Metástase

É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.
A presença de metástases define um tumor como maligno.

Disseminação metastática → ↓ chance de cura
Vias de disseminação
Implantação direta nas cavidades corporais ou superfícies
Via metastática quando as células adquirem um “campo aberto” sem barreiras → Cavidade peritoneal, pleural,
subendocárdica
Câncer de mama, ovário e carcinoma mucossecretores de apêndice
Costumam formar Pseudomixoma peritonei: massa gelatinosa nas cavidades peritoneais
Disseminação linfática
Comum em carcinomas;
O primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem linfática do tumor - linfonodo
sentinela
Os linfonodos com metástases em geral encontram-se aumentados de volume, formando massas volumosas
Disseminação hematogênica
Típica de sarcomas
Mais comum em veias do que artérias → Podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Os mais acometidos são:
pulmão e fígado.
Em geral, as metástases iniciais se formam no primeiro órgão que as células encontram à sua frente.
HIPÓTESE DA “SEMENTE E DO SOLO” (Stephen Paget, 1889)

Analogia: células cancerígenas = sementes
O padrão de metastização não podia ser explicado (735 pacientes de cancro de mama): pela dispersão ao acaso
das células sanguíneas a partir da mama para o osso
Proposta: As células cancerígenas (sementes) metastizam num local compatível, em tecidos que fornecem
condições propícias para o seu crescimento (solo)
“A plant goes to seed, its seeds are carried in all directions; but They can Only live and grow if They fall on
congenial soil.”
As células cancerígenas metastizam preferencialmente num órgão específico, não devido à sua migração direta
para este órgão, mas sim pelo fato de o mesmo fornecer condições favoráveis para a sua sobrevivência –
micrometástases
Estas células cancerígenas ou subclone (s) conseguem adaptar-se a este novo órgão e sucedem em proliferar e
formar macrometástases
As células cancerígenas podem ser dispersas em frequências semelhantes ou até superiores em outros órgãos,
sem, no entanto, conseguirem sobreviver ou formando micrometástases que não conseguem colonizar
Invasão da MEC
Descolamento (“separação”) das células tumorais umas das outras;
E-caderinas unem as células epiteliais, são conectadas à β-catenina e à
actina.
• MMP9 – cliva colágeno tipo IV e estimula liberação de VEGF
• Tumores benignos mama, cólon e estômago - pouca atividade da
colagenase tipo IV
Adenocarcinomas do cólon, mama, estômago – função E-caderna está
perdida
Destacamento de células tumorais do tumor primitivo

Destacamento de células em bloco → ação das MMPs. Saem com movimentos amebóides
Destacamento de células individualizadas - TEM (transição epitélio-mesenquimal) - adquirem propriedades de
células mesenquimais móveis, aumentam a expressão de vimentina, SMA-α e proteínas G - família RHO
TEM (mudança de E-caderina para N-caderina ou R-caderina) - resistência a apoptose;
Mutação nos genes β-catenina e SNAIL, favorece a TEM
Enzimas proteolíticas (produzidas pelas células tumorais ou células do estroma – fibroblastos e células
inflamatórias)
Fixação a componentes da matriz

Alterações na fixação das células tumorais as proteínas da MEC
Célula normal- integrinas – quiescente
Perda de adesão – apoptose
Células tumorais- resistente
Matriz modificada- invasão e metástase
Localização – Migração das células tumorais

Mesenquimal: forma semelhante a fibroblastos (pseudópodes → contato focal
→ proteólise do contato focal → contração da actina-miosina→
descolamento). Lenta e controlada por RHO, ROCK, MLCK
Amebóide: células se apertam através dos espaços da matriz em vez de
recortar o caminho (usam fibras de colágeno como via rápida de passagem)
Migração dos dois jeitos → resistência terapêutica que tenha como alvo
integrinas ou sinalização RHO.
Migração- receptores e proteínas- FMA (fator de mobilidade autócrina) →
modifica o citoesqueleto
Produtos de clivagem de componentes da matriz (colagenases e MMP) e fatores de crescimento (IGF-1):
atividade quimiotática célula tumoral
Células tumorais expressam receptor MET e se ligam a células que liberam fatores de crescimento de hepatócitos
Disseminação vascular e estabelecimento das células tumorais

Células tumorais na circulação → vulneráveis a destruição pelas
defesas, estresse mecânico, apoptose
Formação de agregados celulares: homotípicos (entre células
tumorais) e heterotípicos (células tumorais + plaquetas) → ↑
sobrevida de células tumorais e capacidade de implantação.
Algumas células tumorais expressam receptor de linfócitos (CD44).
**Anticoagulante: diminui as consequências de trombose, embolia e

indução de metástase
AS VIAS DE DRENAGEM NÃO EXPLICAM TOTALMENTE A

DISTRIBUIÇÃO DAS METÁSTASES:
Carcinomas próstaticos → ossos
Carcinomas broncogênicos → suprarrenais e o cérebro
Neuroblastomas → fígado e ossos
Existem moléculas tumorais cujos ligantes estão expressos em tecidos

alvos específicos, também pode ocorrer auxílio da medula óssea na
produção de nichos metastáticos
CARCINOMA COLORRETAL: tumor primitivo expressa receptor MET –

ativado pelo HGF (fator de crescimento de hepatócitos) produzido
pelos hepatócitos - migração – células tumorais
CÉLULAS TUMORAIS: MO – nichos que permitem sobrevivência –

alterações genéticas e epigenéticas – metástase
INVASÃO VASCULAR: células tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, atraídas por
quimiocinas produzidas por células endoteliais (CCL 19 e CCL 21) que atuam em receptores CCR 7 expressos nas
células tumorais → Quimioatração
Metástases de mama para o osso são osteolíticas em razão da ativação dos osteoclastos no local metastático.
Células do câncer de mama secretam proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHRP) que estimula
os osteoblastos a produzir RANKL – ativa osteoclastos – degrada matriz óssea.
O ciclo vicioso de metástase osteolítica:
Células tumorais induzem a liberação do PTHrP que ativa os osteoblastos que inibem a OPG e expressam os
RANKL → maturação dos osteoclástos → desmineralização → osteólise
A osteólise induz a liberação de Ca2+ (causa a síndrome paraneoplásica), TGF-β, BMPs, IGF-1, FGFs, PDGF →
Induzem a ativação e proliferação de mais células tumorais
TGF- β ativa a via Smad e MAPK que liberam mais PTHrP
Nicho pré-metastático
1. Secreção dos fatores de crescimento pelo tumor 1ª
2. Fatores de crescimento do tumor 1ª induzem a secreção de citocinas inflamatórias em nichos pré-
metastáticos
3. Há o recrutamento de células progenitoras hematopoiéticas da medula óssea VEGF +
4. Células progenitoras hematopoéticas imigram e modificam o nicho pré-metastático (fibronectina,
liseoxidases e quimiocinas CXL12, CXL16 que são quimiotáticas para as células tumorais)
5. Há a chegada de tumores circulantes
Genética molecular do desenvolvimento metastático

A. EVOLUÇÃO CLONAL: algumas células (subclones) adquirem um
fenótipo metastático
B. ASSINATURA METASTÁTIA: todas as células do tumor possuem a
capacidade de metástase
C. ASSINATURA METASTÁTICA + VARIANTES METASTÁTICAS
D. ASSINATURA E VARIANTES METASTÁTICAS + RESPOSTA
ESTROMAL: a célula deve adquirir o fenótipo mutante com mutações que
permitam a metástase, em associação com a resposta estromal e
angiogênese
ONCOGENES METASTÁTICOS: SNAIL e o TWIST – codificam fatores de

transcrição – transição epitelial- mesenquimal (TEM)
• H-RAS
• MTA 1 e 2
• NME 23 e NME-1 – baixo potencial de metastização

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É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.

A presença de metástases define um tumor como maligno.

HIPÓTESE DA “SEMENTE E DO SOLO” (Stephen Paget, 1889)

Destacamento de células tumorais do tumor primitivo

Fixação a componentes da matriz

Localização – Migração das células tumorais

Disseminação vascular e estabelecimento das células tumorais

**Anticoagulante: diminui as consequências de trombose, embolia e

AS VIAS DE DRENAGEM NÃO EXPLICAM TOTALMENTE A

Existem moléculas tumorais cujos ligantes estão expressos em tecidos

CARCINOMA COLORRETAL: tumor primitivo expressa receptor MET –

CÉLULAS TUMORAIS: MO – nichos que permitem sobrevivência –

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ONCOGENES METASTÁTICOS: SNAIL e o TWIST – codificam fatores de

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