Anticonvulsivantes

Prof. Dr. Gilda Ângela Neves

2015
 Convulsões

Alteração transitória do comportamento causada pela

ativação desordenada, sincrônica e ritmada de
populações de neurônios cerebrais.

Causa: descargas locais rápidas, excessivas e ocasionais

Perda do mecanismo de Aumento da

controle inibitório excitabilidade neuronal
 Epilepsias

Distúrbio da função cerebral caracterizado pela

ocorrência periódica e imprevisível de convulsões

2o distúrbio neurológico mais comum, depois do AVE

(0,8% da população)

Sinais e sintomas determinados pelo sítio (foco) e pela

propagação (localizada vs. generalizada) da atividade
anormal
u -
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•
 Epilepsias - Classificação

Começam em um
Crises foco no córtex
Parciais

Envolvem amplamente
ambos os hemisférios
Crises
cerebrais desde o seu
Generalizadas
início
 Crises Parciais

Parcial Simples Preservação da consciência

Manifestações diversas determinadas
pela região do córtex ativada pela
convulsão
Parcial Complexa Alteração da consciência durante 30 s a
2 min
Movimentos sem objetivo

Parcial Evolução para uma convulsão tônico-

Secundariamente clônica com perda da consciência
Generalizada Duram de 1 a 2 minutos
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 Crises Generalizadas

Tônicas Aumento repentino do tônus muscular

Resulta em queda
Mais comum em crianças

Clônica Períodos de contração muscular alternados

com relaxamento
Mais comum em bebês ou crianças pequenas

Tônico-Clônicas Resposta epilética

(Grande Mal) máxima do
cérebro
Crise Tônico-Clônica
Generalizada
 Crises Generalizadas

Atônicas Diminuição repentina do tônus muscular

Resulta em queda da cabeça, de um membro
Mais comum em crianças

Mioclonias Breve contração muscular

Ausência Início súbito de alteração da consciência

(Pequeno Mal) Olhar parado, interrupção das atividades
Duração inferior a 30 s
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 Farmacoterapia das Epilepsias
Objetivo: maximizar a qualidade de vida reduzindo a freqüência
e a intensidade das crises

20% com redução de 60% dos pacientes

frequência das crises sem crise

20% refratários à
farmacoterapia
Fármacos Anticonvulsivantes
 Fármacos Anticonvulsivantes
Mecanismos de Ação

Diminuição dos disparos neuronais no foco da crise

convulsiva, reduzindo a propagação da mesma a partir
do foco

D Potenciação da Inativação de Canais de Sódio

D Potenciação da neurotransmissão GABAérgica
D Inibição da neurotransmissão glutamatérgica
D Bloqueio de Canais de Cálcio
D Outros
 Potencialização da Inativação de
Canais de Na+

Carbamazepina, Eslicarbazepina, Felbamato, Fenitoína, Lacosamida, Lamotrigina,

Oxcarbazepina, Rufinamida, Topiramato, Valproato, Zonisamida
 Open lnact iv ated
Na,. Na,.

carbamazepine 1amotrigine
phenytoin valproate
topiramate zonisamide

Control Ph enytoin Ca.rbamazepi ne Sooium valpro ate

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Source: Katzung BG, Masters SB, Trevor .AJ: BasJc & CJJnJcaJ Pharmao;:iJ"gy,
11th Edm"n: http ://www. accessmedicine, com
Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Ali rights reserved,
Potenciação GABAérgica

Fenobarbital e Primidona

Benzodiazepínicos
(Clobazam, Clonazepam,
Diazepam, Lorazepam,
Midazolam)

Felbamato, Topiramato,
Zonizamida
Estiropentol (?)
Potenciação GABAérgica

Tiagabina

Valproato
Vigabatrina
Inibição Glutamatérgica

Fenobarbital e Primidona
Topiramato

Felbamato
Valproato (?)
 Bloqueio de Canais de Ca2+
- Tipo T -

zonisamida

Localização pós-sináptica

Responsáveis por correntes de baixo limiar

Importantes para a manutenção dos disparos e ondas ritmadas no

tálamo que são vistas durante as crises de ausência.
Bloqueio de Canais de Ca2+
- Tipo N -

Localização pré-sináptica

Regulam o processo de
exocitose e,
consequentemente,
liberação de outros
neurotransmissores

Pregabalina
Gabapentina
Lamotrigina (?)
 Outros Mecanismos Propostos...

D Ligação a proteína SV2A:

Leviracetam
D Potenciação de canais HCN (Canais
Acoplados a Nucleotídeos Cíclicos
ativados por Hiperpolarização):
Lamotrigina
D Inibição da Anidrase Carbônica
Central: Acetazolamida, Topiramato,
Zonisamida
Resumindo...
 Farmacocinética
Maioria tem boa absorção por via oral (BD 80 – 100%);

Maioria sofre biotransformação hepática;

Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer

ajuste de doses e acompanhamento:
D insuficiência renal,
D doença hepática,
D queimaduras,
D gravidez,
D desnutrição,
D idade
Fenitoína - Farmacocinética
 O
NH
Fenitoína HN O

Alta ligação às proteínas plasmáticas fenitoína

Administração: individualização da dose!!!
Inicio de ação lento (Cmáx em 3 – 12 horas v.o.) – necessita de
dose de ataque!!
Começar com doses baixas e aumentar considerando benefício x
reações adversas
Evitar via IM!! Absorção errática

O PO3
O
Fosfenitoína N
HN O
Mais indicada para
vias IM e IV
Maior solubilidade em água
fosfenitoína
 Carbamazepina N

O NH2

Administração: 2 x dia (formas de liberação controlada) –

aumentar a doses a cada 2 semanas
Uso com alimentos aumenta a BD
Altamente metabolizada - 3% eliminada na forma inalterada
Auto-indutor enzimático

± um mês para obtenção de uma

concentração plasmática estável
Oxcarbazepina e Acetato de
Eslicarbazepina
Oxcarbazepina
Menos potente e melhor tolerado
que a CBZ
Menor indição de enzimas hepáticas

Acetato de Eslicarbazepina
Isômero S(+)
Administração em dose única diária
Menor número de estudos clínicos
 Formas de Administração

Etossuximida: duas vezes ao dia ( queixas GI), aumentar

gradativamente a dose por um período de uma a duas semanas.
Valproato: FF revestimento entérico e junto com alimentos (
queixas GI)
Gabapentina: BD saturável ( com aumento da dose).
inicialmente, aumentar freqüência de administração (1 x dia – 2 x
dia – 3 x dia). Correção de doses em pacientes nefropatas!!
Tiagabina: aumentar a dose a cada semana até resposta
satisfatória
Felbamato, Topiramato, Zonisamida: aumentar a dose a cada
duas semanas até resposta satisfatória
 Interações Medicamentosas
Induz Induz Inibe Inibe Metabolizado Metab.
CYP UGT CYP UGT por CYP p/ UGT
Carbamazepina 2C9; 3A* Sim 1A2;2C8;2C9;3A4 Não
Oxcarbazepina 3A4 / 5 Sim 2C19 CYP3A4
Fraca Não metaboliza
Sim os
Fenobarbital 2C*; 3A* Sim Sim Nãocontraceptivos
2C9;2C19 orais
Não !
Fenitoína 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não
Primidona 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não
Valproato Não Não 2C9 Sim 2C9;2C19 Sim
Lamotrigina Não Sim Não Não Sim Sim
Topiramato Não Não 2C19 Não
Etossuximida Não Não Não Não ? ?
Gabapentina Não Não Não Não Não Não
Tiagabina Não Não Não Não 3A4 Não
Levetiracetam Não Não Não Não Não Não
Zonisamida Não Não Não Não 3A4 Sim
 PARCIAL E
GENERALIZADA TÔNICO-
CLÔNICA felbamato, MIOCLONIA
carbamazepina, fenitoína, topiramato,
oxcarbazepina zonisamida
fenobarbital, primidona,
tiagabina, levetiracetam,
BZDs i.v. valproato,
lamotrigina

gabapentina clonazepam

AUSÊNCIA
etossuximida
 Consenso de Especialistas
Brasileiros (2003)
Crises Generalizadas Idiopáticas

Crises Parciais
 Crises Parciais e Tônico-
Clônicas Generalizadas

Fármacos Fármacos
Primeira Escolha
Alternativos Adjuvantes

Carbamazepina Fenobarbital Gabapentina

Fenitoína Lamotrigina Tiagabina

Valproato Vigabatrina Topiramato

Primidona Felbamato*

*apenas para crises parciais

 Mioclonias

Fármacos Fármacos
Primeira Escolha
Alternativos Adjuvantes

Valproato Clonazepam Felbamato

Lamotrigina
 Ausência
Primeira Fármacos Fármacos Contra-
Escolha Alternativos Adjuvantes indicados
Etossuximida Clonazepam Lamotrigina Carbamazepina

Valproato Topiramato Gabapentina

Fenobarbital

Fenitoína

Tiagabina

Vigabatrina
R2 – Lista C1; R4 – Lista B1; R5 – Lista A1, R45 – apenas em casos de eclâmpsia e pré-
eclâmpsia
 Reações Adversas

Benzodiazepínicos, gabapentina,
Sedação, Sonolência lamotrigina, leviracetam, fenobarbital,
fenitoína, vigabatrina, zonisamida

Tontura Gabapentina, leviracetam, zonisamida

Ataxia Carbamazepina, lamotrigina, fenitoína

Desconforto TGI Etossuximida, valproato

 Reações Adversas
- Principais Fármacos -
Nistagmo, diplopia, hiperplasia gengival,
Fenitoína
hirsutismo, anemia

Carbamazepina Diplopia, discrasias sanguíneas

Valproato Hepatotoxicidade, ganho de peso

Lamotrigina Rash, síndrome de Stevens-Johnson

Etossuximida Letargia, dores de cabeça

 Reações Adversas
- Fármacos Adjuvantes -

Felbamato Anemia aplásica, hepatotoxicidade

Gabapentina Alterações comportamentais

Leviracetam Astenia

Vigabatrina Ganho de peso, agitação, confusão, psicose

Zonisamida Agitação, rash, síndrome de Stevens-Johnson

 Uso Durante a Gravidez
D Utilização de anticonvulsivantes aumenta o risco de
nascimentos abaixo do peso
D Malformações congênitas: evitar o uso de valproato,
carbamazepina e fenitoína ou politerapia durante o 1o
trimestre
D Prejuízo cognitivo: evitar uso de valproato, fenitoína,
fenobarbital ou politerapia durante todo o período gestacional
D Gravidez -  depuração lamotrigina,
fenitoína, carbamazepina,
oxcabazepina e levetiracetam
 Uso Durante a Lactação

D Primidona e levetiracetam são

excretados no leite materno em
concentrações clínicamente
relevantes
D Vigabatrina: crises de espasmos em
flexão afetando lactentes, cursa com
retardo mental.
D Valproato, fenobarbital, fenitoina e
carbamazepina não são encontradas
no leite materno em concentrações
clinicamente relevantes
 Resultados Terapêuticos

Estabelecer regime de dosagem para cada paciente;

Monitoramento crônico: controle das crises, reações adversas, ajuste
social, interações medicamentosas, adesão ao tratamento
Monitorar surgimento de outros distúrbios neuropsiquiátricos

Retirada da Medicação – considerar quando:

D Paciente sem crises a 2 – 4 anos;
D EEG e exame neurológico normais;
D Obteve controle completo das crises no primeiro ano de tratamento;
D Início das crises entre 2 e 35 anos;

Sempre retirada gradual!!!

 Estado de Mal Epiléptico
(Status Epilepticus)

Convulsões recorrentes sem períodos conscientes intercalados entre

as mesmas, ou convulsões de duração superior a 30 min.

Emergência médica!!!
Crises > 60 min de duração podem ocasionar dano neuronal
Mortalidade – 20%

Objetivos do tratamento:
D Estabilizar o paciente (função cardiorespiratória, glicemia, etc.)
D Interromper a atividade clínica e elétrica
D Prevenir a reincidiva
 Farmacoterapia das Emergências
Convulsivas

D Benzodiazepínicos: lorazepam i.v./i.o., diazepam i.v. ou retal,

midazolam i.v., intranasal, i.m.
D Se não ceder em 10 min, repetir BZD
D Se não ceder em mais 10 min: fenitoína i.v. ou fosfenitoína i.v.
D Após 30 min: repetir fenitoína ou fenobarbital i.v.
D Após 60 min: anestesia geral (tiopental, midazolam ou propofol
i.v.)

D Att.: risco de depressão respiratória com BZD ou BZD +

fenobarbital i.v.
 Outros Usos de
Anticonvulsivantes
D Estabilizadores do humor (valproato, carbamazepina,
lamotrigina)
D TDAH
D Transtorno de Estresse Pós-traumático (lamotrigina)
D Enxaqueca (fenitoína, gabapentina, topiramato)
D Obesidade (topiramato)
D Dor neuropática (carbamazepina, gabapentina, pregabalina)
• Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo

• Tabes dorsalis

D Outras condições dolorosas crônicas, resistentes ao

tratamento convencional
Fitocanábinóides e Epilepsia
Fitocanábinóides e Epilepsia
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