Leucemias agudas na infância e adolescência

Carlos Alberto Scrideli, Luiz Gonzaga Tone

As leucemias são um grupo complexo e heterogêneo de neoplasias, nas

quais a transformação maligna ocorre em células hematopoiéticas
pluripotencias que se proliferam na medula óssea, substituindo o tecido normal,
levando a expansão clonal, proliferação anormal e diminuição da morte celular
programada (apoptose). Podem ser subdivididas em leucemias agudas,
quando uma célula tronco hematopoiética sofre uma transformação maligna
para uma célula primitiva indiferenciada (blasto), ou crônicas, quando a
neoplasia se origina de uma célula hematopoiética pluripotencial anormal, que
mantém a sua capacidade maturativa.
Devido a esta substituição elas podem induzir anemia, trombocitopenia e
leucopenia. Como é uma doença carreada pelo sangue ela habitualmente
infiltra diversos órgãos e sistema, incluindo baço, fígado, linfonodos, sistema
nervoso central, intestinos e gônadas.
Elas correspondem a cerca de 25-30% de todas as neoplasia em crianças e
adolescentes e cerca de 95% das leucemias nesta faixa etária são
representadas pelas leucemias agudas.

Leucemia linfoide aguda

A leucemia linfoide aguda (LLA) é considerada um paradigma do sucesso
do tratamento oncológico, mostrando um aumento progressivo da eficácia dos
esquemas de quimioterapia multimodal, obtidos principalmente pela
estratificação da intensidade do tratamento baseado em achados clínicos do
paciente, características biológicas das células leucêmicas e avaliação de
resposta precoce ao tratamento. Com isto, foi observado um aumento das
taxas de sobrevida de menos de 10% nos anos 60 para mais de 80%
atualmente.

Incidência e Epidemiologia
 A LLA é a leucemia mais frequente na criança e adolescente e
corresponde a cerca de 80% dos casos nesta faixa etária.
A sua taxa anual de incidência tem mostrado variações nas diferentes
partes do mundo, variando de 4 a 50 casos/milhão de crianças menores de 15
anos de idade. Dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimaram 3.000
casos por ano de LLA no Brasil em crianças menores de 19 anos para os anos
de 2012-2013.
O pico de incidência ocorre entre 2 e 5 anos de idade, apresentando
uma prevalência discretamente maior em meninos (1,3:1).

Etiopatogenia
A etiopatogenia precisa da LLA é ainda desconhecida. Ela é uma
doença multifatorial, sendo necessária uma susceptibilidade genética inicial e
alterações em genes críticos para o desenvolvimento de células linfoides. Estas
alterações incluem translocações, deleções e mutações gênicas.
Menos de 5% dos casos está associado à predisposição genética.
Algumas síndromes genéticas incluindo as de Down, Bloom, Shwachman-
Diamond, Klinefelter, ataxia-telangectasia e neurofibromatose tipo 1 estão
associadas a maior predisposição para o desenvolvimento de LLA. Fatores
ambientais como radiação ionizante, agentes químicos (pesticidas, benzeno,
agentes alquilantes), vírus (EBV, HIV, HTLV3), ingestão materna de alimentos
e vegetais contendo altas doses de inibidores de topoisomerase II
(flavanóides), imunodeficiências, exposição a campos eletromagnéticos, uso
materno de álcool, contraceptivos, maconha, tabaco e exposição intrautero a
químicos e solventes tem sido associados de maneira controversa a maior
risco de desenvolvimento de LLA.
Em mais de 95% dos casos as anormalidades genéticas encontradas
são adquiridas, estando presente apenas nas células leucêmicas e
desaparecem durante a remissão. Estas anormalidades genéticas podem
apresentar implicações diagnósticas, terapêuticas e prognósticas importantes.

Quadro Clínico
A apresentação clínica da LLA pode ser bastante variável e depende de
características biológicas e genéticas dos subtipos da doença. Os sintomas
podem ter gravidade variável, com duração destes sintomas de dias a meses.
Eles são decorrentes da infiltração medular pelas células leucêmicas, levando
a anemia, sinais de sangramento, infecções e eventualmente hiperleucocitose;
bem como infiltração extramedular que pode ocorrer em qualquer órgão ou
sistema. Anorexia é comum, mas perda de peso significante é infrequente em
crianças com LLA. Os principais achados clínicos observados ao diagnóstico
nas LLA são mostrados na tabela 1.

Tabela 1 – Principais achados clínicos observados em LLA da

infância.
Achados clínicos ao diagnóstico Porcentagem
Febre 61%
Sangramento (petéquias e equimoses) 48%
Dor óssea 23%
Linfadenopatia 50%
Hepatoesplenomegalia 63%
Massa mediastinal 10% (50-60% nas LLA-T)
Palidez 80%
Infiltração testicular 2%
Infiltração sistema nervoso central 3-5%
*Adaptado de Rabin KR, Gramatges MM, Margolin JF, Poplack, DG, 2015.

Outros sinais e sintomas observados nas LLA incluem alterações renais por
infiltração leucêmica ou nefropatia úrica, síndrome de compressão
mediastinal/veia cava superior (mais frequente em pacientes com LLA-T),
sintomas gastrointestinais, síndrome de lise tumoral, especialmente em
crianças com grande infiltração tumoral extra-medular e hiperleucocitose,
levando a hiperuricemia, hipopotassemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia.

Investigação diagnóstica
 A investigação diagnóstica visa não só a confirmação do diagnóstico de
LLA, mas também a caracterização biológica, imunológica, genético-molecular,
avaliação de disseminação extramedular e de fatores de risco e consequente
classificação em grupo de risco para receber terapia mais ou menos intensiva,
bem como a avaliação de distúrbios hidroeletrolícos que podem acompanhar
as LLA.
Em geral o hemograma é o primeiro exame a ser solicitado, ele fornece
informações importantes que levam o médico a suspeita do diagnóstico de
leucemia aguda. São comuns os achados de anemia normocítica e
normocrômica e trombocitopenia. Alterações dos glóbulos brancos são
frequentes e podem variar de leucopenia a grandes leucocitoses, em geral
associadas a neutropenia e presença em porcentagens variadas de blastos no
sangue periférico. Vale ressaltar que as alterações hematológicas podem ser
leves e em cerca de 20-30% dos casos não são observados blastos no sangue
periférico. As frequências dos achados de hemograma observados ao
diagnóstico de LLA são mostradas na tabela 2.

Tabela 2- Achados observados em crianças com LLA ao diagnóstico

Achados laboratoriais ao Porcentagem

diagnóstico
Contagem de leucócitos
 <10.000/mm3 53%
 10.000-50.000/mm3 30%
 >50.000/mm3 17%

Hemoglobina
 <7 g/dl 43%
 7-11 g/dl 45%
 >11 g/dl 12%

Contagem de plaquetas
 <20.000/mm3 28%
 20.000-100.000/mm3 47%
 >100.000/mm3 25%
*Adaptado de Rabin KR, Gramatges MM, Margolin JF, Poplack, DG, 2015.

Análise da medula óssea por mielograma ou biópsia é exame essencial

para o diagnóstico de LLA. Em geral encontramos uma medula óssea
hipercelular com aumento importante da relação leuco-eritrocitária. Para o
diagnóstico de LLA é necessário a presença de mais de 25% de blastos
linfoides no aspirado. A distinção precisa do subtipo de LLA é feito através da
imunofenotipagem, considerado atualmente o método padrão para o
diagnóstico das leucemias agudas. Este método possibilita, através do uso de
anticorpos monoclonais, o estudo da expressão antígenos de superfície e
citoplasmáticos expressos nas células blásticas que são associados a
diferenciação leucocitária, sendo capaz de determinar a linhagem e o estágio
de maturação do blasto leucêmico. O Grupo Europeu de Classificação
Imunológica de Leucemias (EGIL), considera 4 subtipos de leucemias B-
derivadas e 4 grupos de leucemias T (tabela 3)

Tabela 3 – Classificação imunofenotípica das LLA (EGIL) e

frequência de apresentação na população pediátrica

Classificação Imunofenótipo (EGIL) Frequência

LLA de linhagem B CD19+ e/ou CD79a+ e/ou CD22+ 80-85%
 BI (Pró-B) Sem expressão de outros antígenos 3-4%
 BII (B comum) CD10+ 60-70%
 BIII (pré-B) IgM+ citoplasmático 20-30%
 BIV (B madura) Cadeia κ+ ou λ+ 1-2%

LLA de linhagem T CD3+ citoplasma/membrana 10-15%

 TI (Pró-T) CD7 +
 TII (pré-T) CD2+ e/ou CD5+ e/ou CD8+
 TIII (T cortical) CD1a +
 TIV (T madura) CD3+ superfície, CD1a(-)
- α/β (grupo a) Anti-TCR α/β
- γ/δ (grupo b) Anti-TCR γ/δ
 Atualmente a definição de alterações genético-moleculares em blastos
leucêmicos tem se mostrado essencial para a classificação, prognóstico e
estratificação de tratamento em crianças com LLA. Estas alterações podem ser
avaliadas por citogenética convencional, bem como por diferentes técnicas de
biologia molecular. Alterações numéricas (ploidia) podem ser avaliadas por
citogenética convencional ou indiretamente pela medida do índice de DNA por
citometria de fluxo. Altas hiperdiploidias (>50 cromossomos) tem sido
associadas a prognóstico favorável, enquanto hipodiploidia (<45 cromossomos)
a um maior risco de recaída e menor sobrevida. Amplificação
intracromossômica do cromossomo 21 (iAMP21) também tem sido associada
com prognóstico desfavorável.
Outras alterações frequentemente observadas em leucemias linfoides
agudas são as translocações cromossômicas. Elas estão não só relacionadas
a eventos leucemogênicos importantes, mas também podem ser preditivas de
resposta ao tratamento. A translocação mais frequentemente encontra nas LLA
é a t(12;21), levando a fusão dos genes ETV6/RUNX1 (antigamente chamado
TEL/AML1). Esta translocação tem sido associada com fenótipo B comum e
bom prognóstico. Translocações envolvendo o gene MLL (localizado no 11q23)
tem sido observada em associação com mais 70 genes diferentes, sendo mais
frequentemente translocado com o gene AFF1 (AF4), levando a t(4;11).
Translocações envolvendo o MLL tem sido associada com fenótipo pró-B em
crianças menores de 12 meses de idade, onde está presente em cerca de 70%
dos casos e associada a pior prognóstico. A t(9;22) ou cromossomo
Philadelphia (Ph) envolve a fusão dos genes BCR/ABL1 e está associada a
leucemias B-derivadas, crianças maiores e doença mais agressiva. Pacientes
com esta translocação se beneficiam de forma importante de protocolos de
tratamento baseados em inibidores de tirosinoquinases (p.ex., mesilato de
imatinibe). Outras translocações que são observadas com mais frequência em
leucemias incluem a t(1;19) (TCF3/PBX1), observada principalmente em
crianças com LLA pré-B (cIg +) e altas contagens leucocitárias. Em protocolos
dos anos 90 era a presença desta translocação era considerada como de pior
prognóstico, mas nos protocolos atuais com a intensificação da quimioterapia
apresenta boa resposta, não tendo sido mais considerada como de fator
prognóstico. Os pacientes com LLA B-madura apresentam na quase totalidade
dos casos translocações envolvendo o gene MYCC no cromossomo 8,
geralmente com o gene de imunoglobulina de cadeia pesada no cromossomo
14, levando a t(8;14). Alternativamente o gene MYCC pode estar translocado
com os genes de imunoglobulina de cadeia leve kappa e lamba, localizados
nos cromossomos 8 e 22 respectivamente. Outras translocações menos
frequentes têm sido observadas.
Estudos de expressão gênica tem mostrado que alterações envolvendo
genes que regulam o desenvolvimento normal de linfócitos de linhagem B são
identificadas em cerca de 40% das LLA B-derivadas. O mais comumente
envolvido é o PAX5, um gene chave no processo de maturação de linfócitos da
linhagem B. Outros genes reguladores do desenvolvimento linfoide B incluem
os da família IKAROS de fatores de transcrição (IKZF1, IKZF2, IKZF3), EBF1,
TCF3, LEF1, RAG1/2, BLNK e VPREB1. Deleções ou mutações do gene de
desenvolvimento linfoide IKZF1 e do gene supressor de tumor CDKN2A/B têm
sido associados com maior risco de recaída. As principais alterações
observadas nas LLA de linhagem B são mostradas na tabela 4.

Tabela 4 – Principais alterações genético-moleculares observadas

em crianças e adolescentes com LLA

Anormalidade genética Frequência Prognóstico

Hiperdiploidia (> 50 crom) 20% Favorável
Hipodiploidia (< 50 crom) 2% Desfavorável
t(12;21) ETV6/RUNX1 20-25% Favorável
t(1;19) TCF3/PBX1 5% Neutro
t(4;11) AF4/MLL 2% (70% <12 meses) Desfavorável
t(9;22) ABL/BCR 3-5% Desfavorável
CDKN2A/B 30-35% Desfavorável
PAX5 30-35% Neutro
iAMP21 2% Desfavorável
IKZF1 15% Desfavorável
 As LLA-T podem ser subdivididas em genótipos de células T que
envolvem genes específicos de desenvolvimento linfoide como os genes bHLH
(MYC, TAL1, LYL1), homeobox (HOX), LIM (LMO1 and LMO2) e HOXA
clusters. Quando rearranjados com os loci 14q11.2, 7q34-q35 ou 7p15, que
contém respectivamente os genes dos receptores de células T alfa e delta
(TRA@/TRD@), beta (TRB@) e gama (TRG@), estes genes se tornam ativos,
alterando a expressão de fatores de transcrição com potencial leucemogênico.
Diferentes assinaturas baseadas no perfil de expressão gênica têm indicado
diferentes subgrupos de LLA-T associados a estágios específicos do
desenvolvimento dos timócitos. O subtipo ealry T precursor (ETP) tem sido
observado em cerca de 20% dos casos de LLA-T e associado com altos
índices de recidiva. Alterações cromossômicas envolvendo o gene NOTCH1,
que regula o desenvolvimento da célula T normal e outros tecidos durante o
período embrionário, são raras em LLA-T, entretanto mutações ativadoras
envolvendo este gene têm sido descritas em mais de 59% dos casos de LLA-T.
Além da classificação imunofenotípica proposta pelo EGIL, como
discutido anteriormente, uma classificação baseada em anormalidades
genético-moleculares tem sido proposta pela Organização Mundial de Saúde
(OMS), revisada em 2016.

Tabela 5 – Classificação das leucemias linfoides agudas proposta

pela OMS (modificada 2016)

Classificação OMS
Leucemia/linfoma linfoblástico B
Leucemia/linfoma linfoblástico B, NOS
Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23); rearranjo MLL
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13;q22) ETV6-RUNX1
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
 Leucemia/linfoma linfoblástico B BCR-ABL1-like (entidade provisória)
 Leucemia/linfoma linfoblástico B com iAMP21 (entidade provisória)
Leucemia/Linfoma Linfoblástico T
 Leucemia/Linfoma early T-cell precursor (entidade provisória)
Leucemia/Linfoma linfoblástico de células natural killer (NK) (entidade
provisória)

Além dos exames específicos para o diagnóstico de leucemia como

discutido acima, exames complementares para a avaliação de presença de
leucemia extramedular como líquor cefarraquidiano e exames de imagem
(Raio-X, USG, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear
magnética), exames para avaliação de função renal, hepática, desidrogenase
láctica, eletrólitos, gasometria, glicemia, amilase, coagulograma, dosagem de
ácido úrico e sorologias devem ser solicitados para a avaliação inicial de todos
os casos de leucemia. Outros exames podem ser necessários na dependência
dos achados clínicos e laboratoriais observados.

Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial deve ser feito com patologias que apresentam
sinais e sintomas comumente observados em crianças com leucemias agudas
como alterações hematológicas, adenomegalia e hepatoesplenomegalia. Estas
patologias podem ser benignas, e incluem doenças infecciosas como
mononucleose infecciosa, citomegalovírus, AIDS, coqueluche, leishmaniose
visceral; doenças imunológicas como púrpura trombocitopênica imune, lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatoide juvenil; doenças associadas à falência
hematológica como neutropenias congênitas ou adquiridas, citopenias imunes,
aplasia de medula óssea e outras síndromes de falência medular. Neoplasias
malignas que podem infiltra medula óssea também devem ser lembradas e
incluem leucemia mieloide aguda, linfomas, sarcoma de Ewing, retinoblastoma,
neuroblastoma, rabdomiossarcoma, síndrome mielodisplásica e outras doenças
mieloproliferativas.
 Fatores Prognósticos
Vários fatores clínicos e laboratoriais presentes ao diagnóstico, bem
como fatores de resposta precoce a terapia de indução apresentam valor
prognóstico. A identificação destes fatores é fundamental para estratificação
dos pacientes em grupo de risco e para o desenvolvimento de protocolos mais
racionais de tratamento.
Dos critérios clínicos, idade e leucometria ao diagnóstico são os mais
amplamente usados. Pacientes com idade inferior a 12 meses e maiores que 9-
10 anos, bem como aqueles com leucometria >50.000/mm3 ao diagnóstico
tendem a apresentar doença mais agressiva e em geral são estratificados para
protocolos de alto risco de recidiva. Outros critérios clínicos como sexo,
raça/etnia, estado nutricional, infiltração de SNC e grandes adenomegalias e
hepatoesplenomegalias tem sido associadas de forma variada a maior risco de
recaída.
Características biológicas dos blastos leucêmicos como perfil
imunofenotípico e alterações genético-moleculares também tem sido
associadas a prognóstico. Pacientes portadores de imunofenótipo T,
especialmente o subtipo ETP, e pró-B apresentam menores taxas de sobrevida
em 5 anos. Presença de hiplodiploidia, deleção do gene IKZF1, iAMP21,
translocações envolvendo o gene MLL e presença de t(9;22) também tem sido
associados a maior chance de recidiva e menor sobrevida.
A velocidade de resposta ao tratamento, medida através da queda do
número de células leucêmicas no sangue periférico e medula óssea é também
um indicador importante de prognóstico. Os critérios que têm sido mais
comumente utilizados para medir a velocidade de resposta são contagem de
blastos no sangue periférico após uma semana de utilização de
corticosteroides e terapia intra-tecal. A presença de >1.000 blastos/mm3 está
associada a maior risco de recaída. O status da medula óssea nos dias 14 e 35
da terapia de indução também está associado a prognóstico. A presença de
>25% de blastos leucêmicos no dia 14 e > 5% no dia 28 estão associados com
menor sobrevida.
Mas recentemente, a detecção e quantificação de células blásticas
abaixo do limite obtido pela citologia convencional, a chamada doença residual
mínima (DRM), tem se mostrado o fator prognóstico independente mais
importante em crianças com LLA. O estudo da DRM pode ser feito através de
diferentes técnicas como citometria de fluxo e técnicas moleculares como a
reação em cadeia da polimerase (PCR). Diversos grupos tem mostrado que
pacientes com níveis de DRM ao final da terapia de indução maiores que 0,1-
1% apresentam alta chance de recidiva e menor sobrevida.

Tratamento
A LLA é uma doença heterogênea e deve ser tratada de acordo com
estratificação de risco baseada em fatores prognósticos clínico-laboratoriais,
genético-moleculares e de resposta medular precoce. Estudos clínicos
recentes tem mostrado taxas de sobrevida livre de doença em 5 anos acima de
80%, sendo em geral maiores que 85-90% para os pacientes classificados
como baixo risco e 65-75% para aqueles classificados com alto risco.
Leucemias em lactentes, com deleção do gene IKZF1, hipodiplóides e com
presença de t(9;22) apresentam menores chances de sobrevida. O grande
desafio está em reduzir os efeitos tardios relacionados ao tratamento. Na
tentativa de balancear risco/benefício, protocolos mais ou menos intensos são
propostos para pacientes com maior ou menor risco de recaída de acordo com
os critérios prognósticos discutidos acima.
De modo geral a terapia da LLA é composta de 4 diferentes fases de
tratamento: indução, intensificação (consolidação/re-indução), profilaxia de
sistema nervoso central (SNC) e manutenção.
Na terapia de indução, que tem a duração na maioria dos protocolos de
28 a 35 dias, a intensão é fazer com que o paciente atinja a remissão, definida
pela ausência de sinais de leucemia avaliado por exame físico e hematológico
e pela presença de menos de 5% de blastos leucêmicos na medula óssea ao
final desta fase. Geralmente são utilizadas 4 drogas (corticosteroide, vincristina,
antracíclico e L-asparaginase). Após atingir a remissão, a terapia de
intensificação é necessária para prevenir recaída. A função da terapia nesta
fase é manter uma citorredução contínua, suprimindo o crescimento leucêmico
e impedindo o surgimento de clones leucêmicos resistentes ao tratamento.
Diferentes períodos de intensificação, utilizando terapia multimodal são usados
para evitar o desenvolvimento de resistência às drogas. Esta fase tem em
geral, duração de 4 a 8 meses na dependência do protocolo utilizado.
Protocolos mais atuais tem baseado a intensidade da terapia de intensificação
em critérios de resposta medular precoce, especialmente doença residual
mínima, estratificando pacientes em grupo de bom respondedor ou
respondedor lento. A fase de profilaxia do SNC se baseia no conceito de que o
SNC funciona como um santuário, onde as células blásticas são protegidas
pela barreira hematoencefálica das concentrações das drogas administradas
sistemicamente. Nesta fase são utilizadas diferentes abordagens, que se
iniciam na indução e são efetuadas durante todo o tratamento. Estas
abordagens incluem a terapia intratecal, onde drogas (metrotrexate,
corticosteroides e citarabina) são administradas diretamente no espaço
intratecal, intensificação de doses administradas sistemicamente,
especialmente metrotrexate e citarabina, e em casos selecionados radioterapia.
Após a intensificação, uma terapia de manutenção é mantida por 2 a 3 anos.
Em geral esta terapia está baseada no uso contínuo de baixas doses de 6-
mercaptopurina e metrotrexate, associado ou não a pulsos de outras drogas. O
transplante de medula óssea tem sido reservado para pacientes com leucemias
de muito alto risco, com altos índices de DRM durante a terapia de
intensificação e leucemias recidivas, especialmente recidivas precoces.
Para os subgrupos de leucemias de linhagem T, de lactentes
(especialmente com rearranjos do gene MLL) e pacientes com t(9;22),
protocolos específicos tem sido utilizados pela maioria dos grupos de
tratamento na tentativa de aumentar a sobrevida livre de doença.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Incidência e epidemiologia
A leucemia mieloide aguda (LMA) corresponde a um grupo heterogêneo
de leucemias com prognósticos bastante distintos. Corresponde a 15-20% das
leucemias em pacientes menores de 15 anos, porém é responsável por um
terço das mortes por leucemia. Apresenta uma incidência variável nas
diferentes partes do mundo, variando de 2 (Kwait) a 14,4 (Nova Zelândia) por
milhão/ano em menores de 15 anos. Alguns subtipos de LMA parecem estar
associados a diferentes grupos étnicos. Hispânicos e chineses apresentam
uma incidência significantemente maior de leucemia promielocítica aguda
quando comparados a outros grupos.
A LMA acomete igualmente meninos e meninas e sua incidência varia
com a idade, apresentando na faixa pediátrica uma incidência maior e crianças
menores de 1 ano de idade e adolescentes. Entretanto a incidência da doença
aumenta dramaticamente em pacientes acima de 50 anos de idade.

Etiopatogenia
De forma semelhante ao discutido acima para as LLA, diferentes fatores
genéticos e ambientais tem sido relacionados ao desenvolvimento de LLA na
criança e no adolescente. Em crianças a LMA em geral ocorre de novo, sendo
que leucemias secundárias são raras e quando ocorrem em geral são
precedidas por evolução clonal de doenças miloproliferativas, especialmente
síndrome mielodisplásica e leucemia mielomonocítica juvenil. Algumas
síndromes genéticas como anemia de Fanconi, Bloom, ataxia-telangectasia,
Noonan e neurofibromatose tipo 1 estão associadas a maior risco de
desenvolvimento de LMA. Crianças com síndrome de Down apresentam um
risco 500-600 vezes maior de desenvolver leucemia megacarioblástica aguda
até os 3 anos de idade que a população não Down. Este aumento de incidência
está associado à mutação somática do gene GATA1, frequente nestes
pacientes. Esta leucemia usualmente é altamente sensível à quimioterapia com
um bom índice de sobrevida. A síndrome de Down também está associada
com uma alteração mielóide específica chamada mielopoiese anormal
transitória (TAM), que ocorre em cerca de 10% dos neonatos e que é
clinicamente semelhante a leucemia megacarioblástica aguda, porém
geralmente com resolução espontânea em poucas semanas.
Aproximadamente 20-30% dos pacientes com TAM irão desenvolver leucemia
megacarioblástica aguda até os 4 anos de idade.
Entre os fatores ambientais são de importância a exposição a radiação
ionizante, uso de agentes alquilantes e inibidores de topoisomerase II. O uso
de alimentos ricos em inibidores de topoisomerase II (flavanóides e catecinas)
pela mãe durante a gestação tem sido associado a aumento de LMA com
rearranjo de MLL. Exposição a carcinógenos como benzeno, pesticidas,
derivados de petróleo e metais pesados também tem sido associados a uma
maior chance de desenvolvimento de LMA.
Anormalidades genéticas adquiridas são frequentes em LMA e de
forma semelhante ao observado nas LLA, podem apresentar implicações
diagnósticas, terapêuticas e prognósticas importantes.

Quadro Clínico
A LMA se apresenta com uma variedade de sinais e sintomas
resultantes da infiltração das células leucêmicas nos diferentes órgãos e
tecidos. A substituição das células hematopoiéticas normais da medula óssea
por blastos irá resultar em anemia, neutropenia e plaquetopenia, levando a
palidez, fadiga, infecções e sangramento. Hepatoesplenomegalia tem sido
observada em metade dos casos e linfadenomegalia em cerca de 10-20% dos
pacientes. Infiltração de pele (leukemia cutis) e hipertrofia gengival também
podem ser observadas.
Presença de coleções tumorais de mieloblastos, conhecidas como
sarcomas granulocíticos ou cloromas, podem ocorrer isoladamente ou
acompanhar infiltração medular. Podem aparecer em qualquer sítio anatômico,
porém são mais comuns em ossos, pele, região retro orbitária, região
paravertebral, parênquima cerebral e testículos. Estão mais frequentemente
associados às leucemias com translocação envolvendo o gene MLL, com
t(8;21) e inv(16), mas podem ocorrer em outros subtipos.
Hiperleucocitose (>100.000 glóbulos brancos/mm3) tem sido reportada
em cerca de 20% das crianças. Os sintomas mais frequentemente observados
incluem alterações neurológicas e respiratórias associadas à leucoestase e
complicações metabólicas, especialmente síndrome de lise tumoral. São mais
frequentes nos subtipos M1, M4, M5, inv(16) e com FLT3-ITD.
Coagulopatia pode ser observada em qualquer subtipo de LMA, mas é
mais frequente nos subtipos FAB M4, M5 e especialmente na leucemia
promielocítica aguda (M3). Reconhecimento e tratamento precoce desta
complicação é crítico, especialmente em pacientes com LMA M3. Inicio
precoce de ácido transretinóico (ATRA) nos pacientes com leucemia
promielocítica aguda, bem como suporte agressivo com hemoderivados são
fundamentais para reduzir o risco de sangramento severo e óbito nestes
pacientes.

Investigação diagnóstica
De forma semelhante ao discutido anteriormente para as LLA, a
investigação diagnóstica é importante não só para a confirmação diagnóstica,
mas também para a caracterização biológica, imunológica, genético-molecular,
avaliação de disseminação extramedular e determinação de fatores de risco.
Hemograma, coagulograma, exame do líquor cefarraquidiano, exames
de imagem, exames para avaliação de função renal, hepática, desidrogenase
láctica, eletrólitos, gasometria, glicemia, amilase, dosagem de ácido úrico e
sorologias devem ser solicitados para a avaliação inicial de todos os casos.
Análise da medula óssea por mielograma ou biópsia é exame essencial
para o diagnóstico de LMA, sendo necessária a presença de mais de 20% de
blastos mieloides no aspirado para a confirmação diagnóstica. A distinção
precisa do subtipo de LMA é feita através da análise morfológica/citoquímica,
associada à imunofenotipagem. Os marcadores frequentemente usados para a
imunofenotipagem incluem marcadores de linhagem mieloide (Cd11b, CD13,
CD14, CD15, CD33, CD64 e CD48), de linhagem eritroide (glicoforina A e
hemoglobina A), de linhagem megacariocítica (CD36, CD41, CD42, CD61) e de
células tronco (CD34, CD117). Esta classificação foi proposta pelo grupo FAB
(franco-americano-britânico) e diferencia 8 subtipos específicos (tabela 6)

Tabela 6 – Classificação FAB para as leucemias mieloides agudas

Classificação FAB
M0 - Leucemia mieloblástica aguda indiferenciada
M1 - Leucemia mieloblástica aguda sem maturação
M2 - Leucemia mieloblástica aguda com maturação
M3 - Leucemia promielocítica aguda ou promielocítica
M4 - Leucemia mielomonocítica aguda
 M4Eo- variante eosinofílica
M5 - Leucemia monocítica aguda
M6 - Leucemia eritroide aguda ou Eritroleucemia
M7 - Leucemia megacarioblástica aguda

De forma semelhante ao discutido para as LLA, presença de

alterações genético-moleculares em blastos leucêmicos mieloides tem se
mostrado essencial para a classificação, prognóstico e estratificação de
tratamento em crianças com LMA.
Alterações cromossômicas, como cariótipo complexo, definido por pelo
menos 3 aberrações cromossômicas diferentes, monossomia do cromossomo
7, monossomia do 5 ou del 5q, deleção do 9q, trissomia do 8 e alterações no
17p além de translocações cromossômicas são as alterações citogenéticas
mais frequentemente observadas em crianças e adolescentes com LMA e
algumas delas estão associadas a prognóstico. Rearranjos gênicos envolvendo
o gene MLL, t(8;21) (mais frequente em LMA M2), inv(16) (mais frequente em
LMA-M4Eo) e t(15;17) (associada a LMA-M3) e alterações gênicas como
mutação dos genes NPM1, CEBPA, WT1 e FLT3-ITD são as mais
frequentemente encontradas na população pediátrica e também tem sido
associadas a prognóstico.
Além da classificação morfológica/imunofenotípica proposta pela FAB,
uma classificação baseada em anormalidades genéticomoleculares tem sido
proposta pela Organização Mundial de Saúde (OMS), revisada em 2016
(Tabela 7).

Tabela 7- Classificação das leucemias mieloides agudas proposta

pela OMS (modificada 2016)

Leucemia mieloide aguda e neoplasias relacionadas

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com anormalidades genéticas recorrentes
 LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
 LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
 LMA com t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
 LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
 LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
  LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
 LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
LMA com mutações gênicas
 LMA com NPM1 mutado
 LMA com CEBPA mutado
 LMA com BCR-ABL1 (entidade provisória)
 LMA com RUNX1 mutado (entidade provisória)
Leucemia mieloide aguda relacionada a transformação de mielodisplasia
Leucemia relacionada ao tratamento de neoplasias mieloides
 Leucemia mieloide aguda, sem outra classificação específica:
 LMA com diferenciação mínima
 LMA sem maturação
 LMA com maturação
 Leucemia mielomonocítica aguda
 Leucemia monoblástica/monocítica aguda
 Leucemia eritroide aguda
 Leucemia megacarioblástica aguda
 Leucemia basofílica aguda
 Panmielose com mielofi brose aguda
Sarcoma mieloide
Proliferação mieloide relacionada com a Síndrome de Down
 Mielopoese anormal transitória
 Leucemia mieloide associada com a Síndrome de Down

O diagnóstico diferencial das LMAs deve ser feito com as mesmas

patologias que foram descritas anteriormente para as leucemias linfoides
agudas

Fatores prognósticos
Alguns fatores clínicos têm sido associados a prognóstico desfavorável
em LMA da criança do e adolescentes e incluem leucometria inicial
>100.000/mm3, raça (negros e hispânicos) e menor velocidade da resposta a
terapia de indução avaliada após o primeiro ciclo e analisado através de
morfologia convencional ou mais recentemente por doença residual mínima
utilizando marcadores genético-moleculares presentes ao diagnóstico ou por
imunofenotipagem através de citometria de fluxo. De forma diferente do
observado para as LLA, a detecção e interpretação dos níveis de DRM em
LMA são mais complexas e ainda não estão completamente estabelecidas.
Pacientes com Síndrome de Down, menores que 4 anos de idade apresentam
um prognóstico mais favorável, com índices de sobrevida em 5 anos maiores
de 80%
Características genético-moleculares também têm sido associadas a
prognóstico: presença de t(8;21), inv(16) e t(15;17) estão associados a índices
de sobrevida maiores que 70-80%. Mutações dos genes NPM1 e bialélica do
CEBPA também tem sido relacionadas a prognóstico mais favorável.
Monossomia do cromossomo 7, do 5, del(5q), inv(3), translocações específicas
envolvendo o gene MLL [t(4;11), t(6;11) e t(10;11)], mutação do gene WT1 e
presença de FLT3-ITD tem sido associados a prognóstico desfavorável.

Tratamento
Apesar da grande evolução no conhecimento dos mecanismos que
levam ao desenvolvimento das LMA, em comparação as LLA, o seu
prognóstico ainda é reservado, com sobrevida global livre de doença em 5
anos variando de 30-60% nos diferentes protocolos de tratamento. Este
prognóstico desfavorável está associado principalmente à resistência intrínseca
das células blásticas aos quimioterápicos comumente utilizados e a alta
mortalidade associada às complicações advindas do tratamento, especialmente
infecciosas e coagulopatias.
Classicamente o tratamento da LLA é composto de 2 fases, a indução
da remissão e consolidação/intensificação. A grande maioria dos protocolos
utiliza durante a terapia de indução 2 ciclos de citarabina e antracíclicos,
acrescidos ou não de etoposide. Na fase de consolidação/intensificação em
geral são utilizadas altas doses de citarabina acrescidos de antracíclicos e
etoposide por um período de 4 a 6 meses. O uso de quimioterapia em baixas
doses de manutenção após a fase de consolidação/intensificação, como
utilizadado nas LLA, parece não alterar a sobrevida dos pacientes com LMA e
não tem sido usado pela maioria dos grupos cooperativos. Exceção feita às
leucemias promielocíticas agudas, onde a terapia de manutenção utilizando
ciclos de ácido transretinóico (ATRA), associado a 6-mercaptopurina e
metotrexate tem sido amplamente utilizada por diferentes protocolos de
tratamento.
O uso de transplante alogênico de medula óssea (TMO) em primeira
remissão tem sido reservado para pacientes com LMA de alto risco. São
considerados como de alto risco pacientes com cariótipo complexo, -7, -5,
del(5q), presença de FLT3-ITD sem mutação do NPM1, resposta morfológica
pobre ao final da terapia de indução ou manutenção de altos índices de DRM.
Pacientes recidivados e com LMA secundária ao tratamento ou síndrome
mielodisplásica também são candidatos a TMO.
Alguns subtipos de LMA possuem particularidades biológicas e devem
ser tratados com protocolos diferenciados. Na leucemia promielocítica aguda, o
acréscimo de agentes de diferenciação como o ATRA e eventualmente o
trióxido de arsênico, associado à quimioterapia (antracíclicos ± citarabina) nas
fases de indução e intensificação e uso de terapia de manutenção com ATRA,
6-mercaptopurina e metotrexate elevou a sobrevida livre de doença em 5 anos
destes pacientes para 85-90%.
Em pacientes com síndrome de Down e leucemia megacarioblástica
aguda, o uso regimes quimioterápicos menos intensivos, com redução de dose
é capaz de elevar a sobrevida destes pacientes em 80-90%.
Para pacientes com LMA secundária a uso de inibidores de
topoisomerase II e agentes alquilantes, bem como as LMA secundárias a
síndrome mielodisplásica, o uso de transplante alogênico de medula óssea
parece ser até o momento a melhor opção terapêutica.
Devido aos altos índices de complicações, especialmente infecção
bacteriana severa, infecção fúngica invasiva e complicações hemorrágicas o
tratamento das LMA deve ser reservado a centros de alta complexidade para
que as melhores chances de cura possam ser atingidas.

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