Síntese e semi-síntese de

Fármacos
Síntese de Fármacos
A síntese orgânica é uma área da química orgânica que pode ser
definida como aquela em que se constroem, em laboratório,
substâncias, presentes ou não na natureza por meio de átomos ou
substâncias mais simples, utilizando as reações químicas de maneira
racional e planejada

2
Introdução à Síntese de Fármacos
Aplicações da síntese orgânica:

• Medicamentos; Fertilizantes;
• Alimentos; Conservantes;
• Vitaminas; Explosivos;
Combustíveis;
• Suplementos; Materiais plásticos;
• Cosméticos; Corantes;
• Materiais de higiene; Papel;
• Agroquímicos; Tintas;
Etc.

3
Introdução à Síntese de Fármacos
A sínteseorgânica também é uma ferramenta importante para
o avanço da química moderna nas áreas:

• Obtenção de novos reagentes;

• Novas metodologias;

• Catalisadores;

• Obtenção e estudo de produtos naturais;

• Estudo de mecanismos de reações;

• Criação e verificação de teorias.

4
Históric
o• Químico alemão Friedrich Wohler, 1828
• Sintetizou a uréia aquecendo o sal inorgânico cianato de amônio:

O
H
C N O aquec.
H2 N NH2
H H
N
Cianato de amônio U réia
H
• “Teoria da Força Vital” que postulava que somente seres vivos eram
capazes de preparar ou produzir compostos orgânicos, já que era
necessária uma força inerente às células vivas (força vital) que o homem
não dispunha e nem era capaz de produzir em um laboratório. 5
Históric
o
• Síntese dos corantes, 1856

raiz de Rubia tinctorum

• Fontes vegetais e animais

Alizarina

6
Históric
o
• A cor púrpura e os corantes de um modo geral, que só eram obtidos a
partir de fontes naturais começaram a ser sintetizados a partir de
1856.

- Utilizou o alcatrão de carvão, que continha anilina e toluidinas e

oxidou-a em presença de dicromato de potássio obtendo um sólido
negro promissor.

- Ao diluir este sólido com água ou etanol obteve soluções de cor

púrpura e com alta capacidade de tingir tecidos.

7
 Históric
o
NH2 NH2
R2
K2Cr2O7 H3 C N R3
+
CH3
H2 N N NH
Anilina o,m,p-Toluidina

R1

Reação realizada por William Henry Perkin na descoberta da

Conchas de Murex brandaris
Mauveína
8
Históric
o• 1904, síntese de análogos do atoxil para tratamento da sífilis
H2N NH2
O
H2 N As HO As As OH

ONa
Salvarsan
OH
Atoxil
• 1946, síntese da penicilina John Clark O

H
HN
S
Segunda Guerra Mundial N
CH3
O CH3

Penicilina G CO2 H
9
 Históric
o
Robert Burns Woodward

É considerado o pai da síntese orgânica moderna por sua fantástica

contribuição na obtenção de complexos produtos naturais:

• Quinina (1944)
• Cortisona (1952)
• Estricnina, ácido lisérgico e lanosterol (1954)
• Reserpina (1954)
• Clorofila (1962)
• Cefalosporina C (1966)
• Prostaglandinas (1973)
• Eritromicina A (1981), sua última síntese. Vitamina B12

• Esta síntese tem mais de cem etapas (B12).

10
Introdução
Um dos principais problemas encontrados quando se inicia o estudo da
síntese é a quantidade de informações e pré-requisitos necessários para uma
eficiente construção de uma determinada molécula-alvo:

• Mecanismos e diversos tipos de reações químicas;

• Vasto conhecimento de reagentes e transformações químicas;
• Rearranjos;
• Estereoquímica;
• Cinética Química;
• Química Organometálica;
• Catálise
• Cálculos teóricos;
• Identificação;
• Análise espectroscópica. 11
Considerações
Iniciais
• Materiais de Origem

Melhor chance de chegar ao produto desejado

Baratos e Prontamente disponíveis

12
Considerações
Iniciais
• Reações de escolha dependem da estrutura do composto-alvo

13
Considerações na escolha de vias sintéticas
• Alto rendimento

14
Considerações
Gerais
• Fácil isolamento, purificação e identificação

15
Considerações
Gerais
• Reações Estereoespecíficas

16
Considerações
Gerais
• Métodos adaptáveis a larga escala

17
Síntese de Fármacos

• Conhecimento de química dos compostos

• Linear

A B C D

18
Síntese
Linear
• Ex: Síntese da Pirazinamida:

N COOH N CO2CH3 N CONH2

H2SO4/MeOH
NH3/MeOH
N (98%) N (95%) N
Pirazinami
da

19
Síntese de Fármacos
• Convergente

A+B

C+D

20
Síntese Convergente
• Ex: Síntese do ansiolítico Buspirona: junção de quatro fragmentos
obtidos separadamente e reunidos
CO2H N
+ NH3 + Br HN NH Cl
CO2H Cl + +
N

O
N
N (CH2)4 N N
N
O Buspirona

21
Síntese Convergente
R
O Et O Et N O Et N H
C N
c N H
a NH 2

N H O CH 3
2
H H
Fragmento A OEt N N
R= O H
b N
R = H f N O Pr
O O

NH 2 Pr N H O
d H N Pr e
g
CO 2 H O Et
C O 2H
O
O
H
Fragmento B OEt N
N
N
N
Pr

O O
H H
OEt N OEt N
N N
N N
N i N
Pr Pr

O S O
SO 3 H

N
N
22
Et
Outras estratégias de síntese

• Compostos com estruturas semelhantes

• Produtos naturais cuja estrutura contenha a parte principal da

molécula (semi-síntese)

23
Rendimento
Global
• Rendimento total obtido pela síntese de uma molécula-alvo

• Indicador da eficácia da estratégia sintética utilizada

Ex: O rendimento global de uma síntese linear realizada em 4 etapas

apresentou os rendimentos de 90; 80; 70 e 60%, respectivamente,
apresenta um rendimento global de 30%.

0,9 x 0,8 x 0,7 x 0,6 = 0,3

24
Rendimento
Global
• Na síntese convergente:

A B C 80%
80%
F (Molécula-alvo)
G H I 80%
Rendimento total : 51,2%

• 0,8 x 0,8 x 0,8 = 0,512

25
Síntese
Ideal
• Modificação fácil da estrutura do composto-protótipo

• Diretamente
• No curso de sua síntese

↑Análogos
↑ Econômica
↑ Descoberta de compostos ativos
26
Síntese
Ideal
• Síntese linear possui controle dos centros estereogênicos

• Síntese convergente apresenta maiores rendimentos e caso haja algum

problema em uma das reações apenas parte do trabalho é perdido.

• Materiais de baixo custo, fácil aquisição e não tóxicos

• Tempo reacional reduzido

• Reações que não apresentam riscos

• Reações que podem ser reproduzidas em escala industrial

27
Grupamentos • Muito importantes para grande número
de sínteses.
Protetores
• O papel do grupo protetor é tornar funções
químicas presentes na molécula
temporariamente inativas, podendo-se fazê-la
seletivamente e, em seguida, ou em um
determinado momento, remover os grupos
protetores (desproteção).

• O trabalho pioneiro do químico alemão Emil

Hermann Fisher (1852-1919) na síntese de
carboidratos foi quem contribuiu para o
desenvolvimento e aplicação dos grupos
protetores em síntese orgânica.

Emil Hermann Fisher (1852-1919)

28
Uso de Grupamentos Protetores
• Necessário que uma reação aconteça num determinado centro de
uma molécula

• Ao mesmo tempo se deseja impedir uma reação em outro centro da

molécula

Não vai
Estável reagir nas
Facilmente Grupamento Protetor mesmas
removível condições

29
 Redução da função éster em presença da função
cetona no composto I
O • Como a função éster requer
H3 LiAlH4
H3
O redutores
reagentes mais drásticos, o grupo
OCH3
C C
OH H funcional cetona também seria reduzido,
1
O
Dio obtendo-se o diol 2.
2
H+
l • Para resolver esse problema,
O O necessário
é tornar a função cetona
H H inativa temporariamente, assim o grupo
O cetona será transformado, pela reação com
H3
OC
etilenoglicol, em meio ácido, no grupo
C O 3 H
3
protetor (cetal) 3.
O LiAlH4
• Após a redução da função 3, o grupo cetona
H3
H3
O
é regenerado (desproteção) em meio ácido,
H3
O O+
C
5 H obtendo-se a substância desejada 5.
C O
O H
4
O 30
Requisitos de um bom grupo protetor
• Baixo custo e ampla disponibilidade

• Ser facilmente introduzido e removido

• Fácil caracterização

• Apresentar estabilidade em diferentes condições e elaborações reacionais

• Apresentar estabilidade em diferentes técnicas de separação

• Ser seletivo e eficientemente removido sob condições específicas com bons rendimentos
• Apresentar subprodutos da reação de desproteção facilmente separados do substrato,
devendo ser preferencialmente voláteis
• Não ser tóxico
31
Reações de síntese

Não
Estereoespecíficas
estereoespecífica
s

32
Reações Não-
Estereoespecíficas
• Produzem mistura de diasteroisômeros

• Diferentes propriedades físicas

• Separação

33
Estereoisômeros

Diásteroisômeros

34
Reações Não-
Estereoespecíficas
• Separação (Resolução) de mistura racêmica

• Conversão a diasteroisômeros

• Uso de enantiômero puro

35
Reações Não-
Estereoespecíficas
Dois isômeros: [(+)A(+)B] e
Mistura racêmica Enantiômero puro [(-)A (+)B]
consistindo em
enantiômeros (+) A e (-) Ex: Isômero
Diasteroisômeros
(+)B

(+)B

(+)A puro (+)A(+)B puros

Regeneração do enantiômero A
(-)A puro (-)A (+)B puros

36
(+)B
Reações Não-
Estereoespecíficas

• Enantiômeros de ácidos Racematos de bases

• Enantiômeros de bases Racematos de ácidos

37
Reações Não-
Estereoespecíficas
• Diasteroisômeros separados pelas propriedades físicas

• Enantiômeros puros são regenerados através de reações apropriadas

• Incorporação da resolução reduz o rendimento global da síntese

38
Reações Não-
Estereoespecíficas
Grupamento Funcional Enantiômeros usados Diasteroisômeros Regeneração
(agentes de resolução)
Ácidos carboxílicos e Uma base apropriada, ex: Sais Tratamento com ácido
outros (-)-Brucina apropriado ex: HCl
(-)-Estricnina
(-)-Morfina

Aminas e outras bases Um ácido apropriadp, ex: Sais Tratamento com uma
(+)-Ácido tartárico base apropriada ex: NaOH
(+)-Ácido málico
(+)-Ácido sulfônico
canforado

Álcoois Um ácido apropriado (ver Ésteres Hidrólise ácida ou básica

acima)

39
Reações Estereoespecíficas
• Resultam na produção seletiva de dos estereoisômeros do
um produto.

• Extensão da seletividade

• Excesso enantiomérico (e.e.)

• Excesso diasteroisomérico (d.e.)

40
Reações Estereoespecíficas

𝑒. 𝑒 𝑜𝑢
𝑑. 𝑒 𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑑𝑜 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑎𝑙 𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑒𝑜𝑖𝑠ô𝑚𝑒𝑟𝑜 − 𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑑𝑜 𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑒𝑜𝑖𝑠ô𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑥 100
=
𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑑𝑜 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑎𝑙 𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑒𝑜𝑖𝑠ô𝑚𝑒𝑟𝑜 + 𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑑𝑜 𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑒𝑜𝑖𝑠ô𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟𝑖𝑡á𝑟𝑖𝑜

Um valor de e.e ou de d.e. de 0% significa que ambos são produzidos em quantidades iguais
Inversamente um valor de 100% significa que apenas um é formado (raro)

41
Reações Estereoespecíficas
• Fatores que influenciam a estereoquímica de uma reação:

Conformação do substrato próximo ao centro de reação

Natureza do reagente

Mecanismo da reação

Catalisador usado

Energias de ativação
relativas das vias de 42
Reações Estereoespecíficas

Fatores inter-relacionados e não devem ser considerados

isoladamente ao se avaliar o potencial estereoquímico de
uma reação

43
Conformação da molécula do substrato

Possibilidade de um reagente aproximar-se do centro reativo em

direções opostas

Solução

Impedimento
Estérico Mistura de enantiômeros

44
Conformação da molécula do substrato

45
Natureza do Reagente

• Diferentes reagentes geram diferentes produtos reagindo com

o mesmo centro de substrato

46
Mecanismo da Reação

• Pode influenciar a estereoquímica do produto

• Sn1 e Sn2

Catalisador
Usado
• Enzimas são geralmente estereoespecíficas

• Transformações estereosseletivas

47
Energia de ativação do processo

• Iguais se enantiômeros

• Podem diferentes se diasteroisômeros

48
Energia de ativação do processo
• Quanto maior a diferença de energia mais diasterosseletiva

• Maior formação do composto de menor energia

𝐾1
= 𝑒 [−Δ𝐺 1+Δ𝐺 2]
𝐾2 𝑅𝑇

Quanto menor for T

• K = constante de velocidade
• R = constante do gás ideal maior a formação do
• T = Temperatura em Kelvin produto 1, mais
diasteroespecífica

49
Métodos Gerais de Síntese
Assimétrica
• Não existe método fixo

• Variedade muito grande

Usam Catalisadores
• Difícil de se classificar
Não usam Catalisadores

50
Métodos que dependem do uso de Catalisador

Catalisadores Enzimáticos

Catalizadores Não-Enzimáticos

51
Usam Enzimas como
catalisador
• Podem alterar substratos e reagentes a enzima confere a
pois propriedade de estereoseletividade

• Econômico em relação ao material quiral

• Uso de grande quantidade de enzimas

52
Usam Enzimas como
catalisador
• Etapa única
• Etapas múltiplas

• Principais reações

Aminações
Oxidação Redução
Redutoras

Adição de
Hidratações
amônia

53
Usam Enzimas como
catalisador
• Agem em meios aquosos

• Temperatura ambiente

• pH em torno de 7

54
Catalisadores Não-
Enzimáticos
• Complexos não-orgânicos

• Compostos organo-metálicos
• Complexos opticamente ativos com um ou mais ligantes quirais

55
Métodos que não usam catalisadores

Unidades Substratos e
estruturai Auxiliar quiral reagentes
s quirais quirais

56
Uso de Unidades estruturais quirais
• Unidades estruturais enantiomericamente puras

• Reagentes quirais ou aquirais

• Estereoquímica do substrato confere estereosseletividade

• Principais fontes são compostos naturais

• Aminoácidos
• Álcoois aminados
• Alcalóides
• Terpenos
• Carboidratos
57
Uso de auxiliar
quiral
Processo de 3 etapas:

1. Substrato aquiral é ligado a um enantiômero puro (auxiliar quiral)

2. Tratamento do intermediário formado com um reagente
3. Remoção do auxiliar quiral

58
 Uso de auxiliar
quiral Reação
estereoespecífic
P*-A* P* A*
S (A*)
S-A* a

Auxiliar quiral Formação do

Intermediário do
Substrato aquiral Um enantiômero produto e
produto (P*) e do
puro regeneração do
auxiliar aquiral
auxiliar aquiral

• Vantagem: Quando a reação possui pouca estereosseletividade

os produtos serão diasteroisômeros

59
Uso de substratos e Reagentes aquirais

• Ampla variedade de substratos e reagentes

• Utilidade da reação não é relacionada à estereosseletividade

60
Sínteses
Orgânicas
• A via sintética deve começar com materiais prontamente disponíveis

• Reações para se obter o composto-alvo devem ser econômicas

• Cada composto é um desafio

• Análise retroativa da síntese

61
 Desconexão
Molecular
Análise e o planejamento para construção de uma molécula-alvo devem
ser feitos de trás para frente. Ou seja, deve-se partir da molécula-alvo que
se deseja construir até as primeiras etapas de sua síntese e não o
contrário:

Molécula-alvo Intermediário Sintético

Símbolo que representa a

análise retrossintética
62
Desconexão
Molecular
Ex: Análise retrossintética do cloreto de acetilcolina (vasodilatador)

Cl
H3 C O CH3
N
H3C
H 3C O
Molécula-alvo
Cl Cl
H3 C O CH3 H3 C OH
N N + Cl CH3
H3 C H3 C
H3C O H3 C O
C l o r e t o d e acetilcolina

H3 C OH
N + Cl
H3 C
H3 C 63
Desconexão
Molecular
• Sinton
• Equivalente sintético do reagente ou intermediário a ser utilizado em uma
determinada síntese.

• Auxilia escolha da rota sintética, reagentes e intermediários a serem

empregados.

• Existe um grande número de substâncias, grupos funcionais,

reagentes e intermediários sintéticos que podem ser identificados e
reconhecidos em análises retrossintéticas, o que facilita a construção
da molécula-alvo.
64
 Cl Cl CH
H 3C O H 3 C O 3

N CH 3 N
H 3 C H 3 C O
H 3 C O H 3 C
Sinton S in to n

Cl Cl
H 3 C O H CH 3
N
CH 3
H3 C O
Equivalente sintético Equivalente sintético
do sinton do sinton
(Intermediário (Reagente)
sintético)

H 3 C O H
N
H 3 C
H 3 C S in to n
R e a g e n te
O H
Cl
Equivalente sintético
do sinton
(Reagente)

65
Desconexão
Molecular
• Importante saber em que parte irá se ter a carga positiva (centro eletrofílico) e a
carga negativa (centro nucleofílico).
• Ex: A molécula 1 pode ser desconectada de 4 maneiras diferentes, no entanto,
somente 3 desses caminhos produzem reagentes capazes de sintetizar essa
molécula-alvo.
Desconexão 1 Desconexão 2
OH
OH OH
CH 3
CH 3 CH 3

Não existe um equivalente Molécula-alvo 1

sintético (reagentes) para
esses sintons, logo essa
desconexão não é possível
O
Mg + 2 Br -

+ H CH 3
Reagente de Grignard
Acetaldeíd6o6
Desconexão
Molecular
Desconexão 3
OH OH
O

CH 3 CH 3 H
+ CH 3 MgBr
Reagente de Grignard
Molécula-alvo 1
Benzaldeído

Desconexão 4
OH

CH3
+ H3 O +

Molécula-alvo 1 Estireno
67
Síntese
Orgânica
O estudo da síntese orgânica necessita de uma série de pré-requisitos, sendo
essencial o conhecimento e domínio de certas reações, que são de fundamental
importância no planejamento e obtenção de uma desejada molécula-alvo:
Formação de Oxidações e Reduçãoes
ligação C - C

Funções nitrogenadas
e oxigenadas

A l g u m a s importantes classes
Rearranjos de reações e m síntese orgânica Substâncias carboniladas

Sistemas aromáticos
Substâncias contendo e heteroaromáticos
d up las o u triplas Síntese assimétrica
ligações 68