Alcalóides Pirrolizidínicos

Alcalóides Pirrolizidínicos
↪ Ácido nécico: os ésteres podem ser encontrado

na forma de monoésteres ou diésteres abertos
ou cíclicos:
Características estruturais
↪ Não possui importância do ponto de vista
medicinal, mas apresenta propriedades
toxicológicas
↪ Ésteres de 1-hidróxi-metilpirrolizidinas,
frequentemente hidroxilada em C-7
↪ Apresenta duas porções visíveis
● Núcleo básico → NECINA (azul)
● Porção ácida → ÁCIDO NÉCICO
(vermelho)
Papel fisiológico nos vegetais
↪ Encontradas principalmente em Asteraceae
(gênero Senecio), Boraginaceae e Fabaceae
↪ Defesa contra herbivoria e infecções fúngicas
↪ Lepidópteros sequestram alcalóides de
plantas, utilizando como proteção contra
predadores e precursores de feromônios
↪ Esses alcalóides podem ser encontrados essenciais
simultaneamente na forma de bases livres e ↪ São toxinas vegetais e existem vários casos de
N-óxidos (sendo este mais solúvel) envenenamento de humanos e gado pelo
↳ Bases livres: formas mais alcalinas, que consumo de plantas ricas em alcalóides
possuem hidrogênio com par de elétron pirrolizidínicos.
disponíveis, conferindo basicidades as
moléculas Atividade farmacológica
↳ N-óxidos: são formas oxidadas com ↪ Não possuem atividade medicinal → toxinas
estruturas mais polares e fáceis de serem vegetais
armazenadas pois são mais solúveis em água → ↪ Iniciou-se o estudo com a “enfermidade do
plantas sintetizam estes pirrolizidínicos na
senecio" pertencentes ao gênero Senecium
forma de N-óxidos para depois haver a
(Asteraceae)
distribuição nas células onde são reduzidos a
↳ dentre as 128 espécies de Senecio sp, 25
bases livres
↪ Necinas: as posições C7 e C9 estão causam algum efeito tóxico em animais
frequentemente esterificadas por 1 ou 2 ácidos domésticos e humanos
carboxílicos, ou por 1 ácido dicarboxílico
↳ podem ser saturados ou insaturados, Toxicologia
onde a insaturação tende a ocorrer entres ↪ Intoxicação humana: medicina tradicional
carbonos 1 e 2 (não recomendado), consumo de mel, leite e
↳ apresenta as principais classes de ovoscontaminados com alcalóides
alcalóides pirrolizidínicos: pirrolizidínicos.
1. retronecina e otonecina: insaturadas, Efeito em bovinos e equinos
com dupla no carbono 1 e 2 → possuem 1. perda de peso
um potencial hepatotóxico. 2. lesões no SNC (hiperexcitabilidade, andar
2. platinecina: saturada → não apresenta cambaleante e descoordenação motora)
potencial hepatotóxico 3. fibrose hepática
4. prolapso retal
5. icterícia
↪ Pra que possuem hepatotoxicidade, há a
necessidade de respeitarem três requisito
estruturas:
1. Necinas que contêm uma dupla ligação
entre os C1 e C2 (insaturação);
2. Presença de grupo 1-hidroximetileno no 4,4'-iminodibutanal) que inicia a ciclização em
anel pirrolizidínico; séries de reações de Mannich até
3. Esterificação da necina no grupo pirrolizidina-1-carbaldeído,
hidroximetileno com ácido nécico ↪ A dessaturação e hidroxilação por enzimas
ramificado de pelo menos 5 átomos de C. desconhecidas formam retronecina, que é
↪ As estruturas com esterificação adicional em acilada com um ácido senecio formando a
grupo hidroxila possuem maior toxicidade → seneciona onde sofrem alterações estruturais,
Diésteres cíclicos são os mais hepatotóxicos que originando os diferentes alcalóides
os abertos pirrolizidínicos.
↪ A toxicidade é causada pelos alcalóides pelos ↳ somente se tornam tóxicos quando
metabólitos, os pirróis que são agentes metabolizados pelo fígado a uma forma
alquilantes de macromoléculas pirrólica altamente reativa, conhecida como
deidro alcalóide.
Metabolismo hepático:
1. Hidrólise enzimática dos ésteres,
2. Conversão em N-óxidos
3. Desidrogenação para formar derivados
pirrólicos
Toxicidade dos pirróis

↪ Pirrois têm elevada reatividade com agentes
alquilantes dos tecidos, como proteínas e ácidos
nucleicos → os grupos nucleofílicos destas
macromoléculas, como sulfidrila,
hidroxila ou amina (nas purinas e pirimidinas)
reagem com os pirróis
↪ Os diésteres são mais nocivos pois pode

formar duas porções eletrofílicas nas
macromoléculas, gerando uma dupla alquilação
e promove um entrelaçamento entrecruzado
irreversível nas dobras do DNA ou RNA,
induzindo carcinogênese
↳ conjugação do anel pirrólico com um
grupo éster é um fator determinante no poder
alquilante e na citotoxicidade destes metabólitos
Exemplos de drogas vegetais
Biossíntese Família boraginaceae:
1. Necina: derivada da L-ornitina ↪ Confrei (Symphytum officinale L.): proibido o
2. Ácido nécico: origina da L-valina, uso interno, apenas uso tópico (excelente
L-leucina, L-isoleucina e L-treonina cicatrizante)
↪ A putrescina é derivada do aminoácido básico
arginina e ornitina
↪ Em reações subsequentes de oxidação
utilizando o NAD + como cafator a
homospermidina.
↪ A oxidação da homospermidina é feita
provavelmente por diamina oxidases (a
Família Asteraceae
↪ Maria Mole (Senecio brasiliensis): consumo
acidental ou contaminantes de derivados do Alcalóides Piperidínicos
trigo e mel → seneciose em gado
Biossíntese
↪ São derivados da lisina e são C5N possuem
um caráter fortemente ácido e facilmente
extraídos de soluções ácidas
Família fabaceae
↪ Crotalaria spp: hepatotoxica devido a
estrutura cíclica
↪ Esse grupo é constituído por alcalóides
verdadeiros que apresentam como núcleo
fundamental a piperidina.
Extração e identificação
↪ Sensíveis ao calor e luminosidade podendo
sofrer decomposição → deve evitar durante o
processo de extração o uso de altas
temperaturas com extrato sob luz solar direta
↪ Apesar dos N-óxidos serem encontrados
naturalmente em plantas, as enzimas vegetais
podem oxidar as bases livres em N-óxidos
durante o processo, aumentando sua Exemplos de drogas vegetais
concentração. ↪ Lobelina (Lobelia inflata (Campanulaceae):
↪ Extração com solventes orgânicos: principal substância de interesse farmacêutico
1. Suspender com sol. aquosa ácida diluída dos alcalóides piperidínicos
2. N-óxidos se reduzem às bases livres ↳ farmacógeno: folhas e extremidades
agitando-se pó de zinco ↳ Nativa do (a): EUA e Canadá
3. Filtrar e basificar sol. aquosa com ↳ número de alcalóides totais: 0,2 a 0,4%
NH4OH conc. ↳ ação farmacológica: estimula o receptor
4. Extrair alcalóides com solvente orgânico da acetilcolina como a nicotina (auxilia no
↪ CCD: revelar com cloranila, vapores de iodo e tratamento da dependência do fumo) e trata
reativo de Ehrlich (reagente específico para asma e bronquite (extrato)
alcalóides pirrolizidínicos insaturados) ↳ toxicologia: altas doses
OBS: utilizada em substituição ao tabaco pelos
índios norte-americanos.

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