MECANISMOS DE HERANÇA

Doença monogênica vs poligênica

 Monogênico: determinado pelos alelos em um único locus

 Poligênico: distúrbio determinado por alelos em mais de um locus diferente

Homozigoto: par de alelos idênticos

Heterozigoto: par de alelos diferentes

Heterozigoto composto: quando está presente dois alelos mutantes diferentes do mesmo gene em vez
de um normal e um mutante

Pedigree: uma árvore familiar

Hemizigotos: os homens têm apenas um X e, portanto, são ditos hemizigotos para os genes ligados ao X,
em vez de homo ou heterozigotos

Probando, propósito ou caso índice: membro por meio do qual uma família com um distúrbio genético
é inicialmente avaliada

Hereditário vs esporádico

 Fatores que afetam o pedigree:

 Idade de manifestação (congênito vs genético)
 Penetrância
 Expressividade
 Heterogeneidade de locus (RP, Ehlers-Danlos)
 Heterogeneidade alélica (DF)

Herança autossômica recessiva

 Tipicamente presente em um único membro da família. Quando possui mais membros,

normalmente são os irmãos do probando, não pais ou filhos
 Homens e mulheres igualmente afetados
 Pais são, normalmente, portadores assintomáticos. Em alguns casos, parentes de sangue,
especialmente quando a frequência alélica do mutante é muito baixa na população. A chance de
que ambos os genitores sejam portadores de um alelo mutante no mesmo locus aumentará
substancialmente se os genitores forem parentes e cada um tiver herdado um alelo mutante a
partir de um ancestral em comum  cosanguinidade
 Risco de recorrência em irmãos é 25%

Coeficiente de endocruzamento

 Probabilidade de um homozigoto ter recebido ambos os alelos do mesmo ancestral. Reflete a

proporção dos loci nos quais o indivíduo é homozigoto por descendência

Doenças genéticas Raras

Existem muitos grupos pequenos nos quais a frequência de alguns genes recessivos raros é bem
diferente da população em geral. Tais grupos, isolados genéticos, podem ter se separado de seus
vizinhos por barreiras geográficas. Embora a população não seja consanguínea, a chance de se
reproduzirem com outro portador de uma determinada condição recessiva pode ser tão alta como a
observada no casamento entre primos

 Tay-Sachs (GM2 Gangliosidose)

 Distúrbio degenerative neurológico autossômico recessive que se desenvolve quando a
criança tem 6 meses de idade
 Deficiência em hexosaminidase A
 Crianças afetadas desenvolvem cegueira e regridem mental e fisicamente
 A frequência da doença Tay-Sachs é 100 vezes mais alta nos Judeus Ashkenazi (1:3600)
 Nas outras populações é 1:360000
 Quando uma característica recessiva tem uma alta frequência em uma população, a
consanguinidade em geral não é uma característica marcante nos heredogramas. Em outras
populações, como Quebec, Canadá, em que a frequência alélica de determinada
característica recessiva é baixa, a cosanguinidade é mais frequente nos genitores de
pacientes portadores de Tay-Sachs

Doenças Influenciadas pelo Sexo

Alguns fenótipos autossômicos recessivos são influenciados pelo sexo, isto é, expressam-se em ambos
os sexos, mas com frequências diferentes

 Frequência diferente em cada sexo

 Herança autossômica
 Hemocromatose: AR  fenótipo mais comum nos homens. Nessa doença, há uma absorção
aumentada de ferro da dieta, que leva a uma sobrecarga de ferro com graves consequências
patológicas. A incidência mais baixa do distúrbio clínico nas mulheres é tida como estando
relacionada a uma ingestão dietética de ferro mais baixa e a um aumento da perda de ferro por
meio da menstruação

Doença autossômica dominante

 Fenótipo usualmente aparece em cada geração, e os afetados apresentam pai ou mãe afetado.
Exceções: mutações de novo, penetrância, expressividade, efeito pleiotrópico
 Risco de recorrência na prole é de 50%
 Indivíduos não afetados não transmitem o fenótipo para a prole
 Transmissão de pai para filho e pai pode ter filha não afetada
 Na herança dominante ligada ao X, existe a questão da transmissão de homem a homem, que é
impossível neste caso
 Quanto menor o coeficiente de vitalidade, maior a proporção das mutações de novo. Quando
um distúrbio reduz a adaptabilidade reprodutiva das pessoas afetadas, uma proporção de todos
os afetados provavelmente recebeu o gene defeituoso como uma mutação nova em um gameta
de um genitor genotipicamente normal
 Penetrância: probabilidade de existir expressão fenotípica de um determinado gene
 Expressividade: intensidade/gravidade da expressão gênica
  Pleiotropia: quando um único gene produz efeitos fenotípicos diversos

Exemplos de Herança AD

 Hipercolesterolemia familiar
 Distrofia miotônica
 Doença de Huntington
 Neurofibromatose
 Existem dificuldades para compreender a herança do fenótipo nas famílias com
neurofibromatose (NF1). É um distúrbio comum do sistema nervoso, sendo muito comum o
aparecimento de manchas café-com-leite. Caracterizado pelo crescimento de múltiplos
tumores carnosos benignos, neurofibromas, na pele; pela presença de múltiplas lesões
pigmentadas, achatadas e irregulares na pele, conhecidas como manchas café-com-leite;
pelo crescimento de pequenos tumores benignos (hamartomas) na íris do olho, chamados
de nódulos de Lisch; e com menos frequência, por retardo mental, tumores do sistema
nervoso central, neurofibromas plexiformes difusos e o desenvolvimento de câncer do
sistema nervoso ou músculo
 Há uma enorme variabilidade na expressão da doença. Mesmo dentro de uma família,
alguns indivíduos são gravemente afetados e outros apenas de uma forma branda
 O diagnóstico é complicado nas crianças, pois os sinais se desenvolvem durante a infância
 Doença policística dos rins
 Acondroplasia

Homozigotos para doenças autossômicas dominantes

 Hipercolesterolemia familiar: é um distúrbio AD que leva a uma doença coronariana prematura,

na qual os raros pacientes homozigotos tem uma doença muito mais grave, com uma
expectativa de vida muito mas curta que os heterozigotos
 Acondroplasia: os pacientes acondroplásicos homozigotos são afetados com muito mais
gravidade que os heterozigotos e é comum que não sobrevivam ao início da lactância
 Doença de Huntington: exceção  doença neurodegenerativa caracterizada por demência
progressiva e movimentos anormais. Os homozigoso HD podem ser distintos dos heterozigotos,
muito mais comuns, por análise molecular do gene mutante, e a expressão clínica parece ser a
mesma em ambos os genótipos

As reproduções que podem gerar proles homozigotas para doenças AD são raras.

Herança ligada ao X – Recessiva

 Incidência muito maior em homens do que em mulheres

 Mulheres heterozigotas geralmente não são afetadas, mas podem apresentar o fenótipo com
expressividade variável
 Homens afetados transmitem o gene para todas as filhas, mas para nenhum filho
 Expressão dos genes ligados ao X
 Inativação do X  compensação de dose
 Embora os homens apresentem apenas uma cópia ou “dose” de cada gene ligado ao X,
enquanto as mulheres têm duas, a quantidade de produtos formados por um único alelo no
 homem ou por um par de alelos na mulher geralmente é equivalente. O mecanismo pelo
qual essa “compensação de dose” pode ser explicada é por meio da inativação do X,
também chamado de hipótese de Lyon
 Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, somente um X está
transcricionalmente ativo, o segundo X é heterocromático, inativo e aparece em células
interfásicas como cromatina sexual ou Corpúsculo de Barr
 A inativação ocorre precocemente na vida embrionária, começando logo após a fertilização,
mas não se completa até o final da primeira semana de desenvolvimento (100 células)
 Em qualquer célula somática o X inativo pode ser o paterno ou o materno (evento
randômico), porém após um X se tornar inativo, este padrão é mantido em todas as células
descendente
 Escape a inativação: embora nas células somáticas femininas a maior parte do X seja
inativada, várias regiões do braço curto e pelo menos uma região do braço longo contém
genes que escapam da inativação e continuam a se expressar em ambos os cromossomos X
nas mulheres. Os genes ligados ao X que escapam da inativação enquadram-se em três
classes. Uma classe são os genes situados na região pseudo-autossômica, nos segmentos
distais dos braços longo e curto do X, onde existem sequências correspondentes ao
cromossomo X, por meio das quais o X e Y pareiam-se na meiose e trocam material por
crossing-over. Passados de pai para filho (recombinação XY)
 Segunda região de escape: fora da região PA no braço longo e curto. Estes genes têm
cópias correlatas no cromossomo Y e, portanto, tanto os homens quanto as mulheres
possuem duas cópias ativas destes genes. Não sofrem recombinação e não há
transmissão de pai para filho
 Terceira região de escape: fora da região PA e não tem cópia correlata no Y. São
expressos 2x mais em mulheres. Exemplo: esteroide sulfatase (deficiência que causa
uma forma ligada ao X da doença de pele ictiose)

Distrofia Muscular Duchenne (DMD)

História: menino, 6 anos de idade, leve déficit de crescimento, dificuldade em subir escadas, correr ou
participar de atividades físicas. Diminuição em força e resistência. Pais normais, irmãos normais. Ao
exame físico dificuldade de pular, manobra de Gowers para se levantar do solo, fraqueza proximal,
hipertrofia de panturrilhas. CK 50x aumentada (miopatia)

Exames: dosagem sérica das enzimas musculares (CPK, aldolase, LDH, TGO), eletroneuromiografia,
biópsia muscular (estudo histológico, histoquímico e imunohistoquímico) e genética molecular

É uma miopatia progressiva pan-étnica ligada ao X causada por mutações no gene DMD. Incidência de
1:3500 nascimentos masculinos

Patogenia: DMD codifica a distrofina, uma proteína intracelular que se expressa predominantemente
nos músculos lisos, esquelético e cardíacos, bem como em alguns neurônios cerebrais. Nos músculos
esqueléticos, a distrofina é parte de um grande complexo de proteínas associados ao sarcolema que
confere a sua estabilidade. As mutações de DMD associadas a doença incluem grandes deleções (50-
70%), grandes duplicações (5-10%); e pequenas deleções, inserções ou mudança de nucleotídeos (25-
30%)
As mulheres exibem expressão típica de mosaicismo, sendo identificada pela imunocoloração de
distrofina.

Mutações novas em doenças ligadas ao X

 Condições letais: DMD

 Condições de vitalidade reduzida: hemofilia

Hemofilia A

 Sangue não coagula normalmente, em função de uma deficiência do fator VIII, uma proteína da
cascata de coagulação.

Herança Ligada ao X – Dominante

 Homens afetados não tem filhos afetados e todas as suas filhas são afetadas
 Mulheres afetadas tem 50% da prole afetada (mesmo pedigree da autossômica dominante)
 As mulheres afetadas são 2x mais frequentes que os homens, mas as mulheres geralmente tem
fenótipo mais ameno
 Pode ser letal em homens (hemizigose) ex: incontinência pigmentar tipo 2. Nestes casos a
inativação do X é desbalanceada

Herança mitocondrial

 Transmitida pela mãe para toda prole

 Fenótipo depende do conteúdo final de mitocôndrias alteradas (heteroplasmia)
 Nem todas as mitocôndrias estarão alteradas