Rayssa Garcia – MED XXXVIII

Tutoria III – Câncer de Próstata

Objetivos
1. Entender o câncer de próstata (epidemiologia, fatores de risco, quadro clínico, diagnóstico e
rastreamento – recomendações)
 Epidemiologia
O câncer de próstata é o tipo mais comum de câncer entre a população masculina, representando 29% dos
diagnósticos da doença no país. Dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) apontam para 65.840 novos casos de
câncer de próstata a cada ano, entre 2020 e 2022. Homens com mais de 55 anos, com excesso de peso e obesidade,
estão mais propensos à doença.
Um em cada 9 homens será diagnosticado com câncer de próstata durante sua vida.
O câncer de próstata ocorre principalmente em homens mais velhos. Seis em cada 10 casos são diagnosticados em
homens com mais de 65 anos, sendo raro antes dos 40 anos. A média de idade no momento do diagnóstico é de 66
anos.
O câncer de próstata é a segunda principal causa de morte por câncer em homens, atrás do câncer de pulmão. A cada
41 homens, pelo menos 1 morrerá de câncer de próstata.
O câncer de próstata pode ser uma doença grave, mas a maioria dos homens diagnosticados com a doença não irão
morrer por causa dela.
No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não-
melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos os sexos, é o segundo tipo mais comum. A taxa de incidência
é maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em desenvolvimento.
Mais do que qualquer outro tipo, é considerado um câncer da terceira idade, já que cerca de 75% dos casos no mundo
ocorrem a partir dos 65 anos. O aumento observado nas taxas de incidência no Brasil pode ser parcialmente justificado
pela evolução dos métodos diagnósticos (exames), pela melhoria na qualidade dos sistemas de informação do país e
pelo aumento na expectativa de vida.

 Fatores de Risco
 Idade: É doença extremamente rara abaixo dos 40 anos. A incidência começa a aumentar a partir dos 50 anos.
Dois em cada três pacientes com essa doença têm mais que 65 anos quando recebem o diagnóstico.
 Raça: o câncer de próstata é mais frequente em homens com ascendência africana e caribenha do que em
homens de outras raças. O câncer de próstata ocorre com menos frequência em homens asiáticos e
hispânicos/latinos do que em brancos não hispânicos
 Nacionalidade: é mais comum na América do Norte, noroeste da Europa, Austrália e nas ilhas do Caribe . É
menos comum na Ásia, África, América do Sul. O rastreamento intensivo em alguns países desenvolvidos,
provavelmente, é responsável por pelo menos parte dessa diferença, mas outros fatores, como diferenças de
estilo de vida tender a ser importantes
 Histórico Familiar: ter parente de primeiro grau com diagnóstico de CA de próstata mais que duplica o risco
de um homem desenvolver a doença
 Alterações Genéticas: algumas alterações genéticas hereditárias podem aumentar o risco de desenvolver mais
do que um tipo de CA. Os homens com síndrome de Lynch, tem uma condição causada por alterações
genéticas hereditárias, têm um risco aumentado para um série, incluindo o CA de próstata
 Dieta: Alguns estudos sugerem que dietas hipercalóricas, ricas em gorduras e pobres em fibras, frutas e
vegetais aumentam o risco, mas o tema é controverso.
 Obesidade: alguns estudos mostram que homens obesos têm uma risco menos de contrair uma forma de baixo
grau (crescimento mais lento) da doença, mas um risco maior de contrair CA de próstata mais agressivo
(crescimento mais rápido)
 Exposição ocupacional: existe algumas evidências de que bombeiros expostos a produtos de combustão tóxica
têm um risco aumentado de CA de próstata

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 Inflamação de próstata: alguns estudos têm sugerido que a prostatite (inflamação da próstata) pode ser
associado a um risco aumentado da doença. A inflamação é muitas vezes diagnosticada em amostras de
tecidos da próstata, que também contêm câncer.
 Doenças Sexualmente Transmissíveis: DST, como gonorreia ou clamídia, podem aumentar o risco desse CA,
possivelmente levando a inflamação da próstata porém, até agora os estudos não são conclusivos.

 Quadro Clínico
Em sua fase inicial, o câncer da próstata tem evolução silenciosa. Muitos pacientes não apresentam nenhum sintoma
ou, quando apresentam, são semelhantes aos do crescimento benigno da próstata (dificuldade de urinar, necessidade
de urinar mais vezes durante o dia ou a noite). 
Na fase avançada, pode provocar dor óssea, sintomas urinários (micção frequente, fluxo urinário fraco ou
interrompido, vontade de urinar frequentemente a noite(nicturia), sangue na urina ou no sêmen), disfunção erétil, dor
no quadril, costas, coxas, ombros ou outros ossos se a doença se disseminou, fraqueza ou dormência nas pernas ou
pés, ou, quando mais grave, infecção generalizada ou insuficiência renal

 Diagnóstico
O diagnóstico do câncer da próstata é feito pelo estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata, que
deve ser considerada sempre que houver anormalidades no toque retal ou na dosagem do PSA.
O relatório anátomo-patológico deve fornecer a graduação histológica do sistema de Gleason, cujo objetivo é informar
sobre a provável taxa de crescimento do tumor e sua tendência à disseminação, além de ajudar na determinação do
melhor tratamento para o paciente.
A escala de graduação do câncer da próstata varia de 1 a 5, com o grau 1 sendo a forma menos agressiva:
a) Grau 1 – As células são, geralmente, uniformes e pequenas e formam glândulas regulares, com pouca variação de
tamanho e forma, com bordos bem definidos, densamente agrupadas, distribuídas homogeneamente e com muito
pouco estroma entre si.
b) Grau 2 – As células variam mais em tamanho e forma e as glândulas, ainda uniformes, mostram-se frouxamente
agrupadas e com bordos irregulares.
c) Grau 3 – As células variam ainda mais em tamanho e forma, constituindo glândulas muito pequenas, uniformes,
anguladas ou alongadas, individualizadas e anarquicamente espalhadas pelo estroma.
d) Grau 4 - Muitas das células estão fusionadas em grandes massas amorfas ou formando glândulas irregulares, que
são distribuídas anarquicamente, exibindo infiltração irregular e invadindo os tecidos adjacentes. As glândulas podem
apresentar, ainda, células pálidas e grandes, com padrão hipernefróide.
e) Grau 5 – Tumor anaplásico. As massas de células podem exibir necrose central, com padrão de comedocarcinoma.
Muitas vezes, a diferenciação glandular pode não existir: padrão de crescimento infiltrativo tipo cordonal ou de
células soltas.
OBS: Para se obter o escore total da classificação de Gleason, que varia de 2 a 10, o patologista gradua de 1 a 5 as
duas áreas mais frequentes do tumor e soma os resultados. Quanto mais baixo o escore de Gleason, melhor será o
prognóstico do paciente.
• Toque prostático (TP) - é sempre recomendável e também fundamental no estadiamento da doença, bem como para
definição do tratamento.
• Antígeno prostático específico (PSA) - aceita-se como valores limites normais até 4 ng/ml, porém podem existir
tumores com PSA abaixo deste valor. Quando o PSA estiver acima de 10 ng/ml há indicação formal para biópsia. Para
valores entre 4 -10 ng/ml deve-se também levar em consideração a velocidade do PSA e a relação PSA livre/total.
• Ultra-som transretal – pode ser usado para orientar a biópsia da próstata. Também pode ser útil na determinação do
volume prostático e para avaliar a extensão local da doença.
• Cintilografia óssea: É fundamental no estadiamento do câncer da próstata, sendo altamente sensível, porém pouco
específica. É indicada para todo paciente portador de câncer da próstata com PSA > 20ng/ml e PSA entre 10-20 com
graduação histológica de Gleason ≥ 7. Para pesquisa de metástases.

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 Rastreamento
 O rastreamento universal de toda população masculina (sem considerar idade, raça e história familiar)
apresenta controvérsias, pois pode diagnosticar, entre outros, câncer de próstata de baixa agressividade, que
não necessita de tratamento, cujos pacientes são submetidos a biópsias, que têm potencial de complicações
(infecção local), e, eventualmente, tratamentos radicais com potencial impacto na qualidade de vida.
 Individualizar a abordagem é fundamental neste sentido. A identificação de pacientes com risco de
desenvolver a doença de forma mais agressiva, por meio de parâmetros clínicos ou laboratoriais, pode ajudar a
individualizar a indicação e frequência do rastreamento. Entre diversos fatores, a idade, a raça e a história
familiar apresentam-se como os mais importantes.
 Para pacientes diagnosticados com tumores de baixo risco, a visão contemporânea é o oferecimento do regime
de observação vigilante como conduta e consiste em avaliações periódicas por meio de toque retal e dosagens
do PSA, reservando-se a ressonância magnética da pelve e/ou biópsia prostática para ser realizada em
intervalos variados.
 A recomendação é de que homens a partir de 50 anos devem procurar um profissional especializado, para
avaliação individualizada. Aqueles da raça negra ou com parentes de primeiro grau com câncer de próstata
devem começar aos 45 anos. O rastreamento deverá ser realizado após ampla discussão de riscos e potenciais
benefícios, em decisão compartilhada com o paciente. Após os 75 anos, poderá ser realizado apenas para
aqueles com expectativa de vida acima de 10 anos.

 Características de um rastreamento adequado

• Deve haver alto nível de evidências indicando redução de mortalidade e morbidade obtidas com o rastreamento;
• O rastreamento deve ser clínico, social e eticamente aceitável pelos profissionais de saúde e pelo público;
• Os benefícios do rastreamento devem superar os danos físicos e psicológicos causados pelos testes, pelos
procedimentos diagnósticos e pelo tratamento;
• Economicamente os custos devem ser compatíveis com os benefícios obtidos;
• O tratamento para a doença rastreada deve ser eficaz.
 Faixa Etária
A idade de início do rastreamento ainda não foi precisamente definida. A maioria dos autores indica 50 anos, apesar
de haver referências a 45 anos e 55 anos. Homens de raça negra ou que tenham dois ou mais parentes de primeiro grau
afetados devem ser avaliados a partir de 45 anos. A idade limite superior deve corresponder a homens com expectativa
mínima de vida de 10 anos. A idade máxima avaliada varia de 69 anos a indefinida. A maioria dos autores sugere 69 a
74 anos.
 Intervalo entre as avaliações
O intervalo de tempo entre os exames deveria ser o mais longo possível, sem prejuízo da taxa de detecção de câncer
curável, para otimizar a relação custo/benefício. A avaliação anual é indicada na maioria dos trabalhos, inclusive pela
American Cancer Society. Entretanto, há indícios de que o intervalo pode ser de dois anos para homens com PSA
inicial < 2 ng/ml. Trabalhos em andamento avaliam dois, três e até quatro anos de intervalo.
 Resultado de Rastreamento
Ao longo de diferentes rastreamentos, observou-se:
• Diminuição da incidência de PSA > 4 ng/ ml (10% - 6%);
• Diminuição no índice de detecção de CaP (3% - 1%);
• Diminuição na proporção de CaP clinicamente avançado (6% - 2%);
• Diminuição na taxa de indicação de biópsia de próstata (15,1% - 6,4%); • Diminuição na proporção de CaP de alto
grau entre os operados (11% - 6%);
• Aumento na taxa relativa de sobrevida por CaP (20%);
• Diminuição na mortalidade por CaP (6,3%);
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• Estadiamento patológico mostrou 3% de CaP clinicamente não importantes.

 Controvérsias
A incidência de CaP, detectado por rastreamento ao longo da vida excede em muito a probabilidade de morte por
CaP, o que pode sugerir um excesso de tumores clinicamente não importantes. Uma desvantagem do rastreamento é a
baixa especificidade que resulta em alto número de biópsias negativas com o consequente aumento de custos, de
ansiedade e de morbidade. Todas as evidências favoráveis ao rastreamento são passíveis de análises críticas que as
invalidam. A conclusão definitiva sobre a eficácia do rastreamento somente virá com a avaliação de mortalidade por
CaP em grupo rastreado versus grupo controle. Espera-se que esta conclusão seja obtida após termos os resultados dos
estudos em andamento (ERSPC e PLCO).

2. Compreender a fisiopatologia desse câncer, relacionando fatores genéticos e epigenéticos (rearranjos

e polimorfismos)
As neoplasias da próstata são representadas pelos adenocarcinomas em cerca de 98% das vezes e o restante
compreende casos de sarcomas, carcinoma epidermoide e carcinoma de células transicionais. Os adenocarcinomas se
localizam na zona periférica da glândula em cerca de 75% dos casos, na zona transicional em aproximadamente 25%
dos pacientes e na zona central em menos de 5% dos casos.
Nos pacientes com adenocarcinoma da próstata, a diferenciação glandular constitui um importante fator prognóstico,
relacionando-se com o comportamento biológico do tumor e a sobrevida do paciente. Como os tumores da próstata
são bastante heterogêneos sob o ponto de vista histológico, com áreas de maior e menor diferenciação, a classificação
histológica da neoplasia é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia. Sob o ponto de vista prático, o sistema de
graduação histológico mais utilizado é o proposto por Gleason, que valoriza principalmente o padrão glandular e a
relação entre as glândulas e o estroma prostático. Nesse sistema, os tumores são classificados em 5 graus,
denominando-se grau 1 as lesões mais diferenciadas e grau 5 as mais indiferenciadas. Como os adenocarcinomas da
próstata apresentam mais de um padrão histológico, o diagnóstico final na escala de Gleason é dado pela soma dos
graus do padrão primário (predominante) e do padrão secundário (segunda maior área representada), o que faz com
que as neoplasias mais diferenciadas sejam classificadas como escore 2 (1+1) e as mais anaplásicas como escore 10
(5+5). Inicialmente, o material utilizado para estabelecer o diagnóstico do carcinoma de próstata era
predominantemente obtido de prostatectomias e não havia estudo imunoistoquímico de células basais.
Nesse contexto, os graus 1 e 2 foram descritos, mas, posteriormente, concluiu-se que a maioria desses representava
hiperplasia adenomatosa atípica. Esse dado, aliado ao fato de que um escore de Gleason abaixo de 5 favorece uma
conduta terapêutica expectante, levaram os patologistas a assinalarem nas biópsias de próstata apenas graus iguais ou
acima de 3 (escores ≥ 6), conforme as recomendações adotadas para a graduação do carcinoma de próstata após o
consenso da Sociedade Internacional de Patologistas de 2005. Como mostra a Figura 132.5, a sobrevida dos pacientes
com câncer da próstata se relaciona diretamente com o escore histológico pelo sistema de Gleason.
A presença, nas neoplasias prostáticas, de marcadores tumorais específicos, como a fosfatase ácida e o antígeno
prostático específico, permite que, através de métodos imunoistoquímicos, os adenocarcinomas locais possam ser
diferenciados de outros tipos de tumores. Isso é particularmente relevante nos casos de neoplasias metastáticas de
origem indeterminada, em que a identificação desses antígenos nas lesões secundárias permite caracterizar a origem
prostática do tumor. Nesses pacientes, deve-se proceder à pesquisa dos dois marcadores, já que ambos aparecem de
forma independente e não obrigatória. Vale salientar que nos tumores mais indiferenciados a positividade para a
fosfatase ácida costuma prevalecer sobre a positividade para o antígeno prostático específico.

 Epigenética
O sequenciamento genômico de diversas espécies nos trouxe rápida expansão do conhecimento sobre os processos
biológicos nas plantas e animais. No entanto, além da sequência primária de DNA, a organização da cromatina exerce
função chave na determinação de padrões de expressão gênica: regiões menos compactadas da eucromatina são mais
acessíveis à transcrição. Logo, a mesma sequência gênica pode ser expressa normalmente ou transcricionalmente
silenciada dependendo da conformação da cromatina – eucromatina ou heterocromatina. Assim, a epigenética surge
como essencial para a genômica funcional revolucionando a genética molecular. 
O termo epigenética refere-se a todas as mudanças reversíveis e herdáveis no genoma funcional que não alteram a
sequência de nucleotídeos do DNA. Inclui o estudo de como os padrões de expressão são passados para os
descendentes; como ocorre a mudança de expressão espaço temporal de genes durante a diferenciação de um tipo de
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célula e como fatores ambientais podem mudar a maneira como os genes são expressos. A pesquisa na área da
epigenética alcança implicações na agricultura, na biologia e doenças humanas, incluindo o entendimento sobre
células tronco, câncer e envelhecimento. 
Existem três mecanismos principais de alterações epigenéticas: metilação do DNA, modificações de histonas e ação
de RNAs não codificadores. Os padrões de metilação de DNA são os mais estudados e melhor entendidos dentre estes
mecanismos, embora modificações de histonas também sejam bastante discutidas.
A metilação do DNA está relacionada normalmente ao silenciamento de genes. Ela ocorre em 70 a 80% nas ilhas CpG
que estão associadas aos promotores gênicos. A conformação da cromatina relaciona-se com a metilação, ou seja,
regiões altamente metiladas estão associadas à heterocromatização. 
As modificações de histonas melhor estudadas são as acetilações, fosforilações e ubiquitinações, formando o que
chamamos de código de histonas determinando a conformação da cromatina. Já a ação de RNAs não codificadores
está relacionada ao silencimento póstranscricional de genes através do mecanismo de RNA de interferência onde
ocorre o bloqueio da tradução ou degradação do RNAm alvo. Além, da ação bloqueadora da transcrição, os siRNA
podem ser associados à metilação de sequências de DNA.
Todos estes mecanismos parecem estar interligados para a organização estrutural da cromatina tornando-a mais
acessível ou não aos fatores de transcrição. 

As mudanças epigenéticas são fortemente influenciadas pelo ambiente. Qualquer alteração ambiental, ataque de
patógenos, tipo de alimentação pode acarretar em mudanças epigenéticas. O estresse ambiental, incluindo a hibridação
e a poliploidização, são determinantes na ocorrência de variações epigenéticas. 
Sendo assim, a epigenética está intimamente relacionada com o aumento de variabilidade fenotípica dos indivíduos
resultando em relevante importância para a evolução também.

 Metilação
Em 1975, foi proposto o primeiro mecanismo epigenético, a metilação do DNA, que influencia a expressão gênica e
possui um padrão herdável. Esse mecanismo explica, em partes, as mudanças nos padrões de expressão gênica e a
diferenciação celular ao longo do desenvolvimento.
A metilação consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 da base nitrogenada citosina que é seguida por
uma base guanina (lembre-se que as bases nitrogenadas do DNA são: citosina, guanina, adenina e timina). Após a
adição do radical metil, a base nitrogenada metilada passa a se chamar 5-metil-citosina. Essa adição é feita por
enzimas DNA-metil-transferases (DNMTs) que podem ser de 3 tipos: DNMT3A e DNMT3B são responsáveis por
fazer novas metilações; enquanto a DNMT1 cuida da manutenção da metilação.
A manutenção feita pela enzima DNMT1 é importante, uma vez que a desmetilação do DNA pode ocorrer de forma
passiva, ou seja, naturalmente, ao longo das várias etapas da replicação. Se não houver a atividade da DNMT1, a
citosina será desmetilada. Além do processo passivo, a desmetilação também pode ocorrer pela atividade enzimática.
A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina, impedindo que a
enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a expressão gênica, uma vez que a RNA-
polimerase é a enzima responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da informação contida na fita
do DNA. 
Normalmente, regiões da molécula de DNA nas quais não existem genes ativos (regiões chamadas de
heterocromatina) são notadamente compactadas e metiladas.

 Metilação como um mecanismo epigenético do câncer

As alterações epigenéticas ocorrem em taxas muito elevadas quando comparadas às alterações genéticas nas células
tumorais. Esses achados são consistentes com a hipótese de que a perda da regulação epigenética em células
progenitoras pode ser uma etapa muito inicial do processo de carcinogênese, o que proporcionaria o surgimento de
uma população precursora policlonal, na qual eventos genéticos e epigenético subsequentes direcionariam o processo
de desenvolvimento tumoral.
Nas células tumorais, as alterações da metilação do DNA podem ser agrupadas em duas classes: a primeira refere-se à
hipometilação generalizada do genoma e, a segunda, à hipermetilação que se apresenta restrita a áreas localizadas
dentro da região promotora de genes, as ilhas CpG98. Adicionalmente, os padrões de metilação alterados podem
indiretamente afetar a atividade gênica por aumentarem a probabilidade de mutação espontânea pela desaminação da
5-metil citosina para timina, resultando em mutação em ponto e na tradução de uma proteína anormal.
A hipometilação foi a primeira alteração epigenética descrita em cânceres humanos e caracteriza-se pelo baixo nível
de metilação do DNA tumoral quando comparado às células normais do mesmo tecido. O grau de hipometilação
aumenta com a progressão tumoral e é devido à perda de metilação de sequências de DNA repetitivo e desmetilação
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de íntrons e regiões codificadoras. Estudos recentes, baseados em ensaios em larga escala, demonstraram que durante
a carcinogênese ocorre uma perda significativa de metilação em regiões genômicas pobres em genes.
Foram propostos três mecanismos para explicar a contribuição da hipometilação do DNA no processo de
carcinogênese: geração de instabilidade cromossômica, reativação de elementos transponíveis e perda do imprinting.
A perda de metilação pode favorecer eventos de recombinação mitótica e, consequentemente, levar a deleções e
translocações cromossômicas. Em adição, pode também reativar sequências de DNA repetitivas, como elementos
nucleares interdispersos longos (elementos L1) e sequências Alu. Acredita-se que transposons não metilados podem
ser transcritos ou translocados para outras regiões genômicas, contribuindo para a instabilidade genética característica
das células cancerosas.
Por outro lado, a hipermetilação do DNA é considerada um mecanismo alternativo de inativação de genes supressores
de tumor. Nos últimos anos, muitos genes descritos como alterados em vários cânceres esporádicos foram associados
à hipermetilação em sua região promotora. Um achado interessante é que muitos genes supressores tumorais
identificados como mutados em síndromes de cânceres hereditários também podem ser silenciados por hipermetilação
(por exemplo, genes hMHL1, MSH2 e BRCA1). Esses achados apoiam a hipótese de que o primeiro evento em casos
esporádicos seria a inativação epigenética em células somáticas (epimutação) desses genes.
Recentemente, epimutações constitutivas, ou seja, presentes em todas as células somáticas, de genes associadas a
síndromes de cânceres hereditários também foram identificadas, sugerindo que essas poderiam ser herdadas ou terem
surgindo muito inicialmente durante o desenvolvimento embrionário.
A perda de expressão de outros genes também foi encontrada em células tumorais associada à metilação da região
promotora, incluindo o gene de reparo MGMT, frequentemente inativado em cânceres de cérebro, colorretal, pulmão e
linfomas e o gene DAPK, com provável função inibidora de metástases, o qual se encontra alterado em linfomas,
leucemias e câncer de pulmão.

3. Descrever o estadiamento e estratificação de risco e recorrência ou progressão da doença

 Estadiamento
A União Internacional Contra o Câncer (UICC) propôs a utilização do sistema TNM em CaP, de modo a padronizar a
classificação dos pacientes com a doença e permitir estudos comparativos mais precisos (Quadro 132.1). Sob o ponto
de vista clínico, é importante ressaltar que os métodos propedêuticos disponíveis tendem a subestimar a extensão da
doença. Assim, por exemplo, entre 10 e 34% dos pacientes com estágios T2 apresentam infiltração das vesículas
seminais, e entre 46 e 60% dos casos em estágio T3 evidenciam acometimento dos linfonodos ilíacos.

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O estagiamento clínico dos pacientes com câncer da próstata é fundamental para o planejamento terapêutico desses
casos. Um problema prático, nesse sentido, relaciona-se com o fato de que os métodos de estagiamento são
relativamente imprecisos; entre 22 e 60% dos pacientes com câncer de próstata são subestagiados clinicamente. Além
do toque retal, que permite avaliar localmente a extensão do tumor, o estagiamento é feito por meio de medidas das
fosfatases ácida e alcalina, dosagem do antígeno prostático específico, cintilografia óssea, ultrassonografia transrretal,
estudo de ressonância magnética da pelve e do retroperitônio. O PET-CT e a linfadenectomia ilíaca podem ser
ocasionalmente incluídos na avaliação.

A graduação, baseada na arquitetura do tumor em relação à estrutura glandular normal, auxilia a prever a
agressividade do tumor. A graduação leva em conta a heterogeneidade histológica do tumor. O classificação de
Gleason é comumente utilizado. O padrão mais prevalente e o segundo padrão mais prevalente recebem um grau de
1 a 5 e os dois graus são acrescentados para produzir a classificação total. A maioria dos especialistas considera um
classificação ≤ 6 bem diferenciado; 7, moderadamente diferenciado; e de 8 a 10, mal diferenciado. Quanto mais
baixa a pontuação, menos agressivo e invasivo é o tumor e melhor é o prognóstico. Para tumores focalizados, a
pontuação de Gleason ajuda a prever a probabilidade de penetração capsular, invasão da vesícula seminal e
disseminação para linfonodos. Graus 1 e 2 de Gleason foram excluídos; como resultado, o menor pontuação
possível (3 + 3) é 6. Mas um classificação de Gleason de 6 não parece baixo em uma escala que vai de 2 a 10.
O Grade Group é um escore mais recente para ajudar a comunicar isso aos pacientes, e também para simplificar a
classificação patológica. Esse novo sistema de classificação foi aceito pela Organização Mundial da Saúde (OMS)
em 2016:

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Grupo grau 1 = Gleason 3+3

Grupo grau 2 = Gleason 3+4

Grupo grau 3 = Gleason 4+3

Grupo grau 4 = Gleason 8

Grupo grau 5 = Gleason 9 e 10

A pontuação de Gleason, o estadiamento clínico e o PSA, juntos (utilizando-se tabelas ou normogramas), preveem
o estágio patológico e o prognóstico melhor que qualquer um deles isoladamente.

O câncer de próstata é estadiado para definir a extensão do tumor (ver as tabelas Estadiamento TNM da AJCC para
câncer de próstata e Definições TNM para câncer de próstata). Ultrassonografia transretal (TRUS) pode fornecer
informações de estadiamento, particularmente em relação à invasão da cápsula e das vesículas seminais. Os
pacientes com estágio T1c ou T2a, classificação de Gleason baixo (≤ 7) e PSA < 10 ng/mL (10 mcg/L) geralmente
não são submetidos a outros exames de estadiamento e são logo tratados. O mapeamento ósseo raramente é útil para
diagnóstico de metástases ósseas (frequentemente são anormais devido a trauma das alterações artríticas) até que o
PSA seja > 20 ng/mL (20 mcg/L), ou a menos que a classificação de Gleason seja alta (i.e., ≥ 8 ou [4 +3]). A TC
(ou a RM) do abdome e da pelve são comumente realizadas para avaliar os linfonodos pélvicos e retroperitoneais se
a classificação de Gleason for de 8 a 10 e o PSA estiver > 10 ng/mL (10 mcg/L), ou se o PSA for > 20 ng/mL (20
mcg/L) com qualquer classificação de Gleason. Linfonodos suspeitos podem ser mais bem avaliados por meio de
biópsia por agulha. A RM também pode auxiliar a definir a extensão local do tumor em pacientes com câncer de
próstata localmente avançado (estágio T3). O papel do antígeno de membrana específico à próstata (PSMA) e
mapeamento com PET F18 para o estadiamento está evoluindo, mas certamente não é necessário para doença inicial
localizada.
Fosfatase ácida elevada — especialmente no teste enzimático — correlaciona-se bem com a presença de metástases,
particularmente de linfonodos. Entretanto, essa enzima também pode estar elevada em hiperplasia benigna da
próstata (e está levemente aumentada após massagem prostática vigorosa), mieloma múltiplo, doença de
Gaucher e anemia hemolítica. Atualmente, raramente é utilizada para guiar o tratamento ou para seguimento de
pacientes após o tratamento, em especial porque seu valor quando dosada por radioimunoensaio (o habitual) não foi
estabelecido. Exames utilizando reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction) com
transcriptase reversa para células circulantes do câncer da próstata estão sendo estudados como instrumentos de
estadiamento e prognóstico.

 Estratificação de Risco

 Progressão da doença
A evolução dos pacientes com câncer da próstata é relativamente imprevisível, com casos de rápida disseminação da
neoplasia, antes mesmo de surgirem sintomas locais, e casos de evolução lenta e indolente, com lesões que
permanecem estacionárias. De uma maneira geral, tende a prevalecer esta forma de comportamento, que é corroborada
por estudo de Stamey e Kabalin, demonstrando que o tempo médio de duplicação tumoral em câncer da próstata é de

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cerca de 2 a 3 anos, um dos mais baixos entre tumores sólidos humanos. Sob o ponto de vista clínico, esses dados são
confirmados por trabalhos nos quais se analisou a evolução de portadores de câncer de próstata localizado e não
submetidos a tratamento. Embora a progressão local da neoplasia tenha sido observada em 42 a 83% desses pacientes,
após um segmento médio de cerca de seis anos, apenas 0 a 16% deles faleceram em decorrência da doença.
Quando pacientes com CaP são acompanhados sem tratamento por períodos longos de tempo, muitos acabam
necessitando de uma intervenção terapêutica por sinais de progressão da doença. Contudo, entre 26 a 57% dos casos,
mantêm-se com o quadro inicial estável e permanecem livres de tratamento até 7 anos após o diagnóstico.
Vários parâmetros podem ser utilizados para definir o prognóstico de pacientes com CaP. O estágio inicial do tumor, o
escore histológico, o volume da neoplasia, as medidas de PSA e o número de fragmentos de biópsia envolvidos
representam os principais métodos de previsão prognóstica nesses casos.
Tanto os índices de sobrevida como os de cura relacionam-se diretamente com o estágio da doença. Os pacientes com
Estágios T1 e T2 apresentam chances elevadas de cura, enquanto aqueles com estágio M+ tendem a evoluir de forma
precária. Da mesma forma, os pacientes com tumores bem diferenciados (escore 6) quase sempre são curados da
doença, quando tratados adequadamente; enquanto a maioria dos casos de neoplasias indiferenciadas (escores 8 a 10)
evoluem de forma mais precária e imprevisível.
O volume tumoral também está ligado ao prognóstico dos casos de CaP e essa correlação foi demonstrada por Stamey
et al, que não observaram metástases ósseas ou em linfonodos ilíacos nos tumores prostáticos com menos de 3cc de
volume, e notaram tais fenômenos em quase 30% das neoplasias com 3 a 12 cc e em mais de 80% dos tumores com
mais de 12cc de volume.
Os níveis séricos de PSA se elevam progressivamente na medida em que aumenta a extensão e o estágio de neoplasia.
Pacientes com tumores localizados costumam evidenciar níveis séricos inferiores a 20 ng/mL, e nos casos de doença
regional extraprostática, costumam se situar entre 20 a 80 ng/mL, e quando a neoplasia se dissemina os valores de
PSA ultrapassam 100 ng/mL (Figura 132.6). Isso explica a menor sobrevida dos pacientes com níveis de PSA mais
elevados.
Trabalho realizado em nosso meio por Crippa et al8 demonstrou que a extensão da doença se relaciona diretamente
com a porcentagem de fragmentos positivos para câncer. Como mostra a Figura 132.5, pacientes com mais de 50%
dos fragmentos positivos têm chances elevadas de apresentarem extensão extraprostática da neoplasia e, portanto,
doença mais grave.

4. Conhecer o tratamento e prognóstico (recomendações de acompanhamento)

 Tratamento
Ao se planejar o tratamento dos casos de CaP, deve- -se levar em consideração a extensão da doença, o grau
histológico do tumor e as condições gerais do paciente. Os tumores localizados inteiramente dentro da glândula
(estágio T1 e T2 ) nem sempre precisam ser tratados, mas, se for necessário, pode-se recorrer à cirurgia ou à
radioterapia conformada. Quando o câncer atinge os envoltórios da próstata (estágio T3 ) costuma-se indicar
tratamento radioterápico associado à terapêutica hormonal antiandrogênica. Finalmente, quando tumor se estende para
outros órgãos (estágios N+ e/ou M+), a doença é tratada com castração ou hormônios antiandrogênicos.
O grau histológico do tumor também deve ser levado em conta ao se planejar o tratamento dos casos de câncer da
próstata, uma vez que as lesões bem diferenciadas (escore de Gleason 6) tendem a ter um comportamento mais
indolente e podem ser tratadas de forma mais conservadora. Por outro lado, as neoplasias indiferenciadas (escores de
Gleason 8 a 10), são extremamente agressivas e respondem de forma imprevisível às diferentes opções de tratamento.
Tal fato justifica a adoção de terapia combinada nesses casos, em geral, à associação de cirurgia ou radioterapia com
terapêutica hormonal.
Finalmente, a estratégia de tratamento dos casos de CaP deve levar em conta as perspectivas de vida do paciente. A
orientação conservadora (vigilância clínica ou tratamento hormonal) está justificada nos casos com perspectiva de
vida menor que 10 anos, quer pela idade avançada do paciente, quer pela existência de doenças complexas associadas.
Quando as condições gerais e a idade prenunciam chances razoáveis de sobrevida de mais de 10 anos, o tratamento
curativo radical deve ser adotado.
Entre 10 e 15% dos pacientes com CaP apresenta lesões com características muito favoráveis e que, em consequência,
evoluem de forma muito lenta, com pequeno risco de gerar metástases. Estudos realizados nos Estados Unidos, na
Inglaterra e na Suécia, demonstraram que grupos de pacientes acompanhados, sem qualquer tratamento inicial,

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 Rayssa Garcia – MED XXXVIII

evoluíram de forma favorável, com aparecimento de metástases em apenas 9 a 37% dos casos e óbito pelo câncer em
0 a 16% dos mesmos. Em decorrência, chegou-se a questionar a necessidade de tratamento dos pacientes com câncer
da próstata (Tabela 132.2). Uma análise mais detalhada desses trabalhos revela que a maioria dos pacientes estudados
tinha idade muito avançada e portava tumores bem diferenciados, sob forma de focos microscópicos. Essas lesões
tendem a crescer lentamente, fazendo com que eventuais manifestações clínicas surjam somente 10 anos após o
diagnóstico da neoplasia. Em outras palavras, esses tumores não chegavam a causar problemas simplesmente porque
os seus portadores eram muito idosos e não viviam o suficiente para tanto. Além disso, muitos desses casos tinham
apresentado progressão do tumor e continuavam vivos apenas porque passaram a receber tratamento hormonal.
De qualquer forma, esses estudos tiveram o mérito de demonstrarem que alguns homens com CaP não precisam ser
tratados. Incluem-se, aqui, os pacientes que têm menos de 10 anos de perspectiva de vida pela frente, que apresentam
níveis de PSA baixos e que têm tumores de baixo escore histológico (Gleason 6). Nos demais casos, com doença de
maior significado, deve-se realizar alguma forma de tratamento objetivo, tanto a cirurgia radical, como a radioterapia
ou a terapêutica hormonal. Cabe enfatizar que a opção do não tratamento deve ser adotada com cautela, em pacientes
motivados e acompanhados cuidadosamente. A adoção dessa estratégia em neoplasias mais agressivas pode
transformar uma doença curável em outra não curável.

SEQUÊNCIA DE TRATAMENTOS SISTÊMICOS

TERAPIA DE PRIVAÇÃO DE ANDROGÊNIO (ADT): Orquiectomia bilateral (castração cirúrgica) ou orquiectomia
medicamentosa; isolada ou associada à quimioterapia (doença volumosa).
Preferir castração cirúrgica quando a diminuição imediata da testosterona é necessária (compressão da medula
espinhal, obstrução da saída do trato urinário) ou quando o custo ou a adesão ao tratamento são um problema.
DOENÇA RESISTENTE À CASTRAÇÃO: A presença de doença resistente à castração não implica que a doença é
totalmente independente de androgênios. Para os pacientes cuja ADT inicial foi através de orquiectomia
medicamentosa, esse tratamento deve ser continuado.
 Quimioterápicos que interferem com a estimulação androgênica (ainda em fase de testes).
OPÇÕES DE TRATAMENTO ENDÓCRINOS ADICIONAIS: Cetoconazol, esteroides, estrógenos ou progestágenos:
 Cetoconazol (200-400 mg de 8/8 horas): inibe a síntese de androgênios, além de ter um efeito citotóxico direto nas
células malignas da próstata;
 Glicocorticoides: prednisona, dexametasona, hidrocortisona reduzem produção de ACTH hipofisário;
 Estrógenos e progestágenos: estrógenos inibem a liberação de GnRH hipotalâmico.

MONITORAMENTO COM PSA

O PSA sérico fornece informações importantes sobre o sucesso da ressecção e se a continuidade da terapia é indicada;
Pacientes nos quais o PSA é indetectável após cirurgia seguem com PSA sérico e toque retal a cada três a seis meses;
Se o PSA sérico não reduzir para níveis indetectáveis ou se detectado posteriormente, presume-se doença residual ou
recorrente;
Tais pacientes devem ser avaliados para doença metastática e terapia subsequente é ditada pelos resultados da
avaliação.

 Prognóstico
O prognóstico para a maioria dos pacientes com câncer da próstata, em especial quando localizado ou regional, é
muito bom. A expectativa de homens idosos com câncer da próstata difere pouco da de homens com mesma idade e
sem câncer da próstata, dependendo da idade e das comorbidades. Para vários pacientes, o controle local a longo
prazo e até a cura são possíveis. O potencial de cura, mesmo quando o câncer estiver clinicamente localizado,
depende do grau e do estágio do tumor. Sem tratamento precoce, os pacientes com cânceres de graus elevados mal
diferenciados apresentam prognóstico reservado. Câncer da próstata indiferenciado, carcinoma de células
escamosas e carcinoma ductal transicional respondem mal aos tratamentos habituais. O câncer metastático não tem
cura. A expectativa média de vida é 1 a 3 anos, embora alguns pacientes possam viver por vários anos.
A sobrevida específica por câncer de próstata foi de 88% em cinco anos e de 71% em dez. A classificação de Gleason
maior que 6, PSA maior que 40ng/ml, estádio B2 e cor da pele branca foram marcadores independentes de
pior prognóstico.

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