Osteognese imperfeita - Reviso*

Osteogenese imperfecta - Review*

O termo "osteogenesis imperfecta" apa- rias dificuldades tem sido encontradas

Chong Ae Kim1 receu pela primeira vez na literatura, em na denominao e na classificao da
1849, quando VrolilO' descreveu o caso doena.
de um recm-nascido com mltiplas fra- As caractersticas associadas que ajudam
Histrico turas e ossos wormianos. diferenciao entre os diferentes gru-
Por Osteognese Imperfeita (OI) enten- Inicialmente a OI e a osteopsatirose idio- pos clnicos so:
de-se distrbio hereditrio do tecido ptica foram consideradas como patolo- esclerticas azuis
conjuntivo, caracterizado por fragilidade gias distintas, ambas relacionadas com o
ssea e com manifestaes clnicas mui- raquitismo, e passaram-se quase 100 dentes opalescentes (dentinognese
to variadas. imperfeita)
anos para se demonstrar que a OI e os-
Embora Gray26 em 1969 tenha detectado teopsatirose idioptica constituem uma dficit auditivo em geral do tipo condu-
evidncias de OI em mmias egpcias do nica entidade. Entre vrios trabalhos tivo
perodo 1.000 A.C., a primeira descrio destaca-se o de Looser (1906), que anali- deformidade progressiva de ossos lon-
clnica da doena ocorreu em 1678, feita sou as semelhanas histolgicas sseas gos
por Malebranche38 da OI e da "osteopsatirose' concordando hiperextensibilidade articular.
com Schmidt que em 1897 j havia en-
Ekman, um cirurgio militar, em 1788 Foi Looser34, em 1906, quem pela pri-
descreveu pela primeira vez uma famlia contrado as mesmas semelhanas.
meira vez classificou a OI em dois tipos:
"osteomalacia congnita". Em sua tese, Os inmeros relatos dispersos, utilizan-
do diferentes -epnimos, dificultaram OI "congnita"
os casos no apresentavam fraturas ao OI "tarda".
nascimento, nem deformidades progres- tambm a concluso de que os trs sinto-
sivas e no so mencionadas alteraes mas cardinais: fragilidade ssea, escler-
A OI "congnita" anteriormente referida
das esclerticas. ticas azuia e surdez, referiam-se a uma como "Doenas de Vrolik", era caracteri-
nica entidade patolgica. zada pela presena de numerosas fratu-
A associao entre fragilidade ssea e es-
A associao das esclerticas azuladas ras ao nascimento. O prognstico da OI
clerticas azuis foi estabelecida somente
fragilidade ssea observada anterior- "congnita" foi sempre visto como mau,
43 anos aps, por Axmann".
mente por Axmann" o foi posterior- com alta taxa de mortalidade precoce e
Em 1833, Lobstein33, um professor de gi- mente por Spurway6" e Eddowes21. nela estariam includas formas letais as-
necologia e patologia, descreveu trs ca- Foi Adair-Dighton 2 em 1912, quem pela sim como os casos mais graves que so-
sos de fragilidade ssea numa famlia, primeira vez associou a perda de audi- brevivessem. Na OI "tarda", referida
denominando-a de "osteopsatirose idio- o, fragilidade ssea e s esclerticas
tambm como Doena de Lobstein,
ptica". azuis. Doena de Ekman-Lobstein. ou osteop-
Van der Hoeve descreveu, em 1918, a satirose idioptica, as futuras ocorreriam
primeira famlia com trs membros em aps o perodo neonatal e o prognstico
quatro geraes apresentando a trade seria melhor,
Instituto da Criana "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital clssica da OI. SeedorP, subclassificou a OI "tarda" em
das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Em 1928, Bell 12 ao revisar 346 casos de dois tipos: a forma tarda gravis, em que a
So Paulo. Unidade de Gentica Clnica.
OI, constatou a presena da trade clnica
primeira fratura ocorreria no primeiro
em 44% dos mesmos. ano de vida, com desenvolvimento de
*A presente reviso parte da Dissertao de Mestrado da
autora. deformidades graves dos ossos longos e
Classificao coluna e a forma tarda levis, em que a
l Mestre em Pediatria pela Faculdade de Medicina da USP. Como as manifestaes clnicas da enfer- primeira fratura cocorreria aps o pri-
Chefe da Unidade de Gentica Clnica. midade podem variar amplamente, v- meiro ano de vida e na qual as deformi-
dades e as incapacidades no seriam to Esta classificao de Sillence, utilizada 1:15.000 a 1:20.000 e at ser mais fre-
graves. amplamente pela maioria dos geneticis- qente16.
Como no caso de OI tarda, a idade da pri- tas, obteve o consenso entre os partici- caracterizada pela presena de osteo-
meira fratura enm sempre se correlacio- pantes da 3.a Conferncia Internacional porose, esclerticas azuis durante toda a
nava com a gravidade da doena, Falvo24 sobre Osteognese Imperfeita realizada vida e presena de surdez precoce ou
& col,, subdividiram a OI tarda de acordo em 1987, sobre a necessidade de mant- histria familiar de perda de audio.
com a presena ou no de encurvamento la e ampli-la com maior nmero de da- Outras alteraes podem estar presentes
dos ossos longos. Aqueles casos com en- dos bioqumicos (Marini40). tais como hiperextensibilidade articular,
curvamento sseo foram chamados de deformidades esquelticas e alta fre-
OI tarda tipo l e aqueles sem encurva- Caracterizao clnica dos diferentes qncia de aparecimento precoce de ci-
mento sseo, de OI tarda tipo II. A defor- tipos de OI classificadas segundo foescoliose.
midade de ossos longos seria um bom Sillence, 1981 (Tabela 1) Levin & col.29 dividiram a OI tipo I em
parmetro clnico da correlao entre o dois grupos de acordo com as alteraes
nmero de fraturas e o grau de deformi- na dentinognese:
dade, indicaria a gravidade da doena. OI TIPO I ("SNDROME DE VAN
Alm disso teria tambm significado pa- DERHOEVE" "TRIAS FRAGILITAS IA) com dentinognese normal
ra a treputica indicando ou no a ne- OSS1UM", OI TARDA IJKV1S) IB) com dentinognese imperfeita
cessidade de procedimentos cirrgicos Paterson & col.48 observaram nos pacien-
para a OI tarda tipo I. Trata-se da forma mais benigna de OI e tes com OI tipo I com dentinognese im-
Estas classificaes seriam teis para pre- felizmente o tipo mais comum, corres- perfeita (IB) manifestaes clnicas mais
dizer a morbidade da doena ao nasci- pondendo aproximadamente a 70% dos precoces e acentuadas com maior inci-
mento. No entanto, alguns anos mais tar- casos5'36 61. Ocorre em cerca de 1:30.000 dncia de fraturas ao nascimento (25%
de, elas tornavam difcil a distino entre nascidos vivos na Austrlia61 e sua fre- versus 6%) e ps-natal, deformidades s-
indivduos inicialmente classificados co- quncia pode ser estimada entre seas e estatura final mais baixa do que
mo OI congnita com os da OI tarda.
Apesar de serem insuficientes para
abranger a grande variabilidade de apre-
sentaes clnicas da OI, as classificaes
de Looser24 e SeedorP9 foram utilizadas
durante longo tempo.

Classificao da OI
segundo Sillence
Sillence & col.60 6I , baseando-se em ca-
ractersticas clnicas, radiolgicas e ge-
nticas, propuseram uma nova classifica-
o para a OI, que distingue quatro tipos
distintos da molstia (tipo I, H, III e IV),
na verdade, as sndromes da osteogne-
se imperfeita. Esta classificao tem sido
mundialmente aceita e tem se mostrado
de grande utilidade prtica, embora ain-
da apresente limitaes para alguns ca-
sos (Tabelai).
Em 1981, o mesmo autor props algu-
mas modificaes como a subdiviso em
grupos; seguem existindo debates e dis-
cusses sobre parmetros diagnsticos
para cada tipo da doena e sobre a exis-
tncia de subcategorias. Tudo indica que
futuramente outras modificaes deve-
ro ainda surgir.
nos pacientes com OI tipo I com denti- estatura com o permetro ceflico acima presena de mltiplas fraturas (Sillence
nognese normal (IA). de percentil50. A estatura final dos pa- e col., 1979).
Em pacientes com dentinognese im- cientes pode ser normal ou levemente
acometida. Subdivide-se em 3 grupos: A, B e C, de
perfeita (IB) dentio decidual assim acordo com o aspecto das alteraes ra-
como a permanente so afetadas com A surdez costuma ocorrer em 40% de to- diolgicas dos ossos longos e das coste-
dentes opalescentes, mas a permanente dos os pacientes e relacioiia-se com a las. Os pacientes afetados apresentam ca-
em geral menos afetada e h grande va- idade dos afetados55. Raramente ela de- ractersticas fsicas semelhantes mas com
bilidade clnica e radiolgica entre os tectada antes da segunda dcada, mas de- evoluo e sobrevida diferentes60.
afetados30. Foram observadas neste gru- pois pode progredir gradualmente at
po (IB) as alteraes radiolgica nos surdez profunda entre a quarta e a quinta
dentes da dentio decidual e perme- dcada56. OI TIPO II GRUPO A
nente com anomalias no tamanho ex- As anomalias cardiovasculares com o
tenso das polpas32. prolapso da valva mitral e a dilatao ar- Os afetados nascem geralmente peque-
nos para a idade gestacionl e comumen-
Beighton9 sugeriu a existncia de tercei- tica sem complicaes tem sido referidas
te so prematuros. A apresentao plvi-
ro grupo, 1C, com dentinognese imper- raramente1-54.
ca ao nascimento foi encontrada em 15%
feita, ossos wormianos e esclertica azu- dos casos. Cerca de 20% so natimortos,
lada que evolui com raras fraturas s- Estudos genticos alguns morrem dentro de algumas horas
seas. Todos os casos de OI tipo I so devidos a ou dias, 90% falecem dentro de quatro
A poca de aparecimento da primeira um gene autossmico dominante17-61. semanas, devido principalmente insufi-
fratura muito variada numa mesma fa- Para os casos cuja genealoga clssica cincia respiratria e a sobrevida mxi-
mlia permitindo assim variar tambm em de herana autossmica dominante, isto ma de algumas semanas65-78.
muito o aparecimento das deformidades , quando um dos genitores afetado,
esquelticas. As fraturas podem estar no h dificuldades no clculo do risco A face e o crnio so de consistncia
presentes ao nascimento em cerca de de recorrncia que de 50% para os fu- amolecida e o crnio despropor-
10% dos casos e em geral ocorrem fratu- turos filhos. Ocorrem tambm casos es- cionalmente grande em relao face.
ras relacionadas com traumas modera- pordicos por mutao nova e nesta si- H freqentemente micrognatia mode-
dos, quando a criana comea a andar. O tuao de risco de recorrncia para os rada e nariz pequeno e estreito. As escle-
nmero de fraturas pode variar ampla- descendentes passa a ser extremamente rticas azuis esto presentes na maioria
mente desde algumas at mais de 50 fra- baixo, embora os afetados tenham 50% de dos pacientes. O trax pequeno e as ex-
turas entre o nascimento e a puberda- risco de recorrncia para seus filhos. tremidades so curtas e freqentemente
de48. As fraturas so principalmente de anguladas e encurvadas. Em 15% dos re-
ossos longos, costelas, mos e ps. Cerca cm-nascidos afetados h hidropsia fetal
de 10% dos casos podem no apresentar no imune. A autpsia de alguns casos
fraturas60-62. De uma maneira geral sua OITIPOIKOICONGNTTAUTAL, mostrou presena de calcificaes de
incidncia diminui no perodo da puber- OIDEVROLOIETAL) aorta e endocardio.
dade e volta a crescer aps a menopausa,
nas mulheres e entre a sexta e a oitava O aspecto radiolgico ao nascimento
Trata-se de forma mais grave abrangen- mostra desmineralizao dos ossos do
dcada nos homens49. do 10% dos casos de OI62. A freqncia crnio e da face, com mltiplos centros
As deformidades sseas em geral so varia de 1:20.000 a 1:60.000 nascidos vi- de ossificao (ossos wormianos). O t-
menos intensas do que nos outros tipos VOS46' 6I . rax pequeno e as costelas so curtas,
de OI. Consistem em encurvamento e Caracteriza-se pela extrema fragilidade alargadas e invariavelmente fraturadas.
angulaes decorrentes de fraturas e as ssea levando morte intrauterina ou lo- O fmur aparece alargado e retangular
deformidades nos joelhos e ps, da hi- go aps o nascimento. Geralmente os pa- com finas margens onduladas em sanfo-
perextensibilidade ligamentar. Em 20% cientes nascem prematuros ou peque- na e hipoplsico. Os demais ossos lon-
dos pacientes surge cifose ou escolise nos para a idade gestacionl, com fades gos so curtos e s vezes encurvados
moderada na fase adulta60-62. Parece no caracterstico; olhos com esclerticas com mltiplas fraturas; os ossos metacar-
haver decrscimo da fertilidade ou lon- azuis em rbita rasa, nariz pequeno, face pianos, metatarsianos e as falanges so
gevidade dos afetados. triangular, crnio com ossificao extre- demineralizadas; as tbias so geralmen-
Em geral, o peso e o comprimento ao mamente pobre. A cavidade torcica te anguladas e a coluna aparece tom vr-
nascimento so normais e o dficit esta- muito pequena, o quadril apresenta-se tebras achatadas e hipoplsicas em grau
tural ocorre no perodo ps-natal. O ta- em posio de flexo e abduo, os variado. A pelvis hipoplstica com
manho da cabea grande em relao membros so curtos e encurvados e h achatamento do teto do acetbulo63.
Estudos genticos dos e casos de consanginidade entre os est presente na grande maioria dos so-
Embora existam alguns casos de recor- pais sugerindo herana autossmica re- breviventes na puberdade.
rncia familiar e consanginidade entre cessiva61-63. Entretanto, difcil identifi-
Embora as esclerticas azuis possam ser
os pais, sugerindo o carter autossmico car famlias com mais de um caso afetado observadas na infncia, elas tornam-se
recessivo, a grande maioria dos casos so no grupo II C2, sugerindo serem casos apenas levemente azuladas com a idade
espordicos, produtos de mutao no- espordicos resultante de mutao nova e os adolescentes apresentam esclerti-
va32- 61-63'85. O risco emprico observado pela herana autossmica dominante. cas brancas. Pode haver acometimento
de recorrncia, para este grupo tem sido de dentinognese30.
inferior a 1%71-78. Os ossos wormianos podem no estar
OI TIPO III (OI TARDA GRAVIS, OI
CONGNITA TIPO VROLIK, 05- presentes ao nascimento, mas tornam-se
OI TIPO II GRUPO B (Figura 1) evidentes aps algumas semanas ou me-
Os pacientes deste grupo, ao nascimento TEOPSATIROSEIDIOPTICA DE
LOBSTEIN)-FIGURA 2 ses. Os ossos longos so curtos e defor-
apresentam caractersticas, fsicas seme- mados, as metfises dos fmures e tbias
lhantes aos do grupo II A. O prognstico
em termos de sobrevida mau, pois a Trata-se de um tipo de OI relativamente so alargadas e com angulaes sendo o
maioria dos pacientes morrem no pero- rara, abrangendo cerca de 20% dos casos aspecto radiolgico indistingivel ao do
de OI3560. tipo II grupo B. Os corpos vertebrais
do neonatal. No entanto, os distrbios apresentam achatamente progressivo e
respiratrios no so graves como no Em geral no so casos letais, mas todos
so afetados gravemente; caracteriza-se marcante contribuindo assim para a defi-
grupo IIA e alguns conseguem sobrevi- cincia do crescimento longitudinal.
ver vrios meses e excepcionalmente at por Fragilidade ssea extrema causando
alguns anos63. mltiplas fraturas, deformidade acentua- O tempo de sobrevida do paciente e a ca-
0 estudo radiolgico mostra costelas da e progressiva de ossos longos, crnio racterizao radiolgica do paciente na
e coluna. primeira semana de vida podem consti-
curtas podendo ou no haver fraturas em
algumas; os ossos longos so curtos e lar- Os pacientes nascem de termo ou quase tuir critrios importantes para a dis-
gos com aspecto de sanfona, semelhante a termo com peso normal; apresentam tino entre os casos de OI tipo II e OI ti-
ao que se observa no grupo II A. estatura baixa, devido especialmente s po III.
deformidades dos membros, resultantes
Estudos genticos de fraturas e encurvamentos tibiis ocor- Estudos genticos
Tem sido observados casos de recorrn- ridos na vida intrauterina; 25% dos afeta- Existem evidncias de que a OI tipo III
cia familiar com pais normais63. O risco dos tm a estatura situada no percentil heterogneo e consideram-se dois tipos
emprico de recorrncia para este grupo 10: a longo prazo verifica-se uma acen- de herana envolvidos: autossmica re-
de 7,7%71, sugerindo portanto que al- tuao desse dficit e todos os pacientes cessiva e autossmica dominante, fre-
guns casos tm herana autossmica re- evoluem com estatura abaixo do percen- qentemente por mutao nova61-71.
cessiva e outros so frutos de mutao til3. O risco recorrncia de 25% quando h
nova; isto , determinados por gene au- Sillence & cois.64, referem que cerca de consanginidade entre os pais ou quan-
tossmico dominante. 30% dos pacientes sobrevivem at a se- do existe outro caso afetado na irmanda-
gunda ou terceira dcada; alguns mor- de. Por outro lado, nos casos espordi-
01 TIPO II GRUPO C rem no primeiro ano de vida por compli- cos, o fisco de recorrncia observada
Este grupo de aparecimento mais raro caes relacionadas fragilidade ssea baixo, de 2 a 5%.35-71.
dentro da OI tipo II. Os pacientes so re- extrema, s deformidades esquelticas,
cm-nascidos muito pequenos para a hipertenso pulmonar e falncia car-
idade gestacional, geralmente so nati- diorespiratria. 07 TIPO IV(DOENA DEEKMAN-
mortos e os demais morrem no perodo Ao nascimento constata-se a presena de LOBSTEIN, OSTEOPSATIROSE
neonatal63. fraturas em 50% dos pacientes, por volta IDIOPTICA-DE LOBSTEIN)
As alteraes sseas so extremas com de l a 2 anos de idade todos apresentam
desmineralizao ssea acentuada no numerosas fraturas que acometem prin- Trata-se de um tipo de OI raro e pouco
crnio e face; as costelas so finas, com cipalmente os ossos longos e as costelas. descrito35
e abrange cerca de 6% dos casos
mltiplas fraturas e os ossos so finos e As deformidades dos membros superio- de OI .
longos com mltiplas fraturas e com de- res e inferiores no resultam apenas das Os pacientes com OI tipo IVtri escler-
formidades. fraturas, mas ocorrem tambm pela fra- ticas brancas ou apenas 60
levemente azuis
gilidade ssea que determina encurva- durante a infncia .
Estudos genticos mentos e angulaes sseas. A cifoesco- H grande variedade na freqncia e n-
Existem ocorrncias em irmos de afeta- liose grave desenvolve-se na infncia e mero de fraturas no perodo neonatal e a
freqncia de fraturas mxima durante quadro clnico de OI, mas associado com ciada com contraturas articulares de he-
a infncia, ocorrendo reduo marcante outras caractersticas peculiares e por- rana autossmica recessiva.
na incidncia das mesmas aps a puber- tanto, no passveis de classificao nas
dade e na vida adulta; existem tambm, formas clssicas de OI. Algumas destas si- Aspectos Bioqumicos
casos sem fraturas mas com baixa estatu- tuaes, constantes do Catlogo de A OI constitui-se em uma doena heredi-
ra e deformidade acentuadas. A surdez Doenas Mendelianas de McKusick, es- tria do tecido conjuntivo caracterizada
ocorre em 29% dos afetados acima dos to resumidas a seguir: por defeitos na estrutura e na sntese do
30 anos, um ndice significativamente colgeno16.
menor do que se verifica na OI tipo I. Po- OI COM LESES ESQUELTICAS O avano dos conhecimentos da estrutu-
dem ainda encontrar-se alteraes na ATPICAS OU OI TIPO LEVIN ra bioqumica e molecular do tecido
dentinognese o que levou a subdiviso conjuntivo normal, tem permitido uma
da OI tipo IV em dois grupos: Levin & cols.35 descreveram 13 pacientes melhor compreenso e caracterizao
A) com dentinognese normal; (em trs famlias) com OI, apresentando de diferentes doenas hereditrias bem
B) com dentinognese imperfeita. Nesta leses multiloculares radiopacas ou ra- como a tipificao de vrias alteraes
forma em geral a dentio permanen- diotransparentes na maxila e mandbula, que permitem caracterizar diferentes ti-
te menos afetada. mas com dentes normais. Os autores su- pos de OI.
H grande variabilidade de grau e evolu- geriram tratar-se de uma outra forma de
o da osteoporose na OI tipo IV. po- OI com herana autossmica dominante. COLGENO
ca da primeira fratura a densidade ssea O colgeno a protena estrutural mais
pode estar diminuda ou normal; medi- OI CONGNITA, MICROCEFALIA E CA- importante do organismo; sintetizado
da que evolui com mltiplas fraturas po- TARATA pelo fibroblasto e representa aproxima-
de desenvolver desmineralizao evi- Buyse & Buli14 descreveram trs irmos damente 30% da protena total do corpo
dente com deformidades48. (dois meninos e uma menina) natimor- humano.
As deformidades dos ossos longos e da tos ou que morreram logo aps o nasci- A primeira prova de uma alterao do co-
coluna so mais freqentes neste tipo do mento. Os pais eram normais e no con- lgeno em doena do tecido conjuntivo,
que a OI tip I, determinando que os pa- sanguneos. Os achados clnicos in- foi descrita por Pinnel & cols50 em duas
cientes tenham estaturas finais mais bai- cluam alm de vrias fraturas sseas, mi- irms afetadas com a Sndrome de
xas. E essas deformidades sseas podem crocefalia e catarata bilateral. O crnio Ehlers-Danlos. Este primeiro defeito
ser muito graves, semelhantes s da OI ti- era membranceo e os ossos longos bioqumico do colgeno detectado no
po III, o que dificulta o diagnstico dife- eram encurvados e curtos. A esclertica ser humano, abriu um campo imenso de
rencial radiolgicamente. era azul em dois dos trs pacientes. Os investigaes.
autores sugeriram tratar-se de uma con- O conhecimento de sua estrutura, bios-
Estudos genticos dio de herana autossmica recessiva. sntese e metabolismo vem progredindo
Existem evidncias de transmisso de enormemente nos ltimos tempos pos-
pai para filho, comprovando herana au- OI COMA CONTRATURAS ARTICULARES sibilitando a identificao e a caracteri-
tossnica dominante na OI tipo IV48 62. CONGNITAS OU SNDROME DE. zao de doenas de colgeno com base
Em casos familiares com padro de he- BRUCK molecular.
rana claramente autossmica dominan- Viljoen & cois."5 descreveram cinco pa- O colgeno constitudo por macro mo-
te o risco de recorrncia de 50%. cientes (em trs famlias sem consangi- lculas complexas de diversos-tipos sen-
H grande variabilidade clnica intrafa- nidade) que nasceram com contraturas do que cada uma delas o produto de
miliar neste tipo e isto deve ser lembra- simtricas nos ps, tornozelos e joelhos. um gene diferente52. Vrias formas so
do frente a casos mais moderados, pois A esclertica e os dentes dos pacientes conhecidas: h no organismo pelo me-
casos mais graves em futuras gestaes eram normais. nos onze tipos de molculas de colgeno
podem vir a ocorrer. Por outro lado, Inicialmente foi feito diagnstico de ar- geneticamente diferentes.
quando se trata de caso espordico diag- trogripose mltipla e os pacientes evo- O colgeno mais abundante o colge-
nosticado aps cuidadoso exame clnico luiram com mltiplas fraturas e com pre- no tipo I, correspondendo a quase 90%
dos pais e irmo, o risco de recorrncia sena de ossos wormianos. Em uma fa- do colgeno do corpo. Predomina na
passa a ser muito baixo. mlia apresentaram trs filhos afetados derme, tendes, ligamentos, fascas, va-
(dois meninos e uma menina). sos sangneos e dentina e a forma
Os autores acharam tratar-se da mesma exclusiva encontrada no osso, maduro.
OUTRAS FORMAS DE OI patologia com o relato de um paciente Sua molcula constituda por uma hli-
afetado feito por Bruck em 1897. Sugeri- ce trplice que contm duas cadeias
Alguns pacientes podem apresentar um ram tratar-se de uma forma de OI asso- idnticas de ai, codificadas por um gene
(COL11) localizado no cromossomo 17 geno tipo I. Existem mais de 20 genes Em vrios casos de OI, especialmente do
e uma cadeia a2, codificada por gene que codificam a formao de mais de 11 tipo III, no foi possvel detectar um de-
(COL1A2) localizado no cromossomo 7. diferentes tipos de colgeno. Estes genes feito no colgeno do paciente. Para isto
A frmula molecular da cadeia pode ser esto distribudos em mais de 10 cro- foi aventada a possibilidade de ser a mu-
representada como gli-x-y, onde x e y so mossomos (Figura 3). tao de grau mnimo, indetectvel pelos
freqentemente prolina e hidroxipro- As mutaes que produzem a OI podem mtodos habituais40.
lina, respectivamente. causar a reduo da sntese e da secreo As molculas anormais so geralmente
A presena de glicina para cada 3? poro do colgeno tipo I. A produo diminu- secretadas de maneira menos eficientes
inicial da seqncia molecular funda- da do colgeno tipo I, com estrutura nor- que a normal mas, uma vez secretadas,
mental, pois ela que possibilita a for- mal, geralmente leva OI tipo I, forma podem ser incorporadas dentro da ma-
mao da hlice trplice, essencial para a mais leve. A formao de colgeno com triz onde provavelmente provocam de-
manuteno dessa estrutura. A presena estrutura molecular alterada leva OI de sarranjos de fibrilas em muitos tecidos.
freqente de hidroxiprolina na posio y evoluo mais grave, at letal, dependen- No osso, desde que as fibrilas incorpo-
tambm contribui para a estabilidade da do da natureza da mutao, de seu efeito ram molculas anormais, pode no ocor-
trplice hlice. a nvel molecular, da estabilidade e da rer uma mineralizao eficiente para tor-
Cada uma destas cadeias contm aproxi- capacidade de alterar a fibrilognese16. n-lo normal. Um nmero surpreenden-
madamente 1.000 aminocidos em quan- temente pequeno de molculas anor-
tidades e seqncias caractersticas. Muitos casos de OI resultam de muta- mais pode provocar a formao de fibri-
biossntese destas cadeias envolve a for- es que causam substituio de glicina las alteradas16.
mao das molculas de procolgeno pela cistena ou argina. Por exemplo, As anormalidades bioqumicas encontra-
que contm extenses de comprimento substituies de glicina pela cistena pro- das em diversos tipos de Oi confirmam a
variveis tanto na posio aminoterminal duzem OI tipo II, forma letal, quando a heterogeneidade gentica dessa patolo-
como na carboxiterminal e devem ser mutao est localizada dentro dos 300 gia. No entanto, at o momento difcil
clivadas antes da deposio das fibrilas aminocidos do carboxiterminal, no en- correlacionar defeitos bioqumicos es-
colgenas nos tecidos. Alm disso, vrios tanto quando a substituio ocorre pr- pecficos com fenotipos clnicos de OI. A
dos aminocidos so modificados pela ximo do aminoterminal produz OI no compreenso das conseqncias feno-
tidroxilao e glicosilao aps sua in- letal*2. A substituio de glicina por argi- tpicas de mutaes na maioria de genes
corporao na cadeia polipeptdica. nina em algumas posies prximas do de colgeno ainda limitada.
carboxiterminal produz OI tipo H, forma So necessrios avanos na anlise deta-
letal20. Por outro lado, a mesma substitui- lhada dos efeitos gnicos na estabilidade
ESTUDO DE COLGENO NA OI o em posies ainda mais prximas molecular, processamentos intracelu-
Na ltima dcada, numerosos estudos do carboxiterminal produz OI tipo IIP8' lares e interaes sobre componentesJa
efetuados pela anlise de colgenos sin- 68, 69
matriz ssea.
tetizados nas culturas de fibroblastos de
pele dos pacientes vem demonstrando a
presena de vrios e diferentes defeitos.
Os estudos bioqumicos na OI tm de-
monstrado diversas alteraes estrutu-
rais e de sntese principalmente do col-
geno tipo I. Embora as alteraes quanti-
tativas e qualitativas do colgeno tipo I
tenham sido demonstrados em muitos
pacientes e seus familiares h alguns
anos, ainda no possvel a sistemati-
zao dos achados moleculares especfi-
cos para cada tipo de OI: anormalidades
bioqumicas semelhantes podem ser en-
contradas em tipos diferentes de OI e
tahibm num mesmo tipo de OI vrias
alteraes bioqumicas distintas podem
estar presentes (Tabela 2).
A OI em geral resulta de mutaes em
genes que codificam as cadeias de col-
At onde vai nosso conhecimento, mto- fmur na 17? semana de gestao em um A identificao da mutao possvel
dos bioqumicos e/ou moleculares que feto afetado com OI tipo I. tambm nos casos de OI tipo III e IV atra-
detectam as alteraes citadas nas dife- Em 1982, Chervenak & cois.19 atravs da vs da anlise direta da estrutura gnica
rentes formas de OI no esto, ainda dis- USG, observaram encurtmento e encur- do tecido do vilo coriaP2.
ponveis entre ns. vamento leve de ossos longos em um fe- Ao contrrio das clulas do vilo corial, as
to com OI tipo I estudado entre a 20.a e a culturas das clulas do lquido amnitico
Diagnstico pr-natal 38.a semana de gestao. no so teis para estabelecer o diagns-
Os conhecimentos dos defeitos bioqu- Aylsworth & cois.7 diagnosticaram um fe- tico pr-natal na OI pois a maioria das c-
micos da OI oferecem ainda poucos be- to com OI tipo III, atravs da USG feita *a lulas que crescem no sintetizam colge-
nefcios para os pacientes afetados. A OI partir da 15? semana de gestao e detec- no tipo I normal.
permanece ainda como uma doena in- taram encurtmento acentuado dos f- Em nosso meio, no h possibilidade de
curvel. mures na 19? semana. realizao de estudos moleculares em
A nica rea onde os atuais conhecimen- A sensibilidade do mtodo ultrassono- pacientes afetados por OI e oferecer o
tos da bioqumica molecular beneficiam grfico para diagnstico pr-natal ain- diagnstico pr-natal com anlise bio-
a vida das famlias de pacientes com OI, da insuficiente para alguns tipos de OI qumica do vilo corial.
a do diagnstico pr-natal. leve e moderado (tipo I e IV); apenas 7 a Portanto, na prtica entre ns, recomen-
As tcnicas utilizadas para esse fim so os 28% dos pacientes nessa situao nas- dam-se o mtodo USG seriado associado
estudos radiogrficos do abdome mater- cem com fraturas, freqentemente resul- ao estudo radiolgico confirmatorio, no
no, a ultrassonografia (USG) e a anlise tantes de traumas do parto, o que trans- diagnstico pr-natal da OI.
bioqumica do vilo codal. forma a USG durante a gestao num es-
O diagnstico pr-natal atravs de estu- tudo com grande ndice de falsos negati- Diagnstico Diferencial
dos radiolgicos maternos, atualmente vos. Ao nascimento, as formas graves e letais
em declnio, costumava ser indicado na Portanto nas gestaes de risco (haven- da OI, devem ser diferenciadas de outros
20? semana de gestao. Neste perodo do histria familiar) fecomendam-se es- tipos de nanismos com membros curtos
possvel uma boa visualizao esquelti- tudos ultrassonogrficos seriados para o e particularmente da hipofosfatasia con-
gnita e do nanismo campomlico.
ca do feto e a observao da sua densida- estabelecimento de medidas de compri-
de ssea, da presena de fraturas e de de- mentos dos ossos longos, de suas poss-
formidades sseas. Apesar da carga baixa veis deformidades e fraturas. HIPOFOSFATASIA CONGNITA
de radiao o diagnstico pr-natal atra- A bipsia do vilo corial realizada entre a A hipofosfatasia caracteriza-se-pelos as-
vs desse mtodo atualmente mais res- 9? e a 10? semana de gestao pode ofe- pectos clnicos e radiolgicos semelhan-
trito face ao aparecimento da ultrassono- recer o diagnstico sob o ponto de vista tes ao raquitismo, associado com baixo
grafia. Por outro lado til para confir- bioqumico. nvel srico de fosfatase alcalina. A condi-
mao radiolgica dos achados da USG Atravs da anlise do colgeno tipo I pro- o pode ser classificada de acordo com
servindo como um suporte diagnstico. a idade e gravidade, sendo assim cong-
duzido pelas clulas fetais do vilo corial nita, juvenil, tarda e adulta88.
A fetoscopia utilizada em outras pocas pode-se excluir o diagnstico ou identi- forma congnita muito grave e quase
atualmente em desuso face ao alto risco ficar o feto afetado22.
bem como a sua baixa eficincia. sempre letal. O estudo radiolgico mos-
Nos casos espordicos de OI, funda- tra anormalidades esquelticas marcan-
Atualmente a ultrassonografia seriada mental para aconselhamento gentico, o tes, com ossificao pobre do esqueleto
entre a 14? e a 20? semana de gestao, estudo bioqumico no paciente e seus com cabea membrancea, membros
o mtodo de excelncia indicado para o progenitores, pois o diagnstico pr- curtos com deformidades e matfises ir-
diagnstico pr-natal42. natal possvel, somente quando o de- regulares. Mltiplas fraturas e encurva-
O diagnstico da OI foi possvel nas for- feito bioqumico reconhecido no pa- mento dos ossos longos so caracters-
mas grave (tipo II) e moderada (tipo III), ciente e/ou num dos progenitores. ticas clnicas presentes na hipofosfatasia
atravs de USG, aps a 25.a semana de possvel diagnosticar o feto afetado congnita, semelhantes quelas observa-
gestao conforme relato de vrios tra- com OI tipo I, quando o colgeno tipo I das na OI. Em todas as formas de hipo-
balhos41. se encontra reduzido nas culturas de c- fosfatasia o nvel srico de fosfatase alca-
Nos fetos com OI tipo II, forma letal, o lulas de vilo corial. lina est muito reduzido. tambm en-
diagnstico atravs de USG possvel Em casos de OI tipo II, a identificao do contrada a excreo urinaria aumentada
mesmo antes da 20.a semana de gestao colgeno tipo I anormal pode ajudar o de fosfoetanolamina. A hipercalcemia es-
observando encurvamentos deformi- diagnstico e possvel tambm reco- t presente em alguns casos. Estas altera-
dades sseas dos ossos longos70. nhecimento de mutao de ponto ou de es constituem os parmetros impor-
Rumack & cois.57 detectaram fratura de deleo123. tantes para diferenciao diagnostica
com OI. A hipofosfatasia congnita tudo radiolgico mostra desminera- Tratamento
uma patologia gentica de herana au- lizao ssea, os ossos longos, principal-No existe tratamento especfico para
tossmica recessiva. mente dos membros inferiores, so en- correo dos defeitos bsicos bioqumi-
curvados com metfises irregulares e em cos da OI.
NANISMO CAMPOMLICO forma de taa.
A concentrao srica de fsforo consis-Entretanto melhorou muito o prognsti-
um nanismo grave, caracterizado ao co dos pacientes face maior eficincia
nascimento por encurvamento de ossos temente baixa e, na fase ativa, o nvel de
fosfatase alcalina pode estar aumentado. do tratamento das infeces respirat-
longos, particularmente de tbias e pela rias assim como melhoria da assistn-
presena de outros defeitos esquelticos Esta patologia constitui um exemplo
clssico de herana ligada ao X dominan- cia ortopdica.-Embora a sobrevida dos
e extraesquelticos. Qs afetados apre- pacientes tenha aumentado considera-
sentam geralmente fenda palatina, mi- te. Por outro lado h relatos de casos da
herana autossmica recessiva47. velmente, a qualidade de vida dos mes-
crognatia, face achatada e hipertelo- mos ainda precrio do ponto de vista
rismo. As outras alteraes esquelticas AS outras causas raras de osteosporose, tais
funcional.
incluem a hipoplasia de escpulas, ano- como a tiriotoxicose e a Doena de Cu-
malias costis, alteraes de coluna e de shing, so facilmente diferenciadas da OI.Existem mltiplas formas de tratamento
pelve. A maioria dos pacientes morrem que tem sido testadas, sem sucesso, in-
no perodo neonatal por dificuldade res- SNDROME OSTEOSPOROSE- cluindo vrios medicamentos, diferentes
piratria. Apesar do encurvamento e do PSEUDOGLIOMA
dietas e suplementaes vitamnicas. No
encurtamento de ossos longos serem entanto, nenhum deles tem podido mos-
A sndrome osteosporose-pseudoglioma trar eficcia comprovada. Muitos traba-
muito semelhantes aos observados na caracterizada pr osteosporose gene- lhos mostram efeitos positivos de me-
OI, nesta condio no ocorrem fraturas. ralizada com fraturas e deformidades de lhora enquanto outros tem resultados
uma doena gentica de herana autos- ossos longos e da coluna acompanhada opostos. Parece que os resultados positi-
smica recessiva. de vrias anormalidades dos segmentos vos na realidade devem-se ao efeito pla-
Nas formas moderadas de OI, o diagns- anterior e mdio dos olhos. As alteraes cebo, temporrio, das teraputicas indi-
tico diferencial deve Ser feito com outras oculares incluem microftalmia, macro- cadas. Na maioria desses esquemas pro-
causas de osteosporose na infncia, sen- crnea, opacidade corneana e atrofia de postos observam-se tambm efeitos ad-
do as principais a osteosporose juvenil ris. Manifesta-se inicialmente como versos e no possvel comprovar-se ob-
idioptica e o raquitismo resistente vi- pseudo tumor (pseudoglioma) nos jetivamente seus benefcios reais3 4.
tamina D. olhos. O retardo mental, a hipotonia e a
hiperextensibilidade articular so mani- A seguir alguns dos medicamentos que tm
OSTEOSPOROSE JUVENIL IDIOPTICA festaes variveis. Beighton & col. sido utilizados como tratamento da OI:
uma condio rara cuja etiologa no (1985), observaram 6 casos em uma fa-
est esclarecida. Geralmente manifesta- mlia apresentando quadro clnico de 1. HORMNIOS SEXUAIS
se no perodo pr-pbre e sua evoluo OI, associada cegueira e designaram de Propostos a partir da observao de que
auto-limitada com remisso em um incio a condio como forma ocular de na puberdade ocorre uma diminuio
perodo de cerca de 5 anos. O estudo ra- OI. No entanto, o mesmo autor reconhe- na incidncia de fraturas, ocorrendo um
diolgico mostra o esqueleto desmine- ceu em 1986, que esta "forma ocular de aumento das mesmas, aps a menopau-
ralizado, com encurvamente de ossos OI" ou sndrome da osteosporose-pseu- sa. A administrao de estrgenos ou an-
longos, semelhantes aos que ocorrem na doglioma uma patologia distinta da OI drgenos entretanto no resultou nos
OI. No entanto os ossos wormianos no e para ela sugeriu herana autossmica efeitos esperados como tambm produ-
esto presentes. As concentraes sri- recessiva. ziu efeitos indesejveis.
cas de clcio so persistentemente bai-
xas nesta patologia11. SNDROME DA CRIANA ESPANCADA 2. FLUORETO DE SDIO
Na prtica peditrica, a Sndrome da Sua administrao promoveu uma dimi-
RAQUITISMO RESISTENTEVITAMINAD Criana Espancada deve ser lembrada nuio de fraturas em alguns pacientes, a
Raquitismo resistente vitamina D ou hi- em crianas com fraturas mltiplas. Em curto prazo; esses resultados entretanto
pofosfatemia familiar caracteriza-se pe- geral acompanhada de evidncias de no se prolongaram. Acredita-se que o
los aspectos clnicos e radiolgicos mui- traumas tambm nos tecidos moles e as fluoreto de sdio inicialmente promova
to semelhantes s outras formas de ra- fraturas ocorrem mais nas metfises de aumento da densidade ssea (perodo
quitismo. ossos. A ausncia de ossos wormianos, em que diminuem as fraturas), e que a
As manifestaes clnicas so muito va- de esclerticas azuis ou de dentinog- mdio prazo leve a uma depresso na
riadas e as alteraes sseas surgem nese imperfeita pode facilitar o diagns- formao do colgeno dificultando a or-
quando a criana comea a andar. O es- tico diferencial com a OI. ganizao e a mineralizao ssea.
3. XIDO DE MAGNESIO funcional dos mesmos. Alm desses pro- Dados epidemiolgicos na OI
Partindo do principio que colgeno do cedimentos podem ser oferecidos vrios 37
Na experincia de McKusik , a OI s
osso dos pacientes com OI pudesse ini- tipos de aparelhos ortticos que auxi- perde para a Sndrome de Marfan, a mais
bir o processo de calcificao sse in vi- liam a superao das dificuldades funcio- freqente das doenas do tecido conjun-
tro e que o xido de magnesio inibiria nais decorrentes da presena de algumas tivo de carter hereditrio. A OI tambm
essa inibio, Solomons & cols.66, propu- deformidades. no apresenta distribuio preferencial
seram sua utilizao. Estudos efetuados A deciso de opo por procedimentos de cor, sexo e origem tnica.
falharam em demonstrar os efeitos ben- cirrgicos ortopdicos, no entanto, sem- No Japo foi estimulada uma prevalncia
ficos esperados. pre deve levar em conta os riscos ineren- ao nascimento (vivos e natimortos) de
tes a esse procedimento que, nos pacien- 2,3/100.000; na Sucia de 4/100.000; na
4. CALCITONINA tes OI, costumam ser maiores. Alemanha de 4,7/100.000; na Austrlia de
Por entender que a calcitonina inibe a Com relao cifoescoliose o tratamen- 3,4/100.000 e na Inglaterra de 6/100.000.
reabsoro ssea ao mesmo tempo que to cirrgico da mesma tem sido questio- Nbrega & cols.43 em seu trabalho "An-
promove um aumento da massa ssea to- nado13. tropometra, Patalogias e Malformaes
tal, Castells & cois.18 propuseram sua ad- Congnitas do Recm-Nascido Brasileiro
ministrao a longo prazo. Os resultados e Estudos de Associao com Algumas
entretanto no foram benficos como se CUIDADOS GERAIS
Variveis Maternas", realizado em
esperava. Os pais de pacientes com OI desde o in- 101.126 recm-nascidos vivos, encontra-
cio devem ser orientados em relao ao ram seis casos de OI. A pesquisa foi feita
5.VITAMINA D manuseio, posicionamento, transporte e em vrios hospitais e maternidades loca-
Foi usada inicialmente por Griffith27 em alimentao de seus filhos. lizadas nas capitais de todos os estados
1897 e mantida por muito tempo como importante que as crianas sofram mu- brasileiros, no perodo de um ano, de
medicamento preconizado. Seu uso total danas de posio freqentes, que a ma- 1978 a 1979.
foi benfico para aqueles pacientes que neira de vesti-las e despi-las seja facilita- Oriolo & cols.46, em um estudo que obje-
apresentavam raquitismo associado e da, e que pela inapetencia freqente, re- tivava encontrar as taxas de prevalncia
seu efeito adverso foi notado por vrios cebam dieta fracionada, sem esquecer ao nascimento, de displasias esquelti-
autores. de um aporte hdrico regular com profi- cas que podem ser reconhecidas no pe-
Portanto, nenhum medicamento ainda laxia da obstipaao intestinal e desidrata- rodo neonatal, detectaram 15 casos de
foi suficientemente convincente para o. No se deve esquecer da orientao OI entre os 349.470 nascimentos (vivos e
uso definitivo do tratamento da OI. A em relao higiene dentria bem como natimortos) analisados. Essa pesquisa foi
nica recomendao atual de uma die- de visitas regulares a dentistas, visto que coordenada pelo ECLAMC (Estudo Cola-
ta balanceada contendo as necessidades alta a incidncia de cries e ocorrem borativo Latino-Americano) e abrangeu
dirias mnimas de vitaminas. quedas precoces decorrentes da fragili- 26 hospitais 'de 20 diferentes cidades em
dade dentria. 9 pases sulamericanos (Argentina, Bol-
TRATAMENTO ORTOPDICO A fisioterapia sob a forma de hidrotera- via, Brasil, Chile, Colmbia, Equador,
Visa a correo das deformidades sseas pia pode ser til para promover o forta- Peru, Uruguai e Venezuela) no perodo
em benefcio da funcionalidade motora; lecimento muscular. de 1978 a 1983.
depende portanto do nvel de acometi- Na adolescncia deve-se estar atento ao
mento, gravidade e da faixa etria em ESTUDOS DA OI NO BRASIL
desenvolvimento de hipoacusia que me-
que se encontra cada paciente. Em nosso meio so escassos os trabalhos
rece uma abordagem particular poden-
Normalmente, fraturas sseas recentes versando sobre OI. Os trabalhos a seguir
do o paciente beneficiar-se da colocao
no exigem abordagem diferente da enumerados foram localizados em uma
da prtese auditiva.
usual uma vez que nos pacientes com OI pesquisa que compreendeu o perodo
a consolidao de fraturas ocorre num As crianas com OI devem ser estimula- de 1980 a 1990.
prazo normal de duas semanas. Reco- das e devem receber uma educao ade- Marcondes39 apresentou seis casos de OI
menda-se entretanto que o perodo de quada visando o mximo de desenvolvi- com dados clnicos e radiolgicos e fez
imobilizao seja restrito ao mnimo in- mento intelectual e acadmico. uma reviso da patologia. Classificou
dispensvel visando a profilaxia do agra- O suporte psicolgico e a estimulao seus casos segundo os critrios de
vamento da osteosporose. so imprescindveis; muitos pacientes Silllence & cois.*0.
Nos pacientes com avanados graus de podem tornar-se capazes de adaptar-se a Em 1984, Okumura & cais/4 descreve-
deformidade sseas podem ser teis seus problemas e ter uma vida produtiva, ram aspectos ultrassonogrficos de um
procedimentos cirrgicos que benefi- independente e til, pela superao e feto com OI. O diagnstico foi efetuado
ciem pelo realinhamento sseo, a vida adaptao s suas dificuldades. na 30? semana de gestao pela observa-
co de desproporo da cabeia em rela- wormian bones withoutiractures: cal evaluation and management.
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