tabolismo do grupo nitro, responsável pela ativação de oncogenes
ou pela inativação dos genes supressores de tumores, permitindo,
assim, o desenvolvimento de câncer.79
Em alguns casos, a toxicidade resultante da atividade de alguns
nitrocompostos em mamíferos torna-se questionável, uma vez
que a mesma não é reproduzida a partir de resultados positivos
obtidos em procedimentos experimentais in vitro. Neste sentido,
a atividade mutagênica de alguns nitrofurânicos e nitroimidazóis
foi avaliada e demonstrada através do Teste de Ames realizado em
Figura 6. Ativação de 1-(1,5-dicloropentano-3-il)-4-nitrobenzeno Salmonella typhimurium;85 estes testes, no entanto, não apresen-
por mecanismo de biorredução taram mutagenicidade em células de mamíferos.86 Já para o efeito
tóxico e mutagênico dos nitrocompostos em bactérias estima-se
TOXICIDADE que este pode ser devido a danos causados ao DNA,87 seja pelos
adutos formados com derivados nitrosos ou por meio da interação
Os nitrocompostos têm sido alvo de inúmeras discussões vi- das bases púricas ou pirimídicas com radicais livres provenientes
sando o esclarecimento de sua toxicidade. Os efeitos tóxicos mais do processo de redução.88
comuns apresentados por nitrocompostos, como metronidazol, Blumenstiel e colaboradores, em 1999, utilizando diversos
nitrofural, benznidazol e nifurtimox, são estomatite, anorexia, derivados nitrofurânicos com atividade frente ao Trypanosoma
diarréia e náuseas1,72 e algumas vezes dermatites, polineurites cruzi comprovaram que alguns compostos como a nifuroxazida e o
e discrasias sanguíneas, quadros que podem ser agravados em nifuprazine não apresentam efeitos tóxicos às células de mamíferos
decorrência de hipersensibilidade e da dose empregada.1,9,11,15,72 quando em concentrações menores que 10 µM.30 Adicionalmente,
Alguns nitrocompostos necessitam de cuidados especiais em em estudo realizado com dois derivados nitrofurânicos distintos,
relação ao seu uso terapêutico, Bartel e colaboradores avaliaram a nifuroxazida e a nitrofurantoína, foi demonstrado que a ação
que o nifurtimox pode causar alterações estruturais no tecido mutagênica é dependente da estrutura química e da concentração
cardíaco de ratos. Os autores sugerem que este fármaco deve ser do nitrocomposto em determinado órgão ou tecido.89 Consideran-
utilizado com mais atenção em pacientes com pré-disposição do o mesmo raciocínio, em estudo de citotoxidade realizado por
a doenças cardíacas.73 Destacam-se também os efeitos tóxicos Rossa e colaboradores, em 2003, foi sugerido que o nitrofurânico
causados pelo uso do cloranfenicol, um nitrocomposto ampla- analisado, o quinifuril, em comparação a outro nitrocomposto, a
mente utilizado como antibacteriano, que causa anemia aplásica nitracrina, já disponível na terapêutica, apresentou alta toxicidade
e diversas outras discrasias sanguíneas como efeitos colaterais, in vitro em células leucêmicas de rato e baixa toxicidade em cé-
na dependência da dose utilizada e tempo de exposição. Estudos lulas de animais normais.66 A partir do exposto, torna-se plausível
referentes à substituição isostérica do grupo nitro deste fármaco supor que a provável ação mutagênica, assim como a toxicidade
pelo grupo metilsulfonil resultaram na obtenção do tianfenicol, dos nitrocompostos é dependente de fatores como a estrutura quí-
que demonstra ausência dos efeitos colaterais correspondentes à mica,71,89-94 tempo de exposição e dose utilizada, o que demonstra a
anemia aplásica.74 Em outro caso, o megazol, agente tripanocida, possibilidade, sob condições controladas, do emprego terapêutico
teve seu desenvolvimento descontinuado devido à toxicidade e de alguns nitrocompostos.
mutagenicidade demonstrada em ensaios realizados in vivo.75-77
Ademais, a presença do grupo nitro ligado a anéis aromáticos CONSIDERAÇÕES FINAIS
pode ser relacionada à incidência de efeitos tóxicos causados pela
redução in vivo dos compostos nitroaromáticos.14 Os nitrocompostos constituem atualmente uma importante classe
A possibilidade de a atividade biológica ser dependente da terapêutica devido ao amplo espectro de atividade. Com relação aos
ligação dos intermediários de nitrorredução ao DNA promove mecanismos de ação destes compostos, observa-se que a redução do
questionamentos sobre o caráter mutagênico e neoplásico dos grupo nitro in vivo é fundamental para o estabelecimento da atividade
1018 Paula et al. Quim. Nova

biológica da maioria dos nitrocompostos. Os radicais livres formados Química Medicinal, 1ª ed., Artmed: Porto Alegre, 2001; Lana, M.;
no processo de biorredução têm vida curta, mas supõe-se que esta Taffuri, W. L., Em Parasitologia Humana; Neves, D. P., ed.; 10a ed.,
seja suficientemente longa para migrar do local de produção para os Ed. Atheneu: São Paulo, 2000, p. 73-96; Hardman, J. G.; Limbird, L.
vários alvos biológicos ou mesmo que sejam formados junto ao local E.; Gilman, A. G.; Goomann & Gilman – The Pharmacological Basis
de ação, podendo reagir com o DNA, enzimas ou com membranas of therapeutics, 9th ed., McGraw-Hill: New York, 1996.
biológicas. 16. Viodé, C.; Bettache, N.; Cenas, N.; Krauth-Siegel, R. L.; Chauviére, G.;
O mecanismo de ação é sabidamente dependente da estrutura Bakalara, N.; Périé, J.; Biochem. Pharmac. 1998, 57, 549.
destes compostos, constituindo-se, desta forma, em área promisso- 17. Maya, J. D.; Cassels, B. K.; Iturriaga-Vásquez, P.; Ferreira, J.; Faúndez,
ra para estudos e aplicações terapêuticas futuras. A possibilidade M.; Galanti, N.; Ferreira, A.; Morello, A., Comp. Biochem. Phys. Part A
de planejamento da ocorrência de biorredução do grupo nitro em 2007, 146, 601.
meio ou alvo biológico pré-determinado, considerandos fatores 18. Vanelle, P.; Ghezali, S.; Maldonado, J.; Crozet, M. P.; Delmas, F.; Gas-
como potencial de redução, pH e presença de oxigênio no meio, quet, M.; Timon-David, P.; Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 41.
ainda é pouco explorada, mas representa um grande nicho de pos- 19. Cerecetto, H.; Di Maio, R.; Ibarruri, G.; Seone, G.; Denicola, A.;
sibilidades para fins farmacológicos. Neste sentido, o emprego de Peluffo, G.; Quijano, C.; Paulino, M.; Il Farmaco 1998, 53, 89.
ferramentas de modulação da estrutura dos nitrocompostos, como 20. Bharti, N.; Husain, K.; Garza, M. T. G.; Cruz-Vega, D. E.; Castro-Garza,
o bioisosterismo entre outras, que possibilitam o planejamento de J.; Mata-Cardenas, B. D.; Naqvi, F.; Azam, A.; Bioorg. Med. Chem. Lett.
moléculas com melhor perfil farmacológico se apresenta extrema- 2002, 12, 3475.
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