1.

INTRODUO:
A depresso pode ser compreendida como um transtorno que atinge a afetividade e
o humor, associado a alteraes comportamentais, fisiolgicas, cognitivas,
neuroqumicas e psicomotoras. O diagnstico deve ser baseado na presena de
sinais e sintomas, conforme definido no Manual Diagnstico e Estatstico das
Doenas Mentais (DSM), que incluem componentes emocionais e biolgicos, tais
como: humor deprimido, diminuio acentuada do interesse ou prazer em todas ou
quase todas as atividades, sentimento de desvalia, culpa excessiva ou inadequada,
pensamentos recorrentes de morte, diminuio na capacidade de raciocnio ou
concentrao, agitao ou retardo psicomotor, fadiga, perda da libido e distrbios do
sono e apetite (perda ou ganho de peso significativos).
Este transtorno pode variar desde uma condio leve que envolve sintomas crnicos
de longo prazo, mas que no incapacitam, at uma depresso maior que acaba
impedindo o indivduo de levar uma vida normal.
A escolha do frmaco adequado de fundamental importncia para conquistar um
tratamento antidepressivo eficaz e seguro, que possa minimizar os riscos de
tolerncia e de aparecimento dos efeitos colaterais, possibilitando a adeso e a
melhora do quadro. Por isso, existe a necessidade da indstria farmacutica
desenvolver novos medicamentos e a otimizao dos medicamentos j disponveis,
para dar aos pacientes e aos mdicos novas alternativas para obter a resposta
desejada.

2) AGOMELATINA
2.1) Indicao
Indicado para tratamento de Transtorno depressivo maior.
Populao peditrica: no recomendado no tratamento da depresso em doentes
com idade inferior a 18 anos dado que a segurana e eficcia do frmaco no foi
estabelecida neste grupo etrio.
Idosos: A segurana e eficcia da agomelatina (25 a 50 mg/dia) foram estabelecidas
em doentes idosos deprimidos (< 75 anos). No est documentado nenhum efeito

em doentes com idade 75 anos. Por este motivo a agomelatina no deve ser
usada por doentes deste grupo etrio.
Idosos com demncia: no deve ser usado para o tratamento de episdios
depressivos maior em doentes idosos com demncia uma vez que a segurana e
eficcia no foi estabelecida nestes doentes.
Doena bipolar/mania/hipomania: deve ser utilizado com precauo em doentes com
uma histria de doena bipolar, mania ou hipomania e deve ser descontinuado se
um doente desenvolver sintomas manacos.
2.2) Farmacocintica e farmacodinmica
2.2.1) Farmacocintica
Absoro e biodisponibilidade da agomelatina rpida e bem absorvida aps
administrao oral. A biodisponibilidade mais elevada nas mulheres do que nos
homens e ela aumenta com o uso de contraceptivos orais e reduzida pelo tabaco.
A concentrao plasmtica mxima atingida ao fim de 1 a 2 horas. No intervalo da
dose teraputica, a exposio sistmica agomelatina aumenta proporcionalmente
com a dose e com doses mais elevadas, ocorre uma saturao do efeito de primeira
passagem. A ingesto de alimentos (refeio normal ou refeio rica em gorduras)
no modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absoro. A ligao s protenas
plasmticas de 95% independentemente da concentrao e no modificado nem
pela idade nem em doentes com disfuno renal, mas a frao livre duplica em
doentes com disfuno heptica. Aps administrao oral, a agomelatina
rapidamente metabolizada principalmente por via heptica CYP1A2; as isoenzimas
CYP2C9 e CYP2C19 esto tambm envolvidas mas com baixa contribuio. Os
principais metablitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, no so ativos e so
rapidamente conjugados e eliminados pela urina. A eliminao rpida, a semivida
plasmtica mdia est compreendida entre 1 a 2 horas e a depurao elevada
(cerca de 1100 ml/min) e essencialmente metablica. A excreo essencialmente
urinria (80%) na forma de metablitos, enquanto que a recuperao do composto
inalterado na urina negligencivel. A cintica no modificada aps administrao
repetida.
2.2.2) Farmacodinmica
A agomelatina um agonista melatoninrgico (receptores MT1 e MT2) e um
antagonista 5-HT2c. Estudos de ligao indicam que a agomelatina no tem efeito

na absoro das monoaminas nem afinidade para os receptores , adrenrgicos,

histaminrgicos,

colinrgicos,

dopaminrgicos

benzodiazepnicos.

Ela

ressincroniza os ritmos circadianos em modelos animais de alterao dos ritmos

circadianos. A agomelatina aumenta a liberao de noradrenalina e dopamina
especificamente no crtex frontal e no tem influncia nos nveis extracelulares da
serotonina. Ela induz o avano da fase do sono, o declnio da temperatura corporal e
o aparecimento da melatonina.
A agomelatina surgiu como o primeiro antidepressivo melatoninrgico, um
mecanismo de ao totalmente novo. Diferentemente dos neurotransmissores
clssicos como a serotonina, noradrenalina e dopamina a sua atividade est
baseada no agonismo seletivo dos receptores de melatonina (MT1 e MT2). O
frmaco apresenta tambm a capacidade de agir simultaneamente como
antagonista dos receptores de serotonina (5-HT2C), e destaca-se por seus efeitos
sobre o sistema circadiano tratando a doena por meio da regulao dos ritmos
biolgicos.
2.3) Dose teraputica
A administrao por via oral e a dose recomendada 25 mg uma vez ao dia, ao
deitar. Aps duas semanas de tratamento, se no houver melhora dos sintomas, a
dose pode ser aumentada para 50 mg uma vez ao dia, isto , dois comprimidos de
25 mg tomados ao deitar.
O aumento de dose deve ser feito com base no equilbrio entre risco e benefcio de
cada paciente e com estrita monitorizao dos testes de funo heptica, pois com o
aumento da dose h um maior risco de aumento das transaminases. Por isso devem
ser realizados testes de funo heptica em todos os doentes antes de iniciar o
tratamento e o mesmo no deve ser iniciado se o valor das transaminases exceder 3
vezes o limite superior dos valores normais. Durante o tratamento as transaminases
devem ser monitorizadas periodicamente, aps cerca de trs semanas, seis
semanas (fim da fase aguda), s doze e vinte quatro semanas (fim da fase de
manuteno) e posteriormente quando for clinicamente indicado. O tratamento deve
ser descontinuado se o valor das transaminases exceder 3 vezes o limite superior
dos valores normais. Quando se aumenta a dose, os testes de funo heptica
devem ser realizados novamente, com a mesma frequncia com que so feitos no
incio do tratamento.

2.4) Efeitos adversos

Essa classe de antidepressivos to eficaz quanto s tradicionais, com a vantagem
de no apresentar os mesmos efeitos colaterais, uma vez que, a agomelatina no
possui nenhuma afinidade sobre os receptores adrenrgicos, muscarnicos,
dopaminrgicos, colinrgicos ou histaminrgicos.
Foram realizados ensaios clnicos em mais de 7.900 doentes deprimidos, onde os
mesmos receberam agomelatina (Valdoxan), onde as reaes adversas mais
comuns foram nuseas e tonturas. Essas reaes foram geralmente ligeiras ou
moderadas e ocorreram durante as primeiras duas semanas de tratamento. Por
terem sido transitrias no levaram, na maior parte dos casos, cessao da
teraputica.

2.5) Interaes medicamentosas

A agomelatina metabolizada pelo citocromo P450 CYP1A2 em 90% e pelo
CYP2C9 em 10%, logo os medicamentos que interagem com estas isoenzimas
podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina. A fluvoxamina
(medicamento usado no tratamento da depresso), um inibidor potente do CYP1A2
e inibidor moderado do CYP2C9 inibe fortemente o metabolismo da agomelatina,
resultando num aumento de 60 vezes da exposio mesma. Consequentemente, a
co-administrao de agomelatina com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo
fluvoxamina, ciprofloxacina) contraindicada. A associao da agomelatina com
estrognios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta num aumento mltiplo da
exposio agomelatina, deve ter-se cuidado na prescrio deste frmaco com
outros inibidores moderados do CYP1A2 (ex.propranolol, enoxacina) at se ter

adquirido mais experincia. A rifampicina (antibitico), um indutor dos trs

citocromos

envolvidos

no

metabolismo

da

agomelatina,

pode

diminuir

biodisponibilidade da mesma. A agomelatina no inibe nem o CYP1A2 in vivo, nem

os outros CYP450 in vitro, portanto, ela no modifica a exposio a outros
medicamentos metabolizados pelo CYP 450. O frmaco no modifica as
concentraes livres de medicamentos que se ligam fortemente s protenas
plasmticas ou vice versa. No aconselhvel a combinao de agomelatina com
lcool e tabaco, pois fumar induz o CYP1A2 e foi demonstrado que diminui a
biodisponibilidade da agomelatina, especialmente nos fumadores compulsivos ( 15
cigarros/dia).
2.6) Nomes comerciais e disponibilidade no Sistema nico de Sade (SUS)
Nomes comerciais: Valdoxan
SUS: no est disponvel
A Agomelatina apresentada em forma de comprimidos revestidos contendo 25 mg.
Embalagem contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.
Preo mdio: R$ 141,00

3) BUPROPIONA
3.1) Indicao
Tratamento da dependncia nicotina, Adjuvante na cessao do tabagismo;
Antidepressivo

(2

opo);

Transtorno

bipolar,

Transtorno

de

dficit

de

ateno/hiperatividade (2 escolha), Desintoxicao por cocana.

3.2) Farmacocintica e Farmacodinmica
3.2.1) Farmacocintica
A bupropiona rapidamente absorvida pelo trato intestinal, porm o metabolismo
pr-sistmico elevado diminui sua biodisponibilidade. A bupropiona e o
hidroxibupropiona apresentam alta ligao proteica (84% e 77%, respectivamente). A
bupropiona cruza rapidamente a barreira hematoenceflica e a placenta, sendo
distribudo no leite materno. extensivamente metabolizado (inclusive

metabolizao pr-sistmica) e trs de seus metablitos apresentam alguma

atividade, segundo estudos em animais: o hidroxibupropiona (formado
principalmente pelo citocromo P450 2B6), com potncia equivalente a
bupropiona, o treoidrobupropiona e o eritroidrobupropiona, formados por
hidroxilao e/ou reduo e que apresentam de 1/10 a 1/2 da potncia do
bupropiona. Sua meia-vida de distribuio de cerca de 3 a 4 horas, a meia-vida de
eliminao aps dose nica de 14 horas e, no estado de equilbrio, de cerca de 21
horas (podendo variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de eliminao da
hidroxibupropiona de cerca de 20 horas. Os picos plasmticos da bupropiona e da
hidroxibupropiona so de 1,5 e 3 horas, respectivamente, passando para 3 e 6 horas
usando a formulao de liberao prolongada. A eliminao renal de 1% na forma
inalterada, acima de 60% como metablitos em 24 horas e acima de 80% em 96
horas; a eliminao fecal de 10%, principalmente na forma de metablitos.
3.2.2) Farmacodinmica
Embora no completamente conhecido, o mecanismo de ao da bupropiona se d
atravs de sua atividade noradrenrgica e dopaminrgica. A bupropiona aumenta a
liberao de noradrenalina corprea e um fraco inibidor in vitro da captao
neuronal de noradrenalina e de dopamina, porm de relevncia farmacolgica. A
hidroxibupropiona seu metablito ativo. A bupropiona no inibe a
monoaminoxidase e tem pouca afinidade pelo sistema serotonrgico. Tambm no
interage com receptores histamnicos e colinrgicos, levando a uma maior
tolerabilidade.
3.3) Dose teraputica
Como antidepressivo: 150 a 450 mg/dia divididas em 2 ou mais vezes ao dia (cada
dose no deve ser superior a 150 mg).
3.4) Efeitos adversos
A bupropiona apresenta boa tolerabilidade. Entre os antidepressivos de nova
gerao, apresenta o menor potencial de induo de efeitos colaterais e a menor
incidncia de descontinuao do tratamento por intolerncia. Os efeitos colaterais
mais frequentemente observados so agitao, ansiedade, rash cutneo, diminuio
do apetite, boca seca e constipao intestinal. Entretanto, o aumento do risco de
induo de convulses maior que o de outros antidepressivos, e mais frequente

com doses elevadas. A incidncia de convulses com a forma de liberao

prolongada de 0,1% em doses at 300 mg/dia e de 0,4% em doses acima de 400
mg/dia. Com o uso da forma de liberao imediata o risco passa para 0,4% com
doses entre 300 e 450 mg/dia, podendo aumentar at dez vezes em doses entre 450
e 600 mg/dia. Para minimizar o risco de convulses recomenda-se que cada dose
do composto de liberao imediata no exceda 150 mg e do composto de liberao
prolongada no exceda 200 mg. Deve-se observar intervalo de 4 horas entre as
doses do composto de liberao imediata e de 8 horas entre as tomadas do
composto de liberao prolongada.
Os efeitos clnicos da ingesto de doses elevadas de bupropiona so: alucinaes,
diminuio do nvel de conscincia, nuseas, vmitos, convulses (em 1/3 dos
casos) e taquicardia, que pode evoluir para bradicardia e assistolia.
3.5) Interaes medicamentosas
Estudos in vitro indicam que a bupropiona metabolizada em seu principal
metablito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente atravs do citocromo P450IIB6
(CYP2B6). Deve-se ter cuidado ao administrar cloridrato de bupropiona
concomitantemente com drogas que afetam a isoenzima CYP2B6. Embora a
bupropiona no seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6 e o uso concomitante de
cloridrato de bupropiona com outras drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6
no ter sido formalmente estudado, a terapia concomitante com drogas
predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (tais como betabloqueadores,
antiarrtimicos, SSRIs, TCAs, antipsicticos) devem ser iniciada pela dose inferior da
faixa de doses da medicao concomitante. Se cloridrato de bupropiona for
adicionado ao tratamento em pacientes que j estejam recebendo drogas
metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a diminuio da dose
da medicao original, particularmente para aquelas medicaes concomitantes com
estreito ndice teraputico. Recomenda-se cautela na administrao de cloridrato de
bupropiona em pacientes recebendo levodopa. O uso concomitante de cloridrato de
bupropiona e Sistemas Transdrmicos de Nicotina (STN) pode resultar na elevao
da presso sangunea.

3.6) Nomes comerciais e disponibilidade no Sistema nico de Sade (SUS)

Nomes comerciais: Wellbutrim, Zetron, Zyban, Bup, Inip
SUS: Cloridrato de bupropiona, 150 mg comprimido revestido de liberao
prolongada- disponibilizado para tratamento de tagismo
O cloridrato de Bupropiona apresentado na forma de comprimidos de ao
prolongada contendo 150 mg de cloridrato de Bupropiona.

Embalagem contendo 10, 12, 15, 30 ou 60 comprimidos revestidos.

Embalagem hospitalar contendo 100 ou 200 comprimidos revestidos.
Preo: R$ 38,00-R$200,00

4) REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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