PADRES DE HERANA

Complicaes nos Padres

Clssicos

Gentica II
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

ETIOLOGIA
ETIOLOGIA DAS
DAS DOENAS
DOENAS GENTICAS
GENTICAS
CROMOSSMICAS
CROMOSSMICAS
>400
>400(7:1000nativivos)
(7:1000nativivos)

Numricas:
Numricas:
Ex.
Ex.Trissomias
Trissomias
Monossomias
Monossomias
Estruturais:
Estruturais:
Ex.
Ex.Delees
Delees
Inverses
Inverses
Translocaes
Translocaes

GNICAS
GNICAS
(Mendelianas)
(Mendelianas)
(2%
(2%populao)
populao)
HERANA
HERANA
AUTOSSMICA:
AUTOSSMICA:
(20.910)
(20.910)
DOMINANTE
DOMINANTE
RECESSIVA
RECESSIVA
HERANA
HERANA
LIGADA
LIGADAAO
AOXX
(1.206)
(1.206)
LIGADA
LIGADAAO
AOYY
(59)
(59)

MULTIFATORIAIS
MULTIFATORIAIS
>100(6%
>100(6%peditrico;
peditrico;
60%
60%adultos)
adultos)

No
No
Clssicos
Clssicos

Herana
HeranaMitocondrial
Mitocondrial
(65)
(65)
Imprinting
ImprintingGenmico
Genmico
Dissomia
DissomiaUniparental
Uniparental

Teratognicas

DOENAS MONOGNICAS
-mendelianas

-padres de transmisso
Autossmica: dominante
(20.910)
recessiva
Ligadas ao X: dominante
(1.206)
recessiva
Ligadas ao Y

Qual o risco ?

(59)

histria familial
Heredograma
Cada indivduo carrega
~ 10 alelos mutantes (heterozigose) Qual a doena ?

Exemplo de variabilidade em uma famlia. (Desenho de

Iuri Tavares de Souza Casaes).
http://www.qualibio.ufba.br/txt072.html

HEREDOGRAMA: representao de indivduos relacionados por

ascendncia comum, atravs de smbolos

HERANA AUTOSSMICA DOMINANTE

homens = mulheres
transmisso de pais para filhos
presente em todas as geraes
afetados tm pais afetados
no afetado no transmite o carter
risco - 50%

Acondroplasia;

Neurofibromatose;

Doena de Huntington;

S. Marfan;

S. Ehlers Danlos

afetado

normal

Acondroplasia
Tipo de nanismo (defeito no
Crescimento sseo matriz de
colgeno) - 4p16.3: Gene FGFR3
(receptor 3 do fator de crescimento)
Incidncia 1 em 10.000
membros curtos
macrocefalia
nariz em sela
trax achatado
lordose lombar
Homozigoto - fentipo mais grave
80%-mutaes novas (idade paterna avanada)

Variaes de dominncia

Dominncia incompleta ou semidominante: o fentipo

do heterozigoto intermedirio aos dos dois homozigotos.
Ex.: acondroplasia o homozigoto afetado mais grave
e morre (letal)
Codominncia:a expresso de cada alelo pode ser
detectada
Ex.: grupo sanguneo ABO (A e B: codominantes e
dominantes sobre O)
-Trao falcmico: HbAS
Quase-dominante ou Pseudo-dominante: prognie de
um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de uma
doena recessiva com um homozigoto afetado (aa)
50% afetados imita uma doena AD

Herana Quase Dominante

OU

Herana Pseudo-dominante

Haploinsuficincia x Efeito Negativo Dominante

Haploinsuficincia:
-o efeito da haploinsuficincia
ocorre quando a quantidade
total do produto crucial na
determinao do fentipo; ou
seja: quando a dosagem
reduzida do gene normal no
suficiente para produzir um
fentipo normal
-os 50% produzidos pelo
heterozigoto no seriam
suficientes para o
funcionamento normal
(mutao de perda de funo)

Efeito Negativo
Dominante:
-o alelo mutante
interferiria na ao do
alelo normal,
-H a produo de um
produto gnico alterado
que age de forma
antagnica ao alelo
selvagem;
-esse efeito ocorre em
protenas multimricas
Ex. p53, APC, colgeno

FUNO DOMINANTE
NEGATIVA

Um nico alelo normal no seria capaz de produzir

quantidade suficiente de protenas normais : apenas
dos dmeros seriam completamente normais

Osteognese imperfeita - Modelo

Dominante Negativo

Mutao do alelo alfa1 pr-colgeno acarreta em 75% das

molculas com tripla hlice incorporam pelo menos uma
protena mutante e so degradadas na clula

HERANA AUTOSSMICA RECESSIVA

homens = mulheres
afetados com genitores normais
risco - 25%
genitores freqentemente consagneos
casais afetados 100% de filhos afetados

portador

portador

Fenilcetonria

Hemocromatose

Albinismo

D. Tay-Sachs

Fibrose cstica

Aconselhamento Gentico para Primos

em 1o. Grau

Casamento consanguneo (A E) favorece

homozigose de um gene recessivo
compartilham um par de avs (C e F)

1/16

1/16

a P de que o casal A E compartilhe o mesmo

alelo de uma possvel doena 1/8 este o
coeficiente de parentesco para primos em 1o.
Grau

ALBINISMO

pele clara e rosada, olhos

azuis acinzentados ou rseoclaros e cabelos
esbranquiados

Tirosina Dopamina
tirosinase

MELANINA

HERANA RECESSIVA LIGADA AO X

homem > mulher
afetados so filhos de mulheres portadoras
afetados tm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado
portadoras tm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras
afetados so ligados por elo feminino

Exemplos
Daltonismo verde-vermelho
- genes em Xq28
Hemofilia
-gene do fator VIII em Xq28

Sndrome do X Frgil
-gene FRAXA em Xq28
Distrofia Muscular Duchenne
-gene em Xp21.2

Distrofia Muscular Duchene (DMD)

Incidncia: 1 em 3.500 meninos
gene distrofina: Xp21
protena da fibra muscular
1/3 mutaes novas (delees)
3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de
correr e subir escadas
progresso da doena: lordose lombar,
pseudo-hipertrofia das panturrilhas
falha respiratria e cardaca
morte na segunda dcada (18 anos)

Gene DMD: 2,4Mb

79 xons
14 Kb transcrito
2/3 deleo:
mutao frameshift
(altera mdulo de
leitura)
Hot spots:
primeiros 20 xons,
e 45-53
Distrofina: msculo e neurnios do crtex cerebral
Ligador entre a laminina extracelular e actina intracelular

Imuno-histoqumica para
Distrofina
Padro Normal

Distrofia Muscular
Duchene

HERANA DOMINANTE LIGADA AO X

mulheres > homens
pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado
me afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos
afetados
me afetada homozigota tem 100% de filhos afetados

Raquitismo Hipofosfatmico

Incontinncia pigmentar

Raquitismo
hipofosfatmico resistente
vitamina D ligado ao X
retardo
do
crescimento:
ossificao anormal
baixa estatura
raquitismo grave
arqueamento
inferiores

dos

membros

absoro renal de fosfato

fentipo + suave em mulheres

Herana ligada ao Y

genes herdados apenas pelos homens, com os pais

passando para seus filhos
Ex: bordas cabeludas das orelhas hipertricose auricular
(homem porcupine)

Caracteres Limitados ao Sexo:

so

transmitidos autossomicamente, porm s

se expressam em um sexo.
Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo
masculino (AD) no penetrante em
mulheres heterozigotas
-meninos afetados caracteres sexuais
secundrios e surto de crescimento aos 4 anos
- mutao no gene do receptor de hormnio
luteinizante ativa a ao sinalizadora dos
receptores mesmo na ausncia do hormnio

Caracteres Influenciados pelo Sexo:

se expressam em ambos os sexos, mas
com frequncias bem diferentes
Exemplos:
Hemocromatose (AR)
(defeito no metabolismo do ferro)

Calvcie

mais comum nos homens

Alopcia feminina: Autossmica

recessiva

Alopcia masculina: Autossmica

dominante com penetrncia varivel

http://www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.html

COMPLICAES NOS PADRES

GENEALGICOS CLSSICOS
Penetrncia
Expressividade
Pleiotropia
Heterogeneidade gentica

Mosaicismo Germinativo
Mosaicismo Somtico
Antecipao Expanso de Trinucletdeos
Imprinting genmico

PENETRNCIA (P)
% de indivduos com o gene e que manifesta a doena
Penetrncia completa NF1 (P = 100%)
Penetrncia incompleta ou reduzida:
- Sndrome da mo fendida - (P = 70%)
- Retinoblastoma - (P = 90%)

EXPRESSIVIDADE VARIVEL
intensidade da expresso do fentipo da doena
fentipos de gravidade varivel com gentipos iguais
causas:
(modificadores),

efeitos ambientais, interao de outros genes

tipos diferentes de mutaes (alelos diferentes)

NEUROFIBROMATOSE TIPO I

neurofibromas

http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm
http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm

manchas caf com leite

Outros exemplos de expressividade

varivel:
Osteognese

imperfeita: defeito do
colgeno tipo I
tipo I (AD): forma mais leve
tipo II (AR): forma mais grave (morte
intra-uterina)
tipo III (AD): forma rara (no letal)
tipo IV (AD)
S. Marfan

Osteogneses Imperfeita

Penetrncia x Expressividade

Frequncia de expresso de
um fentipo inferior a 100%;

A manifestacao de um fentipo
difere em pessoas que apresentam o
mesmo gentipo;

Nem todos os indivduos

que possuem o gene exibem o
defeito;

Mesmo dentro de uma familia a

expresso clnica de um distrbio
pode variar;

Ex: sindrome do X frgil

penetrncia de 80% dos
homens.

Exs: sindrome de Marfan e

distrofia miotnica

PLEIOTROPIA um gene mutante

efeitos fenotpicos diversos

Sndrome de Marfan
sistema ocular
miopia e descolamento da retina
sistema esqueltico
membros longos e finos
peito escavado
escoliose
aracnodactilia
sistema cardiovascular
prolapso de vlvula mitral
defeito: fibras elsticas tecido conjuntivo
(gene FBN-1: fibrilina 1 15q21)
Osteognese imperfeita: ossos, dentes e esclertica

HETEROGENEIDADE GENTICA:

Fentipos similares, mas

determinados por diferentes gentipos

Osteognese Imperfeita
defeitos na formao dos ossos
fraturas sseas
desenvolvimento anormal dos dentes
esclerticas azuis
diferentes genes (cromossomos 8 e 17) subunidades da tripla
hlice do pr-colgeno

HETEROGENEIDADE GENTICA
Surdez (S. Usher): mutaes em 8 locus diferentes- AR
Casamento de dois afetados (mutaes em genes
diferentes) prole normal (heterozigotos compostos)

S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura

do colgeno
Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)

MOSAICISMO

Duas ou mais linhagens celulares

geneticamente diferentes: mutaes pszigticas
mosaicismo somtico: mutao somtica
clone de clulas mutantes anomalia
segmentar
Ex: Neurofibromatose segmentar tipo II

MOSAICISMO

Mosaicismo Germinativo
genitor no afetado transmitindo uma doena para os
descendentes doena hereditria de novo
mutao em uma clula da linhagem germinativa ou
precursora atingindo parcela dos gametas
Ex: Acondroplasia; Neurofibromatose
Hemofilia A (20%); DMD (15%)

ANTECIPAO EXPANSO
DE TRINUCLEOTDEOS
Expanses instveis de trincas no gene
Nmero de trincas aumenta a cada gerao
anomalias na expresso e no funcionamento do gene
Antecipao
Tendncia que algumas condies dominantes e
variveis tm de se tornarem mais graves em
geraes sucessivas (Mutao Dinmica)

ANTECIPAO EXPANSO
DE TRINUCLEOTDEOS
A gravidade ou a idade de incio tm correlao com o nmero de
repeties: tende a aumentar medida que o gene vai sendo
transmitido s novas geraes
Mecanismo: pareamento desalinhado

Sndrome do X Frgil (CGG) regio 5 no traduzida (cr. X)

Distrofia Miotnica (CTG) regio 3 (cr. 19)

Doena de Huntington (CAG) regio codificante (cr. 4)

Localizao de repeties de trincas

de nucleotdeos

Obs.: cada uma dessas sndromes devido a expanso

repetida em genes diferentes

Sndrome do Cromossomo X Frgil

Principal causa de RM hereditrio

Frequncia: 1:1250 RN masculinos

Quadro Clnico: RM, orelhas grandes em abano, face
alongada, prognatismo,
macroorquidismo, hiperatividade

Sndrome do Cromossomo X Frgil

Marcador

Citogentico: fra(X)(q27.3)

Sndrome do Cromossomo X Frgil

Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental

Rertadation 1) FRAXA
Expanso de trinucleotdeos CGG: regio 5 do
primeiro xon
Nmero de cpias de CGG: polimrfica
-normal: 7 52 repeties
-pr-mutao: 60 200 repeties
-mutao completa: > 200 1000 repeties

Doena de Huntington (4p16)

repeties CAG (regio codificante do gene huntingtinacromossomo 4p16.3) poliglutaminas
10-26 normal,
27-35 pr-mutao,
36-41 penetrncia reduzida,
> 40 (mdia 46) afetados

idade de manifestao inversamente

proporcional ao n repeties antecipao
Precoce: herana paterna
Tardia: herana materna
demncia progressiva;

Repeties GTC

Ala na cadeia
recm
sintetizada
Introduo: 3
repeties GTC

PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS:

provoca variao na extenso das repeties em tandem causa

IMPRINTING GENMICO
Processo em que genes especficos so diferencialmente
marcados durante a gametognese parental expresso
diferencial de alelos dependendo da origem materna ou paterna.

Alterao Epigentica: alteraes herdveis na expresso

gnica sem modificaes na seqncia de bases do DNA

Imprinting confirmado:
~200 genes
Materno: 7, 14 e 15
Paterno: 6, 11, 14 e 15
Apenas um alelo
(materno ou paterno)
ativo e o outro
transcricionalmente
inativado)
expresso monoallica

ONDE OS PROCESSOS EPIGENTICOS

OCORREM?
DNA

METILAO

Promotor
Silenciamento Gene

Como ocorre:
- Adio covalente de um grupo metil no carbono 5 da citosina
na molcula de DNA (ilhas CpG) 5-metilcitosina

IMPRINTING GENMICO
Sndrome de Prader-Willi

Hipotonia - Baixa estatura

Mos e ps pequenos
Obesidade severa
Polifagia

Gene ?? SNRPN*m
del(15q11q13)pat (70%)
Dissomia materna:upd(15)mat
(25%)
Defeito de metilao
http://www.aafp.org/afp/20050901/827.html

IMPRINTING GENMICO
Sndrome de Angelman

Sndrome da criana feliz

gene UBE3A*p
RM grave
Expresso monoallica no crebro
Retardo do desenvolvimento
Boca grande lngua protusa del(15q11q13)mat (70%)
Dissomia paterna: upd(15)pat (7%)
Convulses
Surtos de riso http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0370-41062004000500011&script=sci_arttext

Em cada gerao: o imprinting herdado do genitor do sexo

oposto deve ser apagado e restabelecido novo imprinting nas
clulas germinativas conforme o sexo do indivduo.
Forma reversvel de inativao gnica

Metilao pr-existente
apagada desmetilao