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    Aula 4 - Inflamac A o 24.2

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    AIDA SITIANTEEE Carol
    Inflamação do virus

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    Inflamação do virus

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    Inflamação

    Prof. Ariel Gomes, PhD


    Qual a função primordial do Sistema Imunitário?
    • É possível distinguir o próprio do não próprio
    • Expresso por todas as células de um determinado tipo
    • Especificidade única para produtos de microrganismos

    Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs)

    Realizam o reconhecimento direto das estruturas


    expressas por microrganismos

    Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs)


    Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs)
    Estruturas microbianas comuns à Somente Classe !!!!

    Reconhece produtos microbianos que são


    essenciais para sobrevivência dos
    microrganismos -> estruturais
    DAMPS - Padrões Moleculares Associados a Danos

    São substâncias endógenas produzidas/liberadas no espaço extracelular ou


    intracelular após lesão tecidual ou morte celular;

    Podem indicar lesões celulares assépticas (sem infecção) provocadas por


    queimaduras, toxinas químicas, traumas, entre outras;

    PAMPs, DAMPs e VAMPs à são reconhecidas por PRRs


    PRRs: receptores de reconhecimento de padrões

    Quem?
    neutrófilos, macrófagos, céls.
    dendríticas e endoteliais

    Onde?
    MP, citosol e endossoma
    celular

    Função?
    ativam cascatas intracelulares
    para indução de respostas
    Receptores Toll-like (TLRs)

    • Atuam como sensores para a presença


    de micróbios nos espaços extracelulares

    • Não reconhecem moléculas expressas


    por células de mamíferos

    • Os TLRs estão localizados nas


    membranas celulares; tanto na
    superfície celular como nas vesículas
    intracelulares
    Receptores NOD
    - Atuam como sensores intracelulares para produtos patogênicos (fagocitose, entrada
    através dos poros na membrana ou DAMPs);
    - Ativador importante da resposta inata em células epiteliais ;
    Efeitos da ativação de PRRs

    - Produção de mediadores inflamatórios


    (citocinas e quimiocinas) por macrófagos e
    células dendríticas;

    - Inicia mudanças na expressão gênica em


    macrófagos e células dendríticas (CD80 e CD86);
    INFLAMAÇÃO

    - A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro a invasores estranhos e


    ao tecido necrótico, mas também pode causar dano tecidual;

    - Normal, necessária e não específica;

    - Consiste em recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação


    para os locais onde são necessários,

    - Podem ser deflagradas por: Infecções (bacterianas, virais, fúngicas, parasitária),


    toxinas microbianas, necrose dos tecidos (isquemia, trauma, lesões físicas e
    químicas), corpos estranhos (trauma + microrganismos), reações Imunes.

    - Finalidade à eliminar a causa inicial do dano/lesão, remover resto celulares,


    iniciar reparo tecidual .
    INFLAMAÇÃO

    Definição:
    Reação do organismo à agressão por uma agente infeccioso, por
    desafio com o antígeno, ou mesmo por uma lesão física.
    Principais efeitos:
    -vasodilatação
    -aumento na permeabilidade vascular
    -acúmulo de plasma no tecido
    -aumento no fluxo sanguíneo
    - migração de leucócitos
    5 Sinais Cardinais da Inflamação

    Calor Rubor Edema Dor Perda de


    Função
    Dor – Calor – Rubor – Edema
    Exsudato – Transudato – Pus
    Etapas da Inflamação

    Os 5 Rs :

    (1) Reconhecimento do agente lesivo


    (2) Recrutamento de leucócitos
    (3) Remoção do agente
    (4) Regulação (controle) da resposta
    (5) Resolução/reparo

    Principais componentes ->reação


    vascular e resposta celular
    Recrutamento de Leucócitos para os
    locais de inflamação
    Causas da Inflamação

    Reações inflamatórias agudas podem ser deflagradas por uma


    variedade de estímulos:

    - Infecções (bacterianas, virais, fúngicas, parasitária)e toxinas


    microbianas

    - Necrose dos tecidos (isquemia, trauma, lesõesfísicas e


    químicas)

    - Corpos estranhos (trauma +microrganismos)

    - ReaçõesImunes
    Inflamação Aguda
    Três componentes principais:
    1. Dilatação de pequenos vasos levando ao aumento no fluxo sanguíneo;
    2. Aumento da permeabilidade da microvasculatura;
    3. Migração de leucócitos, acúmulo no foco de lesão e ativação para eliminar
    o agente agressor;
    Quais as consequências sistêmicas e patológicas das
    respostas inflamatórias agudas?
    Citocinas -> é o nome geral dado a qualquer proteína que é secretada por células e
    que afeta o comportamento das células vizinhas portadoras de receptores
    adequados

    Estímulo

    Célula produtora de
    Gene da citocina Ação autócrina
    Citocina

    Citocina

    Ação parácrina Célula próxima


    Receptor

    Sinal
    Gene de Célula alvo
    Ativação Circulação

    Ação endócrina Célula distante

    Efeitos biológicos
    Proteínas de fase aguda
    São uma classe de proteínas cuja concentração plasmática aumenta (positivas) ou diminui
    (negativas) em resposta à inflamação;

    A resposta de fase aguda é uma reação inflamatória não específica do hospedeiro, esta
    resposta tem como objetivo impedir a ação do patógeno e o dano celular e auxiliam o
    reparo;

    Neutrófilos
    Granulócitos
    Macrófagos

    Promovem inflamação
    Ativam o complemento
    IL-1, IL-6, e Estimulam a quimiotaxia
    TNFa
    Citocinas produzidas por Macrófagos em
    resposta à estímulos.
    Amplo espectro de atividades biológicas que auxiliam a
    coordenar as respostas do organismo contra ainfecção
    Moléculas de fase aguda
    APPs negativas à albumina, globulina e transferrina

    APPs positiva à proteína C-reativa (PCR), proteína


    amilóide sérica (PAS), haptoglobina, α-1 glicoproteína-ácida,
    ceruloplasmina, fibrinogênio, proteína ligante de manose
    (PLM), e α-1-antitripisina. A
    • A PCR -> frequentemente utilizada para avaliar o grau de inflamação e para monitorar a resposta a
    tratamentos.

    • Velocidade de Hemossedimentação (VHS) -> teste que mede a rapidez com que os glóbulos se sedimentam
    em um tubo de sangue. As proteínas de fase aguda alteram a carga elétrica das hemácias, afetando sua
    capacidade de repelir umas às outras. Isso resulta em uma sedimentação mais rápida, refletida pela VHS
    elevada.

    • Fibrinogênio -> essencial para a coagulação sanguínea, contribui para a formação de coágulos.

    • Haptoglobina ->se liga a hemoglobina liberada durante a destruição de glóbulos vermelhos, a haptoglobina
    tem seus níveis aumentados em casos de hemólise, após o tratamento com glicocorticoesteróides e
    algumas vezes em processos neoplásicos recentes.

    • α1-Glicoproteína Ácida: Envolvida na modulação da resposta imune, essa proteína tem sua síntese
    aumentada durante inflamações, a grande vantagem é que essa proteína se mantém elevada por um tempo
    prolongado e pode fornecer informação na transição da fase aguda para fase crônica da inflamação.
    Consequências sistêmicas da inflamação
    O que acontece quando a resposta imune
    é intensa demais?
    • Desequilíbrio no número de citocinas inflamatórias, com altas concentrações de TNF-α,
    IL-1, IL-6, IL-12 e IFN-γ ;

    • Vias bioquímicas -> transcrição de genes -> citocinas pró-inflamatórias são ativadas
    pelo reconhecimento de `AMPs (LPS ou peptidoglicano) ;

    • Essas citocinas acabam por cair na corrente sanguínea, atingindo várias regiões do
    corpo e afetando o funcionamento de variadas células, gerando uma resposta sistêmica.
    Inflamação crônica

    • Inflamação de duração prolongada;


    • Inflamação ativa, destruição tecidual e
    tentativa de reparo;
    • Infecções persistentes;
    • Exposição prolongada a tóxicos
    exógenos;
    • Exposição prolongada a tóxicos
    endógenos;
    • Auto-imunidade.
    Inflamação crônica
    CARACTERÍSTICAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA:
    • Infiltração por monomorfonucleares (linfócitos, macrófagos e plasmócitos)
    • Reparação mediante substituição por tecido conjuntivo (angiogênese e fibrose)
    • Destruição tecidual

    REPARAÇÃO POR TECIDO CONJUNTIVO (FIBROSE):

    • Angiogênese

    • Migração e proliferação fibroblástica

    • Deposição de matriz extra-celular

    • Maturação e organização do tecido fibroso (remodelamento)


    Inflamação crônica
    Proliferação, migração celular e Angiogênese

    ü Mudanças moleculares na superfície de células


    endoteliais;

    üLiberação de IL-1, TNF-a e fatores de


    crescimento (VEGF e TGF-β) pelos macrófagos e
    queratinócitos;

    ü Angiogênese promovida principalmente por


    VEGF, TGF-β, angiogenina, angiotropina e
    angiopoetina-1.

    Folkman, 1992 - J Biol Chem; Martin, 1997 - Science


    Resolução da lesão

    Fase inflamatória Fase proliferativa Fase de remodelamento

    ü Coagulação; ü Angiogênese; ü Contração da lesão.

    ü Migração de células inflamatórias; ü Proliferação celular;


    üAtivação/migração de ü Síntese da Matriz Extra Celular;
    queratinócitos;
    ü Síntese do tecido de
    ü Citocinas pró-inflamatórias pelas granulação;
    plaquetas/coágulo;
    ü Resolução da inflamação.
    ü Mudança na superfície endotelial. Faler, et al., 2006. Focus on Basic
    Science

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